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愛滋病的現況探討與未來新療法趨勢 莊家維 1 盧柏先 2

林口長庚紀念醫院藥劑科 1 臨床藥學科 2

前言 愛滋病是由愛滋病毒所引起的疾病，又稱為後

天免疫不全症候群(Acquired Immune Deficiency Syndrome；AIDS)，顧名思義，病毒會造成人體的免疫功能下降，使人體容易產生伺機性疾病，甚至最後導致死亡。本文主要介紹愛滋病症狀、檢測、預防和治療方法，以及未來新治療趨勢的探討。

流行病學

人 類 免 疫 缺 乏 病 毒 (human immune- deficiency virus；HIV)俗稱愛滋病毒，可分為兩型，HIV-1和 HIV-2，推斷都是從非洲中西部傳播而來，分別是從黑猩猩(Pan troglodytes troglodytes)和烏黑白眉猴(Cercocebus atys atys)身上的猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus；SIV)跨種感染而來，主要感染類型以 HIV-1 為主(佔整體的90%)1,2。

感染途徑以性行為傳染、血液傳染、母子垂直感染為主 3，相關感染機率如表一 4。感染者大多分布在南非和美洲。在資源有限區域(例如:亞撒哈拉地區)，約有 70-80%的感染源自陰道性交，相反的，在資源豐富的國家(例如:美國)，感染源自男性對男性性交以及共用注射針頭的總合佔 50%。男性感染途徑主要是同性間的性行為，而女性感染則以異性間性行為為主 5。

病理機轉

愛滋病毒會利用其外套膜上的醣蛋白(envelope glycoprotein；Env)GP120 和 GP41 對免疫細胞進行滲透作用(penetration)，將病毒 RNA送入宿主細胞內，經過反轉錄形成雙股 DNA，並嵌合到宿主細胞 DNA 上，隨著宿主細胞本身複製作用生產更多的病毒反轉錄 DNA，之後再透過轉錄和

轉譯作用重新組合成新的病毒個體，最後以出芽方式脫離宿主細胞 6。

病毒主要是透過 1.出芽脫離時導致宿主細胞裂解(lysis)。2.殺手 T 細胞(cytotoxic T-lymphocyte)對受感染細胞進行毒殺作用。3.細胞自行誘導凋亡(apoptosis)。此三種方式造成免疫細胞死亡 7。 表一 各種感染途徑（單次行為）得到 HIV病毒風險機率 4

感染途徑 估計感染機率

輸血 90%

分娩(傳給胎兒) 25%

注射性毒品使用共用針頭 0.67%

經皮針扎 0.30%

肛交受方* 0.50%

肛交插入者* 0.065%

陰莖陰道交媾女方* 0.10%

陰莖陰道交媾男方* 0.05%

口交接受者* 0.01%

口交插入者* 0.005% * 假設未使用安全套

檢測方法

1. 酵素免疫法（ enzyme-linked immune- sorbant assay；ELISA）是目前首選的篩檢方法，可同時偵測病毒上的抗原 p24 以及免疫細胞產生的抗體 IgM和 IgG，空窗期(已感染卻驗不出抗體的時間)大約 20天。此檢測方法可能會有偽陽性(false positive)的結果，如果第一次檢測結果呈陽性反應，應再重複一次 ELISA。若仍然呈現陽性反應時，會在幾個星期後再用西方墨點法(Western blot)

總 編：鄧新棠

主 編：李炳鈺

發行所：林口、高雄、基隆、台北、

桃園、雲林、嘉義‧長庚紀念醫院

藥劑部

一百零五年九月十五日出版

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一百零五年二十三卷三期 Vol.23 No.3 2016

做確認性檢測 8。 2.反轉錄聚合酶鏈反應(reverse transcriptase

polymerase chain reaction；RT-PCR)，對病毒RNA進行增幅作用，進而直接檢測體內是否有病毒的方法，空窗期大約 1周，越後期檢測準確率越高，應用於測量病人的血漿病毒量（plasma viral load），不過費用較昂貴，目前不當例行性篩檢方法8。

愛滋病臨床表徵

病人從受到感染到死亡前，基本上可以分為”急性感染期”、”慢性感染期”(潛伏期)和”AIDS 時期”(發病期)。急性感染初期病人體內的血漿病毒量會急遽上升，CD4+細胞則會急速下降，當殺手 CD8細胞活化且體內 HIV 抗體產生後，CD4+細胞會開始上升，而血漿病毒量則會下降至一個定點，此時就到了慢性感染期 9。

慢性感染期的時間長短會依據每個人的免疫系統和環境影響而有所不同，此階段 CD4+細胞會慢慢的下降，當血漿中的 CD4+細胞下降到低於200 cells/microL，或是 CD4+細胞佔所有的淋巴細胞比例小於 14%時，就正式到了 AIDS時期 10。

AIDS 時期，病人的免疫系統無法正常運作，便有機會得到各種伺機性感染 (opportunistic illnesses)，如肺囊蟲肺炎(發生率 36%)、真菌感染(12.4%)、卡波西氏肉瘤(11.6%)、結核病(6.4%)等，病人最後因這些伺機性感染無法治癒而導致死亡11。

治療

高效能抗愛滋病毒治療（ highly active antiretroviral therapy；HAART）俗稱「雞尾酒療法」，是組合至少三種抗愛滋病毒藥物，有效控制感染者的血漿病毒量，提高 CD4+細胞數，大幅降低病人發生愛滋病相關伺機性感染、腫瘤與死亡風險，同時也減少愛滋病毒傳播 12。

HAART 一般以兩種核苷酸反轉錄酶抑制劑（NRTIs）為治療骨幹，再搭配一種藥物，例如：非核苷酸反轉錄酶抑制劑（NNRTIs）、蛋白酶抑制劑（PI）、嵌入酶抑制劑（II）或 CCR5拮抗劑（CCR5 antogonist）12。相關藥品分類及學名和其縮寫整理如表二。

根據美國衛生和公眾服務部的指南 12，治療藥物骨幹的選擇建議以抗病毒效能高(同時能抗 B 肝病 毒 ) ， 使 用 限 制 相 對 較 少 的 tenofovir (TDF)+emtricitabine (FTC)組合為主，但須注意病人的腎功能。abacavir (ABC)+ lamivudine (3TC)

組合則因為潛在危險因子比較高(例如:心血管疾病、帶有 HLA-B*5701 基因的病人會引起過敏反應)，並且其抗病毒效果在藥物治療前之血漿病毒量大於 10 萬 copies/mL 的病人會受到阻礙，因此多用在治療前血漿病毒量小於 10 萬 copies/mL 的病人。zidovudine (ZDV)+ lamivudine (3TC)組合則因其胎盤穿透力佳，主要使用在孕婦，然其毒性較TDF/FTC或 ABC/3TC大，需特別注意 12。衛生福利部疾病管制署發行的抗人類免疫缺乏病毒藥品處方使用規範如表三 13。 後續追蹤

開始治療後需要定期追蹤血漿中 CD4+細胞量和 HIV病毒量，如果 HIV病毒量在達到有效抑制效果 (小於 50 copies/mL)的 24 周後仍大於 400 copies/mL或 48周後仍大於 50 copies/mL、CD4+細胞又再度下降到 200 cells/microL和出現新的伺機性感染，都代表這個雞尾酒療法治療失敗，藥物需要再重新評估調整 12。

新療法趨勢

在 2015年Matthew R.等人發表一篇愛滋病新療法的相關研究。此療法是利用一種類似抗體的免疫粘附素(antibody-like immunoadhesin；CD4-Ig)和 愛 滋 病 毒 外 套 膜 上 的 醣 蛋 白 (envelope glycoprotein)中和成不可逆之非活化體，導致愛滋病毒無法透過免疫細胞表面的 CD4 受體和 CCR5協同受體滲透進免疫細胞，此外，研究團隊為讓中和效果最大化，將對 HIV-1 Env 具有高親和力特性的 CCR5mim1(a small CCR5-mimetic sulfopep- tide)和 CD4-Ig融合，名為”eCD4-Ig”。另利用一種腺病毒(adeno-associated virus；AAV)當作載體，以便送進動物體內後還能穩定表現出 eCD4-Ig14。

研究人員利用 8 隻恆河猴(rhesus macaques)分為兩組來進行動物試驗，讓恆河猴接受病毒挑戰(SHIV challenges)，兩組皆在第 8、11、16、20、26和 34周注射猴免疫缺陷病毒(SHIV-AD8)。接種AAV-expressed eCD4-Ig的恆河猴全部生存，而控制組則在第 34周的挑戰後全數死亡 14。

此療法特點主要有 1. 持續作用時間可長達數年。2. eCD4-Ig 因其非自身性的 B 和 T 細胞表位(enpitopes)較少，不易在體內產生額外抗體來妨礙eCD4-Ig作用。3. 其獨特的組合型態能讓 eCD4-Ig更有效結合上病毒 Env14。

結論

愛滋病自 1982 年由美國國立疾病管制中心

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(CDC)證實至今已有 30 多年，因為愛滋病毒多變和多樣性，還沒有一種針對該病的疫苗能投入使用。而此新療法從最早的體外試驗，到近來的恆河

猴試驗都有令人滿意的效果 15。雖然未來還有人體試驗這段很艱辛的路程，但很有希望發展成愛滋病治療的另一種選擇。

表二 愛滋病相關藥品學名及其縮寫整理表 核苷酸反轉錄酶抑制劑 Nucleoside reverse-transcriptase inhibitors

蛋白酶抑制劑 Protease inhibitors

嵌入酶抑制劑 Integrase Inhibitor

Abacavir (ABC)

Didanosine (ddI)

Emtricitabine (FTC)

Lamivudine (3TC)

Stavudine (d4T)

Tenofovir (TDF)

Zidovudine (AZT, ZDV)

Atazanavir (ATV)

Darunavir (DRV)

Fosamprenavir (FPV)

Indinavir (IDV)

Lopinavir (LPV)

Nelfinavir (NFV)

Ritonavir (RTV)

Saquinavir (SQV)

Tipranavir (TPV)

Dolutegravir (DTG)

Elvitegravir (EVG)

Raltegravir (RAL)

非核苷酸反轉錄酶抑制劑

Non-nucleoside

reverse-transcriptase inhibitors

CCR5拮抗劑

C-C motif chemokine receptor

5 Antagonist

Efavirenz (EFV)

Nevirapine (NVP)

Etravirine (ETR)

Rilpivirine (RPV)

Maraviroc (MVC)

表三 抗人類免疫缺乏病毒藥品處方使用規範 13

類別 藥品處方 使用規範

一 ZDV/3TC*+EFV

無藥物禁忌症之首次服藥病人優先處方。 ZDV/3TC*+NVP ZDV/3TC*+RPV ZDV/3TC/NVP*

二 TDF/FTC/EFV*

醫師應於病歷記載使用該類處方之適應症或不宜使用 ZDV 之原因。 病人同時合併 HBV感染，建議以含 TDF的處方為優先。

TDF/FTC*+EFV TDF+3TC+EFV ABC/3TC*+EFV TDF/FTC*+NVP200x2 TDF+3TC+NVP200x2 ABC/3TC*+NVP200x2 TDF/FTC*+NVP400 TDF+3TC+ NVP400 ABC/3TC*+ NVP400

三 ZDV/3TC*+MVC

(接受器阻斷類藥物)醫師應於用藥前完成 CCR5趨性試驗，並將試驗報告歸入病歷。

ZDV/3TC*+DRV(800)/r(100)

醫師應於病歷記載使用該類處方之適應症或不宜使用 NNRTI 之原因。

ZDV/3TC*+LPV/r* ZDV/3TC*+ATV(400) ZDV/3TC*+ATV(300)/r(100) ZDV/3TC*+RAL ZDV/3TC*+DTG(50)

四 其餘每月超過 17,500元之處方 須事前審查

*表示複方，數字表示單顆劑量，(數字)表示每日劑量。

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3. Markowitz, edited by William N. Rom ; associate editor,

Steven B. (2007).Environmental and occupational

medicine(4th ed.). Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott

Williams & Wilkins. p. 745. ISBN 978-0-7817-6299-1.

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in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of

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http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/AdultandAd

olescentGL.pdf

13. 抗人類免疫缺乏病毒藥品處方使用規範（105 年 2 月 1 日

起適用）-衛生福利部疾病管制署

14. Matthew R,Lisa M,Hema R. AAV-expressed eCD4-Ig

provides durable protection from multiple SHIV challenges.

Nature 519, 87–91. doi:10.1038/nature14264

15. Shingai, M. et al. Antibody-mediated immunotherapy of

macaques chronically infected with SHIV suppresses

viraemia. Nature 503, 277–280 (2013).

疑似 Ertapenem 引發癲癇之案例系列報告 陳一伶 蘇建豪

高雄長庚紀念醫院藥劑科

資料來源：長庚藥物安全簡訊 Vol.11(6)

前言 Carbapenems 類抗生素抗菌範圍廣常被使

用於複雜或嚴重的細菌感染，一般耐受性良好，然而癲癇為已知卻罕見的嚴重藥物不良反應。從過去分析因藥物相關引起癲癇發生率而言，抗微生物類藥物約 0.3%，相較於其他類藥物約高出 3 倍比率，這其中又以 carbapenems 藥物所發生機率最高[1]，尤其是使用 imipenem 的群組，其發生率在不同特定族群的治療下所發生機率約 0.4～33.3%[2]，影響臨床醫師對於該藥物用藥的考量。

Ertapenem 為 另 一 較 為 窄 效 的 carbapenem，除了半衰期長可每日給予一次外，在嚴重腎功能不良患者(eGFR<30ml/min)才需調整劑量，且癲癇發生率<1%，臨床上並廣泛應用於皮膚與軟組織感染、複雜腹內與泌尿道感染。然近年來由於使用人數增多，臨床上觀察到依腎功能進行劑量調整，仍有數個案例在本身並無中

樞神經病史或慢性腎功能不良卻導致癲癇的案例[3,4]，故藉由收集疑似 ertapenem 使用導致癲癇的案例，進一步討論潛在的危險因子，作為日後研究的參考。 系列案例

本院自 2014 年 10 月至 2015 年 3 月共有 842 位病人使用 ertapenem，排除住院前有任何癲癇相關診斷與抗癲癇藥物使用，並在給與 ertapenem 後，病歷明確記錄癲癇發生，並停用ertapenem 同時投予抗癲癇藥物之者，結果初篩出 6 位疑似 ertapenem 導致癲癇之案例（如表一），發生率初估為 0.7%。此 6 位疑似案例年齡 65 歲以上者佔 50%，女性占 67%，僅有 1 位電解質有顯著異常，有近 67%在 ertapenem 使用前有使用過其他β-lactam 類抗生素，癲癇發生後皆能即時停用 ertapenem 並轉換其它抗生素進行治療。

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討論

Ertapenem 屬於 carbapenems 類抗生素（如 imipenem、meropenem），於 2001 年起經 FDA 核 准 上 市 ， 相 較 於 其 他 類 的 carbapenems 抗生素，它的抗菌活性較窄，對於 Pseudomonas species無活性。常見的藥物不良反應包括腹瀉、靜脈輸注反應、噁心和頭痛，而癲癇發生率約為＜1%。在輕度腎功能不全病人血中半衰期約為 4 小時，而末期腎病變患者會延長至 14 小時[3]。故當Clcr<30 ml/min 或進行腎臟替代療法目前建議劑量由每日 1 g 降低至 500 mg。而在ertapenem藥物動力學研究顯示老年人相較於健康成年人 AUC 與清除率分別只會不顯著的輕微增加與減少，故藥品上市時並未針對老年人有劑量調整的建議，並認為年齡與癲癇發生並無顯著差異。然依目前 13 位癲癇發表案例顯示，個案發生平均年齡約為 64 歲，且大都依腎功能進行劑量調整，然當中有高達 9 位有中樞神經病史紀錄（7 位先前有癲癇診斷或相關用藥），顯示年齡與中樞神經損傷可能為 ertapenem 癲癇發生的主要危險因子[3]。在我們初步排除癲癇或抗癲癇藥品使用對 ertapenem 相關癲癇的影響後，在 6 位疑似案例中有 2 位腎功能正常卻有非癲癇相關的中樞神經損傷病史，可能會引發癲癇的發生。另外由於 ertapenem 蛋白結合率高達85~95% ， 低 蛋 白 血 症 可 能 會 增 加 游 離 ertapenem 濃度，並增加最大血中濃度與藥物曲線下面積，進而增加副作用發生的風險[2]。在本院 6 位疑似案例中便有 4 位白蛋白有偏低的情形，不排除因較多游離 ertapenem 進入腦部誘發所致。

Lee 等人曾發表 4 位血液透析患者使用 ertapenem 導致中樞神經系統毒性案例，其中一位在使用 ertapenem 500 mg QD 後 12 小時濃度為 79.2 μg/mL，在接受第四次血液透析前濃度顯著增加至 150.7 μg/mL 並開始出現視幻覺與認知功能障礙等中樞神經毒性，在中斷 ertapenem後並維持每周三次血液透析藥物血中

濃度亦逐步下降，並於 8 天內症狀逐漸緩解，作者認為中樞神經毒性發生原因部分可能與亞洲族群因體態驕小卻使用西方人血液透析建議劑量有關。而在本院疑似案例當中，亦有 1 位血液透析與 2 位腎功能接近 30 ml/min 的個案體重偏輕，故腎功能位於劑量調整臨界值與透析病人是否應另行考慮體重對 ertapenem 動力學特性的影響則更待進一步研究證實。

Ertapenem 使用兩天內發生的癲癇廠商認為才與 ertapenem 有關，然本院大都於使用 3 天後發生與文獻發表 3-7 天相似[3]，此外在停止 ertapenem 使用後可不需使用抗癲癇用藥便能 7天緩解，然本院 6 個案例於癲癇發生時皆即時終止 ertapenem 使用，追蹤癒後且有高達 50%的死亡率，此現象可能與病人特性與疾病複雜程度有關。 結論

Ertapenem 導致的神經毒性是個罕見但嚴重的不良反應，除了年齡、腎功能不良與中樞神經系統疾病外，低白蛋白血症與體態嬌小可能為相關的危險因子，然結果需更嚴謹的研究設計始能證實。 參考資料 1. Cannon, J.P., et al., The risk of seizures among the

carbapenems: a meta-analysis. J Antimicrob Chemother,

2014. 69(8): p. 2043-55.

2. Miller, A.D., et al., Epileptogenic potential of

carbapenem agents: mechanism of action, seizure rates,

and clinical considerations. Pharmacotherapy, 2011.

31(4): p. 408-23.

3. Lee, K.H., et al., The recommended dose of ertapenem

poses a potential risk for central nervous system toxicity

in haemodialysis patients - case reports and literature

reviews. J Clin Pharm Ther, 2015. 40(2): p. 240-4.

4. Sostaric, N., B. Beovic, and M. Maticic, Ertapenem-

associated seizures in a patient without prior CNS

disorder or severe renal dysfunction. Int J Clin Pharmacol

Ther, 2014. 52(3): p. 255-8.

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表一 本院自 2014 年 10 月至 2015 年 3 月因使用 ertapenem 導致癲癇發作案例 Case

1 Case2 Case3 Case4 Cas

e5 Case6

年齡(歲)/性別 77/F 51/M 81/F 58/F 55/M 65/F

體重/身高/BMI 43/155/18

93/NA/NA

43/ NA/N

A

71/166/26

71/172/2

4

45/151/20

腎功能廓清率 (ml/min) 33 >60

32 >60 7 <10#

中樞神經系統疾病 無 有* 無 有* 無 無

生化檢測值

Albumin (mg/dL) 2.5 2.5 3.1 3.2 3.6

Na(Meq/dL) 141 128 162 142 129 134

K(Meq/dL) 3.3 3.4 3.5 3.9 3.6 3.1

Ca(Meq/dL) 6.6 8.2 10.6 9.6 8.4 9.1

P(mmole/dL) 1.9 2.6 4.7 6.2

癲癇發作時藥品使用型態

Ertapenem 每日劑量 1000mg

1000mg

1000mg

1000mg 500mg

500mg

Ertapenem 累積劑量 2500mg

3000mg

3000mg

3000mg 9000mg

1500mg

先前抗生素使用 Ceftriaxone Ceftriaxone 無 Cotrimoxazole Ceftazidime Piperacillin-

tazobactam

先前抗生素使用天數 5 3 無 2 5 3

同時併用抗生素 無 無 無 Oxacillin Teicoplanin 無

抗生素併用天數 0 0 0 4 18 無

發作前 ertapenem 使用天數 3 3 3 3 18 3

發作後停止 ertapenem 使用 有 有 有 有 有 有

發作後使用癲癇用藥 有 有 有 有 有 有

ertapenem停用抗生素轉換 Tigecycline Flomoxef Ciprofloxacin Ceftazidime Doripenem Piperacillin-

tazobactam

感染症 敗血症 菌血症 敗血症 泌尿道感染 腹膜炎 泌尿道感染皮膚

軟組織 癒後 非癲癇相關死亡 出院

備註*: case 2 為自發性顱內屒血 case4 為中風 #:洗腎模式:腹膜透析轉成血液透析 NA:無法獲知

偵測 ADR 的方法及林口院區執行 E code 成效 鄭吉元

林口長庚紀念醫院臨床藥學科

資料來源：長庚藥物安全簡訊 Vol.11(8) 前言

藥物不良反應 (adverse drug reaction, 以下簡稱 ADR) ，根據世界衛生組織 (WHO) 的定義是指基於證據或是可能的因果關係下，判定在任何劑量下，對藥物所產生之有害的、非蓄意的個別反應[1]。減少 ADR 發生，保障病人用藥安全是所有醫療機構的重點工作，也是醫院評鑑的必要項目。本院已連續多年將此議題列為十大工作之一。

根據文獻報告因 ADR 導致住院的百分比為

0.2-21.7% (平均值為 5.5%) [2]。而住院病人在住院期間發生 ADR 事件的比例竟高達 30%，其致死率為 0.31% [3,4]。ADR 造成的後果對病人本身、醫院、政府都造成衝擊，因此找出有效的對策來降低 ADR 發生一直都是大家努力的目標。

ADR 的分類大致分為 type A 和 type B [5]。Type A ADR 與劑量有關，是藥理作用的延伸，此類 ADR 為可預期的，例如降血壓藥物造成低血壓；type B ADR 則與劑量無關，為無法預期，例如藥物過敏[6]。因 ADR 導致住院最主要

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的原因就是藥物過敏[7]，忽視病人的藥物過敏史佔住院處方錯誤的 13% [8]。由於藥物過敏常見且可能致死，因此對於發生藥物過敏者，採取何種對策以避免該病人再次使用此過敏藥物乃是相當重要的課題。這其中的關鍵就是如何偵測 ADR。 偵測 ADR 的方法 (一)病歷檢視

雖然藉由人力 (通常是護理師) 去一本一本檢視病歷找出 ADR，在許多研究中被認為是標準作法[9,10,11]，但是此方法相當費時且不切實際。 (二)電腦偵測篩選

研究顯示使用電腦偵測篩選 ADR 相較於人工直接病歷檢視，只需要 20%的時間，但卻可以偵測約 70%的 ADR [12]。電腦化偵測 ADR 的來源有：

1. 由醫療人員主動通報 ADR，因此該過敏藥物記錄可聯結至病歷首頁。之後當醫囑開立該藥時，電腦即會自動提示此病人對該藥過敏。但此方法的通報率甚低[13]，因為此方法須完全仰賴醫療人員的主動自發性。

2. 使用電腦化醫師醫令系統（ CPOE），當出現某些懷疑是 ADR 訊號 (signal) 時(ADR 訊號包括實驗值的異常、藥物血中濃度過高、解毒劑、抗過敏藥、止瀉劑等)，電腦會自動擷取資料，然後每日以報表方式列印出來，再由藥師逐筆審查以決定是否為 ADR [14,15,16]。此方法雖然可找到不少的 ADR，但都偏向是 type A ADR [15]。此外，以本院 3200 床位的規模若要採用此方法，需耗費許多人力，因此在實行上有困難。

3. 利用出院摘要之 E code 來主動偵測 ADR 也有文獻探討 [17,18,19,20]。在 ICD-9 診斷碼(ICD-9 code) 中有關藥物副作用和藥物中毒的診斷碼是以 E開頭，即 E code，其中與藥物副作用有關的是 E930-E949 (表一)[21]。另出院摘要會根據不同診斷給予其相對應的 ICD-9 code。因此我們可使用電腦資訊化系統來主動擷取出院摘要之 E code 資料，如此即可找出有發生 ADR 的名單，然後接著再去分析。這個方法可以在短時間內更精確的偵測出 ADR。 林口院區執行 E code 成效成效 (一) E code 資訊平台的建置

林口院區於藥師端資訊系統建置 E code 資訊平台 (圖一)，串聯「醫事課疾病分類系統」中之出院病人診斷附加診斷碼為 E-code，將符合條件之個案相關訊息彙總於平台，以清單方式呈

現，可供藥師端查詢與下載 (圖二)。

圖一：E code 資訊平台

圖二：E code 資訊平台查詢與下載畫面 (二) E code 作業評估流程

E code 資訊平台是由臨床藥師負責監控與維護。E code 監控作業分為兩階段 (圖三)，第一階段先由 E code 前置小組專責藥師進行初步篩選，該小組成員包括臨床藥學科主任、三位臨床藥師及兩位培訓臨床藥師。每週培訓臨床藥師會將系統勾稽出之疑似個案，事先找出懷疑過敏的藥品，準備其病程紀錄與檢驗、檢查等相關資料，與小組成員共同討論與評估; 第二階段將初步篩選與藥品可能相關案例，交由分派之臨床藥師進行全面病歷回顧與評估，凡經臨床藥師評估為可能或確定 ADR 個案，則進行 ADR 線上通報與回覆。 (三) 成效

林口院區執行 E code 是由 104 年 1 月開始實施，初期重點先著重在 Type B ADR 事件(例如藥物過敏)。因此我們先從易引起 Type B ADR 的藥物類別對應之 E code (E930 抗生素、E931其他抗感染藥物、E935 止痛及風濕免疫科用

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藥、E936 抗癲癇用藥、E946 引起皮膚及黏膜不良反應的藥物) 開始執行。

圖三：E code 監控作業評估流程

截至 104 年 6 月 10 日止，E code 前置作業小組初步評估總計 181 件個案 (平均約 35 件/月)，其中 42 件無法評估；27 件是屬於非 ADR 事件；15 件先前已上病歷首頁或已線上通報；40 件判定是屬於可預期之 ADR 事件，經臨床評估監測下仍可小心使用；57 件為可能個案。可能個案則轉由臨床藥師進一步評估，最終有 47 件經評估結果確實為 ADR 事件，並由臨床藥師進行 ADR 線上補通報 (表二)。由表二可看出經過第一階段篩選後的可能個案，再經第二階段臨床藥師評估後有高達 82.5%的正確率 (即確實是 ADR 案例)。

102 年

1-5 月 103 年 1-5月

104 年 1-5月

通報總件數 270 274 312 E code ADR 0 0 40

Non-E code ADR 270 274 272

圖四：林口院區 ADR 通報件數

自 104 年 1 月 1 日起林口院區加入 E code 由臨床藥師主動偵測 ADR 後，統計林口院

區 104 年 1-5 月之 ADR 通報總件數相較於 102 年、103 年同期，我們發現有明顯的增加 (約增加 15%) ，其中增加的部份幾乎都是 E code 的貢獻 (圖四)。 結論

ADR 的偵測有賴多方面的來源，其中 E code 是可以在忙碌的醫療作業中較精準的獲得ADR。由本文的分析可看到林口院區近半年來執行 E code 的成效確實顯著。未來我們將考慮擴大 E code 的評估項目，而不只限於目前的 5 項，相信如此會更增加 ADR 通報件數，讓病人的用藥更安全。 表一：與治療用之藥品、藥物及生物製劑所致之不良影響相關的 E code (E930-E949) E code 疾病名稱 E930 Antibiotics causing adverse effects in therapeutic

use E931 Other anti-infectives causing adverse effects in

therapeutic use E932 Hormones and synthetic substitutes causing

adverse effects in therapeutic use E933 Primarily systemic agents causing adverse effects

in therapeutic use E934 Agents primarily affecting blood constituents

causing adverse effects in therapeutic use E935 Analgesics antipyretics and antirheumatics causing

adverse effects in therapeutic use E936 Anticonvulsants and anti-parkinsonism drugs

causing adverse effects in therapeutic use E937 Sedatives and hypnotics causing adverse effects in

therapeutic use E938 Other central nervous system depressants and

anesthetics causing adverse effects in therapeutic use

E939 Psychotropic agents causing adverse effects in therapeutic use

E940 Central nervous system stimulants causing adverse effects in therapeutic use

E941 Drugs primarily affecting the autonomic nervous system causing adverse effects in therapeutic use

E942 Agents primarily affecting the cardiovascular system causing adverse effects in therapeutic use

E943 Agents primarily affecting gastrointestinal system causing adverse effects in therapeutic use

E944 Water mineral and uric acid metabolism drugs causing adverse effects in therapeutic use

E945 Agents primarily acting on the smooth and skeletal muscles and respiratory system causing adverse effects in therapeutic use

E946 Agents primarily affecting skin and mucous membrane ophthalmological otorhinolaryngolo- gical and dental drugs causing adverse effects in therapeutic use

E947 Other and unspecified drugs and medicinal substances causing adverse effects in therapeutic use

E948 Bacterial vaccines causing adverse effects in therapeutic use

E949 Other vaccines and biological substances causing adverse effects in therapeutic us

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表二：E code 評估結果 (104/1/1~104/6/10)

初步評估結果 (N = 181)

件數 百分比

(%)

可能個案 57 31.5% 此 ADR事件經臨床評估監測下仍可小心使用

40 22.1%

無法評估 42 23.2% 非 ADR 事峋 27 14.9% 已上病歷首頁或線上通報 15 8.3%

總件數 181 100.0%

可能個案經臨床藥師評估結果

(N=57) 件數

百分比 (%)

屬 ADR事件，未被通報，藥師補通報

47 82.5%

非 ADR事件 9 15.8% 此 ADR事件經臨床評估監測下仍可小心使用

1 1.7%

總件數 57 100.0%

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Liposomal amphotericin B 引起急性肝炎之案例報告 陳佳亮

基隆長庚紀念醫院藥劑科

資料來源：長庚藥物安全簡訊 Vol.11(9)

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前言 Amphotericin B 是一種兼具酸鹼兩性之

polyene藥物，因黴菌和哺乳動物細胞膜上脂質成分不同而具有選擇性殺黴菌作用。使用amphotericin B 治療最常受限於毒性的問題，尤其是此藥所引起之腎臟傷害，當替換成微脂粒型amphotericin B，研究指出可降低毒性又保有原來之藥效 1，但由於微脂粒製劑較為昂貴，臨床上只用於腎功能不佳或有過敏反應的病人，此次案例報告主要討論 liposomal amphotericin B 引發非腎功能損害之急性肝炎案例。

案例簡述

一名 78歲女性病患，過去病史有自體免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia)、第二型糖尿病、高血壓及心絞痛，自 2005年因大球性貧血(macrocytic anemia)持續於血液腫瘤科就診。今年 3/30因全身性虛弱、頭暈及伴隨呼吸困難至門診求助，門診抽血後發現血紅素偏低給予輸血，因家屬表示病患在家有跌倒多次情形，醫師建議入院檢查及輸血。住院後病患持續呈現不明熱，投予經驗性抗生素 ceftriaxone 1gm/vial 1pc Q12H 並持續追蹤細菌培養結果；4/12 時血液檢體初步報告兩套長一套念珠菌感染，投予fluconazole(ivf) 100mg/50ml/vial 4pc qd，持續治療一週後再次確認血液細菌培養結果為新型隱球菌 (cryptococcus neoformans) ， 醫 師 停 用fluconazole，改開立處方 amphotericin b 10mg once為起始劑量，但病患給予第一劑後疑似藥物過敏反應，感到全身寒顫不適，予增加烤燈、被蓋使用，調整藥物為 liposomal amphotericin B 50mg/vial 4pc qd；病患治療兩週後，發現肝功能指數 ALT 異常上升大於 10 倍，停藥更改為fluconazole治療，並給予藥物 silymarin，病患於兩週後肝指數逐漸改善，病情穩定出院，於門診繼續追蹤治療。

討論

病患過去曾感染 B肝現已有抗體，無 C肝病史，藥物使用前肝功能指數正常，持續使用藥物兩週後，5/4抽血檢驗 ALT為 789 U/L(upper limilt normal(ULN)=36 U/L)，5/6腹部超音波掃描有膽結石，5/7γ-GT 值 1330U/L， ALK-P 值 494 U/L(ULN=140 U/L)，但停藥後肝功能逐漸改善，依據 Drug-Induced Liver Injury Network(DILIN)分類(見表一) 2，ALT≧3 x ULN，R=8.41≧5，仍評估可能為藥物引發急性肝炎，回溯病患此次住

院期間可能影響肝功能藥物整理及檢驗值變化( 見 表 二 ) ， 有 ceftriaxone 、 fluconazole 、cotrimoxazole 、 moxifloxacin 及 liposomal amphotericin B，fluconazole 初單獨治療期間肝功能指數無明顯變化，且後續肝功能異常變化更改為此藥治療肝功能仍持續恢復； liposomal amphotericin B 治療期間，排除同時短暫併用兩天之 cotrimoxazole，ceftriaxone 有同時併用兩週，但 ceftriaxone於 4月初曾使用一週無肝功能變化；moxifloxacin同時併用一週，此藥物臨床上造成肝損傷機率大約 1%3，相較 liposomal amphotericin B仍較低的可能 4，後續排除其他併用藥品造成肝毒性之影響及相關藥物時序可能性，評估為 liposomal amphotericin B 所引起之藥物不良反應，根據 Naranjo 量表評估(見表三)，此藥物不良反應嚴重度為重度，Naranjo 量表為 5分，病患於停藥並改變藥物治療後兩週，肝指數逐漸改善，可疑藥物與不良反應間的相關性屬「極有可能」，已將本案例通報至全國藥物不良反應中心。 表一：Classification of liver test abnormalities

Hepatitis (hepatocellular)

ALT≧3 x ULN R≧5

Cholestasis ALP≧2 x ULN R≦2

Mixed ALT≧3 x ULN ALP≧2 x ULN

R>2 to <5

結論

Amphotericin B 依仿單建議，適應症專供治療 可 能致 命之 黴菌 感染 ( 包括隱 球 菌 病 cryptococcosis)，病患如腎功能不佳或過敏反應才能選用此替代劑型 liposomal amphotericn B；臨床上 amphotericn B 較常關注藥物所引發之腎損傷，liposomal amphotericn B 劑型使用機會相對較少，此劑型雖能降低腎損傷不良反應，較少注意到此藥物仍有造成肝損傷的可能，建議使用此藥物時應同時監測肝功能之變化。

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intravenous injection. Bayer HealthCare

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4. AmBisome (amphotericin B [liposomal]) [prescribing

information]. San Dimas, CA: Gilead Sciences, Inc; May

2012.

表二:住院期間可能影響肝功能藥物整理:

4/1-4/8 4/13~4/20 4/21 4/22 4/23 4/24 4/25~4/26 4/27~5/3 5/4

Liposomal

Amphotericin B

50mg/vial

4pc

QD

V V V V V DC

Cotrimoxazole (ivf)

5ml/amp

3pc

Q8H

DC

Ceftriaxone 1GM/vial 1pc Q12H 1pc Q12H V V V

Moxifloxacin

400mg/250ml/bot

1pc QD V

Fluconazole (ivf)

100mg/50ml/vial

2pc QD

Q12H

Fluconazole 50mg/cap 2pc

Q12H

檢驗值整理 3/31 4/8 4/13 5/4 5/7 5/8 5/10 5/14 5/19

AST/GPT (U/L) 38 396 126 82 ALT/GOT (U/L) 27 44 32 789 1070 788 442 280 138 ALK-P (U/L) 109 494 γ-GT(U/L) 108 1330 AFP(ng/mL) 3.1 Direct bilirubin 0.7 (mg/dL) Total bilirubin (mg/dL) 1.4 0.9 1 Ammonia(ug/dL) 214 152 Platelets (1000/uL) 330 241 195 143 163 210 125 135 103 RDW(%) 18.2 16.8 17 15.8 16.6 17.1 17.2 16.1 17.6 P.T (sec) 11.8 INR 1.11 Albumin (g/dL) 2.9 HBsAg (-)0.53 Anti-HBs(IU/L) (+)82.5 A-HBc IgM (-)0.07 Anti-HBc (+)0.27 Anti-HCV (-)0.05

表三：不良反應與藥物相關性之評估 : Naranjo scale 是 否 不知

1.以前是否有關於此種不良反應確定的研究報告? +1 0 0 2.此種不良反應是否發生於服藥之後? +2 -1 0 3.當停藥或服用此藥之解藥，不良反應是否減輕? +1 0 0 4.停藥一段時間再重新服用此藥，同樣的不良反應是否再度發生? +2 -1 0 5.有其他原因(此藥物以外)可以引起同樣之不良反應? -1 +2 0 6.與安慰劑時，此項不良反應是否會再度發生? -1 +1 0 7.此藥物物的血中濃度是否達到中毒劑量? +1 0 0 8.對此病人而言，藥物劑量與不良反應的程度是否成正向關係? +1 0 0 9.病人過去對同樣或類似藥物是否也產生同樣的不良反應? +1 0 0 10.此項不良反應是否有客觀的證據證明是藥品引起的? +1 0 0

總分：判斷屬於以下何者？ □ ≦ 0 分 存疑， □1-4 分 可能，■ 5-8 分 極有可能，□ ≧ 9 分 確定