6版第

苯丙酮尿症(Phenylketonuria,PKU)

华中科技大学 同济医学院

林汉华

6版第

概述

发病机制发病机制

临床表现临床表现

实验室检查实验室检查

治疗治疗

预防预防

6版第

概述

发病机制

临床表现

实验室检查

治疗

预防

6版第

为常染色体隐性遗传病我国发病率 1/16500

生化基础：肝脏苯丙氨酸代谢途径　　　　　酶缺陷导致苯丙氨酸代　　　　　谢障碍　

6版第

后果：①体内苯丙氨酸及旁路代谢产物大 量堆积，损伤神经系统； ②大量苯丙酮酸及代谢产物苯乙酸、　　　　苯乳酸从尿中排出；

临床表现：智力低下、癫痫发作和色素减少；

6版第

概述

发病机制

临床表现

实验室检查

治疗

预防

6版第发病机制 苯丙氨酸是人体八种必须氨基酸之一。正常儿童每日需要苯丙氨酸摄入量为 200~500mg ，其中 1/3 合成蛋白质， 2/3 在肝脏代谢转化为酪氨酸。

6版第

苯丙氨酸代谢途径 　经典型 PKU （ PAH 缺乏）发病机制 　　非经典型 PKU （ BH4 缺乏）发病机制

6版第苯丙氨酸代谢途径

苯丙氨酸 酪氨酸PAH

BH4

多巴

多巴胺

BH4

黑素

去甲肾上腺素

肾上腺素

同型香草酸（从尿中排出）

PAH 苯丙氨酸羟化酶BH4 四氢生物蝶呤

6版第经典型经典型 PKUPKU （ （ PAH 缺乏）发病机制发病机制

苯丙氨酸 酪氨酸PAH

BH4

多巴

多巴胺

BH4

黑素

去甲肾上腺素

肾上腺素

同型香草酸（从尿中排出）

苯丙酮酸 苯乳酸2 羟苯乙酸

苯乙酸

6版第非经典型非经典型 PKUPKU （ （ BH4 缺乏）发病机制发病机制

苯丙氨酸 酪氨酸

PAH

多巴

多巴胺

黑素

去甲肾上腺素

肾上腺素

同型香草酸（从尿中排出）

苯丙酮酸 苯乳酸2羟苯乙酸

苯乙酸

BH4

BH4BH4

四氢生物蝶呤

4а- 甲醇胺

BH2

色氨酸

5- 羟色胺酸

5- 羟色胺

5- 羟基吲哚乙酸（从尿中排出）

6 丙酮酰 - 四氢蝶呤

三磷酸二氢新蝶呤

三磷酸鸟苷 (GTP)

生物蝶呤

原生蝶呤

新蝶呤

DHPR

SR

6-PTS

GTPCH

TH TPH

PCD

PCD: 蝶呤 -4 а-甲醇胺脱水酶 TPH:色氨酸 -5-羟化酶 DHPR:二氢蝶呤还原酶

GTPCH:三磷酸鸟苷环化水解酶 PAH:苯丙氨酸羟化酶 SR:黑蝶呤还原酶

6-PTS:6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶 BH2:二氢生物蝶呤 TH:酪氨酸羟化酶 BH4:四氢生物蝶呤

6版第

概述

发病机制发病机制

临床表现临床表现

实验室检查实验室检查

治疗治疗

预防预防

6版第临床表现临床表现经典型 PKU ：占 95%~99% ，出生时可无任何临床表现，通常 3~6 个月初现症状。重症患儿生后一周可出现症状，如吸吮差，自主运动减少等；

非经典型 PKU ：占 1%~5% ，神经系统症状出现早且更为严重；重度 6-PTS 缺乏症早产率较高，出生体重较低；

未经治疗 PKU 患者所生子女

6版第经典型 PKU 临床表现中枢神经系统症状：小头、智力低下，表情呆滞、语言发育落后、行为异常、多动， 1/4 可有癫痫发作，肌痉挛，少数肌张力增高或腱反射亢进；

　外貌：毛发、皮肤、虹膜色泽变浅，蓝眼珠，湿疹，尿液汗液散发鼠尿臭味；

6版第非典型非典型 PKUPKU 临床表现临床表现　发病率：占 PKU 1%~5%

　神经系统症状：出现早且更为严重，智力严重低下，四肢肌张力增高或减低，手足徐动，震颤，角弓反张，顽固性惊厥发作；

　余症状同经典型 PKU 。

6版第未经治疗未经治疗 PKUPKU 患者所生子女患者所生子女

小头畸形、智力低下、小头畸形、智力低下、生长落后、心脏畸形生长落后、心脏畸形

6版第

概述

发病机制

临床表现

实验室检查

治疗

预防

6版第实验室检查实验室检查

PKUPKU 典型症状出现后，诊断并不困难，但典型症状出现后，诊断并不困难，但为时已晚，因一旦出现症状，常表示脑已有为时已晚，因一旦出现症状，常表示脑已有不可逆的损害，失去治疗时机。故应强调症不可逆的损害，失去治疗时机。故应强调症状前诊断，即宫内或新生儿期确诊，及时治状前诊断，即宫内或新生儿期确诊，及时治疗。疗。

6版第

新生儿期筛查 酶学诊断血浆苯丙氨酸浓度测定 尿蝶呤图谱分析尿筛查 DNA分析血浆游离氨基酸分析 头颅 CT 和 MRI尿液有机酸分析 脑电图

6版第新生儿期筛查新生儿期筛查A: Guthrie细菌抑制试验（半定量测定） 喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸上晾干，放在含变异枯草杆菌的培养基上培养。

　阳性者（血苯丙氨酸＞ 0.24mmol/L ），宜进一步测定血苯丙氨酸浓度以确诊；

6版第

B:B:串联质谱仪筛查：串联质谱仪筛查：

　测血苯丙氨酸浓度　测血苯丙氨酸浓度

6版第酶学诊断 PAH仅存肝细胞，肝活检检测肝细胞内 PAH活性，临床少用．

　　经典型 PKU ： PAH活性仅为正常 0~4.4% ； 高苯丙氨酸血症： PAH活性为正常 1.5%~34.5% ； 　非经典型 PKU ： DHPR 、 6-PTS 、 GTP-PH 等酶活　　　　　　　　　性的检测可采用外周血红细胞、　　　　　　　　　白细胞或皮肤成纤维细胞测定。

6版第血浆苯丙氨酸浓度测定

正常血 phe浓度为 0.06~0.18mmol/L(1~3mg/dL),

若血 phe＞ 1.2mmol/L ，可确诊 PKU ；若血 phe浓度在 0.24~1.2mmol/L 之间，行苯丙氨酸负荷试验。

苯丙氨酸负荷试验：口服苯丙氨酸 100mg/kg　　结果判断：　　　　血 phe＞ 1.2mmol/L ，为经典型 PKU ；　　　　血 phe仍为 0.24~1.2mmol/L ，则为高苯丙氨酸血症。

6版第

苯丙氨酸负荷试验

6版第血浆苯丙氨酸浓度测定血浆苯丙氨酸浓度测定联合负荷试验：口服 L-Phe

100mg/kg ， 3 小时后口服 BH4 200mg/kg ，分别于 0分钟、服 Phe 后 3 、7 、 11 小时后各抽血一次测 Phe浓度。

结论： 经典型 PKU ：血浆 P

he浓度不受 BH4负荷的影响， Phe轻度下降；

非经典型 PKU ：口服 BH4 后 Phe明显下降。

6版第 尿蝶呤图谱分析尿蝶呤图谱分析

新蝶呤新蝶呤（（ NeoNeo ））

生物蝶呤生物蝶呤（ （ BioBio ）） N/BN/B BHBH44

PAHPAH 缺乏型（经典型缺乏型（经典型 PKPKUU ）） ↑↑ ↑↑ →→

DHPRDHPR 缺乏型缺乏型 PKUPKU ↑↑ ↓↓

6-PTS6-PTS 缺乏型缺乏型 PKUPKU ↑↑ ↓↓ ↑↑

GTPCHGTPCH 缺乏型缺乏型 PKUPKU ↓↓ ↓↓ →→

应用高压液相层析（ HPLC ）法测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤含量

6版第尿筛查尿筛查对可疑的较大儿童进行初筛，特异性差； 　　尿三氯化铁试验：新鲜尿液 5mL 中加入　　　　　　　　　几滴 10%FeCl3；　　　　　　　　　阳性：反应呈蓝绿色 尿 2 ， 4-二硝基甲苯试验（ DHPH ）试验：　　　　　　　　　阳性：黄色沉淀

阳性结果示往往为时已晚，失去治疗时机。

6版第DNA分析

　　　　　应用染色体原位杂交技术

PHA 基因定位于 21q22-24.1 ，突变位点达

300 种以上，最常位于外显 子 7 ； GTP-PH 基因定位于 14q22.1-22.2 ； DHPR 基因定位于 4p15.3 ； 6-PTS 基因定位 11 q22.3- 23.3

6版第血浆游离氨基酸分析

　　清晨空腹采血标本 2mL ，立即分离血清后置 -80℃冰箱保存待检。

　　

　　可鉴别其他的氨基酸缺陷， PKU血苯丙氨酸增高。

　　

氨基酸自动分析仪或高效液相色谱法进行定量分析氨基酸自动分析仪或高效液相色谱法进行定量分析

6版第

　表现为不同程度脑发育不良，表现为脑皮质萎缩和脑白质脱髓鞘变。

头颅 CT 和 MRI ：

6版第尿有机酸分析

　气相 / 质谱仪分析：　尿标本：清晨首次尿 5～ 10ml ，不加任何防腐剂，立即置 -20℃冰箱保存待检；

　　可鉴别其他的 有机酸代谢缺陷，可检出扁桃酸、 2- 羟基苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸、4- 羟基苯乙酸、羟基苯乳酸升高。

　

6版第

脑电图脑电图

　　 8080 ％％ PKUPKU 患儿脑电图异常患儿脑电图异常 ,, 表现表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。为高峰节律紊乱、灶性棘波等。

6版第

概述

发病机制

临床表现

实验室检查

治疗

预防

6版第治疗治疗 PKUPKU 为少数可治疗遗传代谢病之一，治疗为少数可治疗遗传代谢病之一，治疗年龄越小，效果越好（生后三周内治疗可年龄越小，效果越好（生后三周内治疗可有正常智力）有正常智力） ::

低苯丙氨酸饮食药物

6版第低苯丙氨酸饮食

原则：确定诊断立即停止天然饮食，以限制苯丙氨酸的摄入，为保证儿童正常生长发育需要，可按30～ 50mg/(kg·d)给予苯丙氨酸。

　　低苯丙氨酸奶粉：为 PKU婴儿特制奶粉；随访血

phe 正常后可逐渐引入天然饮食，首选母乳。　引入其它食物：以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。

　

6版第控制：血苯丙氨酸浓度 0.12～ 0.6mmol/L ；

低苯丙氨酸饮食控制持续到青春期后；

PKUf妇女怀孕前应重新开始低苯丙氨酸饮食直至分娩，避免高苯丙氨酸血症影响胎儿（小头畸形、智力低下）。

6版第

　食物中添加支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸 、异亮氨酸），可竞争性抑制苯丙氨酸进入脑，进而降低其对脑细胞的 毒性作用。

6版第药物治疗

BH4缺乏型 PKU

　　　　　　　　　　　　 BHBH44 　　 22 ～～ 5mg/(kg·d)5mg/(kg·d)

5-5- 羟色氨酸　羟色氨酸　 33 ～～ 4mg/(kg·d) 4mg/(kg·d)

　　 L-DOPA L-DOPA 　　 33 ～～ 4mg/(kg·d)4mg/(kg·d)

6版第

概述

发病机制

临床表现

实验室检查

治疗

预防

6版第

避免近亲结婚，杂合子之间不宜婚配

产前诊断：有 PKU家族史的孕妇产前测羊水蝶呤含量；利用 PAH 基因的限制性片断长度多态性 (RFLP)与 PKU的连锁分析

新生儿筛查

预防