T.C SAĞLIK BAKANLIĞIBAKIRKÖY DR. SADİ KONUK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİBaşhekim: Prof.Dr. Ali İhsan TAŞÇI

ANORMAL UTERİN KANAMALAR VEATİPİSİZ BASİT ENDOMETRİALHİPERPLAZİLERDE LEVONORGESTRELSALGILAYAN RAHİM İÇİ SİSTEM(MİRENA) İLE TEDAVİ ETKİNLİĞİNİNARAŞTIRILMASI

Klinik Şefi: Doç.Dr.E.Can TÜFEKÇİ

Dr.Tuba YÜRÜK GÜNAY

( Uzmanlık Tezi )

İstanbul-2005

ÖNSÖZ

Kadın hastalıkları ve doğum asistanlığım süresince yetişmemde büyükemeği olan, tecrübe ve fikirlerinden yararlandığım Klinik ŞefimDoç.Dr.E.Can TÜFEKÇİ’ye, kısa süre çalışsak da değerli tecrübeleriniaktaran Klinik Şefim Doç.Dr.Kadir SAVAN’a, birlikte çalışma fırsatıbulduğum tüm şef muavini, Baş Asistan, Uzman Doktorlar ve sevgiliAsistan arkadaşlarıma, çalışmam sırasında birlikte çalışma fırsatı bulduğumtüm hemşire, ebe ve yardımcı sağlık personeline sonsuz teşekkür ederim.

Dr. Tuba YÜRÜK GÜNAY

2

İÇİNDEKİLER

sayfa

GİRİŞ……………………………………………………………...3-4

GENEL BİLGİLER……………………………………………...5-20

MATERYAL VE METOD……………………………………. .21-22

BULGULAR…………………………………………………….. .23-31

TARTIŞMA…………………………………………………….…32-38

SONUÇ………………………………………………………….…39

KAYNAKLAR………………………………………………….. ..40-46

GİRİŞ

3

Anormal uterin kanamalar jinekolojide en sık karşılaşılan problemlerdenbirisidir. Ağır menstrüel kanama nedeniyle tedavi gören kadınların %80’inde hiçbir anatomik patoloji yoktur. Bu nedenle bu kanamalardisfonksiyonel uterus kanaması olarak tanı alırlar. Disfonksiyonelkanamaların %90’ı anovulatuardır ve bunların çoğu 35-45 yaşları arasındagörülürler(1). Anormal uterin kanama ile başvuran kadınların dörtte üçünde sebepmestruasyonda aşırı kan kaybıdır. Menstrüel kan kaybı 80 ml’yi aştığındamenorajik olarak kabul edilir. Menorajili kadınların üçte ikisinde demireksikliği anemisi gelişir. Menoraji ile başvuran kadınların % 60’ ı beş yıliçinde histerektomi olurlar(2).

Levonorgestrel salgılayan rahim içi sistem (LS-RİS) (Mirena ) 1990 ‘daüretildiği ülke Finlandiya’da ve 2000’de Amerika’da FDA tarafındanonaylandı. Leiras OY (Turku Finlandiya ) tarafından üretilmekte ve 88ülkede kontraseptif kullanımı için ve bazı ülkelerde de menorajitedavisinde, progestin komponenti olarak da postmenopozal hormonreplasman tedavisinde kullanılmaktadır(3).

Son 20 yılda menoraji tedavisi için daha az invaziv endometrial ablasyonyöntemleri geliştirilmesine rağmen histerektomi kesin tedavi alternatifiolarak hala bu indikasyonda kullanılmaktadır. Bir randomize çalışma LS-RİS’ in histerektomiye alternatif olabileceğini göstermiştir(4).

Scholten ve ark. menoraji tedavisinde LS-RİS’in etkili olduğunu vemenstrüel kan kaybını %75 azalttığını bildirmişlerdir(5).

Irvine ve arkadaşları idiyopatik menorajide LS-RİS ile oral noretisterontedavisini karşılaştırmışlardır. Her iki tedavininde etkili olup LS-RİS iletedaviye devamın daha yüksek olduğunu bildirmişlerdir(6). Endometrial karsinom ve hiperplazilerde tek başına progesteron ile başarılıtedaviler bildiren birçok vaka raporu yayınlanmıştır. Bahamondes ve ark.iyi diferansiye endometrial karsinom ve hiperplazilerde medikal tedaviolarak LS-RİS kullandıkları üç vaka rapor etmişlerdir. Sonuçlarının Randalve Kurman’ın 17 endometrial hiperplazili hastanın progesteronla tedavisiile 16’sında gerileme gördükleri çalışma ile uyumlu olduğunubildirmişlerdir(7).

Biz bu çalışmamızda levonorgestrel salgılayan rahim içi sistemin menorajive atipisiz basit endometriyal hiperplazi tedavisindeki etkinliğini araştırdık.Bu nedenle jinekoloji polikliniğine anormal uterin kanama şikayeti ilebaşvuran endometral patoloji tespit edilmeyen 26 menorajili hasta ve

4

atipisiz basit endometriyal hiperplazi tespit edilen 16 hasta çalışmayadahil edildi. Submüköz myomlar, endometrial polipler, over tümörleri veyakistleri (çap>5cm), servikal hastalık ve büyük myomlar (uterus>10cm)çalışmaya alınmama kriterleri olarak belirlendi. Hastalarda anormal uterinkanama yapabilecek sistemik hastalık ve ilaç kullanımı yoktu.

Çalışmaya katılan hastaların kanama miktarları subjektif olarakdeğerlendirildi. Kan sayımları ve endometrial hiperplazi tanılı hastaların 6.ay probe küretaj sonuçları değerlendirildi. Bu değerler ışığındalevonorgestrel salgılayan rahim içi sistemin kanama miktarını azaltmada ,hemoglobin değerlerini yükseltmede ve endometrial hiperplaziyi tedavietmedeki etkinliğini araştırdık.

5

GENEL BİLGİLER

Puberteyle birlikte endometriumda siklik değişiklikler ve mensesgerçekleşir. Normal menstrüel siklusta siklik hormon üretimine parelelolarak uterus iç yüzeyinde embriyonun implantasyonuna hazırlık amacıylabir proliferasyon oluşmaktadır. Normal bir menstrüel siklus 21-35 günsürmekte olup bunun 2-6 gününde kanama olmaktadır ve toplam kankaybı 20-60 cc kadardır. Ancak normal şekilde adet gören çok sayıdakadının incelenmesi sonucunda yetişkin kadınların yalnızca yaklaşık olaraküçte iki kadarında siklusların 21-35 gün sürdüğü görülmüştür.

Kadınların tıbbi yardım için başvuru nedenlerinin en önde gelenlerindenbiri menstrüasyon bozukluğudur. Tanı veya tedavi amaçlı planlar formüleetmek yararlı olmakla birlikte her bir menstrüel kanama anormalliğinidirekt olarak belirli bir nedene bağlayabilmek mümkün değildir. Menstrüelsiklus bozuklukları ve menstrüel fizyolojinin normalden sapması halindeinfertilite, tekrarlayan düşükler ve malignite gibi çeşitli patolojik hallerortaya çıkabilmektedir(8).

Menstrüel Siklus Fizyolojisi

Endometrial siklus proliferasyon, sekresyon, dejenerasyon(menstrüasyonlasonlanır) ve rejenerasyon aşamalarını gösterir. Endometriumun siklikdeğişiklikleri ovarian östrojen ve progesteron etkisi altında gerçekleşmektedir.Bununla birlikte çok sayıda büyüme faktörü, peptidler ve enzimler,steroidler ve endometrial doku arasında aracı olarak etki etmektedir.

Endometriumda hormonların etkileri reseptörleri aracılığıyla olmaktadır.Östrojen ve progesteron reseptörleri endometriumun fonksiyonel ve bazaltabakasında hem epitelyal hem stromal hücrelerin nükleusundabulunmaktadır. Östrojen resptörü geç proliferatif fazda en fazla ikenovulasyon sonrası tedrici olarak azalır. Glandüler epitelin progesteronreseptör kapsamı sekresyon fazında azalırken stroma ve myometriumdaprogesteron reseptör kapsamı aynı kalır(9).

Proliferasyon Fazı

Her siklus başında endometrium ince olup taşıdığı bezler düz ve darlümenlidir. Her menstrüel periyodun sonuna kadar endometriumun derintabakası hariç her tarafı dökülür. Menstrüasyonun başlamasından 5-6 günönce östradiol, progesteron ve inhibinin plazma seviyelerinde azalmagörülür. Bu esnada FSH seviyelerinde yükselme olur, bu daha sonra

6

içlerinden birisi dominans kazanacak olan follikül gelişmesini sağlar.Follikül gelişmesi giderek artan östrojen salgısına neden olur, bu daendometriumun proliferasyonunu sağlar.

Endometriumun kalınlığı 3-5 kat artar. Bezler ve stromada mitozlargörülür, bezler büklümlü bir hal alır, spiral arterler uzarlar, buna‘Proliferasyon devresi’ denir.

Bu dönemde servikal mukus da östrojen etkisi ile bol hacimli,sulu veesnek bir özellik kazanır, çekince iplik gibi esner, kurutulunca eğrelti otumanzarası gösterir. Artan östrojen, FSH salgısını baskılar, ancak östrojensalgısı belli bir düzeye gelince LH salgısını uyarır, 24-36 saat sonraovulasyon meydana gelir.

Sekresyon Fazı Ovulasyondan sonra korpus luteumdan progesteron ve östrojen salgılanır.Endometrium bezleri çok daha büklümlü hal alır, glikojen birikir. Lutealevrenin ilerlemesiyle glikojen vakuolleri hücrenin tabanından lümenehareket eder, bezler salgılarını artırır. Endometrium yüksek derecedevaskülarize olur. Bu döneme ‘ sekresyon fazı’ denir. Stroma ödemli olur,spiral arterler daha uzar. Progesteron servikal mukusa yoğun, esnekolmayan görüntüsünü kazandırır.

Geç luteal fazda endometrium PRL üretir fakat fonksiyonubulunmamaktadır. Bir kere luteoliz başlayınca östrojen ve progesteronseviyeleri düşer, LH ve FSH artar, folliküllerin yeni bir grubu gelişir, dahasonra FSH ve LH’nun etkisinin sonucu olarak bir tek dominant follikülmatür olur. Midsiklusa yakın follikülden östrojen sekresyonunda bir artışvardır. Bu yükselme GNRH’a LH’nun hassasiyetini artırır ve LH pikinitetikler. Ovulasyon olur, korpus luteum oluşur. Östrojen sekresyonundaazalma vardır, fakat progesteron ve östrojen sonra inhibin B ile birlikteyükselir. Yükselen seviyeler FSH ve LH düzeylerini inhibe eder, luteolizolur ve yeni bir siklus başlar.

Menstrüasyon Fazı

Döllenme olmazsa progesteron ve östrojenin ani kaybı spiral arterlerdespazmodik kasılmalara sebep olur. Bu kasılmalara prostoglandin velökotrien aracılk eder. Kan desteği ortadan kalkarak doku ölümüne sebepolur. Yüzeyel endometrium hücreleri pıhtılaşmış kan ile birlikte atılır, bu daadet kanamasını meydana getirir.

7

Endometrium 2 arterden beslenir, endometriumun yüzeyel 2/3’simenstrüasyon sırasında dökülür, stratum fonksiyonale uzun, kıvrımlı spiralarterler tarafından beslenir ise de dökülmeyen derin tabaka stratum bazalekısa, düz baziler arter tarafından beslenmektedir.

Menstrüasyondan 3-4 gün önce korpus luteum gerilemeye başlar, bunaluteoliz denir. Bu dönemde endometriumun hormonal desteği çekilir veendometrium daha ince hale gelir. Endometriumda nekroz odakları gözükürve bunlar birleşir. İlave olarak spiral arterlerin duvarlarının nekrozu vardır,noktasal kanamalara yol açar, birlikte akarak birleşir ve menstrüel akıntıyıyapar.

Endometrial damarlarda vazospazm görülür, muhtemelen lokal olaraksalınan prostaglandin tarafından üretilir. Sekretuvar endometrium vemenstrüasyon kanında bol prostaglandin vardır. Prostaglandin F2alfanıninfüzyonları endometrial nekroz ve kanama yapar.

Endometrial fonksiyonel bakış açısıyla proliferasyon fazı öncesimenstrüasyondan epitelin restorasyonunu, sekretuvar faz ise uterusunfertilize ovumun implantasyonu için hazırlanmasını gösterir. Sekretuar fazınuzunluğu sabit, 14 gündür, menstrüel siklusun uzunluğunda görülendeğişiklikler proliferasyon fazının değişikliğindendir. Fertilizasyon olmazsaendometrium dökülür ve yeni bir siklus başlar. Üreme çağının başı vesonunda yani perimenarşal ve postperimenopozal yıllarda sikluslar dahauzun olmaya meyillidir.

Menstrüel kan baskın olarak arteryeldir, sadece %25’i venöz orjinlidir.Doku pıhtıları, prostaglandinler ve relatif olarak fazla miktardaendometriyal dokudan fibrinolizin kapsar. Fibrinolizin pıhtıyı eritir veböylece menstrüel kan normal olarak akıntı çok fazla olmadıkça pıhtıkapsamaz.

Menstrasyonun normal süresi 3-5 gündür, 1-8 gün olabilir, birmenstrüasyonda ortalama kan kaybı 30 ml.dir, hafif miktardan 80 ml.yekadar olabilir, >80 ml anormal kabul edilir (10).

Anormal uterin kanamalarda sınıflama ( 11 ):

8

Anormal uterin kanamalar organik bir nedene bağlı olabileceği gibi,herhangi bir organik neden olmadanda oluşabilir. Organik bir sebebinyokluğunda disfonksiyonel kanama olarak isimlendirilir.

1- Disfonksiyonel uterin kanamalar - Anovulatuar - Ovulatuar (korpus luteum disfonksiyonu)

2- Organik kaynaklı uterin kanamalar- Reprodüktif sistem hastalıkları - Enfeksiyonlar; servisit, vajinit, endometrit, ooforit- Tümörler;

I. Serviks: displazi, karsinom, polipII. Endometrium: hiperplazi, polip, karsinomIII. Leiomyom: submüköz, intramuralIV. Over: östrojen üreten tümörler

- Uterin; adenomyozis- Sistemik hastalıklar;

I. Koagülasyon bozukluklarıII. Karaciğer hastalığıIII. Böbrek hastalıklarıIV. Tiroid hastalıklarıV. Sepsis

- İatrojenik sebepler;antikoagülanlar, oral kontraseptifler,hormon replasman tedavisi, tamoksifen, steroidler, intrauterinaraçlar, asetil salisilik asit, psikotrop ilaçlar

Anormal uterin kanamalarda terminoloji ( 12 ):

Oligomenore: Rölatif FSH eksikliğine bağlı olarak folikül gelişimi gecikirve foliküler faz uzar. Sonuçta 35 günden uzun aralıklarla oluşankanamalar ortaya çıkar. Genellikle anovulasyonla birliktedir.Polimonere: Düzenli olarak 21 günden kısa sürede oluşan kanamalar olup,foliküler faz kısalması ile karakterizedir. Genellikle immatür overingonadotropinlere karşı hipersensitivitesi nedeniyle foliküler faz kısalaraksık adet kanamaları oluşur. Genellikle anovulasyonla birliktedir.

Hipermenore(Menoraji): Uzamış ve şiddetli bir kanamadır.İntervallerdüzenlidir. Etyolojide submüköz myomlar, gebelik komplikasyonları,adenomyozis, endometrial hiperplazi, malign tümörler ve disfonksiyonelkanamalar bulunabilir.

Hipomenore: Hafif lekelenme tarzındaki menstrüel kanamadır.İntervallerdüzenli, süre normal veya azalmıştır. Himenal veya servikal stenoz gibi

9

obstrüksiyonlar neden olabilir. Ayrıca Asherman sendromu ve oralkontraseptif kullanımı sırasında da görülebilir.

Metroraji(İntermenstüel kanama): Menstrüel periyodlar arasında herhangibir zamanda oluşan bir kanamadır. Ovulatuar kanamalar midsiklusdaoluşur. Endometrial polipler,endometrial ve servikal kanserler nedeniyleoluşabilir. Ekzojen östrojen tedavisi alanlarda da sık olarak görülür. Menometroraji: Düzensiz aralıklarla oluşan kanamalardır.Kanama miktarıve süresi değişkendir. İntermenstrüel kanamaya yol açabilecek her koşulmenometroraji sebebi olabilir. Başlayan irregüler kanama epizodlarımalign tümörleri veya gebelik komplikasyonlarını gösterir.

Kontakt kanama(Postkoital kanama): Hasta tarafından ifade edilir,aksiispat edilene kadar serviks kanseri bulgusu olarakdeğerlendirilmelidir.Servikal erozyon, servikal polip, servikal ve vajinalenfeksiyonlarda(Trichomonas) görülür.

Postmenopozal kanama: Son menstrüasyondan 1 yıl ve daha sonrasındagörülen vajinal kanamadır.

ENDOMETRİYAL HİPERPLAZİ

Endometrial hiperplazi, endometrial stroma ve bezlerin, fizyolojik durumunabartılı şekli ile karsinoma in situ arasında değişiklik gösteren biyolojik vemorfolojik farklılaşma spektrumunu yansıtır. Klinik olarak ciddihiperplaziler sıklıkla progestin etkisi yokluğunda uzun süre östrojenuyarısı sonucu oluşan proliferatif endometrium zeminindegelişir.Endometrial hiperplaziler anormal uterus kanamasına sebepolabilmeleri, östrojen üreten tümörlerle birlikte görülebilmeleri, hormonaltedavi sonucu oluşabilmeleri ve endometrial kanser ile birlikte ya daöncesinde bulunabilmeleri nedeniyle kilinik olarak önemlidirler(13).

Endometrial hiperplazilerde küretaj materyali tipik olarak fazla miktardadırve histerektomi materyalinde soluk, kalın endometrium görülür. Bu sebeplehistereskopik inceleme sırasında hiperplaziden şüphelenebilir ancak, tanımikroskopik analiz ile konulur. İnternational Society of GynecolicalPathologists ve World Health Organization(WHO)’nun onayladığıendometrial hiperplaziye yönelik en son klasifikasyon şeması, lezyonlarındoğal gidişini yansıtan uzun süreli çalışmaların yanı sıra sitolojik veyapısal özelliklere dayandırılmıştır.Buna göre sınıflama;(14)

10

Basit hiperplazi(Atipisiz kistik hiperplazi) Kompleks hiperplazi(Atipisiz adenomatöz hiperplazi) Basit atipili hiperplazi Kompleks atipili hiperplazi

1- Basit endometrial hiperplaziler: En sık rastlanan hiperplazi tipidir.Genişlemiş yuvarlak yada hafif düzensiz şekillerdeki kistik bezlerglandüler kalabalıklaşma olmaksızın artmış bez stroma oranı ilekarakterizedir. Burada glandlarda sırt sırt dizilme ve atipizm yoktur(13,14).

2- Kompleks endometrial hiperplaziler: Glandüler yapı sayıca artmış veyapısal komplekslik(tomurcuklanma ve katlanma) gösterir. Glandlar sırtsırta binmiştir. Döşeyici epitelyum hiperplastiktir ve lümeni çevreleyenepitelyumda sıklıkla strafikasyona rastlanır. Stroma rölatif olarak daralmıştır(13).

3- Atipik endometrial hiperplazi: Bezlerin kompleks yapısına ve kalabalıkgörünümüne ek olarak tanı koydurucu sellüler atipik özellik; sitomegali,polarite kaybı, hiperkromazi, nükleolus belirginliği ve nüve stoplazma oranıdeğişiklikleridir(13,14).

Endometrial hiperplazilerin premalin potansiyeli olduğuna genellikleinanılmaktadır.1980 yılına kadar endometrial karsinomanın hiperplastikbölgelerden kaynaklandığına veya hiperplazilerin çoğunluğunun prekanserözpotansiyeli olduğuna inanılırdı. Zamanla bu süreklilik konsepti değişereksitolojik atipi varlığında bu lezyonların servikal intraepitelyal neoplazilergibi davranış gösterdiği şeklinde değişikliğe uğradı. Atipik formların, atipikolmayanlara göre daha fazla malinite potansiyeli taşıdığı, ancak bununoranının tam olarak bilinemiyeceği görüşü ağırlık kazandı.Endometrialhiperplazilerin kansere progresyon oranını tam olarak artaya koymak içinyapılacak prospektif çalışmalar, olguların çoğunluğuna histerektomiyapılması nedeni ile az sayıda ve sınırlı vakada yapılabilmiştir(14).

Kurman ve ark. Tedavi edilmemiş endometrial hiperplazisi olan veortalama 13.4 yıl takip edilen 170 hastanın endometrial küretaj sonuçlarıüzerinde çalışmışlardır. Bu çalışmanın bulgularına göre kansere ilerlemeriski basit hiperplazili hastalarda % 1, kompleks hiperplazili hastalarda %3, atipik basit hiperplazili hastalarda % 8, atipik kompleks hiperplazilihastalarda % 29 olarak tespit edilmiştir. Hiperplazilerin çoğunundeğişmeden kaldığı (% 74) ya da düzeldiği (% 18) gözlenmiştir(15).Endometrial doku örneklemesinde atipik hiperplazi saptanan hastalarda

11

histerektomi yapılırsa yaklaşık % 25 oranında genellikle iyi diferansiyeolmuş endometrium kanserinin eşlik ettiği saptanmıştır(13). Tüm bu çalışmalar endometrial hiperplazilerin prognozunu saptamada enönemli kriterin ; atipinin varlığı veya yokluğu olduğunu göstermektedirAtipik hiperplazilerin gerçek premalin potansiyelini saptamak güçtür.Bazıaraştırmacılar prekanseröz lezyonların kansere progresyon oranlarını tahminetmenin imkansız olduğunu bildirmekle beraber bazıları ise %10 gibitahmini bir oran bildirmişlerdir.Basit hiperplazilerin kansere regresyonoranları 24 yıllık bir izleme sonunda % 0.4 olarak bildirilmiştir(16).

Hiperplazinin kansere dönüşme potansiyelini yaş, altta yatan over hastalığı,endokrinopati, obezite ve ekzojen hormona maruz kalma etkilemektedir.Genel bir kanı endometrial prekanseröz lezyonlarda malignitepotansiyelinin postmenopozal hastalarda, premenopozal olanlara görebelirgin olarak daha fazla olduğu doğrultusundadır(17).

ANORMAL UTERİN KANAMALAR VE ENDOMETRİYALHİPERPLAZİLERDE TEDAVİ YÖNTEMLERİ

Anormal uterin kanamaların tedavisi hastaların yaşları, fertilite beklentilerigibi durumlar göz önüne alınarak planlanır. Kan kaybı prostaglandinsentetaz inhibitörleri ile %25, fibrinoliz inhibitörleri ile %50, kombinedoğum kontrol hapları ile %40, danazol ile %80 ve GnRH analogları ile%75 oranında azaltılabilir.Tedavide progestagen olarak norethisterone,dydrogesterone, medroksiprogesteron, lynestranol, levonorgestrelkullanılabilir(18). Endometriyal hiperplazilerin tedavisi günümüzde yeniyaklaşımlarıda beraberinde getirmiştir.

Endometriyal hiperplazilerin tedavi seçenekleri şunlardır;

Medikal tedavi Progestinler Danazol GnRH analogları

Cerrahi tedavi Histerektomi

12

Endometriyal rezeksiyon veya ablasyon Dilatasyon küretaj

Progestinler:

Progestinler doğal progesteronun etkisini taklit eden, fakat yapısal olarakondan farklı olan yapısal bileşiklerdir.Progestinlerin bazıları doğrudanreseptöre bağlanırken(levonorgestrel, norethindrone) diğerleri örn. vücuttaaktif metaboliti olan 3-keto-desogestrel’e dönüştürülen desogestrel gibibiyoaktivasyon gerektirirler.17-asetoksi progestinler(örn. Medroksiprogesteronasetat) progesteron reseptörünce bağlanır. Norgestrel dekstronorgestrel velevonorgestrel olarak tanımlanan iki stereoizomer halinde bulunur. Yalnızcalevonorgestrel biyolojik olarak aktiftir(19).

Literatürde bir çok çalışma endometriyal hiperplazilerin tedavisindeprogestinlerin etkili olduğunu göstermektedir. Progestinlerin tedavi edicietkisi antiöstrojenik özelliğine bağlıdır. Endometriyal hiperplazilerintedavisinde çok değişik kimyasal yapıda progestinler değişik doz ve sürelerdekullanılmaktadır.Günümüzde en çok kullanılan medroksi progesteron asetattır(MPA). Atipisiz hiperplazilerin tedavisinde 10-20 mg/gün MPA’nın 3 aysüreyle siklik kullanımı oldukça başarılı bulunmuştur. Atipik hiperplazilerde1 gr/hafta MPA’nın 12 hafta süreyle veya 80-160 mg/gün megesterolasetattın 8 hafta süreyle kontinu kullanımı ile tama yakın cevapbildirilmiştir(20).

Ferenczy ve Gelfand 85 endometriyal hiperplazili hasta grubuyayınlamışlardır. Bunların 65’i sitolojik atipisizdi, bu grubun %84’üne MPAverilmiştir. MPA kesilmesini takiben bunların 4’ünde hiperplazi yenidenoluşmuş ancak 7 yıl içinde takip edilen vakaların hiçbirinde kansergelişmemiştir. Sitolojik atipili 20 hastanın %50’sine MPA uygulanmış vebunların 5’inde (%25) rekürren hiperplazi ve 5’inde ise (%25)adenokarsinom gelişmiştir(21).

Oral kullanımın yanında intrauterin sistem olarak verilen progestagen lokalolarak endometriyumu baskılayarak etkisini göstermektedir. Böylece etkinindaha fazla, yan etkinin daha az olabileceği düşünülmektedir. Kontinu olarakterapötik dozlarda progestin(progesteron veya levonorgesterol) serbestleştirenintrauterin kontraseptif araçlar kullanılarak hiperplazilerde %87 oranındatedavi oranı bildirilmiştir(22).

Progestin Salgılayan İntrauterin Sistemler

13

Pazardaki ilk progestin salgılayan rahim içi sistem, günde 65 mikrogr.Progesteron salınım hızıyla 38 mg progesteron içeren bir ilaç olanProgestasert olmuştur. Progestasert, 1976’da A.B.D İlaç ve Gıda Dairesi’nin(FDA) onayını aldı. Progestasert’in pazarlanması 2001 yılında bitmiştir veartık kullanılmamaktadır.

Levonorgestrel salgılayan rahim içi sistem(LS-RİS) Mirena® 1990’daüretildiği ülke Finlandiya’da ve 2000’de Amerika’da FDA tarafındanonaylandı. Leiras OY(Turku Finlandiya) tarafından üretilmekte ve 88 ülkedekontraseptif kullanımı için ve bazı ülkelerde de menoraji tedavisinde,progestin komponenti olarak da postmenopozal hormon replasmantedavisinde kullanılmaktadır ( 23 ).

MİRENA

Mirena yada LS-RİS son yıllarda jinekolojideki en önemli gelişmelerdenbiridir. Başlangıçta sadece kontrasepsiyon için önerilmesine rağmen çeşitliklinik durumlarda geniş ve başarılı kullanım alanı bulmuştur.

LS-RİS güvenli , etkili , uzun süreli bir kontraseptif araçtır. Ek olaraknormal periyodlu ve menorajili kadınlarda menstrüel kan kaybı miktarınıazaltır. Adenomyozis ve endometriyozis gibi benign jinekolojikhastalıkların tedavisinde ve kombine hormon replasman tedavisindeprogestin komponenti olarak kullanılabilir. Kontraseptif amaçla kullanılan birçok hormonal yöntemin etki yoluovulasyon inhibisyonudur. Preparatlardaki aktif maddeler, steroidler veyadiğer hormonlar organizmadaki hedef dokulara sistemik dolaşım yoluylaulaşırlar. Bu yüzden oral kontraseptiflerde, genellikle sabit ovulasyonbaskılanmasına dayanan aylık enjeksiyonlar ve implantlarda steroidlerhedef dokulara etkili olabilecek miktarlarda verilmelidir. Steroidal yanetkiler, vücuttaki her yerde görülebilir. Bu etkilerin bazıları istenmemekteve kullanıcılara problem yaratmaktadır. Bu problemlerin çoğu zararsızdır,fakat halen yöntem kullanımının terkedilmesine yol açabilmektedir. Mirena geliştirildiğinde ovulasyonu inhibe edebilecek düzeydekilevonorgestrel miktarının kontraseptif etkinlik için gerekli olmadığıgözlenmiştir. Çok düşük bir dozla bu mümkündür, çünkü steroid doğrudanhedef dokulara, endometriyum ve servikal kanal mukozasına salınır.Sistemik dolaşıma karışan küçük miktarlar, over fonksiyonunu etkilememelive minimum steroidal yan etkilere neden olmalıdır.

Uterus boşluğuna salınan günlük düşük doz, sadece endometriyumdayüksek ve sabit levonorgestrel konsantrasyonlarına yol açar. Bu dokulardakisabit konsantrasyonlar sistemik etkili yöntemlerle elde edilenden çok daha

14

yüksektir. Bununla birlikte, endometriyum üzerindeki bu güçlü lokal etkininkullanıcılar için bir çok sağlık yararı sağlaması beklenmiyordu. Etkisi ( örn.Endometriyum supresyonu ) 5 yıl boyunca korunmaktadır (23,24,25)

Araç

LS-RİS, dikey bir sap etrafında steroid rezervuarlı basit bir plastik Tşeklinde baryum sülfat içeren bir araçtır. Bu rezervuar, polidimetilsiloksanelastomerle karıştırılan 52 mg levonorgestrelden yapılan bir koldanoluşmaktadır. Bu kol dikey sapı çevreler ve 24 saatte 20 mikrogr. uterusiçi salınımı düzenleyen bir zarla örtülüdür. Salınım hızı 5 yılda yavaşçayaklaşık 15 mikrogr. ve 7 yılda yaklaşık 12 mikrogr.’a düşer.Mirena’nıngörünümü ve yerleşimi resim 1 ve 2’de gösterilmiştir.

Resim 1 Resim 2

Levonorgestrel 19 nortesteronprogestindir. Oralkontraseptiflerde ve hormonreplasman tedavisinde progestinkomponenti olarak yada tekbaşına kontrasepsiyon içinminipill ve subdermalimplantlarda kullanılır.

Polidimetilsiloksan in vitro lokalyada sistemik toksisitesi olmadığıgösterilmiş biyouyumlu birmateryaldir. Benzer materyalprotezlerde ve kontraseptifimplantlarda örn. Norplantkullanılır. Önerilen kullanım yılı

5 yıldır. Kullanımın 6. yılında araç çıkartılmalı ve yenisi yerleştirilmelidir(23,24)

MİRENA’NIN YERLEŞTİRİLMESİ

Menstrüasyonaki kadında yerleştirme zamanı, siklusun ilk 10 günüesnasındadır. Pratikte yerleştirme, menstrüel kanama başlangıcından itibaren3-10 gün içinde yapılır, fakat kanamanın son gününden 5 gün sonrayapılamaz.

15

Mirena’nın yerleştirilmesi için eğitim şarttır. Çünkü diğer rahim içiaraçlardan(RİA) farklıdır. Mirena’nın kendi yerleştiricisi vardır ve kullanımıpratik gerektirir. Bütün endometriyumu baskılamak için ve bütünendometriyal doku üzerine steroid verebilmek için aracın fundusa doğrubir şekilde yerleştirilmesi gerekir. Bu bir çok terapötik endikasyon içingereklidir. Gerektiğinde paraservikal lokal anestezi ve servikal kanalın 5mm’ye kadar genişletilmesi uygulanabilir. Vajinal veya oral misoprostol( yerleştirmeden 10-12 saat önce 200 mikrogr.’lık tablet ) paraservikalanestezi ihtiyacını ortadan kaldırabilir.

Araç, servikal kanaldan geçiş sırasında yerleştirme tüpü içindedir. Tüpünucu servikal kanalın internal osunu geçtikten sonra aracın yan kollarıayrılır. Kolların açılmaya başlaması 15-30 saniye alır ve sonra araç yavaşçafundusa doğru pozisyon sağlanır. Bu yolla yerleştirme güvenlidir vesonradan sonografi yapılmasına gerek yoktur. Mirenanın ultrason ile farkedilmesi eğitim ister çünkü rezervuar sonografik olarak neredeysegörünmezdir ve sadece gölgesi görülebilir. Yerleştirmeyle ilgili pelvikenfeksiyonlar, yerleştirmeden önceki servikal enfeksiyonları tedavi ederekve aseptik yerleştirme teknikleri kullanarak önlenebilir(24).

Yan kollar uterus boşluğunda çok yüksekte ayrılırsa açılamazlar ve aracıileri itmek miyometriyuma penetrasyona yol açabilir. Sonraki birkaç aydauterus kontraksiyonları aracı miyometriyum veya periton boşluğuna doğruitebilir.Sonuç olarak levonorgestrelin uterus boşluğuna doğru salınımıyetersiz kalır. Bu da, kontraseptif etkinlik ve diğer istenilen etkilerdeazalmaya yol açar. Hatta yerleştirme sonrası menorajiye ve daha sonraektopik gebeliğe neden olabilir(24,25).

BİYOLOJİK ETKİLERİ

Serviks

LS-RİS uygulanmasını takiben servikal mukusun daha visköz hale geldiğisperm penetrasyonun azalması ile bazı kullanıcılarda gösterilmiştir.Lahteenmaki ve ark. (26) servikal smear taramasında bakırlı RIAkullanıcıları ile LS-RİS kullanıcıları arasında anormal smear sıklığıaçısından fark bulunmadığını bildirmişlerdir. Endometriyum

16

Uterusta lokal levonorgestrel salınımı endometriyumda hızlı ve dramatikdeğişikliklere neden olur. Morfolojik özellikler stromanın yüksek orandadesidualizasyonu ile birlikte lökosit infiltrasyonu, atrofik glandüler veyüzey epiteli ve damarlanmada değişikliklerdir. Epitelyal glandlarınsekretuar aktiviteleri kaybolur ve endometriyumun proliferatif aktiviteleriinhibe olur. Bu endometriyumun fonksiyonel tabakasında incelme ilesonuçlanır. LS-RİS’in takılmasından sonraki ilk aylarda sekretuargörünümde olan endometriyum desidualize olmuş stromanın arasında halagörünsede LS-RİS takılmasından bir ay sonra siklik aktivitede belirginbozulma olur (27,28,29). Kullanım uzadıkça morfolojik değişikliklerendometriyumda daha düzenli dağılım gösterirken hormonal olmayanRIA’larda morfolojik değişiklikler araçla temas eden lokal bölgelerdegörülür. Endometriyumun morfolojik görünümü alet çıkarıldıktan sonraki 3ay içinde normale döner ve bu fertilitenin tamamen geri dönmesi ileberaberdir (30). Lökosit infiltratı endometriyumda rahim içi araç varlığınınbir özelliğidir ve genelde beraberinde fokal nekroz alanları vardır (25).

Lokal LS-RİS takılması ile damarsal değişiklikler belirgindir. Budeğişiklikler uterin arterlerde kalınlaşma,spiral arteriol formasyonundabaskılanma ve büyük genişlemiş damarların bulunmasıdır. Bunlar direktolarak kırılma kanaması ile bağlantılı olmasa da ekstraselüler matriksinazalması vasküler frajilitenin arttığını gösterir(31).

Endometriyal mikropolipler uzun süreli LNG IUS kullanımı sonucuözellikle en az 4 yıldan fazla kalmış ise görülür. Aracın takılması sırasındaolmayan LNG IUS’ye aylar boyunca maruz kaldıktan sonra ortaya çıkankanama problemleri patoloji(büyük intrauterin polipler) ile bağlantılıdır(32).

Overler

LS-RİS genellikle over aktivitesini genellikle inhibe etmez ve ovulasyondevam eder. Amenore endometriyuma lokal etkilerden dolayı meydana gelirve hipotalamo-hipofizer –over aksı inhibe olmaz (33).

Klinik Kullanımı

Kontrasepsiyon

17

LS-RİS’in kontraseptif etkinliği yüksektir. Avrupa çokmerkezliçalışmasında 5 yıl boyunca Danimarka, Hollanda ve İsveç’teki kliniklerde1138 kadında hiç gebelik gözlenmediği bildirilmiştir (34).

French ve ark. bir meta-analizde LS-RİS kullananlarda gebelik oranlarınınNova-T,Copper T 220C ve Copper 200 kullananlara göre belirgin olarakdüşük olduğunu bildirmişlerdir. LS-RİS’in kontraseptif etkisinde tek birmekanizma sorumlu değildir. Ovulasyon inhibisyonunun önemli olmadığıdüşünülmektedir.Çin’de yapılan bir çalışmada ilk bir yıllık kullanımsürecinde %55 kadında ovulatuar siklus bildirilmiştir.(35,36) İlginç ve önemli bir nokta gebeliğin önlenmesindeki başarısızlık oranları,Mirena kullanan her yaş grubundaki kadında düşüktür. Sterilizasyon dahilbütün diğer kontraseptif yöntemler, genç kadınlarda daha yüksekbaşarısızlık oranlarına sahiptir.

Avrupa çokmerkezli çalışmasında önemli bir bulgu, düşük ektopik gebelikoranlarıdır ve 5000 kadında yılda bir vaka, yüz kadında 0.2 olarakbildirilmiştir. Tek bir gebelik bile gözlenmeyen bir çok çalışma vardır(34).

Population Council çalışmasında, Svin ve ark. 7 yıl boyunca 3371 kadınyılında hiç ektopik gebelik rapor etmemişlerdir.(37). Kontraseptifkullanmayan kadınlarda rapor edilen ektopik gebelik oranları 1000 kadınyılında 3.0-5.0’dır.Etki mekanizması olarak implantasyonun önlenmesiektopik gebelik görülmemesini açıklamamaktadır, çünkü bu olsaydı 12.000kadın yılında yaklaşık 36-60 ektopik gebelik gözlenmeliydi. Bu nedenlekontraseptif etki, fertilizasyonun engellenmesi şeklindedir.Croxatto ve ark.LS-RİS’in fertilizasyonu engellemesinde uterus dışı bir mekanizmanınolması gerektiğini belirtmektedir(38).

Levonorgestrelin uterus içi salınımı hedef dokularda, endometriyum veservikal kanal mukozasında güçlü bir lokal etkiye sahiptir.Endometriyumda, baskılanma ve anti proliferatif etki görülür ve servikalmukus kalınlaşır, geçirgenliğini kaybeder. Proliferatif ve sekretuarendometriyum oldukça aktif bileşikler üretir( ör: prostaglandinler, östrojenve östrojen/progesteron kaynaklı büyüme faktörleri ve diğer biyoaktifpeptidler). Endometriyum baskılandığında bu bileşiklerin üretimi durur.Diğer yandan, progestin insülin benzeri büyüme faktörü bağlama proteini 1gibi (IGFBP-1) proteinlerin sentezini uyarır. İnsülin benzeri büyümefaktörlerinin (IGF1 ve IGF2) endometriyumda steroid hormon etkileriniorganize ettiklerine inanılmaktadır. Postmenopozal östrojen replasmantedavisi sırasında endometriyumun korunması veya kontrasepsiyon amaçlıLS-RİS kullanan kadınların desidualize endometriyumlarında IGFBP-1 içingüçlü sitoplazmik boyanma fark edilmiştir. Bu bulgular IGF-1 etkisinin

18

IGFBP-1 tarafından baskılanmasının,LS-RİS’nin endometriyumdaki progestinve anti-östrojenik etkilerinin moleküler mekanizmalarından biriolabileceğini göstermektedir(28,39).

Menoraji

Mirena menoraji tedavisinde etkin olarak kullanılır. Anderson ve Rybo,menstrüel kan kaybının mirena uygulanmasından 3 ay sonra %86 ve 1 yılsonra %97 oranında azaldığını kanıtladılar(40). Uygulama sonrası ilk 3 aylık dönemde, endometriyum laktasyonelamenoredekine benzer ince, inaktif epitele dönüşür fakat stromada yoğunbir desidualizasyon vardır. Endometriyal kalınlık, luteal fazda ilk üç ayda11mm’den 4.5mm’ye düşer ve bu sınırda kalır(31). Endometriyumsupresyonu, uygulama sonrası sikluslarda menstrüel kanama miktarı vekanama günlerinde %75’ten daha fazla bir azalmaya neden olmaktadır.Yapılan ilk randomize çalışmada, ilk yılda kadınların %90’ı menstrüelkanama miktarında ve %30’u dismenore semptomlarında azalmabildirmişlerdir(41).

Son 90 günde hiç kanamanın olmaması olarak tanımlanan amenore, ilkyılın sonunda kadınların %20-35’inde görülmektedir(42,43). Son 90 gündebirkaç tek gün kanama olarak tanımlanan oligomenore ise daha az raporedilmektedir. Endometriyumun, salınan progestin tarafından tümüyle aynışekilde etkilendiğinden emin olmak için, doğru fundal pozisyon gereklidir.Doğru fundal pozisyon aynı zamanda, endometriyumdaki kuvvetli bioaktifajanların üretiminin durmasından kaynaklanan terapötik ve nonkontraseptifetkilerden yararlanma ve ekspulsiyonun engellenmesi açısından önemlidir(23).

Birkaç yıldır amenoreik olan kadınlarda dahi aracın çıkartılmasından sonrabir ay içinde normal menstrüasyona dönülür. Kadına bilgi verilerekkanama olmamasının sağlık yararları olduğu ve yaşam kalitesini artırdığıanlatılırsa, amenore nedenli çıkartmalar gereksiz olacaktır. Kadınlara LS-RİS’in kontraseptif etkisinin tamamen geri dönüşlü olduğu ve fertiliteninsistem çıkartıldıktan sonra hemen geri döneceği öğretilmelidir(23).

Hormon Replasman Tedavisi

Östrojen replasman tedavisi kullanan kadınları endometriyal hiperplazi veneoplaziye karşı korumak amacıyla progestinlerin kullanılması gereklidir(44). HRT’de progestinlerin rahim içine uygulanması 10 yıllık bir zamanperiyodunca araştırılmıştır. Varila ve arkadaşları östrojen replasman tedavisialan postmenopozal kadınlarda intrauterin levonorgestrel uygulamasının

19

kullanımın 6.ayında endometrial hiperplaziye karşı tam koruma sağladığınıve endometrium supresyonunun 5 yıla kadar sürdüğünü bildirmişlerdir(45).

Tamoksifen Tedavisinde

Otörler LNG IUS’nin tamoksifenin endometriyum üzerindeki etkilerinekarşı koruyucu olduğunu bildirmişlerdir. Bununla birlikte bu endikasyondarutin kullanımı için daha geniş çalışmalara ihtiyaç vardır(24).

Endometriyozis

Semptomatik endometriyozisin tedavisinde LNG IUS’nin etkili olduğunugösteren bir çok çalışma vardır. Amenore ve hipomenoreye yol açarakmenstrüel ağrıyı azaltmaktadır(46).

Adenomiyozis

Endometriyal dokunun miyometriyumda bulunması ile karakterizedir.Prospektif bir çalışmada mirenanın bu durumun tedavisinde etkiliolabileceği gösterilmiştir. 1 yıllık takip sonucunda kadınların %92’desemptomatik düzelme görülmüştür. Semptomlardaki düzelme hemoglobin veferritin konsantrasyonlarında belirgin artışlarla birliktedir(47). Son yıllardakibir vaka raporunda büyük adenomiyozisli uterusta mirena kullanımıylauterus boyutlarında belirgin azalma bildirilmiştir(48).

Uterin Myomlar

Uterin myomlarla ilgili en sık semptomlar pelvik ağrı ve menorajidir.Myomu olan kadınların % 40’da menstrüel kan kaybı 200ml’den fazladır.Bunların sadece % 10’da mestrüel kan kaybı 80-100 ml arasındadır.Uzunsüreli çalışmalar göstermiştirki hem LS-RİS hem de diğer sentetikprogestinler (ör:depo medroksi progesteron asetat ) menstrüel kan kaybınıazalması gibi yararlı etkiler sağlayabilirler(49,50).

Bu iki ajanın endometriyal supresyon mekanizması farklıdır. Depo MPAyüksek sistemik progesteron düzeyleri ile ovaryan supresyona yol açar.LS-RİS başlıca lokal olarak endometriyal proliferasyonu baskılar.Buepidermal growth faktör yada trombosit kaynaklı growth faktör gibi lokalolarak üretilen faktörlerin salgılanmasının azaltılması yoluyla olabilir.Bubüyüme faktörleri uterin myomların patogenezinde sorumlu olabilir(51).

LS-RİS’in küçük serilerde ve birkaç vaka raporunda myom boyutlarındaküçülme sağladığı bildirilmiştir(48,52). Myomlar tarafından uterin kavitenindistorsiyone olması LS-RİS ‘nin pozisyonunu ve bu nedenle etkinliğini

20

değiştirebilir.Uterin myomlar özellikle uterin kaviteyi distorsiyoneettiklerinde LS-RİS kullanımı için göreceli kontrendikasyon oluşturabilirler.

MATERYAL VE METOD

Bu çalışma için Sağlık Bakanlığı Dr. Sadi Konuk Eğitim ve AraştırmaHastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği’nin jinekolojipolikliniğine Ocak 2003 ile Mayıs 2004 tarihleri arasında, anormal uterinkanama şikayeti ile başvuran reprodüktif ve premenopozal dönemdekikadınlar değerlendirildi. Daha önceden tanımlanmış, çalışma dışında tutulma kriteri olmayankadınlar, öykü, fizik muayene, transvajinal ultrasonografi ve endometrialbiyopsi ile değerlendirildiler.

Endometrial kalınlık ölçümü transvajinal ultrasonografi ( General Electricalfa-200,5 MHz endovajinal prob ) ile aynı kişi tarafından uzun eksendeen geniş ön-arka çap ölçülerek yapıldı. Endometrial biyopsi lokal anestezi altında full küretaj olarakyapıldı.Hastalar kanama kontrolü için iki saat gözlem altında tutulduktansonra evlerine yollandı. Histopatolojik değerlendirmeler hastanemiz patolojilaboratuarında yapıldı.

21

Çalışma kriterlerine uyan 42 hasta çalışmaya alındı. Bunların 16’sındaendometrial biyopsi sonucu atipisiz basit endometriyal hiperplazi idi.26hastada ise endometrial biyopsi sonucunda; sekretuar endometrium,proliferatif endometrium ,atrofik endometrium, kronik endometrit gibipatolojik olmayan sonuçlar elde edildi ve bu hastalarda başlıca yakınmamenoraji idi.

Önceden tanımlanmış çalışma dışında tutulma kriterleri: submüközmyomlar, endometriyal polipler, over tümörleri veya kistleri (çap>5cm),servikal hastalık ve büyük myomlar (uterus>10cm),kanser hikayesi, şiddetlidepresyon, uterin malformasyon idi.

Çalışmaya katılan hastalara çalışma hakkında bilgi verildi ve izinlerialındı. Adet sırasında kaybedilen kan miktarını laboratuar ortamında ölçmeimkanımız olmadığı için kanama gün sayısı, günlük kullanılan ped sayısıdeğerlendirmeye alınmıştır. Hastalar çalışmaya dahil oldukları andanitibaren kanama günlerini, günlük kullandıkları ped sayılarını not etmelerikonusunda bilgilendirildi. Günlük kullanılan ped sayısı hesaplamasındasubjektiviteyi en aza indirmek amacıyla hastalara devamlı aynı marka pedkullanmaları ve pedlerini hep aynı miktarda kirlendiğinde değiştirmelerisöylendi. Hastaların endometrial örnekleme sonuçlarının elde edilmesi vemirena temini( maliyet yüksekliği nedeniyle hastaların çoğunda heyetraporu ve evrakla ) için geçen yaklaşık üç aylık dönemde Mirenatakılmadan önceki menstrüel siklus düzenleri, ortalama siklus süreleri,kanamalı gün sayısı ve günlük kullanılan ped sayıları kaydedildi.

Çalışmaya alınan kadınlarda var olan vajinal enfeksiyonlar tedavi edildi.Uygun olan tüm kadınlara siklusun ilk 10 günü içinde LS-RİS (Mirena)yerleştirilmesi aynı kişi tarafından yapıldı. Hiç bir hastada lokal yadagenel anestezi ihtiyacı olmadı. Profilaktik antibiyotik verilmedi. Uygulamasonrası aracın doğru yerleşiminin tesbiti için transvajinal ultrason yapıldı.Aynı gün hastaların kan hemoglobin konsantrasyonları ve hematokritölçümleri yapıldı. Çalışma süresince hiçbir hastada antianemik maddekullanılmadı, kan ve kan ürünleri transfüzyonu yapılmadı.

Hastalara Mirena takıldıktan sonraki 6 ay boyunca kanamalarını her ay,gün ve ped sayısı olarak not etmeleri, kontrole geldiklerinde bu notlarıgetirmeleri istendi. 6. ayda kan hemoglobin konsantrasyonu ve hematokritölçümleri tekrarlandı, transvaginal ultrason yapılarak genital organlar,endometriyum kalınlığı ve LS-RİS değerlendirildi.Endometrial kalınlıkölçümünde kavitedeki araç nedeniyle kısmi zorluk mevcuttu.

6. ayda tüm hastalara araç yerinde iken pipelle ile endometrial örneklemeyapıldı. Örnekleme öncesi ve sonrası transvajinal ultrasonografi

22

uygulanarak mirena’nın yerleşimindeki farklar değerlendirildi.Hiçbir hastadapipelle ile örnekleme sonrası araçta yer değişikliği meydana gelmedi.

Çalışmaya katılan tüm hastalar tedavinin 6. ayında sistemik yan etkiler vetedavi yönteminden memnuniyetleri açısından sorgulandı.

Sistemik yan etkiler : Alt abdominal ağrı Akne yada diğer cilt problemleri Sırt ağrısı Mastalji Baş ağrısı Ruh hali değişimleri Bulantı DiğerSistemik yan etkiler var/yok, yöntemden memnuniyet evet/hayır olarakkaydedildi.

Kanama nedeniyle 2 hasta ve aracın kayması nedeniyle 2 hasta,toplam 4hasta çalışmayı sürdüremedi ve araç çıkartıldı.Kanama nedeniyle aracınçıkartıldığı 2 hastada histerektomi uygulandı.Bu hastalardan birindehisterektomi sonrası submüköz myom tespit edildi. Elde edilen bulgular Kikare testi ve Student t testi ile analiz edildi.BULGULAR

Çalışmamıza yaşları 25 ile 56 arasında değişen toplam 42 hastaalındı.Hastaların 16 tanesinde endometriumun histolojik incelemesindeatipisiz basit endometrial hiperplazi tespit edildi.Çalışmaya katılanhastaların ortalama yaş 43.69 5.45 idi.Hastaların ortalama gebelik sayısı4.59 2.44 ,doğum sayısı 3.38 2.01 idi.

42 hastanın 26’sında ( %61 ) endometriyal patoloji tespit edilmedi ve bugrupta ana yakınma menoraji idi.

Çalışmaya katılan bir hasta 56 yaşında olmasına rağmen menstrüalsiklusları devam etmekte idi. Çalışmaya katılan bir hasta infertil idi.

Tablo 1: Çalışma grubunun yaş, gravida ve pariteye göre dağılımı

ÖZELLİK

Ortalama

Standart Sapma En küçük –en büyük

Yaş 43.69 5.45 25 - 56

23

Gravida 4.59 2.44 0 - 13

Parite 3.38 2.01 0 - 12

Çalışmaya katılan hastalarda ortalama kanamalı gün sayısı( 8.63)ve günlük kullanılan ped sayısı ( 4.23 ) idi. Siklus süresi normal sınırlar( 27.10 gün ) içerisinde idi ( Tablo 2).

Tablo 2 : LS-RİS kullanan hastalarda kanamalı gün,bir günde kullanılanped sayısı ve siklus sürelerinin başlangıç ve 6. ay değerleri :

Başlangıc/Standart sapma 6. ay/Standart sapmaKanamalı gün 8.63 ± 2.61 4.26 ± 2.03

Ped/gün 4.23 ± 0.90 1.18 ± 0.46

Siklus süresi 27.10 ± 2.80 30.31 ± 5.49

LS-RİS kullanan hastalarda kanamalı gün, ped/gün ve siklus sürelerinin 1.ve 6. ay değerlerinin grafiksel karşılaştırması

KANAMALI GÜNLERİN SAYISINDA 1. VE 6. AYLARIN KARŞILAŞTIRILMASI

0

2

4

6

8

10

12

14

16

k.günk.gün6.ay

24

GÜNLÜK KULLANILAN PED SAYISI 1. VE 6. AYLARIN KARŞILAŞTIRILMASI

0

1

2

3

4

5

6

7

ped/gün

ped/gün6.

SİKLUS SÜRELERİNİN 1. VE 6. AY DEĞERLERLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

0

5

10

15

20

25

30

35

40

siklussiklus6.ay

6. ayın sonunda siklus süresi LS-RİS kullanan tüm hastalardauzamıştır.6.ayın sonunda siklus süresi (30.31 gün ) olarak hesaplanmıştır.Siklus süresi ortalama 3.21 gün uzamıştır.

25

Günlük ped kullanımı anlamlı olarak azalmıştır.Günlük kullanılan pedsayısı ortalama 4.23 /gün’den 1.18/gün’e (%72.10) düşmüştür (p< 0.001 ).LS-RİS kullanan hastaların tamamı 3 ped/gün altında kanamıştır.

Kanamalı gün sayısı 8.63 günden 6.ayda 4.26 güne düştü.Kanamalı günsayısı anlamlı olarak azalmıştır(p<0.05).

Bizim çalışmamızda başlangıç ortalama hemoglobin değeri 11.30g/dl1.46ve başlangıç ortalama hematokrit değeri % 33.523.79 idi.6. ay sonundahemoglobin değerlerinde 1.31g/dl (% 11.59 ) artış saptandı.6. ay sonundahematokrit değerlerinde 2.01 birim (% 6 ) artış saptandı. Çalışma grubunda6. ay hemoglobin ve hematokrit değerleri başlangıç değerlerine göreanlamlı derecede artmıştır ( p<0.05 ve p<0.01 ).

Tablo 4 : LS-RİS kullananlarda hb ve htc değerlerinde değişim

Başlangıç/standart sapma 6.ay/ standart sapma HB 11.30 ± 1.46 12.61 ± 1.01

HTC 33.52 ± 3.79 35.53 ± 3.14

LS-RİS kullananlarda hb değerlerinin 1. ve 6. ay değerlerinin grafikselkarşılaştırması

26

HBG DEĞERLERİNDE 1. VE 6. AYLARIN KARŞILŞTIRILMASI

0

2

4

6

8

10

12

14

16

HBGhb 6.ay

Tedavi öncesi ortalama endometriyal kalınlık 9.59 mm idi.Tedaviden 6 aysonra endometriyal kalınlıkta belirgin azalma meydana geldi. 6.ay sonundaortalama endometriyal kalınlık 3.10 mm idi.Başlangıç ve 6. ay değerlerikarşılaştırıldığında endometriyal kalınlıkta %67.57 oranında istatikselolarak anlamlı bir azalma saptanmıştır (p<0.001).

Tablo 5 :LS-RİS kullananlarda endometriyal kalınlığın değişimi

Başlangıç/ standart sapma 6. ay/ standart sapma

Endometrial kalınlık 9.56 ± 3.18 3.10 ± 1.18

LS-RİS kullanan hastalarda endometriyal kalınlığın 1. ve 6. ay değerleriningrafiksel karşılaştırması

27

ENDOMETRİYAL KALINLIĞININ 1. VE 6. AY KARŞILAŞTIRILMASI

02468

1012141618

endometriyal kalınlık (mm)

6.ay endometriyal kalınlık(mm)

Çalışmaya katılan bir hastada LS-RİS takılımının birinci ayında yaklaşık1 ped/gün ve 15 gün süren kanamanın olması üzerine jinekolojik muayeneve transvaginal ultrasonografi tekrarlandı.Araç yerinde idi.Kanamaya nedenolabilecek ek patoloji saptanmadı ve hastaya non steroid analjeziktedavisi başlandı.10 gün içinde kanama kontrol altına alındı.Araççıkartılmadı.

Çalışmaya katılan bir hastanın yaşı 51 , gebelik sayısı 13, doğum sayısı12 idi. Hemoglobin ve hematokrit değerleri sırasıyla 7.9 g/dl ve %24.9 idi.Hasta 4 aydır devam eden kanama şikayeti ile jinekoloji polikliniğimizebaşvurmuştu .Başvuru sırasında endometriyal kalınlık 11 mm idi , uterusave overlere ait başka bir patoloji yoktu. Yapılan full kürataj sonunda basitendometriyal hiperplazi tespit edilip mirena yerleştirilmişti. Hastada aracınyerleştirilmesinin birinci ayında bir aydır aralıklarla devam eden yaklaşık2 -3 ped/gün kanama şikayeti mevcuttu. Jinekolojik muayene vetransvaginal ultrasonografi yapıldı.Araç yerinde idi kanamaya nedenolabilecek ek patoloji saptanmadı.Hasta ile tedavi seçenekleri üzerindekonuşuldu ve histerektomiye karar verildi. Hastaya total abdominalhisterektomi ve bilateral salpingooferektomi uygulandı.Histerektomispesmenini patolojik incelemesi sonucunda basit endometriyal hiperplazidışında patoloji saptanmadı.

Bir hasta aracın takılmasının 3. ayında 10 gündür devam eden kanamaşikayeti ile başvurdu. Yapılan jinekolojik muayenede aracın kaymış olduğutespit edilip araç çıkarıldı.Hasta 42 yaşında , gebelik sayısı 8 ve doğumsayısı 4 idi. Başlangıç muayenesinde endometriyal kalınlık 11 mm idi,uterusve overlere ait başka patoloji yoktu.Hastaya ikinci kez mirena

28

yerleştirilmesi önerildi ancak aracın maliyeti ve evrakla teminininzorluğundan dolayı hasta bu seçeneği reddetti ve gestagen tedavisinebaşlandı.

Bir hastada aracın takılmasının ilk ayı içinde 16 gündür devam eden2-3 ped/gün kanama mevcuttu.Transvaginal USG ile endometriyum 8 mmkalınlıkta idi ve ilk muayenede tespit edilmemiş olan 14x14 mmebadında submuköz myom saptandı.Hasta 51 yaşında gebeliği 11 doğumsayısı 9 idi. Araç çıkarıldı ve hastaya histerektomi uygulandı.

Bir hastada 20 gün süren lekelenme şeklinde kanama spontan olarakgeriledi.18 hastada ilk aylarda intermenstrüel lekelenme mevcut ilerleyenaylarda giderek azaldı. Hastalar bunun aracın çıkarılmasını gerektirecekkadar rahatsız edici olmadığını belirttiler.

Hiperplazi tanısı olan 2 hastada 6.ayda 1 hastada 4.ayda amenore gelişti.4.ayda amenore gelişen hasta 42 yaşında idi ve menapoz endişesimevcuttu.Hormon profili tetkiki yapıldı.Hastaya bunun menapoz olmadığıve overlerinin hala fonksiyon görmekte olduğu ve araca bağlı beklenenbir yan etki olduğu açıklandı.Hasta tedaviye devam etti.

Menoraji yakınması olan toplam 4 hastada amenore gelişti. 25 yaşında birhastada tedavinin birinci yılında amenore gelişti.56 yaşındaki bir hastadatedavinin 6. ayında amenore gelişti ve hastanın sıcak basması yakınmasımevcuttu.Hormon profili menapozal durumu gösteriyordu ve hastayatransdermal pacth ile östrojen replasman tedavisi başlandı.

Çalışmaya katılan hastalarda başlangıçta %32.4 oranında basit kist(çap< 5cm) oluşumu mevcuttu. 6 ay sonunda bu oran %53.4’e yükseldi(p<0.001).Kistlerin çapları 1.8 ile 5cm arasında değişmekteydi.Buhastaların takipleri sırasında bir şikayetlerinin olmadığı gözlendi vetakipleri devam etmektedir.42 LS-RİS kullanıcısında gelişen sistemik yan etkilerin sıklığı:

- 8 hastada mastalji- 4 hastada sırt ağrısı- 2 hastada şişkinlik- 1 hastada baş ağrısı- 1 hastada adet sırasında baş dönmesi- 1 hastada uyku hali

29

Baş ağrısı şikayeti bildiren hasta sorgulandığında 7 yıldır migren teşhisiolduğu, aralıklı tedavi gördüğü ve migren ağrılarının aracınyerleştirilmesinden sonra sıklaştığını ifade etti.

Aracın çıkarılması yada operasyona karar verilmesi nedeniyle tedaviyedevam edemeyen 4 hasta hariç kalan 38 mirena kullanıcısından 36 tanesibu yöntemden memnunmusunuz sorusuna evet cevabı vermiştir.İntermenstrüel lekelenmeden yakınan 18 hasta bunun rahatsız ediciolduğunu ancak daha önceki kanama düzenlerine göre daha kabuledilebilir olduğunu bildirmişlerdir.

Grafik : Mirena kullananlarda sistematik yan etkilerin grafiksel dağılımı

MİRENA KULLANANLARDA SİSTEMİK YAN ETKİLER

8

4

2

11

1mastalji

sırt ağrısı

şişkinlik

baş ağrısı

adet sırasında başdönmesiuyku hali

Grafik : Mirena kullananlarda tedaviden memnuniyetin grafiksel dağılımı

30

MİRENA KULLANANLARDA TEDAVİDEN MEMNUNİYET

36

24

memnunbelirsiztedaviyi bırakan

6.ayda pipelle ile yapılan kontrol probe küretaj sonuçları :

- 34 hastada Atrofik endometrium- 5 hastada Akut endometrit- Progesteron etkisi gösteren endometrium

Hiperplazi grubunda bir hasta tedavinin 11.ayında amenore ve vücuttakişişkinlik halini tolore edememesi nedeniyle aracın çıkarılmasını istedi vearaç çıkarıldı. Hastanın 6. aydaki kontrol probe küretaj sonucu atrofikendometrium idi.

Çalışma grubundaki değerlerin grafiksel karşılaştırması

31

0

10

20

30

40

50

60YAŞGEBELİKPARİTEHBGHCThb 6.ayhct 6.ayk.günk.gün6.ayped/günped/gün6.siklussiklus6.ay

TARTIŞMA

32

Anormal uterin kanamalar vajinal enfeksiyonlardan sonra jinekologların ensık karşılaştığı ikinci yakınma nedenidir. Ağır menstrüel kan kaybı yadamenoraji önemli bir klinik problemdir ve demir eksikliği anemisinin enyaygın sebebidir.

Biz çalışmamızı reprodüktif ve premenopozal dönemdeki kadınlar ileyaptık. Reprodüktif dönemdeki kadınlarda aracın kontraseptifavantajlarından da faydalandık.

Endometriyal hiperplaziler anormal uterin kanamaya sebepolabilmeleri,östrojen üreten tümörlerle birlikte görülebilmeleri, hormonaltedavi sonucu oluşabilmeleri ve endometriyal kanser ile birlikte yadaöncesinde bulunabilmeleri nedeniyle klinik olarak önemlidirler.

Oral alınan ilaçlarla tedavi, hastalar için anlaşılması ve uygulanması güçolabilmektedir.Tedavi alternatifleri arasında son yıllarda yer almayabaşlayan histereskopik ablasyon ve bir progestagen olan LS-RİS‘inintrauterin kullanımı daha rahat hasta uyumu sağlayan yöntemlerdir.Menoraji ve endometrial hiperplazi tedavisinde oral gestagen ve Mirenaile tedavinin farklı paramatreler açısından göreceli karşılaştırılması tablo6’da gösterilmiştir.Lokal uygulanan LS-RİS’in endometrium üzerindedoğrudan atrofik ( inaktive edici ) etkileri vardır.Bu etki ile adetkanamasında belirgin azalma sağlamaktadır (53).

Tablo 6: Menoraji ve endometrial hiperplazi tedavisinde oral gestagen veMirena ile tedavinin farklı paramatreler açısından göreceli karşılaştırılması

Oral gestagen Mirena Maliyet ++ ++ Tedaviye devam + +++ Operasyona gitme +++ + Anemiden korunma + +++ Yan etki + +

Scholten ve ark. LS-RİS ‘in menstüel kan kaybını % 75 azalttığını objektifolarak göstermişlerdir (5). Milsom ve ark.(18) LS-RİS ,traneksamik asit(antifibrinolitik) ve flurbiprofen ( NSAİD )’ in menoraji üzerine olanetkilerini araştırmışlardır .Mirenanın diğer iki oral formun tedavisinekıyasla,kan kaybını anlamlı ve etkin bir şekilde azalttığını ve Mirenasayesinde menstrüel kan kaybının normale düştüğünü saptamışlardır(< 80 ml).

33

Andersson ve Rybo mirena kullanımından iki siklus öncesi 80 ml üzerindemenstrüel kanaması olan 20 kadına Mirena uygulanması sonucu 12 aysonra ortalama menstrüel kan kaybının 176 ml’den 5ml’ye düştüğünü veayrıca serum ferritin ve kan hemoglobininde yükselme kaydedildiğinibildirmişlerdir (40).

Tang ve Lo, menorajinin tedavisinde Mirena’nın etkin olduğunubildirmişlerdir.1, 3 ve 6’ ncı tedavi aylarından sonra ,tedavi öncesisikluslarla karşılaştırıldığında , menstrüel kan kaybının sırasıyla % 54, % 87ve % 95 oranlarında azaldığını , hemoglobin düzeylerinin artmış olduğunubildirmişlerdir. Toplam kanamalı gün sayısı 6 ‘ncı aydan sonra ortalama 6gün azaldığını ve menstrüel siklusun 9. ayda ortalama 12 gün uzadığınıbildirdiler (53).

Bizim çalışmamızda günlük kullanılan ped sayısındaki azalma oranımız %72.10 idi.Bu bulgu literatür ile benzerdir. 6. ayın sonunda siklus günsayısının 3.21 gün uzadığı , kanamalı gün sayısının 4.37 gün azaldığısaptandı.

Menstrüel kan kaybının azalmasına, kullanımın ilk aylarında genellikledüzensiz ve az olan lekelenme eşlik eder. Bizim çalışmamızda sistemikyan etkiler hariç tutulduğunda araçla ilgili en sık yakınma lekelenme idi.Çalışmamızda ilk aylarda intermenstrüel lekelenme mevcut olan 18 hastadatedavinin ilerleyen aylarında bu yakınma giderek azaldı. 1 hastada 20 günsüren lekelenme şeklinde kanama spontan olarak geriledi. Hastalarintermenstrüel kanamanın tedavinin başlarında beklenen bir sonuç olduğugiderek azalacağı konusunda bilgilendirilerek rahatlatılabilir.

Literatürde % 20’ lere kadar amenore oluşabileceği bildirilmiştir.Bizimçalışmamızda olguların % 16’sında ( 7 olgu ) amenore gelişti.Bu sonuçliteratür ile benzerdir. Kanama olmamasının gebelik, menopoz, veya overyetersizliğinin belirtisi olmadığı konusunda mirena uygulamadan öncekadınlara mutlaka bilgi verilmelidir.Bu amenore nedenli araç çıkarılmaoranını azaltacaktır.Çalışmamızda sadece 1 hasta 6. ayda hiparplazidegerileme tespit edildikten sonra amenore nedeniyle aracın çıkarılmasınıistedi.Hastaya amenorenin sağlık yararları konusunda bilgi verildi ancakhastanın amenorenin ruh hali üzerindeki değişimleri tolore edememesinedeniyle araç çıkarıldı.

Mirena kullananlarda amenore ve az kanama raporlarının yansıttığıazalmış veya kaybolmuş menstruasyon hemoglobin seviyelerinde artış ileberaberdir.Nilsson ve arkadaşları 19 hasta ile yaptıkları bir çalışmadabaşlangıç ve Mirena kullanımının 3. ayındaki hemoglobin değerlerini

34

karşılaştırmışlardır.Hemoglobin konsantrasyonunda 12.9g/dl’den 13.7g/dl’yebelirgin artış olduğunu bildirmişlerdir (54).

Bizim çalışmamızda 6. ay sonunda hemoglobin değerlerinde 1.31g/dl(% 11.59 ) artış saptandı.6. ay sonunda hematokrit değerlerinde 2.01 birim(% 6 ) artış saptandı. Çalışma grubunda 6. ay hemoglobin ve hematokritdeğerleri başlangıç değerlerine göre anlamlı derecede artmıştır ( p<0.05 vep<0.01 ).

Menoraji tedavisinde kullanılan diğer farmakolojik tedavilerlekarşılaştırıldığında LS-RİS’in etkili ve iyi tolere edilir bir yöntem olduğugösterilmiştir. Irvine ve ark. menorajili 22 hasta ile yaptıkları çalışmada14/22 kadın ( % 64 ) tedavi yöntemi ile ilgili memnuniyetlerini iyi yadaçok iyi olarak bildirmişlerdir ve 17/22 hasta (% 77) tedaviye devametmiştir(55).Bizim çalışmamızda hastaların % 85’i bu tedavi yöntemindenmemnunmusunuz sorusuna evet cevabı vermiştir.Hastaların 38’i (%90)tedaviye devam etmiştir.

LS-RİS iyi tolore edilen bir tedavi olmasına rağmen maliyeti kullanımınıkısmen sınırlamaktadır. Bizim çalışmamızda bir hastada araç yerindenkayması nedeniyle çıkarıldı. Maliyetin yüksekliğinden yeni bir araçtakılamadı ve hastanın tedavisine oral gestagen ile devam edildi.

Levonorgesterelin günlük dozu düşük olsa da plazma progestinkonsantrasyonu pik yapmasa da hala bazı kadınlar hormonal kullanımabağlı olduğu düşünülen yan etkiler yaşar.Bunlar akne ve diğer ciltproblemleri, kilo değişiklikleri, bulantı, başağrısı, depresyon ve diğerduygu durum değişklikleri, göğüslerde hassasiyettir. Avrupa çok merkezliçalışmasında tüm yan etkilerden dolayı ilk yılda bırakma hızı bakırlı RİAkullanan kadınlarda % 0.1 iken LS-RİS kullanan kadınlarda % 2.7 olarakbildirilmiştir(34).Bir başka çalışmada ilk yıl sırasında LS-RİSkullananlarda hormonal nedenlerden dolayı bırakma oranı %0.7 olmuşturve bu oran, bakırlı RİA kullananlardan farklı değildir (56).

Avrupa çok merkezli çalışmasında hormonal nedenlerden dolayı LS-RİS’ibırakma oranı her yıl artmış ve 3 yılda kümülatif olarak %6.4olmuştur.Bu oran bakırlı RİA kullanan kadınlardaki bırakma oranı olan %0.6’dan oldukça büyüktür. Çalışma 5. yıla devam ettiğinde hormonalnedenlerden dolayı bırakma oranı LS-RİS kullananlarda %8.4, bakırlı RİAkullananlarda %1.1 olmuştur (34). 5 yılda LS-RİS kullanımının bırakılmasıiçin dört neden gösterilmiştir. Depresyon %2.9, akne %2.3, başağrısı %1.9ve kilo alımı %1.5.

35

Bizim çalışmamızda göğüslerde hassasiyet daha belirgindi.Çalışmamızdasaptanan başlıca üç yan etki sıklık sırasına göre sırasıyla mastalji,sırtağrısı ve şişkinlik idi. Oral kontraseptif kullananlarda göğüslerdehassasiyet östrojenik bileşenden kaynaklanmaktadır. LS-RİS kullanımısırasında göğüslerde hassasiyet rüptüre olmamış foliküller tarafındansalgılanan östradiolün yüksek plazma konsantrasyonlarından kaynaklanabilirve bu hassasiyet kendiliğinden kaybolur. Histerektomi planlanan menorajili kadınlar arasında yapılan iki küçükçalışma temel alınarak, LS-RİS cerrahiye alternatif olarak savunulmaktadır(57,58).Hurskainen ve ark. menorajinin tedavisinde LS-RİS’in yaşamkalitesi ve maliyet-etkinlik açısından histerektomi ile karşılaştırıldığırandomize bir çalışma yayınlamışlardır. Bu çalışmada bir yıldan sonra butedavilerin, sağlık durumu, sağlığa-bağlı yaşam kalitesi ve psikolojik iyilikhali bakımından (ağrı dışında) eşit olduğunu, fakat maliyet-etkinliğin LS-RİS lehine olduğunu bildirmişlerdir(59).Bizim çalışmamızda hiperplazitanılı bir hasta ve menoraji yakınması olan bir olmak üzere toplam 2hastada histerektomi yapılmakla birlikte diğer hastalarda mirena ile tedaviyeterli olmuştur.

Crosigani ve arkadaşları LS-RİS grubunda tedaviden yararı % 85,histereskopik rezeksiyon grubunda % 94 bulmuşlardır.Ancak histereskopikablasyon pahalı bir ekipman ve deneyimli personel gerektirmektedir(60).Randomize bir araştırmada menoraji tedavisinde LS-RİS kullanımı vetransservikal endometriyal rezeksiyon karşılaştırılmıştır(61).Sonuçta ikisidekanamayı dramatik olarak azaltmıştır.Ancak LS-RİS fertilite açısından geridönüşlüdür ve operatif tehlikelerin olmaması bakımından avantajlıdır.LS-RİS ile menoraji tedavisine histerektomi ve total endometriyum ablasyonugereksinimini azaltan yeni ve etkin bir seçenek gözüyle bakılabilir.Menoraji ve endometrial hiperplazi tedavisinde histerektomi, endometrialablasyon ve Mirena ile tedavinin farklı paramatreler açısından görecelikarşılaştırılması tablo 7’de gösterilmiştir.

Tablo 7: Menoraji ve endometrial hiperplazi tedavisinde histerektomi,endometrial ablasyon ve Mirena ile tedavinin farklı paramatreler açısındangöreceli karşılaştırılması

Histerektomi Endometrial ablasyon MirenaMaliyet ++++ +++ +İş kaybı ++++ ++ -

36

Cinsel fonksiyondabozulma

+ - -

Deneyimliekip/Ekipman

++++ ++++ +

Anemiden korunma - +++ ++++Anksiyete ++ + -Ağrı +++ + -Fertilite korunması - + +Emosyonelproblemler

++ - -

Kontrasepsiyon + - +Anestezi gerekliliği + + -

Fonksiyonel over kistleri, yalnız progesteron içeren kontrasepsiyonyöntemleri ile ilişkilidir ve progestagen hapları kullananların %57’sinde ve Norplant kullananların % 10’una varan oranlarda bildirilmiştir(62).Yalnız progesteronlu metodlardaki bu olumsuzlukla birlikte ovulasyonvarlığınında fonksiyonel over kist gelişimini arttırdığı görülmektedir.LS-RİS temelde uterin düzeyde etkin olmakla birlikte overin fonksiyonlarınıdaetkilediği görülmektedir.İnsersiyon sonrası ilk 2 yıllık levonorgesterelinplazma düzeyleri oral preparat kullanımına oranla daha düşük olmasınarağmen bu da hipotalamo-hipofiz-over fonksiyonlarında değişiklikyapabilmektedir(63).

50 kullanıcıda LNG IUS ile ilişkili olarak %12’lik bir işlevsel over kistiinsidansı bildirilmiştir(64).Bu kistler 2-7 cm çapa ulaşabilirler, çünküfoliküllerin persistan büyümesi dolaşımdaki östrojenlerin yüksek düzeydebulunması ile ilişkilidir.Ancak çoğunluğu asemptomatiktir ve birkaç haftaiçinde kendiliğinden kaybolur.Ultrason ile değerlendirme ve semptomatiktedavi gereklidir.Bizim çalışmamızda altı ay sonunda LS-RİS kullananlardaoverlerde basit kit oluşumu anlamlı artmıştır (p<0.001). Başlangıçta % 32.4oranında bulunan basit kist oluşumu 6 ay sonunda % 53.4 oranınayükselmiştir.Kistlerin çapları 1.8 ile 5cm arasında değişmekteydi.Buhastaların takipleri sırasında bir şikayetlerinin olmadığı gözlendi vetakipleri devam etmektedir.

LS-RİS deri ile ilgili durumları, başağrısını ve büyümüş folikülün geçregresyonu insidansını arttırır.Bu durumlar levonorgestrel salınımlı implantkullanan kadınlarda da artar; Norplant LS-RİS ‘ ye göre %50 daha fazlailaç salınımı yapar.Etkili ve minimal yan etkileri olması nedeniyle buuzun etkili rahim içi araçlar kontrasepsiyon içinde kadınlara çekicigelmektedir(49).

37

Endometriyal hiperplazilerin tedavisi günümüzde yeni yaklaşımlarıdaberaberinde getirmiştir.Endometriyal karsinom yada hiperplazili hastalarıntek başına progestin ile başarılı olarak tedavi edildiğini bildiren birçokvaka raporu vardır.Bahamondes ve ark. LS-RİS ile tedavi ettikleri ikiendometriyal karsinomlu ve bir atipik endometriyal hiperplazili hastaraporu yayınlamışlardır(7).

İki çalışmada endometriyal hiperlazilerin geriletilmesinde LS-RİS etkilibulunmuştur. Endometriyal hiperplazi gerilemesinin sadece aletinçevresinde değil tüm endometriyal kalınlıkta olduğunu bildirmişlerdir(65,66).Bizim çalışmamızda 16 hastada atipisiz basit endometriyalhiperplazi mevcuttu.14 hasta tedaviyi tamamladı ve bunların 6. aydakiendometriyal örnekleme sonuçları tümünde hiperplazide gerilemeyigösteriyordu. İlginç olarak gerileme 12 hastada(%75) atrofi seviyesinde idi.

Menorajili hastaların %60’ı 5 yıl içinde histerektomi olur(2). Bu oranınendometriyal hiperplazilerde, oral tedaviye hasta uyumunun azlığı, oraltedavinin yakın takip gerektirmesi ve ülkemizde hastaların sosyoekonomikdüzeyleri göz önüne alındığında çok daha yüksek olduğu söylenebilir.Buyüzden sıklıkla operasyon düşünülen bu olguların, maliyeti kısmen az olanmirena ile iş kaybına uğramadan tedavileri mümkündür. Hastaların organbütünlüğünün korunması ve bunun sağladığı psikososyal yarar, operasyonve anestezinin risklerinden kaçınma, aracın çıkarılması ile reprodüktiffonksiyonların geri dönmesi, seksüel fonksiyonlarda devamlılık mirena iletedavinin avantajlarıdır.

Cerrahi seçeneğinin uygulanamayacağı endometriyal karsinomlu yadahiperplazili kadınlar LS- RİS kullanımından yarar sağlayabilir.Endometriyalpatolojilerde LS- RİS’in rolü için daha büyük vaka sayılı çalışmalaraihtiyaç vardır. Perforasyon, hemen hemen sadece uygulama esnasında olabilir. Bu nadirkomplikasyondan kaçınmak için, özellikle LS-RİS laktasyon sırasındadğumdan 6-8 hafta sonra yerleştirilirken veya retrovert uterusayerleştirilirken özellikle dikkat edilmelidir.Çünkü bu komplikasyon bazenbulgu vermeyebilir ve perforasyon aylarca teşhis edilemeyebilir(23).

Perforasyon kısmi olursa, araç çıkartılmalıdır. LS-RİS myometriyumasadece kısmen penetre olsa bile, etkinliğini kaybeder.Araç tamamen uterusdışındaysa veya uterus duvarına tamamen penetre olduysa yineçıkartılmalıdır. Vertikal sapı alt ucu histeroskopide görülüyorsa araçiplerinden çekilerek çıkarılabilir. Yoksa çıkartmak için laporoskopi veyalaparotomi gereklidir.Laparoskopi ile başlanması önerilir. Aracın varlığı x

38

ışını ile görülebilir.Bizim çalışmamızda mirena uygulanması sırasındaperforasyon gelişen hasta olmadı. Birçok çalışma, uygulama sırasında intrauterin kavitenin patojenlerlekontaminasyonundan dolayı, ilk birkaç ayda PID için geçici bir risk artışıgöstermektedir.Bu nedenle, uygulamadan önce vajen veya servikal kanaldaenfeksiyon şüphesi var ise mutlaka tedavi edilmelidir.Bu kurallarauyulması, uygulama sonrası ilk aydaki PID riski artışını elimineetmektedir. LS-RİS uygulaması sonrasında bizim hastalarımızda herhangi birpelvik enfeksiyon gelişmedi.

SONUÇ

Şiddetli menstrüel kan kaybı, kadınların medikal tedaviye sıkça gereksinimduydukları bir nedendir.Aşırı menstrüel kan kaybı, jinekoloji uzmanlarınahasta başvurularının % 10’undan daha fazlasını oluşturmaktadır vebaşvuran kadınların yaklaşık yarısı 5 yıl içerisinde histerektomiolurlar.Menorajili kadınların üçte iksinde demir eksikliği gelişir.

Endometriyal hiperplaziler anormal uterin kanamaya sebepolabilmeleri,östrojen üreten tümörlerle birlikte görülebilmeleri, hormonal

39

tedavi sonucu oluşabilmeleri ve endometriyal kanser ile birlikte yadaöncesinde bulunabilmeleri nedeniyle klinik olarak önemlidirler.

Biz bu çalışma ile menorajili ve basit endometriyal hiperplazili hastalardaoral tedaviye ve histerektomiye alternatif olarak LS-RİS’iöneriyoruz.Edindiğimiz tecrübeye göre LS-RİS menoraji ve atipisiz basitendometriyal hiperplazi tedavisinde etkin bir yöntem olarak görülmektedir.

Oral tedavilerin uzun süreli kullanımında hasta uyumu açısından sıkıntılarçıkabilmektedir. Hastalar zaman zaman tedavilerini yarım bırakabilmekteveya düzensiz kullanabilmektedirler. Bu da tedaviden istenilen sonucunalınmasını engelleyebilir, gereksiz veya erken histerektomi kararlarınınalınmasına neden olabilir.Kadınlar LS-RİS ile tedaviye daha uyumluolmakta ve uzun dönemde bu tedaviye devam etmektedirler.

Cerrahi seçeneğinin uygulanamayacağı endometriyal karsinomlu yadahiperplazili kadınlar LS-RİS kullanımından yararsağlayabilir.Endometriyal patolojilerde LS-RİS’in rolü için daha büyükvaka sayılı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç olarak denebilirki LS-RİS, kullanım kolaylığı ve toleransının iyiolması nedeniyle oral gestagen tedavilerine ve hatta uzun dönemkullanımının etkinliği nedeniyle de histerektomi ve endometriyal ablasyonaiyi bir alternatif olabilir.

KAYNAKLAR

1. Paul F, Brenner MD. Differential diagnosis of abnormal uterinebleeding. Am J Obstet Gynecol 1996; 175:766-9.

2. Hallberg L, Hogdahl AM, Nilsson L. Menstrual blood loss, a populationstudy. Acta Obstet Gynecol Scand 1996; 45:320-51.

3. Luukkainen T. Progestin releasing intrauterine contraceptive device. In:Bardin CW, Mishell DR Jr, eds. Proceedings from Fourth InternationalConference on IUDs. Newton, MA: Butterworth-Heinemann; 1994; 32-41.

40

4. Lahteenmaki P, Haukkamaa M, Puolakka J. Open randomised study ofuse levonorgestrel releasing intrauterine system as alternative to hysterectomy.Brit Med J 1998; 316: 1122-6.

5. Scholten PC. The levonorgestrel IUD. Clinical performance and impacton menstruation. In: Scholten PC, Christiaens GCML, HaspelsAA,eds.Treatment of menorrhagia by intrauterine administration oflevonorgestrel. Dissertation, Utrecht, 1989;Chapter IV:47-55.

6. İrvine GA, Campbell Brown MB, Lumsden MA. Randomisedcomparative study of the levonorgestrel intrauterine system andnorethisterone for treatment of idiopathic menorrhagia. Br J ObstetGynecol 1998;105:592-8

7. Bahamondes L, Ribeiro-Huguet P, Cursino de Andrade K, Leon-Martin O,A. Petta C. Levonorgestrel-releasing intrauterine system ( Mirena ) as atherapy for endometrial hyperplasia and carcinoma. Acta Obstet Gynecol Scand2003; 82: 580-2.

8. Berek JS. Novak Jinekoloji. In: Palter SF, Olive DL, eds.Üremefizyolojisi. Nobel Tıp Kitabevleri,2004;Bölüm II:159. 9. Lessey BA, Killam AP,Metzger DA. Immunohistochemical analysis ofhuman uterine estrogen and progesterone receptors throughout themenstruel cycle. J Clin Endocrinol Metab 1998; 67:334-9.

10. Çiçek MN, Akyürek C, Çelik Ç, Haberal A. Kadın Hastalıkları veDoğum Bilgisi. In: Özgünen T, ed. Üreme Fizyolojisi. Güneş Kitabevi , 2004Bölüm 6 :104-5.

11. Lambrou N, Morse A, Wallach E. Johns Hopkins Jinekoloji veObstetrik El Kitabı. In: Zipper R, Wallach E, eds. Anormal uterin kanama.Atlas Kitapçılık, 2000;Bölüm 32:329-39.

12. DeCherney AH, Nathan L. Current Obstetrıc & Gynecologıc Diagnosis &Treatment. In: Silberstein T,ed. Complication of menstruation; abnormaluterine bleeding.Lange Medical Boks/McGraw-Hill, 2003;Section IV :626-7.

13. Berek JS. Novak Jinekoloji. In: Lurain JR, ed. Uterus kanseri.NobelTıp Kitabevleri,2004;Bölüm IV:1144-5.

41

14. Çiçek MN, Akyürek C, Çelik Ç, Haberal A. Kadın Hastalıkları veDoğum Bilgisi. In: Özgünen T, ed. Korpus Uterinin Premalign-MalignHastalıkları. Güneş Kitabevi , 2004 Bölüm 80 :890-2.

15. Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endometrialhyperplasia: a long term study of untreated hyperplasia in 170 patients.Cancer 1985;56:403-12.

16. Gordon MD, Ireland K. Pathology of hyperplasia and carsinoma of theendometrium. Semin Oncol 1994;21:64-70. 17. Smith M, McCartney AJ. Occult, high risk endometrial carcinoma.Gynecol Oncol 1985;22:154-61.

18. Milsom I, Anderson K, Andersch B, Rybo G. A comparison offlurbiprofen, tranexamic acid and a levonorgestrel releasing intrauterinecontraceptive device in the treatment of idioppathic menorrhagia. Am JObstet Gynecol 1991;164:879-63.

19. Berek JS. Novak Jinekoloji. In: Phillip GS, ed.Aile Planlaması. NobelTıp Kitabevleri,2004;Bölüm III:247-9. 20. Randall TC, Kurman RJ. Progestin treatment of atypical hyperplasiaand well-differentiated carcinoma of the endometrium in young womenunder age 40.Obstet Gynecol 1997;90:434-42. 21. Ferenczy A, Gelfand M.The biologic significance of cytologic atypiain progesten-treated endometrial hyperplasia. Am J Obstet Gynecol 1989;160:126-9.

22. Perino A, Quartararo P, Catinella E, Genova G, Cittadini E. Treatmentof endometrial hyperplasia with levonorgestrel-releasing intrauterinedevices. Acta Eur Fertil 1987;18:137-40.

23. Luukkainen T, Pakarinen P,Toivonen J. Progestin releasing intrauterinesystems. Seminars in Reproductive Medicine 2001;19:355-63.

24. McGavigan J.C, Cameron I.T.The Mirena Levonorgestrel System.Drugs of Today 2003;39:973-84.

25. Mishell DR Jr. Intrauterine devices. In:Bardin CW, ed.Current Therapyin Endocrinology and Metabolism. St Louis:Mosby; 1997:285-92.

42

26. Lahteenmaki P, Allonen H, Kulmala Y. Endocervical cytological smearabnormalities ( Papanicolaou class III-IV) during use of levonorgestrelIUD and copper-IUD (Nova T). Leiaras Study Report 1991;1206-9.

27. Silverberg SG, Haukkamaa M, Arko H, Nilsson CG, Luukkainen T.Endometrial morphology during long-term use of levonorgestrel-releasingintrauterine devices. Int J Gynecol Pathol 1986;5:235-41

28. Jones RL, Critchley OD.Morphological and functional changes inhuman endometrium following intrauterine levonorgestrel delivery. HumReprod 2000;15:162-72.

29. Phillips V, Graham CT, Manek S, McCluggage WG.The effects of thelevonorgestrel intrauterine system (Mirena coil) on endometrial morplology.J Clin Pathol 2003;56:305-7.

30. Andersson K, Batar I, Rybo G. Return to fertility after removal of alevonorgestrel-releasing intrauterine device and Nova-T.Contraception1992;46:575-84.

31. Pakarinen P, Luukkainen T, Laine H, Lahteenmaki P.The effect oflocal intrauterine levonorgestrel administration on endometrial thicknessand uterine blood circulation. Hum Reprod 1995;10:2390-4.

32. Brechin S, Cameron ST, Paterson AM. Intrauterine polyps-a cause ofunscheduled bleeding in women using the levonorgestrel intrauterinesystem.Case Report. Hum Reprod. 2000;15;650-2.

33. Barbosa I, Bakos O, Olsson S, Odlind V, Johansson E.D.B. Ovarianfunction during use of a levonorgestrel-releasing IUD. Contraception1990;42:51-66.

34. Luukkainen T, Allonen H, Haukkamaa. Effective contraception with thelevonorgestrel-releasing intrauterine device. 12 month report of anEuropean multicenter study. Contraception 1987;36:169-79. 35. French RS, Cowan FM, Mansour D. Levonorgestrel-releasing intrauterinesystem(Mirena) compared with other methods of reversible contraceptives.Br J Obstet Gynaecol 2000;107:1218-25.

36. Xiao B, Zhou L, Zhang X, Jia M, Luukkainen T, Allonen H.Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies of levonorgestrel- releasingintrauterine device. Contraception 1990;41:353-62.

43

37. Sivin I, Stern J,Coutinho E. Prolonged intrauterine contraception: aseven year randomized study of levonorgestrel 20 mcg/day (LNG 20) andcopper Tcu 380Ag IUDs.Contraception 1991;44:473-80.

38. Croxatto HB, Ortiz ME, Valdez E.IUD Mechanisms of action. In:Bardin CW, Mishell DR Jr, eds.Proceedings from Fourth InternationalConference on IUDs. Newton, MA:Butterworth-Heinemann;1994:44-62

39. Pekonen F, Nyman T, Lathteenmaki P. Intrauterine progestin inducescontinuous insulin-like growth factor-binding protein production in thehuman endometrium. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 660-4.

40. Andersson JK, Rybo G.Levonorgestrel releasing intrauterin device inthe treatment of menorrhagia. Br J Obstet Gynecol 1990;97:690-4.

41. Nilsson CG, Luukkainen T, Diaz C, Allonen H. Intrauterinecontrception with levonorgestrel: a comparative randomised clinicalperformance study. Lancet 1981;1:577-80.

42. Nilsson C, Allonen H, Diaz J. Two years experience with twolevonorgestrel-releasing intrauterine devices and one copper-releasingintrauterine device: a randomized comparative performance study.FertilSteril 1983;39:187-92.

43. Rönnerdag M, Odling V. Heath effects of long-term use of theintrauterine levonorgestrel-releasing system.Acta Obstet Gynecol Scand1999;78:716-21.44. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V,Petitte D. Hormonereplacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. ObstetGynecol 1995;85:304-12.

45. Varila E, Wahlström T, Rauramo I. A 5-year follow-up study on theuse of a levonorgestrel intrauterine system in women receiving hormonereplacement therapy. Fertil Steril 2001;76:969-73.

46. Vercellini P, Aimi G, Panazza S, De Giorgi O, Pesole A ,CrosignaniPG. A levonorgestrel-releasing intrauterine system for the treatment ofdysmenorrhea associated with endometriosis: A pilot study. Fertil Steril1999;72:505-8.

47. Fedele L, Bianchi S, Raffaelli R, Portuese A, Dorta M. Treatment ofadenomyosis-associtated menorrhagia with a levonorgestrel-releasingintrauterine device. Fertil Steril 1997;68:426-9.

44

48. Fong YF, Singh K. Medical treatment of a grossly enlargedadenomyotic uterus with the levonorgestrel-releasing intrauterine system.Contraception 1999;60:173-5.

49. Silvin I, Stern J. Health during prolonged use of levonorgestrel 20microgram/d and the copper Tcu 380Ag intrauterine contraceptive devices:A multicenter study. Fertil Steril 1994;61:70-7.

50. Lumbiganon P, Rugpao S, Phandhu-fung S, Laopaiboon M,Vudhikamraksa N et al. Protective effect of depot-medrokxyprogesteroneacetate on surgically treated uterine leiomyomas: A multicentre case-control study.Br J Obstet Gynecol 1996;103:909-14.

51. Fayed YM, Tsibris JC, Langerberg PW, Robertson AL Jr. Humanuterine leiyomyoma cells:Binding and growth responses to epidermalgrowth factor, platelet-derived growth factor and insulin. Labor Invest1989;60:30-7.

52. Fong YF, Singh K. Effect of the levonorgestrel-releasing intrauterinesystem on uterine myomas in a renal transplant patient.Contraception1999;60:51-3.

53. Tang GWK, Lo SST. Levonorgestrel intrauterine device in thetreatment of menorrhagia in Chinese women:efficacy versus acceptibility.Contraception 1995;51:231-5.

54. Nilsson GC. Comparative quantitation of menstrual blood loss wıth ad-Norgestrel-releasing IUD and a Nova-T-Copper device.Contraception1977;15:379-87.

55. Irvine GA, Campbell-Brown B, Lumsden MA, Heikkila A, Walker JJ etal. Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterine systemand norethisterone for treatment of idiopathic menorrhagia. Br J ObstetGynecol. 1998;105:592-8.

56. Sivin I, Alvarez F, Diaz J. Intrauterine contraception with copper andwith levonorgestrel: a randomized study of the Tcu380Ag andlevonorgestrel 20mcg/d devices.Contraception 1984;30:443-56.

57. Barrington J, Bowen-Simpkins P. The levonorgestrel intrauterinesystem in the management of menorrhagia. Br J Obstet Gynecol1997;104:614-6.

45

58. Lahteenmaki P, Haukkamoa M, Puolakka J. Open randomised study ofuse of levonorgestrel releasing intrauterine system as alternative tohysterectomy. BMJ 1998;316:1122-6. 59. Hurskainen R, Juha T, Rissanen P, Aalto AM, Grenman S et al. Qualityof life and cost-effectiviness of levonorgestrel-releasing intrauterine systemversus hysterectomy for treatment of menorrhagia: a randomised trial.Lancet 2001;357:273-8.

60. Crosignani PG, Vercellini P, Mosconi P, Oldani S, Cortesi I et al. Lng-releasing intrauterine device versus hysterescopic endometrial resection inthe treatment of dysfunctional uterine bleeding. Obstet Gynecol1997;90:257-63.

61. Kittelsen N, Istre OA.Randomized study comparing levonorgestrelintrauterine system and transcervical resection of the endometrium in thetreatment of menorrhagia:Prelaminary results. Gynaecological Endoscopy1998:7,61-5.

62. Tayaub Y, Adams J, Jacobs H. Ultrasound demonstration of increasedfrequency of functional ovarian cysts in women using progestogen onlyoral contraception. Br J Obstet Gynecol 1985;92:1003-9.

63. Nilsson C, Lahteenmaki P, Luukkainen T. Sustained intrauterine releaseof levonorgestrel over five years. Fertil Steril 1986;45:805-7.

64. Robinson GE, Bounds W, Kubba AA, Adams J, Guillebaud J.Functional ovarian cysts associated with the levonorgestrel releasingintrauterine device .Br J Fam Plan 1998;14:131-2. 65. Perino A, Quartararo P, Catinella E, Genova G, Cittadini E. Treatmentof endometrial hyperplasia with levonorgestrel-releasing intrauterinedevices. Acta Eur Fertil 1987;18:137-40.

66. Scarselli G, Tantini C, Colafranceschi M. Levonorgestrel-Nova T andprecancerous lesions of the endometrium. Eur J Gynaecol Oncol1988;9:284-6.

46

47