1

10.1.2 Disease-modifying antirheumatic drugs

ตารางท 1 แสดงการสรปผลการเลอกยากลม non-biological DMARDs

No Generic name Dosage form สรปเหตผลการเลอกยา

1 Chloroquine

phosphate

tab (compressed , film

coated)

บญช ข

ค าเตอนและขอควรระวง : การใชยาอาจเปนพษตอจอประสาทตา ควรตรวจจอประสาทตาทก 6

เดอน ระหวางการใชยา

2 Hydroxychloroquine sulfate

tab (film coated) บญช ข ค าเตอนและขอควรระวง :

การใชยาอาจเปนพษตอจอประสาทตา ควรตรวจจอประสาทตาทก 6 เดอน ระหวางการใชยา

3 Methotrexate

tab (as base or

sodium), sterile pwdr/sterile sol (as

sodium)

บญช ค

ค าเตอนและขอควรระวง: การใชยาอาจเกดการกดไขกระดกและเปนพษตอตบ ควรตรวจคา CBC

SGOT/SGPT และ alkaline phosphatase ทก 3-6 เดอน ระหวางการใชยา

คณะอนกรรมการฯ:

4 Sulfasalazine TAB (enteric film coated)

บญช ค

5 Penicillamine

CAP ตดยาออกจากบญช

ในเงอนไข rheumatoid arthritis ตามทเสนอ เหตผล ยามอาการไมพงประสงคมาก ไมแนะน าการใชในการรกษา RA

และมยาอนทมประสทธผล และความปลอดภยมากกวาใชแทนได

6 Azathioprine TAB (film coated, compressed)

บญช ค

7 Sodium

aurothiomalate

20 mg/0.5mL (sterile

solution)

บญช ง

เง อนไข :

1.ใช methotrexate แลวไมไดผล หรอใชไมไดเนองจากแพ 2.การท างานของไตเปนปกต และไมมภาวะความดนโลหตสง

8 Ciclosporin

(Cyclosporin)

CAP, Oral sol

Sterile sol

บญช ง

เง อนไข : 1.ใช methotrexate แลวไมไดผล หรอใชไมไดเนองจากแพ

2.การท างานของไตเปนปกต และไมมภาวะความดนโลหตสง

9 Leflunomide TAB 20 mg (film

coated)

ชะลอการคดเลอก leflunomide

มอบฝายเลขานการฯ ประสานกบคณะท างานผเชยวชาญดานการ

คดเลอกยา เพอประมาณการณจ านวนผปวยทคาดวาจะใชยา leflunomide และผลกระทบทางงบประมาณทจะเกดขน (คายาประมาณ

52*270฿/wk = 13,632 – 27, 624 บาทตอป)

สวนท 1 ขอมลโดยสรป ขอมลยาในกลม DMARDs ในเอกสารนเปนการรวมขอมลเพยงกลมยา non-biological DMARDs ในขอบงใช Rheumatoid arthritis เทานน

จากการรวบรวมของขอมลแนวทางการใชยากลม non-biological DMARDs(1-4) แนวทางโดยรวมสอดคลองกนคอ ยารายการแรกทแนวทางการรกษาโดยรวมเลอกใชคอ Methotrexate รองลงมานนเปนยาร า ย ก า ร อ น ไ ด แ ก Chloroquine, Hydroxychloroquine, Methotrexate, Sulfasalazine, Penicillamine, Azathrioprine, Sodium aurothiomalate, Ciclosporin, Leflunomide, Minocycline โดยประเมนผลการรกษาจากผลของการตอบสนองและผลของการทนตอยาของผ ปวย ซงอาจใชแนวทางการรกษาแบบยาหลายรายการรวมกนหรอเปลยนรายการยาเปนอกรายการใดรายการหนง นอกจากน ยงพบวา ไมมการกลาวถงการใชยา

2

penicillamine ในดานการแนะน าการใชยา มเพยงแนวทางการรกษาของประเทศไทยทกลาวถงเพยงขนาดการรกษาของยาแตละรายการในกลมแตไมไดแนะน าวาใหใชตวใดกอนหรอหลงดวยปจจยใด ยา Chloroquine เปนรายการยาทไดมการทบทวนเรองความปลอดภยในการใชยา ขอมลโดยสรปจากการศกษาและรายงานการเกดอาการไมพงประสงคจากการใชยา (5-9)แสดงใหเหนถงอตราสวนอบตการณการเกดผลขางเคยงทเกยวกบตาจากการใชยา Chloroquine นนคอนขางสง โดยเฉพาะการศกษาในประเทศไทยทง 2 การศกษา(6, 7) อยางไรกตามขอมลทรายงานในแตละการศกษานนไดมรายละเอยดอธบายถงขนาดยาทผ ปวยไดรบตอวน ระยะเวลาในการใช ขนาดยาสะสม และปจจยเสยงอนๆทเกดขนในผ ปวยทไดรบผลขางเคยงทเกยวกบตาจากยา ซงสอดคลองกบหลกเกณฑปจจยเสยงของการใชยาตอการเกด Retinopathy ของผ ปวย โดย The American Academic of Ophthalmology (AAO)(10) ยา Leflunomide เปนรายการยาทมการพจารณาเพอเขาบญชยาหลกแหงชาตในเหตผลทเปนหนงในยาทางเลอกกอนทผ ปวยจะไดรบยากลม Biological DMARDsทมราคาสงกวามาก ส าหรบขอมลโดยสรป(1-4, 11)พบวา หากเปรยบเทยบดานประสทธภาพในการรกษากบยารายการอนในกลมโดยรวมแลวไมแตกตางกน ในดานความปลอดภยพบวา Leflunomide มปญหาเกยวกบตบคอนขางมาก(9, 12) มขอมลการเตอนจาก US FDA เกยวกบการใชยา Leflunomide แลวมรายงานการเกด severe liver injury ทงน ผ ทพบรายงานสวนใหญมปจจยเสยงอนนอกจากยาเกยวของดวย ประกอบกบความคดเหนผ เชยวชาญในเรองการบรหารยา leflunomide ทในปจจบนไมนยมให Loading dose ในการรกษา และขนาดยาทใหสวนใหญไมเคยใหในขนาดสงสด (Maximum dose) ท าใหความเสยงในอนตรายตอตบหากมการใช leflunomide ในผ ปวยลดนอยลงได เมอพจารณาขอมลการเบกจายยา leflunomide ในตางประเทศ(13-15) พบวา มบางประเทศทอนญาตใหมการเบกจายโดยมเงอนไขในการเบกจาย ไดแก ประเทศออสเตรเลย สกอตแลนด และอนเดย ส าหรบการประเมนเทคโนโลยทางการแพทยในตางประเทศของยา Leflunomide รวมทงประเทศไทยพบวามเพยงขอมลทเปน “Rapid Response Report [10 May 2011]” ของ Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)(16) ทเปนการสบคนขอมลอยางเปนระบบ พบวาจากการสบคนขอมลไมพบงานวจยทเปนรายงานการประเมนทางเทคโนโลยหรอการศกษาทเปน randomized control trials แตอยางใด และมขอจ ากดในการประเมนประเดนความปลอดภย ทงนพบวา การศกษาสวนใหญเปนแบบ non-randomized และมขนาดของกลมตวอยางทนอยเกนไป สงผลใหอาจเกดอคตในการศกษาได หลกฐานเชงประจกษทสามารถน ามาวเคราะหคอนขางจ ากด สงผลใหไมสามารถสรปผลในประเดนตางๆของยานไดอยางชดเจน ประกอบกบขอมลดานราคายาทมราคาคอนขางสง (หนา 12) และยาทางเลอกในกลมยามยารายการอนอยอกหลายรายการ คณะอนกรรมการพฒนาบญชยาหลกแหงชาตจงมมต ชะลอการคดเลอก leflunomide ใหมการประมาณการณจ านวนผ ปวยทคาดวาจะใชยา leflunomide และผลกระทบทางงบประมาณทจะเกดขน หากยา leflunomide เขาบญชยาหลกแหงชาต เพอน าเขามาพจารณาในการประชมพฒนาบญชยาหลกแหงชาตตอไป

3

สวนท 2 แนวทางการจดท าขอมล ประเดนท 1 ยา Chloroquine phosphate เรองความปลอดภย: จากการประชมคณะอนกรรมการพฒนาบญชยาหลกแหงชาต เมอ พ.ศ. 2551 มประเดนฝากคณะท างานผ เชยวชาญ พ.ศ. 2553 และฝายเลขาฯ ทบทวนขอมล ในประเดนทวา“มหลกฐานแสดงวาในประเทศองกฤษและอเมรกาไมแนะน าใหใช Chloroquine phosphate ในโรค rheumatoid arthritis เนองจากมยาอนทปลอดภยกวา ประเดนท 2 ยา Penicillamine คดออกจากบญชยาหลกฯ ประเดนท 3 ยา Leflunomide ทชะลอการคดเลอกเขาบญช สวนท 3 รายละเอยดขอมลเชงวชาการ ประเดนท 1 การพจารณาขอมลยา Chloroquine phosphate

ในประเดน “มหลกฐานแสดงวาในประเทศองกฤษและอเมรกาไมแนะน าใหใช Chloroquine phosphate ในโรค rheumatoid arthritis เนองจากมยาอนทปลอดภยกวา

ทประชมคณะท างานผ เชยวชาญในปพ.ศ. 2553 ไดเสนอความเหน ไวดงน - ประเทศฝงตะวนตกไมใชยา Chloroquine phosphate ตงแตป 1964 เนองจากขอมลการใชยานตงแตป ค.ศ.

1950 พบยาม Serious adverse toxicity คอ eye toxicity แตยายงมการใชในประเทศฝงตะวนออก และประเทศไทยยงจ าเปนตองใช เนองจากเมอเทยบประโยชนของยาและ cost แลวท าใหประเทศไทยลดคาใชจายลงจากการซอยาตางประเทศ เหมาะสมกบเศรษฐานะของประเทศ และประเทศอนเดยกยงมการใชยาตวนมาก

- ราคาของยา Hydroxychloroquine สงกวา Chloroquine มาก (ราคาตางกนประมาณ 37-45 เทา) ขอมลเชงวชาการเพมเตม

ขอมลดานความปลอดภย 1. รายงานอบตการณการเกดอาการไมพงประสงคจากการใชยาในประเทศไทย ประจ าป 2552-2553(9) พบวา

ยา Chloroquine มรายงานการเกด Eye abnormality 2 รายการ และ มรายงานการเกด Retinopathy 11 รายการ จากรายงานการเกดอาการไมพงประสงคจากการใชยาน 603 รายการ

ยา Hydroxychloroquine มรายงานการเกด Retinopathy 1 รายการ จากรายงานการเกดอาการไมพงประสงคจากการใชยาน 64 รายการ 2. รายงานอบตการณการเกดผลขางเคยงเกยวกบตาทเกยวกบการใชยา Chloroquine และ Hydroxychloroquine จากการสบคนงานวจย จากการสบคนขอมลจาก PUBMED, Search term : ("Chloroquine"[Mesh]) AND "adverse effects" [Subheading], Filters activated: published in the last 5 years รวมกบการศกษาทสบคนในทางอนและนาสนใจ(สถานทท าการศกษาเปนประเทศไทย) เมอวนท 26 มถนายน พ.ศ. 2555 พบ 276 การศกษา โดยการศกษาทน ามาอางองได มรายละเอยด ดงนคอ

4

ตารางท 2 แสดงผลของแตละงานวจยทรวบรวมขอมลการเกดผลขางเคยงทางตาทเกดจากการใชยา 2 รายการ

ผท าการวจย ประเทศ สถานทเกบขอมล ระยะเวลาทเกบขอมล (ค.ศ.)

จ านวนคนทใช

ยาทงหมด

เกด Ophtalmological toxicity

(คน) (%)

Puavilai S. et al (1999)(7) ไทย โรงพยาบาลรามาธบด 1987-1997 (CQ) 155 36 23.2

Smuel K. et al (2007)(8) บราซล Division of Rheumatology, School of Medicine, University of São Paulo

2000-2005 (CQ) 607 27 4.45

Leecharoen S. et al (2007)(6) ไทย คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลยเชยงใหม 1992-2005 (CQ) 139 48 34.5

Berholz R. et al (2010)(5) เยอรมน Department of Ophthalmology, Charité Universitätsmedizin, Berlin, Campus, Virchow-Klinikum

2002-2008 51 (CQ) 23 (HCQ) 28

18 (CQ) 16 (HCQ) 2

35.3 69.6 7.14

จากการศกษา แสดงใหเหนถงอตราสวนอบตการณการเกดผลขางเคยงทเกยวกบตาจากการใชยา Chloroquine นนคอนขางสง โดยเฉพาะการศกษาในประเทศไทยทง 2 การศกษา อยางไรกตามขอมลทรายงานในการศกษาแตละการศกษานนไดมรายละเอยดอธบายถงขนาดยาทผ ปวยไดรบตอวน ระยะเวลาในการใช ขนาดยาสะสม และปจจยเสยงอนๆทเกดขนในผ ปวยทไดรบผลขางเคยงทเกยวกบตาจากยา ซงสอดคลองกบหลกเกณฑปจจยเสยงของการใชยาตอการเกด Retinopathy ของผ ปวย โดย The American Academic of Ophthalmology (AAO)(10) ในป ค.ศ.2000 และมการปรบปรงลาสดเมอป ค.ศ.2011 ซงมรายละเอยดดงตารางท 3

3. ปจจยเสยงในการตดตามกอนและหลงการใชยา เพอหลกเลยงผลขางเคยงทางตาทอาจเกดขน ตารางท 3 Factors Increasing the Risk of Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy

จาก The American Academic of Ophthalmology (AAO)(10)

ขอมลการเบกจายยาในตางประเทศ

ตารางท 4 แสดงการใหเบกจายยา Chloroquine phosphate และ Hydroxychloroquine sulphate ในตางประเทศ

แหลงขอมล ประเทศ เงอนไข

Chloroquine phosphate

Hydroxychloroquine sulphate

Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS)(13)

Australia - M0 Musculoskeleton system

Antiinflammatory and antirheumatic products

M0>Antiinflammatory/antirheumatic products

M0>>Specific antirheumatic agents

M0 >>>Quinolines

Lothian Joint Formularies-Adult (LJF)(14) Scotland - 10.1.3 Conventional disease modifying antirheumatic drugs >>Second choice: (Initiated in consultation with a specialist)

5

แหลงขอมล ประเทศ เงอนไข

Chloroquine phosphate

Hydroxychloroquine sulphate

National List of Essential Medicines(15) India - TAB 200 mg; S, T Section: 2 - Analgesics , Antipyretics, Nonsteroidal Anti-inflammatory Medicines, Medicines used to treat Gout and Disease Modifying Agents used in Rheumatoid Disorders >>2.4 Disease modifying agents used in Rheumatoid disorders >>>Added medicines

ประเดนท 2 พจารณาคดยา Penicillamine ออกจากบญชยาหลกฯ

Expert’s opinion : ในอดตมการใชยานใน Scleroderma แตพบวา Risk-benefit ไมคม จงเลกใช แพทยผ เชยวชาญ Rheumatologist ไมใชยานในการรกษา RA เนองจากยาม Toxicity มาก ขอมลเชงวชาการเพมเตม ขอมลการเบกจายยาในตางประเทศ

ตารางท 5 แสดงการใหเบกจายยา Penicillamine ในตางประเทศ พบรายละเอยดดงน

แหลงขอมล ประเทศ เงอนไข

Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS)(13)

Australia M0 Musculoskeleton system

Antiinflammatory and antirheumatic products

M0>Antiinflammatory/antirheumatic products

M0>>Specific antirheumatic agents

M0 >>> Penicillamine and similar agents

Lothian Joint Formularies-Adult (LJF)(14) Scotland 10.1.3 Conventional disease modifying antirheumatic drugs >>Second choice: (Initiated in consultation with a specialist)

National List of Essential Medicines(15) India ไมพบการเบกจายในขอบงใชทเกยวของ ขอมลดานความปลอดภย 1. จาก U.S. Boxed warning(17)

จากขอมลดานความปลอดภยท US FDA ประกาศใหมขอความเตอนในเอกสารก ากบยา กลาวโดยสรปคอ penicillamine เปนยาทมความสมพนธกบการเสยชวตในผ ปวยบางโรค และเนองจากผลขางเคยงทคอนขางรนแรงในดาน hematology และ renal ท าใหตองมการตรวจตดตามความปลอดภยอยางใกลชด อยางนอย 2 ครงตอสปดาห ซงอาจท าใหความรวมมอในการใชยาอยางตอเนองลดลงจากปจจยนอกปจจยหนง

WARNINGS

The use of penicillamine has been associated with fatalities due to certain diseases such as aplastic anemia, agranulocytosis, thrombocytopenia, Goodpasture's syndrome, and myasthenia gravis. Because of the potential for serious hematological and renal adverse reactions to occur at any time, routine urinalysis, white and differential blood cell count, hemoglobin determination, and direct platelet count must be done twice weekly, together with monitoring of the patient's skin, lymph nodes and body temperature, during the first month of therapy, every two weeks for the next five months, and monthly thereafter. Patients should be instructed to report promptly the development of signs and symptoms of granulocytopenia and/or thrombocytopenia such as fever, sore throat, chills, bruising or bleeding. The above laboratory studies should then be promptly repeated. PRECAUTIONS

Some patients may experience drug fever, a marked febrile response to penicillamine, usually in the second to third week following initiation of therapy. Drug fever may sometimes be accompanied by a macular cutaneous eruption.

6

2. จากการสบคนงานวจย จากการสบคนขอมลจาก PUBMED, Search term : "penicillamine" AND "rheumatoid arthritis", Filters activated: Systematic Reviews เมอวนท 26 มถนายน พ.ศ. 2555 พบ 19 การศกษา โดยการศกษาทเกยวของและน ามาอางองได มเพยง 2 การศกษา รายละเอยด ดงนคอ 1. การศกษา ของ Gaujoux-Viala C และคณะ ในป ค.ศ. 2010 เรอง “Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with synthetic disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis.”(18) ไดสรปเนอหาในสวนทเกยวกบ penicillamine ไวในบทคดยอ วา penicillamine มประสทธภาพไมไดเหนอไปกวา placebo อยางมนยส าคญทางสถต แตในรายละเอยดของเนอหาในการศกษานนพบวา ไมไดมการกลาวถง penicillamine ถงเหตผลหรอหลกฐานอางองค ากลาวในบทคดยอแตประการใด 2. การศกษาของ Suarez-Almazor ME, Spooner C และ Belseck E จากฐานขอมล Cochrane ในป ค.ศ. 2000 เรอง “Penicillamine for treating rheumatoid arthritis.”(19) ซงเปนการศกษาตดตามผลของการใชยาในผ ปวยระยะเวลาโดยเฉลยคอ 4 เดอน ถง 1 ป พบวา penicillamine ในขนาด 500-1000 mg/day มประสทธภาพเหมอนกบ non-biological DMARDs รายการอนในกลม ในขณะทดานความปลอดภย พบวา penicillamine ในขนาด 500 - <1000 mg/day และ 1000 mg/day ขนไป ม toxicity ทสงกวาเมอเทยบกบยารายการอนในกลม โดยเฉพาะในแงของ hematological และ renal function (OR=2.60, 4.95 ตามล าดบ) ขอมลจากแนวทางการรกษาและแหลงอางองทนาเชอถอ ตารางท 6 แสดงรายการยากลม non-biological DMARDs ทมการกลาวถงในแนวทางการรกษาจากแหลงอางองตางๆ

แนวทางการรกษา

รายการยา

CQ HCQ MTX SSZ PEN AZA ARU CIC LEF MIN

EULAR(2010):The European League Against Rheumatism(3)

ACR (2012): American College of Rheumatology(2)

UpToDate(2012)(1)

สมาคมรมาตซมแหงประเทศไทย (2001)(4)

หมายเหต : CQ=Chloroquine HCQ=Hydroxychloroquine MTX=Methotrexate SSZ=Sulfasalazine PEN=Penicillamine AZA=Azathrioprine ARU=Sodium aurothiomalate CIC=Ciclosporin LEF=Leflunomide MIN=Minocycline

จากตารางท 6 แสดงถงการกลาวถงการใชยาตางๆในกลมน พบวา penicillamine ไมมการกลาวถงการใชยา penicillamine ในดานการแนะน าการใชยา มเพยงแนวทางการรกษาของประเทศไทยทพดเพยงขนาดการรกษาของยาแตละรายการในกลมโดยไมไดแนะน าวาใหใชตวใดกอนหรอหลงดวยปจจยใด เหตผลโดยรวมทแนวทางการรกษาแตละแหลงไมกลาวถง penicillamine นนพบวา penicillamine นนมขอมลดานประสทธภาพชดเจนไมเพยงพอ ในขณะทดานความปลอดภยนนมผลขางเคยงจากยาเกดขนและเปนปจจยหนงทท าใหผ ปวยหยดยาหรอใชยา penicillamine ไมได จงไมแนะน าใหใช penicillamine ในแตละแนวทางการรกษา

7

ประเดนท 3 ยา Leflunomide เสนอโดยคณะท างานผเชยวชาญเขาบญช ง เหตผลจากคณะท างานผเชยวชาญป พ.ศ. 2553 :

ในการใช Leflunomide ในการรกษาในประเทศไทยและจากประสบการณของผ เชยวชาญ ไมเคยใชขนาดยาในขนาด maximum dose และ ไมจ าเปนตองให Loading dose ทท าใหเสยงตออนตรายในการเกดผลขางเคยงมากขน รวมทงหากมการใชแบบ combination therapy กบ methotrexate ขนาดยาทง 2 รายการท ใ ห รวมกนจะไม เคยใหในขนาด maximum dose ขอมลเชงวชาการเพมเตม แบงขอมลเพมเตมทงหมด 5 ประเดนดวยกนคอ

1. ขอมลจากแนวทางการรกษาและแหลงอางองทนาเชอถอ 2. ขอมลดานประสทธภาพ 3. ขอมลดานความปลอดภย 4. ขอมลการเบกจายยาในตางประเทศ 5. ขอมลดานความคมคาทางเศรษฐศาสตรและผลกระทบทางงบประมาณ

ขอมลจากแนวทางการรกษาและแหลงอางองทนาเชอถอ ตารางท 7 แสดงรายการยากลม non-biological DMARDs ทมการกลาวถงในแนวทางการรกษาจากแหลงอางองตางๆ

แนวทางการรกษา

รายการยา

CQ HCQ MTX SSZ PEN AZA ARU CIC LEF MIN

EULAR(2010):The European League Against Rheumatism(3)

ACR (2012): American College of Rheumatology(2)

UpToDate(2012)(1)

สมาคมรมาตซมแหงประเทศไทย (2001)(4)

หมายเหต : CQ=Chloroquine HCQ=Hydroxychloroquine MTX=Methotrexate SSZ=Sulfasalazine PEN=Penicillamine AZA=Azathrioprine ARU=Sodium aurothiomalate CIC=Ciclosporin LEF=Leflunomide MIN=Minocycline

จากตารางท 7 เปนการรวบรวมของขอมลแนวทางการใชยากลม non-biological DMARDs โดยแนวทาง

โดยรวมสอดคลองกนคอ ยารายการแรกทแนวทางการรกษาโดยรวมเลอกใชคอ Methotrexate รองลงมานนเปนยารายการอนในตาราง โดยประเมนผลการรกษาจากผลของการตอบสนองและผลของการทนตอยาของผ ปวย ซงอาจใชแนวทางการรกษาแบบยาหลายรายการรวมกนหรอเปลยนรายการยาเปนอกรายการใดรายการหนงในตาราง

เง อนไข และค าเตอนในการใชยา leflunomide หากมการพจารณาเขาบญชยาหลกแหงชาต เง อนไข: 1.ใชในผปวยทไมตอบสนองตอ Methotrexate และ DMARDs อนๆ 2.ใชโดย Rheumatologist เทานน ค าเตอนและขอควรระวง: 1. หามใชในผปวยทมภาวะการท างานของตบบกพรอง หากใชยาน

รวมกบ Methotrexate ขนาดยา Methotrexate ควรใชไมเกน 10 mg/week

2. การใชยาอาจเกดการกดไขกระดกและเปนพษตอตบ ตองตดตามคา CBC, liver function test ไดแก SGOT/SGPT และ alkaline phosphatase กอนใชยา และทก 3-6 เดอน ระหวางการใชยา

3. ระมดระวงในการใชกบหญงและชายวยเจรญพนธ เนองจากยามผล Teratogenic effects

4. ขนาดยาแนะน าใหใช 10-20 mg/day ไมมการ Loading dose

8

ขอมลดานประสทธภาพ จาก Micromedex 2012(11) พบขอมล ดงน

ตารางท 8 แสดงUS FDA Approval Data ในขอบงใช Rheumatoid arthritis; adults ในยากลม non-biological DMARDs จาก Micromedex 201217

drug FDA approval Recommendation

Strength of Evidence

Efficacy Summary

adult children adult children adult children adult children

Chloroquine

phosphate

no no III - B - Evidence favors

efficacy

- - Chloroquine is not recommended for the treatment of rheumatoid arthritis in patients in the United States because of the availability of safer alternatives

Hydroxychloroquine

sulfate

yes no IIb - B - Evidence favors

efficacy

- - Indicated for treating acute and chronic rheumatoid arthritis in patients who have not responded to drugs with less potential for serious side effects

- If no improvement is observed within 6 months of therapy, discontinue drug

Methotrexate yes no IIb - B - Effective - - A multinational expert panel of rheumatologists recommends the use of methotrexate in daily clinical practice for patients with rheumatoid arthritis.

- Indicated in patients with severe active rheumatoid arthritis failing or intolerant of first-line therapy including full dose nonsteroidal antiinflammatory drugs.

Sulfasalazine yes no IIb - B - Evidence favors

efficacy

- - Sulfasalazine delayed-release tablets are indicated for the treatment of rheumatoid arthritis in adults that have had inadequate responses to salicylates and NSAIDS.

- Clinical benefit can be expected within 4 to 6 weeks of initiating therapy.

Penicillamine yes no IIb - B - Evidence favors

efficacy

- - Onset of maximum antirheumatic effects of penicillamine appear in 3 to 6 months - Penicillamine-induced adverse effects cause significant rates of withdrawal from therapy and therefore may limit its use

Azathioprine yes no IIb - B - Evidence favors

efficacy

- - Azathioprine is indicated to reduce the signs and symptoms of active rheumatoid arthritis

Sodium

aurothiomalate

yes yes IIb IIb B B Evidence favors

efficacy

Evidence favors

efficacy

- The efficacy of gold sodium thiomalate in the treatment of rheumatoid arthritis has been repeatedly demonstrated in clinical trials. It is also effective in treating juvenile rheumatoid arthritis. Toxicity is the major limiting factor with gold sodium thiomalate therapy. Repeat courses tend to be less effective and more toxic.

Ciclosporin

(Cyclosporin)

yes no IIa - A - Effective - - Cyclosporine is indicated only for patients with severe, active rheumatoid arthritis who have responded poorly to methotrexate.

- Combination therapy with cyclosporine and methotrexate may be used

Leflunomide yes no IIa - B - Effective - - Leflunomide is indicated to reduce signs and symptoms, improve physical function, and inhibit structural damage in adult patients with active rheumatoid arthritis

จากขอมล ตารางพบวา ยาทง 9 มหลกฐานการใชยาในการรกษา Rheumatoid arthritis โดย methotrexate เปน first-line ของ non-biological or synthetic DMARDsในการรกษาหากจ าเปนตองใชยากลมน ส าหรบยาในแตละรายการหากเปรยบเทยบดานประสทธภาพในการรกษา โดยรวมแลวไมแตกตางกน

9

ขอมลดานความปลอดภย Boxed warning : US FDA (2010)(20)

จากขอความประกาศขางตน สรปไดวา มรายงานการเกด severe liver injury จ านวน 49 ราย โดย 14 รายเสยชวต 5 รายตองมการผาตดเปลยน

ถายตบ และ 9 รายตองผานการชวยชวต (ในสวนท highlight ขอความไว) อยางไรกตาม ถงแมมรายงานการเกด severe liver injury จ านวน 49 ราย แต 46 ใน 49 รายนมการรบ

ยาอนทเสยงตอการเกด liver injury และ 14 ใน 49 ราย นนเกยวเนองกบ pre-existing liver disease และ/หรอมประวตการดมสรา

FDA Drug Safety Communication: New boxed warning for severe liver injury with arthritis drug Arava (leflunomide)

Safety Announcement [07-13-2010] The U.S. Food and Drug Administration (FDA) is adding information on severe liver injury to the Boxed Warning of Arava (leflunomide) – a drug used to treat rheumatoid arthritis - to highlight the risk of severe liver injury in patients using this drug and how this risk may be reduced. FDA previously required a Boxed Warning stating that leflunomide was contraindicated in pregnant women, or women of childbearing potential who were not using reliable contraception. The information on severe liver injury now being added to the Boxed Warning states:

Patients with pre-existing liver disease should not receive leflunomide.

Patients with elevated liver enzymes (ALT greater than two times the upper limit of normal) should not receive leflunomide.

Caution should be used in patients who are taking other drugs that can cause liver injury.

Liver enzymes should be monitored at least monthly for three months after starting leflunomide and at least quarterly thereafter.

If the ALT rises to greater than two times the upper limit of normal while the patient is on leflunomide – leflunomide should be stopped, cholestyramine washout begun to speed the removal of leflunomide from the body and follow-up liver function tests conducted at least weekly until the ALT value is within normal range.

Data Summary In 2003, a bolded warning statement about the risk of severe liver injury and a recommendation to monitor liver function tests every 6 to 8 weeks were included in the professional prescribing information for leflunomide. In 2009, based on continued reports of severe liver injury, FDA conducted an updated review of severe liver injury and leflunomide and identified 49 cases, 36 which required hospitalization, reported between August 2002 and May 2009. The estimated duration of leflunomide treatment before the occurrence of severe liver injury ranged from 9 days to 6 years, with the majority of patients developing severe liver injury within the first 6 to 12 months of treatment. Of the 49 cases, there were 14 deaths. An additional five patients required a liver transplant and nine patients experienced a life-threatening event. Twenty-three reports described jaundice at the time of diagnosis, 11 reported coagulopathy (clotting disorder), and five reported encephalopathy. Other presenting symptoms in these cases included vomiting, rash and or itching, abdominal pain, and fever. Seventeen cases reported normal liver enzymes prior to starting leflunomide. Forty-six of the 49 patients were also taking other medications that have been associated with liver injury, including methotrexate, TNF-α blockers, hydroxychloroquine, acetaminophen, non-steroidal anti-inflammatory drugs, and statins. In addition, 14 patients had pre-existing liver disease such as active or chronic hepatitis, and/or a history of alcohol abuse. Although many patients who developed severe liver injury were also taking other drugs that can damage the liver, or had pre-existing liver disease, FDA concluded that use of leflunomide was associated with the development of severe liver injury in these patients. To highlight the importance of appropriate patient selection and monitoring in reducing the risk of severe liver injury, the agency decided that specific recommendations to ensure safe use of leflunomide needed to be added to the Boxed Warning.

10

รายงานอาการไมพงประสงคหรอผลขางเคยงทเกดขนหรอเกยวของกบการใชยา Leflunomide(12) ตารางท 9 แสดงผลขางเคยงทอาจเกดขนจากการใชยา Leflunomide [UpToDate2012]

Adverse effects Details Hypertension A small percentage of patients with RA develop hypertension when taking Leflunomide.

Concurrent therapy with nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) is a risk factor.

Gastrointestinal Diarrhea and nausea occur in 10 to 15 percent of patients taking Leflunomide. These side

effects are seldom severe enough to lead to drug discontinuation. Diarrhea may be more

severe with a loading dose, which, as noted above, is not recommended.

Liver Threefold elevation of serum aminotransferases have been noted in up to 13 percent of

patients treated with Leflunomide.

Leukopenia Estimates of incidence in patients taking leflunomide alone ranged from 1 in 3698 to 1 in 4582

patients exposed; for patients also taking methotrexate the estimates ranged from 1 in 575 to

1 in 822.

Lung Leflunomide treatment has been associated with an increased risk of interstitial lung disease.

However, it is not clear whether this is a true effect or the result of "channeling bias".

Peripheral nerves Peripheral neuropathy occurs in some patients treated with Leflunomide. A review of 80 cases

reported to the United States Food and Drug Administration noted that symptoms of

peripheral nerve dysfunction, typically characterized by axonal polyneuropathy, began a mean

of six months after beginning the drug. Discontinuation of Leflunomide within 30 days of the

onset of symptoms was associated with a better outcome than stopping at a later time. In

another study, five of 50 RA patients treated with Leflunomide developed symptoms of

peripheral neuropathy, but all improved after stopping the drug.

Skin Rash and alopecia occur in 10 to 15 percent of patients taking Leflunomide. These side effects

are typically mild and seldom lead to drug discontinuation.

Hematology Hematologic toxicity primarily results from an interaction between Leflunomide and other

drugs. Leflunomide may enhance the bone marrow toxicity of MTX, possibly leading to

pancytopenia, agranulocytosis, or thrombocytopenia.

Neuropathy Peripheral neuropathy has been reported in patients receiving Leflunomide, with partial

improvement after drug removal with cholestyramine. Similarly, a case of aseptic meningitis

that improved with drug removal has also been reported.

จากรายงานผลขางเคยงทอาจเกดขนจากการใช Leflunomide พบวาอาการของผลขางเคยงทเกดขนน สามารถหายไปหรอบรรเทาลงไดหากมการหยดยาหรอลดขนาดยาลง โดยผลขางเคยงในบางรายการมผลตอชวตหรอการหยดยาของผ ปวยได

11

ตารางท 10 แสดงรายการยาทสงสยทท าใหเกดอาการไมพงประสงคจากการใชยา ประจ าป 2552-2553(9)

อาการไมพงประสงค จ านวนรายงาน (รายการ)

ใชแนนอน นาจะใช อาจจะใช ไมนาใช รวม

Abdominal pain 1 1

Agranulocytosis 1 1

Alopecia 1 1 2

Anemia 2 2

Anorexia 1 1

Chest Fullness of 1 1

Debility 1 1

Dermatitis 1 1

Diarrhea 3 3 6

Dizziness 2 2

Dypnoea 1 1

Erythema Multiform 2 2

Fatigue 1 1

Headache 1 2 3

Hepatitis 1 1

Hepatotoxic effect 1 1

Hot flushes 1 1

Insomnia 1 1

Leukopenia, Leucopenia 1 1

Macular rash 1 1

Naevus 2 2

Nausea 1 1 2

Oedema 1 1

Oedema mouth 1 1

Pain 1 1

Palpitation 1 2 3

Pruritus 5 1 1 7

Rash 6 2 8

Rash erythematous 1 1 2

Rash maculo-papular 1 3 1 5

Skin dry 1 1

Stevens Johnson Syndrome

1 1

Sweating increased 2 2

Thrombocytopenia 1 1

Tongue paralysis 1 1

Ulcers aphthous oral 1 1 2

Vomiting 3 4 7

Weight decrease 1 1

Total 2 38 37 2 79

จากตารางขางตน หากพจารณาเรองความปลอดภยทเกยวกบตบของผ ปวยเมอใชยา Leflunomide ใน

ประเทศไทย ทมรายงานใน 2 ปทผานมา พบวาเกดขน 2 รายการ จากทงหมด 79 รายการ ซงไมมรายงานการเสยชวตเกดขนและเกยวของกบการใชยา Leflunomide

12

ขอมลดานความคมคาทางเศรษฐศาสตรและผลกระทบทางงบประมาณ ตารางท 11 แสดงราคายาในแตละรายการยาทอยในกลม non-biological DMARDs

Generic name ความแรง หนวย ราคาท รพ.สธ.จดซอ

ป 2554 (บาท) ขนาดยาทใชในการรกษา5,9

ราคา/วน เมอคดขนาดยาทต าทสดตอสปดาห

ราคา/วน เมอคดขนาดยาทสงทสดตอสปดาห

ปรมาณผลตและน าเขายา ป 2554

Original Generic Original Generic Original Generic Original Generic

chloroquine

100 mg tablet - **

125-250 mg/day

- ** - ** - 500

250 mg capsule - ** - ** - ** - 364,600

250 mg tablet - 0.44 - 1.54 - 3.08 - 21,034,495

250 mg tablet - 0.44 - 1.54 - 3.08 - 11,458,500

hydroxychloroquine 200 mg tablet 10.01 8.21 200-400 mg/day 70.07 57.47 140.14 114.94 2,267,600 1,670,050

methotrexate

2.5 mg tablet - 4.71

7.5-20 mg/week

- 98.91 - 263.76 10,105,900

25 mg/1 ml vial 116.51 104.64 139.81 125.57 372.83 334.85 9,735 15,394

100 mg/1 ml (5 ml) vial - ** - ** - ** 11,700

100 mg/1 ml (10 ml) vial 1,321.80 ** ** ** ** 6,700

100 mg/1 ml (50 ml) vial 7,500 ** ** ** 1,087 79

sulfasalazine 500 mg tablet 6.27 3.67

0.5-2 g/day 43.89 25.69 275.17 102.76 14,446,900 2,505,300

500 mg tablet - 3.50 - 24.50 - 98.00 - 3,636,800

penicillamine 250 mg capsule - 14.40 500-750 mg/day - 201.6 - 302.4 - **

azathioprine 50 mg tablet 18.19 10.82 50-100 mg/day 127.33 75.74 254.66 151.48 682,300 6,475,500

leflunomide 20 mg tablet 74.90 -

10-20 mg/day 262.15 - 524.3 - 1,083,000 -

100 mg tablet ** - ** - ** - 48 -

ciclosporin

10 mg capsule - **

2.5-5 mg/kg/day

(ปรบเปน 125-250 mg/day)

- ** - ** - 2,000

25 mg capsule 37.08 24.62 1297.8 861.7 2595.6 1723.4 2,908,100 382,050

50 mg capsule - ** - ** - ** - 23,000

100 mg capsule 142.76 ** 1249.2 ** 2498.3 ** 306,450 78,250

100 mg/1 ml (50 ml) bottle ** - ** - ** - 2,608 -

100 mg/1 ml (100 ml) bottle - ** - ** - ** - 2

50 mg/1 ml bottle 128.40 41.75 2247.0 730.63 4494.0 1461.25 10,800 **

sodium aurothiomalate 40 mg/1 ml (20 MG 4%) ampoule 129.01 - 10-40 mg/week 32.25 - 129.01 - 26,690 -

13

ขอมลการเบกจายยาในตางประเทศ ตารางท 12 แสดงการใหเบกจายยา Leflunomide ในตางประเทศ พบรายละเอยดดงน

แหลงขอมล ประเทศ เงอนไข

Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS)(13)

Australia PBS Australia 2012: Leflunomide 20 mg. ใหเบกจายแบบมเงอนไข 2 ขอ ดงน Authority required 2682: Treatment of severe active psoriatic arthritis where other disease modifying anti-rheumatic drugs (including methotrexate) are ineffective and/or inappropriate. Treatment must be initiated by a physician. 2644: Treatment of severe active rheumatoid arthritis where other disease modifying anti-rheumatic drugs (including methotrexate) are ineffective and/or inappropriate. Treatment must be initiated by a physician.

Lothian Joint Formularies-Adult (LJF)(14) Scotland First Choice:

sulfasalazine e/c

Second Choice: (initiated in consultation with a specialist)

methotrexate

Leflunomide*

Sodium aurothiomalate

penicillamine

azathioprine

hydroxychloroquine

prednisolone

Third Choice: (initiated in consultation with a specialist)

ciclosporin (Neoral®)

cyclophosphamide

National List of Essential Medicine(15) India Section: 2 - Analgesics , Antipyretics, Nonsteroidal Anti-inflammatory Medicines, Medicines used to treat Gout and Disease Modifying Agents used in Rheumatoid Disorders >>2.4 Disease modifying agents used in Rheumatoid disorders >>>Added medicines

Leflunomide 10,20 mg. S,T หมายถง ถกบรรจอยในบญชยาแหงชาตของ india โดยใหใชในสถานพยาบาล ทตยภม และตตยภม เทานน

จากตาราง สรปไดวา ยา Leflunomide มหลกฐานการใหเบกจายในบางประเทศ เชน ออสเตรเลย (ใหเบกไดแบบก าหนดเงอนไข ดงน 1. psoriatic arthritis 2. severe active rheumatoid arthritis where other

disease modifying anti-rheumatic drugs (including methotrexate) are ineffective and/or inappropriate.

Treatment must be initiated by a physician.) สวน สกอตแลนด (second choice ตอจาก sulfasalazine ) และประเทศอนเดยไดบรรจ Leflunomide 10,20 mg. ใหใชในสถานพยาบาล ทตยภม และตตยภม เทานน

14

ขอมลการประเมนเทคโนโลยทางการแพทยในตางประเทศ จากการสบคนขอมลดานนในสวนทเกยวของกบ Leflunomide ยงไมพบการประเมนเทคโนโลยทาง

การแพทยในตางประเทศของยา Leflunomide รวมทงประเทศไทย ทงนมเพยงขอมลทเปน “Rapid Response Report [10 May 2011]” ของ Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)(16) ทไดกลาวถงความปลอดภยของ Leflunomide รายละเอยดโดยสรปดงน

“ จากการสบคนขอมลไมพบงานวจยทเปนรายงานการประเมนทางเทคโนโลยหรอการศกษาทเปน randomized control trials แตอยางใด โดยการศกษาทสบคนและพบขอมลนนโดยสวนใหญเปนการศกษาแบบ non-randomized และมรปแบบการทดลองทหลากหลาย และมขอจ ากดในการประเมนประเดนความปลอดภย ทงนพบวา การศกษาสวนใหญเปนแบบ non-randomized และมขนาดของกลมตวอยางทนอยเกนไป สงผลใหอาจเกดอคตในการศกษาได

หลกฐานเชงประจกษทสามารถน ามาวเคราะหคอนขางจ ากด สงผลใหไมสามารถสรปผลในประเดนตางๆของยานไดอยางชดเจน โดยยงคงตองการการศกษาในระยะยาวถงความปลอดภยในการใชยา Leflunomide และ Methotrexate รวมกน”

15

เอกสารอางอง

1. Schur PH. Patient information: Disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) (Beyond the Basics) [online]. 2012 [updated 2012 May 8; cited 2010 Jun 8]; Available from: http://www.uptodate.com/online.

2. Singh J, Furst D, Bharat A, Curtis J, Kavanaugh A, Kremer J, et al. 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use ofdisease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(5):625-39.

3. Smolen J, Landewé R, Breedveld F, Dougados M, Emery P, Gaujoux-Viala C, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biologicaldisease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2010;69(6):964-75.

4. สมาคมรมาตสซมแหงประเทศไทย. แนวทางเวชปฏบตโรคขออกเสบรมาตอยด (Rheumatoid Arthritis). พ.ศ. 2544. 5. Bergholz R, Schroeter J, Rüther K. Evaluation of risk factors for retinal damage due to chloroquine and

hydroxychloroquine. Br J Ophthalmol. 2010;94(12):1637-42. 6. Leecharoen S, Wangkaew S, Louthrenoo W. Ocular Side Effects of Chloroquine in Patients with Rheumatoid

Arthritis, Systemic Lupus Erythematosus and Scleroderma. J Med Assoc Thai. 2007;90(1):52-8. 7. Puavilai S, Kunavisarut S, Vatanasuk M, Timpatanapong P, Sriwong S, Janwitayanujit S, et al. Ocular toxicity

of chloroquine among Thai patients. Int J Dermatol. 1999;38(12):934-7. 8. Shinjo S, Maia OO J, Tizziani V, Morita C, Kochen J, Takahashi W, et al. Chloroquine-induced bull's eye

maculopathy in rheumatoid arthritis: related to disease duration? Clin Rheumatol. 2007;26(8):1248-53. 9. กระทรวงสาธารณสข ศส. สรปรายงานอาการไมพงประสงคจากการใชยาทไดรบตงแตป พ.ศ. 2552 – 2553 (2009 –

2010). กรงเทพฯ : มปท. 2553. 10. Marmor M, Kellner U, Lai T, JS L, Mieler W, Ophthalmology AAo. Revised recommendations on screening for

chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy. Ophthalmology. 2011;118(2):415-22. 11. Reuters T. Drugdex® evaluation [online]. 2012 [updated 2012; cited 2012 Jun 14]; Available from:

http://www.thomsonhc.com/. 12. Fox R, Helfgott S. Leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis. [online]. 2012 [updated 2012 May 8;

cited 2010 Jun 8]; Available from: http://www.uptodate.com/online. 13. Australia government, Department of Health and Ageing. Browse by Body System. [cited 2012 Jun 20];

Available: http://www.pbs.gov.au/browse/body-system?depth=3&codes=m01c. 14. NHS Lothian Joint Formularies. [cited 2012 Jun 20]; Available:

http://www.ljf.scot.nhs.uk/LothianJointFormularies/Adult/10.0/10.1/10.1.3/Pages/default.aspx. 15. National List Of Essential Medicines India 2011. [cited 2012 Jun 20]; Available:

http://cdsco.nic.in/National%20List%20of%20Essential%20Medicine-%20final%20copy.pdf. 16. Safety of Leflunomide and Methotrexate as Combination Therapy for Rheumatoid Arthritis. [online] 2010

[updated 2010 May 11; cited 2012 Jun 14]; Available from: http://www.cadth.ca/media/pdf/htis/may-2011/RCO268_safety_of_leflunomide_and_methotrexate_Final.pdf.

17. Savarese DMF and Zand JM. Penicillamine: Drug information [online]. 2012 [updated 2012 June ; cited 2010 Jun 15]; Available from: http://www.uptodate.com/online.

18. Gaujoux-Viala C, Smolen J, Landewé R, Dougados M, Kvien T, Mola E, et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with synthetic disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for themanagement of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis. 2010;69(6):1004-9.

19. Suarez-Almazor M, Spooner C, Belseck E. Penicillamine for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;4.

20. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Arava (leflunomide) tablets: safety labeling changes approved by FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER) [Internet]. Silver Spring (MD): US Food and Drug Administration; 2010 Oct 20. [cited 2012 Jun 10]. Available from: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm230245.htm