1

STEROIDNI HORMONI STEROIDNI HORMONI ––

ANTIKONCIPIJENSI I ANTIKONCIPIJENSI I

ANABOLICIANABOLICI

STEROIDNI POLNI HORMONISTEROIDNI POLNI HORMONI

CH3

A B

C D1

2

3

5

6

9

10

18

11

12

13

14 15

1617

OH

HO

H

7

8

12

3 5

6

910

18

1112

13

1415

16

17

7

8

O

CH3C

CH3

4

19

H3C

O

20

21

ESTRADIOLestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol PROGESTERON

pregna-4-en-3,20-dion

TESTOSTERON17β-hidroksi-androst-4-en-3-on

O

CH3OH

CH3

2

NEUROENDOKRINA KONTROLA ŽENSKOG REPRODUKTIVNOG SISTEMA

GnRH = oslobañajući hormonza gonadotropine

LH = luteinizirajući hormon

FSH = folikulostimulirajućihormon

stimulacijainhibicija

Povećanipulsirajući ritam

Smanjenipulsirajući ritam

Hipotalamus

Oslobañanje GnRH

Prednji režanj hipofize

Oslobañanje i sekrecija FSH

Oslobañanje LHOslobañanje LH

Sekrecija LH

Prednji režanj hipofize

Hipotalamus

Oslobañanje i sekrecija FSH

Negativnifeedback

Jajnici

Razvoj folikula

SekrecijainhibinaSekrecija

estrogena

Sekrecija progesterona(corpus luteum)

Razvoj folikula

SekrecijainhibinaSekrecijainhibina iestrogenaEfekti na CNS

Kosti i mišići

Sekundarne polne karakteristikežena

Diferencijacija i rastženskih polnih organa

Efekti na CNS

Stimulacija rasta endometrijumai sekrecija

Posle 10dana

KONCENTRACIJA HORMONA JAJNIKA I GONADOTROPINA U PLAZMI ŽENA

TOKOM NORMALNOG MENSTRUALNOG CIKLUSA

5. ovulacija5. ovulacija

7. 7. progesteronprogesteron iz corpus iz corpus luteumluteuminhibira inhibira GnRHGnRH, LH, FSH, LH, FSH

CC

CC

danidaniProliferativnaProliferativna

fazafazaSekretornaSekretorna

fazafaza

4. visoka koncentracija4. visoka koncentracijaestrogenaestrogena stimulistimulišše LHe LH

1. 1. GnRHGnRH stimulistimuliššeesekreciju FSH i LHsekreciju FSH i LH

3. Dominantni 3. Dominantni folikulfolikullulučči estrogeni estrogen

2. FSH/LH 2. FSH/LH stimulistimulišše estrogene estrogen

EstrogenEstrogen

ProgesteronProgesteron

6. corpus 6. corpus luteumluteum luluččiiprogesteronprogesteron i estrogeni estrogen

8. corpus 8. corpus luteumluteum degeneridegeneriššeeprestaje sekrecijaprestaje sekrecija

progesteronaprogesterona i i estrogenaestrogena

3

ESTROGENI HORMONIESTROGENI HORMONI (FENOL STEROIDI)(FENOL STEROIDI)

OCH3

HO

Estron

OHCH3

HO

Estradiol

OHCH3

HO

OH

Estriol

1,3,5(10)-estratrien-3,17β-diol

17β-dehidrogenaze

17-ketoreduktaza16α - oksidaza

3-hidroksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on

estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol

BIOSINTEZA

a) odvajanje bočnog lanca

b) 17α – hidroksilaza

c) 5-en-3β-hidroksisteroiddehidrogenaza

d) 3-oksosteroid-4,5-izomeraza

e) 17,20-liaza

f) 17β-hidroksisteroid dehidrogenaza

g) aromataza

h) estradiol dehidrogenaza

i) 5α-reduktaza

CH3

CH3

HO

H3C CH3

CH3

CH3

CH3

HO

H3C O

CH3

CH3

HO

H3C O

OH

CH3

CH3

O

H3C O

CH3

CH3

HO

O CH3

CH3

O

OCH3

HO

O

CH3

HO

OHCH3

O

OHCH3

H

HO

O

H

OHC

CH3

O

HOH2C O

HO

CH3

CH3

O

HOH2C O

OHHO

AcCoA

Holesterol

Pregnenolon

Hidrokortizon

Progesteron Aldosteron

17a-Hidroksipregnenolon

Androstendion Estron

5a-Dihidrotestosteron Testosteron Estradiol

Dehidroepiandrosteron

a

b

e

c, d

g

g

i

f h

CH3

CH3

O

H3C O

17a-Progesteron

OH

c, d

j, lc, d

j, k, l

CH3

4

estriol

CH3

HO

OH

estradiol

CH3

HO

O

estron

H H

oksidacijaredukcija

CH3

HO

O

H

HO

C2 oksidacija

CH3

HO

OH

H

OH

C17 redukcijaC16 oksidacija

C16 oksidacija

CH3

HO

O

H

H3CO

metiltransferaza

2-hidroksiestron

C16 oksidacija

C17 oksidacija

SULFAT

GLUKURONID

METABOLIZAM ESTRADIOLA

ESTROGENI RECEPTOR (ER)

● ER – α –ženski reproduktivni trakt i mlečne žlezde

● ER – β –vaskularne endotelne ćelije, kosti i tkiva prostate

N-terminalnideo

C-terminalnideo

DNK - vezivnomesto (DBD)

Ligand - vezivnomesto (LBD)

DNK DBDDBD

LBD

Ligand

5

Steroidnihormon

Ligand-vezivnomesto

Mesto za vezivanje DNK

RECEPTORI ZA STEROIDNE HORMONE

Receptor za steroidnihormon

Receptor za steroidnihormon

Elementi koji reaguju na hormone

Ciljni gen

Dimerizacija receptora

Steroidnihormon Steroidni

hormon

Transkripcija genamRNK

DNK

DNK

EFEKTI EGZOGENOG ESTROGENA

Zavise od stepena polne zrelosti:

● primarni hipogonadizam: stimulacija i ispoljavanje sekundarnih polnih odlika i ubrzavanje rasta

● odrasli sa primarnom amenorejom: ciklična primena sa progestronom → veštački ciklus

● polno zrele žene: kontracepcija

● menopauza: supstituciona terapija estrogenima

FIZIOLOŠKA ULOGA ESTROGENA

● primarne ženske osobine –diferencijacija i rast ženskih polnih organa

● razvoj sekundarnih polnih karakteristika žena u ekstragenitalnim strukturama (kosa, koža, grudi, masno tkivo)

● uticaj na resorpciju kalcijuma, stimulacija biosinteze kalcitonina

● mineralokortikoidno dejstvo (retencija soli i vode) i blago anaboličko dejstvo

● ↑ koncentracija HDL u plazmi

● ↑ tendencija krvi da koaguliše

6

ESTROGENI HORMONIESTROGENI HORMONI

HO

CH3OH

● endogeni estrogen najjačeg dejstva, veliki afinitet za ER● parenteralna primena

ESTRADIOLestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol

ETINILESTRADIOL I MESTRANOL

MESTRANOL(17α)-3-metoksi-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol

● 3-O-metiletar etinilestradiola

● prodrug

ETINILESTRADIOL(17α)-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3,17-diol

● hemijski inertna alkinska grupa (pol. C 17 )

● nekoliko stotina puta efikasniji od estradiola

CH3

OH

HO

R17

R = -CH3

C CH

CH3

OH

H3CO

C CH

ETINILESTRADIOL I MESTRANOL SE PRIMARNO KORISTE U FORMULACIJAMA ORALNIH KONTRACEPTIVA

7

USLOVza estrogenuaktivnost

HO

CH3

12

34

7

8

9

10

11

12

13

1415

16

17

5

6

OH

rastojanje izmeñu OH (3 i 17)10,3 - 12,1 Å

redukcija aktivnosti

uvoñenje OH grupa - redukuje aktivnost

uklanjanje kiseonika iz pol. 3 ili 17 ili 17α – OH grupa (EPI)redukcija aktivnosti

značajno veći afinitet za ER(11β-metoksi ili etil)

17α-etinil ili17α-vinilpovećanje aktivnosti

D-HOMOznačajno povećanjeaktivnosti

D

SAR ESTROGENA

A

GESTAGENI (PROGESTINI)GESTAGENI (PROGESTINI)

12

3 5

6

910

18

1112

13

1415

16

17

7

8

O

CH3C

CH3

4

19

H3C

O

20

21

PROGESTERON

pregna-4-en-3,20-dion

● PROGESTINI - SINTETSKA STEROIDNA JEDINJENJA KOJA IMAJU BIOLOŠKU AKTIVNOST SLIČNU PROGESTERONU

8

BIOSINTEZA

a) odvajanje bočnog lanca

b) 17α – hidroksilaza

c) 5-en-3β-hidroksisteroiddehidrogenaza

d) 3-oksosteroid-4,5-izomeraza

e) 17,20-liaza

f) 17β-hidroksisteroiddehidrogenaza

g) aromataza

h) estradiol dehidrogenaza

i) 5α-reduktaza

CH3

CH3

HO

H3C CH3

CH3

CH3

CH3

HO

H3C O

CH3

CH3

HO

H3C O

OH

CH3

CH3

O

H3C O

CH3

CH3

HO

O CH3

CH3

O

OCH3

HO

O

CH3

HO

OH

OH

CH3

O

CH3

H

HO

O

H

OHC

CH3

O

HOH2C O

HO

CH3

CH3

O

HOH2C O

OHHO

AcCoA

Holesterol

Pregnenolon

Hidrokortizon

Progesteron Aldosteron

17a-Hidroksipregnenolon

Androstendion Estron

5a-Dihidrotestosteron Testosteron Estradiol

Dehidroepiandrosteron

a

b

e

c, d

g

g

i

f h

CH3

CH3

O

H3C O

17a-Progesteron

OH

c, d

j, lc, d

j, k, l

CH3

progesteron 20 α / β- hidroksiprogesteron

5 β - pregnandiol 6α - hidroksiprogesteron

CH3

CH3

O

C

OH

O

CH3

H H

H

17

6δδδδ−δδδδ+

17α-HIDROKSIPROGESTERONAKTIVAN METABOLIT

METABOLIZAM PROGESTERONA

3α, 5β, 20αNEAKTIVAN METABOLIT

O

O

O

OH

H

OH

O

O

OH

HO

9

(intracelularno)

(u jedru)

proteiniIntracelularniefekti

Ekstracelularni efekti

transkripcijatranslacija

dimerizacija

DN

A

hPR-B

hPR-A

AF-3 AF-1 AF-2DBD HBD

AF-1 AF-2DBD HBD

PROGESTERONSKI RECEPTOR (PR)

hPR - A

hPR - B

NEŽELJENI EFEKTI

● mučnina, povraćanje,pospanost, neredovno krvarenje

● duža terapija: edem, povećanje težine, osetljivost u grudima, smanjen libido

● slaba androgena aktivnost

ULOGA PROGESTERONA I PROGESTINA

● kontrola rañanja, u kombinaciji sa per-os estrogenima→ antikoncipijensi

● regulacija poremećaja menstrualnog ciklusa praćenog prekomernim krvarenjima iz uterusa

● redukcija razvoja endometrioza(neoplazmi), primenjuju se zajedno sa estrogenima u postmenopauzi

● terapija osteoporoze i nekih hiperlipidemija

10

SINTETSKI PROGESTINISINTETSKI PROGESTINI

Klasifikacija progestina na osnovu strukture:

●androgeni (derivati 19-norandrostana ili estrana)

●derivati 17α – hidroksiprogesterona

17α-SUPSTITUENT PER OS

R - ZASIĆEN (ANABOLIK)R - NEZASIĆEN (GESTAGEN)

H

CH3

OH

H

H H

O

R

12

3 5

6

910

18

1112

13

1415

16

17

7

8

O

CH3C

CH3

4

19

H3C

O

20

21

B

C

= veza/e u B ili C povećana aktivnost

α (X ili CH3)povećana aktivnost

C11 - CH3povećana aktivnost

C21 - Fpovećana per os efikasnost

mali supstituentismanjenje nepoželjne GK aktivnosti

SAR GESTAGENA

11

KLASIFIKACIJA SINTETSKIH PROGESTINA PO GENERACIJI:

● I generacija – analozi 17-hidroksiprogesterona kao i noretinodrel, noretindron i derivati

● II generacija – norgestrel i levonorgestrel

● III generacija – derivati levonorgestrela: dezogestrel, gestoden, etonogestrel i norgestimat

● IV generacija – nomegestrolacetat, trimegeston, elkometrin, dienogest i drospirenon

* najjači progestini

MEDROKSIPROGESTERONACETAT

CH3

CH3

O

C O

CH3

O C

O

CH3

CH3

(6α)-17-hidroksi-6-metilpregn-4-en-3,20-dion 17-acetat

● 50 x aktivniji od progesterona (i.m.), kao kontraceptivno sredstvo (i.m.)

● efikasan preparat, česte menstrualne tegobe, neplodnost može trajati mnogo meseci nakon prestanka uzimanja

12

19-NORPROGESTERON

● sintetisan 1953. (Djerassi i saradnici)

● primenjen parenteralno 8 x aktivniji od progesterona, tada najjači poznati progestin

19-norpregn-4-en-3,20-dion

O

CH3

OH3C

NORETINDRON (NORETISTERON) I NORETINODREL

CH3

O

OH

C C H

18

19

20 21

H

20-in

O

CH3OH

C CH

H

(17α)-17-hidroksi-19-norpregn-4-en-20-in-3-on17α-etinil-19-nortestosteron

(17α)-17-hidroksi-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-on

13

ETINODIOLACETAT

OH3C

O

CH3

O CH3

O

C CH

(3β,17α)-19-norpregn-4-en-20-in-3,17-diol

● metabolički se aktivira hidrolizom estara u prisustvu esteraza i potpunomoksidacijom u biosredini prevodi u aktivni noretindron (prodrug)

● snažan oralni progestin, ispoljava jače dejstvo pri oralnoj nego paranteralnojprimeni

● u kombinaciji sa estrogenima → efikasan kontraceptiv

NORGESTREL I LEVONORGESTREL

O

OHH3C CH

H H

H H

(–)-form

(17α) -(±)-13-etil-17-hidroksi-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on

● C 18 etil analog noretindrona, racemska smeša

● slaba androgena aktivnost, bez glukokortikoidne i antimineralokortikoidneaktivnosti

● oralno, transdermalno (sa estradiolom kao 7-dnevni flaster), kontinuirana primena u obliku IUS

14

NORGESTIMAT I DEZOGESTREL

O

H

H3C

CH

H

HH

CH3

O

-NHO

● odsustvo okso grupe u položaju 3

(17α) -17-(acetiloksi)-13-etil-18,19-dinorpregn- 4-en-20-in-3-on 3-oksim

OH

H

H2C

H3C CH

H

HH

(17α)-13-etil-11-metilen-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-17-ol

NORGESTIMAT DEZOGESTREL

GESTODEN

(17α)-13-etil-17-hidroksi-18,19-dinorpregna-4,15-dien-20-in-3-on

● nije prodrug

● povećanje nivoa SHBG (marker za vensku tromboemboliju) i u monofaznim(200 do 300 %) i u trifaznim (150 %) formulacijama OC sa gestodenom

● povećanje triglicerida i ukupnog holesterola

O

H

H

H

H3C OH

C

CH

15

DIENOGEST

O

H

CH3

H

OH

CN

(17α)-17-hidroksi-3-okso-19-norpregna-4,9-dien-21-nitril

● u kombinaciji sa etinilestradiolom → efikasno kontraceptivno sredstvo

DROSPIRENON

O

CH3

H

H

H

H3CO

O

6β, 7β, 15β, 16β -dimetilen-3-okso-4-androsten-[17(β-1')-spiro-5']perhidrofuran-2'-on

● derivat spironolaktona● antimineralokortikoidna aktivnost i antiandrogena aktivnost ● progesteronska aktivnost (samo 10 % aktivnosti levonorgestrela)● u kombinaciji sa etinilestradiolom → efikasna monofazna OC

16

ELKOMETRIN

17-(acetiloksi)-16-metilen-19-norpregn-4-en-3,20-dion

● klasa 19-norprogesterona

● subkutana (implanti), intravaginalna (vaginalni prsten) ili transdermalna primena

● bez androgene i antiandrogene aktivnosti

● efekat za glukokortikoidni receptor (samo pri visokim dozama)

O

H

H

H

H

H3C

H3C OO

CH3O

CH2

NOMEGESTROLACETAT

17-(acetiloksi)-6-metil-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

● dobra selektivnost za PR i snažno dejstvo

● snažni antigonadotropni efekat (OC) i antiandrogena aktivnost

O

CH3

H

H

H

O

O CH3

C

O

CH3

CH3

17

KONTRACEPTIVI -ANTIKONCIPIJENSI

● kontrola rañanja i planiranja porodice

● nisu lekovi u užem smislu reči

1. sekvencijalne metode (plodni dani, bazalna temeratura, prekinuti odnos, laktacija)

2. mehaničke barijere (kondom, dijafragma, cervikalna kapa)

3. hemijska kontracepcija (spermicidna sredstva, 9-nonoksinol)

4. hormonska kontracepcija (oralna (OC), flasteri, vaginalni prstenovi, injekcije)

5. intrauterina kontracepcija (IUD i IUS)

6. trajne metode kontracepcije (sterilizacija)

VRSTE KONTRACEPCIJE

18

HORMONSKA KONTRACEPCIJA

● najveći broj preparata – estrogenska (µg) i progesteronska (mg) komponenta

● delotvornost 97-99,99 %

● mehanizam delovanja: visoke koncentracije estrogena i progesterona daju signal hipofizi da ne izaziva ovulaciju putem FSH – stanje hormonalne trudnoće !

ISTORIJAT

● 1940. Russel Marker (diosgenin)sintetski progesteron

● 1950. Pincus i saradnici: progesteron sprečavaovulaciju

● 1959. prva pilula u Americi (brojni neželjeni efekti)

● 1960. mini pilula sa progesteronom

● 1970. niskodozažne formulacije OC(druga generacija)

● 1980. bifazni ili trifazni dozirani oblici

● 1990. treća generacija OC (norgestimat, dezogestrel)

19

PODELA OC U ZAVISNOSTI OD ODNOSA KOLIČINA PROGESTINA I ESTROGENA

● monofazni antikoncipijensi

● bifazni i trifazni

DOZIRANJE

● standardna primena

● peroralna kontraceptivna terapija sa produženim dejstvom (extended-cycle)

● nestandardna primena

● kompletna eliminacija menstrualnog ciklusa

Neželjeni efekti:

● primarni sporedni efekat estrogenske komponente → ↑ hepatična produkcija proteina → ↑ venska i arterijska tromboembolija

● ↑ rizik od moždanog udara i akutnog infarkta miokarda

● progestini povećavaju serumske trigliceride i smanjuju HDL holesterol

● ↑ rizik od karcinoma jetre, dojke i cervikalnog karcinoma

● ↑ telesna težina usled retencije tečnosti i/ili anaboličkog efekta

● povremeno neregularno krvarenje

● vrtoglavica, glavobolja, depresija, nervoza

Prednosti:

● ublažavanje menstrualnih tegoba (dismenoreja, menoragija, amenoreja)

● ↓ intenzitet menstrualnog krvarenja i anemije usled deficita gvožña

● pozitivan efekat na akne i hirzutizam

● ↓ rizik od pojave karcinoma ovarijuma i endometrijuma

● ↓ pojava benignih tumora dojke

● ↓ rizik od vanmaterične trudnoće

● sprečavanje pojave cističnih promena

na jajnicima i grudima

PRIMENA KOMBINOVANIH PILULA

20

ORALNA KONTRACEPCIJA SA PROGESTERONOM

● sprečavaju ovulaciju negativnom feedback inhibicijom

●utiču na zadebljanje cervikalnog mukusa (onemogućen ulazak sperme uendometrijalnu šupljinu)

●transformišu endometrijum u sredinu nepogodnu za implantaciju embriona

PRIMENA:●starije žene sa smanjenim fertilitetom

●pacijentkinje sa kontraindikovanim egzogenim estrogenom (pušenje,hipertenzija)

●pacijentkinje koje doje

●žene sa supresijom ovulacije indukovane prolaktinom

TRANSDERMALNI FLASTERI

● formulacija kontraceptiva sa dugim delovanjem (EE + norelgestromin)

● gornji deo ruke, abdomen → jednom nedeljno, istog dana u toku tri nedelje na drugom delu tela, a zatim slobodna nedelja (krvarenje)

● nema metabolizma prvog prolaza, EE podleže hidroksilaciji i konjugaciji

● agensi koji indukuju metaboličke enzime smanjuju efekat kontracepcije

● neadekvatan efekat kod žena težih od 90 kg

● neželjeni efekti: glavobolja, mučnina, bol u grudima i abdomenu, iritacija na mestu aplikacije

21

VAGINALNI PRSTEN

●formulacija kontraceptiva sa dugim, kontinuiranim delovanjem (EE + etonogestrel)

●prsten se stavlja vaginalno, 3 nedelje, jedna slobodna nedelja (krvarenje)

●slična efikasnost kao OC

●manje neželjenih efekata: smanjeni libido, mučnina, vaginitis, osetljivost u grudima

KOMBINOVANE KONTRACEPTIVNE INJEKCIJE

● intramuskularna formulacija (vodena suspenzija medroksiprogesteronacetatai estradiolcipionata)

● interval doziranja 28-33 dana

● odlična kontraceptivna efikasnost

● prednosti: regularno krvarenje (posle prestanka dejstva), plodnost ubrzo posle prekida terapije

● neželjeni efekti: glavobolja, porast telesne težine, smanjen libido, osetljivost u grudima

22

KONTRACEPTIVNE INJEKCIJE SA PROGESTINIMA

● medroksiprogesteronacetat u vodenoj mikrokristalnoj suspenziji(depo formulacija)

● efikasnost 12 nedelja

● mehanizam delovanja progesterona

● neželjeni efekti: neregularna i obilna krvarenja, amenoreja, neplodnost (9-21 mesec posle poslednje injekcije)

SUBDERMALNI IMPLANTI

● kontraceptivna efikasnost 1-5 godina

● progestini u obliku pojedinačnih plastičnih štapića koji se hirurškiimplantiraju subdermalno u gornji deo ruke

● aktivni oblik: etonogestrel

● dužina delovanja kontracepcije zavisi od broja implantiranih štapića, implantiraju se u prvih 5 dana menstruacije

● neželjeni efekti: kao i kod ostalih metoda koje uključuju samo progestine

23

IUS (intrauterini sistem)

●mehanička barijera + hormonsko delovanje

IUD (intrauterini uložak ili spirala):

● mehanička

● mehanička + hemijska (plemeniti metalisa spermicidnim delovanjem)

● T-oblik, mehanički iritiraju endometrijum i stvaraju inflamatornu sredinu koja je toksična za spermu i jajnu ćeliju i nepovoljna za implantaciju embriona

● obloga od bakra dodatno povećava inflamatorni odgovor

● potencijalne komplikacije: vanmaterična trudnoća i infekcija

POSTKOITALNA KONTRACEPCIJA ("DAN POSLE")

● kontracepcija posle nezaštićenog odnosa

● sprečava ili odlaže ovulaciju, sprečava oploñenje ili implantaciju oploñenogjajeta u uterus

● progestinske pilule (levonorgestrel ili norgestrel) ili kombinacija sa estrogenima (EE sa levonorgestrelom ili norgestrelom)

● 72 sata od odnosa, dve tablete u roku od 12 sati

● bakarna IUD u roku od 5 dana sprečava implantaciju

● neželjeni efekti: mučnina i povraćanje

24

ABORTIVI (ABORTIFICIJENSI)

HO

HO

COOH

CH3

OH

O

HO

COOH

CH3

OH

● osnovno abortivno dejstvo- lekovi iz grupe prostaglandina: prostaglandin F2a, E2 i karboprost

Prostaglandin F2α Prostaglandin E2

HO

COOH

CH3

HO

H3C OH

Karboprost

MIFEPRISTON

N

CH3

H3C

O

CH3

OH

CH3

(11β,17β)-11-[4-(dimetilamino)fenil]-17-hidroksi-17-(1-propinil) estra-4,9-dien-3-on