原耕平泉川欣一小森宗敬福井信斉藤厚中富...

昭和57年11月2.日 1045

呼吸器感染症に対する9,3"-diacetylmidecamycin

(MOM)とMidecamycinの薬効比較試験

侵崎大学第二内科および協力機関

原耕平泉川欣一小森宗敬福井信

岩崎博圓富田弘志須山尚史藥正夫

斉藤厚中富昌夫

北海道大学第二内科および協力機関

斉藤玲富沢磨須美中山一朗木下与四男

青森県立中央病院内科

小坂志朗中村光男

東北大学第一内科

荒井澄夫*本田一陽**

いわき市立総合磐城共立病院内科

林泉

国立療養所晴嵐荘病院内科

青柳昭雄

国立霞ケ浦病院内科

勝正孝奥井津二安達正則

東京共済病院内科

中川圭一小山優

虎の門病院呼吸器科

谷本普一中田紘一郎立花昭生鈴木幹三

杏林大学第一内科

小林宏行高村光子

川崎市立川崎病院内科

藤森一平片山哲二

信楽園病院内科

関根理薄田芳丸青木信樹

張達聰小柳武久

国立名古屋病院内科

升田隆雄

* 現在,熊本大学医学部微生物学教室

** 現在,十和田市立病院

1046 感染症学雑誌第56巻第11号

京都大学結核胸部疾患研究所内科1および協力機関

前川暢夫中西通泰川合満

倉澤卓也西山秀樹板東憲司

櫻井信男武藤真村山尚子

星ケ丘厚生年金病院内科

辻本兵博清水賢一

川崎医科大学呼吸器内科

副島林造松島敏春二木芳人沖本二郎

久留米大学第一内科

加地正郎市川洋一郎田中二三郎

光武良幸林俊治

(昭和57年5月18日受付)

(昭和57年6月8日受理)

Key words: Respiratory Tract lefection 9.3"-diacetylmidecamycin (MOM), Midecamycin,Double-blind multi-clinical study

要旨

全国17機関および関連施設において,マイコプラスマ.ニューモニエ肺炎,異型肺炎,軽症細菌性肺炎を対

象として,9,3"-diacetylmidecamycin (MOM)1日量600mg,Midecamycin (MDM)1日量1,200mgの比較

試験を実施し,その治療効果,副作用および有用性について検討した.

本試験において,MOMあるいはMDMが投与された症例は255例(MOM群128例,MDM群127例)で

あったが,コソトローラーにおいて解析対象例とされたものは225例(MOM群114例,MDM群111例),小

委員会において解析対象例とされたものは218例(MOM群111例,MDM群107例)であった.これらの解析

対象例は,両群問で種々の背景因子において特に偏りはなく,極めて類似した集団であることが確かめられ

た.雪

臨床効果については,小委員会判定ではMOM群79.3%,MDM群85.0%の有効率が認められ両群間に有

意差がみられなかった.一方,主治医判定(コソトロー-ラー採用例)ではMOM群78.1%,MDM群81.1%

とほぼ同等の有効率が認められたが,著効例の多いMDM群の方が統計学的に有意に優れていた.

臨床症状・検査成績の改善度は,両群とも同程度に認められた.

副作用として胃腸症状,トラソスアミナーゼの上昇などがみられたがいずれも重篤なものはなく,両群問に

有意差は認められなかった.有用性判定についても両群問に有意差は認められなかった.

以上よりMOMはマイコプラスマ肺炎,異型肺炎,軽症細菌性肺炎などの呼吸器感染症に対し,1日600

mgでMDMの1日1,200mgと同等の臨床効果が期待でき,副作用が少なく有用な薬剤であると考えられ

た.

緒言

MOM (9,3"-diacetylmidecamycin)は明治製

菓(株)中央研究所が開発した16員環マクロライ

ド系抗生剤Midecamycin(MDM)のエステル型

誘導体で,その構造式はFig.1に示したとおり

である.MOMはin vitro活性においてはMDM

とほぼ同等であるが,マウスにおける実験的感染

症のin vivo活性ではMDMよりはるかに優れ

昭和57年11月20日 1047

Fig. 1 Chemical structure of MOM

た成績が示されている1).本剤は,近年呼吸器感

染症の起炎菌として注目されているマイコプラ

スマ・ニューモニエやレジオネラ・ニューモフィ

ラ,肺炎球菌,黄色ブドウ球菌などのグラム陽性

球菌,さらにバクロテロイデスなどの一部の嫌気

性菌にも強い抗菌力を示し1),MDMに比べてヒ

トにおいてより高い血中濃度が得られることも明

らかにされており2),毒性は本系の他の製剤に比

し,低いことも確かめられている3).

今回,Table 1に示した全国での17機関および

その関連施設の協力のもとに,1980年2月より8

月までの期間において,呼吸器感染症(主にマイ

コプラスマ・ニューモニエ肺炎,異型肺炎,軽症

の細菌性肺炎)に対する臨床効果や有用性,さら

には副作用を,MDMを対照薬として,二重盲

検法により比較したのでその成績について報告す

る.

試験方法

1.対象疾患および対象症例の選択

対象疾患:マイコプラスマ肺炎を含む供試薬剤

の投与が適当と思われた軽症肺炎を対象とした.

対象症例:入院患者で胸部レ線所見が明らかな

ものを原則とし,15歳以上の成人で性別は不問と

した.しかし,下記の如き条件のものは除外し

た.1)発熱,咳噺,喀痰などの肺炎症状が不明

確なもの,2)初診時重症で予後不良と考えられ

たもの,3)本治療開始前に抗菌性薬剤が投与さ

れ(とくにマクロライド系やリソコマイシン,テ

トラサイクリン系),既に症状の改善しつつある

Table 1 Collaborator Clinics

The Second Department of Internal Medicine,

Nagasaki University, School of Medicine

The Second Department of Internal Medicine,

Hokkaido University, School of Medicine

Department of Internal Medicine, Aomori Prefe-

ctural Central Hospital

The First Department of Internal Medicine, Tohoku

University, School of Medicine

Department of Respiratory Diseases, Iwaki Kyoritsu

General Hospital

Department of Internal Medicine, Seiranso National

Hospital

Department of Internal Medicine, Kasumigaura

National Hospital

Department of Internal Medicine, Tokyo Kyosai

Hospital

Department of Chest Medicine, Toranomon Hospital

The First Department of Internal Medicine, Kyorin

University, School of Medicine

Department of Internal Medicine, Kawasaki Muni

cipal Hospital

Department of Internal Medicine, Shinrakuen Ho

spital

Department of Internal Medicine, Nagoya National

Hospital

The First Department of Internal Medicine, Chest

Disease Research Institute, Kyoto University

Department of Internal Medicine, Hoshigaoka We-

lfare Pension Hospital

Division of Respiratory Diseases of Internal Medi-

cine, Kawasaki Medical School

The First Department of Internal Medicine, Ku-

rume University, School of Medicine


もの,4)経過不明のもの,5)妊娠中および授

乳中の患者

2.供試薬剤

A. 試験薬剤: MOM; 1錠中に9,3"-diacety1-

midecamycin 10.mg含有

B. 対照薬剤: MDM; 1カプセル中にMideca-

mycin 200mg含有

なお,薬剤の外観的同等性を確保するために,

外観上全く識別不能な両薬剤の偽薬を作製し,そ

の組合せによって盲検法の適格性を期した.

3.薬剤投与量,投与方法および期間

1)投与量

MOM; 1日量 600mg(6錠/日)

MDM; 1日量 1,200mg(6カプセル/日)

2)投与方法

MOM投与群;MOMの実薬2錠とMDMの

偽薬2カプセルを1包にし,これを1回量として

1日3回,毎食後に経口投与した.

MDM投与群;MOMの偽薬2錠とMDMの

実薬2カプセルを1包にし,これを1回量として

1日3回,毎食後に経口投与した.

なお,両群とも3包を1日分とし,7日分をア

ルミ中袋に入れたもの2袋(2週間分)を薬剤収

容箱に収め厳封した.また,患者への投与は受診

順に配布された薬剤収容箱に記載されたコード番

号に従って行なった.

割り付けは6例分をもって1組とし,使用ある

いは未使用の薬剤収容箱は指示があるまで保管す

ることとした.

3)投与期間

原則として14日間とし,最低72時間は投与し

た.

4.中止および他の薬剤への変更

1)投与薬剤を無効と判断し他剤に変更する場

合,無効の判定は投与開始後,最低72時間を経過

した後に行なった.

2)重篤な副作用が出現した場合,あるいは症

状の増悪等で主治医が必要と認めた場合には直ち

に投与を中止した.ただし,これらの場合も投与

中止時に所定の検査を行ない,中止の理由および

所見などを調査表に記入するようにした.

5.併用薬剤

1)併用禁止薬剤

a.他の抗菌性薬剤,副腎皮質ステロイド

副腎皮質ステロイドについては,本治験開始10

日以前より投与されており,治験開始前10日以上

に亘って副腎皮質ステロイド投与に伴うと考えら

れる症状の変化が認められず,かつ本治験終了時

まで同量のステロイドが継続して投与されていた

場合は,差支えないものとした.

b.非ステロイド性消炎剤,消炎酵素剤,解熱

剤も原則として禁止した.

2)併用を認めた薬剤

怯痰・鎮咳剤,気管支拡張剤,消炎効果を持た

ない喀痰融解剤

6.症状・所見の観察,臨床検査の実施

下記の観察および検査が所定の日に実施できな

かった場合には,その日に出来るだけ近い前日ま

たは翌日に行なった.

1)観察項目

下記観察項目は原則として毎日記録したが,少

なくとも投与前,投与開始3日後,5日後,7日

後,14日後には,これらを必ず記録した.

体・温:その日の最高体温を記載

咳漱:升(睡眠が障害される程度),+,-の

3段階

喀痰量: +++ (50ml/日以上),++(50～10m1/日),

+(10ml/日未満),-の4段階か,あるいはml

か個数で記載

喀痰の性状:膿性(P),粘膿性(PM),粘性

(M)の3段階

呼吸困難: ++ (起坐呼吸の程度),+,-の3

段階

胸痛:+,-の2段階

胸部ラ音:++,+,-の3段階(程度は主治医

の判定によった)

チアノーゼ:+,-の2段階

脱水症状:+,-の2段階

発疹その他のアレルギー症状:具体的に記載

2)検査項目

昭和57年11月20日 1049

胸部レ線赤血球数,ヘモグロビン,ヘマトク

リット,血小板数,白血球数,白血球像,血沈

(1時間値),CRP, S-GOT, S-GPT, ALP-ase,総

ビリルビソ, BUN, 血清クレアチニン,尿蛋白,

尿沈渣,マイコプラスr7CF抗体またはIHA抗

体,寒冷凝集反応等を原則として投与前,3日

後,7日後,14日後に実施した.その他患者の症

状把握に有力な検査はこれを施行することとし

た.

臨床検査値に異常が認められた場合,その結果

について検討を加えるとともに,正常値に復する

まで可能な限り追跡を行なった.

7.起炎菌検索

各施設の方法により,マイコプラスマの咽頭分

離と喀痰よりの細'菌検査を行って,起炎菌と考え

られるものを把握して記載すると共に,検出され

た菌で病原性が疑わしいものもこれを併記するこ

ととした.そのうち主治医が起炎菌と判定したも

のは,MOMおよびMDMに対する感受性を平

板希釈法で測定したに

1)マイコプラスマの分離:原則として咽頭よ

り培地に接種し,14日間培養した後にコロニーを

観察し,Paper disc diffusion法にて同定を行な

った.これを行ない得ない施設では常備した培地

を使用して,接種後艀卵器内に7～10日間静置し

た後,長崎大学第二内科へ送付した.

2)一般細菌のMIC測定:希望する施設で

は,輸送用培地に起炎菌と推定されるものを接種

して24時間培養した後,これを杏林大学第一内科

へ送付した.

8.重症度・効果・有用性の判定

1)主治医による判定:各主治医の判定基準に

より重症度判定(重症,中等症,軽症の3段階)

と効果判定(著効,有効,やや有効,無効の4段

階)を行ない,併せて効果と副作用を勘案し,投

与薬剤の有用性(有用性あり,やや有用性あり,

どちらともいえない,好ましくないの4段階)を

各症例ごとに判定した.

2)小委員会判定:コントローラーにより,投

与薬剤番号および主治医による効果判定の記載部

分を切り取り,全症例の調査表と胸部レ線フィル

ムを基にして,小委員会委員による重症度と臨床

効果,有用性の判定が行なわれた.

9.副作用

各主治医が調査表に記載した事項を基に,薬剤

投与に伴う副作用および臨床検査値異常例の検討

を小委員会において行なった。

10.脱落および除外

試験薬剤を投与した症例はたとえ主治医が脱落

例と考.えてもすべて調査表に記入して提出し,そ

の判定はkey code開封前に小委員会で検討し主

治医の同意を得て決定した.

11.コントローラー

東京女子医科大学清水喜八郎

東京逓信病院内藤周幸

コントローラーには,各薬剤の含有量の正確

性,両群薬剤の外観上の識別不能性,投薬順序の

無作為割り付け,key codeの保管ならびに開封,

調査表より薬剤番号および主治医による効果判定

部分の切り取りとその保管,開封後のデータの不

変更の保証ならびに解析等を依頼した.

12.統計解析

key code開封後,各症例をMOM群とMDM

群の2群に類別し,コントローラーによりそれぞ

れの背景因子,臨床効果,副作用および有用性等

が検討された.

解析はコントローラー委員会の薬効評価システ

ム4)に定められている方法に従って行なったが,

小委員会にて脱落例とした18例を除いた200例に

ついての解析は明治製菓(株)にて行なった.

解析方法はそれぞれのデータの性質に則して,

Z2検定,Mann-WhitneyのU検定,Fisherの直

接確立計算法の統計的手法が適用され,両側危険

率5%6(p<0.05)を有意水準とし,危険率10%

(P<0.10)での比較も参考とした.

解析対象症例の検討

本比較試験において,MOMあるいはMDM

の投与が行なわれた全症例数は255例(MOM群

128例,MDM群127例)であった(Table2).こ

のうち,コントローラーあるいは小委員会におい


Table 2 Case distribution

昭和57年11月20日 1051

Table 3 Reason for exclusion and drop out

てTable 3に示す症例が解析対象から除外され

た.コントローラーでは,対象外疾患29例,対象

外年齢1例の計30例(MOM群14例,MDM群

16例)が除外され,225例について主治医判定に

よる臨床効果,副作用および有用性の解析を行な

った.小委員会ではプロトコールに従い対象外疾

患36例,対象外年齢1例の計37例(MOM群17

例,MDM群20例)が除外され,218例(MOM

群111例,MDM群107例)について臨床効果,

副作用,有用性の解析を行なった.なお,Table

3に示すごとく小委員会により判定された脱落18

例(MOM群9例,MDM群9例)と除外37例

の計55例を除いた200例(MOM群102例,MDM

群98例)について明治製菓(株)において我々は

独自に臨床効果,症状改善度,有用性等の解析を

試みた(以下我々の解析と略).

背景因子の解析はコントローラーおよび小委員

会では解析対象全症例について行ない,我々の解

析ではさらにマイコプラスマ肺炎,異型肺炎,細

菌性肺炎にも層別して行なった.

1.性別,年齢,体重

MOM群,MDM群について,それぞれ性別,

年齢,体重の分布について検討を行なったが,

両群問に有意の差は認められなかった(Table 4,

5).しかし,診断名別(肺炎の種類別)で層別解

析した場合,体重でややバラツキが観察された

(Table 5).

2.肺炎の種類

胸部レ線陰影,マイコプラスマのCFおよび

IHA抗体,寒冷凝集反応,分離菌などをもとに,

小委員会で判定された疾患は,マイコプラスマ肺

炎130例(MOM群65例,MDM群65例),異型

肺炎(PAP)20例(MOM群11例,MDM群9

例),細菌性肺炎(肺炎)51例(MOM群26例,

MDM群25例)で,いずれの肺炎においても両

薬剤の投与群間に有意の差は認められなかった

(Table 4).同様にコントローラー採用例(Table

4)および我々の解析(Table 5)でも肺炎の種類

に両群間で有意の差は認められなかった.なお,

小委員会ではマイコプラスマ肺炎のレ線陰影の点


Table 4 Backgrounds of patients

昭和57年11月20日 1053

Table 5 Backgrounds of patients excluding drop out cases (Diagnosed by committee members)

Statistical results +:p<0 .10 *:p<0.05

数化(0～10)による程度のスタンダード化を行

ない(Fig.2),重症度判定および効果判定の際

の資料とした.レ線陰影点数のバラツキは両薬

剤投与群間でほぼ同等に分布していた(Table 6,

7).

3.基礎疾患と合併症

基礎疾患および合併症については,肺炎の経過

に重大な影響を及ぼしたと考えられたものは除外

し,残りの症例でこれらを有するものと有しない

ものとに分けて解析を行なった.その結果,全症


Fig. 2 Standard degrees of chest X-ray shadow on Mycoplasmal pneumonia

Degree

O: normal

1: -

2: photo 1

3: photo 2

4; photo 3

5: -

6: photo 4

7: -

8: photo 5

9: -

10: -

Photo 1

Photo 4

Photo 2

Photo 5

Photo 3

Table 6 Backgrounds of patients (X-ray findings)

例ではTable 4,5に示したごとく両群間に有意

な偏りはみられなかったが,我々の解析でマィコ

プラスマ肺炎および細菌性肺炎においてやや偏り

の傾向が観察された(Table 5).

4.前投与抗生剤および併用薬

本治療開始前の抗生剤および本治療開始後の併

用薬の使用状況を,MOMとMDMの両投与群

について比較したが,この間に有意な差はみられ

昭和57年11月20日 1055

Table 7 Backgrounds of patients excluding drop out cases (X-ray findings)

なかった(Table4,5).

5.重症度

小委員会および主治医において判定された重症

度は,軽症および中等症がほとんどで,その分布

は両薬剤投与群間に均等であった(Table4,5).

6.マィコプラスマ抗体価

マイコプラスマ抗体価はペア血清で4倍以上の

上昇を認めたもの,もしくは治療期間中1回の

み検査している場合,CF抗体価64倍以上,IHA

抗体価320倍以上を陽性例とした.両剤投与群に

ついてこれら所見を比較した結果,有意な差はみ

られなかった(Table8,9).

7.治療開始時所見

治療開始時の体温,咳漱,喀疾量,喀疾の性

状,呼吸困難,胸痛,チアノーゼ,脱水の各症

状,胸部ラ音,白血球数,赤沈,CRPの所見に

ついて両群間の偏りを検討したが,コントローラ

ー採用例および小委員会採用例ではいずれの項目

についても両群間に有意な差はみられなかった

(Table10).

なお,我々の解析でも,全症例では両群間に有

意な差はみられず,診断名別の解析でも大部分の

Table 8 Mycoplasma pneumoniae titer

* Positive means 1) 4 fold rise2) Titer of> 64 in CF or> 320 in IHA


Table 9 Mycoplasma pneumoniae titer excluding drop out cases

治療開始時所見で両群間に有意な差はみられなか

った(Table11).

8.起炎菌および薬剤感受性

起炎菌が推定されたものは,コソトローラー採

用例で84例(MOM群40例,MDM群44例),小

委員会採用例および我々の解析で81例(MOM

群39例,MDM群42例)のみであった.起炎菌

の種類について両剤投与群間の比較を行なったが

(Table12),有意な偏りはみられなかった.

起炎菌と推定された一般細菌は,&aureus1

株,St.pneumoniae1株,H.influenzae3株,H.

parainfluenzae1株(病原性は疑わしいが),K.pn-

eumoniae1株で,2例において混合感染(いずれ

もMDM群)が認められた.一方,起炎菌と推

定されたマイコプラスマ・ニューモニエはコント

ローラー採用例で71株,小委員会採・用例および

我々の解析で68株であったが,継代培養が可能

であった30株を日本化学療法学会標準法に従っ

てMOMおよびMDMに対する最小発育阻止

濃度(MIC)を測定したところ,0.001～0.0313

μg/mlにMOMは30株(100%),MDMは25株

(83.3%)が分布し,MOMにやや高感受性を

示した(Fig.3).

なお,マイコプラスマ・サリバリウムが6株分

離された.

臨床成績

1.総合臨床効果

1)主治医判定

主治医による総合臨床効果を,コントローラー

Fig. 3 Accumulative distribution curve of Myco-

plasma pneumoniae isolates for macrolides

採用の計225例について検討した結果はTable13

に示したとおりである.すなわちMOM群は

114例中著効27例,有効62例,やや有効10例,無

効4例,脱落11例で有効率78.1%,MDM群は

111例中著効41例,有効49例,やや有効8例,無

効1例,脱落12例で有効率81.1%であり,MDM

群の方が有意に著効例が多く優れていた.主治医

の診断名別に層別した解析では,マイコプラスマ

肺炎でMDM群の効果がMOM群に比べてや

や優れていたほかは両群間に有意な差はみられな

かった.また,主治医の判定による重症度別臨床

効果では,軽症例でMDM群の方がMOM群

に比べてやや優れた成績が得られたが,その他は

統計学的に両群間に有意差はみられなかった.

2)小委員会判定(1)

昭和57年11月20日 1057

Table 10 Initial signs and symptoms


Table 11 Initial signs and symptoms (All cases excluding drop out cases, diagnosed by committee members)

昭和57年11月20日 1059

Statisticalresults:+p<0.10

Table12 Causative organisms

*The same distribution of causative organisms observed in all cases excluding drop out.


Table 13 Clinical effectiveness judged by doctors in charge (Controllers)

Statisticalresults: +p<0.10, *p<0.05

Table 14 Clinical effectiveness judged by committee members

昭和57年11月20日 1061

小委員会による総合臨床効果はTable14に示

したとおりである.すなわち,MOM群は111例

中著効12例,有効76例,やや有効7例,無効6

例,不明1例,脱落9例で有効率79.3%,MDM

群は107例中著効14例,有効77例,やや有効5例,

無効2例,脱落9例で有効率85.0%で両群間に有

意差はみられなかった.

3)小委員会判定(2)

前項ではコントローラー委員会の薬効評価シス

テムに従った解析結果を示したが,脱落例を含め

た解析であったのでこれを除いた200例(MOM

群102例,MDM群98例)について我々は別に有

効性に関する統計学的解析を行なった.

イ)有効率

解析対象の全症例200例については,MOM群

102例中著効12例(11.8%),有効76例(74.5%),

やや有効7例(6.8%),無効6例(5.9%)で,

有効率は86.3%であり,MDM群98例では,著効

14例(14.3%),有効77例(78.6%),やや有効5

例(5.1%),無効2例(2.0%)で,有効率は92.9

%であった.MDM群の有効率はMOM群のそ

れを上回る数値が得られたが,統計学的には両群

問に有意差はみられなかった(Table15).

疾患別にみると,マイコプラスマ肺炎では,

MOM投与群65例中著効10例(15.4%),有効46

例(70.8%),やや有効5例(7.7%),無効4例

(6.2%)で有効率86.2%,MDM投与群では64

例中著効11例(17.2%),有効49例(76.6%),や

や有効3例(4.7%),無効1例(1.6%)で有効

率93.8%となり,統計学的には両群間に有意差は

みられなかった(Table16).PAPでも,MOM

群11例中有効10例,判定不能1例,MDM群9例

中著効1例,有効8例で,両群間に有意差はみら

れなかった(Table17).細菌性肺炎では,MOM

群26例中著効2例(7.7%),有効20例(76.9%),

やや有効2例(7.7%),無効2例(7.7%)で有

効率84.6%,MDM群25例中著効2例(8.0%),

有効20例(80.0%),やや有効2例(8.0%),無

効1例(4.0%)で有効率88.0%で,両群問に有

意差はみられなかった(Table18).

ロ)背景因子別にみた臨床効果

重症度別にみた臨床効果は,全症例を対象とし

た場合(Table15),軽症,中等症,重症群とも

に両薬剤投与群間に有意の差は認められなかっ

た.また,疾患別の重症度による臨床効果を比較

した場合も,両薬剤投与群間に有意な差はみられ

なかった(Taもle16～18).基礎疾患・合併症の有

無による臨床効果の判定は,全症例では(Table

15),基礎疾患・合併症がない場合は,ややMDM

群の方が勝る傾向がうかがわれたが,基礎疾患・

合併症を有する場合は両薬剤投与群間に有意差は

認められなかった.なお,疾患別でもこれを検

討したところ,マイコプラスマ肺炎では(Table

16)基礎疾患・合併症のない群でややMDM群

がMOM群に勝る傾向が認められたが,その他

は両薬剤投与群間に差がみられなかった(Table

17,18).前投与抗生剤および併用薬(鎮咳怯疾

剤,解熱鎮痛剤,消炎酵素剤など)の有無によっ

ても,両薬剤投与の効果を比較検討したが,全症

例(Table15),マイコプラスマ肺炎(Table16)

において,前投与抗生剤および併用薬ありのもの

において,MDM群がやや勝る成績が得られた.

ハ)臨床症状の推移および検査成績の改善度

臨床症状および検査成績について,治療開始3

日後,7日後,14日後に経時的にその推移を比較

検討した.

i)全症例を対象とした解析結果

Table19,Fig.4に示したごとく3日目のWBC

においてMDM群の方が有意に改善されていた

ほかは,各パラメーターにおいてMOM,MDM

投与群間において同等の改善がみられた.

ii)マイコプラスマ肺炎を対象とした解析結果

Table20,Fig.5に示したごとく,3日目の喀

疾量においてMOM群がより高い改善傾向を示

したが,白血球数の改善においては3日目および

14日目でMDM群の方が勝っていた.その他の

臨床症状および検査所見では両薬剤間に同等の改

善が認められた.

iii)PAPを対象とした解析結果

検討症例が少なかったが,各パラメーターにお


Fig. 4 Improvement of symptoms and findings (All cases excluding drop out)

** P<0.01 *P<0.05 +P<0 .10

Fig. 5 Improvement of symptoms and findings (Mycoplasmal pneumonia)

** P<0.01 *P<0 .05 +P<0.10

昭和57年11月20揖 1063

Table 15 Clinical effectiveness of all cases judged by committee members (excluding drop out cases)

Statisticalresults: +p<0.10, *p<0.05

Table 16 Clinical effectiveness of mycoplasmal pneumonia judged by committee members

(excluding drop out cases)


Statisticalresults: +p<0.10 *p<0.05

Table 17 Clinical effectiveness of PAP judged by committee members (excluding drop out cases)

昭和57年11月20日 1065

Table 18 Clinical effectiveness of bacteriaI pneumonia (excluding drop out cases)

いて両薬剤とも同等の改善を示した(Table21,

Fig.6).

iv) 細菌性肺炎を対象とした解析結果

Table 22, Fig.7に示したごとく,両薬剤間に

差はみられなかった.

なお,Table 23～26に胸部レ線陰影の改善度を

示したが,7日目改善度で全症例またはマイコプ

ラスマ肺炎を対象とした場合に,また,14日目改

善度で全症例またはPAPを対象とした場合に,

MDM群がやや勝る傾向がうかがわれた.

副作用

副作用の検討対象症例はコントローラー採用で

255例(MOM群114例,MDM群111例),小委

員会採用で218例(MOM群111例,MDM群107

例)であった.これらのうち副作用が発現した症

例はTable 27に示したように,コントローラー

採用例でMOM群6例 (5.3%),MDM群7例

(6.3%),小委員会採用例でMOM群13例 (11.7

%),MDM群9例 (8.4%)で,コントローラー

委員会による薬効評価システムによる解析では両

群問に副作用発生頻度において有意の差はみられ

なかった.

なお,小委員会が副作用と判定した症例の内訳

はTable28のごとくMOM群で,胃部不快感・

好酸球増多1例,悪心1例,発疹1例,発熱・発

疹・GOT, GPT上昇1例,ふらふら感1例,好

昭和57年11月20日 1067

昭和57年11月20日 1069

昭和57年11月20日 1071

昭和57年11月20日 1073

昭和57年11月20日 1075

昭和57年11月20日 1077

昭和57年11月20日 1079

昭和57年11月20目 1081


Table 23 Degree of improvement of chest X-ray findings (All cases excludingdrop out, diagnosed by committee members)

Statistical results: + p<0.10 * p<0.05

Table 24 Degree of improvement of chest X-ray findings (Mycoplasmal pneumoniadiagnosed by committee members)

昭和57年11月20目 1083

Table 25 Degree of improvement of chest X-ray findings (PAP diagnosedby committee members)

Table 26 Degree of improvement of chest X-ray findings (Pneumoniadiagnosed by committee members)


Fig.6 Improvement of symptoms and findings (PAP)

●-● MOM

×-----× MDM** P<0.01 * P<0.05 + PK0.10

Fig.7 Improvement of symptoms and findings (Pneumonia)

●-● MOM

×-----× MDM** P<0 .0.1. * P<0.05 + P<0.10

昭和57年11月20日 1085

Table 27 Comparison of safety

Table 28 Side effects recognized by committee members

酸球増多4例,GOT,GPT上昇3例,GPT上昇

2例であり,MDM群で,胃腸障害1例,胃部

不快感・食欲不振1例,嘔気・嘔吐1例,全身紅

斑1例,発熱1例,薬疹 1例,GOT上昇3例,

GPT上昇2例であった.我々の解析でも両群間

に有意な差は認められず,両群を通じて重篤な副

作用の発現はみられなかった.

有用性

小委員会において,主治医による判定とは別に

「有用性あり」,「やや有用性あり」,「どちら

ともいえない」,「好ましくない」の4段階の有

用性判定を行なった(Table 29).

その結果,コントローラー(主治医判定)採用

例での有用率はMOM群76.3%,MDM群73.9


Table 29 Assessment of utility

Table 30 Assessment of utility (excluding drop out cases)

%であり,小委員会採用例での有用率はMOM

群77.5%,MDM群83.2%で,いずれも両群間に

有意差はなくほぼ同等の有用性が認められた.な

お,脱落例を除外した200例における我々の解析

では,Table30に示したように,全症例を対象と

した場合,MOM群は102例中,有用性あり86例

(84.3%),やや有用性あり9例(8.8%),どち

らともいえない1例(1.0%),好ましくない6例

(5.9%)であった.MDM群98例では,有用性

あり89例(90.8%),やや有用性あり7例(7.1

%),好ましくない2例(2.0%)であり,両薬剤

間に有意の差はみられなかった.疾患別に検討し

た結果でも両薬剤間に有意の差はなく,ほぼ同等

の有用性が認められた.

考案

全国17機関および関連施設において,マイコプ

ラスマ・ニューモニエ肺炎や軽症細菌性肺炎等を

対象疾患として,MOM1日量600mg,MDM1

日量1,200mgの比較試験を実施し,その治療効

果を比較するとともに,副作用および有用性につ

いて両薬剤の比較を行なった.

これら対象疾患としては,マクロライド系抗生

剤が,グラム陽性球菌を主とする一次性肺炎や,

マィコプラスマ・ニューモニェ肺炎ないしはリケ

ッチアやクラミジアによる肺炎に有効と考えられ

たことから,これらの病原体によって惹起される

と考えられる肺炎を選んだ.

対照薬として選んだMDMは,試験薬剤MOM

昭和57年11月20日 1087

の母核を有し,前記の病原体に高度の感受性を有

して,それらの感染症に繁用されており,安全性

も高く,マイコプラスマ感染症に対しても既に適

応症として認められているものである.

これらの薬剤は,1日3回食後30分に経口投与

を行なったが,用量については,本比較試験実施

前に行なったMOMの臨床治験で,1日量600

mg投与にても高い有効率が得られ,臨床効果が

十分期待できるものと考えられた5).またMDM

については,従来の臨床成績からマイコプラスマ

肺炎や軽症細菌性肺炎に使用する場合には1日量

1,200mgが標準と考えられるところから,これ

を用いた.

本二重盲検比較試験に当っては,両薬剤を識別

不能にするため,薬剤の外型,色調,重量等に十

分な考慮を加え,これらを外包装し,コントロー

ラーにより無作為に割り付けられた薬剤番号に従

って投与した(Well controlled study).従って,

症例に対する薬剤の偏りはなく,また比較検討に

際しての公平性も確保されたものと考えられた.

効果の判定は,すでにコントローラーにより主

治医の効果判定部分を切り取られ,新番号を付与

された調査表と,撮影年月日,機関名,患者名を

被覆した胸部レ線フィルムをもとに,小委員会の

メンバーによって行なわれた.

本試験において,MOMあるいはMDMが投

与された症例は255例(MOM投与群128例,MDM

投与群127例)であったが,コントローラーにお

いて解析対象例とされたものは225例(MOM群

114例,MDM群111例),小委員会において解析

対象例とされたものは218例(MOM群111例,

MDM群107例)であった.

これらの解析対象例は,両群間で種々の背景因

子において特に偏りはなく,極めて類似した集団

であることが確かめられた.

なお,小委員会における解析対象例から脱落18

例(MOM群9例,MDM群9例)を除いた200

例(MOM群102例,MDM群98例)についての

我々の独自の解析においても両群間で種々の背景

因子に特に差は認められなかった.

臨床効果については,全症例を対象とした場

合,小委員会判定(1)で有効率MOM群79.3

%,MDM群85.0%となり,MDM群でやや良

好な成績が得られたが,統計学的には有意の差を

認めなかった.一方,主治医判定では,MOM

群が78.1%,MDM群が81.1%とほぼ同等の有効

率ではあったが,統計学的にはMDM群の著効

例で有意に勝る成績が得られた.

なお,我々の解析における小委員会判定(2)

においても,有効率MOM群86.3%,MDM群

92.9%となり,MDM群でやや良好な成績が認め

られたが,両群問に有意の差はみられなかった.

小委員会判定(2)における疾患別の検討を行

なったところ,マイコプラスマ肺炎では有効率が

MOM群で86.2%,MDM群で93.8%で統計学

的に有意な差は認められなかった.同様にPAP

ではMOM群90.9%,MDM群100%,細菌性

肺炎ではMOM群84.6%,MDM群88.0%と,

ともに両薬剤投与群問に有意差は認められなか

った.以上のようにいずれの疾患においても,

MOM群,MDM群ともに高い有効率が認めら

れた.

既存のマクロライド系抗生剤のマイコプラスマ

肺炎に対する効果については,既に多くの文献が

みられる6)'20).マイコプラスマ肺炎にジョサマイ

シンを使用した際の成績は100～90%と極めて高

率で9)口11),成人におけるよりも小児においてその

成績が優れていた.いずれにしろ諸家の成績を総

合すると,各種のマクロライド系抗生剤のマイコ

プラスマ肺炎に対する効果には優劣がつけ難いと

思われるが,これら薬剤の効果の判定には,陰影

消失の日数やその改善度,臨床効果の改善を中心

とした判定法もあって,その効果の判定法自体に

よる差異も否めないものがある6)8)19)20).

既にMDMに対する治療効果については小児

で90.0%13),成人で75.0%12)の成績が得られてい

るが,今回のマイコプラスマ肺炎に対する有効率

93.8%(小委員会判定)ないしは92.3%(主治

医判定)も,これに近似したものと言えよう.

MOM投与群における86.2～86.3%の成績も,


従来の諸種のマクロライド系抗生剤の使用成績に

比べて決して劣るものではない.

その判定法に多少の問題はあるにしても,Ras-

chら6)はマクロライド系抗生剤が,テトラサイ

クリソやクロラムフェニコールより優れているこ

とを報告したが,Shamesら8)や泉川21)の報告では

テトラサイクリソがエリスロマイシソより有熱期

間や咳漱の面では良好な成績であったと述べてい

る.

重症度による臨床効果を検討した成績では,軽

症群では両薬剤間における有効率の差は認められ

ず,中等症群ではMOM群に無効例がやや多く

みられたが,統計学的には有意の差を認めなかっ

た.

なお,基礎疾患・合併症の有無や,前投与抗生

剤,併用薬の有無による両薬剤投与群間の臨床効

果の検討を行なったところ,全症例またはマイコ

プラスマ肺炎を対象とした場合に,基礎疾患・合

併症なしの群,前投与抗生剤ありの群,併用薬あ

りの群でともにMDM群がMOM群に比べて

勝っていたが,その他の比較においてはその有効

率に差を認めなかった.

臨床症状の改善度や検査成績の推移を経時的

に検討したところ,3日目の白血球数において

MDM群がMOM群に比し有意に勝る成績が得

られたが,その他は,両薬剤投与群間に差はな

く,MOM1日量600mgはMDM1日量1,200

mgにほぼ匹敵する臨床効果が期待されるものと

思われた.

細菌学的な効果判定の面では,一般細菌の検出

率は低く,またマイコプラスマ肺炎においても,

投与前にはコントローラー採用で71例,小委員会

採用で68例にマイコプラスマ・ニューモニエが分

離されたが,経時的な分離は一部の症例にしか

施行されておらず,統計学的な解析はできなかっ

た.

副作用については,その発現率において両群間

に有意な差はみられず,症状・所見として胃腸症

状,トランスアミナーゼの上昇などが認められた

が,いずれも重篤なものはなかった.

有用性については,小委員会判定,主治医判定

ともに両群間に有意の差はみられず,両群とも高

い有用性が認められた.

以上の成績から,今回のマイコプラスマ肺炎,

異型肺炎,および軽症細菌性肺炎を対象とした二

重盲検比較試験において,MOM1日量600mg

の投与は,MDMの1日量1,200mgの投与に比

べて,有効率,有用性の面で劣らぬことが確認さ

れた.

結語

マイコプラスマ・ニューモニエ肺炎,異型肺

炎,軽症細菌性肺炎を対象に,MOM1日600mg

とMDM1日1,200mgを14日間経口投与し,両

薬剤間の臨床効果をWell controlled studyで比

較検討し,次の成績を得た.

1.小委員会判定による両群の有効率は,全症

例218例を対象とした場合,MOM群79.3%,

MDM群85.0%となり,両薬剤投与群問に有意

の差を認めなかった.

2.主治医による有効率の判定では,全症例

225例を対象とした場合,MOM群78.1%,MDM

群81.1%でMDM群の著効例が多く,MOM群

に比し有意にすぐれた成績であった.

3.臨床症状・検査成績の改善度は,両薬剤と

もほぼ同程度に認められた.

4.細菌学的効果は,検出菌が少数であったた

めその効果は判定できず,またマイコプラスマ・

ニューモニエについても経時的な分離が行なわれ

ておらず1その除菌効果は不明であった.

5.副作用は,胃腸症状,トランスアミナーゼ

の上昇などがみられたがいずれも重篤なものでは

なく,両群間に有意の差は認められなかった.

6.有用性判定についても両群問に有意差は認

められなかった.

以上の結果より,マイコプラスマ肺炎,異型肺

炎,軽症細菌性肺炎などの呼吸器感染症に対する

MOM1日600mgの投与は,MDM1日1,200

mgの投与に匹敵する効果が得られた.副作用も

少なく,今後本剤はこれらの疾患に対して十分そ

の適応があるものと考えられた。

昭和57年11月20日 1089

(付記:効果判定小委員会は次の委員により構

成された.斉藤玲,藤森一平,小林宏行,関根

理, 原耕平,泉川欣一)

なお,本研究にあたり,コントローラーをお引き受け

戴いた東京女子医科大学清水喜八郎先生,東京逓信病

院内藤周幸先生に深甚の謝意を表する.

文献

1) 宮内慶之輔, 他: 9, 3"-diacety1-midecamycin

(MOM) の代謝に関する研究H. MOM, お

よび代謝物の抗菌活性. 第27回日本化学療法

学会総会, 1979(福岡)

2) 深谷一太, 他: 9, 3"-diacety1-midecamycin(M-

OM) のヒトにおける吸収, 代謝, 排泄. Che-

m. otherapy, 29: 448-456, 1981.

3) MOM資料(明治製薬株式会社編) 1980.

4) コントローラー委員会: 薬効評価システム解

説書第1報. 臨床評価, 3: 99-115, 1975.

5) 泉川欣一, 他: マイコプラズマ肺炎に対する

MOMの臨床効果. 新薬と臨床, 30: 1526-

1535, 1981.

6) Rasch, J. R., et al.: Therapeutic effect of ery-thromycin on Mycoplasma pneumoniae pneu-mona. Antimicrob. Agent. Chemother., 5:693-699, 1965.

7) Smith, C. B., et al.: Schedding of Mycoplasma

pneumoniae after tetracycline and erythromy-cin therapy. N. Eng. J. Med., 276: 1172-1175, 1967.

8) Shames, J. M., et al.: Comparison of antibioticsin the treatment of Mycoplasmal pneumonia.Arch. Int. Med., 125: 680-684, 1970.

9) 泉川欣一, 他: Mycoplasmapneumoniae肺炎

に対するJosamycinの効果. 診療と新薬, 18:

1681-1684, 1981.

10) 中沢進, 他: 小児のMycoplasma肺炎に対

するJosamycin Syrupの臨床的検討. Jap. J.

Antibiolics. 34: 1120-1125, 1981.

11) 冨沢滋, 他: MycoPlasmapneumoniae肺炎

に対するJosamycinDrysyrupの使用経験.

診療と新薬, 18: 1251-1266, 1981.

12) 菊池典雄, 他: 成人マイコプラズマ肺炎に対す

るMidecamycin(ミデカマイシン) の臨床効

果. Jap. J. Antibiotics, 32: 555-561, 1979.

13) 梅津征夫, 他: Mycoplasmapneumoniae肺炎

に対するミデカマイシソの治療効果. 小児科

臨床, 32: 2106-2112, 1979.

14) 井口光正, 他: 小児のマイコプラズマ肺炎に対

するAcetylspiramycinの臨床効果. Jap. J.

Antibiotics. 34: 1071-1077, 1981.

15) 西田直己, 他: 小児科領域におけるアセチルス

ピラマイシソによるマイコプラズマ肺炎の治

験-エリスロマイシン, ミノサイクリンとの比

較-. 小児科臨床, 34: 447-451, 1981.

16) 大庭俊子: MycoPlasmapneumoniae肺炎の

1eucornycinによる治療成績. 新薬と臨床, 29:

817-824, 1980.

17) 中沢進, 他: Oleandomycin内服による小児

Mycoplasma肺炎の治療. 診療と新薬, 17:

2629-2634, 1980.

18) 泉川欣一: Mycoplasmapneumoniae感染症の

薬剤感受性テストおよびその化学療法. 臨床

と細菌, 7: 203-207, 1980.

19) 池辺璋: マイコプラズマ肺炎の胸部X線学

的分類に関する研究一とくにその治療経過判

定のための有用性にっいて一. 長崎医会誌,

52: 221-238, 1976.

20) Gooch, W. M. III, et al.: Therapeutic effect of

doxycycline upon Mycoplasma pneumoniae

pneumonia. Antimicrob. Agent. Chemother.,

1970: 291-295, 1971.

21) 泉川欣一, 他: Mycoplasmapneumoniae肺炎

に対するDoxycycline(Vibramycin) の効果.

Jap. J. Antibiotics. 30: 139-144, 1977.


Comparative Study of the Effectiveness of 9,3"-diacetylmidecamycin (MOM)and Midecamycin on Respiratory Tract Infection

Kohei HARA, Kinichi IZUMIKAWA, Munetaka KOMORI, Makoto FUKUI,

Hiromaru IWASAKI, Hiroshi TOMITA, Naofumi SUYAMA, Masao SAI,

Atsushi SAITO & Masao NAKATOMI

The second Department of Internal Medicine, Nagasaki University, School of Medicine and Related Hospitals

Akira SAITO, Masumi TOMIZAWA, Ichiro NAKAYAMA & Yoshio KINOSHITA

The Second Department of Internal Medicine, Hokkaido University, School of Medicine

and Related Hospitals

Shiro KOSAKA & Mitsuo NAKAMURA

Department of Internal Medicine, Aomori Prefectural Central Hospital

Sumio ARAI & Ichiyo HONDA

The First Department of Internal Medicine, Tohoku University, School of MedicineIzumi HAYASHI

Department of Respiratory Diseases, Iwaki Kyoritsu General Hospital

Teruo AOYAGI

Department of Internal Medicine, Seiranso National Hospital

Masataka KATSU, Shinji OKUI & Masanori ADACHI

Department of Internal Medicine, Kasumigaura National Hospital

Keiichi NAKAGAWA & Masaru KOYAMADepartment of Internal Medicine, Tokyo Kyosai Hospital

Hiroichi TANIMOTO, Koichiro NAKADA, Akio TACHIBANA & Kanzo SUZUKI

Department of Chest Medicine, Toranomon Hospital

Hiroyuki KOBAYASHI & Mitsuko TAKAMURA

The First Department of Internal Medicine, Kyorin University, School of Medicine

Ippei FUJIMORI & Tetsuji KATAYAMA

Department of Internal Medicine, Kawasaki Municipal Hospital

Osamu SEKINE, Yoshimaru USUDA, Nobuki AOKI,

Tasso CHO & Takahisa OYANAGI

Department of Internal Medicine, Shinrakuen HospitalTakao MASUDA

Department of Internal Medicine, Nagoya National Hospital

Nobuo MAEKAWA, Michiyasu NAKANISHI, Mitsuru KAWAI, Takuya KURASAWA,Hideki NISHIYAMA, Kenshi BANDO, Nobuo SAKURAI,

Shin MUTO & Takako MURAYAMA

The First Department of Internal Medicine, Chest Disease Research Institute, Kyoto Universityand Related Hospitals

Takehiro TSUJIMOTO & Kenich SHIMIZU

Department of Internal Medicine, Hoshigaoka Welfare Pension HospitalRinzo SOEJIMA, Toshiharu MATSUSHIMA, Yoshihito NIKI & Niro OKIMOTO

Division of Respiratory Diseases of Internal Medicine, Kawasaki Medical School

昭和57年11月20日 1091

Masaro KAJI, Yoichiro ICHIKAWA, Fumio TANAKA,

Yoshiyuki MITSUTAKE & Shunji HAYASHI

The First Department of Internal Medicine, Kurume University, School of Medicine

A comparative clinical study of 9,3"-diacetylmidecamycin (MOM) with Midecamycin (MDM) was carried

out by randomized double blind techniques in order to compare the clinical efficacy, side effects and usefulness

in treatment of 218 patients with lower respiratory tract infections (mycoplasmal pneumonia, primary atypical

pneumonia and mild bacterial pneumonia). The drug treatments used were 600 mg of MOM per day (111cases) and 1,200 mg of MDM per day (107 cases), and these doses were administered orally every day for 14 days

whenever possible.The results were as follows.

1) There were no particularly significant biases between the MOM and MDM administration groups in

relation to the background factors of their respective patients.

2) The Evaluation Subcommittee reported the following results for the efficacy rates of these two drug

treatments: 79.3% for the MOM group and 85.0% for the MDM group when all of the treated patients were

considered. No significant differences were found between the treatment groups in relation to these data.

3) The physicians-in-charge also evaluated the efficacy of the drug treatments. In this case, the overall

efficacy rates were 78.1% for the MOM group and 81.1% for the MDM group. With regard to the mycoplasmal

pneumonia cases, the number of "excellent" efficacy cases was large in the MDM administration group, and theresults in this treatment group were found to be significantly superior to the results in the MOM administration

group.4) The degrees of improvement achieved with regard to the various clinical symptoms and laboratory test

results were found to be approximately the same for the two drug administration groups.

5) With regard to the microbiological results of the drug treatments, it was not possible to perform any

evaluation because the number of isolated causative microorganisms was small.

6) The side effects recorded included gastrointestinal symptoms and elevated transaminase levels, but

none of these side effects were severe. No significant differences were found between the two drug ad-

ministration groups with regard to the side effects.

7) The usefulness of these drug treatments was evaluated. There were no significant differences between

the MOM and MDM groups.

On the basis of the above results, it is clear that a 600 mg/day dosage of MOM, which is only half of the

1,200 mg/day dosage of MDM, gives nearly the same efficacy as MDM in the treatment of respiratory tract

infections such as mycoplasmal pneumonia, PAP and mild bacterial pneumonia. Moreover, as with MDM, theincidence of side effects with MOM is low.

Accordingly, MOM can be expected to have a high degree of usefulness in the treatment of respiratory

tract infections.

原 耕平 泉川 欣一 小森 宗敬 福井 信 斉藤 厚 中富...

Documents

原耕平泉川欣一小森宗敬福井信斉藤厚中富...