دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي- درماني قزوين

پاياننامه جهت اخذ دكتراي تخصصی اطفال

عنوان:

مقایسه تاثیر ایبوبروفن خوراکی با استامینوفن خوراکی در بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان کوثر قزوین

Title:

Comparison of oral ibuprofen versus acetaminophen in infants with patent ductus arteriosus (PDA) in Kosar Hospital, Qazvin-Iran.

مجریان طرح:

دکتر مرتضی حبیبی

دکتر محمد نوبخت

دکتر زهره یزدی

دکتر طاهره جنگجو پیربازاری

بهار1395

52

تقدیم به

پدر و مادر

عزیز و بزرگوارم که علیرغم تحمل سختی ها و دشواریهای فراوان مسیر پر پیچ و خم کسب دانش و معرفت را برایم هموار نموده و از دعای خیرشان بی نصیب نبوده ام.

تقدیر از

اساتید عزیزم

که اساس علم و دانشم را بنا نهادند و گوهر خرد ورزی را با تمام ذوق و محبت و در شیواترین مفاهیم و معانی به من ارزانی داشتند، شمارا سپاس بخاطر تمام لطف و ایثارتان.

فهرست مطالب

فصل اول

1-1. مقدمه و بیان مساله2

2-1. اهداف مطالعه5

1-2-1. هدف كلي5

2-2-1. اهداف جزئي5

3-2-1. اهداف کاربردي6

3-1. فرضيات پژوهش7

4-1. محدوديتهاي پژوهش7

فصل دوم

1-2. مروری بر مطالعات صورت گرفته9

فصل سوم

1-3. نوع پژوهش20

2-3. جامعه پژوهش20

3-3. متغیرها20

1-3-3. جدول متغییرها21

4-3. روش انتخاب نمونه22

5-3. ابزار جمع آوری اطلاعات22

6-3. روش اجرای پژوهش22

7-3. شرایط نمونهها23

8-3. روش تجزیه و تحلیل24

9-3. ملاحظات اخلاقی24

فصل چهارم

1-4. نتايج25

2-4. جداول و نمودارها28

فصل پنجم

1-5. بحث و نتيجهگيري33

2-5. محدودیت های اجرایی36

3-5. پيشنهادات37

4-5. چکیده انگلیسی38

5-5. جدول گانت39

6-5. جدول هزینه ها40

7-5. منابع41

8-5. نمونه پرسشنامه44

9-5. نمونه فرم رضایت نامه45

10-5. مقاله48

ب

چکیده فارسی

عنوان طرح: مقایسه تاثیر ایبوبروفن خوراکی با استامینوفن خوراکی در بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان کوثر قزوین.

مقدمه: مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) یکی از نواقص مادرزادی بسیار شایع در نوزادان پره ترم است. PDA را میتوان با استفاده از ایبوبروفن درمان کرد، اما این استفاده از این دارو با کنتراندیکاسیون و عوارض بالقوهای همراه است. در طی سه سال اخیر، استامینوفن خوراکی برای درمان PDA پیشنهاد شده است. این مطالعه به منظور مقایسه اثربخشی و ایمنی استامینوفن خوراکی با ایبوبروفن خوراکی در بسته شدن PDA در نوزادان پره ترم پایهریزی شده است.

روش بررسي: در این کارآزمایی بالینی دو سو کور تصادفی شاهد دار، 77 نوزاد پره ترم (سن باروری≤ 37 هفته) دچار PDA اثبات شده با اکوکاردیوگرافی، به طور تصادفی تحت درمان با استامینوفن (تعداد: 40 نفر؛ با دوز mg/kg 15 هر 6 ساعت تا دو روز) یا ایبوبروفن (تعداد: 37 نفر؛ با دوز اولیه mg/kg 10 و سپس mg/kg 5 هر 12 ساعت تا یک روز) قرار گرفتند. پس از پایان دوره اول درمان، نیاز به دوره دوم درمان به کمک اکوکاردیوگرافی تعیین شد. پیامدهای اصلی مورد مطالعه شامل بسته شدن مجرا و عوارض جانبی بود.

نتايج: پس از دوره اول درمان، میزان بسته شدن مجرا در گروه ایبوبروفن 7/75 درصد (28 مورد) و در گروه استامینوفن 5/87 درصد (35 مورد) بود (179/0 =P). در پایان دور دوم درمان، مجرای شریانی در هر 5 نوزاد تحت درمان با استامینوفن و 5 نفر از 9 نوزاد (6/55 درصد) تحت درمان با ایبوبروفن بسته شد (211/0 =P). اختلاف آماری معناداری بین عوارض جانبی دو دارو مشاهده نشد (611/0 =P).

نتيجهگيري، بحث و پيشنهادات: نتایج استفاده از استامینوفن خوراکی در بسته شدن مجرای شریانی با ایبوبروفن قابل مقایسه است. تفاوتی ین میزان ایمنی دو دارو وجود ندارد. بنابراین، میتوان از استامینوفن خوراکی به عنوان یک داروی جایگزین برای درمان PDA در نوزادان پره ترم استفاده کرد.

واژههاي كليدي: مجرای سرخرگی بازمانده (PDA)، ایبوبروفن، استامینوفن.

52

فصل اول

مقدمه و بیان مساله

اهداف مطالعه

فرضيات پژوهش

تعريف واژهها

محدوديتهاي پژوهش

1-1. مقدمه و بیان مساله

مجراي شریانی راه ارتباطی بزرگی است که به طور طبیعی در جنین باز بوده و تنه شریان اصلی ریوي را به آئورت نزولی متصل کرده و سبب میشود که قسمت اصلی خون قلب راست به علت مقاومت بالای عروق ریوی وارد ریهها نشده و به جریان سیستمیک منتقل شود. در نوزاد ترم بسته شدن فونکسیونل (عملکردي) مجراي شریانی در چند ساعت اول تولد اتفاق افتاده و تقریباً در همه نوزادان رسیده، پس از 96 ساعت خونی از مجرا عبور نمیکند (1). علل بسته شدن مجرا پس از تولد متعدد بوده و نشان داده شده است که افزایش فشار اکسیژن خون شریانی که با تهویه ریهها پس از تولد اتفاق میافتد، منجر به بسته شدن مجرا میگردد (2). در این میان نقش برخی از پروستاگلاندینها نیز شناخته شده و در حقیقت تعادل بین اثرات منقبض کننده اکسیژن و گشاد کننده پروستاگلاندینها بر روي باز ماندن شریان نقش اساسی را ایفاء میکند (2). از طرفی اثرات این مواد بستگی به سن داخل رحمی نوزاد داشته و در نوزادان نارس، حساسیت مجرا به اثرات باز ماندن ناشی از پروستاگلاندینها بیشتر است و با افزایش سن کاهش مییابد (3). مجرای شریانی بازمانده (Patent Ductus Arteriosus) یا به اختصار PDA، در 50 درصد نوزادان دارای سن حاملگی کمتر از 28 هفته روی میدهد (4). بیشتر پزشکان ترجیح میدهند که این مشکل را در نوزادان درمان کنند، ولی برخی از متخصصان نیز گفتهاند که در این مورد، درمان، ضروری نیست (7-5). پیامدهای همودینامیک مجرای شریانی بازمانده، شامل موارد زیر است: گردش خون ریوی بیش از حد که به افزایش خطر نارسایی تنفسی، ادم ریوی و کاهش رشد آلوئولار در ارتباط با بیماری مزمن ریوی، منجر میشود؛ و هیپوپرفیوژن سیستمی که ممکن است به نارسایی کلیوی و انتروکولیت نکروزان منتهی شود (11-8). مجرای شریانی بازمانده همچنین میتواند باعث کاهش اکسیژناسیون مغزی و اکسیژنرسانی بافتها شود که این موضوع به نوبهی خود ممکن است نوزاد را در معرض آسیب عصبی قرار دهد (12). بر این اساس، بیشتر متخصصان اعتقاد دارند که تلاش برای درمان مجرای شریانی بازمانده، معقولتر از آن است که به دنبال پرسش از ضرورت درمان این مشکل باشیم (6-5).

گزینههای درمانی مجرای شریانی بازمانده، عمدتاً شامل انسداد مجرا با جراحی، یا دارو درمانی با مهار کنندههای سیکلو اکسیژناز است. تحقیقات پیشین، برخی عواقب منفی و وخیم درمان از طریق جراحی را آشکار کردهاند، که از آن میان میتوان به پنوموتوراکس، شیلوتوراکس و عفونت اشاره کرد (13). همچنین در بیشتر از 40 درصد موارد، فلج تارهای صوتی و اثر آن بر تغذیه و اختلالات تنفسی نیز گزارش شده است (14). مطالعات جدیدتر، ارتباط بین انسداد مجرای شریانی بازمانده از طریق جراحی را با ناهنجاریهای رشدی عصبی، بیماری مزمن ریوی، و رتینوپاتی شدید نوزادان نارس تأیید کردهاند (16-15). همچنین، در برخی موارد، انسداد این مجرا از طریق جراحی نتوانسته است وضعیت بالینی نوزادان مبتلا به این بیماری را بهبود بخشد (17). اما در نقطهی مقابل، انسداد این مجرا از طریق دارو درمانی میتواند از بروز اختلال در رشد آلوئولار (که در بسیاری از موارد انسداد این مجرا با جراحی روی میدهد)، جلوگیری کند (19-18). نبود گزینهی جراحی مناسب برای این مشکل باعث شده است تا نقش دارو درمانی در افزایش موارد موفقیتآمیز انسداد مجرای شریانی بازمانده، به تدریج بیشتر شود.

در بیشتر کشورها، دو نوع مهارکنندهی سیکلواکسیژناز موجود است که برای بستن مجرای شریانی بازمانده به کار گرفته میشود. این دو عبارتند از: ایندومتاسین و ایبوپروفن لیزین. هر کدام از این داروها، نقاط قوت و ضعف خاصی دارند و به علت گران بودن هر دو دارو، بیشتر مؤسسات و نهادها ترجیح میدهند تا فقط یکی از این دو دارو را در برنامهی درمانی خود بگنجانند.

هنگامی که دوز استاندارد هر دارو اعمال میشود، میزان موفقیت بسته شدن مجرای شریانی بازمانده، برای هر دو دارو، در حد مشابهی است (21-2،20). میزان پاسخ واقعی در نوزادان بسیار کم وزن، بین 40 تا 60 درصد تخمین زده میشود، در حالی که این رقم در نوزادان با سن بیشتر، بیش از 80 درصد است (23-2،7،20،22) از طرف دیگر، میزان باز شدن دوبارهی مجرا ممکن است در 20 درصد نوزادانی که تحت این درمانها قرار میگیرند، روی دهد (24). همچنین، افزایش سن نوزادان به بیش از 10 روز، میزان پاسخ آنها را کاهش میدهد (25). میزان نسبتاً کم بسته شدن مجرای شریانی بازمانده در نوزادان بسیار کم وزن، نه به علت تفاوتهای فارماکودینامیک، بلکه بیشتر ناشی از تفاوتهای فارماکوکینتیک این دو دارو است (25). هر دو داروی مذکور در بستن مجرای شریانی بازمانده، تأثیر چشمگیری دارند و دوز بهینهی آنها میتواند انسداد دائمی را در بیش از 90 درصد نوزادان نارس به دنبال داشته باشد.

مسمومیتزایی، مهمترین مسئلهای است که این دو دارو را متمایز میکند. عوارض جانبی این داروها را میتوان به دو دستهی اثرات کوتاه مدت برگشتپذیر (مانند کاهش پرفیوژن اندامی و کاهش عملکرد کلیهها) و اثرات بلندمدت (مانند بیماری مزمن ریوی و تخریب رشد عصبی) تقسیم کرد. مقایسهی عوارض جانبی کوتاه مدت این دو دارو، مزایای ایبوپروفن را بر ایندومتاسین نشان میدهد.

اما با توجه به عوارض جانبی بالقوه این دو دارو و همچنین موارد زیاد کنتراندیکاسیون مصرف آنها، یافتن یک داروی جایگزین موثر و ایمن ضروری به نظر میرسد. برخی مطالعات جدیدی که در سالهای گذشته انجام شدهاند، نشان میدهند که استامینوفن (پاراستامول) که دارویی رایج از نوع ضد درد و تببر است، میتواند به طور مؤثری، برای درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس به کار گرفته شود، در عین حال که عوارض جانبی چندانی در مورد آن گزارش نشده است (26). با این حال، این دارو هنوز به گستردگی در کارآزماییهای کنترل شدهی تصادفی شده از نوع آیندهنگر، بررسی نشده است و بنابراین، هنوز نمیتوان با قاطعیت نتیجه گرفت که آیا استامینوفن میتواند به عنوان دارویی اولیه در درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس به کار گرفته شود یا خیر (27). از اینرو مطالعه اخیر به منظور بررسی و مقایسه تاثیر ایبوبروفن خوراکی با استامینوفن خوراکی در بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان متولد شده در بیمارستان کوثر قزوین پایهریزی شد.

2-1. اهداف مطالعه1-2-1. هدف كلي

· مقایسه تاثیر ایبوبروفن خوراکی با استامینوفن خوراکی در بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان کوثر قزوین.

2-2-1. اهداف جزئي

· تعیین فراوانی نسبی بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان کوثر قزوین به دنبال مصرف ایبوبروفن خوراکی.

· تعیین فراوانی نسبی بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان کوثر قزوین به دنبال مصرف استامینوفن خوراکی.

· مقایسه فراوانی نسبی تاثیر ایبوپروفن خوراکی با استامینوفن خوراکی در بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان کوثر قزوین.

· تعیین فراوانی نسبی تعداد دورههای درمانی لازم برای بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان کوثر قزوین به دنبال مصرف ایبوپروفن خوراکی.

· تعیین فراوانی نسبی تعداد دورههای درمانی لازم برای بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان کوثر قزوین به دنبال مصرف استامینوفن خوراکی.

· مقایسه فراوانی نسبی تعداد دورههای درمانی لازم برای بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان کوثر قزوین به دنبال مصرف ایبوپروفن خوراکی با استامینوفن خوراکی.

· تعیین فراوانی نسبی عوارض ناشی مصرف ایبوپروفن خوراکی به منظور بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان کوثر قزوین.

· تعیین فراوانی نسبی عوارض ناشی مصرف استامینوفن خوراکی به منظور بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان کوثر قزوین.

· مقایسه فراوانی نسبی عوارض ناشی مصرف ایبوبروفن خوراکی با استامینوفن خوراکی به منظور بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان کوثر قزوین.

3-2-1. اهداف کاربردي

استامینوفن (پاراستامول) دارویی رایج از نوع ضد درد و تببر است که میتواند به طور مؤثری، برای درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس به کار گرفته شود، در عین حال که عوارض جانبی چندانی در مورد آن گزارش نشده است. با این حال، این دارو هنوز به گستردگی در کارآزماییهای کنترل شدهی تصادفی شده از نوع آیندهنگر، بررسی نشده است و بنابراین، هنوز نمیتوان با قاطعیت نتیجه گرفت که آیا استامینوفن میتواند به عنوان دارویی اولیه در درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس به کار گرفته شود یا خیر. با توجه به عوارض جانبی بالقوه ایبوبروفن و همچنین موارد زیاد کنتراندیکاسیون مصرف آنها، یافتن یک داروی جایگزین موثر و ایمن برای آن ضروری به نظر میرسد. بدیهی است که در صورت اثبات تاثیر استامینوفن خوراکی در بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان پره ترم، میتوان از این دارو به عنوان جایگزینی برای ایبوبروفن استفاده کرد. آیا استامینوفن خوراکی در درمان بستن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) می تواند جایگزین ایبوپروفن خوراکی گردد؟

3-1. فرضيات پژوهش

· آیا تفاوت معناداری بین تاثیر ایبوپروفن خوراکی با استامینوفن خوراکی در بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان پره ترم وجود دارد؟

· آیا میزان عوارض ناشی از مصرف استامینوفن خوراکی به منظور بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان پره ترم به طور معناداری نسبت به مصرف ایبوپروفن خوراکی تفاوتی دارد؟

· آیا تعداد دوره های درمانی لازم برای بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده(PDA) به دنبال مصرف ایبوپروفن خوراکی با استامینوفن خوراکی تفاوت معنا داری وجود دارد؟

4-1. محدوديتهاي پژوهش

عدم رضایت برخی از والدین از جمله محدودیتهای پیش رو در این مطالعه بود. تلاش شد با ارائه توضیحات لازم به والدین و توضیح اهداف مطالعه بر میزان مشارکت والدین در این طرح افزوده شود.

فصل دوم

دانستنيهاي پژوهش

1-2. مروری بر مطالعات صورت گرفته

یانگ و همکاران در مطالعهای گذشتهنگر با هدف مقایسهی ایبوپروفن خوراکی و ایندومتاسین درونوریدی در درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان بسیار کموزن (با وزن کمتر از یک کیلوگرم در هنگام تولد)، دادههای مربوط به نوزادان بسیار کموزن را که ابتلای آنها به مجرای شریانی بازمانده- بر مبنای اکوکاردیوگرافی- تشخیص داده شده بود، ثبت کردند. این نوزادان یا با ایندومتاسین درونوریدی (گروه اول: 26 نوزاد) یا با ایبوپروفن خوراکی (گروه دوم: 22 نوزاد) درمان میشدند. در این مطالعه، میزان انسداد مجرا، نیاز به درمان اضافی، عوارض جانبی مربوط به داروها، و میزان مرگ و میر این دو گروه از نوزادان، با یکدیگر مقایسه میشد. طبق نتایج، میزان کلی انسداد مجرا بین دو گروه، مشابه بود: انسداد مجرا در 23 نفر از گروه اول (5/88 درصد) و در 18 نفر از گروه دوم (8/81 درصد) اتفاق افتاده بود. میزان بستن مجرا با استفاده از جراحی (5/11 در مقابل 2/18 درصد)، بین دو گروه، تفاوت معناداری نداشت. همچنین از نظر تجمع کراتینین سرم پس از درمان نیز تفاوتی بین دو گروه مشاهده نشد. علاوه بر این، عوارض جانبی داروها در دو گروه، تفاوت معناداری نداشت. به این ترتیب، طبق نتیجهگیری محققان، تجویز ایبوپروفن خوراکی، به اندازهی ایندومتاسین درونریدی، برای درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان بسیار کموزن، مؤثر است. همچنین، استعمال این دو دارو، از نظر ایمنی، تفاوتی ندارد. بنابراین، ایبوپروفن خوراکی میتواند به عنوان دارویی جایگزین برای درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان بسیار کموزن تجویز شود (28).

اردیو و همکاران در مطالعهای از نوع گذشتهنگر، تصادفیشده و کنترلشده با هدف مقایسهی اثربخشی و ایمنی ایبوپروفن خوراکی و درونوریدی برای درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان بسیار کموزن، 70 نوزاد نارس را با سن حاملگی کمتر از 28 هفته و وزن تولد کمتر از یک کیلوگرم، که ابتلای آنها به مجرای شریانی بازمانده- از نظر اکوکاردیوگرافی- تأیید شده بود، بررسی کردند. در این مطالعه، هفتاد نوزاد، با تقسیم به دو گروه به طور تصادفی، ایبوپروفن خوراکی یا درونوریدی (به عنوان دوز اولیهی 10 میلیگرم بر کیلوگرم، و پس از آن، دوز 5 میلیگرم بر کیلوگرم در 24 و 48 ساعت) دریافت میکردند. طبق نتایج مطالعه، میزان انسداد مجرا در گروه دریافتکنندهی ایبوپوفن خوراکی (پس از نخستین دورهی درمان)، به طور چشمگیری بیشتر از گروه دریافتکنندهی ایبوپروفن درونوریدی بود (3/83 در مقابل 7/61 درصد). اگر چه میزان بسته شدن مجرا در گروه دریافتکنندهی ایبوپروفن خوراکی، کمی بیشتر از گروه دیگر بود، اما نیاز به دورهی دوم ایبوپروفن در مدت بستری بودن، بین دو گروه، در حد مشابهی بود: 11 نفر از نوزادان گروه ایبوپروفن خوراکی در مقابل 15 نفر از گروه ایبوپروفن درونوریدی، که تا حدی به علت میزان بالاتر باز شدن دوبارهی مجرا در گروه دریافتکنندهی ایبوپروفن خوراکی بود. علاوه بر نبود افزایش در عوارض جانبی دارو در گروه دریافتکنندهی ایبوپروفن خوراکی، نیاز به تجویز استروئید پس از تولد برای بیماری مزمن ریوی نیز در این گروه، به طور معناداری کمتر بود. به این ترتیب، پژوهشگران از این مطالعه نتیجه گرفتهاند که کاربرد ایبوپروفن خوراکی به اندازهی ایبوپروفن درونوریدی، در درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان بسیار کموزن، مؤثر است (29).

سیواناندان و همکاران در مطالعهای گذشتهنگر با موضوع مقایسهی اثربخشی و ایمنی ایندومتاسین در برابر ایبوپروفن برای درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس، 124 نوزاد نارس (کمتر از 32 هفته) را که برای درمان مجرای شریانی بازمانده آنها، ایبوپروفن (گروه اول: 70 نفر) یا ایندومتاسین (گروه دوم: 54 نفر) تجویز شده بود، بررسی کردند. در مجموع، بروز انسداد مجرای شریانی بازمانده، در 37 نفر از گروه دریافتکنندهی ایندومتاسین (5/68 درصد) و در 42 نفر از گروه دریافتکنندهی ایبوپروفن (60 درصد) روی داده بود. نسبت نوزادان دارای انسداد مجرای شریانی بازمانده با جراحی، بین دو گروه، یکسان بود (5/18 درصد در هر گروه). از نظر بروز اختلال کارکرد مزمن کلیوی، مرحلهی انتروکولیت نکروزان بالاتر از دو، سوراخ شدن خودبهخودی روده، و خونریزی گوارشی، تفاوتی بین دو گروه مشاهده نمیشد. به این ترتیب، محققان از این مطالعه نتیجه گرفتهاند که ایبوپروفن، به اندازهی ایندومتاسین در درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس مؤثر است. این مطالعه همچنین نشان میدهد که هر دو دارو، عوارض جانبی مشابهی دارند و اولویت دادن یکی از این دو دارو بر دیگری، باید بر مبنای در دسترس بودن دارو و ترجیح میزان دوز آنها باشد (30).

آیکیو و همکاران در مقالهای با موضوع درمان زودهنگام مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس با استفاده از استامینوفن، با بیان این که کاربرد ایندومتاسین و ایبوپروفن برای درمان و انسداد مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس، عوارض زیادی دارد، به مطالعهای گذشتهنگر در سال 2009 پرداختهاند که تأثیر کاربرد زودهنگام استامینوفن را در کاهش بروز مجرای شریانی بازمانده، بدون عوارض جانبی، بررسی میکرده است. این محققان در مطالعهی خود، 105 نوزاد با سن حاملگی بسیار کم را که پیش از 72 ساعت پس از تولد، استامینوفن دریافت کرده بودند، انتخاب و مطالعه نمودند. میزان تجویز این دارو، 20 میلیگرم بر کیلوگرم به عنوان دوز اولیه و 5/7 میلیگرم بر کیلوگرم در هر 6 ساعت پس از آن بود. به غیر از آن، 96 نوزاد با سن حاملگی بسیار کم- و بدون بیماری مادرزادی جدی- که در طول 18 ماه پیش از مطالعه پذیرش شده بودند، به عنوان گروه کنترل تعیین شدند. نوزادان فوتشده، از مطالعه خارج میشدند، به گونهای که در نهایت، 102 نوزاد درمانشده با استامینوفن و 88 نوزاد گروه کنترل باقی ماندند. پس از کاربرد استامینوفن، بروز مجرای شریانی بازمانده، از 7/30 درصد به 7/14 درصد کاهش یافت. درمان ایبوپروفن برای 15 نوزاد که استامینوفن برای آنها تجویز شده بود، و همچنین برای 26 نوزاد از گروه کنترل ارائه شد. سه نفر از نوزادان درمانشده با استامینوفن و هفت نفر از نوزادان گروه کنترل، به جراحی نیاز پیدا کردند. اما هیچ افزایش قابل ملاحظهای از نظر عوارض جانبی مشاهده نشد. به این ترتیب، محققان از این مطالعه چنین نتیجه گرفتهاند که تجویز زودهنگام استامینوفن برای نوزادان نارس، میزان بروز مجرای شریانی بازمانده را در آنها کاهش میدهد. در واقع، این مطالعه، اثربخشی و ایمنی این دارو را در افزایش انسداد زودهنگام مجرای شریانی بازمانده، آشکار میکند (31).

دانگ و همکاران در مطالعهای از نوع کارآزمایی کنترلشدهی تصادفیشده که با هدف مقایسهی اثربخشی و ایمنی استامینوفن خوراکی در مقابل ایبوپروفن خوراکی در نوزادان نارس دارای مجرای شریانی بازمانده انجام شد، 160 نوزاد نارس (با سن حاملگی کمتر از 34 هفته) را که مجرای شریانی بازمانده آنها بر مبنای اکوکاردیوگرافی تأیید شده بود، به طور تصادفی در دو گروه قرار دادند که گروه اول (تعداد 80 نفر)، استامینوفن خوراکی، و گروه دوم (تعداد 80 نفر)، ایبوپروفن خوراکی دریافت میکردند. پس از دورهی درمانی اولیه در هر دو گروه، نیاز به دورهی دوم، از طریق ارزیابی اکوکاردیوگرافی تعیین میشد. نتایج عمدهای که از این مطالعه انتظار میرفت، شامل میزان انسداد مجرا، و عوارض جانبی و پیامدهای درمان با این دو دارو بود. طبق نتایج به دست آمده، انسداد مجرا در 65 نفر از گروه اول (2/81 درصد)، و در 63 نفر از گروه دوم (8/78 درصد) روی داده بود. به این ترتیب، مقایسهی این دو رقم نشان داد که هر دو دارو، به طور یکسان در درمان مجرای شریانی بازمانده اثرگذاری داشتند. از طرفی، هیپربیلیروبینمی یا خونریزی گوارشی در گروه استامینوفن، تا حدی کمتر از گروه دریافتکنندهی ایبوپروفن بود. هیچ تفاوت معناداری در سایر عوارض جانبی یا مشکلات بین دو گروه مشاهده نشد. به این ترتیب، این مطالعه نشان میدهد که کاربرد استامینوفن خوراکی، از نظر میزان انسداد مجرا، و کاهش خطر هیپربیلیروبینمی یا خونریزی گوارشی، قابل مقایسه با ایبوپروفن خوراکی است. در واقع، آنگونه که محققان نتیجه گرفتهاند، استامینوفن میتواند به عنوان داروی اولیه برای درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس به کار گرفته شود (32).

سینها و همکاران در مقالهای که به درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس اختصاص داشت، یافتههای خود را دربارهی انسداد مجرای شریانی بازمانده در 10 نوزاد نارس (با سن حاملگی 27 تا 33 هفته) گزارش کردند. تجویز ایبوپروفن در این 10 نوزاد که وجود مجرای شریانی بازمانده به طور بارز در آنها تشخیص داده شده بود، اثری نداشت یا عوارض جانبی زیادی به جا گذاشته بود. اما پس از تجویز استامینوفن خوراکی در این نوزادان، با دوز 15 میلیگرم بر کیلوگرم، هر 8 ساعت یک بار، انسداد مجرای شریانی بازمانده در مدت 48 ساعت مشاهده شده، و در عین حال، هیچ نوع عوارض جانبی نیز اتفاق نیفتاده بود (33).

ترین و همکاران در مطالعهای با هدف ارزیابی کارایی استامینوفن در درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس، 8 نوزاد نارس (با میانگین وزن هنگام تولد: 724±173 گرم؛ و سن حاملگی 26±2 هفته) را که وجود مجرای شریانی بازمانده در آنها تأیید شده، ولی درمان آنها با ایبوپروفن یا ایندومتاسین، شکست خورده یا عوارض جانبی زیادی ایجاد کرده بود، انتخاب کرده و درمان با استامینوفن را در مورد آنها بررسی کردند. طبق نتایج حاصل از این مطالعه، در 6 نوزاد از 8 نوزاد، انسداد موفقیتآمیز مجرا مشاهده شد. پس از درمان با استامینوفن، میانگین قطر مجرا به طور چشمگیری کاهش یافت (از 2/1 میلیمتر و محدودهی 1 تا 5/2 میلیمتر، به 6/0 میلیمتر و محدودهی 0 تا 5/2 میلیمتر). علاوه بر آن، در مدت درمان با استامینوفن، هیچ نوع عوارض جانبی یا مشکل وخیمی مشاهده نشد. بر پایهی این نتایج باید گفت که استامینوفن میتواند دارویی ایمن و امیدبخش برای درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس محسوب شود (34).

آنسل و همکاران در مطالعهای آیندهنگر از نوع کارآزمایی کنترلشدهی تصادفیشده با موضوع ارزیابی اثربخشی و ایمنی استامینوفن خوراکی در مقابل ایبوپروفن خوراکی برای درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس، 90 نوزاد نارس را با سن حاملگی کمتر از 30 هفته، و وزن هنگام تولد کمتر از 1250 گرم، که وجود مجرای شریانی بازمانده در آنها از طریق اکوکاردیوگرافی تأیید شده بود، به طور تصادفی به دو گروه تقسیم کردند. گروه اول، استامینوفن خوراکی (15 میلیگرم بر کیلوگرم هر 6 ساعت یکبار، برای سه روز متوالی) و گروه دوم، ایبوپروفن خوراکی (دوز اولیهی 10میلیگرم بر کیلوگرم، و دوزهای 5 میلیگرم بر کیلوگرم، 24 و 48 ساعت پس از آن) دریافت کردند. میزان انسداد خودبهخودی برای کل گروه مورد مطالعه، 54 درصد بود. پس از نخستین دورهی درمان، مجرای شریانی بازمانده در 31 نفر (5/77 درصد) از نوزادان دریافتکنندهی ایبوپروفن، و در 29 نفر (5/72 درصد) از نوزادان دریافتکنندهی استامینوفن بسته شد. میزان باز شدن دوباره در گروه استامینوفن، بیشتر از گروه ایبوپروفن بود، اما رقم آن، معنادار نبود. همچنین، میزان انسداد انباشتی پس از دومین دورهی درمان، در هر دو گروه، در حد بالایی بود. در نهایت این که تنها دو بیمار در گروه استامینوفن و سه بیمار در گروه ایبوپروفن، به انسداد مجرا از طریق جراحی نیاز پیدا کردند. به این ترتیب و بنا به نتیجهگیری محققان، استامینوفن خوراکی میتواند جایگزین دارویی خوبی برای درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس باشد (35).

بارزیلی و همکاران در مطالعهای با موضوع ارزیابی ویژگیهای فارماکوکینتیک ایبوپروفن خوراکی در درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس، 13 نوزاد نارس (با میانگین سن حاملگی 8/27±4/2 هفته، میانگین وزن هنگام تولد 1052±443 گرم) را مورد بررسی قرار دادند. این محققان، سطوح ایبوپروفن پلاسما را در فواصل زمانی مختلف تعیین کرده و نمودار فارماکوکینتیک ایبوپروفن خوراکی را پس از دوز تکی 10 میلیگرم بر کیلوگرم آن محاسبه نمودند. هدف اصلی این مطالعه، ارزیابی میزان انسداد مجرا، عوارض جانبی و ثبت دورهی بالینی نوزادان بود. طبق نتایج مطالعه، پس از یک دوز تکی، انسداد مجرا در تمام نوزادان مشاهده شد. سطوح ایبوپروفن، یک ساعت پس از استعمال آن، قابل آشکارسازی بود، پس از 8 ساعت به اوج خود رسید و تا 24 ساعت پس از استعمال، در سطح ثابتی باقی ماند. سطح زیر منحنی (AUC) این دارو، نسبت به ارقامی که در مطالعات قبلی با ایبوپروفن درونوریدی به دست آمده بود، در حد بالاتری قرار داشت. همچنین در مدت درمان با ایبوپروفن خوراکی، عوارض جانبی خاصی مشاهده نشد. به این ترتیب، میتوان نتیجه گرفت که تجویز ایبوپروفن خوراکی در نوزادان نارس، با جذب بسیار خوب آن همراه است و این دارو میتواند درمان جایگزین مناسبی به جای نوع درونوریدی آن باشد (36).

گاکمن و همکاران در مطالعهای آیندهنگر با موضوع بررسی اثربخشی و ایمنی ایبوپروفن خوراکی در مقابل ایبوپروفن درونوریدی برای انسداد مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس با وزن بسیار کم در هنگام تولد، 102 نوزاد نارس را که وجود مجرای شریانی بازمانده در آنها تأیید شده بود، به دو گروه تقسیم کردند. گروه اول، ایبوپروفن درونوریدی و گروه دوم، ایبوپروفن خوراکی دریافت میکردند. استعمال این دارو در هر دو گروه، به صورت دوز اولیهی 10 میلیگرم بر کیلوگرم و دوز 5 میلیگرم بر کیلوگرم، 24 و 48 ساعت پس از آن بود. به این ترتیب، یافتههای مطالعه نشان داد که پس از نخستین دورهی درمان، میزان انسداد مجرای شریانی بازمانده در گروه دریافتکنندهی ایبوپروفن خوراکی، به طور معناداری بیشتر از گروه دیگر بود (6/84 در مقابل 62 درصد). پس از درمان، سطح سیستاتین C در گروه ایبوپروفن خوراکی، به طور معناداری افزایش یافت، ولی در گروه ایبوپروفن درونوریدی، تغییری پیدا نکرد. بر این اساس، محققان نتیجه گرفتهاند که ایبوپروفن خوراکی، نسبت به نوع درونوریدی این دارو، در انسداد مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس مؤثرتر است. از طرفی، افزایش سطح سیستاتین C در گروه دریافتکنندهی ایبوپروفن خوراکی نشان میدهد که بیماران دارای کارکرد کلیوی مرزی باید به دقت ارزیابی شده و تحت نظارت باشند (37).

یورتوتن و همکاران در مطالعهای با عنوان ”استامینوفن خوراکی: دارویی متفاوت و مناسب برای مدیریت مجرای شریانی بازمانده“، درمان شش نوزاد نارس را با استامینوفن خوراکی بررسی کردند. در این مطالعه، استامینوفن به صورت دوز 15 میلیگرم بر کیلوگرم هر 6 ساعت یکبار و برای سه روز متوالی، برای این نوزادان تجویز شد. در پایان این دوره و دو روز پس از آن، ارزیابی اکوکاردیوگرافی این نوزادان برای شناسایی مجرای شریانی بازمانده در آنها انجام شد. علاوه بر این، 24 ساعت پس از نخستین دوز، سطح استامینوفن سرم نوزادان بررسی میشد تا از جذب دارو و دستیابی به سطح درمانی معین اطمینان حاصل شود. به این ترتیب، مجرای شریانی بازمانده در پنج نفر از نوزادان، پس از دریافت استامینوفن خوراکی، درمان شد. تنها یک نوزاد به درمان استامینوفن پاسخ نداد، در حالی که یک نفر دیگر به علت باز شدن دوبارهی مجرا، دورهی دوم درمان را دریافت کرد. در نهایت، محققان نتیجه گرفتند که استامینوفن میتواند گزینهی درمانی مناسبی برای درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس باشد. به گفتهی این پژوهشگران، از آنجا که مطالعات متعدد، مؤثر بودن استامینوفن، به علاوهی عوارض جانبی کم و هزینهی پایین آن را در این زمینه نشان دادهاند، این دارو میتواند گزینهی اصلی برای مدیریت مجرای شریانی بازمانده در این نوزادان محسوب شود (38).

در میان مطالعات ایرانی نیز میتوان از پژوهش محققی و همکاران با نام ”اثر ايبوبروفن خوراكي در بسته شدن مجراي شرياني نوزادان نارس“ نام برد که در سال 1389 منتشر شده است. در این پژوهش که از نوع كارآزمايي باليني بوده است، 44 نوزاد نارس (با سن حاملگی کمتر از 35 هفته) که طي سالهاي 1384 تا 1386 در بخش مراقبتهاي ويژهی بيمارستان حضرت رسول اکرم تهران بستري شده بودند و باز بودن مجراي شرياني در آنها بر مبنای علايم باليني و اکوکارديوگرافي تأیید شده بود، به صورت تصادفي به دو گروه درماني تقسيم شدند. گروه اول (شامل 23 نوزاد)، گروه با دوز کم، داروي ايبوپروفن خوراکي را به ميزان 2/0 ميليگرم بر كيلوگرم در سه نوبت، و گروه دوم (شامل 21 نوزاد)، گروه با دوز استاندارد، داروي ايبوپروفن خوراکي را به مقدار 10 ميليگرم بر كيلوگرم در نوبت اوليه و سپس دو نوبت 5 ميليگرم بر كيلوگرم، با فاصلهی هر 24 ساعت دريافت کردند. نوزادان از نظر بروز عوارض دارو (شامل آنوري/ اليگوري، خونريزي گوارشي، تغيير در سطح کراتينين سرم، خونريزي داخل بطني) و سير باليني درمان، تحت نظر قرار گرفتند. مطابق يافتهها، بسته شدن مجرا در 17 نوزاد (74 درصد) از گروه اول (دوز کم)، در مقايسه با 16 نوزاد (76 درصد) از گروه دوم (دوز استاندارد) مشاهده شد. 5 نوزاد (22 درصد) از گروه اول و 3 نوزاد (14 درصد) از گروه دوم به درمان با ایبوپروفن پاسخ ندادند و درمان تکرار شد. کاهش حجم ادرار در اثر مصرف دارو در 4 درصد نوزادان گروه اول و 33 درصد نوزادان گروه دوم وجود داشت. همچنین از نظر سطح کراتينين سرم، در دو گروه تفاوت خاصی مشاهده نشد. دو گروه از نظر ميزان بروز خونريزي گوارشي، تفاوت معناداری نشان ندادند و يک نوزاد در گروه اول (4 درصد) و 3 نوزاد در گروه دوم (14 درصد)، دچار خونريزي گوارشي شدند. علاوه بر این، دو گروه از نظر خونريزي داخل بطني، تفاوت معناداری نداشتند. طبق نتيجهگيري پژوهشگران، اين مطالعه نشان میدهد که دوز کم در مقايسه با دوز استاندارد ايبوپروفن خوراکي، با وجود عوارض کليوي کمتر، تفاوتي در ميزان بسته شدن مجراي شرياني نوزادان نشان نمیدهد (39).

در مطالعهای دیگر از نوع کارآزمايي تصادفي شده با موضوع تأثير دوزهاي مختلف ايبوپروفن بر درمان مجراي شرياني باز در نوزادان نارس، جعفری و همکاران، 60 نوزاد مبتلا به مجراي شرياني باز را که بر مبنای اکوکارديوگرافي تأیید شده بود، به روش تصادفی، به دو گروه سی نفري تقسيم کردند. گروه اول، 10 میلیگرم بر کیلوگرم ایبوپروفن به عنوان دوز اوليه در روز اول و دو دوز 5 میلیگرم بر کیلوگرم در دو روز متوالي پس از آن، و گروه ديگر، دوز 15 میلیگرم بر کیلوگرم به عنوان دوز اوليه در روز اول و دو دوز 5/7 میلیگرم بر کیلوگرم در دو روز متوالي دریافت کردند. در این مطالعه، ميزان بسته شدن مجراي شرياني باز و عوارض درماني در دو گروه، بررسی و با یکدیگر مقايسه میشد. طبق يافتههای مطالعه، 30 نفر (100 درصد) از نوزادان گروه دوم، و 23 نفر (7/76 درصد) از نوزادان گروه اول، به درمان پاسخ دادند و به انجام مداخلهی جراحي نیاز پيدا نکردند که در این زمینه، تفاوت معناداري بين دو گروه وجود داشت و بيشترين پاسخ به درمان در دو گروه، 24 ساعت پس از تجويز دوز اول دارو بود. طبق نتيجهگيري محققان، استفاده از دوز بالاتر ايبوپروفن، اثربخشي بیشتری در درمان باز ماندن مجراي شرياني در نوزادان دارد و سبب کاهش معناداري در ميزان فراواني موارد نيازمند جراحي ميشود، و در عین حال، عوارض جانبی چنداني را در مقایسه با دوز معمولی اين دارو ايجاد نميکند (40).

فصل سوم

نوع پژوهش

جامعه پژوهش

واحد پژوهش

متغيرها

روش انتخاب نمونه

روش اجراي پژوهش

روش تجزيه و تحليل

ملاحظات اخلاقي

1-3. نوع پژوهش

پژوهش اخیر یک کارآزمایی بالینی دو سو کور تصادفی شاهد دار (Double Blinded Randomized Controlled Clinical Trial) بود.

2-3. جامعه پژوهش

کلیه نوزادان پره ترم متولد شده در بیمارستان کوثر شهر قزوین که دچار مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) بودند و سن آنها در زمان تشخیص بیماری کمتر از 14 روز بود، جامعه پژوهش ما را تشکیل میدادند.

3-3. متغیرها

· سن بارداری: متغیر زمینهای- كمي پیوسته.

· جنس: متغیر زمینهای- كیفي اسمی.

· قطر مجرا: متغیر زمینهای- كمي پیوسته.

· حداکثر حریان شانت: متغیر زمینهای- كمي پیوسته.

· سن نوزاد در زمان تشخیص: متغیر زمینهای- كمي پیوسته.

· نوع داروی دریافتی: متغیر مستقل- كیفي اسمی.

· وضعیت بسته شدن مجرای شریانی: متغیر وابسته- كیفي اسمی.

· زمان بسته شدن مجرای شریانی: متغیر وابسته- كمي گسسته.

· عوارض ناشی از دارو: متغیر وابسته- كیفي اسمی.

· سوفل: متغیر زمینهای- كیفي رتبهای

جدول1-3-3 . متغیرها

رديف

عنوان متغير

نوع متغير

كمي

كيفي

تعريف علمي

مقياس

زمينهاي

مستقل

وابسته

پيوسته

گسسته

اسمي

رتبهاي

1

سن بارداری

*

*

بر اساس LMP و سونوگرافی

هفته

2

جنس

*

*

دختر/ پسر

3

قطر مجرا

ductal diameter

mm

4

حداکثر حریان شانت

max shunt velocity

mm/s

5

سن نوزاد در زمان تشخیص

*

*

روز

6

نوع داروی دریافتی

*

*

ایبوبوفن/ استامینوفن

7

وضعیت بسته شدن مجرای شریانی

*

*

کامل/ ناقص/ بدون تغییر

8

زمان بسته شدن مجرای شریانی

*

*

روز

9

عوارض ناشی از دارو

*

*

نوع عارضه (خونریزی، نارسایی کلیوی، نارسایی کبدی، ...)

دارد/ ندارد

10

سوفل

*

*

نوع و گرید سوفل بر مبنای اکوکاردیوگرافی

4-3. روش انتخاب نمونه

کلیه نوزادان پره ترم مبتلا به مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) متولد شده در بیمارستان کوثر شهر قزوین که واجد معیارهای ورود به مطالعه بودند، پس از اخذ رضایت والدین، وارد مطالعه شده و به روش تخصیص تصادفی با استفاده از کارتهای رنگی به دو گروه مورد مطالعه تقسیم شدند. لازم به ذکر است که حداقل حجم نمونه لازم برای شرکت در مطالعه با استفاده از فرمول زیر، در هر گروه 53 نفر تعیین شد.

n= {Z1-α√[2P(1-P)]+Z1-β√[P1(1-P1)+P2(1-P2)]}2/(P1-P2)2= 53

P1= 60

P2= 85.3

5-3. ابزار جمعآوری اطلاعات

اطلاعات لازم براي اجراي اين پژوهش با استفاده از یک چک لیست كه شامل سوالاتي در خصوص اطلاعات دموگرافیک، شرح حال بیمار، نتایج اکوکاردیوگرافی و عوارض ناشی از مصرف دارو بود (مراجعه شود به بخش 5-5)، جمعآوری شد.

6-3. روش اجرای پژوهش

پس از تصویب پروپوزال طرح و فراهم شدن مقدمات اجرای آن، کلیه نوزادان پره ترم (سن بارداری کمتر از 37 هفته) که در بازه زمانی مورد مطالعه (یک دوره زمانی یک ساله از زمان تصویب پروپوزال) در بیمارستان کوثر قزوین متولد شده و مدت زمان سپری شده از تولد آنها کمتر یا مساوی 14 روز بود و دارای علایم PDA شامل: وابستگی به اکسیژن، افزایش PCO2، سوفل قلبی، علایم نارسایی قلبی، نبضهای باندینگ (Bounding Pulse) بودند، با شک به مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) تحت اکوکاردیوگرافی قرار میگرفتند. در صورت تایید بیماری و اخذ رضایت والدین، این بیماران به صورت تصادفی به دو گروه تقسیم میشدند. بیماران گروه اول تحت درمان با ایبوبروفن (ساخت شرکت داروسازی سها) با دوز mg/kg/stat 10 و سپس mg/kg/12h 5 برای دو دوز و بیماران گروه دوم به مدت دو روز تحت درمان با استامینوفن (ساخت شرکت دارویی، آرایشی و بهداشتی مینو) با دوز mg/kg/6h 15 (8 دوز) قرار میگرفتند. در پایان دوره درمانی (سه روز)، بیماران مجدد تحت اکوکاردیوگرافی قرار میگرفتند. در صورتی که یافتههای اکوکاردیوگرافی هر بیماری دال بر عدم بسته شدن مجرای شریانی بود، بیماران برای یک دوره دیگر تحت درمان با داروی مذکور قرار گرفته و در پایان روز سوم مجددا تحت اکو قرار میگرفتند. آن دسته از بیماران که به دو دوره درمان دارویی پاسخ نمیدادند، کاندیدای درمان جراحی میشدند. در تمام طول دروه درمان، بیماران با بررسی میزان برون ده اداری 24 ساعته، هر نوع خونریزی، سطح کراتینین و بیلی روبین سرم و ... از نظر بروز عوارض دارویی تحت نظر بودند.

در پایان اطلاعات لازم برای اجرای طرح، شامل یافتههای اکوکاردیوگرافی، گردآوری شده و پس از ورود به رایانه، با استفاده از نرمافزار آماری SPSS و با توجه به اهداف طرح، مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت.

7-3. شرایط نمونهها

معیارهای ورود به مطالعه عبارتند از:

· سن بارداری کمتر یا مساوی 37 هفته

· مدت زمان سپری شده از تولد کمتر یا مساوی 14 روز

· تشخیص مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) بر اساس یافتههای اکوکاردیوگرافی

معیارهای خروج از مطالعه عبارتند از:

· هر نوع بیماری مادرزادی قلبی که برای حفظ جریان خون نیازمند مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) میباشد.

· وجود عفونتهای تهیدی کننده حیات

· خونریزی داخل بطنی اخیر با گرید 4-3 (در طی 24 ساعت گذشته)

· برون ده ادراری کمتر از mg/kg/h 1 در طی 8 ساعت گذشته

· سطح کراتینین سرم بالاتر از µmol/L 4/88

· تعداد پلاکت کمتر از 109 × 50 در لیتر

· هایپربیلی روبینمی که نیازمند تعویض خون میباشد.

· انتروکولیت نکروزان فعال و یا پرفوراسیون روده

· اختلال عملکرد کبد

· خونریزی گوارشی (اعم از هماچوری، خون موجود در ترشحات داخل تراشه، معده و یا مدفوع)

· رتینوپاتی

· دیسپلازی برونکوپولموناری

· عدم رضایت والدین برای شرکت در مطالعه

8-3. روش تجزیه و تحلیل

دادهها با استفاده از نرمافزار آماری SPSS 22 و با کمک آزمون آماری تی مستقل (در موارد نرمال بودن توزیع دادهها) یا من- ویتنی (در موارد توزیع غیر نرمال دادهها) و آزمونهای کای دو مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. لازم به ذکر است که برای تعیین نرمال بودن مقادیر متغیرهای مختلف از آزمون Kolmogorov-Smirnov Test استفاده شد.

9-3. ملاحظات اخلاقی

هيچگونه اجباري براي شركت بیماران در اين پژوهش وجود نداشت. قبل از نمونهگیری، به کلیه والدین نوزادان در مورد اهداف مطالعه توضیحات لازم داده میشد و از آنها رضايت آگاهانه اخذ میشد. كليه اطلاعات مربوطه به بیماران نیز نزد پژوهشگر محفوظ بود.

فصل چهارم

نتايج

جداول و نمودارها

1-4. نتايج

در اين پژوهش، در مجموع تعداد 77 نوزاد پره ترم متولد شده در بیمارستان کوثر شهر قزوین که دچار مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) بودند، مورد مطالعه قرار گرفتند. 9/51 درصد (40 نفر) از بیماران تحت درمان با استامینوفن و 1/48 درصد (37 نفر) تحت درمان با ایبوبروفن قرار گرفتند.

6/50 درصد (39 نفر) از نوزادان مورد مطالعه پسر و 4/49 درصد (38 نفر) آنها دختر بودند. اختلاف آماری معناداری بین توزیع فراوانی جنسی نوزادان دو گروه تحت درمان با ایبوبروفن و استامینوفن مشاهده نشد (736/0 =P؛ جدول 1-4).

میانگین سن نوزادان مورد مطالعه در زمان تشخیص بیماری 24/3 ± 39/4 روز بود (حداقل: 1 روز و حداکثر: 14 روز). میانگین سن نوزادان تحت درمان با استامینوفن در زمان تشخیص بیماری به طور معناداری بالاتر از نوزادان تحت درمان با ایبوبروفن بود (به ترتیب: 07/3 ± 73/4 روز در مقابل 42/3 ± 03/4 روز؛ 045/0 =P).

میانگین سن نوزادان مورد مطالعه در زمان تولد 4 ± 8/31 هفته بود. اختلاف آماری معناداری بین میانگین سن نوزادان تحت درمان با ایبوبروفن و استامینوفن در زمان تولد مشاهده نشد (به ترتیب 1/4 ± 4/31 و 4 ± 1/32 هفته؛ 485/0 =P).

میانگین وزن هنگام تولد نوزادان دچار مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) 847 ± 1735 گرم بود. میانگین وزن نوزادان تحت درمان با ایبوبروفن 807 ± 1694 گرم و میانگین وزن نوزادان تحت درمان با استامینوفن 892 ± 1772 گرم بود (779/0 =P).

بررسی وضعیت علائم مرتبط با باز بودن مجرای شرایانی در این گروه از نوزادان نشان میداد که این بیماران به طور متوسط دارای 9/0 ± 65/2 علامت از مجموع 6 علامت مورد ارزیابی بودند (حداقل: 1 و حداکثر: 5 علامت). به استثنای افزایش PCO2، اختلاف آماری ممعناداری بین توزیع فراوانی سایر علائم (وابستگی به اکسیژن، سوفل قلبی، علایم نارسایی قلبی، نبضهای باندینگ (Bounding Pulse) و سایر علائم (شامل: P2 بلند، S2، S3، تاکیکاردی، پریکاردیوم برجسته، ریتم گالوپ و کلیک سیستول)) در بین بیماران دو گروه مشاهده نشد (جدول 2-4).

بررسی وضعیت درمان نوزادان دو گروه نشان داد که 7/75 درصد (28 نفر) از نوزادان تحت درمان با ایبوبروفن و 5/87 درصد (35 نفر) از نوزادان تحت درمان با استامینوفن در پایان دوره اول درمانی بهبود یافته و الباقی تحت یک دوره درمانی دیگر قرار گرفتند. البته بر اساس نتایج آزمون کای دو، این اختلاف 7/11 درصدی مشاهده شده از نظر آماری معنادار نبود (جدول 3-4؛ 179/0 =P). در جدول 4-4 وضعیت بسته شدن مجرای شریانی نوزادان مورد مطالعه در پایان دوره اول درمان به تفکیک گروهبندی آنها نشان داده شده است. همانطوری که در این جدول مشاهده میشود، در پایان دوره اول درمان، در 1/8 درصد (3 نفر) از موارد تحت درمان با ایبوبروفن و 5/2 درصد (1 نفر) از موارد تحت درمان با استامینوفن، هیچ گونه تغییری در وضعیت مجرای شریانی باز مشاهده نشده است (356/0 =P).

مجرای شریانی تمامی 5 نوزاد تحت درمان با استامینوفن و 5 نفر (6/55 درصد) از 9 نوزاد تحت درمان با ایبوبروفن که دوره دوم درمانی را دریافت نمودند، به طور کامل بسته شده بود (جدول 5-4؛ 211/0 =P).

بر اساس نتایج ارزیابی صورت گرفته، هیچ گونه اختلاف آماری معناداری بین میزان عوارض ناشی از تجویز دو داروی استامینوفن و ایبوبروفن مشاهده نشد (جدول 6-4؛ 611/0 =P). در نمودار 1-4، توزیع فراوانی هر یک از انواع عوارض مشاهده شده در بین نوزادان مورد مطالعه به تفکیک نوع داروی دریافتی آنها نشان داده شده است.

2-4. جداول و نمودارها

جدول 1-4. توزیع فراوانی جنسی نوزادان مبتلا به مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) به تفکیک نوع درمان دریافتی

نوع درمان

جنس

مجموع

دختر

پسر

ایبوبروفن

4/51 (19)*

6/48 (18)

استامینوفن

5/47 (19)

5/52 (21)

مجموع

4/49 (38)

6/50 (39)

P=0. 736

*. اعداد داخل و خارج پرانتز به ترتیب بیانگر تعداد و درصد میباشند.

جدول 2-4. توزیع فراوانی انواع علائم در بیماران مبتلا به مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) قبل از شروع درمان دریافتی

علائم مجرای سرخرگی بازمانده

نوع درمان

مجموع

P-Value

ایبوبروفن

استامینوفن

وابستگی به اکسیژن

9/64 (24)*

5/47 (19)

8/55 (43)

افزایش PCO2

3/24 (9)

5 (2)

3/14 (11)

سوفل قلبی

4/78 (29)

70 (28)

74 (57)

علایم نارسایی قلبی

0

5/2 (1)

3/1 (1)

نبضهای باندینگ†

4/78 (29)

80 (32)

2/79 (61)

سایر‡

5/40 (15)

40 (16)

3/40 (31)

مجموع

4/49 (38)

6/50 (39)

5/52 (21)

P = 0 . 736

*. اعداد داخل و خارج پرانتز به ترتیب بیانگر تعداد و درصد میباشند.

†. Bounding Pulse

‡. سایر علائم شامل: P2 بلند، S2، S3، تاکیکاردی، پریکاردیوم برجسته، ریتم گالوپ و کلیک سیستول بود.

جدول 3-4. توزیع فراوانی تعداد دروههای درمانی نوزادان مبتلا به مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) به تفکیک نوع درمان دریافتی

نوع درمان

تعداد دروههای درمانی

مجموع

یک دوره

دو دوره

ایبوبروفن

7/75 (28)*

3/24 (9)

استامینوفن

5/87 (35)

5/12 (5)

مجموع

8/81 (63)

2/18 (14)

P = 0 . 179

*. اعداد داخل و خارج پرانتز به ترتیب بیانگر تعداد و درصد میباشند.

جدول 4-4. وضعیت بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) نوزادان در پایان دوره اول درمان به تفکیک نوع درمان دریافتی

نوع درمان

وضعیت بسته شدن مجرای شریانی در پایان دوره اول درمانی

مجموع

کامل

ناقص

بدون تغییر

ایبوبروفن

7/75 (28)*

2/16 (6)

1/8 (3)

استامینوفن

5/87 (35)

10 (4)

5/2 (1)

مجموع

8/81 (63)

13 (10)

2/5 (4)

P = 0 . 356

*. اعداد داخل و خارج پرانتز به ترتیب بیانگر تعداد و درصد میباشند.

جدول 5-4. وضعیت بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) نوزادان در پایان دوره دوم درمان به تفکیک نوع درمان دریافتی

نوع درمان

وضعیت بسته شدن مجرای شریانی در پایان دوره دوم درمانی

مجموع

کامل

ناقص

بدون تغییر

ایبوبروفن

6/55 (5)*

1/11 (1)

3/33 (3)

استامینوفن

100 (5)

0

0

مجموع

4/71 (10)

1/7 (1)

4/21 (3)

P = 0 . 211

*. اعداد داخل و خارج پرانتز به ترتیب بیانگر تعداد و درصد میباشند.

جدول 6-4. توزیع فراوانی بروز عوارض ناشی از تجویز دارو در نوزادان مبتلا به مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) به تفکیک نوع درمان دریافتی

نوع درمان

بروز عارضه ناشی از تجویز دارو

مجموع

دارد

ندارد

ایبوبروفن

3/24 (9)*

7/75 (28)

استامینوفن

5/17 (7)

5/82 (33)

مجموع

8/20 (16)

2/79 (61)

P = 0 . 461

*. اعداد داخل و خارج پرانتز به ترتیب بیانگر تعداد و درصد میباشند.

نمودار 1-4. توزیع فراوانی انواع عوارض ناشی از تجویز دارو در نوزادان مبتلا به مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) به تفکیک نوع درمان دریافتی

فصل پنجم

بحث و نتيجهگيري

پيشنهادات

چكيده انگليسي

منابع

نمونه پرسشنامه

1-5. بحث و نتيجهگيريیافته های مطالعه اخیر نشان داد که نتایج استفاده از استامینوفن خوراکی با ایبوپروفن در بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) قابل مقایسه بوده و هر دو داروی ایبوپروفن و استامینوفن خوراکی هر دو به یک میزان در بسته شدن مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) در نوزادان پره ترم موثر هستند. همچنین، تفاوتی بین میزان بروز عوارض ناشی از تجویز دو داروی فوق در روند درمان این گروه از نوزادان وجود ندارد.مجراي شرياني در اكثر نوزادان ترم در روز اول زندگي به صورت عملكردي بسته ميشود و مجراي شرياني باز به صورت دايمي (PDA) غير طبيعي است. از آن جايي كه در 60-30 درصد نوزادان با وزن تولد بسيار كم، مجراي شرياني باز ميماند و بسته شدن خود به خود دايمي اين مجرا فقط در يك سوم نوزادان كمتر از 1000 گرم، در چهار روز اول زندگي رخ ميدهد، بنابراين اكثريت قابل توجهي از اين نوزادان، نامزدهاي بالقوه براي مداخلات دارويي يا جراحي هستند(41).همانطوری که انتظار میرفت و در فرضیات این مطالعه نیز بدان اشاره شده بود، تفاوت معناداری بین تاثیر ایبوپروفن خوراکی با استامینوفن خوراکی در بسته شدن (PDA) در نوزادان پره ترم مشاهده نشد.نتایج کارآزمایی کنترل شدهی تصادفی شده صورت گرفته توسط دانگ و همکاران که با هدف مقایسهی اثربخشی و ایمنی استامینوفن خوراکی در مقابل ایبوپروفن خوراکی بر روی 160 نوزاد نارس (با سن حاملگی کمتر از 34 هفته) صورت گرفت، نشان داد که هر دو دارو، به طور یکسان در بسته شدن مجرای شریانی بازمانده اثرگذاری داشتند (81.2 درصد در مقابل 78.8 درصد). این نتایج، با یافتههای مطالعه ما کاملا همخوانی دارد (32) .در این مطالعه بررسی وضعیت درمان نوزادان دو گروه نشان داد که تفاوت آماری معنا داری در بسته شدن PDAبین نوزادان تحت درمان با ایبوپروفن و نوزادان تحت درمان با استامینوفن در پایان دوره اول درمانی مشاهده نشد. آنسل و همکارانش در مطالعه ی آینده نگر از نوع کارآزمایی کنترل شده تصادفی شده با ارزیابی اثربخشی و ایمنی استامینوفن خوراکی در مقابل ایبوپروفن خوراکی برای درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزاد نارس با سن حاملگی کمتر از 30 هفته، که وجود مجرای شریانی بازمانده در آنها از طریق اکوکاردیوگرافی تأیید شده بود، نشان داد که پس از نخستین دورهی درمان، مجرای شریانی بازمانده 77.5 درصد از نوزادان دریافتکنندهی ایبوپروفن 72.5درصد از نوزادان دریافتکنندهی استامینوفن بسته شد که تفاوت آماری معنا داری مابین این دو گروه در بسته شدن PDA پس از پایان دوره اول درمان دیده نشد که این نتایج با یافته های مطالعه ما کاملا همخوانی دارد (35)سینها و همکاران در مقالهای که به درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس اختصاص داشت، یافتههای خود را دربارهی انسداد مجرای شریانی بازمانده در 10 نوزاد نارس (با سن حاملگی 27 تا 33 هفته) گزارش کردند. تجویز ایبوپروفن در این 10 نوزاد که وجود مجرای شریانی بازمانده به طور بارز در آنها تشخیص داده شده بود، اثری نداشت یا عوارض جانبی زیادی به جا گذاشته بود. اما پس از تجویز استامینوفن خوراکی در این نوزادان انسداد مجرای شریانی بازمانده در مدت 48 ساعت مشاهده شده، و در عین حال، هیچ نوع عوارض جانبی نیز اتفاق نیفتاده بود (33).ترین و همکاران در مطالعهای با هدف ارزیابی کارایی استامینوفن در درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس، 8 نوزاد نارس (با میانگین سن حاملگی 26±2 هفته) را که وجود مجرای شریانی بازمانده در آنها تأیید شده، ولی درمان آنها با ایبوپروفن یا ایندومتاسین، شکست خورده یا عوارض جانبی زیادی ایجاد کرده بود، انتخاب کرده و درمان با استامینوفن را در مورد آنها بررسی کردند. طبق نتایج حاصل از این مطالعه، در 6 نوزاد از 8 نوزاد، انسداد موفقیتآمیز مجرا مشاهده شد علاوه بر آن، در مدت درمان با استامینوفن، هیچ نوع عوارض جانبی یا مشکل وخیمی مشاهده نشد. بر پایهی این نتایج باید گفت که استامینوفن میتواند دارویی ایمن و امیدبخش برای درمان مجرای شریانی بازمانده در نوزادان نارس محسوب شود (34).بر اساس نتایج مطالعه ما، اگر چه میزان بروز عوارض در بین نوزادان تحت درمان با ایبوبروفن به میزان 6.8 درصد بیشتر از گروه استامینوفن بود، اما بر خلاف فرضیه مطالعه اخیر، این اختلاف از نظر آماری معنادار نبود.بر اساس نتایج مطالعه صورت گرفته توسط دانگ و همکاران که با هدف مقایسهی اثربخشی و ایمنی استامینوفن خوراکی در مقابل ایبوپروفن خوراکی بر روی 160 نوزاد نارس (با سن حاملگی کمتر از 34 هفته) صورت گرفت، هیپربیلیروبینمی یا خونریزی گوارشی در گروه استامینوفن، تا حدی کمتر از گروه دریافت کنندهی ایبوپروفن بود. البته در این مطالعه، هیچ تفاوت معناداری در سایر عوارض جانبی یا مشکلات بین دو گروه مشاهده نشد(32).بر اساس نتایج مطالعه سینها و همکاران ، بر خلاف تجویز ایبوپروفن که عوارض جانبی زیادی به جا گذاشته بود، پس از تجویز استامینوفن خوراکی هیچ نوع عوارض جانبی مشاهده نشد(33).بر اساس نتایج مطالعه ترین و همکاران ، اگر چه درمان نوزادان با ایبوپروفن یا ایندومتاسین، عوارض جانبی زیادی ایجاد کرده بود، اما در مدت درمان با استامینوفن، هیچ نوع عوارض جانبی یا مشکل وخیمی مشاهده نشده بود(34).بر خلاف نتایج مطالعه اخیر، یافتههای مطالعات فوق دال بر بروز عوارض جانبی بیشتر تجویز ایبوپروفن در مقایسه با استامینوفن میباشد.به نظر میرسد که عدم مشاهده اختلاف معنادار در مطالعه اخیر، علی رغم بالا بودن میزان بروز عوارض در بین نوزادان تحت درمان با ایبوبروفن، احتمالا ناشی از کم بودن تعداد نمونههای مورد مطالع میباشد.

. 5-2 محدودیتهای اجرایی طرح

· عدم رضایت برخی از والدین

· مورتالیته نوزادان

· برند استامینوفن خوراکی

· برند ایبوپروفن خوراکی

3-5. پيشنهادات

· مطالعه اخیرنشان می دهد استامینوفن در درمان نوزادان پره ترم مبتلا به مجرای سرخرگی بازمانده (PDA) جایگزین مناسبی برای ایبوپروفن می تواند باشد.

· در موارد کنتراندیکاسیون ایبوپروفن می توان از استامینوفن استفاده کرد.

· مطالعه دیگری در جهت مقایسه استامینوفن وریدی با استامینوفن خوراکی صورت گیرد.

· مطالعه دیگری در جهت مقایسه استامینوفن وریدی با ایبوپروفن خوراکی صورت گیرد

· با توجه به قابل مقایسه بودن تاثیر دو داروی ایبوبروفن و استامینوفن در درمان نوزادان مبتلا به مجرای سرخرگی بازمانده (PDA)، به منظور فراهم شدن امکان قضاوت در خصوص میزان عوارض جانبی این دارو، مطالعهای با حجم نمونه بیشتر و با تمرکز بر روی عوارض بالقوه این دو دارو صورت گیرد.

4-5. چکیده انگلیسی

Title: Comparison of oral ibuprofen versus acetaminophen in infants with patent ductus arteriosus (PDA) in Kosar Hospital, Qazvin-Iran.

Background: Patent ductus arteriosus (PDA) is one of the more common congenital heart defects in preterm neonates. The closure of PDA can be done with ibuprofen; however this drug is associated with many contraindications and potential side-effects.

In the past three years, oral acetaminophen has been proposed for the treatment of PDA. This study was designed to evaluate the efficacy and safety of oral acetaminophen and oral ibuprofen for the pharmacological closure of PDA in preterm infants.

Methods: In this randomized, double-blinded, parallel-controlled trial, 77 preterm infants (gestational age≤ 37 weeks) with echocardiographically confirmed PDA were randomly assigned to receive either oral acetaminophen (n= 40; 15 mg/kg every 6 hours for 2 days) or ibuprofen (n= 37; initial dose of 10 mg/kg, followed by 5 mg/kg at 12 and 24 hours). After the initial treatment course in both groups, the need for a second course was determined by echocardiographic evaluation. The main outcome was rate of ductal closure, and secondary outcomes were adverse effects and complications.

Results: After the initial treatment, the overall incidence of medical PDA closure with ibuprofen was 75.7% (n= 28) as compared with 87.5% (n= 35) in the acetaminophen group (p= 0.179). After the second course of treatment, ductal closure occurred in all 5 infants treated with acetaminophen, and 5 of 9 infants (55.6%) treated with ibuprofen (p= 0.211). No significant differences in clinical side effects or complications were noted (p= 0.611).

Conclusion: Oral acetaminophen was comparable to ibuprofen in terms of the rate of ductal closure. There were no differences between the two drugs with respect to safety. Therefore, oral acetaminophen could be used as an alternative agent for the treatment of PDA in preterm infants.

Keywords: Patent Ductus Arteriosus (PDA), Ibuprofen, Acetaminophen

5-5. جدول زمان لازم برای اجرای طرح (Gantt Chart):

ردیف

فعالیتهای اجرایی

زمان اجرا (ماه)

زمان کل

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

1

بررسي متون

4

2

انتخاب نمونهها، تكميل پرسشنامهها و جمعآوري اطلاعات

12

3

تجزيه و تحليل دادههای جمعآوری شده و نوشتن گزارش نهائی طرح

1

4

رفع ایرادات احتمالی و تکمیل گزارش

1

5

تصویب پایان نامه و دفاع از آن

1

جمع (ماه)

15 ماه

6-5. هزینه ها

جدول 1-5. جدول هزینه های پرسنلی

ردیف

نوع فعالیت

تعداد افراد (رتبه علمی)

ساعات کار

حقالزحمه در ساعت

جمع (ریال)

1

پیگیری بیماران، جمعآوری اطلاعات و تکمیل پرسشنامهها

دستیار تخصصی

300

8,000

2,400,000

2

ورود دادهها به رایانه

کارشناس

100

5,000

500,000

3

تجزیه و تحلیل آماری دادهها

دکترای آمار حیاتی

100

70,000

7,000,000

جمع (ریال):

3,600,000

جدول 2-5. هزینه های دیگر

500,000 ریال

الف- هزینه تکثیر اوراق پرسشنامه:

500,000 ریال

ب- سایر هزینهها (تایپ و صحافی):

1,000,000 ریال

جمع کل:

جدول 3-5. جمع هزینه های طرح:

3,600,000 ریال

الف- جمع هزینه های پرسنلی:

1,000,000 ریال

ب- جمع هزینه های دیگر:

4,600,000 ریال

جمع کل:

7-5. منابع

1. Swartz EN. Is indomethacin or ibuprofen better for medical closure of the patent ductus arteriosus? Arch Dis Child. 2003; 88(12): 1134-1135.

2. Lago P, Bettiol T, Salvadori S, et al. Safety and efficacy of ibuprofen versus indomethacin in preterm infants treated for patent ductus arteriosus: a randomized controlled trial. Eur J Pediatr. 2002; 161(4): 202-207.

3. Supapannachart S, Limrungsikul A, Khowsathit P. Oral ibuprofen and indomethacin for treatment of patent ductus arteriosus in premature infants: a randomized trial at Ramathibodi Hospital. J Med Assoc Thai. 2002; 85 Suppl 4: S1252-1258.

4. Koch J, Hensley G, Roy L, et al. Prevalence of spontaneous closure of the ductus arteriosus at a birth weight of 1000 grams or less. Pediatrics. 2006; 117(4): 1113-1121.

5. Bose CL, Laughon M. Treatment to prevent patency of the ductus arteriosus: beneficial or harmful? J Pediatr. 2006; 148(6): 713-4.

6. Bose CL, Laughon MM. Patent ductus arteriosus: lack of evidence for common treatments. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2007; 92(6): F498-502.

7. Herrman K, Bose CL, Lewis K, Laughon M. Spontaneous closure of the patent ductus arteriosus in very low birth weight infants following discharge from the neonatal unit. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009; 94(1): F48-50.

8. Teixeira LS, McNamara PJ. Enhanced intensive care for the neonatal ductus arteriosus. Acta Paediatr. 2006; 95(4): 394-403.

9. Clyman RI. Mechanisms regulating the ductus arteriosus. Biol Neonate. 2006; 89(4): 330-5.

10. Hermes-DeSantis ER, Clyman RI. Patent ductus arteriosus: pathophysiology and management. J Perinatol. 2006; 26 Suppl 1: S14-8.

11. McCurnin D, Clyman RI. Effect of a patent ductus arteriosus on postprandial mesenteric perfusion in premature baboons. Pediatrics. 2008; 122(6): e1262-7.

12. Lemmers PMA, Toet MC, van Bel F. Impact of patent ductus arteriosus and subsequent therapy with indomethacin on cerebral oxygenation in preterm infants. Pediatrics. 2008; 121(1): 142-7.

13. Bose CL, Laughon M. Treatment to prevent patency of the ductus arteriosus: beneficial or harmful? J Pediatr. 2006; 148(6): 713-4.

14. Malcolm WF, Hornik C, Evans A, et al. Vocal fold paralysis following surgical ductal closure in extremely low birth weight infants: a case series of feeding and respiratory complications. J Perinatol. 2008; 28(11): 782-5.

15. Kabra N, Schmidt B, Roberts R, et al. Neurosensory impairment after surgical closure of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants. J Pediatr. 2007; 150(3): 229-34.

16. Chorne N, Leonard C, Piecuch R, Clyman RI. Patent ductus arteriosus and its treatment as risk factors for neonatal and neurodevelopmental morbidity. Pediatrics. 2007; 119(6): 1165-74.

17. Raval MV, Laughon MM, Bose CL, Phillips JD. Patent ductus arteriosus ligation in premature infants: who really benefits, and at what cost? J Pediatr Surg. 2007; 42(1): 69-75.

18. Clyman RI, Chorne N. Patent Ductus Arteriosus: Evidence for and against treatment. J Pediatr. 2007; 150(3): 216-9.

19. Chang LY, McCurnin D, Yoder B, et al. Ductus arteriosus ligation and alveolar growth in preterm baboons with a patent ductus arteriosus. Pediatr Res. 2008; 63(3): 299-302.

20. Van Overmeire B, Smets K, Lecoutere D. A comparison of ibuprofen and indomethacin for closure of patent ductus arteriosus. N Engl J Med. 2000; 343(10): 674-81.

21. Thomas RL, Parker GC, Van Overmeire B, Aranda J. A meta-analysis of ibuprofen versus indomethacin for closure of patent ductus arteriosus. Eur J Pediatr. 2005; 164(3): 135-40.

22. Desfrere L, Zohar S, Morville P, et al. Dose-finding study of ibuprofen in patent ductus arteriosus using the continual reassessment method. J Clin Pharm Ther. 2005; 30(2): 121-32.

23. Jegatheesan P, Ianus V, Buchh B, et al. Increased indomethacin dosing for persistent patent ductus arteriosus in preterm infants: a multicenter, randomized, controlled trial. J Pediatr. 2008; 153(2): 183-9.

24. Weiss H, Cooper B, Brook M, et al. Factors determining reopening of the ductus arteriosus after successful clinical closure with indomethacin. J Pediatr. 1995; 127(3): 466-71.

25. Shaffer CL, Gal P, Ransom JL, et al. Effect of age and birth weight on indomethacin pharmacodynamics in neonates treated for patent ductus arteriosus. Crit Care Med. 2002; 30(2): 343-8.

26. Hammerman C, Bin-Nun A, Markowitz E, et al. Ductal closure with paracetamol: a surprising new approach to patent ductus arteriosus treatment. Pediatrics. 2011; 128(6): e1618-21.

27. Dang D, Wang D, Zhang C, Zhou W, Zhou Q, Wu H. Comparison of oral paracetamol versus ibuprofen in premature infants with patent ductus arteriosus: a randomized controlled trial. PLoS One. 2013; 8(11): e77888.

28. Yang EM, Song ES, Choi YY. Comparison of oral Ibuprofen and intravenous indomethacin for the treatment of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants. J Pediatr (Rio J). 2013; 89(1): 33-9.

29. Erdeve O, Yurttutan S, Altug N, Ozdemir R, Gokmen T, Dilmen U, et al. Oral versus intravenous ibuprofen for pa