米国における hiv 治療に伴う課題 : 長期の非 aids 合併症のマネージメント

1

米国における HIV 治療に伴う課題 :

長期の非 AIDS 合併症のマネージメント

Ann Khalsa, MD, MSEd, AAHIVS

Centro de Salud Familiar La Fe CARE CenterTexas-Oklahoma AIDS Education

and Training Center

El Paso, Texas, USA

2

概要

• 非 AIDS 合併症と早期老化• 合併症 :

– 心血管疾患– 肝臓疾患– 腎疾患– 骨粗鬆症

• 早期老化の予防 / 治療

3

非 AIDS 合併症の有病率の増加

治療を受けている HIV 陽性患者に認められている

高齢の HIV 陽性患者で認められるものと同様

• 心血管疾患 • 癌 ( 非 AIDS)• 骨粗鬆症• 肝疾患• 腎疾患• 神経認知障害• 代謝障害 : 糖尿病 , 脂質代謝異常

4

ライフスタイル

合併症および早期老化の増加年齢、 HAART およびトラディショナルなリスクファクターで調整後

も認められる

正常老化

HAART 毒性

継続的な免疫機能

障害

Adapted from Deeks, RWCA Clinical Update 2009

5

US では 50 歳以上の HIV 感染者数が増加

• 2005 年の 50 歳以上の患者の内訳は– 15% は新たに HIV/AIDS が診断された人– 24% は HIV/AIDS と共に生きる人

• 2001 年の 17 ％から増加– 29% は AIDS と共に生きる人– 35% は AIDS 患者での死亡者

• 2015 までに HIV/AIDS と共に生きる人の 50 ％が高齢者となると予測されている。

• この増加の原因として挙げられることは :– 効果的な抗 HIV 薬が利用可能、そして – 高齢者で新たに感染が判明

CDC. HIV/AIDS Surveillance Report, 2005. Vol 17. Rev ed, 2007.

6

Neuhaus J, et al. CROI 2009. Abstract O-140.

年齢 45-76 歳

From SG Deeks, MD, at 12th Annual Ryan White HIV/AIDS Program Clinical Conference, IAS–USA.

for CV risk factors

治療を受けた HIV 感染患者における炎症性マーカーの上昇

*BMI 、喫煙、 TC 、 HDL 、DM 、 BP および高脂血症治療

*BMI 、喫煙、 TC 、 HDL 、DM 、 BP および高脂血症治療

年齢、性別、人種や CV リスクで調整しても調整していない年齢、性別、人種で調整調整していない年齢、性別、人種で調整

全 CV リスクファクターで調整全 CV リスクファクターで調整

7

現在の CD4 低値はリスク上昇と有意に相関するか？

試験非 AIDS 関連

悪性腫瘍腎疾患 / 死亡心血管ｲﾍﾞﾝﾄ

/ 死亡肝疾患/ 死亡

FIRST Yes Yes 傾向あり , NS No

D:A:D Yes Yes 傾向あり , NS Yes

CASCADE Yes NA Yes Yes

SMART 傾向あり , NS 傾向あり , NS 傾向あり , NS Yes

Phillips A, et al. 15th CROI; 2008; Boston. Abstract 8.

免疫機能不全 :CD4 低値と非 AIDS 合併症

8

Weber R, et al. CROI 2005. Abstract 595. See also: Weber R, et al. Arch Intern Med. 2006;166:1632-1641. Philips AN, et al. AIDS. 2008;22::2409-2418. Baker JV, et al. AIDS. 2008;22:841-848.

Rel

ativ

e R

isk

>500

1.0

10 -

HIV/AIDS

癌

心臓

肝<50 50–99 100–199 200–349 350–499

100

CD4+ Cells/mm3

From SG Deeks, MD, at 12th Annual Ryan White HIV/AIDS Program Clinical Conference, IAS–USA.

治療中にもかかわらず CD4 低値の場合、AIDS および非 AIDS のが高いｲﾍﾞﾝﾄﾘｽｸ

(D:A:D)

9

概要




10

Friis-Moller N et al. NEJM 2007;356:1723-1735.

総症例数 =23,437

追跡期間中央値　 = 4.5yrs

心筋梗塞 = 345

D:A:D Study Group: 他のリスクファクターと独立的なリスク上昇

PI 投与期間と共に心臓のが上昇ｲﾍﾞﾝﾄﾘｽｸ

11一致しない結果 : HIV 感染者および HAART 治療患者に

おける CVD リスクに関する主な試験より試験 N デザイン

イベント

抗 HIV 療法効果・・ﾄﾗﾃﾞｨｼｮﾅﾙﾘｽｸﾌｧｸﾀｰ

VA1 36,766 R 1,207 CHD

HAART or PI No 上昇なし

HOPS8 1807 P 84 CV events

特定の抗 HIV 薬 No 40 歳超 , 糖尿病 , 高血圧

SMART9 5472 p 63 CHD

間欠性 HAART No – 治療中断で合併症が発現

年齢

Kaiser3 4408 R 86 MI PIs HIV 陽性と陰性でのリスクの比較PI 患者ではなﾘｽｸし

上昇なし

Medi-Cal4 28,513 R NA ART 18-33 歳で抗 HIV療法によるリスク

上昇なし

DAD2 23,490 P 345 MI HAART and PI Yes 喫煙 , 年齢 , 性別 , 高血圧 , 糖尿病

French5 34,976 R 49 MI PI Yes 年齢

Johns Hopkins6

2671 Case control

43 CHD

HIV+ vs. HIV- Yes 年齢 , 高血圧 , 糖尿病

Frankfurt7 4993 R 29 MI HAART Yes 40 歳超

1. Bozzette SA, New Eng J Med. 2003;348:702–102. Friis-Møller N, 13th CROI, Denver 2006, #1443. Klein D,13th CROI, Denver 2006, #737

7. Rickerts V, Eur J Med Res. 2000;5:329–338. Lichtenstein K, 13th CROI, Denver 2006, #7359. El-Sadr W, et al. 13th CROI, Denver 2006, #106LB

4. Currier JS, JAIDS. 2003;33:506–125. Mary-Krause M, AIDS. 2003;21:2479–866. Moore RD, 10th CROI, Boston 2003, #132

12

CVD脂質異常

糖尿病

体脂肪分布異常

抗 HIV 療法

遺伝的影響

HIV 感染

Adapted from Grinspoon S et al. N Engl J Med. 2005;352:348.

HIV 感染患者における CVD リスクに影響するファクター

13PI 治療における CVD リスクの原因として、

コレステロール以外で考えられるもの

• 内皮機能障害• 内皮透過性上昇• インスリン耐性• 血管壁への脂質集積加速• 炎症• 血管損傷に対する反応の低下• 酸化的ストレスの増加• リポアトロフィー / アディポネクチン低下

M/ Dube, AAHIVM-AHA CVD Conference Chicago June 2007

14FRAM 2 cIMT Study: HIV 感染症自体が

アテローム性動脈硬化の独立したリスク

• ｸﾛｽｾｸｼｮﾅﾙｽﾀﾃﾞｨ• 無症候のアテローム性動脈硬化のｴﾋﾞﾃﾞﾝｽ

• 人口統計学的事項および CVD リスクファクターによる調整後、 HIV 感染症ではコントロール群よりアテローム性動脈硬化の症例が多かった。

– その差は 0.15 mm (P =.0001)

• HIV 感染症はトラディショナルなものと同様のリスクファクターである。

関連因子に関する多変量解析

因子

内側 cIMT (mm)a

の差HIV 感染症 0.15

現在喫煙者過去喫煙者

0.170.09

年齢 (10 歳ごと ) 0.16

男性 b 0.13

糖尿病 0.12

収縮期血圧 0.05aP <.001 全ての因子に対して .

b 有意な性差 (女性 > 男性 ).

HIV 陽性(n=433)

コントロール

(n=5479) P 値1.17 1.06 <.0001

Grunfeld C, et al. 16th CROI; 2009; Montreal. Abstract #146.

“HIV 感染患者に CV リスクファクターに関して助言する場合には、 HIV 感染症自体がアテローム性動脈硬化の独立したリスクであることを考慮すべきである。”

頚動脈エコー内膜中膜複合体厚 (cIMT) (mm)

15

フラミンガム CVD リスクスコア

• 心筋梗塞あるいは冠動脈死の発現の 10 年リスクを予測するためのもの

• 心臓疾患あるいは糖尿病を有さない 20 歳以上の成人向け• 以下に基づくスコア

• 年齢• 性別• 総コレステロール• HDL コレステロール• 喫煙者• 収縮期血圧• 高血圧治療中

National Heart, Lung, and Blood Institute. http://hp2010.nhlbihin.net/atpIII/calculator.asp?usertype=prof#moreinfoNational Heart, Lung, and Blood Institute. http://hp2010.nhlbihin.net/atpIII/calculator.asp?usertype=prof#moreinfo

16

Law MG et al. HIV Med. 2006;7:218-230.

抗 HIV 薬投与に伴う心筋梗塞発現率の実数および予測値 (D:A:D Study)

01

23

4

56

7

8

抗 HIV 薬投与期間（年） < 1 1-2 2-3 3-4 > 4None

フラミンガムリスクスコア :HIV 陽性患者では過小評価となる

実数最善の予測値

1,000

人

･

年あたりの発現率・予測値

1,000

人

･

年あたりの発現率・予測値

17

概要




18

0.00.8

1.7

14.2

0

5

10

15

20

HIV, HBVなし

HBVのみ HIVのみ HIV/HBV

HIV/HBV重複感染肝不全リスク上昇

• 多施設 AIDS コホート試験– HB 抗原陰性 MSM 　 4967 例

• HIV: 47% (n=2346)– HBs 抗原陽性　 326 例

• HIV: 65% (n=213)

• HIV/HBV重複感染– HBV単独感染よりも肝死の

リスクが 19倍高値– 肝関連死亡のリスクは以下で

上昇• アルコール摂取• CD4 陽性細胞数最低値↓• 抗 HIV 療法

Thio CL, et al. Lancet. 2002;360:1921-1926.

* P <.001

HIV および HBV の状況による肝死

*P 値は HIV/HBV vs HBV単独および HIV単独*P 値は HIV/HBV vs HBV単独および HIV単独

人・年あたりの発現率

人・年あたりの発現率

1,0001,000

19

HBV/HIV重複感染患者の治療についてのDHHS推奨

治療の必要性推奨される治療HIV必要、 HBV 不要

NRTIバックボーン第一選択として TDF/FTC もしくは TDF + 3TC を考慮

注 : HBV のみの治療を目的とした 3TC, FTC, あるいは TDF の使用は、 HBV 耐性リスクを有するため避けるべき

HIV必要、 HBV必要

NRTIバックボーン第一選択として TDF/FTC もしくは TDF + 3TC を考慮 ( 両ｳｲﾙｽに対する効果 ) もしくは

ETC (エンテカビル ) + 上記 NRTI 1剤

注 : HBV のみの治療を目的とした 3TC, FTC, あるいは TDF の使用は、 HBV 耐性リスクを有するため避けるべき

HBV必要、 HIV 不要

Peg-IFN-α (HIV もしくは HBV の耐性変異を誘導しない ) もしくは ADV (HIV 耐性変異誘導リスクあり )

HIV 薬剤耐性変異の早期発現を避けるため、十分な HAART レジメン以外では、 FTC, 3TC, TDF および ETC を使用すべきでは

ないDHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. November 3, 2008. http://AIDSinfor.nih.gov.

20HIV 陽性患者における HCV 感染

死亡の増加• HIV は HCV 疾患を悪化 :

– ウイルス消失なしの持続的な HCVウイルス血症– 末期肝疾患 (線維症 & 肝硬変 )– 肝細胞癌– 線維化加速 : ~20 vs 30 yrs– 炎症グレード高値 (HCV単独と比較 )– 更なる肝疾患兆候の増加

• HCV は HIV 疾患を悪化 :– 抗 HIV 療法による肝毒性– HIV 病期進行加速

21

HCV の罹患・死亡率 HAART時代における入院および死亡

• New England Medical Center, ボストン , Mass.

• HIV 関連死 :

1991 1996 1998-99

– 肝不全 : 13.9% 11.5% 50 %

– HCV+: 58 % 93.8%

Soriano V, et al. J Antimicrob Chemother. 2006;57:815

22

HCV/HIV重複感染患者の治療についてのDHHS推奨

• すべての重複感染患者で HCV 治療を検討• 標準ガイドラインによる HCV 治療

– CD4 < 200 では、 HAART による免疫再構築がある程度落ち着くまで HCV延期を検討（ HCV への効果の改善のため）

– CD4 高値では、薬剤数の負荷、薬剤毒性および薬物相互作用の点から HCV 治療終了まで HAART開始延期を検討

– HCV への効果を最大化するため、 HCV 治療の減量よりも副作用治療を試みる

• 抗 HIV 薬の併用は注意が必要– 肝毒性の可能性について抗 HIV 薬をモニターする– 貧血増加のため、 AZT とリバビリンの併用は避ける

1DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. November 3, 2008. http://AIDSinfor.nih.gov. 2Soriano V, et al. AIDS. 2007. 21(9):1073-1089.

23

HCV によって HAART施行中のCD4 上昇は鈍化する

Grueb G et al. Lancet 2000; 356(9244):1800-5.

24

概要




25米国における慢性腎疾患（ CKD）の疫学

20 歳以上

GFR >90*5.7%

GFR 60-89*5.4%

GFR 30-59*5.4%

GFR 15-29*

GFR <15*Stage 5

Stage 4

Stage 3

Stage 2

Stage 1

米国人の 16.8% が CKD を有する

•白人 , 非ﾋｽﾊﾟﾆｯｸ

16.1%•黒人 , 非ﾋｽﾊﾟﾆｯｸ

19.9%• メキシコ系米国人

18.7%

*GFR measurement in mL/min/1.73 m2; MMWR, 2007;56:161-165.; NHANES 1999-2004

0.4%

26

腎疾患の相加的なリスクファクター

修正可能なリスクファクター

• 糖尿病 • 高血圧 • 鎮痛剤の過剰使用• 治療に対するアレルギー反

応（抗生剤など）• 薬物乱用• 腎結石• 炎症（糸球体腎炎など）

修正不可能なリスクファクター

• 年齢 • 外傷または事故• 腎疾患の家族暦• 他の疾患の存在

– HIV/AIDS, HCV, 狼瘡 ,鎌状赤血球貧血 , 癌 , うっ血性心不全

27

Johns Hopkins HIV 臨床コホート : 人種による HIV 感染者の CKD (1990-2004)

Lucas G et al. 15th CROI; 2008; Boston. Abstract 972.

リスクの数

白人 924 819 696 565 464

アフリカ系 3261 2949 2464 2031 1629

0 12 24 36 48

0.25

0.20

0.15

0.10

0.05

0.00

月

HR 1.9, 95% CI (1.2-2.8) P =.002, log rank test

白人黒人

を有する率

（

全コホー

ト）

を有する率

（

全コホー

ト）

CKDCKD

28

スイス HIV コホート : TDF は近位尿細管障害（ PRT）のリスク上昇と関連

cGFR 中央値 (IQR)

PRTFE (phos) > 20%FE (phos) > 10%および低リン酸血症機能正常

• スイス HIV コホート試験のクロスセクショナル解析 (N = 1202)

• PRT = 以下の 4つの指標のうち 3つ以上の病理学的状況を有する : リン酸塩もしくは尿酸の分画排泄率 (FE) , 尿中のタンパク / クレアチニン比 , 正常血糖性糖尿病

• PRT 発現率は TDF+PI 投与患者で最も高かった（ TDF なし , PI なし　との比較 ): OR: 7.1 (95% CI: 2.5-19.8; P < .001)

TDF+, PI- (n = 320)

103 (88-124)

58%20%

17%5%

TDF+, PI+ (n = 426)

97 (80-118)

50%

20%

18%

12%

Fux C, et al. CROI 2009. Abstract 743. Graphics reproduced with permission.

107 (88-127)

78%

9%

11%

TDF-, PI- (n = 221)

2%

29

Johns Hopkins HIV 臨床コホート :TDF の腎に関する安全性

GFR のベースラインからの >25% および>50% 低下の Kaplan-Meierプロット

Gallant JE and Moore RD. AIDS. 2009;23(15):1971-1975.

GFR25 ％低下に関連する多変量解析1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

TDF (n=201)NRTI (n=231)

GFR 低下 >25%

GFR 低下 >50%

日にち0 100 200 300 400 500 600 700 800

Hazard Ratio 95% CI

TDF vs NRTI 使用 1.04 0.68, 1.59

黒人 1.52 0.85, 2.72

高血圧 1.56 1.00, 2.45

PI（ RTVブースト） 2.14 1.37, 3.34

45 歳以上 2.31 1.44, 3.69

CD4 <200 （ベースライン）

2.66 1.65, 4.29

低下の確率

低下の確率

GFRGFR

30

概要




31

Orwoll ES, et al. Endocr Rev. 1995;16:87-116.

女性

男性

ピーク

ピーク骨密度に対する相対的影響（男性） :•40～ 83% は遺伝要因 •27～ 60% は環境要因

骨量は年 0.5～ 1.0% 低下

年齢

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

0 10 20 30 40 50 60 70 80

加齢に伴う骨密度低下

骨量変化率

（

％）

骨量変化率

（

％）

32HIV 感染患者における骨密度低下には多くの要因の関与の可能性が考えられ

る

Glesby M et al. CID supplement September 2003.

•家族暦•女性•加齢

•ヌクレオシド系薬 / ミトコンドリア障害

•PI •他の治療（ｽﾃﾛｲﾄﾞ , 抗痙攣薬 )

•アルコール摂取

骨密度低下

•HIV 感染•肝疾患•早発閉経•性腺機能低下症•喫煙

•骨（要素）獲得減少•骨髄における脂肪沈着•身体活動減少•筋量減少•脂肪量減少•栄養不良

33

報告

骨密度減少（％）

HIV 陽性 HIV 陰性Amiel et al 2004 82.5 35.8

Brown et al 2004 63 32

Bruera et al 2003 64.8 13

Dolan et al 2004 63 35

Huang et al 2002 66.6 11

Knobel et al 2001 87.5 30

Loiseau-Peres et al 2002 68 34

Madeddu et al 2004 59.3 7.8

Tebas et al 2000 40 29

Teichman et al 2003 76 4

Yin et al 2005 77.4 56

Brown TT & Qaqish RB. AIDS. 2006;20:2165-2174.

HIV 陽性患者における骨密度変化の

メタアナリシスHIV 陽性患者

• 骨密度低下 :– 有病率 67% – リスク 6.4倍

• 骨粗鬆症 :

– 有病率 15%– リスク 6.4倍

34

骨折有病率は HIV 感染と関連する : ボストンデータベース

女性

01234567

30-39 40-49 50-59 60-69 70-79

Frac

ture

Pre

vale

nce/

100

Pers

ons

Age (years)

HIV+ HIV-男性

1996-2008 年 : HIV 陽性者 8,525 例 / HIV 陰性者 2,208,792 例

a Clinical care data registry from the Partners HealthCare System: Brigham Women’s Hospital and Massachusetts General Hospital.Triant, VA et al. JCEM. 2008;93:3499-504.

01234567

30-39 40-49 50-59 60-69 70-79

Frac

ture

Pre

vale

nce/

100

Pers

ons

Age (years)

HIV+ HIV-

P=0.0002( 全体比較 )

P=0.0001( 全体比較 )

35ビタミン D 欠乏症は人種、 CD4 陽性細胞

最低値および EFV使用と関連• 2008 年のロンドンのコホートにおけるｸﾛｽｾｸｼｮﾅﾙｽﾀﾃﾞｨ

– ビタミン D レベル , 25(OH)D, 成人患者で連続的に測定

– 35% は重度のビタミン D 欠乏症 ; 適切値は 9% のみ

リスクファクター(重度ﾋﾞﾀﾐﾝ D 欠乏症と独立的に関連）

全患者(N = 1077)

HAART 治療中の患者(n = 845)

OR (95% CI) P Value OR

(95% CI) P Value

黒人 3.4 (2.5-4.7) < .001 2.6 (1.8-3.7) < .001

冬季 2.2 (1.6-2.9) < .001 2.1 (1.6-2.9) < .001

CD4 陽性細胞数最低値 < 200 cells/mm3 1.40 (1.03-1.80) .03 1.4 (1.0-1.9) < .05

現在の HAART 1.7 (1.2-2.3) < .01

EFV 1.9 (1.3-2.7) < .001

PIs 0.9 (0.6-1.3) NS

Welz T, et al. IAS 2009. Abstract TUPEB186.

36

HIV 陽性患者におけるビタミン D 値と補給療法

Van den Bout-van den Beukel CJP et al. HIV Medicine. 2008;9:771-779.

aP <.05 vs baseline.

25(OH)D3 値25(OH)D3 値 1,25(OH)2D3 値1,25(OH)2D3 値

a

a

a

a

b

0

25

50

75

100

125

150

175

0

50

100

200

150

300

250

週週

25(O

H)D

3 (nm

ol/L

)

1,25

(OH

)2D

3 (pm

ol/L

)

0 12 24 48 0 12 24 48

aP <.05 vs baseline. bP <.05 vs 24 weeks.

N=20

37

● 腰椎骨密度の変化率 , N=31, HAART 治療中の HIV 陽性患者● 治療 : アレンドロネート 70mg 毎週 + カルシウム + ビタミン D

ビスホスフォネートは骨減少症 / 骨粗鬆症を有する HIV 患者の骨密度を改善

する

Mondy K et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;38:426–431.

P=.02

P=.007

P<.05 vs Baseline

P<.05 vs Baseline

38

概要




39

加速的な老化の予防 / 治療

• 早期の HIV 診断および HAART開始• 他の感染症の治療 ( 炎症 )

– C型肝炎 , STD, 等• PI ベースのレジメンを検討• 抗炎症療法の追加を検討

– アスピリン　および　スタチン• 免疫ベースの治療を検討

– CCR5阻害薬– HAART強化– インターロイキン , 成長ホルモン

40

CD4最低値が低い症例は CD4 が正常まで上昇しない

CD4 最低値 <200 の患者において、 CD4 正常化失敗は 40 ％にも上る

~40%

Kelley CF, et al. Clin Infect Dis 2009; 48: 787-794.

41

治療開始時の CD4最低値 : 平均余命の短縮

HAART開始時の CD4最低値

<100 100-200 >200

平均余命 (20 歳以降 ) 32 42 50

現在の HAART時代で、平均余命は 10-30 年短い

1) ART-Cohort Collaboration. Lancet 2008;372:293-299. 2) Lohse N, et al. Ann Int Med 2007;146:87-95. 3) Lewden C, et al. JAIDS 2007;46:72-77.

42

早期診断の必要性 :CD4 低値での HAART開始が多い

2003-2005, 42 ヵ国 , 176 ヵ所 , n=33,008.

Egger M, et al. CROI 2007. Abstract 62.

43

全体の結論

• ウイルス抑制と免疫回復は依然として、 HIV 感染症マネージメントの最も重要なゴールである

• HIV 感染者の寿命が延びたことで、焦点は患者の全般的健康ケアにシフトしてきている– 年齢に関連する合併症のマネージメントは、長期予後の最適化において重要

• 広範的な初回の臨床検査値評価および精密検査によって、患者がベストのケアを受けることを確実にする

44

HIV 治療の新たなパラダイム

慢性的炎症

抗 HIV 薬の副作用

HIV 非治療 : 炎症

バイオマーカー= 病期進行と

関連 ,HAART開始時の

CD4最低値が低いと悪化

HIV 治療 :

心血管障害慢性腎疾患骨粗鬆症糖尿病脂質代謝異常ﾘﾎﾟｼﾞｽﾄﾛﾌｨ

米国における hiv 治療に伴う課題 : 長期の非 aids 合併症のマネージメント

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