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第十章细胞外基质及其与细胞的相互作用

(Extracellular Matrix , ECM)

山东大学医学院细胞生物学研究所Typical Extracellular matrix

第一节 细胞外基质的主要组成成分 定义 : ◆ 分类∶ ● 氨基聚糖与蛋白聚糖（ glycosaminoglycan GAG ， proteoglycan PG ） ● 胶原和弹性蛋白（ collagen ， elastin ） ● 非胶原性黏合蛋白（ non-collagen glycopreteins ） 粘着成分，如纤连蛋白和层粘蛋白

细胞与细胞外基质

◆ 结构： 由重复的二糖单位聚合而成不分支的长链状多糖。 氨基己糖（ N— 乙酰氨基葡萄糖， N— 乙酰氨基半乳糖） 糖醛酸（葡萄糖醛酸，艾杜糖醛酸）

一、氨基聚糖与蛋白聚糖 （ GLYCOSAMINOGLYCAN GAG ， PROTEOGLYCAN PG ） （一）氨基聚糖

◆ 透明质酸 (hyaluronic acid ， HA) （ 1 ）组成： N— 乙酰氨基葡萄糖 + 葡萄糖醛酸 （ 2 ）作用： a 、赋予组织一定的抗压性； b 、利于细胞的迁移及增殖。

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（二）蛋白聚糖 (Proteoglycan ， PG) 1. 分子结构 单体 = 核心蛋白质 + GAG PG = 若干个单体以非共价键被连接蛋白质与 HA 相结合

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2. 蛋白聚糖的合成：（ 1 ）合成：包括肽链的合成与肽链的糖基化 部位：内质网 →高尔基体

（ 2 ） 种类： 多态性

连接素（ Syndecan ）：存在于成纤维细胞及上皮细胞的细胞表面。其作用为胶原、纤连蛋白等基质成分的辅助受体。 Fibroglycan ：纤维形多糖

（ 3 ）并非所有蛋白聚糖皆为 ECM 成分

（三） GAG 和 PG 的功能： 1. 使组织具有弹性和抗压性； 2. 对物质转运有选择渗透性： 3. 角膜中的 PG 具有透光性： 4.GAG 的抗凝血功能： 5. 细胞表面的 PG 有传递信息作用： 6.GAG 和 PG 与组织老化（四） GAG 和 PG 与疾病 黏多糖累积病，动脉粥样硬化，肿瘤

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二、胶原和弹性蛋白（ collagen ， elastin ）（一）胶原 (Collagen) 细胞外基质中最主要的水不溶性纤维蛋白。● Collagen is the single most abundant protein in the human body .

（ 1 ）胶原纤维的基本结构单位——胶原分子 （ collagen molecule ） （ 2 ） 胶原分子是由三条 α- 螺旋多肽链盘绕成的 三股螺旋结构； （ 3 ）胶原分子肽链的一级结构： （ Gly—X—Y ） n 序列 Gly—— 甘氨酸 X—— 脯氨酸（ Pro ） Y—— 羟脯氨酸（ Hypro ） 羟赖氨酸（ Hylys ） （ 4 ）三螺旋结构：

Collagen Types I, II, III, and V are fiber- forming collagens

1. 胶原的分子结构

Collagen

2. 胶原的类型和分布Ⅰ ～Ⅲ型胶原含量最丰富 , 形成类似的纤维结构； 但并非所有胶原都形成纤维；

Ⅰ 型胶原纤维束， 主要分布于皮肤、肌腱、 韧带及骨中，具有很强的抗张强度；

Ⅱ 型胶原主要存在于软骨中； Ⅲ 型胶原形成微细的原纤维网，广泛分布于

伸展性的组织 , 如疏松结缔组织； Ⅳ 型胶原形成二维网格样结构，是基膜的主要成分及支架。

3. 胶原的合成装配与降解： （ 1 ）胶原基因： 20 different collagen genes over 7 chromosomes

（ 2 ）胶原基因的表达与加工： ① 转录： DNA hnRNA mRNA ② 翻译： ( 粗面内质网 )

mRNA 前体链 + 前肽（ prepeptide ） 前 α 链 ③ 加工修饰： ( 始于内质网、在高尔基体中继续进行 )

前 α 链 前胶原（ procollagen ）

Structural features

（ 3 ）装配： ① 前胶原 胶原分子 ② 胶原分子 胶原原纤维（ collagen fibril ） ③ 胶原原纤维 胶原纤维（ collagen fiber ） 分子内和分子间的交联。

胶原的组装

已装配的胶原

（ 4 ）Ⅳ型胶原的装配：

（ 5 ）胶原的降解： a. 不同组织胶原的转换率不同。 b. 在某些局部区域或特殊生理病理情况下，胶原的转换加 快，并常伴有胶原类型的改变； c. 未变性胶原的典型三股螺旋结构对一般蛋白水解酶具有 很强的抵抗力，因而不易降解。 ◆ 胶原酶：存在于细胞内及分泌物中，其作用机制相同。 a. 组织来源不同的胶原酶对不同类型胶原的水解能力 强弱不同 ; b. 活性的调节：主要是蛋白酶和纤溶酶的水解作用。

4 、胶原的功能： （ 1 ）胶原在不同组织中行使不同的功能： 组织中胶原的形态结构与功能相适应；（ 2 ）胶原具有刺激细胞增殖和诱导细胞分化的作用： 胶原可刺激上皮分化、影响细胞的形态和运动、 引导细胞迁移等的作用；（ 3 ）哺乳动物在发育的不同阶段表达不同类型的胶原。

5 、胶原与疾病：（ 1 ）定义： 因胶原的含量、结构、类型或代谢异常而导致的疾病统称为胶原病（ collagen diseases ）。 （ 2 ）导致胶原异常的机制： ① 胶原在体内合成与降解的平衡发生紊乱； ② 胶原基因结构的异常； ③ 基因产物后修饰异常； ④ 组织中各种类型胶原的特定比例失常； ⑤ 胶原分子在组织中组装成胶原纤维发生障碍，或胶原与基质中其它大分子的交联发生异常；（ 3 ）免疫性胶原疾病：

（二）弹性蛋白 (elastin)◆ 是弹性纤维 (elastic fibers) 的主要成分。◆ 结构组成：无规则卷曲及高度交联。

富含甘氨酸和脯氨酸的蛋白质赖氨酸、脯氨酸没有羟基化高度疏水的非糖基化蛋白

◆ 分布与功能：能够赋予细胞外基质弹性。 主要存在于皮肤、脉管壁及肺。 如在皮肤结缔组织中特别丰富，使皮肤具有高度弹性。 ◈ 弹性纤维与胶原纤维共同存在 , 分别赋予组织以弹性 及抗张性。

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三、非胶原性黏合蛋白 即粘着糖蛋白 (adhesive protein) ，起着将细胞外基质与细胞联系起来的桥梁作用。 与结构相关。

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（一）纤连蛋白 (Fibronectin,FN) FN 是高分子量糖蛋白（ 220~250KD ）◆ 类型：● 血浆 FN ：二聚体 ,● 细胞 FN ： 多聚体。 纤粘连蛋白不同的亚单位为同一基因的表达产物 , 每个亚单位由数个结构域构成， RGD 三肽序列是为细胞识别的最小结构单位。 RGD seq. = Arg-Gly-Asp

1. 分子结构

2.FN 的功能：（ 1 ）介导细胞与细胞外基质间的粘着：（ 2 ）与细胞的迁移有关：（ 3 ）在组织创伤修复中的作用：

粘合斑

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3.FN 与疾病： （ 1 ）肾小球肾炎： （ 2 ）在纤维组织的增生、创伤愈合、类风湿性 关节炎的关节滑液中等， [FN] ↑

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（二）层粘连蛋白 (laminin, LN)◆ 主要存在于基膜 (basal lamina) 结构中； 细胞通过层粘连蛋白锚定于基膜上； 高分子糖蛋白（ 820KD) ； 结构：由一条重链和两条轻链构成 至少存在两个不同的受体结合部位：

与Ⅳ型胶原的结合部位； 与细胞质膜上的整联蛋白结合的 RGD 序列。

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1. 分子结构：

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2 、功能 多功能分子 .

3.LN 与疾病： （ 1 ）糖尿病具有广泛的基膜改变； （ 2 ）肾小球肾炎：基膜中 [LN] ↓ （ 3 ）在扩张性心肌病、心肌炎患者：血液中出现抗 LN 的 抗体； （ 4 ）在酒精中毒性肝病、全身硬化症、某些恶性肿瘤等， [LN] ↑

第二节 细胞外基质的特化结构——基 底 膜

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一、基底膜的分布 (Basement membrane )◆ 特殊的 ECM 组织形式■ 包绕肌肉与脂肪组织 ;■ 位于内皮细胞的基底面 , ■位于血管内皮细胞的内表面 .

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二、基底膜的组成成分1.Ⅳ 型胶原2. 层粘连蛋白 是基膜的主要成分，也是基膜的组织者；3. 内联蛋白 (entactin)

4. 渗滤素（ perlecan ） Ⅳ 型胶原是基膜的核心分子，排列成网状；层粘连蛋白同Ⅳ型胶原结合，覆盖在细胞表层。

基底膜的结构组成

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三、基底膜的生物学功能● 对附着的细胞提供机械力的支撑 ; ● 支持细胞的迁移 ;● 在某一器官内起分隔组织的作用 ; ● 是肿瘤细胞侵袭转移的屏障 .

Ⅳ 型胶原装配的基膜

a. 基膜中Ⅳ型胶原的网络 b. 鸡胚角膜的基膜 （ BL—Ⅳ 型胶原蛋白， E— 上皮细胞， C— 胶原）

a.人皮肤 b.肾小球基膜（ GBM ，胶体金标记）

a. 基膜中Ⅳ型胶原的网络 b. 鸡胚角膜的基膜 （ BL—Ⅳ 型胶原蛋白， E— 上皮细胞， C— 胶原）

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细胞的形态 细胞骨架的组装 稳定的（半桥粒） 细胞的存活细胞－ ECM 间的相互作用 调控 细胞的凋亡 动态的（粘着斑） 细胞的增殖 细胞的分化

细胞的迁移

* ECM 不仅由座落在其上的细胞或临近的细胞产生，而且 由细胞引导 ECM精细结构的排列；* ECM 对细胞的形态和活动具有全方位的调控作用。

第三节 细胞外基质与细胞间的相互作用

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一、细胞外基质对细胞生物学行为的影响 （一）影响细胞的形态结构 （二）影响细胞的生存与死亡 （三）影响细胞的增殖和分化 （四）影响细胞的迁移

细胞外基质对细胞的存活、增殖具有不可或缺的作用

失巢凋亡

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细胞外基质对细胞增殖的影响

细胞外基质对细胞分化的影响

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细胞的铺展由细胞骨架的重新组装所致

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细胞在细胞外基质上的迁移

图示：胚胎发育过程中细胞的迁移规律

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二、细胞对细胞外基质的影响 （一）细胞外基质由其所在组织细胞分泌 （二）细胞外基质成分的降解是在细胞的控制下进行的

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参与 ECM 降介的蛋白水解酶 纤溶酶系统： 纤溶酶（ plasmin ）：属于丝氨酸蛋白酶，包括 uPA 、 tPA 纤溶酶原（ plasminogen) ： 纤溶酶原活化因子（ plasminogen activator ， PA ）：

uPA 、 tPA 纤溶酶活化因子受体 (plasminogen receptor): uPAR, tPAR 纤溶酶原活化因子抑制因子 （ inhibitor of plasminogen activator ， PAI)

基质金属蛋白酶系统 基质金属蛋白酶（ MMPs) ：作用依赖于 Zn 2+ 的内肽酶，已发现 16 种。 基质金属蛋白酶抑制剂（ MMPI) 基质金属蛋白酶受体 MMPR