1. 第Ⅰ相試験（単回投与） - 医薬品、血糖測定器など...

臨床成績〔副作用〕臨床成績〔臨床薬理〕

1. 第Ⅰ相試験（単回投与）8）

日本人健康成人男子18例を対象とし、スイニー100mg、200mg又はプラセボを食直前に単回経口投与し、薬力学的効果を検討した。

方　　法：

（1）DPP-4活性阻害作用スイニーを単回投与したところ、投与量の増加に伴い血漿DPP-4活性阻害率が増加した。

時間

血漿DPP-4活性阻害率

（時間）0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

0

-40

-20

20

40

60

80

100（%）

平均値±標準偏差

スイニー200mg群（n＝6）スイニー100mg群（n＝6）

●血漿DPP-4活性阻害率（単回投与）

プラセボ群（n＝6）

【用法・用量】通常、成人にはアナグリプチンとして1回100mgを1日2回朝夕に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら1回量を200mgまで増量することができる。 37

臨床成績〔臨床薬理〕

2. 第Ⅰ相試験（反復投与）9）

日本人健康成人男子を対象とし、スイニー200mgを1日2回（朝夕食直前）7日間反復経口投与（但し、7日目は1日1回朝食直前に投与）し、薬力学的効果を検討した。

方　　法：

（1）DPP-4活性阻害作用スイニーを7日間反復投与したところ、投与7日目における血漿DPP-4活性阻害率の推移は初回投与と同様であり、朝食時投与12時間後における血漿DPP-4活性阻害率は80％以上であった。

反復投与6日目の血漿DDP-4活性阻害率は、24時間にわたり80%以上であった。

●血漿DPP-4活性阻害率（反復投与7日目［投与終了時］）

時間


（時間）0 6 12 18 24

0

-20

-40

20

40

60

80

100（%）


プラセボ群（n＝3）スイニー200mg群（n＝6）

●血漿DPP-4活性阻害率（反復投与6日目）

スイニー投与食事

昼食朝食投与

夕食投与

時間


（時間）0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

0

-40

-20

20

40

60

80

100（%）


プラセボ群：初回投与（n＝3）スイニー200mg群：最終投与（n＝6）

プラセボ群：最終投与（n＝3）

スイニー200mg群：初回投与（n＝6）

（2）活性型GLP-1濃度への作用スイニーを7日間反復投与したところ、血漿活性型GLP-1濃度は投与開始日、投与6日目のいずれにおいても毎食後に上昇し、同様の推移を示した。

●血漿活性型GLP-1濃度推移

時間

Δ血漿活性型GLP-1濃度

（時間）0 2 4 6 8 10 12

5

-5

0

10

15

20

25（pmol/L）

平均値±標準偏差反復投与開始日



時間


（時間）0 2 4 6 8 10 12

5

-5

0

10

15

20

25（pmol/L）

平均値±標準偏差反復投与6日目



朝食夕食昼食投与投与


Δ血漿活性型GLP-1濃度：反復投与開始前値からの血漿活性型GLP-1濃度変化量

【用法・用量】通常、成人にはアナグリプチンとして1回100mgを1日2回朝夕に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら1回量を200mgまで増量することができる。38


2. 第Ⅰ相試験（反復投与）9）

日本人健康成人男子を対象とし、スイニー200mgを1日2回（朝夕食直前）7日間反復経口投与（但し、7日目は1日1回朝食直前に投与）し、薬力学的効果を検討した。

方　　法：

（1）DPP-4活性阻害作用スイニーを7日間反復投与したところ、投与7日目における血漿DPP-4活性阻害率の推移は初回投与と同様であり、朝食時投与12時間後における血漿DPP-4活性阻害率は80％以上であった。

反復投与6日目の血漿DDP-4活性阻害率は、24時間にわたり80%以上であった。

●血漿DPP-4活性阻害率（反復投与7日目［投与終了時］）

時間


（時間）0 6 12 18 24

0

-20

-40

20

40

60

80

100（%）



●血漿DPP-4活性阻害率（反復投与6日目）


昼食朝食投与

夕食投与

時間


（時間）0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

0

-40

-20

20

40

60

80

100（%）


プラセボ群：初回投与（n＝3）スイニー200mg群：最終投与（n＝6）

プラセボ群：最終投与（n＝3）

スイニー200mg群：初回投与（n＝6）

（2）活性型GLP-1濃度への作用スイニーを7日間反復投与したところ、血漿活性型GLP-1濃度は投与開始日、投与6日目のいずれにおいても毎食後に上昇し、同様の推移を示した。

●血漿活性型GLP-1濃度推移

時間


（時間）0 2 4 6 8 10 12

5

-5

0

10

15

20

25（pmol/L）

平均値±標準偏差反復投与開始日



時間


（時間）0 2 4 6 8 10 12

5

-5

0

10

15

20

25（pmol/L）

平均値±標準偏差反復投与6日目





Δ血漿活性型GLP-1濃度：反復投与開始前値からの血漿活性型GLP-1濃度変化量



3. 臨床薬理試験10）

食事療法又は食事療法・運動療法で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者（HbA1c：6.9%以上10.5%未満、年齢：20歳以上70歳未満）20例を対象として、スイニー100mgを1日2回（朝夕食直前）3日間反復経口投与し、血糖値の24時間プロファイル及び薬力学効果を検討した。

方　　法：

（1）血糖値の24時間推移（CGM）スイニーを3日間反復投与したところ、毎食後及び夜間の血糖値の低下が認められた。また、CGMにより算出した血糖AUC0-24h、24時間平均血糖、M値及びMAGEが有意に低下した。

●血糖値の24時間推移（CGM、投与3日目）

●CGMにより測定した血糖のパラメータ（投与3日目）

MAGE（mg/dL）

AUC0-24h（mg・h/dL）24時間平均血糖（mg/dL）

M値

変化量（n＝14）

スイニー投与時（n＝18）

スイニー投与開始前（n＝16）

M値：Morbus値（血糖値の変動を表す指標）MAGE：mean amplitude of glycemic excursion（血糖値の変動を表す指標）

126.50±19.03 104.97±32.71 -24.38±18.59＊＊＊

4,906.0±924.9 4,421.9±1187.0 -727.3±470.9＊＊＊

204.25±38.53 184.10±49.39 -30.27±19.61＊＊＊

39.54±26.27 29.40±32.70 -17.30±10.96＊＊＊

平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.001

（vs. スイニー投与開始前）対応のあるt検定

100

150

200

250

300

時間

血糖

値

（時間）

（mg/dL）平均値

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 2410

朝食投与

夕食昼食投与

スイニー投与時（n＝20）スイニー投与開始前（n＝19）


（2）血漿活性型GLP-1の濃度推移血漿活性型GLP-1濃度は投与開始前と比較してスイニー投与時で有意に上昇した。また、血漿活性型GLP-1濃度AUC変化量は、AUC0-4hで6.77pmol･h/L、AUC11-15hで10.0pmol･h/Lであり、いずれにおいても有意差が認められた。

●血漿活性型GLP-1濃度推移（投与3日目）

（時間）

（pmol/L）

血漿

活性

化型

GLP

-1濃

度

平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.001（vs. 投与開始前）対応のあるt検定（変化量）


-2.0

10.0

8.0

6.0

4.0

2.0

0.015141312114321

時間

●血漿活性型GLP-1AUC0-4h及びAUC11-15h（投与3日目）

0

25.0

20.0

15.0

10.0

5.0

（pmol・h/L）

血漿

活性

化型

GLP

-1濃

度AU

C

AUC0-4h

平均値±標準偏差スイニー投与開始前（n＝20）スイニー投与時（n＝20）

5.16

11.9

AUC11-15h

7.03

17.1

スイニー投与開始前との差（pmol・h/L）点推定値［95％信頼区間］

対応のあるt検定

10.0［7.91～12.1］

p＜0.0001

6.77［5.51～8.02］

p＜0.0001

スイニー投与時AUC11-15hAUC0-4h

＊＊＊

＊＊＊

＊＊＊

＊＊＊＊＊＊

＊＊＊

＊＊＊

＊＊＊

＊＊＊＊＊＊

＊＊＊＊＊＊

40


3. 臨床薬理試験10）

食事療法又は食事療法・運動療法で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者（HbA1c：6.9%以上10.5%未満、年齢：20歳以上70歳未満）20例を対象として、スイニー100mgを1日2回（朝夕食直前）3日間反復経口投与し、血糖値の24時間プロファイル及び薬力学効果を検討した。

方　　法：

（1）血糖値の24時間推移（CGM）スイニーを3日間反復投与したところ、毎食後及び夜間の血糖値の低下が認められた。また、CGMにより算出した血糖AUC0-24h、24時間平均血糖、M値及びMAGEが有意に低下した。

●血糖値の24時間推移（CGM、投与3日目）

●CGMにより測定した血糖のパラメータ（投与3日目）

MAGE（mg/dL）

AUC0-24h（mg・h/dL）24時間平均血糖（mg/dL）

M値

変化量（n＝14）

スイニー投与時（n＝18）

スイニー投与開始前（n＝16）

M値：Morbus値（血糖値の変動を表す指標）MAGE：mean amplitude of glycemic excursion（血糖値の変動を表す指標）

126.50±19.03 104.97±32.71 -24.38±18.59＊＊＊

4,906.0±924.9 4,421.9±1187.0 -727.3±470.9＊＊＊

204.25±38.53 184.10±49.39 -30.27±19.61＊＊＊

39.54±26.27 29.40±32.70 -17.30±10.96＊＊＊


（vs. スイニー投与開始前）対応のあるt検定

100

150

200

250

300

時間

血糖

値

（時間）

（mg/dL）平均値

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 2410

朝食投与

夕食昼食投与



（2）血漿活性型GLP-1の濃度推移血漿活性型GLP-1濃度は投与開始前と比較してスイニー投与時で有意に上昇した。また、血漿活性型GLP-1濃度AUC変化量は、AUC0-4hで6.77pmol･h/L、AUC11-15hで10.0pmol･h/Lであり、いずれにおいても有意差が認められた。


（時間）

（pmol/L）

血漿

活性

化型

GLP

-1濃

度

平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.001（vs. 投与開始前）対応のあるt検定（変化量）


-2.0

10.0

8.0

6.0

4.0

2.0

0.015141312114321

時間

●血漿活性型GLP-1AUC0-4h及びAUC11-15h（投与3日目）

0

25.0

20.0

15.0

10.0

5.0

（pmol・h/L）

血漿

活性

化型

GLP

-1濃

度AU

C

AUC0-4h


5.16

11.9

AUC11-15h

7.03

17.1

スイニー投与開始前との差（pmol・h/L）点推定値［95％信頼区間］


10.0［7.91～12.1］

p＜0.0001

6.77［5.51～8.02］

p＜0.0001


＊＊＊

＊＊＊

＊＊＊

＊＊＊＊＊＊

＊＊＊

＊＊＊

＊＊＊

＊＊＊＊＊＊

＊＊＊＊＊＊

41


（3）血清インスリン血清インスリンAUC変化量は、AUC0-2hで8.99μU・h/mL、AUC11-13hで6.08μU・h/mLであり、AUC0-2hにおいて有意差が認められた。

●血清インスリンAUC0-2h及びAUC11-13h（投与3日目）

0

90.0

80.0

70.0

60.0

50.0

40.0

30.0

20.0

10.0

（μU・h/mL）

血清

イン

スリ

ンAU

C

AUC0-2h


41.41

50.40

AUC11-13h

56.5462.62

スイニー投与開始前との差（μU・h/mL）点推定値［95％信頼区間］


6.08［-1.41～13.57］

p＝0.1054

8.99［5.25～12.72］

p＜0.0001


（4）血漿グルカゴン血漿グルカゴンΔAUC変化量は、ΔAUC0-2hで-10.8pg･h/mL、ΔAUC11-13hで-12.7pg･h/mLであり、いずれにおいても有意差が認められた。

●血漿グルカゴンΔAUC0-2h及びΔAUC11-13h（投与3日目）

-20.0

30.0

25.0

20.0

15.0

10.0

5.0

0.0

-5.0

-10.0

-15.0

（pg・h/mL）

血漿

グル

カゴ

ンΔ

AUC

ΔAUC0-2h


8.5

-2.3

ΔAUC11-13h

14.0

1.3

スイニー投与開始前との差（pg・h/mL）点推定値［95％信頼区間］


-12.7［-25.0～-0.4］

p＝0.0431

-10.8［-19.3～-2.3］

p＝0.0156

スイニー投与時ΔAUC11-13hΔAUC0-2h

4. ミグリトール（α-グルコシダーゼ阻害剤）との薬物相互作用試験（併用効果）11）

食事療法又は食事療法・運動療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（HbA1c：6.9%以上10.5%未満、年齢：20歳以上70歳未満）18例を対象とし、スイニー100mgを1日２回（朝夕食直前）、ミグリトール50mgを1日3回

（毎食直前）、それぞれ単独又は併用し3日間経口投与した。

方　　法：

●血糖値推移（投与3日目）

時間

血糖

値

（時間）0 1 2 3 4

100

0

50

150

200

250

300

350

400（mg/dL）

平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.001　＊：p＜0.05

（vs. スイニー単独投与時）†††：p＜0.001 ††：p＜0.01 †：p＜0.05

（vs. ミグリトール単独投与時）混合効果モデルを用いた分散分析

＊＊＊††

＊＊＊††† ＊

†††††

スイニー単独投与時（n＝18）ミグリトール単独投与時（n＝18）併用投与時（n＝18）試験薬投与前（n＝18）

（1）血糖朝食前血糖は、スイニー単独投与時149.2mg/dL、ミグリトール単独投与時153.8mg/dL、併用投与時146.4mg/dLであり、ミグリトール単独投与時と比較して併用投与時に有意に低下した。また、血糖AUC0-4hは、スイニー単独投与時837.4mg·h/dL、ミグリトール単独投与時846.9mg·h/dL、併用投与時759.8mg·h/dLであり、スイニー単独投与時及びミグリトール単独投与時と比較して併用投与時に有意に低下した（それぞれp＝0.0001、p＜0.0001、混合効果モデルを用いた分散分析）。

【使用上の注意】─一部抜粋─3. 相互作用

併用注意（併用に注意すること）薬剤名等：糖尿病用薬（α-グルコシダーゼ阻害剤）臨床症状・措置方法糖尿病用薬と本剤を併用する場合には、低血糖症状を発現するおそれがあるので、慎重に投与すること。α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはショ糖ではなくブドウ糖を投与すること。機序・危険因子糖尿病用薬との併用により血糖降下作用が増強され、低血糖症のリスクが増加するおそれがある。42


（3）血清インスリン血清インスリンAUC変化量は、AUC0-2hで8.99μU・h/mL、AUC11-13hで6.08μU・h/mLであり、AUC0-2hにおいて有意差が認められた。

●血清インスリンAUC0-2h及びAUC11-13h（投与3日目）

0

90.0

80.0

70.0

60.0

50.0

40.0

30.0

20.0

10.0

（μU・h/mL）

血清

イン

スリ

ンAU

C

AUC0-2h


41.41

50.40

AUC11-13h

56.5462.62

スイニー投与開始前との差（μU・h/mL）点推定値［95％信頼区間］


6.08［-1.41～13.57］

p＝0.1054

8.99［5.25～12.72］

p＜0.0001


（4）血漿グルカゴン血漿グルカゴンΔAUC変化量は、ΔAUC0-2hで-10.8pg･h/mL、ΔAUC11-13hで-12.7pg･h/mLであり、いずれにおいても有意差が認められた。

●血漿グルカゴンΔAUC0-2h及びΔAUC11-13h（投与3日目）

-20.0

30.0

25.0

20.0

15.0

10.0

5.0

0.0

-5.0

-10.0

-15.0

（pg・h/mL）

血漿

グル

カゴ

ンΔ

AUC

ΔAUC0-2h


8.5

-2.3

ΔAUC11-13h

14.0

1.3

スイニー投与開始前との差（pg・h/mL）点推定値［95％信頼区間］


-12.7［-25.0～-0.4］

p＝0.0431

-10.8［-19.3～-2.3］

p＝0.0156

スイニー投与時ΔAUC11-13hΔAUC0-2h

4. ミグリトール（α-グルコシダーゼ阻害剤）との薬物相互作用試験（併用効果）11）

食事療法又は食事療法・運動療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（HbA1c：6.9%以上10.5%未満、年齢：20歳以上70歳未満）18例を対象とし、スイニー100mgを1日２回（朝夕食直前）、ミグリトール50mgを1日3回

（毎食直前）、それぞれ単独又は併用し3日間経口投与した。

方　　法：


時間

血糖

値

（時間）0 1 2 3 4

100

0

50

150

200

250

300

350

400（mg/dL）

平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.001　＊：p＜0.05

（vs. スイニー単独投与時）†††：p＜0.001 ††：p＜0.01 †：p＜0.05


＊＊＊††

＊＊＊††† ＊

†††††


（1）血糖朝食前血糖は、スイニー単独投与時149.2mg/dL、ミグリトール単独投与時153.8mg/dL、併用投与時146.4mg/dLであり、ミグリトール単独投与時と比較して併用投与時に有意に低下した。また、血糖AUC0-4hは、スイニー単独投与時837.4mg·h/dL、ミグリトール単独投与時846.9mg·h/dL、併用投与時759.8mg·h/dLであり、スイニー単独投与時及びミグリトール単独投与時と比較して併用投与時に有意に低下した（それぞれp＝0.0001、p＜0.0001、混合効果モデルを用いた分散分析）。


併用注意（併用に注意すること）薬剤名等：糖尿病用薬（α-グルコシダーゼ阻害剤）臨床症状・措置方法糖尿病用薬と本剤を併用する場合には、低血糖症状を発現するおそれがあるので、慎重に投与すること。α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはショ糖ではなくブドウ糖を投与すること。機序・危険因子糖尿病用薬との併用により血糖降下作用が増強され、低血糖症のリスクが増加するおそれがある。 43


（4）血漿グルカゴン血漿グルカゴンAUC0-4hは、試験薬投与前291.2pg·h/mL、スイニー単独投与時267.6pg·h/mLであり、試験薬投与前と比較してスイニー単独投与時に有意に低下した（p＝0.0014、混合効果モデルを用いた分散分析）。

●血清インスリン推移（投与3日目）

（2）活性型GLP-1濃度朝食前の血漿活性型GLP-1濃度は、スイニー単独投与時1.81pmol/L、ミグリトール単独投与時0.472pmol/L、併用投与時1.72pmol/Lであり、ミグリトール単独投与時と比較して併用投与時に有意に上昇した。また、血漿活性型GLP-1濃度AUC0-4hは、スイニー単独投与時15.3pmol・h/L、ミグリトール単独投与時8.75pmol・h/L、併用投与時20.3pmol・h/Lであり、スイニー単独投与時及びミグリトール単独投与時と比較して併用投与時に有意に上昇した（それぞれp＝0.0001、p＜0.0001、混合効果モデルを用いた分散分析）。


時間

血漿

活性

型G

LP-1

濃度

（時間）0 1 2 3 4

2

-2

0

4

6

8

10

12（pmol/L）

時間

血清

イン

スリ

ン

0 1 2 3 4

20

0

10

30

40

50

60

70（μU/mL）

平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.001　＊：p＜0.05

（vs. スイニー単独投与時） †：p＜0.05


平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.001 ＊＊：p＜0.01

（vs. スイニー単独投与時）†††：p＜0.001


＊＊＊＊＊＊＊


併用注意（併用に注意すること）薬剤名等：糖尿病用薬（α-グルコシダーゼ阻害剤）臨床症状・措置方法糖尿病用薬と本剤を併用する場合には、低血糖症状を発現するおそれがあるので、慎重に投与すること。α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはショ糖ではなくブドウ糖を投与すること。機序・危険因子糖尿病用薬との併用により血糖降下作用が増強され、低血糖症のリスクが増加するおそれがある。

（時間）



＊†

†††

＊＊†††

＊＊†††

＊＊＊†††

†††

†††

●血漿グルカゴンAUC0-4h（投与3日目）

スイニー単独投与時（n＝18）

ミグリトール単独投与時（n＝18）

併用投与時（n＝18）

267.6296.2

274.9

試験薬投与前（n＝18）

291.2

0

400

300

200

100

（pg・h/mL）

血漿

グル

カゴ

ンAU

C0-

4h

試験薬投与前との差（pg・h/mL）点推定値［95％信頼区間］

混合効果モデルを用いた分散分析16.3

［2.3～30.3］p＝0.0238

併用投与時

-5.0［-19.0～9.1］p＝0.4799

ミグリトール単独投与時

23.6［9.6～37.6］p＝0.0014

スイニー単独投与時


（3）血清インスリン朝食前血清インスリンは、スイニー単独投与時5.57μU/mL、ミグリトール単独投与時5.50μU/mL、併用投与時6.15μU/mLであり、スイニー単独投与時及びミグリトール単独投与時と比較して併用投与時に有意に上昇した。血清インスリンAUC0-4hは、スイニー単独投与時103.20μU·h/mL、ミグリトール単独投与時83.36μU·h/mL、併用投与時80.54μU·h/mLであった。

44


（4）血漿グルカゴン血漿グルカゴンAUC0-4hは、試験薬投与前291.2pg·h/mL、スイニー単独投与時267.6pg·h/mLであり、試験薬投与前と比較してスイニー単独投与時に有意に低下した（p＝0.0014、混合効果モデルを用いた分散分析）。

●血清インスリン推移（投与3日目）

（2）活性型GLP-1濃度朝食前の血漿活性型GLP-1濃度は、スイニー単独投与時1.81pmol/L、ミグリトール単独投与時0.472pmol/L、併用投与時1.72pmol/Lであり、ミグリトール単独投与時と比較して併用投与時に有意に上昇した。また、血漿活性型GLP-1濃度AUC0-4hは、スイニー単独投与時15.3pmol・h/L、ミグリトール単独投与時8.75pmol・h/L、併用投与時20.3pmol・h/Lであり、スイニー単独投与時及びミグリトール単独投与時と比較して併用投与時に有意に上昇した（それぞれp＝0.0001、p＜0.0001、混合効果モデルを用いた分散分析）。


時間

血漿

活性

型G

LP-1

濃度

（時間）0 1 2 3 4

2

-2

0

4

6

8

10

12（pmol/L）

時間

血清

イン

スリ

ン

0 1 2 3 4

20

0

10

30

40

50

60

70（μU/mL）

平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.001　＊：p＜0.05

（vs. スイニー単独投与時） †：p＜0.05


平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.001 ＊＊：p＜0.01

（vs. スイニー単独投与時）†††：p＜0.001


＊＊＊＊＊＊＊


併用注意（併用に注意すること）薬剤名等：糖尿病用薬（α-グルコシダーゼ阻害剤）臨床症状・措置方法糖尿病用薬と本剤を併用する場合には、低血糖症状を発現するおそれがあるので、慎重に投与すること。α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはショ糖ではなくブドウ糖を投与すること。機序・危険因子糖尿病用薬との併用により血糖降下作用が増強され、低血糖症のリスクが増加するおそれがある。

（時間）



＊†

†††

＊＊†††

＊＊†††

＊＊＊†††

†††

†††



ミグリトール単独投与時（n＝18）


267.6296.2

274.9


291.2

0

400

300

200

100

（pg・h/mL）

血漿

グル

カゴ

ンAU

C0-

4h

試験薬投与前との差（pg・h/mL）点推定値［95％信頼区間］

混合効果モデルを用いた分散分析16.3

［2.3～30.3］p＝0.0238

併用投与時

-5.0［-19.0～9.1］p＝0.4799

ミグリトール単独投与時

23.6［9.6～37.6］p＝0.0014



（3）血清インスリン朝食前血清インスリンは、スイニー単独投与時5.57μU/mL、ミグリトール単独投与時5.50μU/mL、併用投与時6.15μU/mLであり、スイニー単独投与時及びミグリトール単独投与時と比較して併用投与時に有意に上昇した。血清インスリンAUC0-4hは、スイニー単独投与時103.20μU·h/mL、ミグリトール単独投与時83.36μU·h/mL、併用投与時80.54μU·h/mLであった。

45


5. メトホルミン（ビグアナイド系薬剤）との薬物相互作用試験（併用効果）12）

食事療法又は食事療法・運動療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（HbA1c：6.9%以上10.5%未満、年齢：20歳以上65歳未満）18例を対象とし、スイニー100mgを1日2回（朝夕食直前）、メトホルミン塩酸塩500mgを1日2回（朝夕食直前）、それぞれ単独又は併用して3日間経口投与した。

方　　法：

（1）血糖朝食前血糖は、スイニー単独投与時151.4mg/dL、メトホルミン単独投与時147.4mg/dL、併用投与時135.9mg/dLであり、スイニー単独投与時及びメトホルミン単独投与時と比較して併用投与時に有意に低下した。また、血糖AUC0-8hは、スイニー単独投与時1,677.8mg·h/dL、メトホルミン単独投与時1,562.3mg·h/dL、併用投与時1,344.5mg·h/dLであり、スイニー単独投与時及びメトホルミン単独投与時と比較して併用投与時に有意に低下した（それぞれp＜0.0001、混合効果モデルを用いた分散分析）。

時間

血糖

値

（時間）0 1 2 3 4 65 7 8

200

250

0

50

100

150

300

350

400（mg/dL）


（2）活性型GLP-1濃度朝食前の血漿活性型GLP-1濃度は、スイニー単独投与時1.76pmol/L、メトホルミン単独投与時1.90pmol/L、併用投与時4.11pmol/Lであり、スイニー単独投与時及びメトホルミン単独投与時と比較して併用投与時に有意に上昇した。また、血漿活性型GLP-1濃度AUC0-6hは、スイニー単独投与時24.6pmol・h/L、メトホルミン単独投与時25.6pmol・h/L、併用投与時56.5pmol・h/Lであり、スイニー単独投与時及びメトホルミン単独投与時と比較して併用投与時に有意に上昇した（それぞれp＜0.0001、混合効果モデルを用いた分散分析）。

（3）活性型GIP濃度血漿活性型GIP濃度AUC0-4hは、試験薬投与前35.6pmol・h/L、スイニー単独投与時108pmol・h/Lであり、試験薬投与前と比較してスイニー単独投与時に有意に上昇した（p＝0.0001、混合効果モデルを用いた分散分析）。●血漿活性型GIP濃度推移（投与3日目）

時間

血漿

活性

型G

IP濃

度

（時間）0 1 2 3 4

10

-10

0

20

30

40

60

50

70（pmol/L）

平均値±標準偏差＊＊：p＜0.01 ＊：p＜0.05

（vs. 試験薬投与前）混合効果モデルを用いた分散分析


併用注意（併用に注意すること）薬剤名等：糖尿病用薬（ビグアナイド系薬剤）臨床症状・措置方法糖尿病用薬と本剤を併用する場合には、低血糖症状を発現するおそれがあるので、慎重に投与すること。機序・危険因子糖尿病用薬との併用により血糖降下作用が増強され、低血糖症のリスクが増加するおそれがある。

＊＊＊†††

＊＊＊†††

＊＊＊††† ＊＊＊

†††＊＊＊†††＊＊＊

††＊＊

平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.001　＊＊：p＜0.01

（vs. スイニー単独投与時）†††：p＜0.001 　††：p＜0.01

（vs. メトホルミン単独投与時）混合効果モデルを用いた分散分析

時間

血漿

活性

型G

LP-1

濃度

（時間）0 1 2 3 4 5 6

5

-5

0

10

15

20

25（pmol/L）

平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.001　　＊：p＜0.05（vs. スイニー単独投与時）† † †：p＜0.001（vs. メトホルミン単独投与時）混合効果モデルを用いた分散分析


スイニー単独投与時（n＝18）メトホルミン単独投与時（n＝18）



＊＊＊†††

＊†††

＊＊＊†††

＊＊＊†††

＊＊＊†††

＊＊＊†††

＊＊＊†††

＊＊＊＊

＊

試験薬投与前（n＝18）スイニー単独投与時（n＝18）

メトホルミン単独投与時（n＝18）併用投与時（n＝18）スイニー単独投与時（n＝18）試験薬投与前（n＝18）

（4）血清インスリン血清インスリンAUC0-2hは、試験薬投与前32.28μU･h/mL、スイニー単独投与時40.71μU･h/mLであり、試験薬投与前と比較してスイニー単独投与時に有意に上昇した（p＝0.0003、混合効果モデルを用いた分散分析）。

●血清インスリンAUC0-2h（投与3日目）


メトホルミン単独投与時（n＝18）


40.71 40.5136.43


32.28

0

10

20

30

40

50

60

70（μU･h/mL）

血清

イン

スリ

ンAU

C0-

2h

試験薬投与前との差（μU･h/mL）点推定値［95％信頼区間］

混合効果モデルを用いた分散分析

-4.15［-8.60～0.29］

p＝0.0663

併用投与時-8.23

［-12.67～-3.78］p＝0.0005

メトホルミン単独投与時-8.43

［-12.88～-3.99］p＝0.0003



46


5. メトホルミン（ビグアナイド系薬剤）との薬物相互作用試験（併用効果）12）

食事療法又は食事療法・運動療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（HbA1c：6.9%以上10.5%未満、年齢：20歳以上65歳未満）18例を対象とし、スイニー100mgを1日2回（朝夕食直前）、メトホルミン塩酸塩500mgを1日2回（朝夕食直前）、それぞれ単独又は併用して3日間経口投与した。

方　　法：

（1）血糖朝食前血糖は、スイニー単独投与時151.4mg/dL、メトホルミン単独投与時147.4mg/dL、併用投与時135.9mg/dLであり、スイニー単独投与時及びメトホルミン単独投与時と比較して併用投与時に有意に低下した。また、血糖AUC0-8hは、スイニー単独投与時1,677.8mg·h/dL、メトホルミン単独投与時1,562.3mg·h/dL、併用投与時1,344.5mg·h/dLであり、スイニー単独投与時及びメトホルミン単独投与時と比較して併用投与時に有意に低下した（それぞれp＜0.0001、混合効果モデルを用いた分散分析）。

時間

血糖

値

（時間）0 1 2 3 4 65 7 8

200

250

0

50

100

150

300

350

400（mg/dL）


（2）活性型GLP-1濃度朝食前の血漿活性型GLP-1濃度は、スイニー単独投与時1.76pmol/L、メトホルミン単独投与時1.90pmol/L、併用投与時4.11pmol/Lであり、スイニー単独投与時及びメトホルミン単独投与時と比較して併用投与時に有意に上昇した。また、血漿活性型GLP-1濃度AUC0-6hは、スイニー単独投与時24.6pmol・h/L、メトホルミン単独投与時25.6pmol・h/L、併用投与時56.5pmol・h/Lであり、スイニー単独投与時及びメトホルミン単独投与時と比較して併用投与時に有意に上昇した（それぞれp＜0.0001、混合効果モデルを用いた分散分析）。

（3）活性型GIP濃度血漿活性型GIP濃度AUC0-4hは、試験薬投与前35.6pmol・h/L、スイニー単独投与時108pmol・h/Lであり、試験薬投与前と比較してスイニー単独投与時に有意に上昇した（p＝0.0001、混合効果モデルを用いた分散分析）。●血漿活性型GIP濃度推移（投与3日目）

時間

血漿

活性

型G

IP濃

度

（時間）0 1 2 3 4

10

-10

0

20

30

40

60

50

70（pmol/L）

平均値±標準偏差＊＊：p＜0.01 ＊：p＜0.05

（vs. 試験薬投与前）混合効果モデルを用いた分散分析



＊＊＊†††

＊＊＊†††

＊＊＊††† ＊＊＊

†††＊＊＊†††＊＊＊

††＊＊

平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.001　＊＊：p＜0.01

（vs. スイニー単独投与時）†††：p＜0.001 　††：p＜0.01

（vs. メトホルミン単独投与時）混合効果モデルを用いた分散分析

時間

血漿

活性

型G

LP-1

濃度

（時間）0 1 2 3 4 5 6

5

-5

0

10

15

20

25（pmol/L）

平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.001　　＊：p＜0.05（vs. スイニー単独投与時）† † †：p＜0.001（vs. メトホルミン単独投与時）混合効果モデルを用いた分散分析


スイニー単独投与時（n＝18）メトホルミン単独投与時（n＝18）



＊＊＊†††

＊†††

＊＊＊†††

＊＊＊†††

＊＊＊†††

＊＊＊†††

＊＊＊†††

＊＊＊＊

＊

試験薬投与前（n＝18）スイニー単独投与時（n＝18）

メトホルミン単独投与時（n＝18）併用投与時（n＝18）スイニー単独投与時（n＝18）試験薬投与前（n＝18）

（4）血清インスリン血清インスリンAUC0-2hは、試験薬投与前32.28μU･h/mL、スイニー単独投与時40.71μU･h/mLであり、試験薬投与前と比較してスイニー単独投与時に有意に上昇した（p＝0.0003、混合効果モデルを用いた分散分析）。

●血清インスリンAUC0-2h（投与3日目）




40.71 40.5136.43


32.28

0

10

20

30

40

50

60

70（μU･h/mL）

血清

イン

スリ

ンAU

C0-

2h

試験薬投与前との差（μU･h/mL）点推定値［95％信頼区間］


-4.15［-8.60～0.29］

p＝0.0663

併用投与時-8.23

［-12.67～-3.78］p＝0.0005

メトホルミン単独投与時-8.43

［-12.88～-3.99］p＝0.0003



47


（5）血漿グルカゴン血漿グルカゴンAUC0-2hは、試験薬投与前159.6pg･h/mL、スイニー単独投与時135.2pg･h /mLであり、試験薬投与前と比較してスイニー単独投与により有意に低下した（p＜0.0001、混合効果モデルを用いた分散分析）。





135.2151.9

141.6


159.6

0

50

100

150

200（pg･h/mL）

血漿

グル

カゴ

ンAU

C0-

2h

試験薬投与前との差（pg･h/mL）点推定値［95％信頼区間］


18.0［11.5～24.5］

p＜0.0001

併用投与時7.8

［1.3～14.3］p＝0.0201

メトホルミン単独投与時24.4

［17.9～30.9］p＜0.0001





6. グルカゴンへの影響1）2）（承認時評価資料）

第Ⅱ相試験の12週最終評価時における血漿グルカゴンΔAUC0-2hの変化量は、プラセボ群5.2pg・h/mL、スイニー25mg群-12.4pg・h/mL、50mg群-5.9pg・h/mL、100mg群-10.4pg・h/mL、200mg群-18.0pg・h/mLであり、スイニー100mg群及び200mg群でプラセボ群と比較して有意に低下した。

スイニーのグルカゴンへの影響を、第Ⅱ相試験（9頁参照）、第Ⅱ/Ⅲ相試験（12頁参照）において検討した。

●血漿グルカゴンΔAUC0-2h変化量（第Ⅱ相試験、12週最終評価時）［副次評価項目］

-60

-20

0

-40

20

40

60（pg・h/mL）

血漿

グル

カゴ

ンΔ

AUC

0-2h

変化

量

平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.001　　＊：p＜0.05

（vs. プラセボ群）Dunnett型多重比較

（投与開始前の血漿グルカゴンΔAUC0-2h

で調整）

＊＊＊＊

プラセボ群（n=63）

スイニー25mg群

（n=69）

スイニー50mg群

（n=69）

スイニー100mg群（n=70）


-18.0-10.4-5.9

-12.45.2

血漿グルカゴンΔAUC0-2h：朝食前値からの血漿グルカゴン濃度変化量のAUC

【用法・用量】通常、成人にはアナグリプチンとして1回100mgを1日2回朝夕に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら1回量を200mgまで増量することができる。48


（5）血漿グルカゴン血漿グルカゴンAUC0-2hは、試験薬投与前159.6pg･h/mL、スイニー単独投与時135.2pg･h /mLであり、試験薬投与前と比較してスイニー単独投与により有意に低下した（p＜0.0001、混合効果モデルを用いた分散分析）。





135.2151.9

141.6


159.6

0

50

100

150

200（pg･h/mL）

血漿

グル

カゴ

ンAU

C0-

2h

試験薬投与前との差（pg･h/mL）点推定値［95％信頼区間］


18.0［11.5～24.5］

p＜0.0001

併用投与時7.8

［1.3～14.3］p＝0.0201

メトホルミン単独投与時24.4

［17.9～30.9］p＜0.0001





6. グルカゴンへの影響1）2）（承認時評価資料）

第Ⅱ相試験の12週最終評価時における血漿グルカゴンΔAUC0-2hの変化量は、プラセボ群5.2pg・h/mL、スイニー25mg群-12.4pg・h/mL、50mg群-5.9pg・h/mL、100mg群-10.4pg・h/mL、200mg群-18.0pg・h/mLであり、スイニー100mg群及び200mg群でプラセボ群と比較して有意に低下した。

スイニーのグルカゴンへの影響を、第Ⅱ相試験（9頁参照）、第Ⅱ/Ⅲ相試験（12頁参照）において検討した。

●血漿グルカゴンΔAUC0-2h変化量（第Ⅱ相試験、12週最終評価時）［副次評価項目］

-60

-20

0

-40

20

40

60（pg・h/mL）

血漿

グル

カゴ

ンΔ

AUC

0-2h

変化

量

平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.001　　＊：p＜0.05



で調整）

＊＊＊＊


スイニー25mg群

（n=69）

スイニー50mg群

（n=69）



-18.0-10.4-5.9

-12.45.2



臨床成績〔臨床薬理〕臨床成績〔参考情報〕

第Ⅱ/Ⅲ相試験の12週最終評価時における血漿グルカゴンΔAUC0-2hの変化量は、プラセボ群-7.1pg・h/mL、スイニー100mg群-14.1pg・h/mL、200mg群-15.3pg・h/mL、ボグリボース群-5.9pg・h/mLであり、スイニー100mg群及び200mg群でプラセボ群と比較して有意に低下した。

●血漿グルカゴンΔAUC0-2h変化量（第Ⅱ/Ⅲ相試験、12週最終評価時）［副次評価項目］

＊＊＊

-40

-25

-15

-5

-20

-35

-30

-10

0（pg・h/mL）

血漿

グル

カゴ

ンΔ

AUC

0-2h

変化

量

平均値±標準偏差＊＊：p＜0.01　＊：p＜0.05



で調整）




-7.1

-14.1 -15.3

【用法・用量】通常、成人にはアナグリプチンとして1回100mgを1日2回朝夕に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら1回量を200mgまで増量することができる。


1. 膵β細胞機能への影響3‒6）（承認時評価資料）

（1）プロインスリン/インスリン比（参考情報）プロインスリン/インスリン比は、各試験のスイニー投与52週最終評価時において投与開始前と比較して下図のように低下した。

膵β細胞機能の指標であるプロインスリン/インスリン比及びHOMA-βの変化について、第Ⅲ相試験［単独療法における長期投与試験（14頁参照）、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用試験（16頁参照）、ビグアナイド系薬剤との併用試験（19頁参照）、スルホニルウレア剤との併用試験（22頁参照）、チアゾリジン系薬剤との併用試験（25頁参照）、速効型インスリン分泌促進剤との併用試験（28頁参照）］において検討した。

●プロインスリン/インスリン比推移　（長期投与試験［単独療法］）［副次評価項目］

●プロインスリン/インスリン比変化量（長期投与試験［単独療法］）［副次評価項目］

（週）

プロ

イン

スリ

ン/イ

ンス

リン

比

投与期間


（vs. 投与開始前）1標本t検定

評価例数

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

-0.3

-0.1

-0.2

0

プロ

イン

スリ

ン/イ

ンス

リン

比変

化量



52週最終評価時全例（n＝150）150

8 12 24 36 5240

＊＊＊

＊＊＊

＊＊＊＊＊＊

＊＊＊＊＊＊

＊＊＊

148 146 141 132 129150

●プロインスリン/インスリン比変化量（長期投与試験［併用療法］）［副次評価項目］

プロ

イン

スリ

ン/イ

ンス

リン

比変

化量

チアゾリジン系薬剤

（n＝71）

速効型インスリン分泌促進剤（n＝63）

スルホニルウレア剤

（n＝90）

ビグアナイド系薬剤

（n＝69）

α-グルコシダーゼ阻害剤（n＝62）

-0.3

-0.2

-0.1

0.0

＊＊＊

＊＊＊

＊＊＊

52週最終評価時

全例

-0.068

-0.083

-0.021

-0.066 -0.061

＊＊＊

-0.031平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.001


50

1. 第Ⅰ相試験（単回投与） - 医薬品、血糖測定器など...

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