03 liquidos orales libre

8/20/2019 03 Liquidos Orales Libre

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Farmacia y TecnologíaFarmacéutica Universidad de Navarra

Formas Líquidas AdministraciónOralJuan M. Irache

Formas líquidas deadministración oral

1. Introducción Preparaciones Líquidas para uso oral (Ph. E.)Son normalmente disoluciones, emulsiones o suspensiones que contienen uno omás p.a.(s) en un vehículo apropiado; sin embargo, pueden estar constituidas porprincipios activos líquidos que se utilizan como tales (líquidos orales).El vehículo empleado en las preparaciones para uso oral se elige teniendo encuenta la naturaleza del p.a.(s) y para proporcionar características organolépticasapropiadas para el uso al que se destina la preparación.Las emulsiones pueden presentar signos de separación de fases pero seredispersan fácilmente por agitación. Las suspensiones pueden presentar unsedimento, que es rápidamente dispersable por agitación dando una nuevasuspensión lo bastante estable para permitir la administración de la dosis correcta.

Se pueden distinguir: — soluciones, emulsiones y suspensiones orales, — polvos y granulados para disoluciones y suspensiones orales, — gotas orales, — polvos para gotas orales, — jarabes, — polvos y granulados para jarabes.ENSAYOSUniformidad de contenido: preparaciones unidosis suspensión.Uniformidad de masa: preparaciones líquidas en dosis única.Masa o volumen extraíble: preparaciones líquidas unidosisDosis y Uniformidad dosis gotas orales



Ventajas- buena aceptación por facilidad ingestión (pediatría, geriatría)- mayor biodisponibilidad que formas sólidas: mejor absorción: actúan másrápidamente- menor efecto irritante sobre mucosa gástrica: fármacos bien tolerados(debido a dilución)- concentración determinada (% p/v) y fácil dosificación

Inconvenientes

- estabilidad comprometida y riesgo de contaminación alto: uso conservantes- difícil enmascarar malos caracteres organolépticos- no administrable a pacientes inconscientes- acondicionamiento frágil y de gran volumen: almacenaje y transporte caro

Clasificacióna. En función del modo de obtenciónb. En función de la naturaleza solvente:c. En función del modo utilización:

d. En función forma de presentación:

1. Introducción



2. Preparaciones Líquidas para uso oral

Soluciones, emulsiones y suspensiones oralesSe suministran en envases unidosis o multidosis. Cada dosis de un envase multidosisse administra por medio de un dispositivo apropiado que permita medir el volumenprescrito. El dispositivo es generalmente una cuchara o cubilete para volúmenes de 5ml o sus múltiplos o en el caso de otros volúmenes una jeringa para uso oral.

Polvos y granulados para la preparación de disoluciones ysuspensiones oralesDespués de su disolución o suspensión, satisfacen los requisitos anteriores. La

etiqueta indica: el método de preparación de la disolución o suspensión y lascondiciones y el tiempo de conservación después de su preparación.

Gotas oralesDisoluciones, emulsiones o suspensiones administradas en pequeños volúmenes, talescomo gotas, por medio de un dispositivo apropiado. La etiqueta indica el número degotas por mililitro o por gramo de preparación si la dosis se mide en gotas.

Polvos para gotas oralesPueden contener excipientes para facilitar la disolución o suspensión en el líquidoprescrito o impedir la agregación de partículas. Después de la disolución o suspensión,los polvos satisfacen los requisitos para gotas orales.




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2.1. Soluciones orales

Formas farmacéuticas que contienen 1 ó más p.a.(s) disueltos en un líquido.Se administran por vía oral y se dosifican en volumen.Pueden presentarse como soluciones límpidas y transparentes de sabor y

olor agradable o como un producto sólido (polvo o granulado) para disolverextemporáneamente en el vehículo que le acompaña (agua purificada u otro).

- diferencia con jarabes / elixires

A. Formulación

- principio activo: [C], solubilidad- selección vehículo adecuado- adición de otros excipientes- reguladores de pH- reguladores viscosidad

- solubilizantes- edulcorantes, colorantes, aromatizantes Solubilidad del principio activo: crítico

contener dosis adecuado en un volúmen (no > 10 mL)solubilidad depende: pH solución, temperatura

V de dte.(mL/g p.a.)

Muy soluble

Fácilmente solubleSoluble

Bastante solublePoco soluble

Muy poco solublePrácticamente

insoluble

< 1

1-1010-3030-100

100-10001000-10000

> 10000



Técnicas solubilización de sustancias poco solubles

i) Uso de cosolventesSolubilidad depende de polaridad, relacionada con su constante dieléctrica

- electrolitos se disuelven en disolventes con alta e (agua)Algunos disolventes más utilizados

Disolvente εεεε Solub. (δδδδ) AplicaciónAgua 80,4 23,4 Formulación,

ExtracciónMetanol 32,0 14,5 Extracción

n-propanol 20,1 10,5 Extracción

Glicerina 43,0 16,5 FormulaciónAcetona 19,1 9,9 ExtracciónEtanol 24,0 12,7 Formulación,

ConservanteExtracción

Propilenglicol 32,0 12,6 FormulaciónAlcohol

bencílico13,0 12,1 Formulación,

ConservantePEG 300, 400 35,0 9,9 Formulación

DMSO 47,0 12,0 FormulaciónDMA 38,0 10,8 Formulación

Solubilización por mezclas disolventes

(εεεε) MezclasFenobarbi ta l 48-53 Agua:EtOH (1:1)

Agua:PG:EtOH (5:5:4)Esteroides 58 Agua:Glicerina:EtOH

(25:50:25)Digitoxina(1%)

40 Agua:Alcohol bencílicoPEG:Agua

Lanatósido 75 EtOH 10%



ii) Formación de salesLas sales son más solubles en disolventes polares que la sustanciabase de referencia.

Velocidad disolución de ácidos débiles y sus sales sódicas en HCl0.1N

Velocidad disolución(mg en 100 min/cm2)

Acido benzoicoSal sódica 2.1980FenobarbitalSal sódica

0.24> 200

Acido salicílicoSal sódica

1.71870

Acido succínicoSal sódica

21006000

SulfatiazolSal sódica

< 0.1550




iii) Tensioactivos: Solubilización micelar con tensioactivos no iónicos- moléculas lipófilas, moléculas hidrófilas

- solubilización por mecanismo de orientaciónConcentración crítica micelar (CCM) es la C en solución de un TS, porencima de la cual una parte de moléculas dispersadas en el seno de la

solución se unen bajo forma de micelas.En la CCM, propiedades de TS se modifican notablemente.

Poder

detergente

Tensión

superficial

Presión

osmótica

Conductividad

Equivalente X/C

C(mol/L)CCM





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iv) Formación de complejos: Aumento solubilidad por formacióncomplejo MS + nL = SmLn

- PVP (paracetamol, AAS, iodo, antibióticos, sulfonamidas, dihidroergotamina)- Cafeína (acetaminofeno = paracetamol)- Benzoato sódico (cafeína)- Ciclodextrinas

Ciclodextrinas: Consisten en 6, 7, 8 unidades de D-glucopiranosil unidas porenlaces glicosídicos alfa(1, 4)forma troncal (toroide) con interior hidrofóbico y exterior hidrofílico

- forma complejos de inclusión con el fármaco (encapsulación molecular)- otras aplicaciones: enmascarar sabores y aumento estabilidadCycladiol®: CPs y sobres piroxicam con beta-CD




2.1.1. Soluciones orales: formulación

Reguladores del pH en formas líquidas

EdulcorantesSabor dulce es la primerasensación ofrece papilasgustativas

Rango pH Concentraciónusual (%)

Acido acético ysales

3,5 – 5,7 1 - 2

Acido cítrico ysales

2,5 – 6,0 1 - 3

Acido glutámico 8,2 – 10,2 1 - 2Sales ácidofosfórico

6,0 – 8,2 0,8 - 2

Edulcorante PE ComentariosAcesulfame K 180-200 -

Aspartamo 180-200 • Baja estabilidad. Máximo pH 4-5• Poco soluble en agua (1% en pI a pH

5,2). Aumenta a pH ácidoCiclamato Na(sol. 0,17%)

30 • Sabor amargo a C > 0,5%• Estable en medio ácido y al calor

Fructosa 1,2 • Acción edulcorante más rápida quesacarosa o glucosa

• Potencia aromas de frutas• Enmascara sabores desagradables de

vitaminas y mineralesGlucosa 0,7 -Maltitol 0,8 • No cariogénico, bajo poder calórico

• Soluciones viscosas: alternativa al jarabe simple en suspensiones

Sacarina 500 • Sabor metálico residual, detectado por25% población. C = 0,02 - 0,5%

Sacarina sódica 300 • SO: 0,075-0,6%, Jarabe: 0,04-0,25%Sacarosa 1 • Componentes ácidos: producir hidrólisisSorbitol 0,5-0,6 • Sabor ligeramente dulce y sensación

refrescante• SO: 20-35%; Suspensiones: 70%



Aromatizantes. Corrección del saborInfluencia de la edad niños: preparaciones dulces con sabor a fruta

adultos: sabores ácidos

ancianos: sabores a menta o vinoInfluencia estado patológico valor de sensaciones (agradables o no) difiere

en ciertos casos ceguera total a ciertos saboresmedicamentos influyen en tipo y calidad sensación

Ideal: enmascarar totalmente sabor desagradable del fármaco con uncorrectivo o combinación de varios con efecto sinérgico

Amargo

Acido

Salado

Dulce Umami (delicioso)



Enmascarar saboresSabor ácido:

- asociación sinérgica aromatizantes frutales (naranja, limón) y ácidocítrico- cloruro sódico

Sabor salado/ salino: vitaminas del grupo B- utilización de edulcorantes y aromatizantes- jarabes aromatizados: frambuesa (sulfonamidas), cereza

- sabores a caramelo, canela o regaliz

Sabor amargo: alcaloides, metamizol, Cl- de trospio- el más difícil: regusto persistente y muy desagradable- uso sabores persistentes: chocolate, café, melocotón- correctivos con acción anestésica local en las papilas gustativas:mentol, anís, aceite pipermín

- correctivos reduzcan amargor: NaCl y ácido cítrico- asociación de sabores cítricos y menta;- asociación con correctivos relacionados con el sabor amargo: aceitesesenciales de naranja o de genciana

- aumentar la viscosidad del preparado




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Colorantes: Para impartir, preservar o potenciar el color o sombreadoRazones para su uso:i) elaborar medicamento color consistente y apariencia agradable

- dar confianza al paciente y ayudar a seguir tratamiento- conferir uniformidad a la preparación (si MP distintos colores)

ii) mejorar la eficacia de la preparación- relación entre éxito terapéutico y coloración de la medicación

tranquilizantes: colorante azul oscuro (sensación calmante)

antihipertensivos: evitar tonalidades fuertes (rojos y naranjas): aumenta pulso,

iii) ayudar a la identificación- facilitar (no remplazar) aplicación procedimientos GMP- uso de un color en un medicamento, junto a otros factores como la forma y elenvase: reforzar la imagen de la empresa y prevenir falsificaciones- fácil diferenciación resulta beneficioso para pacientes con medicaciones múltiples

iv) prevenir degradación de algún componente de la formulación- algunos dan recubrimientos opacos: estabilidad de p.a. o excipientes sensibles luz

v) Otras- señalar preparaciones que no deban ser administradas por una determinada vía opara diferenciar alguna característica

soluciones orales metadona: color verde (mezcla de Verde S y tartracina)




Regulaciones de los colorantes

de uso farmacéuticoRequerimientos de pureza yusos en: Directivas UE, Código

de Regulaciones Federales FDAColorantes en Farmacopeas:prohibido su uso en víaparenteral; si descrito, lo está

por su uso medicinal

(riboflavina)

Número Colorantes a utorizados CaracterísticasE-100 Curcumina AmarilloE-101 Riboflavina (Lactoflavina) AmarilloE-102 Tartracina AmarilloE-104 Amarillo de quinoleina AmarilloE-110 Amarillo naranja S AmarilloE-120 Cochinilla (Acido carminico) RojoE-122 Azorubina (Carmesina) RojoE-123 Amaranto RojoE-124 Rojo cochinilla A (Ponceau 4R) RojoE-127 Eritrosina RojoE-131 Azul patente V AzulE-132 Carmín Indigo (Indigotina) AzulE-140 Clorofilas Verde

E-141 Complejos Cu2+ clo ro fil as y c lo ro fi li nas VerdeE-142 Verde ácido bri ll ante BS / l isamina / S VerdeE-150 Caramelo Negro, MarrónE-151 Negro brillante BN NegroE-153 Carbón vegetal (2) NegroE-160 Carotenoides (3) NaranjaE-161 Xantofilas NaranjaE-162 Rojo de remolacha (betaína) RojoE-163 Antocianos (4) Rojo, AzulE-170 Carbonato cálcico (5) BlancoE-171 Bióxido de titanio BlancoE-172 Oxidos de hierro e hidróxidos Rojo, Amar. , Neg. , Mar .E-173 Aluminio (5) NegroE-174 Plata (5) -E-175 Oro (5) Negro

(2) α, β, y γ -carotenos: E-160a; Bixina, Norbixina: E-160b; Capsantina, Capsorutina: E-160c; Licopeno: E-160d; β−apo-8'carotenal: E-160e; Ester etílico del ácidoβ−apo-8'carotenoico: E-160f.(3) Flavoxantina: E-161a; Luteina: E-161b; Criptoxantina:E-161c; Rubixantina: E-161d; Violoxantina: E-161e;Rodoxantina; E-161f; Cantaxantina: E-161g.(4) Cianidina: E-163a; Delfidina: E-163b; Malvidina: E-163c; Pelargonidina: E-163d; Peonidina: E-163e;Petunidina: E-163f.(5) Para coloración de superficies únicamente.

Colorantes Orgánicos (solubles en agua)colorear preparaciones líquidas destinadas a la

vía oral Producto Características Usos

Carmín IndigoIndigotina

• polvo azul oscuro• incompatible: AA, gelatina,

glucosa y lactosa

• formas orales y tópicas• en agua: tonalidad

azulada, azul- morada• mezclado con

amarillos para obtenertonos verdes

Tartracina • polvo amarillo o amarillo-anaranjado

• incompatible: AA y lactosa• gelatina acelera

desaparición color• puede dar reacciones

alérgicas: asma bronquial• pacientes sensibles aspirina

(incidencia 1/10000)

• solución acuosa: tonoamarillo

Amarillo naranja SAmarillo ocaso

• polvo amarillo rojizo• incompatibilidad: AA,

gelatina y glucosa

• solución acuosa:naranja luminoso

• pH alcalino disminuyecapacidad colorante ocambia de color

Eritrosina • polvo higroscópico rojo omarrón

• en agua: tonos rojizos

• agente revelador de laplaca bacteriana dental

Lacas • formas insolubles en agua• adsorción en soporte muy

fino de alúmina hidratada• granulometría < 50 µm• estables pH= 4 - 9

• coloración uniforme• destinadas a colorear

superficies (CPs,cápsulas, películas)

Colorantes Naturales- idénticos a los encontrados en lanaturaleza- en general, poco estables frente a laluz, pH, oxidantes y reductores- posibilidad gran variabilidad entre lotes,caros- mayor ventaja: aceptados por lasregulaciones

Producto Características Usos

β-caroteno • coloraciones variadas:

amarillo pálido a

naranja oscuro

• adsorbidos sobre

soporte maltodextrinas

• muy poco solubles en

agua: emulsiones,

aceites…

Acido carmínico /

Carmín cochinillas

• se extrae cuerpo

cochinillas hembras que

parasitan diversas

especies de cáctus

• laca alumínico-cálcica

del ácido carmínico

Caramelo • marrón oscuro, amargo,

olor a azucar quemado

• soluciones, jarabes …

Otros • Riboflavina, Antocianos



Colorantes Inorgánicos o pigmentos (insolubles en agua)- muy estables frente a la luz, gama colores limitada- gran aceptación por diferentes regulaciones existentes- colorear formas sólidas y preparaciones uso externo

Oxidos de Hierro (E172)- insolubles en agua y etanol, solubles en HCl 5%, 50ºC

Bióxido de Titanio (E171)- pigmento blanco, sin olor ni sabor y no higroscópico- declaración obligatoria en USA

Ferrocianuros férricos (Azul de Prusia): inestabilidad en medio alcalino

Composición Color Fe2O3 FeO Número CI

Fe2O3 . H2O amarillo > 85% 0 CI 77492

Fe2O3 rojo > 99% 0 CI 77491

Fe3O4 negro > 75% > 17% CI 77499

(FeO)x (Fe2O3)y marrón > 90% > 5% CI 77489




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Conservantes: soluciones se contaminan fácilmente

Conservante Concentración (%) AcidosFenol 0,2-0,5Clorocresol 0,05-0,1o-fenilfenol 0,005-0,2Esteres de alquilo ácido p-hidroxibenzoico 0,001-0,2Acido benzoico y sus sales 0,1-0,3Acido bórico y sus sales 0,5-1,0Acido sórbico y sus sales 0,05-0,2

NeutrosClorobutanol 0,5Alcohol bencílico 1,0

Acido β-fenil etilo 0,2-1,0

MercurialesTiomersal 0,001-0,1Acetato y nitrato fenilmercúrico 0,002-0,005Nitromersol 0,002-0,1Compuestos de amonio cuaternarioCloruro de benzalconio 0,004-0,02Cloruro de cetilpiridinio 0,01-0,02




Varias fases:- Disolución conservantes en parte del vehículo o en otro dte, en

f(solubilidad)- Disolución p.a.(s) y de los excipientes

atención Tª, tamaño partícula, mezcla disolventes, orden adiciónexcipientes

CONSERVANTES

VEHÍCULO LÍQUIDO

PRINCIPIO ACTIVO

EXCIPIENTES

SOLUCIÓN DE CONSERVANTES

SOLUCIÓN DE PRINCIPIO ACTIVO

SOLUCIÓN INTERMEDIA

SOLUCIÓN FINAL

VEHÍCULO LÍQUIDO

- Agitación moderada- Enrasar

2.1.2. Soluciones orales / Jarabes: preparación





Agitadores: hélicesEstudiadas para agitar volúmenes importantes de líquidos poco o

medianamente viscosos- Potencia de dispación débil- Para mezclas corrientes

- Adaptadas al mezclado sin “cizallamiento”




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Typical agitation process:

liquids in a cylindrical vessel areagitated by an immersedimpeller, mounted on a motor

driven shaft.

Marine and Pitched Blade Impellar

The marine impellar (left) is theclassical design used for axial mixing.This design provides a uniformdischarge and is most often used withlow viscosity fluids. In most cases,vessel baffling are required.The pitched blade impellar (right)produces axial flow and is well suited forapplications requiring high speeds todisperse liquid/solid mixtures in non-baffled vessels.



Curved and Straight Blade ImpellarThe curved blade (left) is used withhighly viscous mixtureswhere powerconsumption is a concern or withliquid/brittle solid mixtures. Thestraight blade (right) is designed forgas/liquid applications requiringhigh shear at high speeds.

Helical ImpellarsThey are used with highly

viscous fluids. Thesedesigns incorporate outerhelical bands with minimalvessel wall clearance toachieve axial flow at lowagitator speeds. In order toenhance the axial flowpatterns of non-Newtonianfluids, an additional innerhelical flight with oppositehandedness is attached to theimpellar shaft.

Anchor ImpellarFor mixing of high viscocityfluids. The design produces

radial flow at low speeds.These types of impellars oftenincorporate wipers thatremove material from thevessel walls during agitation.

Agitadores: turbinas

Estudiadas para agitar volúmenes importantes de líquidos altamente viscososMuy buenos rendimientos en potenciaTurbina defloculante TD: muy utilizada para dispersar o incorporar sólidos en unlíquido- efecto de cizallamiento y de defloculación: permite eliminar grumos de polvo ensuspensión induciendo su ruptura y facilitando su mezcla final- dependiendo del caso, ranuras VERTICALES u HORIZONTALES



Turbina Rotor/ Estator con jaula: emulsionar, dispersar, mezclar y homogeneizar- tasa de cizallamiento muy elevada (tipo coloidal)- incorpora 1 ó varios rotores que gira a gran velocidad dentro de una jaula“ESTATOR”. Cuando el producto pasa por el interior de jaula es sometido a uncizallmaiento muy intenso que permite obtener una granulometría de emulsiónmuy fina (algunas micras).

Agitadores: turbinas rotor/estator




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2.2. JarabesPreparaciones acuosas caracterizadas por un sabor dulce y una consistenciaviscosa. Pueden contener sacarosa a una concentración de al menos 45% m/m . Susabor dulce se puede obtener también utilizando otros polioles o agentes edulcorantes.Los jarabes contienen normalmente otros agentes aromatizantes o saporíferos. Cadadosis de un envase multidosis se administra por medio de un dispositivo apropiado quepermita medir el volumen prescrito. El dispositivo es generalmente una cuchara ocubilete para volúmenes de 5 ml o sus múltiplos (Ph.E) La etiqueta indica el nombre yconcentración del poliol o agente edulcorante.Soluciones orales con alta concentración de azúcar u otros azúcares. Además deestos, ciertos polioles (sorbitol, glicerina), pueden estar presentes para inhibir la

cristalización y modificar la solubilidad, sabor, palatabilidad, etc. También puede haberconservadores que prevengan el crecimiento de bacterias, hongos y levaduras (USP23- NF 18). También se incluyen soluciones sin azúcar que contienen edulcorantescomo el sorbitol o el aspartamo junto con viscosizantes. Están destinadas a laadministración de fármacos a pacientes diabéticos (USP 23- NF 18).

- preparaciones acuosas, límpidas y viscosas- elevada viscosidad: sacarosa (65%)- contienen un azúcar a C próxima a la saturación- densidad (15-20ºC): 1,313; PE = 105ºC

Polvos y granulados para jarabesSatisfacen generalmente las definiciones de las monografías correspondientes.



Características- azúcar: sacarosa (64-65%), glucosa (50%), fructosa, azúcarinvertido, glicerol, sorbitol, xilitol, edulcorantes artificiales (+viscosizante)- preparaciones acuosas

- adecuadas para fármacos hidrosolubles- sabor agradable- ampliamente difundida en pediatría

Funciones del azúcara. Acción edulcorante

b. Acción viscosizantec. Acción conservante

d jarabe: 1,313 g/mLSsacarosa: 1 g/0,5 mL agua

d. Acción solubilizante:

ε jarabe = 60: aumenta solubilidad ciertos fármacos



2.2.1. Jarabes: Clasificación

A. Jarabes aromáticos o no medicamentososSoluciones saturadas de un azúcar que pueden contener sustanciasaromáticas o de sabor agradable y colorantes

- vehículos preparaciones extemporáneas- punto de partida de jarabes medicamentosos- integrantes otras formas: corregir sabor (aromatizante, edulcorante),

espesante, aglutinante

a. Jarabe simple: sacarosa 650 g (tb: conservador)agua purificada cs. 1000 g

b. Jarabes de zumos: jarabes clásicos utilizados principalmente comovehículos aromatizados o como excipientes y correctores de sabor.




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Vehículos aromatizadosJarabe de cerezas Jarabe de naranja Jarabe de cacao

pH ácidoSabor frutal

amargos y salados

pH ácidoSabor ácido

Preparaciones amargasSabor cálido/ amargo

zumo cerezas 475 mLsacarosa 800 gEtOH (95%) 20 mLagua purificada csp. 1 L

Tintura naranja dulce 50 mLácido cítrico 5 gtalco 15 gsacarosa 820 gagua purificada csp. 1 L

Cacao (máx. 12% grasa) 180 gsacarosa 600 gglucosa líquida 180 gglicerina 50 mLcloruro sódico 2 gvainillina 0,2 gbenzoato sódico 1 g

agua purificada csp 1 L

Excipientes y correctores de saborJarabe de corteza de

naranjas amargasJarabe de corteza de cidra Jarabe de goma

Corteza NA 100 gsacarosa 600 gEtOH (95%) c.s.agua pur. c.s.

Agua destilada corteza de cidra360 gsacarosa 640 g

Goma arabiga 100 gsacarosa 600 gagua pur. csp 1 L



B. Jarabes medicamentososJarabes aromáticos que contienen uno o más fármacos y que se empleanen terapéutica por la acción característica de estos fármacos

Jarabe de ipecacuana Jarabe fosfato de

codeína

Jarabe antihistamínico

ext. ipecacuana 70 mLHCl 2,5 mLglicerina 100 mL

jarabe simple csp 1 L

fosfato codeína 3 gsol. tartrazina 10 mLsol. ác. benzoico 20 mLsol. clorofórmica 5% EtOH(90%) 20 mLagua 20 mL

jarabe limón 200 mL jarabe simple csp. 1 L

maleato declorfeniramina 0,4 gglicerina 25 mL

jarabe simple 83 mLsorbitol (70%) 282 mLbenzoato sódico 1gcolor y aroma csagua csp 1 L

(emético pediatrico)

Jarabe sulfato ferroso Jarabe de ácido cítrico

sulfato ferroso 135 gácido cítrico 12 gsorbitol (sol.) 350 mLglicerina 50 mLbenzoato sódico 1 garoma csagua purificada csp. 1 L

Ácido cítrico 10 g jarabe simple 970 gAlcoholaturo de limón 20 g



Formulación jarabesPrincipio activoAgua purificada o destilada (Ph.)

exenta Ca++, CO2Azúcares: sacarosa, glucosa (50% p/p),poliolesConservantes: ácido benzoico, parabenes,

EtOH (>18%)Co-solventes: EtOH, glicerina

Saborizantes jarabes de zumos, productos síntesis(vainillina)sabor ácido: NaCl, jarabe naranja/ limón

sabor amargo: jarabe cacao/ cafésabor salado: jarabes o aromas frutales

- Colorantes: hidrosolubles; sabor/ coloramarillo y naranja: cítricosrosa intensa: grosellamarrón: chocolateverde: menta

Agua

Azúcar

Torunda dealgodón

2.2.2. Jarabes: formulación y preparación

Preparación de jarabesA. Jarabe simplea. Método en frío

uso de azúcar grano grueso

b. Método en caliente



B. Jarabe de glucosa (50% p/p): transparente, ligeramente amarillentoC. Jarabe de sorbitol: 70% p/p

- jarabes para diabéticos- evitar cristalización jarabe simple- enmascara sabor metálico sacarina sódica- incorporar conservadores cuando sorbitol < 60%

D. Jarabe de azúcar invertido: pH=5-6- mezcla equimolecular de glucosa y fructosa ; más dulce jarabe simple- líquido viscoso, d = 1,34; retarda cristalización sacarosa en jarabe simple

E. Jarabes medicamentosos (en f solubilidad componentes formulación)añadir el azúcar a la solución p.a. y excipientesañadir solución de p.a. y excipientes a un jarabe simpleañadir jarabe simple a solución de p.a. y excipientes

Clarificación de jarabes:filtración simple / uso de agentes adsorbentes y filtración (talco, carbonato

magnésico) Alteración de jarabesa. Cristalización sacarosa, si preparación en caliente o si Tª almacén < Tªambb. Contaminación : proliferación microbiana y fermentación (espumas)c. Inversión de la sacarosa : sacarosa - azúcar invertido - CO2 y EtOH

2.2.2. Jarabes: formulación y preparación




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A. Jarabes sin azúcar: Sustituir azúcar por polioles o edulcorantes artificiales

Edulcorante PE Núm. E PhAcesulfame K 180-200 E-950 - Aspartamo 180-200 E-951 Fr, USP

Ciclamato Na(1) 30 E-952 Eur, Fr

Fructosa 1,2 Eur, Jpn, USPGlucosa 0,7 Eur, Jpn, USPGlicerina 0,6 E-422 Eur, Jpn, USPMaltitol 0,8 Ger, USPSacarina 500 E-954 Fr, USP

Sacarina sódica 300 E-954 Eur, Jpn, USPSacarosa 1 Eur, Jpn, USPSorbitol 0,5-0,6 E-420 Eur, Jpn, USP

(1)Solución diluida al 0,17%.

- fármacos inestables en presencia sacarosa: vitamina B12 jarabe sorbitol 70% o mezclas de sorbitol + PEG

- jarabes destinados a diabéticosno ingerir sustancias glucogénicasfructosa, sorbitol, PG, glicerinaedulcorantes artificiales + viscosizantes (celulosas, alginatos) + conservadores

- jarabes destinados a dietas hipocalóricas

2.2.3. Jarabes especiales



2.3. ElixiresSoluciones hidroalcohólicas, límpidas y edulcoradas para la administraciónde principios activos solubles exclusivamente en agua y EtOH Formulación

Principio activoVehículo: agua purificada, EtOH

%EtOH: ligeramente superior a la necesaria para disolver p.a.Cosolventes (si minimizar %EtOH): PG, PEG 400, sorbitol, glicerinaTensioactivos / humectantesEdulcorantes/ aromatizantes/ colorantes

Conservantes (ocasionalmente) Preparacióni) Simple disolución o mezcla

disolver hidrosolubles en agua, añadir sacarosa / edulcorantesdisolver componentes no hidrosolubles en EtOHañadir fase acuosa sobre fase de EtOH

ii) Filtración y/o clarificaciónsi solución no clara: talco (1-3 %), sílices (atención viscosidad)

Ensayos- Contenido o grado alcohólico: %EtOH en volumen (20ºC)- Picnometría (Ph. E.), Aerometría (Ph. E.)



Ejemplos elixires aromáticos y medicamentosos Elixir isoalcohólico o isoelixir (USP)

Elixir de fenobarbital Elixir bajo contenido (A) Elixir alto contenido (B)fenobarbital 0,4 gesencia naranja 25 µL

propilenglicol 10 mLalcohol 20 mLsol. sorbitol 60 mL

colorante csagua pur. csp 100 mL

Tintura naranja cp. 10 mLGlicerina 200 mL

Sacarosa 320 gAlcohol (95%) 100 mL Agua purificada csp 1L

A: Bajo contenidoalcohólico

Tintura naranja cp. 4 mLGlicerina 200 mL

Sacarosa 3 gAlcohol (95%) csp 1L Agua purificada –

B: Alto contenidoalcohólico



2.4. Preparaciones bucalesPreparaciones sólidas, semisólidas o líquidas, con uno o más p.a.(s)destinados a ser adminsitrados a la cavidad bucal o a la garganta para

obtener acción local o general.Algunas conocidas como Preparaciones orales de aplicación tópicaPueden distinguirse:

– Soluciones para gargarismo – Soluciones para enjuague bucal – Soluciones gingivales

– Soluciones bucales y suspensiones bucales – Preparaciones bucales semisolidas (gel gingival, pasta gingival,gel bucal, pasta bucal)

– Gotas bucales, Aerosoles bucales en solución y Aerosolessublinguales

– Pastillas para chupar y pastillas blandas – Comprimidos para chupar – Comprimidos sublinguales y comprimidos bucales – Cápsulas bucales – Preparaciones mucoadhesivas




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A. ColutoriosSoluciones acuosas de cierta viscosidad que contienen sustancias destinadas a trataralguna afección a nivel de la cavidad bucal. Envasados en frascos (10-15 mL) contapón especial. Formulación- farmaco: antiséptico, antibiótico, quimioterápico- agua y cosolventes: glicerina, sorbitol, EtOH- tensioactivos, viscosizantes- edulcorantes no cariogénicos- ajustar pH a neutralidad

acidez: daña esmalte dentalalcalinidad: daña encias

B. Soluciones para gargarismosSoluciones acuosas no viscosas que contienen sustancias destinadas a bañar lacavidad bucal y la zona orofaríngea en el tratamiento de laringitis, faringitis,amigdalitis, etc.- Gargarismo de fenol

fenol 160 gglicerina 840 gsol. amaranto (1% p/v agua CHCl3) 10 mLagua purificada csp 1 L

C. Soluciones para enjuague bucalSoluciones acuosas no viscosas con sustancias destinadas a refrescar, desodorizar orealizar la asépsia o limpieza en la cavidad bucal. A veces, colutorios diluidos.

Colutorio de nistatina (extemporaneo)

Colutorio de clorhidrato delidocaina

Nistatina...........500000 uiPropilen glicol....csp 20 mL

Cl- de lidocaina......... 1 gCMC sódica............. 2 g

Agua purificada...csp 100 g



2.5. Suspensiones orales o bebiblesPreparaciones generalmente líquidas constituidas por uno o varios sólidosdispersados en forma de finas partículas en un medio de dispersión

denominado fase dispersante, externa o continua. Aplicaciones- Elaboraciónde forma farmacéutica oral líquida de p.a., dosis necesaria paraefecto terapéutico, excede solubilidad- Mejora estabilidad química: mayoría degradaciones sólo las sufren moléculas ensolución. Vdegradación suspensión más lenta: sólo pequeña fracción del p.a. esta ensolución- Mejora del sabor: enmascarar sabor desagradable p.a.- Mejora del perfil disolución: fase inicial indica Vdisolución más rápida debidopequeñas partículas en la distribución

Características- Partículas dispersadas pequeñas y uniformes:-aumentar Sabs y disminuir VsedImportante: Entre 1-50 mm, preferible 10 - 15 µm(0,125-1 g / 5-10 mL suspensión)- De fácil redispersión, reconstitución con agitación moderada- Viscosidad adecuada y estable dentro de unos límites- Estables y agradables



Velocidad de sedimentaciónSuspensiones: sistemas TD inestables con partículas sólidas que tienden a agregarsey sedimentar

uniformidad contenido: uniformidad dosificación: sedimento fácilmente resuspendible

Ley de Stokes: basado en la sedimentación de una esfera inerte en una columnade líquido infinitamente larga (se aplica a sistemas diluidos)

V: velocidad de sedimentación (cm/s); r: radio de las partículas (cm); rs: densidad fase sólida: rl: densidad faselíquida; g: Aceleración debida a gravedad (980 cm/s2); h: viscosidad en poise

Teoría del flujo de sedimentacióna través de un medio poroso, considerado

como el movimiento de la fase líquida a través de los poros de la fase sólida (parasistemas concentrados: suspensiones farmacéuticas)

Basada en ecuación de Kozeny

V: velocidad de sedimentación; ∆d: diferencia de densidad entre la fase sólida y la fase líquida; g: gravedad; η:viscosidad del líquido dispersante; k: cte. de Kozeny (aprox. 5); Sv: superficie específica en cm

2 por cm3 de la

capa sólida; ε: factor de porosidad de la capa sólida; 1- ε: volumen de la fase interna

Sedimentación es fenómeno bifásico: precipitación partículas para formar un

sedimento y compactación del sedimento para formar producto más denso

η

ρ ρ

9

)(22 gls

r V

−=

ε

ε

η −•

∆=

1

3

2vS k

dgV



Sedimento defloculado- partículas precipitan separadamente debido a las fuerzas de repulsión que lasseparan unas de otras- deposito en el fondo recipiente, eliminando líquido intersticial- creación de uniones interparticulares: sedimento compacto, poco voluminoso ymuy difícil de resuspender (formación torta o CAKING)- sobrenadante opalescente: lenta sedimentación finos

Factores determinan sedimento no resuspendibleCarga superficial de las partículas

Ionización grupos de superficie (pH dependiente)

Adsorción preferente (pH no dependiente)Imperfecciones superficie cristal (pH no dep)Concepto doble capa difusa

Fuerzas interparticularesFusión de partículas debido a crecimientocristales por: distribución tamaño heterogénea,formación polimorfos, variación temperatura




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Sedimento floculadoPartículas se unen entre sí bajo forma flocones o agregadosen los cuales estáaprisionada una cierta cantidad de líquido- cada flocón precipita a velocidad dependiente de su tamaño y porosidad:sedimento voluminoso, poroso y fácil dispersar- sobrenadante es límpido pues las partículas más finas están incluidas en flocones

Preparación de suspensión estableMinimizar velocidad de sedimentación: tamaño de partícula del sólido pequeño

ajuste de la densidad del vehículo: similar a la del sólidoemplear la mayor viscosidad posible

Suspensión con Vsed baja: sobrenadante turbio y sedimento denso. Problema:CAKE de difícil resuspensión

Elegir vehículo de alta viscosidad a baja fuerza de cizalladura y bajaviscosidad a alta fuerza cizalladura: previenen sedimentación durantealmacenamiento pero tienen baja viscosidad y fluyen fácilmente al agitarPROBLEMA: fuerzas de cizalladura durante el transporte (intermedias): viscosidadlo suficientemente baja como para que las partículas sedimenten y se forme CAKE

Floculación controlada: producir red estable de partículas f loculadas para formarsedimento poroso fácilmente resuspendible

Suspensiones Vsed rápida: sobrenadante transparente, alto volumen sedimento yfácilmente resuspendible por agitación



Partículas primarias

Partículas asociadas

(flóculos) Estructura compleja

Partículas asociadas(flóculos)

REPOSO

AGITACIÓN

Si potencial zeta elevado: repulsión partículas y no floculado- adición ión carga opuesta: reducción potencial zeta- a cierta [ión] = fuerzas eléctricas repulsión son suficientemente pequeñas yfuerzas atracción predominan- partículas pueden acercarse más y formar agregado blando: sistema floculado- si continua adición agente floculante: fenómeno inverso

La adsorción de aniones sobre partículas defloculadas positivas,llevará a floculación cuando potencial zeta haya disminuido

suficientemente. Adición de más aniones puede conducir a carganegativa. En ese momento: defloculación y formación de CAKE



Principio activo: tamaño partícula determinará la F y/o estabilidad:- tp es crítico para la solubilidad del mismo o para la F- tp es crítico durante proceso fabricación y estabilidad forma farmacéutica- tp es crítico para uniformidad de contenido y apariencia del producto

Ejemplos: antibióticos, sulfamidas (pediatría), antiácidos, sulfato de bario

Agentes humectantes: Humectar sólidos hidrofóbicos y eliminar aire atrapado enlos poros del sólido (evitar que flote)Agentes floculantes- Electrolitos: reducir espesor doble capa y/o neutralizar carga- Tensioactivos iónicos: actuan por neutralización carga- Tensioactivos no iónicos: actuan por impedimento estérico o formación puentes

- Polímeros: forman estructuras tipo gel sobre las que se absorben las partículasEn función comportamiento reológico de agentes floculantes:a. Sistema floculado en vehículo newtoniano

-flóculos sedimentan formando sedimentos gran tamaño-se retrasa la sedimentación aumentando la viscosidad-la viscosidad elevada puede dificultar la redispersión

b. Sistema floculado en vehículo no newtoniano: suspensión adecuadac. Sistema defloculado en vehículo newtoniano : se retrasa la sedimentaciónaumentando la viscosidad que fuede dificultar la redispersiónd. Sistema defloculado en vehículo no newtonianovehículos plásticos o pseudoplásticos, con viscosidad aparente en reposo elevada,para retrasar la sedimentación

2.5.1. Suspensiones orales o bebibles: formulación


Formas Líquidas AdministraciónOral

Juan M. Irache

Agente floculante Clase Comp. Reológico Visc. (cps) pH Carga iónica C (%)Gel de sílice Coloidal Pseudo/plástico - 4-8 0 5Dióxido silicio coloidal Coloidal Plástico Baja 3.5-4.4 0 0.25-1.0Acacia Natural NW


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Reguladores del pH: solución de amónio, ácido cítrico, ácido fumárico, citrato sódicoConservantes: butilparabén, metil parabén, propilparabén, benzoato sódicoImportante:- activos a pH determinado, sólo forma no ionizada de ácidos débiles es eficaz- pueden formar complejos con macromoléculas perdiendo efectividad- pueden adsorberse sobre sólidos: derivados de amonio cuaternario se unen a sólidoscon carga negativa (arcillas)- buena estabilidad química en disolución a distintos pH- pueden interaccionar con envase

AntiespumantesEdulcorantes, aromatizantes

ColorantesVehículo (agua, jarabe simple...)

pH % ácido benzoicoen forma no

ionizada

mg para prevenircrecimiento/100

mL3.5 85 50

4.4 38 100

5.0 13 500

6.5 0.3 > 2500

Metilparabén(% libre)

Propilparabén(% libre)

PVP 2% p/v 78 64PEG 400 2% p/v 84 81MC 2% p/v 91 87Gelatina 2% p/v 92 89

2.5.1. Suspensiones orales o bebibles: formulación



Pulverización y preparación fase dispersa

PULVERIZACION(MICRONIZACIÓN)

TAMIZACIÓN

ADICIÓN HUMECTANTEMEZCLADO

PRINCIPIO ACTIVO INSOLUBLE

HOMOGENEIZACIÓN EN

MOLINO COLOIDAL

MEZCLA HOMOGENEAFASE DISPERSA

Preparación fase dispersante

MEZCLADO (en caliente)AGITACIÓN (lenta y continua)

VISCOSIZANTE

VEHÍCULO LÍQUIDO + CONSERVANTES

MEZCLA VISCOSA

MEZCLADO (en caliente)AGITACIÓN (lenta y continua)

2.5.2. Suspensiones orales o bebibles: fabricación



Mezcla y distribución fase dispersa en medio dispersante

AGITACIÓN(turboagitador y vacio)

MEZCLA VISCOSA

MEZCLA HOMOGENEADE LA FASE DISPERSA

SUSPENSIÓN

Estabilización suspensiónHomogeneización para igualar estado dispersión

ESTABILIZANTES

AGITACIÓN

(turboagitador y vacio)

AGENTE FLOCULANTE

SUSPENSIÓN FLOCULADA

SUSPENSIÓN FLOCULADA HOMOGÉNEA

HOMOGENEIZACIÓN

SUSPENSIÓN

COADYUVANTES

Presentacióna. Suspensiones extemporáneasb. Suspensiones preparadas

2.6. Emulsiones orales o bebiblesPreparados generalmente líquidos destinados a administrarse tal cual o a serutilizados como excipientes. Están constituidos por la dispersión de unlíquido en forma de glóbulos en el seno de otro líquido no miscible con elprimero.

administración de fármacos líquidos oleosos

enmascarar sabor poco agradablesuspensión del p.a.: liberación retardada

Formulaciónfase acuosa/ hidrófila

fase oleosa/ lipófila (alrededor del 40%) Preparación

Agua

disolucióncomponentes

calor

filtrar

solución límpida

calor

agitaciónintensa

EMULSION

Homogeneización

adiciónaromatizantes

colorantes neutralización

Aceite

disolucióncomponente




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3. Envasado y conservación

3.1. Recipientes multidosis- vidrio o plástico: líquidos orales se dosifican en volúmenes = 5 mL o múltiplos- dispositivo dosificación: cucharillas, vasos graduados, jeringas, cuentagotas- suspensiones y emulsiones: recipientes boca ancha y 20-30% espacio vacío

a. Llenado por gravedadb. Llenado por vacíoc. Llenado por bomba a pistón: volumen constante y gran precisión

3.2. Recipientes unidosis- ampollas bebibles: mejor conservación

para líquidos alterables y/o sensibles oxidaciónesterilizablesmenos importante la cantidad de azúcar

Ventajas contacto del contenido con un sólo material inerterecipientes de vidrio estancos a agentes exteriores

Inconvenientes precio elevadoriesgo de herida al abrir y de ingestión de cristales

Solución: ampollas autorompibles Otras formas unidosis pequeños frascos con tapa de caucho

sobres de materias plásticas



Dosificación deformas líquidas





No utilizar las cucharas caseras paraadministrar líquidos- principal causa de dosificación errónea yenvenenamiento en niños

- ingestas un 8% inferiores a las recomendadas- también consumos hasta un 12% más elevados

Formas líquidas en niños se dosifican por elpeso- la dosis es fija para el peso y no puede

administrarse una cantidadaproximada, sino la que corresponda.

- Utilizar siempre medidor, jeringuilla o dosificador

- La cuchara alimentación puede emplearsecomo vehículo no comodosificador

cucharita de café = aprox. 5 mLcucharita de postre = aprox. 10 mLcuchara de sopa = aprox. 15 mL




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4. ControlesMasa o volumen extraíble: preparaciones líquidas en general.Uniformidad de contenido: suspensiones, polvos y granuladosagitar y vaciar lo más completamente posible cada envase y efectuar el ensayo de los

contenidos individuales. Satisfacen el ensayo B de uniformidad de contenido.Uniformidad de masa: disoluciones o emulsiones, polvos y granuladospesar individualmente contenido 20 envases, y determinar masa media. No más de 2 de

las masas individuales se desvían más 10 % masa media, y ninguna más del 20 %.Dosis y uniformidad de dosis: gotas orales.Introducir en probeta graduada, mediante el cuentagotas, el número gotas prescritopara 1 dosis. Pesar el líquido, añadir otra dosis, pesar de nuevo y repetir la adición y lapesada hasta 10 masas. Ninguna de las masas individuales es +/-10% de masa media.

El total de las 10 masas no +/-15% de la masa nominal de 10 dosis. Si es necesario,medir el volumen total de 10 dosis. El volumen no +/-15 % del volumen de 10 dosis. pH: dar especificaciones (límite aceptación) Límites microbiológicosContenido en conservante antimicrobiano:demostrar la efectividadContenido en antioxidante / Contenido en alcoholDisolución:p.a.(s) insolubles agua, suspensiones, polvos resuspensiónDistribución del tamaño de partícula: suspensiones oralesRedispersabilidad: suspensiones orales Propiedades reológicas: soluciones y suspensiones viscosas Tiempo de reconstitución: polvos, justificar diluyenteContenido en agua: polvos



Referencias

Textos Generales• Faulí y Trillo, C. (1993). Tratado de Farmacia Galénica, Luzán 5, S.A.

de Ediciones, Madrid.• Le Hir, A. (1995). Farmacia Galénica, 6 ed., Ed. Masson, Barcelona.

• Vila Jato, J. L. (1997). Tecnología Farmacéutica. FormasFarmacéuticas. Vol. II, Ed. Síntesis, Madrid.

• Aiache, J. M., Aiache, S. y Renoux, R. (1996). Introducción al estudiodel medicamento, 2 ed., Ed. Masson, Barcelona.

• Aulton, M.E. (1988). Pharmaceutics. The science of dosage formdesign. Churchill Livingstone, New York.

• K.R. Langer, Surfactants: A Practical Handbook. Hanser GardnerPub., Cincinnati, USA, 1999

• D. Myers, Surfactant Science and Technology. John Wiley & Sons,Inc. 2006

• H. Dodzink, Cyclodextrins and Their Complexes. Wiley-VCH.

• K.R. Langer, Surfactants: A Practical Handbook. Hanser GardnerPub., Cincinnati, USA, 1999

• D. Myers, Surfactant Science and Technology. John Wiley & Sons,Inc. 2006



Referencias

• Ampollas bebibles – Dolissos: www.dolisos.com

• Agitadores – Aquatecnia SL: www.aquatecnia.com – Lee Industries: www.leeind.com – Chemineer: www.chemineer.com – Kirkwood: www.kirkwoodco.com – Velp Scientifica: www.velp.it

• Envases farmacéuticos:

– Saint Gobain:www.saintgobainlagranja.es/catalogo_farmacia.aspSchott:www.schott.com;

• Otros – M.C. Teresa Unda. Tensioactivo. Fenómenos de Superficie y

Equilibrio en Interfases:http://depa.fquim.unam.mx/~tunda/FORMACION%20MICELAR.html

– ISP Pharmaceuticals:www.isppharmaceuticals.com / – Real Farmacopea Española. 2005 – Ciclodextrinas: http://www1.lsbu.ac.uk/water/cyclodextrin.html – Wansink B., van Ittersum K., Spoons Systematically Bias Dosing of

Liquid Medicine, Annals of Internal Medicine, 152, 66-67 (2010)



03 liquidos orales libre

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