Małgorzata Pośniak, Dorota Danuta Bartoszko  

   

Analiza i ocena  zagrożeń chemicznych  w procesie produkcji leków 

                  

Warszawa, 2009  

2 |

Opracowano  w  ramach  programu  wieloletniego  „Dostosowywanie  warunków pracy w Polsce do standardów Unii Europejskiej”,  II etap (2005‐2007) w zakresie realizacji  badań  naukowych,  dofinansowanych  ze  środków  publicznych  (część: Nauka),  wydano  w  ramach  programu  wieloletniego  „Poprawa  bezpieczeństwa  i warunków pracy”, etap I (2008‐2010) w zakresie zadań służb państwowych dofi‐nansowanych ze środków publicznych (część: Praca).  Koordynator programu: Centralny  Instytut Ochrony Pracy – Państwowy  Instytut Badawczy     Autorzy: 

dr Małgorzata Pośniak – Centralny Instytut Ochrony Pracy – Państwowy Instytut 

Badawczy 

mgr Dorota Danuta Bartoszko – Zakłady Farmaceutyczne JELPA, Jelenia Góra    Projekt okładki: Jolanta Maj    ©Centralny Instytut Ochrony Pracy – Państwowy Instytut Badawczy Warszawa 2009   Zdjęcia pochodzą ze zbiorów CIOP‐PIB (rys. 2, 3, 4) i JELFA (rys. 5)   ISBN 978‐83‐7373‐073‐1 

   

 Centralny Instytut Ochrony Pracy – Państwowy Instytut Badawczy ul. Czerniakowska 16, 00‐701 Warszawa tel. (48‐22) 623 36 98, fax (48‐22) 623 36 93, www.ciop.pl 

| 3

Spis treści   1. Wprowadzenie  ......................................................................................  5  2. Ogólna charakterystyka zagrożeń chemicznych w przemyśle 

farmaceutycznym  ..................................................................................  7 

2.1.  Skutki narażenia zawodowego na wybrane substancje farmakologicznie czynne  .............................................................  11 

 3.   Problemy z dostosowaniem się zakładów farmaceutycznych 

do przepisów krajowych i dyrektyw UE w obszarze zagrożeń chemicznych  ........................................................................................  15 3.1.  Klasyfikacja substancji farmakologicznie czynnych  .....................  15 3.2.  Ocena narażenia zawodowego na czynniki chemiczne  ..............  21 3.3.  Ocena ryzyka zawodowego związanego z czynnikami 

chemicznymi  ...............................................................................  28 3.4.  Zarządzanie ryzykiem – środki prewencji  ...................................  29 3.5.  Ochrona zdrowia pracowników  ..................................................  32 

 4.   Propozycje metod oceny ryzyka zawodowego związanego  

z narażeniem na środki farmakologicznie czynne  ...............................  35  5.   Przykładowa ocena ryzyka zawodowego związanego  

z narażeniem na substancje chemiczne w zakładach farma‐ceutycznych  .........................................................................................  39 5.1.  Produkcja leku cytostatycznego Hydroxycarbamidum 

100 mg (kapsułki)  ........................................................................  39 5.2.  Produkcja Hydrocortisonum 20 mg (tabletki)  .............................  49 

 6. Podsumowanie  ........................................................................................  57  Piśmiennictwo  .............................................................................................  58  Załączniki  .....................................................................................................  62  

4 |

| 5

1. Wprowadzenie     Przemysł  farmaceutyczny  od wielu  lat  należy  do  najlepiej  i  najszybciej 

rozwijających się sektorów gospodarki. Według Europejskiego Stowarzyszenia Przemysłu Farmaceutycznego EFPIA  (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations) zajmuje piąte miejsce wśród wszystkich sektorów produkujących na potrzeby europejskiego przemysłu przetwórczego. Szacuje się, że roczna produkcja tego sektora osiąga wartość ok. 180 mld euro [3]. Na kontynencie europejskim działa ponad 3 tys. producentów leków. Zatrudniają oni łącznie ok. 615 tys. osób, z których ponad 100 tys. prowadzi prace badaw‐czo‐rozwojowe.  Wartość  produkcji  farmaceutyków  w  Polsce  wynosi  blisko  1,5 mld euro, co stanowi ok. 1% europejskiej produkcji. 

Polski przemysł farmaceutyczny należy do europejskiej czołówki i plasuje się w drugiej dziesiątce pod względem wielkości na świecie. Rośnie też eksport produkowanych  leków.  Firmy  farmaceutyczne  zatrudniają  prawie  24,5  tys. pracowników. Polski  rynek  farmaceutyczny  jest  rynkiem  rozdrobnionym.  Ist‐nieje  ponad  300  przedsiębiorstw wytwarzających  produkty  farmaceutyczne,  w  tym  ok.  150  przedsiębiorstw  zagranicznych  (według  innych  szacunków przedsiębiorstw tego typu  jest ok. 700). Większość z nich to niewielkie  firmy prywatne o zasięgu regionalnym, zajmujące się produkcją parafarmaceutyków czy wyrobów zielarskich. Produkują nowoczesne, cenowo dostępne leki.  

Obecnie  rynek  farmaceutyczny należy on do  tych  sektorów polskiej go‐spodarki,  których  prognozy  rozwoju  na  najbliższe  dwa  lata  są  najbardziej optymistyczne.  W  2008  r.  osiągnął  wartość  24  mld  zł,  co  oznacza  wzrost  o 11,5% w stosunku do 2007 r., nie odczuwając skutków kryzysu finansowego. Co więcej, rok ten był jednym z najlepszych w ostatniej dekadzie, m.in. dzięki wysokiemu wzrostowi PKB  i  związaną  z  tym  rosnącą  siłą nabywczą Polaków (rys. 1). W opinii ekspertów, w  latach 2010  i 2011 wartość  rynku  farmaceu‐tycznego w Polsce będzie stopniowo rosła – w 2011 r. wzrośnie o ponad 8%. Leki wyprodukowane w Polsce  stanowią ok. 60% wszystkich  sprzedawanych  

6 |

w aptekach. Dzięki ciągłym  inwestycjom w unowocześnianie produkcji, polski rynek farmaceutyczny należy do najszybciej rozwijających się w Europie [19]. 

Rys. 1. Wartość (mld zł) i dynamika rozwoju rynku farmaceutycznego w Polsce, 2002‐2011  

Wynikiem przeprowadzanych w ostatnich  latach badań środowiskowych było stwierdzenie rosnącej  liczby zachorowań wśród pracowników przemysłu farmaceutycznego i pracowników służby zdrowia [5, 7, 8, 11]. Pierwsze rapor‐ty  dotyczące  odwracalnych  skutków  związanych  z  narażeniem  zawodowym pochodzą  z  1942  r.  [5].  Jednak  ustalenie  zależności  zachorowań  od  rodzaju stosowanych  substancji  chemicznych  jest  bardzo  trudne  ze względu  na  ich ogromną  różnorodność,  a  także  zróżnicowane  warunki  pracy  w  zakładach produkcyjnych oraz brak danych  toksykologicznych o  skutkach  zawodowego narażenia na substancje farmakologicznie czynne.  

p – prognoza 

Źródło:  Rynek  farmaceutyczny  i  ochrona  zdrowia  w  Polsce  2009.  PMR  Publication,  wg  danych PharmaExpert 

www.pmrpublication.com 

| 7

W przemyśle farmaceutycznym występuje narażenie na substancje czyn‐ne  farmakologicznie, substancje pomocnicze, a  także  środki odkażające  [12]. Liczba  stosowanych  szkodliwych  substancji  chemicznych  jest  bardzo  duża,  a  charakteryzują  się  one  szerokim  spektrum  właściwości  toksycznych i fizykochemicznych. Pracownicy zatrudnieni przy produkcji, przygotowywaniu i dystrybucji  leków mogą być narażeni na niebezpieczne czynniki chemiczne,  w  tym czynniki o działaniu genotoksycznym  i  rakotwórczym  [1, 9]. Ogromne zróżnicowanie  produkowanych  farmaceutyków  pod  względem  chemicznym powoduje, że trudno jest ogólnie scharakteryzować szkodliwe skutki zdrowot‐ne występujące u pracowników w wyniku narażenia zawodowego.  

Celem poradnika jest wskazanie głównych zagrożeń chemicznych związa‐nych  ze  specyfiką  produkcji  farmaceutycznej,  ocena  potencjalnego wpływu substancji chemicznych na zdrowie pracownika produkcyjnego oraz zapropo‐nowanie metod zabezpieczenia przed negatywnymi skutkami  ich oddziaływa‐nia.  Podjęto  także  próbę  rozwiązania  problemu  oceny  stanowisk  pracy  pod kątem narażenia  i  ryzyka zawodowego stwarzanego przez substancje czynne stosowane do produkcji leków.     

2. Ogólna charakterystyka zagrożeń chemicznych

w przemyśle farmaceutycznym   Do produkcji leków wykorzystuje się wiele substancji chemicznych, które 

charakteryzują  się  zróżnicowanymi właściwościami  toksycznymi  i  fizykoche‐micznymi. Są to substancje farmakologicznie czynne, odpowiedzialne za dzia‐łanie  lecznicze,  i substancje pomocnicze, m.in. nośniki, wypełniacze, rozpusz‐czalniki,  stosowane w  celu uzyskania odpowiedniej postaci  leku oraz popra‐wiające  jego trwałość  i wygląd. Większość tych substancji może stanowić za‐

8 |

grożenie  dla  zdrowia  pracowników  na  etapie  syntezy  substancji  farmakolo‐gicznie czynnych i ich wyodrębniania z naturalnych surowców, a także na eta‐pie przygotowywania mieszanek, produkcji odpowiednich postaci  leków,  ich konfekcjonowania i pakowania. 

Scharakteryzowanie całego spektrum zagrożeń chemicznych w przemyśle farmaceutycznym jest niezmiernie trudne, gdyż oprócz narażenia na substan‐cje aktywne (farmakologicznie czynne) występuje także narażenie na substan‐cje pomocnicze stosowane do produkcji  leków,  jak wypełniacze, środki pośli‐zgowe, substancje dezynfekcyjne.  

Niektóre  substancje  chemiczne  stanowią poważne  zagrożenie dla  zdro‐wia  i  życia  zatrudnionych  osób  ze względu  na  swoje właściwości  toksyczne (np. działanie drażniące, żrące, uczulające, rakotwórcze, mutagenne, wpływa‐jące na rozrodczość),  jak również fizykochemiczne (np. własności utleniające, palność, wybuchowość).  

Nawet  komponent  pozornie  bezpieczny  jako  składnik  leku,  używany  w dużej  ilości  jako surowiec może stwarzać zagrożenie dla zdrowia kontaktu‐jących się z nim pracowników.  

Potencjalny negatywny skutek oddziaływania substancji niesklasyfikowa‐nych  jako niebezpieczne  zależy od dawki, np.  sól kuchenna w dużych  stęże‐niach może wywołać podrażnienia błon śluzowych układu oddechowego, skó‐ry  i oczu. Praktycznie każdy  lek w odpowiednio dużej dawce może powodo‐wać niekorzystne objawy. Nie tylko dawka, lecz także długoletni kontakt może wywoływać  negatywne  skutki  farmakologiczne,  gdyż  wiele  leków  wykazuje zdolność do kumulowania się w organizmie. 

Źródłem zagrożeń chemicznych w zakładach farmaceutycznych mogą być w  zasadzie  wszystkie  procesy  technologiczne  stosowane  podczas  produkcji leków, m.in.:  

– ważenie surowców  – przesiewanie  – przecieranie  – mielenie  – załadunek i rozładunek urządzeń technologicznych  – granulowanie  

| 9

– mieszanie  – tabletkowanie  – kapsułkowanie  – mycie i dezynfekcja pomieszczeń, urządzeń, rąk.  Ważenie  komponentów  do  leków  jest  procesem  obciążonym  najwięk‐

szym ryzykiem zawodowym, gdyż pracownik ma bezpośredni kontakt z pyłami i  aerozolami  substancji  farmakologicznie  aktywnych  o  dużym  stężeniu,  ale również  z  substancjami  pomocniczymi,  pozornie  bezpiecznymi.  Substancje aktywne  stanowią  bardzo  mały  ułamek  wagowy  całości,  np.  tabletek,  ale  w warunkach produkcyjnych  są  zagrożeniem dla  zdrowia pracowników. Na‐tomiast  tzw. wypełniacze  są  to  zazwyczaj  substancje niesklasyfikowane  jako niebezpieczne, ale o dużym udziale wagowym. Niekorzystne skutki toksyczne są  przede wszystkim wynikiem  działania  farmakologicznego,  substancje  po‐mocnicze działają drażniąco, ale zdarza się, że również toksycznie.  

Wchłanianie substancji chemicznych w warunkach narażenia zawodowe‐go podczas produkcji  leków odbywa się głównie przez drogi oddechowe, ale także przez skórę i błony śluzowe. Nie można wykluczyć też wchłaniania pew‐nych ilości tych związków drogą pokarmową.  

Wchłanianie  substancji w  drogach  oddechowych  zależy  od  jej  rozpusz‐czalności w wodzie, współczynnika  podziału  powietrze‐woda,  stężenia  sub‐stancji w powietrzu i stanu skupienia, a w wypadku pyłów i aerozoli – również od wielkości cząstek.  

Wchłanianie  przez  nieuszkodzoną  skórę  zachodzi  stosunkowo  wolno. Wyróżnia się dwa mechanizmy przenikania przez skórę:  

– transport transepidermalny; dyfuzję przez kolejne warstwy naskórka – wnikanie przez przydatki skóry: mieszki włosów, przewody  i gruczoły 

łojowe. Wchłanianie substancji przez skórę zależy przede wszystkim od: rozpusz‐

czalności w wodzie  i  lipidach, masy  cząsteczkowej, współczynnika  podziału oktanol – woda, a także wilgotności, temperatury, wieku pracownika  i stanu jego  stanu  skóry  (choroby,  skaleczenia, oparzenia), oddziaływania  substancji zasadowych, które eliminują działanie bariery naskórka.  

10 |

Wchłanianie  substancji  po  jej wprowadzeniu  do  układu  pokarmowego może się odbywać w różnych jego odcinkach: jamie ustnej, przełyku, żołądku  i  jelitach. Śluzówki  jamy ustnej  i żołądka są stosunkowo mało przepuszczalne (nie dotyczy  to  alkoholu), natomiast  śluzówka  jelit  jest predysponowana do wchłaniania.  Zanim  substancje  chemiczne  wchłonięte  przez  błonę  śluzową dostaną się do krwiobiegu, trafiają do wątroby, gdzie pod wpływem enzymów ulegają  przemianom metabolicznym.  Z  reguły  wchłanianie  substancji  przez układ pokarmowy jest związane z nieprzestrzeganiem higieny podczas pracy. 

Wchłonięta do organizmu substancja przedostaje się do krwi  i stąd  jest transportowana do tkanek. W tkankach ulega przemianie i może mieć wpływ zarówno na nie, jak i na narządy. Może się odłożyć w tkance tłuszczowej i mo‐że wrócić do krwi w postaci metabolitu, skąd zostanie wydalona, zależnie od właściwości, z wydychanym powietrzem lub z moczem i kałem. 

Substancje chemiczne wykazują działanie miejscowe  (drażniące, uczula‐jące),  układowe  i  odległe  w  czasie  (mutagenne,  rakotwórcze,  teratogenne  i embriotoksyczne). Działanie miejscowe to działanie na skórę, oczy, śluzówki nosa, płuca, przewód pokarmowy.  Skutki działania  substancji mogą  również występować w miejscu  przemian: wątrobie,  płucach,  nerkach,  oraz w miej‐scach o szczególnej wrażliwości, np. układzie nerwowym,  immunologicznym, krwiotwórczym, endokrynnym.  

Bezpośrednim skutkiem działania miejscowego na skórę substancji draż‐niącej bywa wyprysk lub wyprysk toksyczny. Działanie drażniące na oczy może wywołać uszkodzenie oczu  lub zmiany przejściowe, jak łzawienie czy szczypa‐nie, natomiast działanie drażniące na układ oddechowy – odruchy kaszlu  i ki‐chania, a nawet obrzęk płuc. 

Działanie  uczulające  substancji  chemicznej  na  skórę może  powodować wyprysk  kontaktowy  bądź  uczuleniowy,  a  działanie  na  układ  oddechowy  – astmę, której skutkiem są duszności i zaburzenia oddechu. 

Zaburzenia  prowadzące  do  zmian  morfologicznych  i  czynnościowych  w określonych narządach lub grupach narządów mogą być skutkiem działania układowego substancji chemicznych. 

Niezwykle  istotnym parametrem  charakteryzującym  szkodliwe działanie substancji  chemicznej  jest  jej  toksyczność.  Z  toksycznością  ściśle  wiąże  się 

| 11

dawka, czyli  ilość substancji  lub preparatu chemicznego podana, pobrana  lub wchłonięta do organizmu określoną drogą, warunkującą brak lub wystąpienie określonych  efektów  biologicznych  wyrażonych  odsetkiem  organizmów  od‐powiadających na tę dawkę. Określa się ją w jednostkach wagowych na masę lub powierzchnię ciała, niekiedy na dobę. Zgodnie z rozporządzeniem ministra zdrowia w  sprawie  kryteriów  i  sposobu  klasyfikacji  substancji  i  preparatów chemicznych, a także rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) w  sprawie  klasyfikacji, oznakowania  i pakowania  substancji  i mieszanin  [31, 32],  związki  chemiczne mogą  należeć  do  jednej  z  trzech  klas  toksyczności:  o działaniu bardzo toksycznym, toksycznym lub szkodliwym w dawce jednora‐zowej. 

Do  szczególnie  niebezpiecznych  należą  substancje  z  grupy  hormonów, antybiotyków oraz wchodzące w skład leków przeciwnowotworowych, kardio‐logicznych i psychotropowych.  

2.1. Skutki narażenia zawodowego na wybrane substancje farmakologicznie czynne

Hormony sterydowe Do tej grupy niebezpiecznych substancji chemicznych czynnych farmako‐

logicznie  należą m.in.  kortykosteroidy,  estrogeny,  progestageny,  androgeny, hormony wydzielane przez korę nadnerczy, przysadkę,  tarczycę  i  inne. Nara‐żenie zawodowe na te substancje może powodować wiele negatywnych skut‐ków zdrowotnych. 

Ujemne  skutki działania hormonów  sterydowych  zależą od płci  i wieku pracownika oraz zmiennej wrażliwości osobniczej, a także od zróżnicowanego stopnia absorpcji substancji przez skórę. Dlatego w tym wypadku tak trudno określić zależność dawka – efekt. 

Narażenie na estrogeny może u mężczyzn powodować nadmierny wzrost piersi, a u kobiet prowadzić do nieregularności  cyklu, nadmiernego  rozrostu endometrium i zwiększonego krwawienia w czasie menopauzy [6, 14, 16].  

12 |

Skutkiem narażenia mężczyzn na progesteron może być brak aktywności seksualnej i ból gruczołu krokowego, natomiast narażenie kobiet na androge‐ny  powoduje  rozregulowanie  gospodarki  hormonalnej,  spadek  płodności, skłonność do poronień i wzmożone występowanie oznak męskości [14]. 

Wykazano,  że  praca  w  warunkach  narażenia  na  hormony  sterydowe prowadzi  do  zwiększenia  liczby  przypadków  zaburzeń  psychicznych,  zmian libido oraz dyskomfortu o podłożu androgennym. Ostatnie badania wykazały również,  że hormony  te nie  tylko przyspieszają podziały  komórek  raka,  lecz także zwiększają  ruchliwość złośliwych komórek, stymulując  je do  inwazji na zdrowe tkanki [14]. 

Kortycosteroidy  są  kolejną  grupą  farmaceutyków,  których  obecność  w  środowisku pracy wywołuje wiele negatywnych  skutków. Powodują m.in. trądzik  i  rumień  skórny oraz  takie efekty  systemowe,  jak nadciśnienie  i  syn‐drom Cushinga. Stwierdzono, że dopiero po 6 miesiącach od ustania narażenia na kortykosteroidy, hormonalne i metaboliczne funkcje nadnercza się normu‐ją.  Niezależnie  od  wyników  przeprowadzonych  badań,  trudno  jest  określić zależności dawka – efekt. Wynika to ze zmiennej wrażliwości osobniczej oraz zmieniającego się stopnia absorpcji skórnej. 

 Antybiotyki

Antybiotyki  są  substancjami  o  działaniu  niszczącym  takie mikroorgani‐zmy,  jak wirusy  i bakterie chorobotwórcze. Do niekorzystnych skutków nara‐żenia zawodowego na antybiotyki należą reakcje alergiczne, pieczenie  i swę‐dzenie  skóry,  zaczerwienienie  oczu,  katar.  Jednak  skutki  te mogą  być  także znacznie groźniejsze, np. awitaminoza spowodowana zwiększoną liczebnością bakterii jelitowych, które powodują rozkład i trawienie witamin w jelitach.  

Narażenie na antybiotyki może również prowadzić do grzybicy skóry i pa‐znokci, a u kobiet – do drożdżycy narządów  rodnych. Skutkiem narażenia są także  liczne  uciążliwe  dolegliwości,  jak  bóle  głowy  czy  nieżyt  nosa,  ale  też groźne  choroby  serca,  astma  oskrzelowa  i  choroby  wątroby.  Niewątpliwie bardzo  negatywnym  skutkiem  narażenia  zawodowego  jest  uodpornienie  na leki zawierające określone antybiotyki, które uniemożliwia terapię w przypad‐ku choroby pracownika.  

| 13

Cytostatyczne leki przeciwnowotworowe Leki  przeciwnowotworowe  stanowią  specyficzną  i  zróżnicowaną  grupę. 

Ich wykorzystanie staje się coraz powszechniejsze, stąd coraz więcej firm far‐maceutycznych  podejmuje  się  produkcji  tego  typu  produktów  leczniczych. Grupa cytostatyków obejmuje leki alkilujące, antymetabolity, alkaloidy roślin‐ne i inne związki pochodzenia naturalnego, antybiotyki cytotoksyczne i związki pochodne oraz  takie  leki przeciwnowotworowe,  jak  związki platyny, metylo‐hydrazyny, przeciwciała monoklinalne  i środki stosowane w terapii fotodyna‐micznej. Największe zagrożenie dla pracownika stwarza kontakt cytostatyków ze skórą.  

Cytostatyki  są  przenoszone  przez  krew  i  dzięki  temu mogą  dotrzeć  do komórek  nowotworowych  w  całym  organizmie.  Leki  te  oddziałują  w  dużej mierze na  strukturę DNA  i RNA,  zakłócają  zdolności podziału  i mnożenia  się zarówno komórek nowotworowych, jak  i zdrowych. Komórki poddane działa‐niu  leków najpierw ulegają uszkodzeniu, a następnie giną. Cytostatyki uszka‐dzają zatem komórki nowotworowe w organizmie, ale wywierają także wpływ na komórki prawidłowe.  

Zgodnie z klasyfikacją Międzynarodowej Agencji Badań nad Rakiem IARC (International Agency for Research on Cancer) przynajmniej dziewięć alkilują‐cych  cytostatyków należy  do  grupy  substancji  rakotwórczych  [10,  13]. Duże dawki  stosowane  u  pacjentów  przekładają  się  jednocześnie  na  zwiększenie potencjalnego narażenia pracowników wytwarzających te farmaceutyki  i pra‐cowników służby zdrowia podających chorym preparaty. Większość cytostaty‐ków została wpisana na  listę  leków niebezpiecznych. W tabeli 1 przedstawio‐no przykładowe substancje czynne wchodzące w skład leków cytostatycznych, klasyfikowane przez IARC pod względem ich działania rakotwórczego. Niektó‐re cytostatyki zaklasyfikowane do grupy substancji rakotwórczych – grupa  III, wykazują właściwości mutagenne i teratogenne (tabela 2). 

14 |

Tabela 1. Przykładowe  substancje  czynne należące do grupy  leków przeciw‐nowotworowych i immunomodulujących, klasyfikowane wg IARC [10, 13, 18] 

Grupa I substancje  

rakotwórcze dla człowieka 

Grupa IIAsubstancje  

prawdopodobnie rakotwórcze  dla człowieka 

Grupa IIB substancje  

przypuszczalnie rakotwórcze  dla człowieka 

Grupa IIIsubstancje  

niesklasyfikowa‐ne jako rako‐

twórcze azatiopryna  adriamycyna bleomycyna fluorouracyl

busulfan  azakitydyna dakarbazyna hydroksymocznik

chlorambucil  chlorozotekin daunomycyna merkaptopuryna

cyklofosfamid  cisplatyna merfalen metotreksat

cyklosporyna  doksorubicyna methylthiouracyl winblastynamelfalan  etopozyd mitoksantron winkrystynasemustyna  ifosfamid mitomycynatamoxyfen  tenipozyd propylthiouracyl

 

Tabela 2. Przykładowe wyniki testów mutagenności  leków przeciwnowotwo‐rowych [13] 

Nazwa leku z grupy cytostatyków 

Grupa organizmów testowych

Salmonella Escherichia 

coli Drosophila wing 

spot Busulfan  +Chlorambucil  +Cyklofosfamid  + + +Ifosfamid  + +Dakarbazyna  +Cisplatyna  + +Daunorubicyna  + +Doksorubicyna  +Merkaptopuryna  +Fluorouracyl  +Hydroksymocznik  +

| 15

3. Problemy z dostosowaniem się zakładów farmaceutycznych

do przepisów krajowych i dyrektyw UE w obszarze zagrożeń chemicznych

W  polskim  prawodawstwie  z  zakresu  BHP,  a  także w  dyrektywach UE praktycznie nie uwzględniono problemu narażenia zawodowego pracowników przemysłu farmaceutycznego.  

Przede wszystkim nie  są ustalane wartości najwyższych dopuszczalnych stężeń  (NDS)  substancji  farmakologicznie  czynnych  (poza  nielicznymi wyjąt‐kami), co uniemożliwia przeprowadzanie oceny narażenia zawodowego, któ‐rej  wyniki  stanowią  podstawę  do  podejmowania  przez  pracodawcę  odpo‐wiednich działań profilaktycznych.  

  

3.1. Klasyfikacja substancji farmakologicznie czynnych

 Każdy lek ma ustaloną dawkę terapeutyczną, której przekroczenie wywo‐

łuje  zazwyczaj  negatywne  skutki  zdrowotne. W  dużych  dawkach większość leków, a więc i substancji farmakologicznie czynnych, może być niebezpieczna i szkodliwa.  

Większość  substancji  farmakologicznie  czynnych  nie  jest  uwzględniona  w wykazach  substancji  niebezpiecznych  zamieszczanych w  dyrektywach  UE  i odpowiednich przepisach krajowych wdrażających do polskiego ustawodaw‐stwa wymagania tych dyrektyw, pomimo że wiele spośród nich może działać szkodliwe  na  zdrowie  pracowników  w  warunkach  narażenia  zawodowego. Trudno jest również dokonać klasyfikacji na podstawie piśmiennictwa z uwagi na brak odpowiednich danych toksykologicznych, a przede wszystkim wielko‐ści dawek powodujących szkodliwe działanie na organizmy żywe.  

16 |

Podstawowym  źródłem  informacji  na  temat  szkodliwego  działania  sub‐stancji  chemicznych,  w  tym  substancji  farmakologicznie  czynnych,  są  karty charakterystyk dostarczane przez producenta. 

Analiza  dostępnych  kart  charakterystyk  tej  samej  substancji  farmakolo‐gicznie czynnej, opracowanych przez różnych producentów, wykazuje ogrom‐ne zróżnicowanie  informacji na  temat  jej szkodliwego działania  i klasyfikacji. W  tabelach  3  i  4  porównano  informacje  zawarte w  kartach  charakterystyk  N‐hydroksymocznika i hydrokortyzonu. 

Tabela 3. Informacje z kart charakterystyk N‐hydroksymocznika 

Produ‐cent 

Analizowane informacje 

Klasyfikacja  LD/LC50/TDL Wartość NDS 

A  

T; R 46‐63 brak brak  danych 

B  T; R 46‐61 pies– droga pokarmowa, LD50 > 2000 mg/kg  mysz – droga pokarmowa, LD50 7330 mg/kg szczur – droga pokarmowa, LD50 5760 mg/kg  

brak  danych 

C  T; R 46‐63 człowiek– dootrzewnowo, TDLo 86 mg/kg – droga pokarmowa, TDLo 80 mg/kg/D – droga pokarmowa, TDLo 14 mg/kg  – droga pokarmowa, TDLo 50 mg/kg/21D– droga pokarmowa, TDLo 600 mg/kg/30D pies – dootrzewnowo, LD50 > 1000 mg/kg – droga pokarmowa, LD50 > 2000 mg/kg mysz – dootrzewnowo, LD50 5800 mg/kg – podskórnie, LD10 2400 mg/kg – dożylnie, LD50 2350 mg/kg – droga pokarmowa, LD50 7330 mg/kg 

0,1 mg/m3 

 

| 17

Tabela 3. cd. 

Produ‐cent 

Analizowane informacje 

Klasyfikacja  LD/LC50/TDL Wartość NDS 

    szczur– dootrzewnowo, LD50 4700 mg/kg – droga pokarmowa,  LD50 5760 mg/kg 

 

D  Xn; R33  brak danych  brak danych 

E  T; R 46‐61  brak danych  brak  danych 

F  T; R 46‐61‐63  brak danych  brak danych 

G  niesklasyfiko‐wany  jako niebez‐pieczny 

szczur – droga pokarmowa,  LD50 5800 mg/kg  

brak danych 

Tabela 4. Informacje z kart charakterystyk hydrokortyzonu 

Produ‐cent 

Analizowane informacje

Klasyfikacja  LD/LC50 Wartość NDS 

A  Xn; R40‐62‐63 brak danych brak danych

B  Xn; R62‐63 brak danych brak danych

C  Xn; R62  brak danych brak danych

D  niesklasyfi‐kowny jako niebezpieczny 

szczur– dootrzewnowo, LD50 150 mg/kg – podskórnie, LD50 449 mg/kg mysz  – podskórnie, LD50 > 500 mg/kg 

brak danych

 Ze względu na zróżnicowane dane dotyczące toksycznego działania sub‐

stancji  farmakologicznie  czynnych  pracownicy  zakładów  farmaceutycznych odpowiedzialni za bezpieczeństwo i higienę pracy mają problemy z identyfika‐

18 |

cją zagrożeń  stwarzanych przez  te substancje w warunkach narażenia zawo‐dowego. W  takich  przypadkach  zalecane  jest  przeanalizowanie  dostępnych kart charakterystyk i wybranie klasyfikacji wskazującej na najbardziej toksycz‐ne działanie stosowanych w danym przedsiębiorstwie substancji. 

W  związku  z  ogromnymi  trudnościami  związanymi  z  klasyfikacją  sub‐stancji farmakologicznie czynnych pod kątem zagrożenia, jakie stwarzają dla zdrowia  pracowników,  konsorcja  farmaceutyczne  i  instytucje  naukowo‐badawcze pracują nad  stworzeniem  systemu oceny  toksyczności  tych  sub‐stancji. W 1998  r. próbę  stworzenia  takiego  systemu podjęło pięć  konsor‐cjów  farmaceutycznych:  Syntex,  Merck,  Abbot,  Lily  i  Upjohn.  W  tabeli  5 podano zaproponowaną przez nie klasyfikację dotyczącą narażenia inhala‐cyjnego. 

 Tabela 5. Kategorie toksyczności substancji farmakologicznie czynnych   

Kategoria  Toksyczność  ECL Przykładowe substancje 

czynne 

1  niska   > 0,5 mg/m3  aspiryna, naproksen, erytromycyna 

2  średnia   10 µg/m3 – 0,5 mg/m3  inulina, atorwastatyna,  nicardipina 

3  niebezpieczne  30 ng/m3 – 10 µg/m3  estradiol 17‐β, paclitaxel, fentanyl 

4  szczególnie niebezpieczne 

≤ 30 ng/m3  nafarelin, leuprolide,  ethinylestradiol 

 Wartość ECL (Exposure Control Limits) jest to kontrolowana wielkość na‐

rażenia,  które  nie  wywołuje  żadnych  szkodliwych  skutków  w  czasie  8‐godzinnego  narażenia  zawodowego. Działanie  substancji  czynnych  zalicza‐nych  do  kategorii  1.  nie wywołuje  żadnych  negatywnych  skutków  zdrowot‐nych. Przekroczenie kontrolowanej wielkości narażenia w przypadku substan‐cji zaliczanych do kategorii 2. może spowodować jedynie konieczność udziele‐nia pierwszej pomocy osobie poszkodowanej. Krótkotrwałe narażenie na sub‐

| 19

stancje kategorii 3. spowoduje odwracalne skutki zdrowotne, natomiast nara‐żenie długotrwałe – skutki nieodwracalne. Przekroczenie limitu dla kategorii 4. może spowodować zagrożenie życia niezależnie od czasu narażenia.  

Międzynarodowa  Grupa  Techniczna  IPCS  (International  Program  on Chemical  Safety),  działająca w  ramach Globalnej  strategii  zarządzania  ryzy‐kiem  (Global  Implementation Strategy Occupational Risk Management Tool‐box), dzieli substancje farmakologicznie czynne w zależności od ich właściwo‐ści i poziomu aktywności farmakologicznej na pięć kategorii. W tabeli 6 poda‐no  kryteria  klasyfikacji,  a  w  tabeli  7  informacje  o  działaniach  uczulającym  i genotoksycznym substancji zaklasyfikowanych do poszczególnych kategorii. 

Tabela 6. Relatywna toksyczność substancji farmakologicznych czynnych [4] 

Kategoria 

Zakres zalecanych  

dopuszczalnych stężeń, µg/m3 

Opis substancji w kategorii 

I  > 1000 nieszkodliwe, niedrażniące i/lub o małej aktywności farmakologicznej 

II  100–1000 szkodliwe, mogące działać drażniąco i/lub o średniej aktywności farmakologicznej 

III  10–100 średnio toksyczne i/lub o dużej toksyczności farmakologicznej 

IV  1–10 toksyczne, mogące działać żrąco, uczulająco lub genotoksycznie i/lub o bardzo dużej aktywności farmakologicznej 

V  < 1 szczególnie toksyczne, mogące działać żrąco, uczulająco lub genotoksycznie i/lub o wyjątkowo dużej aktywności farmakologicznej 

    

20 |

Tabela 7. Działania niepożądane i genotoksyczne substancji czynnych zaklasy‐fikowanych wg kategorii toksyczności [4] 

Działanie Kategorie toksyczności substancji czynnych 

I  II  III  IV  V 

Uczulające  –  lekkie  reakcje alergiczne skóry 

średnie lub silne reakcje alergiczne 

skóry 

przeważają‐ce średnie lub ostre reakcje alergiczne układu od‐dechowego 

klasyfikacja może być oparta na  relatywnie dużym  potencjale 

Mutagenne  –  –  potwierdzo‐ne w niektó‐rych testach in vitro, nie‐potwierdzo‐ne w testach in vivo 

potwierdzo‐ne w więk‐szości te‐stów in vivo i in vitro 

Rakotwórcze  –  –  pojedyncze pozytywne badania na zwierzętach 

potwierdzo‐ne działanie rakotwórcze u zwierząt i/lub ludzi 

Toksyczne na rozrod‐czość 

–  niewystar‐czające dowody działania na zwie‐rzęta 

potwierdzo‐ne działanie na zwierzę‐tach (rów‐nież sub‐stancje o niskim po‐tencjale działania teratogen‐nego dla ludzi) 

potwierdzo‐ne silne działanie  u zwierząt i/lub podej‐rzenie dzia‐łania u ludzi 

| 21

Inną  klasyfikacją  toksyczności  substancji  farmakologicznie  czynnych  jest klasyfikacja zaproponowana przez Hodge’a i Sternera [2], (tabela 8).  

  

Tabela 8. Klasy toksyczności według Hodge’a i Sternera [2]  

Klasa  toksyczności 

Określenie 

Wartość LD50,  droga  

pokarmowa,  szczury, mg/kg 

Wartość LD50, droga inhalacyj‐na, szczury, mg/m3 

Wartość LD50,  droga 

dermalna, króliki, mg/kg 

1  nadzwyczaj toksyczna 

< 1 < 10 < 5

2  bardzo toksyczna 

1–50 10–100 5–43

3  toksyczna 50–500 100–1000 44–340

4  średnio toksyczna 

500–5000 1000–10 000 350–2810

5  słabo toksyczna 

5000–15000 10 000–100 000 2820–22590 

6  praktycznie nietoksyczna 

> 15000 > 100 000 > 22600

   

3.2. Ocena narażenia zawodowego na czynniki chemiczne

 Ocena  narażenia  zawodowego  na  substancje  chemiczne  jest  jednym  

z podstawowych działań, które powinny być podejmowane przez pracodaw‐ców w  celu wprowadzenia prawidłowych działań profilaktycznych. Ocena  ta powinna obejmować wszystkie procesy produkcji  leków  i  stosowane w nich substancje chemiczne, które mogą stanowić zagrożenie dla zdrowia pracowni‐ków. Znajomość stężeń tych substancji w powietrzu  i wielkości wchłoniętych przez  pracownika  dawek  umożliwia  bowiem  przewidywanie  skutków  zdro‐

22 |

wotnych  narażenia,  a  także  odpowiednio  wczesne  stosowanie  właściwych środków profilaktycznych w celu zmniejszenia ryzyka zawodowego.  

Na  każdym  etapie wytwarzania  leku,  a  także na  etapach badań  jakości surowców  i produktów, pracownicy mają kontakt z niebezpiecznymi substan‐cjami chemicznymi. Często są to materiały  lub produkty stałe, drobnokrysta‐liczne,  których  używanie wymaga  stosowania  odpowiednich  środków  zapo‐biegających powstawaniu  i  rozsiewaniu  się pyłu. Dotyczy  to w  szczególności materiałów silnie działających lub uczulających, zwłaszcza hormonalnych.  

Najistotniejszy  i bezpośredni kontakt pracownika  z  substancją  farmako‐logicznie czynną, podstawowym komponentem leku, występuje podczas zała‐dunku wsadu produkcyjnego do urządzeń, rozładunku po zakończonym etapie technologicznym oraz w sytuacji obciążonej największym ryzykiem, tj. podczas ręcznego  przecierania  substancji  czynnej  przez  sita,  a  także  ręcznego  czysz‐czenia niektórych urządzeń lub ich elementów.  

W  zakładach  farmaceutycznych większość  operacji mycia  i  czyszczenia jest prowadzona metodą CIP  (clean  in pleace). Polega ona na  tym,  że do za‐mkniętych  urządzeń  są  podawane  rozpuszczone  w  wodzie  środki  myjące,  a  następnie  dezynfekujące,  po  czym  urządzenia  są  odmywane  specjalnie oczyszczoną woda do momentu uzyskania wymaganego poziomu przewodnic‐twa elektrycznego popłuczyn. 

Do  czynników  zagrażających  zdrowiu  pracownika  należą  również  sub‐stancje wchodzące w skład środków myjących, a w szczególności środków de‐zynfekujących, np.  izopropanol, etanol, kwas chlorooctowy, czwartorzędowe sole amoniowe.  

Część prac  związanych  z dezynfekcją,  zwłaszcza pomieszczeń  i  elemen‐tów urządzeń produkcyjnych, wykonuje się ręcznie, a sporządzanie roztworów dezynfekcyjnych  jest  elementem  podwyższonego  ryzyka  zawodowego.  Po‐mieszczenia dezynfekuje się prostymi urządzeniami myjącymi typu „mop” lub rozpylając  środek  dezynfekcyjny,  np.  izopropanol,  opryskiwaczem  plecako‐wym, ogrodowym.  

W kontekście zagrożeń chemicznych należy również rozpatrywać proces usuwania  odpadów  niebezpiecznych,  np.  odzieży  roboczej,  ściereczek,  opa‐kowań,  zużytych  środków ochrony  indywidualnej: masek,  rękawic, okularów czy  filtrów,  zanieczyszczonych  niebezpiecznymi  substancjami  chemicznymi pochodzącymi z poszczególnych operacji technologicznych.  

| 23

W przypadku produkcji  leków w zasadzie nie ma możliwości przeprowa‐dzenia  prawidłowej  oceny  narażenia  zawodowego  na  substancje  chemiczne na  podstawie wyników  pomiarów  ich  stężeń w  powietrzu  na  stanowiskach pracy,  ze względu na brak  kryteriów  i metod pomiaru większości  substancji farmakologicznie  czynnych.  Przykładowo,  w  jednym  z  krajowych  zakładów farmaceutycznych do produkcji leków stosuje się 270 substancji chemicznych, w  tym  45  substancji  farmakologicznie  czynnych,  sklasyfikowanych  jako  nie‐bezpieczne. Tylko  jedna substancja farmakologicznie czynna ma wartość NDS ustaloną na mocy rozporządzenia ministra pracy i polityki społecznej [25], pięć substancji  –  wartości  ustalone  przez  producentów.  Wartości  normatywów higienicznych  dla  substancji  farmakologicznie  czynnych  ustalone  przez  kon‐cerny farmaceutyczne są podawane w ich kartach charakterystyk.  

W Polsce tylko nieliczne substancje wykorzystywane do produkcji  leków  i będące składnikami czynnymi leków mają obowiązujące prawnie normatywy higieniczne (NDS), (tabela 9). 

  

Tabela  9. Wartości  najwyższych  dopuszczalnych  stężeń  (NDS)  i  najwyższych dopuszczalnych stężeń chwilowych (NDSCh) substancji farmakologicznie czyn‐nych ustalone w Polsce [25]  

 Nazwa i numer CAS substancji chemicznej 

Najwyższe dopuszczalne stężenie, mg/m3 

 Klasyfikacja 

NDS  NDSCh 2‐Bromo‐2‐chloro‐1,1,1‐trifluoroetan (halotan)  [151‐67‐7] 

 40 

 100 

substancja niesklasyfikowana jako niebezpieczna 

Formaldehyd  [50‐00‐0] 

0,5  1  substancja toksyczna lub szkodliwa – T; rakotwór‐cza kat. 3, ograniczone dowody działania rako‐twórczego – R40, w stężeniach powyżej 25% dzia‐ła toksycznie przez drogi oddechowe, w kontakcie ze skórą i po połknięciu – R23/24/25; żrąca lub drażniąca (w zależności od stężenia) – C; powodu‐je oparzenia – R34; może powodować uczulenie  w kontakcie ze skórą – R43 

24 |

Tabela 9. cd. 

 Nazwa i numer CAS substancji chemicznej 

Najwyższe dopuszczalne stężenie, mg/m3 

 Klasyfikacja 

NDS  NDSCh Nadtlenek  wodoru 

1,5  4  substancja utleniająca – O; kontakt z materiałami zapalnymi może spowodować pożar – R8; żrąca – C; może powodować poparzenia – R34. W stężeniu powyżej 20% powoduje oparzenia.  W stężeniu co najmniej 5% i poniżej 20% działa drażniąco na oczy i skórę. Dodatkowo, w stężeniu powyżej 60%, kontakt z materiałami zapalnymi może spowodować pożar 

Jod [7553‐95‐6]  1  –  substancja szkodliwa – Xn, działa szkodliwie przez drogi oddechowe i w kontakcie ze skórą – R20/21; niebezpieczna dla środowiska – N, działa bardzo toksycznie na organizmy wodne – R50 

Tlenek diazotu [10024‐97‐2] 

90  –  substancja niesklasyfikowana jako niebezpieczna 

Sewofluran [28523‐86‐6] 

55  –  substancja niesklasyfikowana jako niebezpieczna 

Izofluran  [26675‐46‐7] 

32  –  substancja niesklasyfikowana jako niebezpieczna 

Desfluran [57041‐67] 

125  –  substancja niesklasyfikowana jako niebezpieczna 

Nitrogliceryna (triazotan(V) glicerolu) [55‐63‐0] 

0,5  1  substancja wybuchowa – E, skrajne zagrożenie wybuchem wskutek uderzenia, tarcia, kontaktu  z ogniem lub innymi źródłami zapłonu – R3; sub‐stancja bardzo toksyczna – T+; działa bardzo tok‐sycznie przez drogi oddechowe, w kontakcie ze skórą i po połknięciu – R26/27/28; niebezpieczeń‐stwo kumulacji w organizmie – R33; działa szko‐dliwie na organizmy wodne; może powodować długo utrzymujące się niekorzystne zmiany w śro‐dowisku wodnym – R52/53 

Rezorcynol  [108‐46‐3] 

45  90  substancja toksyczna – T, działa toksycznie w kon‐takcie ze skórę i po połknięciu – R24/25; substan‐cja żrąca – C, powoduje oparzenia – R34 

| 25

Tabela 9. cd. 

 Nazwa i numer CAS substancji chemicznej 

Najwyższe dopuszczalne stężenie, mg/m3 

 Klasyfikacja 

NDS  NDSCh Tiuram  [137‐26‐8] 

0,5  –  substancja szkodliwa – Xn, działa szkodliwe przez drogi oddechowe, w kontakcie ze skórą i po po‐łknięciu – R20/22; substancja drażniąca – Xi,  działa drażniąco na oczy i skórę – R36/37; może powodować uczulenie w kontakcie ze skórą – R43 

Urotropina  [100‐97‐6] 

4  –  substancja wysoce łatwopalna – F,  produkt wysoce łatwopalny – R11; może powo‐dować uczulenie w następstwie narażenia droga oddechową i w kontakcie ze skórą – R42/43 

 Z uwagi na fakt, że substancje farmaceutycznie czynne, występujące czę‐

sto w postaci pylistych ciał stałych, stanowią zagrożenie dla zdrowia pracow‐ników, pracodawcy, na których ciąży obowiązek oceny narażenia zawodowe‐go, wykonują pomiary pyłu  całkowitego przy produkcji  różnych postaci  leku  i  jako kryterium oceny narażenia  zawodowego przyjmują wartości NDS obo‐wiązujące dla pyłów przemysłowych, najczęściej pyłów nietoksycznych.  

Takie  postępowanie  z  punktu  widzenia  oceny  narażenia  zawodowego  w odniesieniu do produkcji farmaceutycznej  jest wysoce niewłaściwe. W pol‐skim prawodawstwie, ale również w zagranicznym, nie uwzględnia się specyfi‐ki  pyłu  farmaceutycznego.  Pył  produktów  farmaceutycznych  jest  nieprawi‐dłowo  traktowany  jako pył o działaniu mechanicznym, którego wartość NDS zależy  od  zawartości wolnej  krystalicznej  krzemionki. Wobec  tego wartości NDS pyłów, kształtujące się w zakresie od 0,3 mg/m3 dla pyłu respirabilnego do 10 mg/m3 dla pyłu  całkowitego,  jako  kryterium oceny narażenia na pyły farmaceutyczne nie mogą być stosowane. 

Na  nieprawidłowość  postępowania w  odniesieniu  do  pyłów  farmaceu‐tycznych, zawierających z reguły duże  ilości substancji farmakologicznie czyn‐nych,  które mogą  stanowić  poważne  zagrożenie  dla  zdrowia  pracowników  w warunkach powtarzającego się narażenia, wskazują podane niżej przykłady. 

26 |

Jednorazowa  dawka  leku  hormonalnego,  np.  ethiloestradiolu,  wynosi  0,2 µg. Pracownik wykonujący prace technologiczne operuje substancją czyn‐ną w  ilości 0,5–2  kg na  jedną  serię produkcyjną. Według danych  literaturo‐wych, dla osób pracujących w warunkach narażenia na estrogeny  za dawkę niewywołującą efektów klinicznych należy uznać 0,3 µg/dzień.  Jeżeli założyć, że osoby wykonujące pracę lekką wdychają w ciągu 8 godz. ok. 2,5 m3 powie‐trza,  to  stężenie  estrogenów  w  nim  nie  powinno  przekraczać  0,2  µg/m3.  Kliniczne objawy narażenia na estrogeny mogą pojawić  się  już przy  stężeniu  20 µg/m3. Stężenia pyłu badane na stanowiskach ważenia komponentów do leków zwykle nie przekraczały wartości NDS pyłu całkowitego, tj. 10 mg/ m3,  i  danego  rodzaju  pyłu  respirabilnego. Na  podstawie  rezultatów  badań  pyłu całkowitego stanowisko zostało zaklasyfikowane  (w  świetle prawa)  jako bez‐pieczne i na tej podstawie wyznaczono poziom ryzyka zawodowego.  

Dobowe dawki terapeutyczne  innych substancji hormonalnych wynoszą: progesteronu – od 10 do 400 mg, norgestimatu – 0,25 mg, fluocinolonu (syn‐tetyczny glikokortykosteroid) – od 4 do 16 mg. Jednak w odniesieniu do żad‐nego  z  wymienionych  produktów  nie  ma  danych  na  temat  wartości  NDS  w warunkach narażenia zawodowego. Należy pamiętać, że stężenia w powie‐trzu na pewno nie powinny przekraczać dobowej dawki  terapeutycznej. Po‐miary  stężenia pyłów wykonane podczas  trwania  różnych  etapów  technolo‐gicznych produkcji tych leków wynoszą od 0,5 mg/m3 do kilkunastu mg/m3.  

W  pojedynczych  próbach  wykonywanych metodą  stacjonarną wykazy‐wano stężenia przekraczające 30 mg/m3, m.in. przy procesach odważania nie‐których łatwo pylących substancji, np. aerosilu czyli krzemionki koloidalnej. 

Podobne sytuacje występują podczas produkcji innych leków, w tym bar‐dzo niebezpiecznych  leków cytostatycznych. Na przykład, zmierzone stężenia pyłu całkowitego na  rożnych etapach produkcji N‐hydroksymocznika były na poziomie 0,2–3 mg/m3, a więc poniżej 0,5 wartości NDS nietoksycznych pyłów przemysłowych. Natomiast pomiary z zastosowaniem metody umożliwiającej ilościowe  oznaczanie w  powietrzu  substancji  czynnej wykazały,  że  stężenia  N‐hydroksymocznika w strefie oddychania operatora wykonującego homoge‐nizację/granulację  masy  tabletkowej  oraz  kapsułkowanie  leku  wynosiły  0,34 mg/m3.  Porównanie  tych wartości  stężeń  z  zalecaną  przez  producenta 

| 27

wartością  najwyższego  dopuszczalnego  stężenia  N‐hydroksymocznika w  po‐wietrzu  na  stanowiskach  pracy, wynoszącą  0,1 mg/m3, wskazuje  na  istotne ryzyko zagrożenia zdrowia.  

Na wzmożone wchłanianie  substancji dodatkowo wpływa  fakt wykony‐wania pracy związanej ze zwiększonym wysiłkiem fizycznym. Z reguły pracow‐nicy sekcji naważania w zakładach farmaceutycznych mają codzienny kontakt z kilkunastoma rodzajami substancji, które stanowią mieszaninę o niezidenty‐fikowanym wpływie  na  organizm.  Cząstki  znajdujące  się w  powietrzu mogą trafiać  do  organizmu  drogą  pokarmową  lub  oddechową.  Hormony  płciowe mają zdolność kumulowania się  i osiągania  relatywnie dużych stężeń, nawet gdy  ich wchłanianie  jest  przeciętne. Niewielkie  dawki  hormonów mogą  być także wchłaniane przez skórę.  

Estrogeny mogą powodować obrzęki, nudności, wymioty, biegunkę, wy‐sypki, wielopostaciowy  rumień.  Istnieje  też  ryzyko wystąpienia nowotworów czy  zaburzeń  psychicznych.  Progesteron  stosowany w  preparatach  antykon‐cepcyjnych może powodować  trądzik, biegunkę, depresję, migrenę, przyrost wagi ciała, a nawet żółtaczkę. Skutki działania mieszaniny tych dwóch hormo‐nów w nieokreślonych proporcjach są zupełnie nieprzewidywalne. Do oddzia‐ływania  substancji  hormonalnych  należy  także dodać wpływ  silnie  obniżają‐cych  ciśnienie  leków  kardiologicznych  typu  captopril  lub  silnie  alergicznych leków  gastrologicznych  typu  pantoprazol.  Nieobojętny  jest  także wpływ  na zdrowie preparatów witaminowych. Również  substancje wypełniające, które wchodzą w skład leków (stearynian sodu, talk), zwykle stosowane w ilościach znacznie większych niż substancje czynne, mogą nie być obojętne dla zdrowia. Norprolac, który zawiera chlorowodorek lignokainy, może spowodować nagłe zaśnięcie, omdlenie, bezsenność, obrzęki, biegunkę itd. Dawka terapeutyczna tego  leku  wynosi  75–150  µg/dobę.  Dane  o  skutkach  niepożądanych  są umieszczane w ulotkach do  leków. Dotyczą sytuacji, gdy  lek trafia do organi‐zmu  po  podaniu  doustnym. W  trakcie  produkcji  ta  droga  wchłaniania  jest również możliwa, ale dawka jest niekontrolowana.  

Mimo  że  ocena  narażenia  zawodowego  na  substancje  chemiczne  pra‐cowników  zatrudnionych  przy  produkcji  leków  nastręcza wiele  problemów, pracodawcy powinni zapewniać przeprowadzanie badań i okresowych pomia‐

28 |

rów  –  zgodnie  z  zasadami  podanymi  w  rozporządzeniu  ministra  zdrowia  w sprawie badań  i pomiarów czynników szkodliwych dla zdrowia w  środowi‐sku pracy [28] – w przypadku występowania na stanowisku pracy narażenia na substancje chemiczne, które w krajowych przepisach mają ustalone wartości najwyższych dopuszczalnych stężeń (NDS).  

W  razie  stwierdzenia  przekroczeń wartości NDS  czynnika  szkodliwego dla zdrowia pracodawca powinien określić przyczyny tego stanu i niezwłocz‐nie wprowadzić odpowiednie  środki  techniczne,  technologiczne  lub organi‐zacyjne. 

W przypadku braku określonych wartości NDS substancji  farmakologicz‐nie czynnych, rozwiązaniem jest wykorzystywanie przy ich ustalaniu kryteriów zaproponowanych przez Międzynarodową Grupę Techniczną  IPCS, NIOSH  lub OSHA, podanych w tabeli 6. Ustalenie w ten sposób zalecanego poziomu war‐tości  najwyższych  dopuszczalnych  stężeń w  powietrzu  na  stanowiskach  dla tych substancji nie rozwiązuje  jednak w dalszym ciągu problemu oceny nara‐żenia  zawodowego,  ponieważ  zakłady  farmaceutyczne  nie  dysponują  odpo‐wiednimi metodami oznaczania  substancji  farmakologicznie  czynnych w po‐wietrzu na stanowiskach pracy i nie mają możliwości opracowania ich we wła‐snym zakresie.  

   

3.3. Ocena ryzyka zawodowego związanego z czynnikami chemicznymi

  Z powodu wzrostu  liczby stwierdzonych zachorowań pracowników prze‐

mysłu farmaceutycznego, a także zgodnie z zaleceniami ustawy – Kodeks pra‐cy  oraz  rozporządzeń  wykonawczych  dotyczących  substancji  i  preparatów chemicznych  w  miejscu  pracy  [27],  pracodawcy  są  zobowiązani  do  oceny  i ograniczania ryzyka zawodowego związanego z narażeniem pracowników na niebezpieczne  substancje  chemiczne.  Działania  te  powinny  obejmować wszystkie  stosowane w  procesie  produkcji  leków  substancje  sklasyfikowane jako niebezpieczne  ze względu na  ich właściwości  toksyczne, a  także  fizyko‐

| 29

chemiczne, w  tym  również substancje  farmakologicznie czynne, zaliczane do niebezpiecznych substancji chemicznych wykazujących jednocześnie działanie lecznicze.  

Obecnie ocena  ryzyka  zawodowego  związanego  z występowaniem nie‐bezpiecznych substancji czynnych farmakologicznie stanowi poważny problem dla  zarządzających  bezpieczeństwem  i  higieną  pracy,  przede  wszystkim  ze względu na brak  kryteriów oceny  (wartości NDS) oraz odpowiednich metod pomiaru stężeń  tych substancji występujących w powietrzu na stanowiskach pracy  lub  zdeponowanych  na  skórze/ubraniu  pracowników.  Optymalnym rozwiązaniem  wielu  problemów  związanych  z  oceną  ryzyka  chemicznego  w  zakładach  farmaceutycznych  byłoby  ustalenie  poziomów  dopuszczalnych stężeń w powietrzu na stanowiskach pracy substancji czynnych stosowanych do produkcji  leków  i opracowanie metod  ich oznaczania. Niestety, ustalanie tych wartości jest bardzo trudne, ponieważ dla substancji chemicznych farma‐kologicznie  czynnych  brak  jest  w  piśmiennictwie  danych  toksykologicznych  i epidemiologicznych.  

W istniejącej sytuacji konieczne jest zatem dostarczenie pracodawcy od‐powiednich narzędzi umożliwiających dokonywanie oceny ryzyka zawodowe‐go związanego z narażeniem na wszystkie niebezpieczne substancje chemicz‐ne występujące w środowisku pracy w zakładach farmaceutycznych, które nie mają ustalonych wartości najwyższych dopuszczalnych stężeń. 

  

3.4. Zarządzanie ryzykiem – środki prewencji  Do  procesu  wytwarzania  leków  odnoszą  się  zarówno  przepisy  bezpie‐

czeństwa  i higieny pracy,  jak  i przepisy prawa  farmaceutycznego oraz zasady tzw. dobrej praktyki wytwarzania (GMP), [23, 29]. BHP bezpośrednio wiąże się z zapewnieniem bezpieczeństwa  i ochroną zdrowia pracownika, a GMP doty‐czy  bezpieczeństwa  i  jakości  produktu,  ale w wielu  obszarach,  choć  nie we wszystkich, oba systemy mają wpływ na kształtowanie warunków pracy. 

Przy projektowaniu pomieszczeń i uzgadnianiu zasad i warunków wytwa‐rzania muszą być spełnione ogólne wymagania BHP związane z parametrami 

30 |

pomieszczeń  i oświetlenia, rozwiązaniami węzła sanitarnego, szatni, stołówki itp. Zasady GMP dotyczą również parametrów temperatury i wilgotności, licz‐by wymian powietrza, rodzaju nawierzchni w pomieszczeniach produkcyjnych, rodzaju odzieży roboczej i środków ochrony indywidualnej.  

Istnieje także obieg dokumentów, w których są opisywane kolejne etapy postępowania  przy  pobieraniu  materiałów  wyjściowych  z  magazynu,  ich wstępnym badaniu określającym jakość, transporcie do miejsca wytwarzania, a  następnie  podczas  poszczególnych  etapów  technologicznych.  Obowiązują również  procedury mycia  i  dezynfekcji  urządzeń  i  pomieszczeń,  pakowania  i przekazywania produktu gotowego do kwarantanny, a następnie magazyno‐wania i dystrybucji. 

Służba  BHP  uczestniczy  w  kształtowaniu  warunków  pracy  na  każdym nadzorowanym  etapie  produkcji  leku.  Do  jej  obowiązków  należy  kontrola  i  uzgadnianie wszystkich  dokumentów  związanych  z  cyklem  produkcyjnym, nadzór nad badaniami  stężeń  i natężeń  czynników niebezpiecznych oraz  za‐kresem  i  częstotliwością  badań  lekarskich, wykonywanie  niezbędnych  prze‐glądów  warunków  pracy  na  stanowiskach,  dobór  odpowiednich  środków ochrony indywidualnej i przeprowadzanie szkoleń pracowników. 

W przemyśle  farmaceutycznym podstawową ochroną przed zagrożenia‐mi chemicznymi są środki ochrony  indywidualnej. Nie mniejsze znaczenie dla bezpieczeństwa  i komfortu pracy mają rozwiązania organizacyjne. Natomiast środki ochrony zbiorowej, które według zasad BHP powinny być zapewnione w pierwszej kolejności, mają znaczenie drugorzędne ze względu na brak od‐powiednich  normatywów  dla  substancji  farmakologicznie  czynnych.  Ich  rola sprowadza się do zabezpieczenia wymagań GMP odnoszących się do warun‐ków wytwarzania produktu gotowego. 

Niezwykle ważnym  i  skutecznym  środkiem ochrony  zbiorowej  jest her‐metyzacja procesu wytwarzania, która  z  jednej  strony  stanowi ochronę pro‐duktu przed emisją różnego rodzaju cząstek pochodzących ze środowiska wy‐twarzania, w tym od pracownika, a z drugiej strony chroni pracownika przed szkodliwym działaniem składników wytwarzanego produktu.  

Zgodnie z zaleceniami dyrektyw UE  [20, 21] najwłaściwszym działaniem służącym  ograniczaniu  ryzyka  zawodowego  stwarzanego  przez  substancje 

| 31

chemiczne jest substytucja, czyli zastosowanie bezpieczniejszych zamienników niebezpiecznych  substancji  chemicznych. Takie  rozwiązanie nie  jest możliwe  w przypadku substancji  farmakologicznej, gdyż  jest ona z  reguły  jedyną sub‐stancją wykazującą pożądane działanie lecznicze. 

Podczas produkcji leków, w postaci np. tabletek, niezbędny jest, z uwagi na zagrożenia związane z emisją pyłów do  środowiska pracy, sprzęt ochrony układu oddechowego. Przy pracy związanej z wytwarzaniem leków z substan‐cji  farmakologicznie  czynnych,  które wykazują  działanie  rakotwórcze, muta‐genne  i szkodliwe na rozrodczość, konieczne  jest stosowanie sprzętu  izolują‐cego układ oddechowy. Składa się on z maski zawierającej elementy filtrujące powietrze z cząstek stałych lub ciekłych i sprzętu oczyszczającego z wymuszo‐nym przepływem powietrza, wyposażonego w kaptur.  

 Biorąc pod uwagę możliwość zaistnienia kontaminacji, wymagającej spe‐cjalnego  nadzoru  nad  sprzętem  ochrony  indywidualnej,  należy  stosować głównie sprzęt jednorazowy. Sprzęt wielokrotnego użytku powinien być obję‐ty  specjalnymi  procedurami mycia,  dezynfekcji,  konserwacji  i  kalibracji  oraz wymiany filtru, jeśli nie spełnia on już funkcji ochronnej.  

Nieodzownym  elementem  zabezpieczającym pracownika przed dermal‐nym przenikaniem substancji chemicznych są rękawice ochronne, odpowied‐nio dobrane do rodzaju czynnika i o właściwym czasie przebicia, czyli czasie od momentu  kontaktu  substancji  chemicznej  z  zewnętrzna  strona  rękawicy  do chwili pojawienia się tej substancji na drugiej stronie rękawicy. 

Służby  techniczne  pracujące w  obszarze  produkcji  leków  zawierających niebezpieczne  substancje  farmakologicznie  czynne powinny  stosować odzież jednorazową  i  obuwie  robocze  ze  stosownymi  certyfikatami,  zapewniające komfort  i  bezpieczeństwo  pracy.  Zróżnicowanie  pomieszczeń  produkcyjnych  w zakładach farmaceutycznych na klasy czystości narzuca również obowiązek wielokrotnej w ciągu dnia pracy zmiany rodzaju obuwia.  

Przy  produkcji  farmaceutyków  występują  również  zagrożenia  fizyczne: obciążenie  układu mięśniowo‐szkieletowego  związane  z  dużymi  gabarytami urządzeń  i  ilością  stosowanych wsadów produkcyjnych,  zagrożenie hałasem, zwłaszcza  przy  automatycznych  liniach  pakujących,  zagrożenia  biologiczne podczas prac  nad określaniem  jałowości  i  stabilności preparatów  farmaceu‐

32 |

tycznych,  nieprawidłowe  parametry  oświetlenia  (często  brak  oświetlenia dziennego), nieodpowiednie warunki klimatyczne (brak możliwości otwierania okien,  klimatyzacja),  a  także  izolacja  od  otoczenia  (pracownik  zamknięty  w sterylnym boksie) oraz uciążliwość wielokrotnych w ciągu dnia zmian odzie‐ży  podczas  przechodzenia  przez  pomieszczenia  zaklasyfikowane  do  różnych klas czystości. Czynnikiem dodatkowo obciążającym  jest stres związany z od‐powiedzialnością za jakość produktu. 

Obiekty  do  wytwarzania  środków  leczniczych,  które  zawierają  niebez‐pieczne substancje, m.in. hormony, antybiotyki, cytostatyki, powinny być od‐dzielone od  innych obszarów wytwarzania  i mieć oddzielne  systemy dopro‐wadzania  i odprowadzania powietrza. Powinny  również mieć pomieszczenia przejściowe wyposażone w natryski, z których korzystanie przez pracowników po opuszczeniu strefy produkcyjnej  jest obowiązkowe. Pyły powstające pod‐czas produkcji tego typu leków należy usuwać odkurzaczem, a następnie zbie‐rać do oddzielnego kolektora  i  likwidować  jako odpad niebezpieczny. Dodat‐kowym  elementem  ograniczającym  ryzyko  przy  tego  rodzaju  produkcji  jest rotacja pracowników, a także szkolenia, podczas których kładzie się nacisk na informacje o zagrożeniach i pomaga w zrozumieniu i stosowaniu bezpiecznych praktyk.    

3.5. Ochrona zdrowia pracowników  

Opieka medyczna nad pracownikami zakładów farmaceutycznych wynika zarówno  z  obowiązujących  przepisów  prawnych,  jak  i  charakteru  produkcji, która wymaga  zabezpieczenia  produktu  przed  negatywnym wpływem  czło‐wieka  będącego  potencjalnym  źródłem  czynników  chorobotwórczych.  Pra‐cownicy  produkcyjni  podlegają  zatem  specjalistycznym,  dodatkowym  bada‐niom  lekarskim,  które  przeprowadza  się  na  podstawie  harmonogramów  z ustalonym ściśle zakresem. Wynika on z rodzajów procesów produkcyjnych  i obsługiwanych urządzeń, a także z faktu narażenia na substancje chemiczne podczas pracy.  

| 33

Ze względu zarówno na liczne zagrożenia związane z procesem produkcji leków, jak i ochronę produktów, firmy farmaceutyczne zapewniają wszystkim pracownikom bezpłatne  lecznictwo (w godzinach pracy) oraz dostęp do  leka‐rza internisty i porad specjalistycznych.  

Dobrą praktyką jest opracowywanie przez specjalistyczne placówki zasad opieki medycznej nad pracownikami narażonymi zawodowo na niebezpieczne substancje  farmakologicznie  czynne.  Zasady  te,  opracowywane  na  zlecenie zakładów farmaceutycznych, mają formę zaleceń i pracodawca sam podejmu‐je decyzje co do stosowania się do nich.  

Zgodnie z zaleceniami pracownicy produkcyjni powinni podlegać corocz‐nym badaniom  lekarskim: okulistycznym,  laryngologicznym, neurologicznym, dermatologicznym, stomatologicznym  i ginekologicznym oraz badaniom krwi  i moczu. Takie podejście niewątpliwie może przyczynić się do wczesnego  re‐agowania na zmiany w stanie zdrowia i diagnozowania tych zmian. Umożliwia także  ustalenie  ich  przyczyn  i  podejmowanie  odpowiednich  środków  zarad‐czych, skonsultowanych ze służbą BHP.  

Wykonanie  badań  wykluczających  lub  potwierdzających  schorzenia mogące być  skutkiem narażenia na szkodliwe  farmaceutyki wymaga ponie‐sienia przez pracodawcę nakładów finansowych. Ponieważ nie ma podstawy prawnej obligującej do wykonania  takich badań, pracodawca  często  z nich rezygnuje.  

Na  skierowaniu  do  lekarza  pracownicy  służby  BHP  powinni  umieszczać wykaz czynników niebezpiecznych występujących na danym stanowisku pracy i  wyniki  pomiarów  stężeń  i  natężeń  czynników  szkodliwych  dla  zdrowia uwzględnionych w obowiązującym wykazie NDS  i NDN  [25]. Należy  również podać rodzaje substancji stosowanych do produkcji leków, z którymi pracow‐nik ma  kontakt. Wyniki pomiarów  czynników,  które mają ustalone wartości NDS  i NDN,  stanowią dla  lekarza  informację decydującą o przeprowadzeniu określonych badań [24]. Natomiast informacja o pracy w kontakcie z substan‐cjami  farmakologicznie czynnymi  jest dla niego  trudna do wykorzystania. Le‐karz nie wie,  jak długo  trwa kontakt pracownika  z daną  substancją,  jakie  są drogi jej wchłaniania i jaką dawkę pracownik może wchłonąć podczas zmiany roboczej, a także, jak substancja ta działa z innymi, współwystępującymi pod‐

34 |

czas  produkcji  leków.  Brak  odpowiednich  danych  uniemożliwia  zlecanie  do‐datkowych specjalistycznych badań.  

W  obecnie  obowiązujących  przepisach  dotyczących  badań  okresowych pracowników zatrudnionych przy produkcji  leków nie  jest uwzględniony stan zdrowia danej osoby i jego związek z narażeniem na aktywne substancje che‐miczne,  a  także  jej płeć.  Lekarze medycyny pracy nie mają  żadnych wytycz‐nych do oceny możliwości  zatrudnienia potencjalnego pracownika przy pro‐dukcji konkretnego  leku. W praktyce  jest stosowany  jedynie zakaz pracy przy produkcji penicyliny dla osób reagujących na nią uczuleniem. 

W  odniesieniu  do  substancji  o  działaniu  rakotwórczym  i mutagennym wymagane  jest sporządzanie corocznych raportów zawierających dane na te‐mat  ich  rodzaju  i  stosowanych  ilości  oraz  dane  osobowe  osób  pracujących  w  kontakcie  z  nimi.  Dostarczane  do  przedsiębiorstwa  karty  charakterystyk substancji  niebezpiecznych  często  zawierają  informacje  o  ich  rakotwórczym czy  mutagennym  działaniu.  Jeżeli  jednak  dana  substancja  nie  znajduje  się  w prawnie obowiązującym wykazie substancji o działaniu rakotwórczym i mu‐tagennym  [26],  to podawanie  informacji o  jej  stosowaniu budzi  sprzeciw  in‐spektora sanitarnego. W tej sytuacji pracownik pozostaje bez dokumentacji na temat rodzajów czynników o działaniu rakotwórczym czy mutagennym, z któ‐rym miał kontakt podczas swojej pracy zawodowej. Pomimo że prawnie obo‐wiązująca  lista substancji  rakotwórczych  i mutagennych  jest  listą otwartą,  to informacje  o  działaniu  rakotwórczym  podawane  w  kartach  charakterystyki substancji  niebezpiecznej  nieuwzględnionej  na  tej  liście,  nie  są  brane  pod uwagę.  

Podobne problemy dotyczą prawnie obowiązującego wykazu chorób za‐wodowych. W wykazie  tym nie zostały uwzględnione choroby, których przy‐czyną jest wykonywanie prac związanych z produkcją farmaceutyczną.  

       

| 35

4. Propozycje metod oceny ryzyka zawodowego

związanego z narażeniem na środki farmakologicznie czynne

    Ocena  ryzyka  zawodowego  związanego  z  występowaniem  czynników 

chemicznych, w  tym  również substancji  farmakologicznie czynnych,  jest pro‐cesem badania  ich niebezpiecznych właściwości  i warunków, w  jakich  ludzie mają z nimi zawodowy kontakt, w celu określenia zagrożeń oraz ewentualnej szkody, z uwzględnieniem możliwej osobniczej wrażliwości pracownika.  

W przypadkach narażenia na kilka czynników chemicznych należy oceniać ryzyko powodowane przez wszystkie te czynniki  łącznie. Ocena ryzyka zawo‐dowego  powinna  dotyczyć  również  okresów  pracy  związanych  ze  zwiększo‐nym narażeniem (remonty, naprawy maszyn  i urządzeń stosowanych na oce‐nianych stanowiskach pracy itp.) i być ponownie przeprowadzana, jeżeli zosta‐ły  wprowadzone  zmiany  w  składzie  stosowanych  czynników  czy  procesach technologicznych bądź nastąpił postęp wiedzy medycznej na temat oddziały‐wania określonego czynnika na zdrowie [27]. 

W ocenie ryzyka zawodowego związanego z narażeniem na niebezpiecz‐ne substancje farmakologicznie czynne należy uwzględniać: 

– niebezpieczne właściwości substancji  – drogi przedostawania się substancji do organizmu w warunkach nara‐

żenia  zawodowego  (układ oddechowy,  skóra  i błony  śluzowe, układ pokarmowy) 

– wartości najwyższych dopuszczalnych stężeń substancji w środowisku pracy, jeżeli są ustalone (w razie braku ustalonych wartości w przepi‐sach krajowych, należy je określić według omówionych wcześniej kry‐teriów) 

36 |

– częstotliwość stosowania substancji  i rzeczywisty czas narażenia pra‐cownika 

– ilość stosowanej substancji  – obecność innych substancji w ocenianym procesie/na ocenianym sta‐

nowisku – liczbę osób pracujących na ocenianym stanowisku (w tym kobiet, ko‐

biet w ciąży i okresie karmienia, młodocianych) – środki  ochrony  zbiorowej  i  indywidualnej  stosowane  w  ocenianym 

procesie/na ocenianym stanowisku – opinie lekarzy przemysłowych, wyniki badań lekarskich pracowników, 

analizy  chorób  zawodowych  i  wypadków  przy  pracy  w  ocenianym procesie/na ocenianym stanowisku, jeżeli są dostępne. 

Przy ocenie ryzyka należy brać pod uwagę wszystkie substancje farmako‐logicznie  czynne,  na  które  pracownicy mogą  być  narażeni w  danym  czasie,  a także uwzględnić różne skutki krótko‐  i długotrwałego narażenia na  farma‐ceutyki.  

W  odniesieniu  do  substancji  chemicznych  stosowanych  w  zakładach farmaceutycznych, a przede wszystkim niebezpiecznych substancji farmako‐logicznie  czynnych,  których  wartości  normatywne  nie  zostały  ustalone  w przepisach krajowych,  zaleca  się uproszczoną,  jakościową metodę oceny ryzyka zaproponowaną przez Komisję Europejską [22], opublikowaną w kra‐jowym  piśmiennictwie  [15,  17].  Podstawą  tej  metody  jest  ocena  trzech zmiennych: 

- podstawowego  zagrożenia daną  substancją  chemiczną  (kategoria  za‐grożenia  oceniona  na  podstawie  zwrotów  określających  zagrożenia, tzw. zwrotów R)  

- skłonności substancji do przedostawania się do środowiska –  lotności cieczy, łatwość tworzenia pyłów ciał stałych 

- ilości substancji użytej w ocenianej operacji.    

| 37

W zależności od tych zmiennych wyznacza się przewidywany poziom ryzy‐ka zawodowego, stosując następujące zasady: 

<   ustalenie  zagrożenia  dla  zdrowia  pracowników  daną  substan‐cją/preparatem chemicznym Podstawowym  źródłem  informacji  o  zagrożeniach  powodowanych  przez 

czynniki chemiczne są etykiety na opakowaniach oraz karty charakterystyk. Na podstawie zwrotów wskazujących rodzaj zagrożenia (zwroty R), umieszczonych na  etykiecie  lub  w  karacie  charakterystyki  stosowanego  produktu,  czynniki chemiczne klasyfikuje się do 5 kategorii zagrożenia – A, B, C, D i E. W załączniku 1. podano kryteria klasyfikacji do poszczególnych kategorii na podstawie zagro‐żeń wynikających z właściwości toksycznych czynników chemicznych 

<  ustalenie  skłonności  substancji  chemicznej  do  przedostawania  się  do środowiska Czynniki chemiczne klasyfikuje się do trzech kategorii: wysokiej, średniej 

lub niskiej skłonności do przedostawania się do środowiska, biorąc pod uwagę lotność  i  temperaturę  roboczą  cieczy, które definiują  zdolność  substancji do parowania, oraz  skłonność  ciał  stałych do  tworzenia pyłów. Wykres  i  tabela przedstawione w załączniku 2. zawierają dane ułatwiające ustalenie poziomu skłonności przedostawania się substancji do powietrza na ocenianych stano‐wiskach pracy. W razie wątpliwości substancje należy klasyfikować do wyższej kategorii 

<  ustalenie ilości substancji użytej w ocenianym procesie W  zależności  od  masy  lub  objętości  wykorzystywanych  czynników  che‐

micznych  ilość  jest  klasyfikowana  jako mała,  średnia  i duża, według danych podanych w załączniku 2. 

<  ustalenie poziomu ryzyka zawodowego Przewidywany poziom ryzyka zawodowego ustala się na podstawie trzech 

przedstawionych wyżej  zmiennych,  stosując  zasady  podane w  załączniku  3. Brane  są  pod  uwagę  cztery  poziomy  ryzyka,  z  których  każdy  jest  związany  z  odpowiednią  strategią  prewencji,  zawsze  znajdującą  odniesienie  do  ogól‐nych zasad prewencji podanych w dyrektywach UE [20, 21].  

38 |

W odniesieniu do substancji chemicznych, które mają ustalone wartości NDS, ryzyko zawodowe należy oszacować na podstawie wielkości charaktery‐zujących  narażenie,  a  więc  wartości  najwyższych  dopuszczalnych  stężeń  – NDS, NDSCh, NDSP oraz wyników pomiarów stężeń tych substancji w środowi‐sku pracy. Zgodnie z tą zasadą ocena ryzyka zawodowego może być przepro‐wadzona  jedynie dla kilku substancji farmakologicznie czynnych stosowanych zakładach farmaceutycznych.  

Wyróżnia się trzy poziomy ryzyka zawodowego związanego z narażeniem na substancje chemiczne, dla których w krajowym ustawodawstwie są ustalo‐ne wartości normatywów higienicznych [17]: 

– ryzyko małe  (M),  pomijalne,  jeżeli wyznaczone wskaźniki  narażenia przy ocenie  zgodności warunków pracy  z wartościami NDS oraz do‐datkowo NDSCh lub NDSP są mniejsze od 0,5 tych wartości 

– ryzyko  średnie  (Ś), akceptowalne,  jeżeli wyznaczone wskaźniki nara‐żenia  są  równe  lub  większe  od  0,5  wartości  dopuszczalnych  NDS,  NDSCh lub NDSP, ale nie przekraczają tych wartości 

– ryzyko duże (D), nieakceptowalne, jeżeli wskaźniki narażenia są więk‐sze od wartości dopuszczalnych NDS, NDSCh lub NDSP. 

Przyjęta zasada oceny ryzyka zawodowego nie dotyczy substancji o dzia‐łaniu  rakotwórczym,  prawdopodobnie  rakotwórczym  i  mutagennym  [27].  W  przypadku występowania  tych  substancji w  środowisku  pracy  ryzyko  dla wszystkich pracowników jest zawsze duże, jeżeli wskaźniki narażenia są równe lub większe od 0,1 wartości dopuszczalnych NDS. Jeśli stężenia w powietrzu są mniejsze od 0,1 wartości NDS, ryzyko szacuje się jako średnie. 

Personel zakładów farmaceutycznych  jest  jedną z najbardziej sfeminizowa‐nych grup  zawodowych. Ocena  ryzyka  zawodowego  związanego  z występowa‐niem substancji chemicznych w  środowisku pracy musi więc być  rozpatrywana  z  uwzględnieniem  specyficznej  reakcji  organizmu  kobiecego.  Związane  jest  to przede wszystkim  z występowaniem w  środowisku pracy czynników mogących być przyczyną zaburzeń płodności, powikłań w przebiegu ciąży czy wad wrodzo‐nych u potomstwa, a także substancji o działaniu rakotwórczym i mutagennym. 

  

| 39

5. Przykładowa ocena ryzyka zawodowego

związanego z narażeniem na substancje chemiczne

w zakładach farmaceutycznych     

5.1. Produkcja leku cytostatycznego Hydroxycarbamidum 100 mg (kapsułki)

  

ILOŚCIOWA OCENA RYZYKA ZAWODOWEGO  Etap I –   Zebranie informacji na temat używanych substancji chemicznych 

oraz warunków pracy podczas procesu produkcji leku  

Opis badanego procesu 

Ocena  ryzyka  zawodowego  pracowników  związanego  z  narażeniem  na  N‐hydroksymocznik  została  przeprowadzona  w  zakładzie  farmaceutycznym produkującym  produkt  leczniczy w  postaci  kapsułek.  Proces  produkcji  tego produktu składa się z następujących etapów: 

– granulacji – homogenizacji substancji czynnej ze skrobią – kapsułkowania – pakowania. Przy  produkcji  są  zatrudniani wyłącznie mężczyźni.  Prace w warunkach 

narażenia na substancję czynną trwają do 4 godz., co drugi dzień.  Granulacja  i homogenizacja odbywają  się w  czasie  jednej  zmiany  robo‐

czej,  w  pomieszczeniu  A  o  kubaturze  27  m3.  Krotność  wymian  powietrza  w pomieszczeniu wynosi 43. Podczas granulacji, która trwa 180 min, operator 

40 |

urządzeń w odstępach ok. 15 min wchodzi do pomieszczenia i ręcznie, plasti‐kową szuflą, zasypuje do granulatora substancję czynną  i wypełniacz (łącznie ok. 50 min). Po uzupełnieniu granulatora operator przebywa w osobnym po‐mieszczeniu. Poddawana obróbce mieszanina zawiera 62,5% substancji czyn‐nej. Podczas zmiany  roboczej przerabia się 160 kg masy zawierającej 100 kg  N‐hydroksymocznika  i 60 kg skrobi ziemniaczanej suszonej. Następnie opera‐tor  ręcznie wsypuje  zgranulowaną mieszaninę do mieszalnika, w którym od‐bywa się homogenizacja  (rys. 2). Proces  ten  trwa 60 min. W  tym czasie pra‐cownik dwukrotnie przebywa w pomieszczeniu roboczym (łącznie ok. 20 min). Po zakończeniu homogenizacji opuszcza pomieszczenia produkcyjne. Czynno‐ści związane z granulacją i homogenizacją trwają 4 godz. 

 

 

Rys. 2. Granulacja i homogenizacja N‐hydroksymocznika  

Po zakończeniu homogenizacji pomieszczenie  jest sprzątane – usuwa się jest pył osiadły na urządzeniach, podłodze  i ścianach – a następnie odkażane w  celu  zapewnienia wymaganej  czystości mikrobiologicznej.  Sprzątanie  trwa ok. 1 godz. 

W sprzątniętym pomieszczeniu A kolejny operator przez 4 godz. wykonu‐je  czynności  związane  z  ręcznym  kapsułkowaniem mieszaniny  (rys. 3). Przez 

| 41

połowę czasu  trwania zmiany  roboczej ma bezpośredni kontakt z substancją czynną. Czynności związane z kapsułkowaniem odbywają się nie częściej niż co drugi dzień. 

Na kolejnej zmianie roboczej, w pomieszczeniu B o kubaturze 26 m3, po‐wierzchnia kapsułek jest oczyszczana z pyłu  i kapsułki są pakowane. Krotność wymian powietrza w pomieszczeniu wynosi 14.  

 

 

Rys. 3. Kapsułkowanie N‐hydroksymocznika  

Środki ochrony zbiorowej Ze względu na  zaklasyfikowanie  substancji  czynnej N‐hydroksymocznika 

do grupy substancji o działaniu mutagennym, proces produkcji produktu lecz‐niczego  odbywa  się  w  pomieszczeniach  wyposażonych  w  wysoko  sprawną wentylację  ogólną.  Zarówno  powietrze  doprowadzane  do  pomieszczeń,  jak  i odciągane z nich  jest oczyszczane przez  filtry. Z pomieszczenia A powietrze jest odciągane poprzez  ssawki  zasypu  i  odbioru  kapsułek  z  kapsułkarki oraz odciąg  zasypu  granulatora  przez  odpylacz  pulsacyjny  typ  OZ‐08‐WO  i  filtr  HEPA. Z pomieszczenia B powietrze odciąga wentylator dachowy poprzez filtry F‐9. Odkurzacz CFM  127  z  filtrem H‐13 pochłania  zapylone powietrze przez ssawki  umieszczone  w  pomieszczeniu  B  nad  stołem  sortowania  kapsułek  

42 |

i przez odciąg z mieszalnika w pomieszczeniu A. Krotność wymian powietrza  w pomieszczeniu A wynosi 43, w pomieszczeniu B – 14. W pomieszczeniach panuje nadciśnienie: w pomieszczeniu A – 15 Pa, w pomieszczeniu B – 10 Pa, co  zapobiega wprowadzeniu  zanieczyszczonego mikrobiologicznie  powietrza do pomieszczeń produkcyjnych i wydostawaniu się pyłów z tych pomieszczeń. Wszystkie urządzenia wykorzystywane w produkcji produktu leczniczego: gra‐nulator, mieszalnik i kapsułkarka, są wyposażone w wyciągi miejscowe.  Środki ochrony indywidualnej 

Operatorzy wykonujący czynności związane z granulowaniem, homogeni‐zowaniem  i  kapsułkowaniem  kapsułek  są  wyposażeni  w  izolujący  sprzęt ochronny składający się z (rys. 4): 

− kombinezonu pyłoszczelnego typu Tyvek plus − ochraniaczy długich na obuwie − rękawic lateksowych − sprzętu ochrony dróg oddechowych z doprowadzeniem czystego po‐

wietrza typ Jupiter 3M firmy 3M.   

 

Rys.  4. Wyposażenie  w  środki  ochrony  indywidualnej  pracownika  na  wydziale  N‐hydroksymocznika 

| 43

Kombinezony, ochraniacze na nogi  i rękawice są  jednorazowego użytku. Sprzęt ochrony dróg oddechowych jest po każdej zmianie roboczej czyszczony i odkażany. 

Operatorzy wykonujący  czynności  związane  z  sortowaniem  kapsułek  są wyposażeni w izolujący sprzęt ochronny składający się z: 

− kombinezonu pyłoszczelnego typu Tyvek plus − ochraniaczy długich na obuwie − rękawic lateksowych − maski przeciw pyłowej trójwarstwowej 3M − okularów ochronnych. Przed rozpoczęciem pracy w pomieszczeniu A operator przechodzi przez 

śluzę o powierzchni 5,04 m2, w której zostawia odzież ze strefy czarnej i zakła‐da kombinezon, ochraniacze długie na obuwie  i rękawice. Przed wejściem do pomieszczenia A zakłada sprzęt ochrony dróg oddechowych (rys. 4). Operator pracujący przy  sortowaniu  kapsułek w pomieszczeniu B przed  rozpoczęciem pracy przechodzi przez śluzę C, w której zostawia odzież ze strefy czarnej i za‐kłada kombinezon, ochraniacze długie na obuwie, rękawice, maskę 3M i oku‐lary ochronne. Po zakończeniu pracy wchodzi do śluzy o powierzchni 2,2 m2, odkurza ubranie  jednorazowe odkurzaczem wodnym DS 5500 wyposażonym w  filtr HEPA‐Plus, zdejmuje  je  i przechodzi do kolejnej  śluzy, gdzie przebiera się w ubranie ze strefy czarnej.  Środki organizacyjne 

Przy procesach produkcyjnych z wykorzystaniem N‐hydroksymocznika są zatrudniani wyłącznie mężczyźni. Czas pracy w warunkach narażenia na sub‐stancję czynną ograniczono do 4 godz., co drugi dzień. Pomieszczenie A  jest oznakowane  tablicą  informującą  o  niebezpiecznych  właściwościach  N‐hydroksymocznika. Zabronione jest przebywanie w tym pomieszczeniu osób nieupoważnionych. 

  

44 |

Etap II –  Identyfikacja niebezpiecznych substancji chemicznych  na stanowisku homogenizacji/granulowania i kapsułkowania  Hydroxycarbamidum 

 W tabeli 10 podano substancje chemiczne występujące na stanowiskach 

pracy:  – operatora wykonującego granulację  i homogenizację masy  tabletko‐

wej  – operatora wykonującego kapsułkowanie – pracownika wykonującego  czynności  związane  z  czyszczeniem  i  se‐

gregowaniem kapsułek.  

Tabela  10.  Substancje  chemiczne  na  stanowisku  produkcji Hydroxycarbami‐dum 100 mg 

Substancja chemiczna  Numer zwrotu R  OEL* 

N‐hydroksymocznik R46 – może powodować dziedziczne wady genetyczne R62 – możliwe ryzyko upośledzenia płodności R63 – możliwe ryzyko szkodliwego działania na dziecko w łonie matki R33 – niebezpieczeństwo kumulacji w organizmie 

0,1 mg/m3  

Skrobia  niesklasyfikowana jako niebezpieczna substancja  

–

* Wartość najwyższego dopuszczalnego stężenia zalecana przez producenta.  

N‐hydroksymocznik działa drażniąco  i uczulająco na  skórę, może powo‐dować podrażnienie błon  śluzowych oczu, układu oddechowego  i pokarmo‐wego,  a  także  aplazję  szpiku  kostnego.  Badania wskazują  na  jego  działanie mutagenne. Działa szkodliwie na reprodukcję i rozrodczość zwierząt doświad‐czalnych.  Jest  inhibitorem syntezy DNA u  ludzi. N‐hydroksymocznik o dużym stężeniu może  szkodliwie oddziaływać  na nerki  i wątrobę w warunkach po‐wtarzającego  się  narażenia.  Uszkadza  również  ośrodkowy  układ  nerwowy, 

| 45

powoduje utratę włosów i rogowacenie skóry. Substancja jest sklasyfikowana jako szkodliwa.  

W procesie produkcji leku pracownicy są narażeni na N‐hydroksymocznik w postaci cząstek stałych. Istnieje potencjalna możliwość przenikania substan‐cji przez skórę ze względu na  jej małą masę cząsteczkową – 70,  i dobrą  roz‐puszczalność w wodzie  (w dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono danych na ten temat).  Warunki pracy: 

– czynności  są  wykonywane  w  pomieszczeniach  z  wysoko  sprawną wentylacją ogólną 

– każde urządzenie ma ssawki wentylacji miejscowej – każdy z pracowników  jest wyposażony w  środki ochrony  indywidual‐

nej zabezpieczające przed wchłanianiem N‐hydroksymocznika zarów‐no przez drogi oddechowe, jak i przez skórę. 

 Wyniki badań lekarskich 

Lekarz medycyny pracy nie  stwierdził u pracowników  zatrudnionych przy produkcji Hydroksycarbamidum: 

– podrażnień i uczuleń – wypadania włosów – rogowacenia naskórka – zmian w nerkach i wątrobie – zmian psychoneurologicznych. 

  Etap III – Pomiar stężeń N‐hydroksymocznika w powietrzu  

na stanowiskach pracy  

Ocena narażenia  inhalacyjnego została przeprowadzona zgodnie z ogól‐nie  obowiązującymi  zasadami  podanymi w  normach  polskich  i  europejskich [33].  Pomiary  stężeń  N‐hydroksymocznika  przeprowadzono w  strefie  oddy‐chania pracowników zatrudnionych w procesie produkcji. Do oznaczania stę‐

46 |

żeń substancji w powietrzu została wykorzystana procedura analityczna opra‐cowana specjalnie dla procesu produkcji  leku cytostatycznego. Próbki powie‐trza pobrano w strefie oddychania dwóch pracowników:  

– obsługującego granulator i homogenizator (pracownik I) – obsługującego kapsułkarkę (pracownik II). Warunki  pobierania  próbek  powietrza  i  wyniki  pomiarów  stężeń  

N‐hydroksymocznika podczas produkcji podano w tabeli 11.   Tabela 11. Wyniki pomiarów stężeń N‐hydroksymocznika 

Numer próbki 

Miejsce  pobierania próbki 

Czas pobierania próbki/szybkość 

przepływu,  min/L/min 

Oznaczona zawartość  

w próbce, µg 

Stężenie oznaczone  

w powietrzu, mg/m3 

Pracownik I – granulacja i homogenizacja

P1 w strefie 

oddychania 200 / 2  135,64  0,34 

Pracownik II – kapsułkowanie

P8 w strefie 

oddychania  240 / 2  25,80  0,092 

  Etap IV – Ocena narażenia zawodowego  

Na  podstawie  stężeń  N‐hyroksymocznika  oznaczonych  w  powietrzu  w strefie oddychania pracowników obliczono wskaźniki narażenia, z uwzględ‐nieniem czasu narażenia, korzystając ze wzoru: 

40w t wtC C=  

gdzie: Cw – stężenie średnie ważone  t – rzeczywisty czas pracy w ciągu tygodnia, godz. Następnie ustalono relacje tych wskaźników narażenia do zaproponowa‐

nej  wartości  dopuszczalnego  poziomu  narażenia  na  N‐hydroksymocznik  –  0,1 mg/m3. Wyniki oceny narażenia zawodowego pracowników zatrudnionych przy granulacji i homogenizacji oraz kapsułkowaniu podano w tabeli 12. 

| 47

Tabela  12. Ocena narażenia  inhalacyjnego pracowników  zatrudnionych przy produkcji N‐hydroksymocznika 

Stanowisko pracy 

Czas narażenia w tygodniu, 

godz. 

OEL, mg/m3 

Oznaczone stężenie, mg/m3 

Wskaźnik narażenia 

Cwt , mg/m3 

Krotność OEL 

Pracownik I – granulacja i homogenizacja 

12  0,1  0,34  0,10  1,0 

Pracownik II – kapsułkowanie 

12  0,1  0,092  0,02  0,2 

  Etap V – Ocena ryzyka zawodowego  Pracownik I – obsługa granulatora i homogenizatora 

Wyniki oceny narażenia  inhalacyjnego na N‐hydroksymocznik pracowni‐ków zatrudnionych przy produkcji kapsułek Hydroxycarbamidum 100 mg wy‐kazały,  że poziom  stężeń  tego  związku w  strefie oddychania pracownika  za‐trudnionego przy granulacji i homogenizacji był na poziomie 1 OEL.  Pracownik II – obsługa kapsułkarki 

Wyniki oceny narażenia inhalacyjnego na N‐hydroksymocznik pracownika zatrudnionego przy kapsułkowaniu wykazały,  że poziom stężeń  tego związku w strefie oddychania był na poziomie 0,2 OEL. 

Taki poziom narażenia oznacza, że ryzyko na tych stanowiskach pracy jest duże,  ponieważ N‐hydroksymocznik  to  substancja  sklasyfikowana  jako  szko‐dliwa, mutagenna i działająca szkodliwie na rozrodczość.  

Wynik oceny ryzyka na tym stanowisku należy jednak skorygować z uwa‐gi na fakt, że: 

– pracownicy wykonujący czynności związane z granulacją  i homogeni‐zacją oraz kapsułkowaniem są wyposażeni w  środki ochrony  indywi‐dualnej  prawidłowo  dobrane  i  zabezpieczające  przed  inhalacyjnym  i dermalnym wchłanianiem N‐hydroksymocznika  

48 |

– podjęto  odpowiednie  środki  organizacyjne  (skrócony  czas  pracy  w  warunkach  narażenia,  wykonywanie  czynności  tylko  przez  męż‐czyzn) 

– lekarz medycyny pracy nie  stwierdza u pracowników  zmian  chorobo‐wych,  które mogłyby  być  spowodowane  narażeniem  na N‐hydroksy‐mocznik.  

 

Ostateczna  ocena  ryzyka  zawodowego  stwarzanego  przez  niebezpieczne substancje  chemiczne  dla  obydwu  pracowników  zatrudnionych  przy  pro‐dukcji  leku  Hydroxycarbamidum  100 mg  –  RYZYKO  ŚREDNIE  (AKCEPTO‐WALNE)  

  

JAKOŚCIOWA OCENA RYZYKA ZAWODOWEGO

Jeśli nie ma możliwości przeprowadzenia pomiarów  stężeń N‐hydroksy‐mocznika w powietrzu na stanowiskach pracy, oceny  ryzyka można dokonać na podstawie metody opartej na analizie zagrożeń stwarzanych przez tę sub‐stancję,  jej  ilości stosowanej na ocenianym stanowisku pracy  i skłonności do przedostawania się do powietrza w środowisku pracy. 

 Etap I –   Zebranie  informacji  na  temat  używanych  substancji  chemicznych 

oraz warunków pracy podczas procesu produkcji leku.  Etap II –   Identyfikacja niebezpiecznych substancji chemicznych na stanowisku 

homogenizacji/granulowania i kapsułkowania N‐hydroksymocznika.  Etap III –  Ustalenie kategorii zagrożenia na podstawie zwrotów R.  

Przyjmując, że N‐hydroksymocznik jest substancją szkodliwą, która może powodować dziedziczne wady genetyczne (R46), a wynikiem jej działania mo‐że być upośledzenie płodności (R62), a także możliwe ryzyko szkodliwego dzia‐

| 49

łania na dziecko w łonie matki (R63), prace w warunkach narażenia na tę sub‐stancję należy zaliczyć do KATERORII ZAGROŻENIA E (załącznik 1).   Etap IV – Ocena ryzyka zawodowego 

Ze względu na kategorię zagrożenia E, bez analizowania dwóch pozosta‐łych wskaźników: ilości substancji oraz jej skłonności do przedostawania się do powietrza, można ocenić, że N‐hydroksymocznik stwarza RYZYKO DUŻE (tabe‐la 13).   Tabela 13. Zestawienie danych do oceny ryzyka zawodowego (załącznik 3) 

Substancja chemiczna 

Numer zwrotu R Kategoria zagrożenia 

Poziom  ryzyka 

N‐hydroksymocznik Xn; R46R62, R63, R33 

E 4

 Z tych samych powodów  jak przy ocenie  ilościowej, wynik oceny ryzyka 

na tym stanowisku może być skorygowany.  

Ostateczna  ocena  ryzyka  zawodowego  stwarzanego  przez  niebezpieczne substancje  chemiczne  dla  obydwu  pracowników  zatrudnionych  przy  pro‐dukcji  leku  Hydroxycarbamidum  100  mg  –  RYZYKO  ŚREDNIE  (AKCEPTOWALNE)  

 

 5.2. Produkcja Hydrocortisonum 20 mg (tabletki)

  

JAKOŚCIOWA OCENA RYZYKA ZAWODOWEGO

Z  uwagi  na  brak w  dostępnym  piśmiennictwie  zalecanych wartości NDS hydrokortyzonu oraz dostępności metod oznaczania go w powietrzu na  sta‐nowiskach pracy, ocena  ryzyka zawodowego może być przeprowadzona me‐todą  jakościową opartą na analizie zagrożeń,  jego  ilości  i skłonności do prze‐dostawania się do środowiska pracy. 

50 |

Etap I – Zebranie informacji na temat używanych substancji chemicznych oraz warunków pracy podczas procesu produkcji leku 

 Opis badanego procesu  

Na proces produkcyjny składają się następujące etapy (rys. 5): – naważanie komponentów do leku – przesiewanie  materiałów  wyjściowych  pomocniczych  przez  sita  do 

kontenera – transport materiałów wyjściowych  do  pomieszczeń  sekcji  produkcji 

hormonów – ważenie substancji czynnej hydrokortyzonu i dodanie jej do kontene‐

ra z substancjami pomocniczymi – mieszanie komponentów wewnątrz kontenera – granulacja fluidalna w podwyższonej temperaturze – suszenie granulatu w suszarko granulatorze – kalibracja granulatu w operacji przecierania przez przecierak – homogenizacja granulatu – tabletkowanie – pakowanie. Materiały wyjściowe pobrane z magazynu odważa się w sekcji naważalni, 

w ilościach zgodnych z recepturą:  – hydrokortyzon – 25 kg – wapnia wodorofosforan dwuwodny – 81 kg – skrobia ziemniaczana – 25 kg – Powidon K‐25 – 6,3 kg – magnezu stearynian – 1,3 kg. Podczas  zmiany  roboczej przerabia  się ok. 140 kg mieszaniny, która  za‐

wiera 25 kg hydrokortyzonu.  

| 51

 

Rys. 5. Urządzenie do granulowania i suszenia masy tabletkowej  Przed przystąpieniem do pracy pracownik zakłada w  śluzach wymaganą 

odzież roboczą i wymagane środki ochrony indywidualnej. Każde pomieszcze‐nie produkcyjne jest przed rozpoczęciem produkcji czyszczone środkami myją‐cymi, czyszczącymi i antyseptycznymi. 

Wszystkie  operacje  są  prowadzone  w  pomieszczeniach  zaklasyfikowa‐nych  do  odpowiednich  – według wymagań  GMP  –  klas  czystości. Ważenie komponentów do leków dobywa się w przeznaczonym do tego celu pomiesz‐czeniu, na wadze elektronicznej, na którą pracownik szuflą nakłada określone w procedurze ilości substancji. Odważone substancje przesiewa się następnie w systemie Servolift do kontenera MC 300 i miesza przez 5 min. 

Wymieszane  materiały  wyjściowe  (wodorofosforan  wapnia,  skrobię ziemniaczaną i hydrokortyzon) są załadowywane za pomocą lancy załadunko‐wej z kontenera MC 300 do suszarko granulatora, podgrzanego się do tempe‐ratury 40 °C. Dyszą natryskującą wprowadza się środek wiążący – spirytusowy roztwór poliwinylopirolidonu. Po zakończeniu procesu granulacji,  trwającego ok. 120 min, w tym samym urządzeniu zostaje włączona opcja suszenia. Pro‐ces  suszenia  trwa  ok.  50 min,  po  czym  następuje  automatyczny wyładunek 

52 |

masy tabletkowej przez przecierak Herkules, który jednocześnie służy do kali‐bracji granulatu. 

Po dodaniu do kontenera z przetartym granulatem środka poślizgowe‐go  następuje  3‐minutowa  homogenizacja  preparatu.  Otrzymany  granulat załadowuje się do tabletkarki za pomocą kolumny Servolift i tabletkuje okrą‐głymi stemplami. Produkt  luzem  jest przekazywany na wymagany okres do kwarantanny, a następnie do pakowni,  skąd  zapakowany w blistry, opako‐wania wewnętrzne  i opakowania zbiorcze trafia do magazynu wyrobów go‐towych. 

Po zakończeniu wszystkich etapów produkcji pomieszczenia granulowni, przygotowania  lepiszcza,  tabletkowania  i  pakowania  podlegają  procedurom mycia  i dezynfekcji. Pracownik obsługujący proces produkcyjny najpierw wy‐konuje  czynności  czyszczenia  na  sucho  centralnym  odkurzaczem. Następnie pomieszczenia są myte roztworami detergentów i dezynfekowane całościowo: ściany, sufity  i podłogi. Urządzenia typu suszarko granulator myje się metodą CIP (clean in pleace). Pozostałe urządzenia są rozmontowywane, ich elementy układane na wózku i przewożone do myjni, w której są myte ręcznie, dezynfe‐kowane  ręcznymi  spryskiwaczami,  a  następnie  układane  na  półkach  do wy‐schnięcia.  

 Środki ochrony zbiorowej 

Ze względu na właściwości Hydrocortizonum 20 mg,  zaklasyfikowanego do  substancji  szkodliwych  o  działaniu  teratogennym,  proces  produkcji  leku odbywa się w pomieszczeniach wyposażonych w wysoko sprawną wentylacje ogólną  i  klimatyzację.  Powietrze  doprowadzane  do  pomieszczeń  produkcyj‐nych  i odprowadzane z nich  jest oczyszczane przez  filtry H‐13. Procesy prze‐biegające wewnątrz  suszarko  granulatora  są hermetyczne,  a urządzenie  jest również bezpieczne pod względem pożarowym, gdyż ma wymaganą wytrzy‐małość ogniową. Pomieszczenia granulowni i naważalni są wyłączone z cyrku‐lacji powietrza, aby substancje nie rozprzestrzeniały na inne obszary wydziału. Na  stanowiskach  tabletkowania, wyposażonych w wentylację ogólną,  są do‐stępne przewoźne odkurzacze  z  filtrem workowym do miejscowego pochła‐niania pyłu. W pomieszczeniach produkcyjnych panuje nadciśnienie zapobie‐

| 53

gające wydostawaniu się pyłów substancji do strefy pozaprodukcyjnej. Zasada utrzymywania podciśnienia dotyczy  również  śluz osobowych, w których pra‐cownik przebiera się w odzież roboczą i zakłada środki ochrony indywidualnej. Elementem ochrony zbiorowej jest również odrębna, izolowana od reszty ob‐szaru produkcyjnego sekcja produkcyjna, a także rotacja pracowników obsłu‐gujących sekcje produkcji hormonów. Dostęp do obszaru produkcji hormonów jest  ograniczony  śluzami  osobowymi wyposażonymi  w  kabiny  prysznicowe,  w których pracownik ma obowiązek spłukiwania się przed opuszczeniem tego obszaru. 

Wydzielenie sekcji produkcji preparatów hormonalnych ogranicza  liczbę osób pracujących w kontakcie z tymi substancjami do niezbędnego minimum. 

 Środki ochrony indywidualnej 

Operatorzy wykonujący  czynności  związane  z  naważaniem,  granulowa‐niem, homogenizowaniem i tabletkowaniem są wyposażeni w izolujący sprzęt ochronny składający się z: 

– kombinezonu pyłoszczelnego typu Tyvek classic – rękawic lateksowych – sprzętu ochrony dróg oddechowych z doprowadzeniem czystego po‐

wietrza typu Jupiter 3M firmy 3M.  

Informacje na temat hydrokortyzonu   Działanie 

Kortyzol  jest  naturalnym  hormonem  steroidowym wytwarzanym  przez warstwę  pasmowatą  kory  nadnerczy. Hydrokortyzon  to  kortykosteroid  kory nadnerczy  otrzymywany  syntetycznie,  o  identycznej  budowie  jak  kortyzol.  W  stężeniu  fizjologicznym  zapewnia  równowagę  metaboliczną  gospodarki białkowo‐węglowodanowej,  zwiększa  wytwarzanie  glikogenu  i  przyspiesza rozpad białek w wątrobie, wpływa na mobilizację tłuszczów i zwiększenie stę‐żenia wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu. Zatrzymuje w organizmie sód  i chlor, zwiększa wydalanie potasu, wapnia  i fosforu z moczem. W większych stężeniach  wykazuje  działanie  przeciwzapalne,  przeciwalergiczne  i  przeciw‐

54 |

świądowe.  Hydrokortyzon  w ponad  90%  wiąże  się  z  białkami  osocza.  Jego działanie  lecznicze  utrzymuje  się  przez  6  godz.,  a okres  półtrwania  wynosi  1,5 godz. Hydrokortyzon nie przenika przez  łożysko  i barierę krew‐mózg. Wy‐dalany jest głównie z moczem. 

 Drogi wchłaniania w warunkach narażenia zawodowego 

Znajdujące  się w powietrzu  cząstki hydrokortyzonu mogą dostawać  się do organizmu drogą oddechową i pokarmową. Możliwe jest także wchłanianie się substancji przez skórę w wyniku narażenia kontaktowego.  

 Dawki i stężenia 

W  warunkach  fizjologicznych  dobowe  wydzielanie  kortyzolu  wynosi  ok.  20 mg, a stężenie we krwi waha się od 7 do 25 µg/l i zależy przede wszystkim od czasu pobrania próbki. W  celach  terapeutycznych, do odtwarzania naturalnego rytmu  dobowego  wydzielania  kortyzolu,  podaje  się  go  maksymalnie  do 30 mg/dobę, z zachowaniem dobowego rytmu wydzielania. W  leczeniu przeciw‐zapalnym minimalna dawka wynosi 60 mg/dobę, a maksymalna – 1500 mg/dobę. 

 Niepożądane skutki działania 

Skutki stosowania hydrokortyzonu wiążą się głównie z  jego oddziaływa‐niem na gospodarkę węglowodanową, tłuszczową  i mineralną, a także nieko‐rzystnym wpływem na ośrodkowy układ nerwowy. Istotne jest także działanie immunosupresyjne, związane z upośledzeniem tworzenia przeciwciał i zmniej‐szeniem reakcji komórkowych na zakażenia. 

Nieliczne dane literaturowe wskazują, że skutkiem narażenia zawodowe‐go na hormony glikokortykosteroidowe  są głównie  zmiany  skórne w postaci zaczerwienienia  twarzy  czy  rozstępów  skóry brzucha oraz  cushinoidalna bu‐dowa ciała. Niekiedy pracownicy zgłaszają objawy znacznego osłabienia, nud‐ności  i wymioty w okresach dłuższej przerwy w ekspozycji,  sugerujące nagły niedobór hormonów sterydowych.  

Do  prac w warunkach  narażenia  na  hormony  glikokortykosteroidowe nie  powinny  przystępować  kobiety w  ciąży  i w  okresie  karmienia,  a  także osoby z: 

| 55

– zaburzeniami hormonalnymi dotyczącymi wydzielania hormonów ste‐rydowych 

– cukrzycą bądź nietolerancją glukozy – zaburzeniami odporności – zaburzeniami morfologicznymi (nadpłytkowość, nadkrwistość) – nadciśnieniem tętniczym – jaskrą – nasiloną osteoporozą – czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy. 

  Etap II –  Identyfikacja niebezpiecznych substancji chemicznych  

na stanowisku homogenizacji/granulowania i tabletkowania  Hydrocortizonum 20 mg 

 Analizując przedstawione szczegółowe dane dotyczące procesu produkcji 

Hydrocortizonum  20 mg, można wskazać  (tabela  14)  substancje  chemiczne występujące na stanowisku pracy operatora: 

– wykonującego naważanie  – wykonującego granulację i homogenizację masy tabletkowej – nadzorującego tabletkowanie. 

  Tabela 14. Substancje chemiczne na stanowisku produkcji Hydrocortizonum 20 mg 

Substancja chemiczna Numer zwrotu RHydrokortyzon  R40 – ograniczone dowody działania rakotwórczego 

R62 – możliwe ryzyko upośledzenia płodności R63 – możliwe ryzyko szkodliwego działania na dziecko w łonie matki 

Skrobia  niesklasyfikowana jako niebezpieczna substancja Wapnia wodorofosforan dwuwodny 

niesklasyfikowany jako niebezpieczna substancja

Skrobia ziemniaczana niesklasyfikowana jako niebezpieczna substancjaPowidon K‐25  niesklasyfikowany jako niebezpieczna substancja

56 |

Etap III – Ustalenie kategorii zagrożenia na podstawie zwrotów R Z uwagi na to, że hydrokortyzon jest substancją szkodliwą (Xn), dla której 

są  ograniczone  dowody  działania  rakotwórczego  (R40),  a  także  na możliwe ryzyko  upośledzenia  płodności  (R62)  oraz  ryzyko  szkodliwego  działania  na dziecko w  łonie matki  (R63), prace w warunkach narażenia na  tę  substancję należy zaliczyć do KATERORII ZAGROŻENIA D.   Etap IV – Ustalenie skłonności substancji chemicznej do przedostawania 

się do środowiska Zdolność  hydrokortyzonu  do  tworzenia  pyłu  ocenia  się  jako WYSOKĄ, 

ponieważ  jest  to  substancja  stała drobnokrystaliczna,  która w  trakcie użycia tworzy chmury pyłu.   Etap V –  Klasyfikacja według użytej w procesie ilości substancji  

niebezpiecznej Ilość użytego hydrokortyzonu wynosi 25 kg, co oznacza ilość ŚREDNIĄ.  

 Etap VI – Ocena ryzyka 

Ryzyko  zawodowe  związane  z narażeniem na niebezpieczne  substancje chemiczne na  stanowiskach operatorów  zatrudnionych przy naważaniu, gra‐nulowaniu, homogenizowaniu  i  tabletkowaniu  leku Hydrocortizonum 20 mg powinno być ocenione jako RYZYKO DUŻE (tabela 15).  Tabela 15. Zestawienie danych do oceny ryzyka zawodowego  

Substancje chemiczne 

Numer zwrotu R 

Kategoria zagrożenia 

Ilość Lotność

/tworzenie pyłu 

Poziom ryzyka 

Hydrokortyzon  Xn; R40, R62, R63 

D 25 kgśrednia 

3 4

 Wynik oceny  ryzyka  zawodowego należy  jednak  skorygować  z uwagi na 

fakt, że: – pracownik wykonujący czynności związane z naważaniem, granulacją  

i  homogenizacją  jest  wyposażony  w  środki  ochrony  indywidualnej, 

| 57

prawidłowo dobrane  i  zabezpieczające przed  inhalacyjnym  i dermal‐nym wchłanianiem hydrokortyzonu  

– lekarz medycyny pracy nie  stwierdza u pracowników  zmian  chorobo‐wych, które mogłyby być spowodowane narażeniem na hydrokortyzon. 

 

 Ostateczna  ocena  ryzyka  zawodowego  stwarzanego  przez  niebezpieczne substancje  chemiczne  dla  każdego  z  trzech  pracowników  zatrudnionych przy  produkcji  leku  Hydrocortizonum  20  mg  –  RYZYKO  ŚREDNIE  (AKCEPTOWALNE) 

    

6. Podsumowanie

Materiały  przedstawione  w  poradniku  dowodzą,  że  dostosowanie  się pracodawców  i zarządzających bezpieczeństwem  i higieną pracy w zakładach farmaceutycznych do zaleceń krajowego ustawodawstwa dotyczącego zagro‐żeń chemicznych w pracy  jest bardzo trudne. Podstawowym problemem  jest przeprowadzanie oceny narażenia zawodowego na czynne substancje farma‐ceutyczne  i związanego z nim  ryzyka. Problem  ten wynika przede wszystkim  z braku kryteriów do oceny narażenia  inhalacyjnego  i dermalnego na  te nie‐bezpieczne dla zdrowia substancje oraz odpowiednich metod  ich oznaczania w powietrzu na  stanowiskach pracy, a  także na  skórze pracowników. Wyko‐rzystywanie powszechnie stosowanej metody wykonywania pomiarów stęże‐nia  substancji  w  powietrzu  na  stanowisku  pracy,  obliczania  odpowiednich wskaźników narażenia  i ustalania  ich relacji do wartości najwyższych dopusz‐czalnych stężeń w przypadku substancji farmakologicznie czynnych jest z regu‐ły niemożliwe ze względu na brak ustalonych dla tych substancji wartości do‐puszczalnych stężeń, zarówno w krajowym ustawodawstwie,  jak  i w dyrekty‐wach europejskich.  

58 |

Do rozwiązania problemów zarządzania ryzykiem związanym z występo‐waniem zagrożeń chemicznych w zakładach farmaceutycznych może przyczy‐nić sie wdrożenie do praktyki zasad jakościowej metody oceny ryzyka, opartej na analizie zagrożeń dla zdrowia stwarzanych przez niebezpieczne substancje chemiczne scharakteryzowane zwrotami R, ilości stosowanych substancji oraz lotności  lub  łatwości  tworzenia  pyłów w warunkach  produkcyjnych,  a  także zaangażowanie w proces oceny ryzyka lekarzy medycyny pracy mających wie‐dzę na temat zagrożeń dla zdrowia wynikających ze specyfiki prac prowadzo‐nych w zakładach farmaceutycznych oraz przedstawicieli pracowników znają‐cych warunki pracy i środki prewencji stosowane na ocenianych stanowiskach pracy.  

     

Piśmiennictwo

1. ASHP, Technical Assistance Bulletin on Handling Cytotoxic and Hazardous Drugs, Drug Distribution and Control: Preparation and Handling  ‐ Tech‐nical Assistance Bulletin 1990, 49‐64.  

2. CCOHA 2006. Toxicity Classes: Hodge and Sterner Scale. Canadian Centre for Occupational Health and Safety http://www.ccohs.ca/ 

3. EFPIA 2006. The Pharmaceutical Industry in Figures – 2006 Edition Euro‐pean  Federation  of  Pharmaceutical  Industries  and  Associations, http://www.efpia.org/6_publ/infigures2006.pdf 

4. Eherts D.: Control Banding from the Pharma Perspective: Staying Ahead of the Regulation, Society of Chemical Hazard Communication. SCHC FALL 2004 Meeting, October 26–27, 2004, Arlington. 

5. Farris  J.P., Ader A.: Assuring highly potent active  ingredients safety:  the SafeBridge Certification Program. Chemistry Today 2004, 14‐16.  

6. Galwas M.:  Zagrożenia  chemiczne w  przemyśle  farmaceutycznym.  Bez‐pieczeństwo Pracy 2006, 1, 4‐7.  

| 59

7. Harrison B.R.: Exposure to hazardous drugs: time to reevaluate your pro‐gram. Am. J. Heath. Syst. Pharm. 1999, 56(14), 1403. 

8. Heron R.J.L, Pickering F.C.: Health effects of exposure to active pharma‐ceutical ingredients (APIs). Occup. Med. 2003, 53(6), 357‐362.  

9. IACP Hazard Alert: Compounding with Hazardous and/or Potent Pharma‐ceuticals, International Academy of Compounding Pharmacists, 2003. 

10. IARC 1993. Lists of  IARC Evaluations,  International Agency For Research on Cancer http://www.ilo.org/public/english/protection/safework/cis/products/safetytm/iarclist.htm 

11. Kiffmeyer T.K., Kube C., Opiolka S., Sessink P.: Vapour Pressures, Evapo‐ration Behaviour and Airborne Concentrations of Hazardous Drugs: Impli‐cations for Occupational Safety. Pharm. J. 2002, 268(7188), 331‐337.  

12. Kupczewska‐Dobecka M.,  Konieczko  K.,  Czerczak  S.:  Substancje  niebez‐pieczne w przemyśle farmaceutycznym. Bezpieczeństwa Pracy, 2001, 10, 20‐23. 

13. OHSD, Cytotoxic Drugs, Occupational Health and Safety Division, 1999. 

14. Pałczyński  C., Walusiak  J., Wągrowska‐Koski  E.,  Dudek W., Witczak  T., Świderska‐Kiełbik  S.:  Zawodowe  narażenie  na  preparaty  i  substancje hormonalne –  skutki  zdrowotne, opieka profilaktyczna nad pracownika‐mi. Łódź, IMP 2007. 

15. Pośniak M.: Ocena ryzyka zawodowego – narażenie na czynniki chemicz‐ne. Bezpieczeństwo Pracy 2005, 7‐8, 27‐31. 

16. Pośniak M., Galwas M.:  Kryteria  oceny  narażenia  zawodowego  na  nie‐bezpieczne  substancje  farmaceutyczne.  Podstawy  i  Metody  Oceny  Środowiska Pracy 2006, 2(52), 5‐16.  

17. Ryzyko  zawodowe. Metodyczne  podstawy  oceny.  Red. W.M.  Zawieska. Warszawa, CIOP‐PIB 2007. 

18. Turci R., Sottani C., Spagnoli G., Minoia C.: Biological and environmental monitoring of hospital personnelexposed  to antineoplastic agents: a  re‐view  of  analytical methods.  J. Chromatogr.  B  Analyt.  Technol.  Biomed. Life Sci. 2003, 789(2), 169‐209.  

19. http://www.pmrpublications.com 

60 |

20. Dyrektywa  Rady  89/391/EWG  z  dnia  12  czerwca  1989  r.  w  sprawie wprowadzenia  środków w  celu poprawy bezpieczeństwa  i  zdrowia pra‐cowników w miejscu pracy. 

21. Dyrektywa Rady 98/24/WE z dnia 7 kwietnia 1998 r. w sprawie ochrony zdrowia  i  bezpieczeństwa  pracowników  przed  ryzykiem  związanym  ze środkami  chemicznymi w miejscu pracy  (czternasta dyrektywa  szczegó‐łowa w rozumieniu art. 16 ust. 1 dyrektywy 89/391/EWG). DzUrz nr L 131 z 5 maja 1998 r., s. 279. 

22. Dyrektywa  98/24/WE  dotycząca  środków  chemicznych.  Praktyczne wy‐tyczne. Komisja Europejska, Dyrekcja Generalna ds. Zatrudnienia, Spraw Społecznych i Równości Szans. Luksemburg 2007. 

23. Ustawa z dnia 6 września 2001  r. Prawo  farmaceutyczne. DzU 2004, nr 53, poz. 533, ze zm. 

24. Rozporządzenie Ministra Zdrowia i Opieki Społecznej z dnia 30 maja 1996 r. w  sprawie  przeprowadzania  badań  lekarskich  pracowników,  zakresu profilaktycznej opieki zdrowotnej nad pracownikami oraz orzeczeń lekar‐skich wydawanych do  celów przewidzianych w  Kodeksie  Pracy. DzU nr 69, poz. 332, ze zm. 

25.  Rozporządzenie Ministra Pracy  i Polityki  Społecznej  z dnia 29  listopada 2002 r. w sprawie najwyższych dopuszczalnych stężeń i natężeń substan‐cji szkodliwych dla zdrowia w  środowisku pracy. DzU nr 217, poz. 1833; zm.:  DzU  2005,  nr  212,  poz.  1769;  DzU  2007,  nr  161,  poz.  1142;  DzU 2009, nr 105, poz. 873. 

26. Rozporządzenie Ministra  Zdrowia  z  dnia  30  grudnia  2004  r. w  sprawie bezpieczeństwa  i  higieny  pracy  związanej  z występowaniem w miejscu pracy czynników chemicznych. DzU 2005, nr 11, poz. 86, ze zm. 

27. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 1 grudnia 2004 r. w sprawie sub‐stancji, preparatów, czynników  lub procesów technologicznych o działa‐niu  rakotwórczym  lub mutagennym w  środowisku  pracy.  DzU  nr  280, poz. 2771, ze zm. 

28.   Rozporządzenie Ministra Zdrowia  z dnia 20 kwietnia 2005  r. w  sprawie badań i pomiarów czynników szkodliwych dla zdrowia w środowisku pra‐cy. DzU nr 73, poz. 654, ze zm. 

| 61

29. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 2 października 2006 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki. DzU nr 194, poz. 1436. 

30. Rozporządzenie  (WE)  nr  1907/2006  Parlamentu  Europejskiego  i  Rady  z dnia 18 grudnia 2006 r. w sprawie rejestracji, oceny, udzielania zezwo‐leń i stosowanych ograniczeń w zakresie chemikaliów (REACH), utworze‐nia  Europejskiej  Agencji  Chemikaliów,  zmieniające  dyrektywę 1999/45/WE  oraz  uchylające  rozporządzenie  Rady  (EWG)  nr  793/93  i  rozporządzenie Komisji  (WE) nr 1488/94,  jak  również dyrektywę Rady 76/769/EWG  i dyrektywy Komisji 91/155/EWG, 93/67/EWG, 93/105/WE i 2000/21/WE. DzUrz. WE nr L 396 z 30 grudnia 2006 r., s. 1‐794, ze zm.  

31. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 4 września 2007  r. zmieniające rozporządzenie  w  sprawie  kryteriów  i  sposobu  klasyfikacji  substancji  i preparatów chemicznych. DzU nr 174, poz. 1222; DzU 2004, nr 243, poz. 2440; DzU 2003, nr 17, poz. 1666, ze zm.) 

32. Rozporządzenie  Parlamentu  Europejskiego  i  Rady  (WE) nr  1272/2008  z dnia 16 grudnia 2008 r. w sprawie klasyfikacji, oznakowania  i pakowa‐nia  substancji  i  mieszanin,  zmieniające  i  uchylające  dyrektywy 67/548/EWG  i  1999/45/WE  oraz  zmieniające  rozporządzenie  (WE)  nr 1907/2006. DzUrz. UE nr L 353 z 31 grudnia 2008 r., s. 1‐1355, ze zm.  

33. PN‐Z‐04008‐7:2002/Az:2004  Ochrona  czystości  powietrza  –  Pobieranie próbek – Zasady pobierania próbek powietrza na stanowiskach pracy i in‐terpretacji wyników.   

       

      

62 |

Załączniki Załącznik 1  Klasyfikacja substancji chemicznych do pięciu kategorii zagrożenia A B, C, D, E  (kategoria zagrożenia rośnie od A do E)     

Kategoria zagrożenia ANumer zwrotu R*)  Nazwa zwrotu R 

R36 R36/38 R38 

działa drażniąco na oczydziała drażniąco na oczy i skórę działa drażniąco na skórę 

R65  R67 

działa  szkodliwie; może  powodować  uszkodzenie płuc w  przy‐padku połknięcia pary mogą wywoływać uczucie senności i zawroty głowy 

Wszystkie substancje nieoznakowane żadnymi zwrotami R klasyfikującymi do grup B‐E 

Kategoria zagrożenia BNumer zwrotu R 

Nazwa zwrotu R 

R20 R20/21 R20/21/22 R20/22 

działa szkodliwie przez drogi oddechowedziała szkodliwie przez drogi oddechowe i w kontakcie ze skórą działa szkodliwie przez drogi oddechowe i po połknięciu  działa szkodliwie przez drogi oddechowe, w kontakcie ze skórą  i po połknięciu 

R21 R21/22 

działa szkodliwie w kontakcie ze skórądziała szkodliwie w kontakcie ze skórą i po połknięciu 

R22  działa szkodliwie po połknięciu 

Kategoria zagrożenia CNumer zwrotu R 

Nazwa zwrotu R 

R23 R23/24 R23/24/25  R23/25 

działa toksycznie przez drogi oddechowedziała toksycznie przez drogi oddechowe i w kontakcie ze skórą działa toksycznie przez drogi oddechowe, w kontakcie ze skórą  i po połknięciu działa toksycznie przez drogi oddechowe i po połknięciu 

| 63

Kategoria zagrożenia CNumer zwrotu R 

Nazwa zwrotu R 

R24 R24/25 

działa toksycznie w kontakcie ze skórądziała toksycznie w kontakcie ze skórą i po połknięciu 

R25  działa toksycznie po połknięciu R34  powoduje oparzeniaR35  powoduje poważne oparzenia R36/37 R36/37/38 

działa drażniąco na oczy i drogi oddechowedziała drażniąco na oczy, drogi oddechowe i skórę 

R37 R37/38 

działa drażniąco na drogi oddechowedziała szkodliwie przez drogi oddechowe; stwarza poważne  zagrożenie zdrowia w następstwie długotrwałego narażenia 

R41  ryzyko poważnego uszkodzenia oczuR43  może powodować uczulenie w kontakcie ze skórąR48/20  R48/20/21   R48/20/21/22   R48/20/22   R48/21  R48/21/22   R48/22 

działa szkodliwie przez drogi oddechowe; stwarza poważne za‐grożenie zdrowia w następstwie długotrwałego narażenia działa szkodliwie przez drogi oddechowe i w kontakcie ze skórą; stwarza poważne zagrożenie zdrowia w następstwie długotrwa‐łego narażenia  działa szkodliwie przez drogi oddechowe, w kontakcie ze skórą  i po połknięciu; stwarza poważne zagrożenie zdrowia w następ‐stwie długotrwałego narażenia działa szkodliwie przez drogi oddechowe i po połknięciu; stwa‐rza poważne zagrożenie zdrowia w następstwie długotrwałego narażenia działa szkodliwie w kontakcie ze skórą; stwarza poważne zagro‐żenie zdrowia człowieka w następstwie długotrwałego narażenia działa szkodliwie w kontakcie ze skórą i po połknięciu; stwarza poważne zagrożenie zdrowia w następstwie długotrwałego na‐rażenia działa szkodliwie po połknięciu; stwarza poważne zagrożenie zdrowia w następstwie długotrwałego narażenia 

Kategoria zagrożenia DNumer zwrotu 

R Nazwa zwrotu R 

R26 R26/27   

działa bardzo toksycznie przez drogi oddechowedziała bardzo toksycznie przez drogi oddechowe i w kontakcie ze skórą  

64 |

Kategoria zagrożenia DNumer zwrotu 

R Nazwa zwrotu R 

R26/27/28  R26/28 

działa bardzo toksycznie przez drogi oddechowe, w kontakcie ze skórą i po połknięciu działa bardzo toksycznie przez drogi oddechowe i po połknięciu 

R27 R27/28 

działa bardzo toksycznie w kontakcie ze skórądziała bardzo toksycznie w kontakcie ze skórą i po połknięciu 

R28  działa bardzo toksycznie po połknięciuRakotwórcza kat. 3, R40 

 ograniczone dowody działania rakotwórczego 

R48/23  R48/23/24   R48/23/24/25   R48/23/25   R48/24  R48/24/25   R48/25 

działa toksycznie przez drogi oddechowe; stwarza poważne za‐grożenie zdrowia w następstwie długotrwałego narażenia działa toksycznie przez drogi oddechowe i w kontakcie ze skórą; stwarza poważne zagrożenie zdrowia w następstwie długotrwa‐łego narażenia działa toksycznie przez drogi oddechowe, w kontakcie ze skórą  i po połknięciu; stwarza poważne zagrożenie zdrowia w następ‐stwie długotrwałego narażenia działa toksycznie przez drogi oddechowe i po połknięciu; stwa‐rza poważne zagrożenie zdrowia w następstwie długotrwałego narażenia działa toksycznie w kontakcie ze skórą; stwarza poważne zagro‐żenie zdrowia w następstwie długotrwałego narażenia działa toksycznie w kontakcie ze skórą i po połknięciu; stwarza poważne zagrożenie zdrowia w następstwie długotrwałego na‐rażenia działa toksycznie po połknięciu; stwarza poważne zagrożenie zdrowia w następstwie długotrwałego narażenia 

R60 R61 R62 R63 R64 

może upośledzać płodnośćmoże działać szkodliwie na dziecko w łonie matki możliwe ryzyko upośledzenia płodności możliwe ryzyko szkodliwego działania na dziecko w łonie matki może oddziaływać szkodliwie na dzieci karmione piersią   

Kategoria zagrożenia ENumer zwrotu 

R Nazwa zwrotu R 

R42  

może powodować uczulenie w następstwie narażenia drogą oddechową 

| 65

Kategoria zagrożenia ENumer zwrotu 

R Nazwa zwrotu R 

R42/43  może powodować uczulenie w następstwie narażenia droga oddechową i w kontakcie ze skórą 

R45  może powodować rakaR46  może powodować dziedziczne wady genetyczneR49  może powodować raka w następstwie narażenia drogą odde‐

chową Mutagenna kat 3, R68 

 możliwe ryzyko powstania nieodwracalnych zmian w stanie zdrowia 

 

*) Zwroty R wg Rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 28 września 2005 r. w sprawie wy‐kazu substancji niebezpiecznych wraz z  ich klasyfikacją  i oznakowaniem. DzU nr 201, poz. 1674.  

      

                

66 |

Załącznik 2  Poziomy lotności cieczy               Kategorie zdolności ciał stałych do tworzenia pyłów  

  Kategorianiska  średnia wysoka

Substancje w formie granulek (kuleczek) bez skłonności do kruszenia. W czasie użytkowania nie tworzy się pył. Przykład: granulat PCV, płatki wosku, nasiona itp.

Granulowane, krystaliczne ciała stałe. W czasie użycia tworzy się pył osiadający na powierzchniach. Przykład: detergenty w proszku 

Proszki: drobne, miałkie, o małym ciężarze  właściwym. W czasie użycia tworzą chmury pyłu utrzymujące się przez parę minut. Przykład: cement, sadza, kreda itp. 

 Klasyfikacja czynników chemicznych  według ilości użytej w ocenianym procesie  

Ilość czynnika chemicznego Ilość użyta w procesieMała  gramy lub mililitryŚrednia  kilogramy lub litryDuża  tony lub metry sześcienne

0

50

100

150

200

250

300

350

20 50 80 110 140

Temperatura wrzenia, oC

Temperatura robocza, oC

łatwo lotne

średnio lotnetrudno lotne

| 67

Załącznik 3 Wyznaczanie poziomów ryzyka  

Kategoria zagrożenia A 

  Lotność/tworzenie pyłu 

Stosowana ilość  

trudno lotne lub mała zdolność tworzenia pyłu  

średnio lotne średnia  zdolność  

tworzenia pyłu 

łatwo lotne lub wysoka zdolność  tworzenia pyłu  

Mała  1  1  1  1 

Średnia  1  1  1  2 

Duża  1  1  2  2 

Kategoria zagrożenia B 

  Lotność / Tworzenie pyłu 

Stosowana ilość  

trudno lotne lub mała zdolność tworzenia pyłu  

średnio lotne średnia  zdolność  

tworzenia pyłu 

duża lotność lub wysoka zdolność  tworzenia pyłu  

Mała  1  1  1  1 

Średnia  1  2  2  2 

Duża  1  2  3  3 

Kategoria zagrożenia C 

  Lotność / Tworzenie pyłu 

Stosowana ilość  

trudno lotne lub mała zdolność tworzenia pyłu 

średnio lotne średnia  zdolność  

tworzenia pyłu 

duża lotność lub wysoka zdolność  tworzenia pyłu  

Mała  1  2  1  2 

Średnia  2  3  3  3 

Duża  2  4  4  4 

68 |

Wyznaczanie poziomów ryzyka  Kategoria zagrożenia D 

  Lotność / Tworzenie pyłu 

Stosowana ilość  

trudno lotne lub mała zdolność tworzenia pyłu 

średnio lotne średnia  zdolność  

tworzenia pyłu 

duża lotność lub wysoka zdolność  tworzenia pyłu  

Mała  2  3  2  3 

Średnia  3  4  4  4 

Duża  3  4  4  4 

Kategoria zagrożenia E 

W przypadku występowania substancji zaliczonych do kategorii zagrożenia E należy, niezależnie od pozostałych zmiennych, zaliczyć ryzyko do poziomu 4.