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화학적 바이오센서

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화학적 바이오센서

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1. 바이오센서

2. 사업의 목적 및 필요성현대 의학기술의 눈부신 발들은 고령화 사회로의 진입을 가속화 하고

인간의 삶이 단순 수명연장이 아닌 삶의 질 향상으로의 사회적 요구가 증

가하고 있다. 이에 따라 건강관리와 질병 조기진단을 위한 빠르고 정확하

고 이용하기 편리한 바이오센서에 대한 개발의 필요성이 증가하고 있다.

바이오센서는 나노, IT 기술의 집약 체 기술이며 의료분야, 식품, 환경,

군사 등 여러 분야에 적용할 수 있는 핵심기술이다.

지난 20여 년간 탄소나노튜브의 합성, 성장 및 다양한 응용분야에 대한

연구가 활발히 이루어지고 있다. 그 중 나노튜브를 트랜지스터의 채널로 이

용하는 CNTFET방식의 바이오센서가 많은 관심을 받고 있다. 나노튜브를

이용한 바이오센서는 전기적인 신호를 처리하기 때문에 표지 필요 없고, 장

치의 소형화가 가능하며, 검출시간이 빠르고, 실시간 검출이 가능하다.

하지만 CNTFET 기반의 바이오센서가 상용화 단계에 접어들기 위해

서는 해결해야 할 과제들이 많이 남아있다. 특히 CNT 표면처리 기술은

다양한 기술들이 개발 중이지만 아직 체계적이고 상용화에 이를 만큼 선

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반응을 확보한 기술은 초보적인 단계에 있다. 따라서 나노튜브 기반

의 바이오센서에 대한 특성과 현황에 대한 이해가 필요하다. 이에 본 보

고서는 카본나노튜브 기반의 바이오센서로써 가져야 할 필요조건들과, 카

본나노튜브의 합성기술과 분산기술, 카본나노튜브를 채널로 이용한

CNTFET 의 제작기술, 나노튜브 표면 개질 기술들에 대해 조사하였다.

3. 내용 및 범위본 보고서는 CNTFET를 중심 한 바이오센서의 기술동향을 조사하였

다. 먼저 나노튜브의 다양한 합성 또는 성장 방법과 각각의 장단점을 소

개하고, 나노튜브의 물리적, 화학적 분산방법에 대해 조사하였다. 바이오

센서를 위한 트랜지스터의 제작 방법에 대해 조사하고, FET 기반의 바이

오센서가 동작하는 원리에 대해 설명하였다. 다양한 바이오 검출 물질에

대한 선택성을 부여하기 위해 필요한 나노튜브 표면 개질 방법에 대해 알

아보고, 단백질, DNA, 바이러스 등 여러 바이오 물질 검출에 대한 실시

예를 조사하였다.

4. 정보조사의 결과CNTFET를 중심으로 한 바이오센서는 여러 종류의 생체 분자의 검출

예가 존재하고, 민감도 및 선택성이 우수한 것으로 보인다. 하지만 상용

화에 이르도록 재현성이 우수하며 다루기 쉬운 기술은 부족한 것으로 보

인다.

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5. 활용방안 및 기대효과보고서는 연구개발 자원의 효율적 활용과 R&D 성공 가능성을 향상시

킬 기초자료로 사용될 수 있다. 정보 획득 및 분석에 한계가 있는 기업 및

기관에는 객관적인 자료로 제공될 수 있으며 국내 연구기관들의 연구방향

설정 및 세부 과제 발굴에 도움을 줄 수 있는 기초자료로 사용될 수 있다.

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차 | Contents

1장 서론 1제2장 나노튜브 기반 바이오센서 기초 3

1. 기본 원리 32. 센서 기본 용어 및 요구조건 53. 바이오센서의 활용분야 7

제3장 탄소나노튜브 81. 탄소나노튜브 기본 구조 82. 탄소나노튜브 합성기술 103. 탄소나노튜브 분산법 14

제4장 탄소나노튜브 기반 바이오센서 구조 및 제작방법 191. 감지 위치에 따른 분류 202. 채널 형성 구조에 따른 분류 223. 단자 수에 따른 분류 234. 전극과 채널공정 순서에 따른 분류 245. 전극 모양에 따른 분류 266. 트랜지스터 제작기술 277. 금속성 나노튜브 선택적 제거방법 및 센서 동작 31

제5장 표면 기능화 방법 331. Debye-Length 352. 압타머 373. DNA 404. 단백질 425. 포도당 효소 436. E coli pili 항체 44

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차 | Contents

6장 탄소나노튜브 기반 바이오센서 실시 예 451. Biotin-Streptavidin 452. 비타민 검출 463. 곰팡이 검출 474. 글루코오스 검출 485. DNA 검출 506. 상보결합을 이용한 DNA 검출 517. DNA 손상 검출 538. 대장균 검출 549. 독감 바이러스 검출 55

제7장 향후 과제 56참고문헌 57

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1장 서 론

개선과 의학기술의 발달로 인한 인간수명의 연장은 고령화

사회의 도래를 초래하였다. 이에 따라 단순 수명연장뿐만 아니라 삶의 질

향상을 위한 관심이 증가하고 있고 이에 따라 건강관리나 건강검진의 수

요는 매년 기하급수적으로 증가하고 있다. 하지만 기존의 검사는 채혈에

서부터 결과를 받기까지 비교적 오랜 시간이 걸리고 병원을 방문해야 하

는 등 불편함을 감수해야 한다.

최근 이러한 문제를 해소하고 질병의 조기 진단 및 자가 검진을 가능

하게 하는 바이오센서의 연구가 활발히 진행되고 있다. 바이오센서란 특

정 생물학적 분석대상 물질의 존재 유무와 그 농도를 측정할 수 있는 장

치를 말한다. 특정한 생물학적 물질을 이용하여 분석대상 물질과의 반응

에서 나타나는 전기화학적 반응, 열에너지, 형광 및 색 변화 등을 사람이

인식 가능한 신호로 변화시켜주는 장치와 결합되어 구성된다.

소량의 생체성분을 감지할 수 있는 진단키트는 주로 항체와 특이적 결

합을 할 수 있는 방식이 보편적이지만 최근 몇 가지의 암 마커, 심근경색

마커, 조류독감 바이러스, DNA 등 다양한 생체성분이 감지 대상으로 연

구되고 있다. 최근에는 여러 성분을 동시에 검출 할 수 있는 어레이 형태

의 센서가 개발되고 있다. 하지만 어레이의 경우는 전기적 잡음이나 간섭

과 분석하고자 하는 물질의 낮은 특이성 등 여러 문제점이 남아있다.

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바이오센서물질로 최근 주목 받고 있는 탄소나노튜브는 높은

전기 전도도와 넓은 표면적 때문에 기존의 바이오센서보다 우수한 감도의

신호변환을 가능케 한다.

본 보고서는 극미량의 생물학적 물질을 검출할 수 있는 바이오센서 중

탄소나노튜브를 이용한 트랜지스터 방식의 조사하고, 향후 시장전망에 대

하여 기술하고자 한다. 기본적인 바이오센서의 원리와 센서용어에 대해

살펴본다. 나노튜브의 다양한 성장방법과 각각의 장단점을 알아보고 나노

튜브의 분산방법을 위한 표면 개질 방법에 대해 살펴본 후 트랜지스터 센

서의 제작방법을 알아본다.

트랜지스터의 다양한 구조와 각각의 장단점을 알아보고 나노튜브기반

의 바이오센서의 동작 원리에 대해 설명한다. 또한 표면 기능화를 통해

센서의 선택성과 특이성 부여 방법에 대해 알아보고 다양한 종류의 바이

오 물질 검출 예를 알아본다.

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2장 나노튜브 기반 바이오센서 기초

1. 기본 원리[ 1]은 바이오센서의 구조와 원리를 보여주고 있다. 바이오센서는

시료 도입부(Sampling), 생체 감지부(bioreception), 신호 변환부(signal

transduction) 및 검출부 (detection)등으로 구성되어 있다. 시료 도입부

에서는 분석하고자 하는 물질을 생체 감지부에 도입시켜 특이적일 결합을

형성한다. 생체 감지부는 효소, 항체, 효모, 박테리아와 같은 생물학적 인

식요소로 분석물질과 특이 결합을 가능하게 한다.

신호 변환부는 특이적인 결합이나 반응에 따라 나타나는 전기화학적

반응, 열에너지, 형광 및 색 변화 등을 사람이 인식 가능한 신호로 변화

시켜주는 장치와 결합되어 구성된다. 바이오센서가 활용될 수 있는 분야

는 생체물질뿐만 아니라 실험실 세포, 식료품, 지하수나 토양에서 채취된

환경샘플을 포함한다. 하지만 감지하고자 하는 물질은 샘플에서 채취된

세포, 효소, 바이러스, 단백질, DNA, 박테리아 등이 될 수 있고 이들 물

질을 표적물질(analyte)이라고 한다.

표적물질은 때로 타깃물질(target)로 불리기도 한다. 이러한 표적물질을

선택적으로 인식할 수 있는 생체 혹은 생체모방 감지물질(bioreceptor)질로

구성된 부분을 센서 매트릭스(matrix)라고 한다. 감지물질은 때로 프로브 물

질(probe)로 불리기도 한다. 감지물질로는 효소(enzyme), 항체(antibody),

항원(antigen), 멤브레인, 수용체, 세포, 조직, DNA 등이 사용될 수 있다.

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감지물질의 반응 시 발생하는 신호를 인식 가능한 전기적

신호로 바꾸어 주는 부분을 변환기 (transducer)라 하고, 이러한 신호 변

환 방법으로 전기화학적 반응, 열에너지, 형광 및 색 변화 등이 사용된다.

이때 표적물질과 감지물질의 반응을 전기적 신호로 바꾸는 부분을 바이오

센서이다.

[ 1] 바이오센서의 구조와 원리

기존의 바이오센서와 나노튜브 기반의 센서의 성능을 다음 [표 1] 에

비교하였다. 나노튜브를 이용한 바이오센서는 광학 시스템이 필요 없기

때문에 매우 저렴하며 시스템의 소형화에 유리하다. 나노튜브를 이용한

센서는 단일 분자까지 검출할 수 있는 우수한 감도를 가질 수 있고 휴대

용으로 언제 어디서나 쉽게 이용하거나 인체에 삽입하여 실시간/연속적으

로 모니터링이 가능하다.

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[ 1] 기존 바이오센서의 종류 별 성능 비교 구분 가격 감도 신뢰성 크기

나노튜브센서 Very low Very Good Good Very Small

ELISA Very high Good Good Very Big

형광센서 Low Poor Good Very Small

SPR Moderate Very Good Good Small

2. 기본 용어 및 요구조건기본적인 센서 용어를 살펴보고자 한다. 감도(Sensitivity)는 입력

신호(Input)에 따른 응답신호(Response)의 기울기로 정의되며 최소의 입

력신호변화에 따른 응답신호의 변화량을 의미한다. 동작범위(Range)는 입

력신호 범위 중 측정영역 내에 있는 최소값과 최대값을 의미한다. 동작범

위의 최소값을 검출한계 (Detection Limit)라고 한다. International

Union of Pure and Applied Chemistry에서는 일반적인 바이오센서의

검출한계로 0.01mM, 혈당바이오센서로 20 nM 0.2mM을 제시하고 있다.

센서 해상도(Resolution)는 응답신호에 변화를 일으킬 수 있는 최소의

입력신호 변화량을 의미한다. 재현성(Reproducibility)은 표준 테스트를

통해 일정기간 이후에도 같은 검출물질에 대해 동일한 응답을 나타나는

것을 의미한다. 정확도(Accuracy)는 기타 정교한 방법으로 측정할 수 있

는 정확한 실제 값과 센서가 표시하는 측정값의 차이를 의미한다. 오프셋

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(offset) 실제 입력 값이 0 임에도 불구하고 센서가 나타내는 측정값을

의미한다. 오프셋은 측정환경에 따라 영향을 받을 수 있는데 예를 들면

주변 환경의 온도나 습도에 따라서 입력신호가 없음에도 0이 아닌 응답

을 보일 수 있다.

선형성(linearity)은 센서의 응답신호가 입력신호에 직선적으로 변화하

는 가를 나타내는 수치이다. 선형적인 특성을 갖는 센서가 후에 데이터처

리에 용이하지만 대부분의 센서는 비선형적인 응답특성을 갖기 때문에 하

드웨어적인 선형화 작업이나 소프트웨어적인 보정방법을 필요로 한다. 보

통은 비선형성(non-linearity)값으로 표현한다. 센서는 입력신호가 변화하

는 방향과 관계없이 일정한 응답신호를 나타내야 한다. 입력신호가 작은

값에서 큰 값으로 증가할 때와 큰 값에서 작은 값으로 감소할 때 서로 다

른 응답신호를 나타내는 것을 히스테리시스(Hysteresis)라고 한다.

센서는 입력신호가 변할 때 곧바로 응답하지 않는다. 응답시간

(Response Time)은 출력신호가 움직이기 시작 했을 때부터 최종적으로

안정된 상태까지 도달하는데 걸리는 시간을 의미한다. 선택비(selectivity)

는 분석대상이 아닌 입력신호에 따른 응답 대 분석대상 입력신호에 따른

응답의 비율로써 얼마나 선택적으로 센서의 응답하는가를 나타내는 수치

이다. 위에서 볼 수 있듯이 고민감도, 고선택성, 빠른 응답속도, 넓은 동

작범위 및 낮은 검출한계 등이 요구된다.

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3. 활용분야활용분야는 크게 의료, 산업공정, 환경감시, 군사, 연구 등으로

구분된다. 아래 [표 2]에 바이오센서의 활용 사례 및 특징을 정리하였다.

[ 2] 바이오센서의 활용 분야구분 활용사례 및 특징

의료• 가장 수요가 큰 분야, 센서의 자유로운 이동과 즉각적인 인지 특성을 활용하여 약품 사용

및 중환자에 대한 신속한 진료 수행• 혈당, 임신 호르몬, 암세포, 콜레스테롤, 젖산, 요소 등과 같은 생체물질 분석

환경• 넓은 지역을 대상으로 환경 물질의 검출을 신속하고 효율적으로 수행해야 할 필요성 대두• 공기, 수질, 토질 오염 최소화 및 안락한 거주 환경 제공• 환경호르몬(다이옥신), 폐수의 BOD, 중금속, 농약 등과 같은 환경 관련 물질 검출

산업공정• 생물발효공정, 화학공장, 정유공장, 제약회사 등 각 공정에서 나오는 특정 화학물질에 대한

분석에 사용

군사• 사린, 탄저균 등 대량 살상용 무기로 사용될 수 있는 생물학적 무기 감지 공기, 수질, 토

질 오염 최소화 및 안락한 거주 환경 제공• 빠른 분석 시간과 직접 사용을 위한 바이오센서의 소형화 요구

연구• 생체물질간의 상호작용을 측정하여 생분자에 대한 다양한 정보를 확보 • 단일 분자 거동 측정 등 새로운 분석 기능 제공

식품

• 식품에 포함되어 있는 잔류농약, 항생제, 병원균, 중금속과 같은 유해 물질 및 부패 촉진 물질검출에 사용

• 적용 범위가 매우 다양하기 때문에 기술적으로 세분화되거나 소형화 보다는 값싸고 신뢰도가 높으며 사용 편의성이 높은 센서 요구

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3장 탄소나노튜브

1. 기본 구조소나노튜브는 흑연판(Graphite sheet)이 나노미터 직경으로 둥글게 말

려있는 형태이다. 탄소나노튜브는 한 겹으로 된 단일벽 탄소나노튜브와 여러

겹이 동심원 상을 이루는 다중벽 탄소나노튜브로 크게 구분된다. 탄소나노튜

브는 흑연판이 말리는 각도에 따라 금속성과 반도체성을 가질 수 있다.

말린 각도에 따라 [그림 2]와 같이 armchair 형, zigzag 형, chiral 형

으로 나눌 수 있는데 armchair 형은 금속성, zigzag 형은 반도체나 반금속

성, chiral 형은 반도체 특성을 나타낸다. 단일벽 탄소나노튜브는 직경이

0.5 ~ 3 nm, 이중벽 탄소나노튜브는 직경이 1.4~3nm 에 이른다. 다중벽

탄소나노튜브는 3~15 겹의 층을 이루고 직경은 5~100nm에 이른다.

탄소나노튜브는 1991년 일본 NEC 연구소에서 Iijima 박사가 최초로

Arc-Discharge 방법을 사용하여 흑연 음극 상에 형성된 탄소덩어리를 TEM

으로 분석하는 과정에서 발견하여 Nature 지에 발표하고, 이후 노벨상을 수상

하게 되었다. 초기에는 Arc-Discharge 방법이나 Laser Vaporization 방법으

로 합성하였으나 최근에는 대부분 CVD 방법으로 합성한다.

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[ 2] 단일벽 탄소나노튜브의 면이 말린 각도에 따른 구조

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2. 합성기술 [2]합성기술은 전기방전법(Arc-Discharge), 레이저 증착

법(Laser Vaporization), 화학기상증착법(Chemical Vapor Deposition)등

이 있으나, 현재는 대부분 CVD법이 사용된다.

) 전기방전법전기 방전법은 1991년 Iijima에 의해 처음 소개된 방법이다. [그림 3]

에 전기 방전법 장치를 보여주고 있다. 불활성 기체인 아르곤(Ar)이나 헬

륨(He)분위기에서 서로 떨어져 있는 두 개의 흑연 전극 사이에 아크를 발

생시키면 수트(soot)형태의 탄소나노튜브가 합성된다. 흑연 전극 사이에

고전압을 걸어주게 되면 고온의 플라즈마가 형성되면서 탄소가 증발하게

되고, 그 기화된 탄소가 증기냉각에 의해 낮은 온도의 음극이나 챔버 벽

등에 증착 되게 된다. 전기 방전법으로 합성된 탄소나노튜브는 대개 다중

벽 구조를 갖는다. 나노튜브를 센서로 응용하기 위해서는 반도체 성질을

갖는 단일벽 구조가 유리하기 때문에 전기방전법에 의한 나노튜브는 센서

로 적합하지 않다.

[ 3] 전기방전법에 의한 탄소나노튜브 합성 장치

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) 레이저 증착법증착법은 1995년 미국 라이스대학의 Smally교수 그룹에서 시

작되었다.[3] 아르곤 분위기에서 1,200˚C 이상의 가열로 안에 흑연을 두

고 이를 레이저로 방사하면, 기화된 탄소가 냉각된 구리 음극에서 압착되

면서 나노튜브로 성장하게 된다. 이 방법을 통하면 주로 단일벽 탄소나노

튜브가 합성된다. 레이저로는 주로 Nd/YAG 레이저, 엑시머(Eximer)레이

저, CO2레이저가 사용되며 레이저 종류에 따라 합성속도가 달라진다. 전

기방전법에 비해 고순도의 탄소나노튜브를 얻을 수 있는 반면에 생산량이

적어 경제성이 떨어지는 단점이 있다.

[ 4] 레이저 증착법에 의한 탄소나노튜브 합성 장치

다) 열 화학기상증착법(Thermal CVD)열화학기상증착법은 1996년 중국 CAS의 Xie 교수 그룹에서 보고된

것으로 기판 위에 촉매금속으로 Fe, Ni, Co 등의 나노입자들을 기판 상

에 증착한 후, 탄소 공급원으로 아세틸렌(C2H2), 메탄(CH2), 에틸렌(C2H2)

등을 이용한다. 촉매 금속에서 선택적으로 탄소나노튜브가 성장되며, 장

점으로는 장비가 간단하고 순도가 높고 재현성 있는 탄소나노튜브를 성장

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수 있다. 하지만 에너지원으로 열만 사용하므로 비교적 고온이 필요하

기 때문에 성장할 수 있는 기판의 제약이 따른다.

[ 5] 열 화학기상증착법에 의한 탄소나노튜브 합성 장치

) 플라즈마 화학기상증착법 (Plasma Enhanced-CVD)PECVD는 양 전극에 인가되는 고주파 전원에 의해 챔버내 글로우 방

전 (Glow Discharge)시키는 방법으로 열화학 기상증착법에 비해 저온에

서 탄소나노튜브를 합성할 수 있다. 또한 기판에 수직으로 배향된 탄소나

노튜브를 사용할 수 있다. 고주파 전원으로는 RF와 Microwave가 대표적

으로 사용되고, 탄소공급원으로 아세틸렌(C2H2), 메탄(CH2), 에틸렌

(C2H2), 일산화탄소 (CO)가 많이 사용된다.

[그림 6] 플라즈마 화학기상증착법에 의한 탄소나노튜브 합성 장치

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) 기상합성법 (Vapor Phase Growth)VGCF (Vapor Grown Carbon Fiber)제조공정의 변형된 방법

으로 기판을 사용하지 않고 아세틸렌(C2H2), 메탄(CH2), 에틸렌(C2H2), 일

산화탄소(CO), 벤젠(Benzene) 및 크실렌(Xylene)등의 탄화수소물질과

Fe, Ni, Co 등의 전이금속 촉매를 함유한 유기금속화합불로 Fe(CO)5 혹

은 페로신(Ferrocene)등을 동시에 반응로 안에 흘려 합성한다. 기판을 사

용하지 않고 반응가스와 촉매금속을 직접 공급하여 연속생산, 대량생산에

유리하여 가장 경제적인 방법이다.

[ 7] 기상합성법에 의한 탄소나노튜브 합성 장치

바) 마이크로웨이브법마이크로웨이브 법은 마이크로파를 에너지원으로 사용한다. 에서틸렌

(C2H2)과 수소(H2)의 혼합가스를 반응로 안에 흘려주며 마이크로파를 방

사해 금속촉매를 선택적으로 가열한다. 이 방법은 선택적인 영역만 가열

할 수 있기 때문에 고분자나 유기소재 기판 등에서 직접 탄소나노튜브를

합성할 수 있는 최대의 장점을 가지고 있다.

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3. 분산법나노튜브 상호간의 강한 반데르발스 작용으로 다발이

나 응집체 형태로 뭉쳐 존재한다. 이런 뭉침 현상은 탄소나노튜브의 자체

의 우수한 전기적 기계적 성질을 활용하기 어렵게 만든다. 따라서 나노튜

브를 서로 떼어내어 되도록 단독 나노튜브 상태로 존재시키기 위한 분산

기술은 소자 제작에서 중요한 요소이다. 탄소나노튜브를 분산 시키는 방

법으로는 초음파 처리, 볼 밀링, 고전단력을 이용한 기계적 분산법과 분

산제, 강산, 또는 표면 개질화를 통한 물리적/화학적 분산법이 있다. 또는

물리적/화학적 분산법과 기계적 분산법을 혼용해서 사용하기도 한다.

[ 8] 탄소나노튜브의 다양한 물리적/화학적 개질방법

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표면개질 방법은 수소결합(hydrogen bonding)이나 반데르

발스 결합(van der walls bonding), 전하이동, 쌍극자 상호작용

(dipole-dipole interaction), π전자 상호작용 (π-π interaction) 등과 같

은 비공유결합을 이용하여 원하는 기능을 부여하는 것이다. 비공유결합을

이용한 표면 개질은 보통 방향족 탄화수소, 바이오물질 등을 이용하여 이

루어지며 대부분 수용액상에서 안정적으로 나노튜브를 분산시킨다.

) 화학적 개질을 통한 분산가장 널리 사용되고 있는 표면 개질방법으로는 나노튜브의 표면에 직

접 공유결합에 의한 작용기를 도입하여 반데르발스 힘을 약화시키는 방법

이 있다. 질산이나 황산 등의 강산을 혼합하면 나노튜브의 표면을 화학적

으로 산화시킴으로써 –C=O, -COOH 등의 산소를 포함하는 기능기를 도

입할 수 있으며 이는 수용액 상에서도 안정한 분산액을 얻을 수 있다.[5]

하지만 이러한 분산액은 초기 분산 상태는 우수하지만 시간이 흐름에 따

라 분산성이 떨어져 나노튜브가 다시 침전될 수 있다.

탄소나노튜브를 산성 용액에 넣고 높은 온도와 압력을 가해주면 수열

적 처리법을 통하여 나노튜브 다발이 풀리고 무정질 탄소가 제거된다. 탄

소나노튜브를 DMF (N-dimethylformamide)의 현탁액에 aldehyde와 개

질된 glycine류와의 반응을 통해 아세톤, 메탄올, 에탄올 등에서 안정한

분산액을 얻을 수 있다. 또한 탄소나노튜브를 아르곤과 질소 플라즈마와

반응시켜 아민기를 생성시킨 뒤 알킬 사슬이나 poly(ε-caprolactone) 사

슬을 grafting 시키는 중합방법이 소개되었다. 이러한 방법은 여러 단계를

거친다는 단점이 있지만 유기용매에 대한 분산 안정성이 뛰어나고 장시간

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걸쳐 분산안정성이 확보된다. 이와 같은 화학적 방법은 외부의 응력을

효과적으로 탄소나노튜브에 전달하는 장점이 있지만 나노튜브 표면에 결

함을 유도하여 전기적인 특성을 떨어뜨릴 수 있다.

) 물리적 개질을 통한 분산 나노튜브 표면에 결함을 유발하지 않는 방법으로는 계면활성제나 고

분자로 나노튜브를 감싸는 방법이 있다. 이러한 물리적 방법은 나노튜브

를 손상시키지 않아 고유의 물성을 저하시키지 않는다. 하지만 계면 접착

력이 충분하지 않아 응력전달이 충분히 이루어지지 않는 단점이 있다.

계면활성제로 사용되는 대표적인 제제는 SDS(sodium dodecylsulphate),

SBDS(sodium dodecylbenzene sulfonate), Tween 20, Triton X100,

OTAB (octadecyltrimethylammonium bromide)등이 있다. [그림 9]와 같이

계면 활성제의 꼬리부분과 머리 부분의 특성에 따라 분산력을 조절할 수 있

다. 꼬리부분에 더 긴 알킬 사슬이나 벤젠링을 가질수록 분산력이 증가되고

머리 부분의 크기가 작고 이온성을 띨수록 밀도가 높다. 같은 이온끼리

정전기적 반발력이 작용하기 때문에 나노튜브가 서로 엉기는 것을 막아준

다. 나노 고분자 wrapping등에 사용되는 제제로는 PVP(polyvinyl

pyrrolidon)와 PPS(polystyrene sulfonate)등이 대표적이다.

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[ 9] 9 계면활성제를 사용하여 분산된 탄소나노튜브의 구조

탄화수소를 이용한 방법은 가장 많이 연구되고 있는 방법 중

하나이다. 나노튜브의 표면은 π 오비탈을 포함하고 있어 피렌(Pyrene),

포피린(porphyrin), 공액고분자(conjugated polymer)와 같은 방향족 탄화

수소의 π 오비탈과 π 전자 상호작용을 할 수 있다. [그림 ] 10과 같이

피렌은 4개의 벤젠링으로 이루어진 방향족 탄화수소로 나노튜브의 판상

구조와 비슷한 구조를 가지고 있다. 피렌을 이용하여 튜브 벽면에 단백질

을 고정화 시킨 연구가 소개되었다.[8] 피렌을 이용한 경우 DMF나 메탄

올과 같은 유기용매 내에서 나노튜브가 안정적으로 분산된다.

[그림 ] 10 피렌과 π전자 상호작용을 이용한 비 공유결합

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파이롤(pyrrole)과 같은 이종 고리의 탄화수소 4개가 메틴

(=CH-)으로 연결된 모양의 고리형 거대분자로서 철, 마그네슘, 아연 등과

같은 여러 금속들과 배위 결합하여 복합체를 형성할 수 있다.

포피린 또한 고리형 분자이므로 탄소나노튜브 벽면과 상호작용할 수

있는 동시에 결합된 금속을 이용하여 특정 금속을 탄소나노튜브에 흡착시

킬 수 있다. 유기분자로 개질된 복합 포피린(conjugated porphyrin)은 이

온성을 띠기도 하고, 유기용매나 수용액 모두에 녹을 수 있어 다양한 용

매에서 탄소나노튜브를 기능기화 할 수 있다.

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4장 탄소나노튜브 기반 바이오센서 구조 및 제작방법

(Carbon)계열 물질은 바이오센서로써 전기촉매반응이나 전기분석

반응에 매우 폭넓게 사용될 수 있다. 탄소계열 물질 중 특히 탄소나노튜

브나 생물분석 분야에 전극물질로써 매우 매력적이다. 이러한 물질의 특

징은 넓은 표면적, 생체적합성, 화학적 및 전기화학적 안정성, 높은 전기

전도도 등을 포함한다.

탄소나노튜브의 작은 크기와 높은 전기 전도도는 개별 나노전극으로써 매

우 적합한 특징이며 수많은 연구에서 효과적인 전자이동 반응을 보여주었다.

[9],[10][11] 하지만 탄소나노튜브를 바이오센서의 전극으로 사용하는 것은

어려움이 있다. 많은 경우 탄소나노튜브는 백금이나 금 전극과 효소 사이의

중간 매개물질로 사용된다. [12],[13] 백금이나 금 전극상의 탄소나노튜브

의 임의 분산을 하기 위해서는 탄소나노튜브 페이스트를 만들기 위해 결합

제(바인더)가 사용되거나[14] 테플론(Teflon)이나 PVA(polyvinyl acetate)

등과 섞어 합성물을 만든다.[15] 나노튜브의 분산을 정교하게 제어하기 위

해 고분자 압출(polymer extrusion)을 통해 나노튜브를 정렬하기도 하고

[16], Au-S 결합기를 이용한 자가정렬방법을 사용하기도 한다.[17]

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1. 위치에 따른 분류기반의 바이오센서는 감지 반응이 일어나는 위치에 따라

두 종류로 구분할 수 있다. [그림 11]에서와 같이 탄소나노튜브에서 직접

일어날 수도 있고, 탄소나노튜브는 채널로써의 역할을 할 뿐 감지반응은

전극에서 일어나게 할 수도 있다. 이러한 방식을 전계효과(Field effect)

방식이라고 한다. 감지 반응이 탄소나노튜브에서 일어나게 하려면 프로브

물질이 나노튜브에만 선택적으로 기 부착되고, 전극에서 일어나게 하려면

프로브 물질이 전극에만 선택적으로 기 부착된다.

탄소나노튜브 표면에 프로브 물질이 부착되고 감지 물질이 흡착되면

표면에서 전하의 이동이 일어나 탄소나노튜브의 표면 전위를 변화시킨다.

이에 따라 전기전도도가 변하게 되어 감지하고자 하는 생체분자가 특이적

결합을 일으키면 전기전도도의 변화를 측정하여 생체분자를 감지할 수 있

다. 전계 효과 트랜지스터의 소스와 드레인 사이의 전류를 게이트가 조절

하는 것과 마찬가지 방식으로 센서에서는 트랜지스터의 게이트 역할을 검

출하고자 하는 표적물질의 전하가 담당한다. 예를 들어 p형 소자 표면에

음의 전하를 가진 표적물질이 부착되면 음의 게이트 전압을 가한 효과로

채널 전류가 증가하고, n형 소자의 경우는 그 반대로 전류가 감소한다.

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[ 11] 감지반응이 일어나는 위치에 따른 탄소나노튜브 기반의 바이오센서 구조.(a) 전계효과방식 센서에서는 감지반응이 탄소나노튜브상에서 일어난다.(b) 쇼트키효과 방식의 센서에서는 탄소나노튜브는 채널 역할을 하며 감지반응은 전극에서 일어남.

표면에 프로브 물질이 부착되고 감지물질이 흡착되면 탄소나노튜

브와 전극 사이의 쇼트키(Schottky) 장벽의 값이 변화하게 된다. 이에 따

라 소자의 전기전도도가 변하게 되어 생체분자를 감지할 수 있다. 이러한

방식을 쇼트키 효과(Schottky effect) 방식이라고 한다. 이러한 쇼트키 방

식의 경우 전계효과 방식보다 좀 더 안정적이고 회복속도가 빠른 것으로

알려져 있다.

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2. 형성 구조에 따른 분류구분하는 다른 방법으로는 단일 탄소나노튜브 소자와 네트워크

소자로 구분할 수 있다. 단일 탄소나노튜브 소자는 한 개의 탄소나노튜브

가 양 전극에 걸려있는 것을 특징으로 하고, 네트워크 소자는 여러 개의

탄소나노튜브가 그물망 형태로 양 전극에 걸린 형태를 하고 있다.

단일 탄소나노튜브 소자는 탄소나노튜브의 겹 수나 성질의 편차에 따

라 센서 소자 사이에 매우 큰 편차를 보이게 된다. 뿐만 아니라 탄소나노

튜브를 한 가닥만 선택적으로 제어하여 소자를 제작하는데 어려움이 있

다. 이러한 문제점을 해결하는 방안의 하나로 네트워크 형태의 소자가 주

목 받고 있다. 네트워크 구조에서는 채널 사이에 많은 수의 탄소나노튜브

가 존재하게 되므로 평균적으로 센서 소자 사이의 편차가 크게 줄어들게

된다. 또한 네트워크를 이루는 탄소나노튜브의 수나 채널의 길이 등을 조

절하면 어느 정도 단일 탄소나노튜브와 견줄 만큼의 성능을 만들어 낼 수

있다.

[ 12] 채널 형성구조에 따른 분류. (a) 단일 나노튜브 소자, (b) 네트워크 구조 소자

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3. 수에 따른 분류구조는 사용하는 단자(Terminal)의 수에 따라 구분 될 수 있다. 2

단자 소자는 소스(Source)와 드레인(Drain)만으로 구성되어 감지반응에 따른

나노튜브의 저항을 응답으로 갖는다. 이러한 구조는 저항방식으로 불린다.

2단자 소자의 장점은 제작이 간단하고 측정이 간단하며 직관적인 해석이

가능하다. 3단자 소자는 소스와 드레인에 게이트(Gate)가 더해진 구조를 갖

는다. 3단자 소자는 트랜지스터방식이라 불린다. 게이트는 고농도로 도핑이

된 기판 자체가 사용되는 것이 일반적이고 이러한 구조를 후면게이트 소자

라고 부른다. 3단자 구조는 감지반응에 따른 나노튜브의 전류-전압 특성 변

화를 다양한 게이트 전압과 드레인 전압을 조합해서 측정할 수 있다.

3단자 소자의 경우 여러 트랜지스터 측정 변수를 센서의 응답으로 사

용할 수 있다. 2단자 소자의 경우 저항이나 전류를 응답으로 취할 수 있

는 반면에 3단자 소자는 문턱전압 (Threshold voltage), 트랜스컨덕턴스,

Subthreshold slope 등 다양한 변수를 사용할 수 있다. 따라서 3단자 소

자가 일반적으로 2단자 소자보다 높은 민감도와 검출한계를 갖는다. 3단

자 소자의 단점으로 소자 제작이 조금 더 복잡해진다.

[ 13] 단자의 수에 따른 센서의 분류. (a) 저항식 (2단자 소자), (b) 트랜지스터식 (3단자소자)

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4. 채널공정 순서에 따른 분류전극과 채널의 공정 순서에 따라 구별될 수 있다. 선 나노튜브

후 전극 공정은 나노튜브를 산화막 상에 먼저 증착한 후 양 전극을 나노

튜브의 양단에 걸치도록 증착한다. 하지만 이 방식은 나노튜브와 전극의

확실한 접합을 위해서 정렬방법이 필요하다.

전극은 쉐도우 마스크를 이용하여 선택된 영역에만 증착 할 수 있다.

하지만 쉐도우 마스크를 사용한 소자는 전극 사이의 거리 축소에 한계가

있어 소자 소형화에 제약이 있다. 만약 포토리소그래피 공정을 전극을 패

터닝 하게 되면 소자 소형화가 가능하지만 나노튜브 표면이 감광막과 현

상액등 각종 화학약품에 노출되어 오염의 우려가 있다.

선 전극 후 나노튜브 공정은 산화막 상에 전극 어레이 패턴을 먼저 형

성하고 나노튜브의 분산액을 임의로 흩뿌려 나노튜브가 전극에 걸치도록

한다. 이 방법은 나노튜브의 오염을 피할 수 있는 장점이 있고 공정이 저

렴한 장점을 갖는 방면 재현성이 떨어지고 수율이 낮다. 따라서 선 전극

후 나노튜브 공정은 초기 연구단계나 여러 종류의 공정조건의 변경을 반

복해서 수행해야 하는 연구 플랫폼으로 적당하다.

선 전극 후 나노튜브 공정에서 액상공정을 사용하지 않고 CVD 법을

이용해 직접 나노튜브를 성장시킬 수도 있다. 하지만 CVD공정의 경우 전

극이 CVD 공정 온도에서 녹을 수 있는 위험이 있기 때문에 사용할 수

있는 전극이 제한적이다.

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[ 14] 전극과 채널공정 순서에 따른 분류 (a) 선 나노튜브 후 전극, (b) 선 전극 후 나노튜브

기판의 접합을 높이기 위해 Cr이 사용되는데, Cr은 1~3nm 정

도로 얇게 증착하여 Au와 SiO2의 접착을 강하게 한다. 전극과 나노튜브

의 접합 층으로는 Ti가 많이 사용되는데 Ti는 C와 결합하여 TiC를 형성

하여 접착력을 강하게 한다.

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5. 모양에 따른 분류 모양은 손가락(Finger)형과 면(Plain)형으로 구분될 수 있다.

핑거형의 전극은 전극과 나노튜브가 중첩될 확률이 높고 전극과 나노튜브

의 접촉면적을 높여 선 전극 후 나노튜브 공정 시 주로 사용된다.

[ 15] 전극 모양에 따른 분류 (a) 핑거형 (b) 면형

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6. 제작기술기반 트랜지스터 구조는 다양한 형태로 발전이 이루어져

왔다. 대부분의 연구에서 Degenerately Doped 된 실리콘 기판 전체를

게이트로 사용하고 100 ~ 150 nm의 두께를 갖는 SiO2를 절연막으로 성

장시킨 뒤 전극 패턴을 형성한다. 단일벽 탄소나노튜브를 사용한 트랜지

스터는 1997년 최초로 개발되었다. [19]

초기의 탄소나노튜브 소자는 파우더 형태로 합성된 탄소나노튜브를 용

액에 분산시킨 분산용액을 사용하였다. 실리콘 기판위에 전연막 역할을

할 실리콘산화막(SiO2)을 성장시키고 체스 판 모양으로 백금 (Pt)전극을

형성한다. 패턴이 형성된 백금 전극 위해 탄소나노튜브 분산용액을 떨어

뜨리면 탄소나노튜브가 임의로 분포하며 두 개의 전극에 걸쳐지게 되면

각각의 전극을 트랜지스터의 소스와 드레인으로 정의한다.

탄소나노튜브 분산액은 스핀코팅이나 Drop Casting을 통해 기판 상에

증착되고, 이후 분산액을 증발시켜 나노튜브만 남게 한다. 이러한 방법은

파우더 형태로 성장된 탄소나노튜브를 이용하기 때문에 가격이 저렴하고

용액공정을 사용하므로 기판의 제약을 거의 받지 않는다.

하지만 이 방법은 탄소나노튜브가 임의대로 정렬되기 때문에 제어가

불가능 하여 재현성이 떨어지고, 제대로 정렬된 소자를 일일이 찾아야 하

는 번거로움 때문에 단일 소자제작에 걸리는 시간이 매우 길며, 수율이

낮아 상용화에 어려움이 있다. 만약 분산액이 마르기 전에 소스/드레인

사이에 전압을 인가하여 전기장을 가해주면 나노튜브를 정렬할 수 있다.

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이러한 방법은 초기 연구단계나 컨셉 검증에 주로 사용될 뿐 상용

화는 거의 불가능하다.

[ 16] 선 나노튜브 후 전극 공정 순서

이를 극복하기 위해 미리 패턴된 전극 상에서 촉매를 이용하여 CVD

법을 이용하여 직접 나노튜브를 성장시키는 방법이 제시되었다. 이 방법

은 상대적으로 결함이 적어 기타 방법으로 제작된 소자에 비해 우수한 소

자성능을 보이는 것이 장점이다. 하지만 CVD법은 탄소나노튜브의 성장온

도가 고온 (450~1,000˚C) 이어서 사용이 가능한 기판의 제약이 있다. 이

방법으로는 대부분 실리콘이나 사파이어 기판이 사용된다.

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자기조립이나 전기영동, 잉크젯 프린팅 등의 방법을 사용하여 원

하는 위치에 탄소나노튜브를 공정시키고 전극을 형성하는 방법이 많이 이

용되고 있다. 나노튜브를 원하는 위치에 하나씩 부착하는 기술은 AFM

팁을 이용한 것들이 있다. SEM안에서 복잡한 조작기 (manipulator)를 이

용해 나노튜브를 하나씩 붙잡아서 원하는 위치에 붙여놓을 수 있다. 하지

만 이런 기술은 매우 느리고 고가의 장비가 필요하기 때문에 상용화는 거

의 불가능 하다.

또 하나의 방법은 전기장(electric field)이나 자기장(magnetic field)을

이용해 원하는 위치에 정렬시킬 수 있다. 또한 자기조립 분자막

(self-assembled monolayer)을 이용해 나노튜브가 부착될 위치에 미리 패

턴을 형성한 후에, 형성된 패턴 위에만 나노튜브가 선택적으로 부착되도록

조립할 수 있다. 극성분자인 cysteamine을 코팅한 영역과 무극성분자인

1-octadecanethiol을 코팅한 기판 상에 나노튜브 분산액을 떨어뜨리면 나노튜

브는 극성분자 코팅 영역에만 선택적으로 증착된다. 하지만 이 방법은 낱개의

나노튜브가 부착될 만큼 미세한 선을 미리 패터닝 해야 하는 어려움이 있다.

[ 17] Self-assembled monolayer를 이용한 나노튜브의 정렬

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프린팅을 이용한 나노튜브의 패턴방법은 대면적에 응용이 가능

하면서도 50μm 미만의 정교한 직접 패터닝이 가능하다. 잉크젯 프린팅은

기판에 제약이 적어 종이, 유리, 플라스틱 등 다양한 기판에 인쇄할 수

있다. 또한 재료의 손실이 거의 없어 비용절감에 도움이 된다. 잉크젯 프

린팅은 열을 이용하여 잉크 내 버블을 발생시켜 잉크를 방출하는 버블젯

방식과 압전(피에조)소자를 이용한 정전기 흡인으로 잉크방울을 방출시키

는 압전방식으로 나뉜다. 탄소나노튜브 잉크는 압전방식에 의한 프린팅

방법이 효과적으로 알려져 있다. 렌슬러 공대의 나노기술센터에서는 상용

데스크톱 잉크젯 프린터에서 보통의 잉크로 인쇄하듯 나노튜브 잉크로 인

쇄패턴을 만드는데 성공하였다. 또한 인쇄된 잉크에 열처리가 필요 없이

곧바로 우수한 성능의 나노튜브 소자를 만들 수 있다.

[ 18] 잉크젯 프린팅 방법으로 제작한 나노튜브 FET의 모식도

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7. 나노튜브 선택적 제거방법 및 센서 동작항상 반도체성 나노튜브와 금속성 나노튜브가 혼재한

다. 센서의 감도를 높이기 위해서는 반도체성 나노튜브만을 이용하여 소

자의 on/off 비를 향상시키는 것이 중요하다. 선택적으로 금속성 나노튜

브를 제거하기 위해서 여러 가지 방법이 사용 될 수 있다. 금속성 탄소

나노튜브와 선택적으로 작용하는 Nitronium 이온을 사용하거나, UV-오

존 처리, 약한 수소 또는 메탄 플라즈마 처리, Electrical Breakdown 방

식 등을 이용하면 금속성 나노튜브만 선택적으로 제거할 수 있다.

[그림 19]는 트랜지스터의 구조와 p-형 탄소나노튜브를 사용한 센서

의 게이트 전압 대 드레인 전류 특성을 보여주고 있다. 소스-드레인 간의

전압은 고정하고 SiO2 아래 위치한 후면 게이트의 전압을 변화시켜 드레

인에 흐르는 전류인 드레인 전류-게이트 전압 (ID-VG) 곡선을 보여주고

있다. 감지하고자 하는 생체분자가 나노튜브 표면에 흡착되면 나노튜브

표면에서 전하이동이 영향을 받게 되고 이에 따라 문턱전압이 이동하거나

전하이동도가 변화하게 된다.

[ 19] p-형 탄소나노튜브를 사용한 센서의 ID-VG 곡선

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들어 항원-항체의 특이결합이 없는 상태에서 전류-전압 특성(검

정색)을 기준으로 삼고, 표적 항원을 흘려주어 특이결합으로 인해 전하량

이 바뀌면 전류-전압 특성이 움직이게 된다. 항원은 pH에 따라 양전하

또는 음전하를 띄는데 만약 양전하를 갖는 항원이 결합하면 곡선이 좌측

으로 이동하거나 센서의 저항이 감소하고, 음전하를 갖는 항원이 결합하

면 곡선이 오른쪽으로 이동하거나 센서의 저항이 증가한다.

단 위 설명은 탄소나노튜브가 p-형 반도체라는 가정에서 타당하며 만

약 n-형 반도체를 사용한 트랜지스터 센서에서는 반대의 결과를 나타낸

다. 하지만 대부분의 특별한 처리를 하지 않은 탄소나노튜브는 p-형 반도

체 이다. 또한 전류-전압 곡선이 이동량은 표적물질의 농도와 비례하기

때문에 측정결과로써 표적물질의 종류뿐만 아니라 농도예측도 가능하다.

하지만 표적물질의 농도와 측정값의 변화가 항상 선형적인 관계를 유

지하는 것은 아니기 때문에 센서를 사용하기 전에 미리 calibration 곡선

을 갖고 있어야 한다. 또한 전류전압 곡선을 이동시키는 최소의 표적물질

농도와 곡선을 더 이상 이동시키지 않는 최대의 농도가 센서의 동작영역

을 결정한다.

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5장 표면 기능화 방법

나노튜브기반 바이오센서는 아민기(Amine group)와 탄소나노

튜브의 표면 사이에서 발생하는 강한 친화력(Affinity)을 바탕으로 제작되

었기 때문에 아민기를 포함한 어떤 종류의 단백질이라도 비특이적 결합

(non-specific binding)을 통해 탄소 나노튜브에 쉽게 흡착되었다. 즉 여

러 생체분자들 중 특정 분자만 선택적으로 검출하는 센서가 아닌 생체분

자의 존재 유무 또는 대략적인 농도 정도를 판단할 수 있는 센서로서 역

할을 하였다.

하지만 나노튜브 기반의 바이오센서에 선택비를 부여하기 위해 π 전자

상호작용, 소수성 상호작용(hydrophobic interaction) 등을 기초로 나노튜

브의 표면을 기능화(functionalization)가 연구되면서 특이적 결합

(specific binding)을 이용한 바이오센서가 등장하게 되었다.

[ 20] 각종 기능기의 장단점

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경우는 대부분 항원-항체반응, DNA-DNA 혼성화

(Hybridization), 효소-기질(substrate) 반응 등을 이용하여 선택성을 확

보한다. 따라서 감지물질 표면에 감지하고자 하는 생체분자와 선택적으로

결합할 수 있는 항원, 단일 DNA, 기질 등을 미리 결합시켜두어야 한다.

하지만 보통의 생체분자는 나노튜브 표면에 잘 결합하지 않으므로 표면개

질(surface modification)이 필요하다. 표면개질은 공유결합(Covalent

bonding)을 이용한 방법과 비공유결합(non-covalent bonding)을 이용한

방법으로 구분될 수 있다.

공유결합법은 표면과 생체분자 혹은 결합기(linker)를 강하게 결합하는

화학적 방법이고, 비공유결합법은 친수성/소수성 반응을 통한 물리적 결

합 방법이다. 물리적 결합방법은 결합력이 약하지만 감지물질 표면의 전

자구조를 변형시키지 않는 장점이 있다.

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1. Debye-Length바이오센서 응용으로 사용하기 위해서 고려해야 하는 파라

미터 중 하나는 Debye-Length 이다. 전해질이 존재하는 용액 속에 도체

전극이 담겨져 있을 때 전극과 전해질 용액 사이에 전위차가 생기게 되면

전기적 이중층이 형성되고 전기적 포텐셜을 이 근처에서 주로 변화한다.

두 전극 사이에 일정한 전위차가 걸려 있으면 전극 표면으로부터 거리에

따라 포텐셜 값이 변화하게 되는데 흔히 전체 걸린 전위차가 전극으로 부

터 1/e 약 67%만큼 떨어지는 위치까지의 거리를 특이거리(characteristic

length) 혹은 Debye 거리라고 한다.

Debye 거리는 용액의 전해질 농도와 긴밀한 함수관계에 있어 낮은 농

도의 전해질에서 점점 길어진다. 보통 진한 전해질 용액에서는 약 2~3

nm를 갖는다. 따라서 나노튜브 센서를 사용해서 표적물질을 검출하기 위

해서는 나노튜브에 고정하는 프로브 물질의 크기가 매우 작아야 한다. 일

반적으로 항체의 경우 10~20 nm 의 크기를 갖는데 이는 2~3 nm 에 해

당하는 Debye 거리를 훨씬 초과해 민감도가 떨어지거나 표적물질을 전혀

검출하지 못하게 될 수도 있다. 따라서 표적물질을 고정화하는 리셉터의

크기는 작을수록 유리해진다.

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[ 21] 나노튜브 표면에서 일어나는 Debye Length 개념도

같이 타깃 분자에 대한 리셉터의 크기는 아주 작아야 하여 이러

한 이유 때문에 압타머와 같이 크기가 작은 물질이 주목 받고 있다.

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2. (Aptamer)는 그 자체로 안정된 구조를 가지면서 타깃분자에 높

은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특징을 가진 단일겹 핵산이다.

압타머는 1990년 Colorado 대학에서 SELEX(Systematic Evolution of

Ligands by Exponential enrichment)라는 압타머 발굴기술이 처음 개발

된 이후 저분자 유기물, 펩타이드, 막 단백질까지 다양한 표적분자에 결

합할 수 있는 많은 압타머들이 계속해서 발굴되고 있다.

압타머는 화학적으로 합성이 가능하여 가격이 낮고 항체와 맞먹는 친

화력을 가지면서 항체에 비해 크기가 월등히 작아 프로브 물질로 유용하

게 사용될 수 있다. 특히 chemical antibody라고 불릴 만큼 대체항체로

서 가능성도 매우 높다.

항체와 대비하여 압타머의 장점을 살펴보면 다음과 같다.[23]

항체는 분자 구조가 크기 때문에 (~150 kDa) 생산하는데 어려움이 있

고 변형 (modification)또한 용이하지 못한 반면, 압타머는 약 20~60 mer

정도 길이의 핵산으로 구성되어 있는 작은 분자 구조이고, 여러 필요한 변형

이 용이한 장점을 가지고 있다. 압타머는 항체에 비해 안정성이 매우 높다.

단백질이나 항체 의약품의 경우 실온에서 보관이나 운반이 불가능하지

만 압타머는 가능하고, 심지어 멸균 후 에도 기능을 유지할 수 있으며,

만약 변성 (denaturation)이 되더라도 다시 짧은 시간에 재생

(regeneration)이 가능하기 때문에 특히 장시간 또 반복 사용이 요구되는

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응용이 매우 용이하다. 항체의 경우 동물이나 세포를 이용

하여 만들기 때문에 생산하는데 많은 시간과 비용이 요구되며, 또한 만든

시기에 따라 기능성이 달라질 가능성도 있다.

하지만 압타머는 화학적 합성방법을 이용하기 때문에 단시간에 적은

비용으로 생산이 가능하고, batch to batch variation이 거의 없으며 또

한 고순도의 정제과정이 매우 용이하여 생산적인 측면에서 탁월한 장점을

갖고 있다. 항체나 다른 의약용 단백질의 경우에 쉽게 나타나는 생체 내

면역거부반응이 거의 일어나지 않는 것으로 알려져 있으며, 이는 치료용

으로의 개발연구에 매우 중요한 장점이 될 수 있다.

항체를 만들기 어려운 독소 (toxin), 복잡한 단백질 복합체 또는 당과

단백질 복합체에 대한 압타머를 만들 수 있으며, 또한 새로운 물질에 대

한 결합 물질로의 변형이 용이하여 (flexibility) 새로운 압타머 발굴에 활

발히 응용될 수 있다.

트롬빈을 검출하기 위하여 CDI-tween을 결합물질로 사영하고 트롬빈

압타머가 고정시키면 트롬빈을 선택적으로 검출해 낼 수 있다.[24] 트롬

빈이 특이결합을 하게 되면 나노튜브의 전도도가 급격히 떨어지게 된다.

또한 트롬빈의 동종 단백질인 엘라스타제에는 반응을 보이지 않아 우수한

선택성이 우수하다.

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[ 22] 압타머 기반의 트롬빈 센서 모식도

기반의 센서의 장점은 다른 항체보다 매우 작은 크기에 기인

한다. 이를 증명하기 위해 IgE 압타머와 IgE 항체를 프로브 물질로 고정

한 나노튜브 기반 센서에 IgE 에 대한 반응을 관찰해 보면 IgE 항체에

비해 IgE 압타머가 압도적으로 우수한 성능이 보고되었다. 이는 10mM의

PBS 용액에서 Debye 길이가 약 3nm 임을 고려해 보면 길이가 10nm

이상인 IgE 항체에서는 민감도가 떨어지지만 이보다 짧은 압타머의 경우

Debye 길이 내에서 반응이 일어나기 때문에 훨씬 민감도가 증가함을 보

여준다.

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3. DNADNA, RNA, , 단백칠, 효소등과 같은 생체 고분자를 이용한

개질은 앞에서 언급한 π 전자 상호작용, 반데르발스 결합, 양성이온 결합,

수소결합 등을 통하여 이루어진다. 생체분자의 특성을 잃지 않기 위해서

대부분 수용액상태로 존재해야 하며 인체 적합성을 띠므로 바이오센서에

응용하기 위한 표면개질은 대부분 수용액상에서 이루어진다.

DNA는 나노스케일에서 응용분야가 다양할 뿐만 아니라 원하는 구조로

쉽게 조절이 가능하다. DNA를 이용한 표면 기능화는 대부분 DNA가 나

노튜브 표면을 나선형으로 감싸면서 이루어진다. DNA는 나노튜브의 표면

과 π 전자 상호작용으로 인해 나선형 구조로 휘감는 특성이 있다는 것이

잘 알려져 있고, 나노튜브의 지름이나 chirality에 따라 다양한 나선형 구

조로 가능함이 밝혀져 있다.

Double-strained DNA 보다는 Single-strained DNA 가 더욱 결합이

잘 일어남이 보고되고 있다. ssDNA 중에서도 Guanine(G)-Thymine(T) 서

열이 반복되며 base pair 의 길이가 10~45 인 경우에 결합효율이 가장 좋

다. dsDNA를 결합하기 위해서는 강한 초음파 처리과정을 필요로 한다.

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[ 23] 나노튜브와 DNA의 복합화 과정

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4. 대학의 Hongjje Dai 그룹은 나노튜브 표면에 비공유결합 방식

으로 폴리에틸렌옥사이드를 도입하여 나노튜브가 모든 단백질과 비특이 결

합을 방지하고 선택적 분자인식용 센서개발을 가능하게 하였다. 폴리에틸렌

옥사이드 그룹을 지닌 화학물질로는 비이온성 계면활성제 Tween 20 또는

Pluronic P103 등이 있다.

단백질 용액에 폴리에틸렌 옥사이드로 개질된 나노튜브를 1시간 정도 방

치하면 단백질과 나노튜브가 소수성 상호작용에 의해 나노튜브 표면에 흡착

된다. Alexander Star 그룹에서는 나노튜브와 단백질의 비특이 결합을 방

지하기 위해 폴리에틸렌이민/폴리에틸렌글리콜(PEI/PEG)을 나노튜브에 도

입시킨 후 PEI의 아민기에 특정 단백질 인신사이트인 Biotin을 공유결합 시

킨 우 Biotin-Streptavidin 의 특이 결합을 전기전 신호로 검출하였다.

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5. 효소포도당효소 (GOx) 의 복합체를 만들기 위해서는 나노튜브

와 GOx를 일정한 질량비로 혼합한 다음 투석(dialysis)한다. 분자량이 작

은 cholate는 투석 카트리지 밖으로 빠져나오고 분자량이 큰 GOx는 카트

리지 안에서 비공유결합을 통해 나노튜브를 둘러싼다.

GOx는 pH 7.4 에서 dimer를 이루고 있으며, dimer 내부는 소수성이

기 때문에 이 부분에 소수성 표면을 가지는 나노튜브가 결합하게 된다.

Delft 대학의 Cees Dekker는 GOx가 코팅된 나노튜브를 이용하여 pH

센서로 활용하는 연구결과를 발표하였다. 표면처리를 하지 않은 센서에서

는 pH 에 따른 변화가 거의 없으나 GOx를 표면 처리한 나노튜브의 경우

pH의 변화에 매우 민감하게 반응한다.

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6. E coli pili 센서를 제작하기 위해서는 대장균과 반응성이 우수하면서 대장

균을 보다 효과적으로 결합하는 항체를 선택해야 한다. 대장균 항체는 대

장균의 플라젤라에 결합하는 항체와 대장균 표면의 당이나 단백질 등을

인식하는 다양한 항체들이 존재한다. 그들 중 대장균의 pili 에 반응하는

항체가 가장 효과적이라는 연구 결과가 발표된 바 있다.

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6장 탄소나노튜브 기반 바이오센서 실시 예

1. Biotin-Streptavidin 대표적인 단백질 검출은 Biotin을 프로브 물질로 이용한 Streptavidin

의 검출이다.[26] 먼저 나노튜브 표면에 Biotin으로 기능화 시키고

Streptavidin이 결합되면 드레인 전류가 큰 폭으로 증가한다. 만약 동일한 소자

에 Biotin으로 기능화 되지 않은 센서의 경우 Streptavidin을 첨가해도 전류의

변화를 보이지 않는다.

이 결과는 표면 기능화를 통해 특정 단백질에 대한 선택성을 갖는 나노튜브 센

서를 만들 수 있음을 나타낸다. 한편 Biotin-Streptavidin 센서는 Streptavidin 을

검출하기 위한 것 이상의 의미를 가질 수 있다. Biotin-Streptavidin의 특이결합은

매우 강하고 용이하게 일어나기 때문에 센서를 제작했을 때 FET의 소자성능을 평

가하기 위한 방법론으로 사용될 수 있다.

[ 24] Biotin을 프로브 물질로 기능화 한 Streptavidin 검출 센서

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2. 검출 [27]글리콜(polyethylene glycol)로 중합된 단일벽 나노튜브와

아비딘(avidin)단백질로 변형된 탄소나노튜브 혼합물로 만든 FET센서로

비타민 검출에 성공하였다. 이때 아비딘 단백질은 특정 형태의 장 박테리

아에 의해 생성되는 B형 비타민인 바이오틴에 결합한다. 바이오틴이 센서

에 주입되면 센서의 저항은 바이오틴-아비딘의 결합으로 인해 증가하게

된다. 반면 B1및 C와 같은 다른 종류의 비타민은 저항의 감소를 유발한

다. 바이오센서는 증류수로 세척하면 초기 저항 값으로 회복되어 반복적

으로 사용할 수 있다.

[ 25] 비타민 검출 CNTFET 그림

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3. 검출single-chain variable fragment (scFv) 이용하여 alflatoxin B1

(AFB1)곰팡이 독소를 검출할 수 있다. AFB1 첨가에 따른 저항변화를 유

도하기 위하여 반도체성을 가지는 단일벽 탄소 나노튜브를에 pyrene을

이용해 scFv를 고정시키고 amide 결합을 통해 고정시킬 수 있다. 곰팡이

독성물질인 AFB1을 흘려주면 scFv간의 결합에 의해 탄소나노튜브의 저

항은 증가하게 된다.

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4. 검출 [28]대사 증후군중 하나로 세계 1억5천만 명 가량이 앓고 있으며

사망, 시력감퇴, 신경 쇠약신장병 등을 유발하는 요인으로 알려져 있다.

당뇨병의 진단과 환자 관리는 신체 혈당의 정교한 검사와 통제를 필요로

한다. 그러므로 주기적인 혈당검사는 치료와 장기합병증 예방 및 응급상

황을 예방하기 위해 필수적이다. 현재 혈당검사 방법으로는 손가락을 바

늘로 찌르고 정상에 가까운 수치의 혈당량을 유지하기 위해 인슐린을 조

절한다. 하지만 이런 방식의 혈당 측정방식은 밤 시간의 혈당수치 변화를

무시하고, 잘못된 측정값을 보여주기도 한다. 따라서 현재 가정용 혈당계

의 대안으로 차세대 혈당계는 연속측정(continuous monitoring)계가 거론

되고 있다.

글루코오스 센서는 산화환원 효소(Glucose Oxidase) GOx를 단일벽

탄소나노튜브에 코팅해 포도당 변화에 나노튜브의 전도도를 변화시켜 얻

는다. 나노튜브와 GOx의 링커로 나피온(Nafion)이 사용될 수 있다. 효소

를 링커 물질로 사용했을 경우 큰 신호와 가역반응을 보이는 pH 센서로

동작한다. 여기에 글루코오스를 첨가하면 실시간으로 급격한 신호의 변화

를 보이며 심지어 한 개의 분자 수준의 검출이 가능하였다.

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[ 26 ] 글루코스 센서 모식도

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5. DNA [29]DNA 선천적 또는 후천적으로 많은 질병과 연관이 깊은 생체분자이

기 때문에 DNA DNA 센서는 돌연변이 검출이나 유전자병의 연구에서 사

용될 수 있다. DNA 센서의 응용은 상보결합(Hybridization)의 검출,

DNA와 약물과의 반응, DNA의 결손 등을 감지하여 이루어진다. DNA는

나노튜브의 표면을 나선형으로 감싸면서 기능화 되고 길이가 짧은 DNA

의 경우는 나노튜브 안으로 삽입되기도 한다.

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6. 이용한 DNA 검출Tang DNA 흡착시 FET의 전기전도도가 변하는 것은 DNA가 나노

튜브가 아닌 Au전극 위에서 DNA hybridization 이 일어나 Schottky

Barrier형 센싱이 일어나는 것이라고 보고하였다. 이와 반대로 나노튜브

표면에서 DNA를 고정화 시킨 FET형 센서도 보고되었다. [30]

상보결합은 프로브 물질로써 단일겹 DNA나 RNA를 나노튜브에 고정

화 하고 타깃 DNA가 결합하는 것이다. 프로브 단일겹 DNA (single

stranded DNA; ssDNA) 조각이 공유결합으로 연결된 탄소 나노튜브를

이용하여 네트워크 소자를 제작하고 여기에 프로브와 결합하면서 HRP

probe(horse radish peroxidase) 가 결합할 수 있는 서열이 포함된 타깃

DNA 가 상보적으로 결합하는 형태의 소자를 제작하는데 있다.

전류가 흐를 수 있는 탄소 나노튜브 사이의 접합이 ssDNA 로 단절되

어 있는 초기 상태에서, 타깃 DNA 가 상보적으로 결합하여 dsDNA를 이

루고 이 때 함께 결합한 HRP가 주변의 은 이온을 환원시켜 금속으로 침

전 시켜 줌으로서 나노튜브 사이의 접합이 금속성 접합으로 바뀌어 큰 폭

의 전기전도도의 증가를 기대할 수 있다. 소자는 검출 한계가 ~10 fM 에

이르는 높은 감도를 보였으며 단일 염기 이형성도 (single nucleotide

polymorphism; SNP) 쉽게 구분할 수 있는 특성을 보여 전기적 방식의

고감도 DNA 센서로서 우수한 성능을 보여주었다. [31]

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[ 27] 효소반응을 이용한 탄소나노튜브 기반 DNA 센서

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7. DNA 검출DNA 싸여진 탄소나노튜브로 만들어진 센서는 DNA에 손상을 입히

는 환경독물질, 자유라디칼(free radical), ccisplatin과 같은 화학약물을

검출할 수 있다. 이러한 센서는 종양환자의 화학치료시 투여하는 약물에

대한 환자의 반응을 관찰하는데 사용될 수 있다. 손상된 DNA를 감지하기

위해서 이중선(double stranded) DNA를 전극 표면에 고정화 시킨 후,

주어진 주변 환경에 따른 손상물질(damage agent)과 DNA의 반응을 통

해 신호의 변화를 감지한다.

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8. 검출 [32]보존 및 오염 여부, 발효상태 파악 및 안전성과 수질 오염의

파악에 있어 가장 중요한 요인으로 간주되는 것이 이들에 기생하는 미생

물의 존재 및 종류이다. 그 중에서도 장출혈 등 심각한 인체 독성을 나타

내는 대장균으로 인한 식중독 사고는 매우 빈번한 편인데, 한 예로 E.

coli O157:H7을 들 수 있다.

식수나 식품에 존재하는 대장균의 양이 안전한 수준 내에 있는지를 알

려면 시료를 채취하여 실험실로 가져와 균을 배양해야 한다. 그러나 나노

튜브를 이용한 대장균 센서는 현장에서 30분 이내에 적합여부를 판단하

는 것이 가능하다. 나노튜브 상에 대장균 압타머를 인식물질로 사용한다.

[ 28] 대장균 센서의 검출 예

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9. 바이러스 검출-항체 반응에 기초하여 독감 바이러스의 검출이 가능하다.

Hemagglutinin은 인플루엔자 (독감) 바이러스나 기타 많은 박테리아와

바이러스의 표면에서 관측되는 항원 당 단백질이다. Hokkaido 대학의

Seije Takeda 그룹에서는 나노튜브 표면에 Hemagglutinin을 고정화 시

켜 Anti-Hemagglutinin 을 검출하였다. 검출한계는 5x10-8 mg/ml 로서

일반적으로 사용되어 오던 광학적 방식에 비해 매우 높아 미량의 시료 검

출이 가능하다.

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7장 향후 과제

나노튜브기반의 바이오센서의 상용화를 앞당기기 위해서 해결해

야 할 과제들이 있다. 우선 가장 큰 문제점으로 지적되고 있는 것이 금속

성/반도체성의 혼성을 들 수 있다. 현재 분리 기술이나 금속성 나노튜브

의 선택적 제거 기술이 발전하고 있기는 하지만 그러한 공정에 따른 단가

상승이나 나노튜브의 품질 저하로 인해 궁극적으로는 반도체성 나노튜브

의 선택적 합성 방법의 개발이 필수적이다. 근본적인 문제점으로 탄소나

노튜브의 지나친 민감도는 때로 오작동을 일으키기도 한다.

이러한 오작동을 해결하기 위한 표면처리 기술이나 신호처리 기술의

발전이 필요하다. 또한 바이오센서의 매우 많은 연구 결과에 비하여 사

용화를 위해 반드시 거쳐야 할 안정성 문제나 수명에 관련된 보고가 매우

드물다. 따라서 센서의 신뢰도와 수명 보장이 반드시 선결되어야 한다.

탄소나노튜브 기반의 바이오센서는 다양한 분야에서 다양한 방식으로

연구되고 있으나 현실적으로 당장 사용화에 성공한 기술들은 많지 않다.

하지만 향후 바이오센서 시장의 성장과 그 파급력은 막대할 것으로 예상

되기 때문에 우리나라의 차세대 성장기술로써 바이오센서는 분명히 유망

한 기술 분야이다. 현재 선진 연구 그룹과의 기술 격차가 크지 않기 때문

에 다양한 방식으로의 투자와 정책적 지원이 필요하다.

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• 공학박사 (전자)

• 現, 미국 , NASA Ames Research Center, Researcher

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1. 본 보고서는 미래창조과학부가 시행한 기술정보사업 연구보고서입니다.

2. 본 보고서의 내용을 발표할 때에는 반드시 미래창조과학부가 시행한 기술정보사업의 연구

결과임을 밝혀야 합니다.

3. 국가 과학기술 기밀 유지에 필요한 내용은 대외적으로 발표 또는 공개해서는 안 됩니다.

4. 본 연구의 내용은 본 연구원의 공식적인 견해가 아닌 참여 저자들의 의견입니다.

나노바이오센서

박영서

발행일 2014년 03월 31일 발행

발행처 한국과학기술정보연구원대전시 유성구 대학로 245Tel:042-869-1012

판매가 비매품

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