个体化医疗的现状与未来 四 . 生物标志物研究
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个体化医疗的现状与未来 四 . 生物标志物研究. 吕林莉 M.D., Ph.D. 东南大学医学院. Outline. 生物标志物的概念 如何评价生物标志物? 生物标志物的研究方法?. 生物标志物的概念. 什么是生物标志物 ( biomarker) ?. “measurable and quantifiable biological parameters” -- a Medical Subject Heading (MeSH) term, 1989 - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
个体化医疗的现状与未来四 . 生物标志物研究
吕林莉 M.D., Ph.D.
东南大学医学院
Outline
• 生物标志物的概念• 如何评价生物标志物?• 生物标志物的研究方法?
生物标志物的概念
什么是生物标志物 (biomarker) ?• “measurable and quantifiable biological para
meters” -- a Medical Subject Heading (MeSH) ter
m, 1989
• “ A characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of normal biological processes, pathogenic processes or pharmacological responses to a therapeutic intervention.”
--Biomarker Definitions Working Group, 2001,NIH
Features of a Useful Biomarker
High sensitivity and specificityEasy accessible sampleCorrelation with histological scoringChange in advance of clinical signsTranslational from research to clinical use
Biomarker Examples
• Cholesterol is one of the most well-known biomarkers of cardiovascular health
• Physical measurements: body temperature (fever); blood pressure (stroke risk)
• Other biomarkers:• blood sugar level (diabetes)• antigens (hepatitis)• proteins (heart attack)• genetic variations (Huntington’s disease)
生物标志物的临床应用
Ludwig JA et al. Nature reviews 2005,5: 845-856
• 目前临床很多疾病的诊断依赖病理诊断,但不能作为常规筛查、监测手段
• 众多疾病缺乏早期、特异性生物标志物• 治疗缺乏个体化方案
生物标志物应用现状
Clin J Am Soc Nephrol 3: 1895–1901, 2008.
Biomarkers for chronic kidney disease
Are we treating sub-populations?
疾病 药物 无反应率
抑郁 SSRIs, SNRIs, TCAs 40-60%
哮喘 ß-adrenergics, LTD4 4-75%
糖尿病 Sulfonylurea, Biguanides, Glitazones
50-75%
肿瘤 ( 乳腺癌 肺癌 )
Various 70-100%
From Kalow, Tyndale & Meyer, Pharmacogenomics, 2001
Novel biomarkers are needed
Early, accurate diagnosis -Individualized therapy and improved treatment
outcomes
Better defined populations will allow more specific drugs-Better efficacy
-Fewer side effects
“The use of biomarkers will change medical practice from a population-based approach to an individualized approach”
Felix Frueh, Associate Director of Genomics at CDER, FDA
如何评价生物标志物?
常用评价指标
(一)敏感性(二)特异性(三) Youden 指数(四)阳性似然比(五)阴性似然比(六)阳性预报值(七)阴性预报值(八) ROC 曲线
ECG诊断试验的结果
ECG诊断结果
心肌梗塞
合 计出现 不出现
阳性 阴性合计
416(TP) 9( FP) 425
104(FN) 171( TN) 275
520 180 700(N)一、敏感性( Sensitivity): TP/(TP+FN)=TPR (true positive rate)TRP=Sen=416/(416+104)=0.8
该指标只与病例组有关,反映了诊断试验检出病例的能力
ECG诊断试验的结果
ECG诊断结果
心肌梗塞
合 计出现 不出现
阳性 阴性合计
416(TP) 9( FP) 425
104(FN) 171( TN) 275
520 180 700(N)二、特异性( Specificity) Spe=True negative rate(TNR)= TN(FP+TN)=171/(171+9)=0.95
该指标只与对照组有关,反映了诊断试验排除非病例的能力。
灵敏度与特异度的优缺点优点:灵敏度与特异度不受患病率的影响,
其取值范围均在( 0, 1 )之间,其值越接近于 1 ,说明其诊断准确性越好。
缺点:当比较两个诊断试验时,单独使用灵敏度或特异度,可能出现矛盾。
解决办法:将两指标结合: Youden 指数、阳性似然比、阴性似然比等
ECG诊断试验的结果
ECG诊断结果
心肌梗塞
合 计出现 不出现
阳性 阴性合计
416(TP) 9( FP) 425
104(FN) 171( TN) 275
520 180 700(N)三、 Youden 指数,
=Sen+Spe-1=TPR-FPR =0.8-0.05=0.75
Youden 指数取值范围在( 0 , 1 )之间,其值越接近 1 ,诊断准确性越好。
ECG诊断试验的结果
ECG诊断结果
心肌梗塞
合 计出现 不出现
阳性 阴性合计
416(TP) 9( FP) 425
104(FN) 171( TN) 275
520 180 700(N)
ECG诊断试验的结果
ECG诊断结果
心肌梗塞
合 计出现 不出现
阳性 阴性合计
416(TP) 9( FP) 425
104(FN) 171( TN) 275
520 180 700(N)
医生最关心的问题: 1. 试验阳性时患病的概率多大? 2. 试验阴性时不患病的概率多大?
阳性预测值是在诊断试验阳性的受试者中,标准诊断有病的病例(真阳性)所占的比例
阴性预测值则是在诊断试验为阴性的受试者中,标准诊断证实无病的受试者(真阴性)所占的比例。
ECG诊断结果
心肌梗塞
合 计出现 不出现
阳性 阴性合计
416(TP) 9( FP) 425
104(FN) 171( TN) 275
520 180 700(N)
阳性预报值与阴性预报值
ROC 曲线
ROC ( receiver operating characteristic 的缩写,译为“接受者工作特征”)
ROC 曲线研究历史1950’s 雷达信号观测能力评价1960’s 中期 实验心理学、心理物理学1970’s 末与 1980’s 初 诊断医学
ROC 的涵义与起源
不同诊断界值时灵敏度与特异度间的平衡 (trade off)
0
20
40
60
80
100
50 60 70 80 90 100
特异度灵敏度
百分率(%)
Receiver Operating Characteristic curve Area Under Curve (AUC) - Graphed
Curve 1 = .50 Pure chance…no better than random guess
Curve 3 is better than Curve 2
Curve 4 = 1.0 Totally Sensitive completely accurate classification of effectively and less-effectively instructed students
诊断准确度较低( <0.7 )
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0FPR
TPR
A =0.664
诊断准确度中等(0.7~0.9)
0. 0
0. 2
0. 4
0. 6
0. 8
1. 0
0. 0 0. 2 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0FPR
TPR
A = 0.830
诊断准确度较高( > 0.9)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0FPR
TPR
A = 0.938
ROC 曲线下面积( Area )与诊断准确度高低高 0.90-1.00 = excellent (A)
中 0.80-0.90 = good (B) 0.70-0.80 = fair (C)
低 0.60-0.70 = poor (D) 0.50-0.60 = fail (F)
ROC 曲线小结 ROC 曲线反映了灵敏度与特异度间的平衡
( 增加灵敏度将降低特异度;增加特异度将降低灵敏度 ) 。
在 ROC 曲线空间,如果曲线沿着左边线,然后沿着上边线越紧密,则试验准确度越高。
在 ROC 曲线空间,如果曲线沿着机会线( 45 度对角线)越紧密,则试验准确度越低。
ROC 曲线下面积是重要的试验准确度指标。
生物标志物研究方法
phase Phase1Preclinical Exploratory
Phase2
Clinical Assay and Validation
Phase3
Retrospective
Longitudinal
Phase4
Prospective Screening
Phase5
Disease control
Objective Target biomarker identification, feasibility
Study assay in people with and without disease
Case-control studies using specimens
Longitudinal studies to predict disease
Clinical use
Site Biomarker development lab
Biomarker validation lab
Clinical epidemiologic centers
Cohort studies Community
Design Cross-sectional
Cross-sectional
Case-control prospective RCT
Sample size
small small modest medium large
Vasan RS. Circulation. 2006;113:2335-2362.
The Agendia MammaPrint Test
首个 FDA 批准的基因组检测试验 -- Feb. 2007
How they got there ?• 2002 – Discovery of 70 gene signature (117
patients)• 2002 – Duplication of results (in another
sample set:295 patients)• 2006 – Assay performance• 2006 – Optimized array format:
reproducibility; back to original sample set• 2006 – External confirmation (307 patients, 5
hospitals)• 2007 – Approval by FDA
生物标志物研究技术• 传统研究方法: PCR, Western blotting, ELISA, et al
• 新型研究方法: 基因组学技术 蛋白质组学技术: 2-DIGE/MS, 蛋白质芯
片
生物标志物研究面临的挑战
• The multidisciplinary nature of biomarker discovery & development
• Complex– Multiple disciplines– Heterogeneous populations– Standards not established
• Expensive– Human resources– Multiple technologies