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EPIDEMIOLOGIA
• Representa 15% a 20% das leucemias em adultos
• Incidência anual de 1 a 2 casos / 100.000
• Leve predomínio no sexo masculino
• Idade média à apresentação é de 50 a 60 anos
• Fator de risco: exposição à radiação ionizante, parece não haver
predisposição familiar
• Estimativa de mais de 250.000 pacientes vivendo com LMC nos EUA, por
volta de 2040.
BCR-ABL e cromossoma Ph
• Resultado de uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22, t(9;22)(q34;q11), dando origem a um cromossomo 22 anormal = cromossoma Ph
• Formação de uma proteína de fusão BCR-ABL que inclui um domínio enzimático do ABL normal, uma tirosina-quinase com atividade catalítica.
• Esta tirosina-quinase desregulada ativa vias celulares que levam à proliferação não controlada de granulócitos maduros e em maturação, com diferenciação preservada
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Curso clínico trifásico: • Fase crônica: 85% dos casos ao diagnóstico • Fase acelerada: diferenciação neutrofílica prejudicada e leucometria de difícil
controle • Crise blástica: proliferação de blastos mielóides ou linfóides de maneira
descontrolada. Pode envolver tecidos extramedulares • 20-50% assintomáticos • Sintomáticos:
• Fadiga - 34% • Sangramento – 21% • Perda de peso e sudorese - 20% • Plenitude abdominal– 15% • Esplenomegalia (com ou sem periesplenite e/ou infarto esplênico) -76%
• Laboratorio: • Leucocitose > 100.000/mm³ - até 72% dos pacientes • Trombocitose de até 700.000/mm³ - até 34%. • “Hiato leucêmico”: Percentual maior de mielócitos do que metamielócitos • Fosfatase alcalina leucocitária (FAL) baixa – excluir reação leucemóide • Basofilia absoluta – universal • Eosinofilia - 90%.
HEMATOSCOPIA
• Hematoscopia: mostra virtualmente todas as células da série neutrofílica, desde mieloblastos até neutrófilos maduros, com blastos em menos de 2% na fase crônica da doença.
1. Neutrófilo segmentado 3. Mielocito 4. Promielocito
1. Mieloblasto 2. Promielocito 3. Mielocito 4. Eosinofilo 5. Basofilo
MEDULA ÓSSEA
• Hiperplasia granulocítica com padrão de maturação preservada • Aumento da fibrose reticulínica e da vascularização • Megacariócitos com núcleo hipolobulado (chamados de “megacariócitos
anões”) que não são tão pequenos como micromegacariócitos displásicos. • Blastos: 10 - 19% = fase acelerada; > 20% = blástica
Fase crônica
CITOGENÉTICA
• Translocação típica - 90 - 95%: t(9;22)(q34;q11) • Translocações variantes e/ou complexas – minoria: (9;14;22)
BIOLOGIA MOLECULAR
• RT-PCR – qualitativo
• p 190 – LMC (pior prognóstico) ou LLA Ph+
• p 210 – LMC típica
• p 230 – Leucemia neutrofílica crônica
• RQ-PCR – quantitativo
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• Reação leucemóide – leucocitose com desvio à esquerda como resposta à infecção; neutrófilos com granulação toxica, FAL elevada e uma causa óbvia para a neutrofilia.
• Leucemia mielomonocítica juvenil – desordem rara e fatal da infância, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, palidez, febre e erupção cutânea. A monocitose é comum, assim como a monossomia do 7, e rara progressão para leucemia aguda.
• Leucemia mielomonocítica crônica – neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa com superprodução de monócitos e neutrófilos displásicos, além de anemia e trombocitopenia. A medula óssea mostra displasia dos três setores.
• Outras malignidades cromossomo Philadelphia-positivo • LLA precursor B - 20 a 30% dos adultos e 5 a 10% das crianças • LMA – 1% dos adultos • Mieloma Múltiplo • Linfoma Não-Hodgkin de células B.
• Outras neoplasias mieloproliferativas
EVOLUÇÃO CLÍNICA
<10% de blastos SP ou MO 10 a 19% blastos SP ou MO >30% de blastos na MO > 20% de blastos no SP
<20% de basófilos >20% basófilos Doença Extramedular (sarcoma mielóide, sarcoma granulocítico ou cloroma)
Evolução clonal ao diagnóstico
Plaq>1.000.000 apesar do tratamento
Grandes focos ou aglomerados de blastos na BMO
Plaq >1000000/mm3 antes do tratamento
Plaq<100.000 (não pelo tratamento)
Esplenomegalia e leucocitose progressivas
Anormalidade cromossomial adicional
Fase crônica Fase Acelerada Fase Blástica
Vardiman, JW, et al. Blood 2002; 100:2292
TRATAMENTO
• 1800 – Arsênico • 1900 – Radioterapia • 1953 – Bussulfan • 1960 – Hidroxiuréia • 1980 – Transplante de medula óssea • 1983 – Interferon-alfa • 1997 – Interferon + Citarabina • 1990 – Desenvolvimento de TKIs • 1998 - Primeiro uso clínico do Imatinibe • 2002 – TKIs segunda geração
Paliativos
Curativo
TKI – 1a linha - IMATINIBE
• Primeiro inibidor aprovado • Posologia: 400mg/dia para adultos em fase crônica, 600mg/dia se fase
acelerada ou crise blástica • Orientação: Tomar após uma refeição leve com um copo cheio de água. • Efeitos adversos:
• Edema (60%) • Náuseas (55%) • Cãimbras musculares (50%) • Erupções cutâneas (30%) • Diarréia (30%) • Neutropenia G 3-4 (35%) • Leucopenia G 3-4 (25%) • Trombocitopenia G 3-4 (20%) • Anemia G3-4 (<10%)
• Maioria dos pacientes na fase crônica tem uma resposta inicial excelente atingindo sua melhor resposta dentro do primeiro ano de tratamento.
CRITÉRIOS DE RESPOSTA
Resposta Hematológica
Resposta Citogenética
Resposta Molecular
Plaquetas: <450 109/L Completa 0 % Completa ≤0,01%
Leucócitos: <10 x 109/L Parcial 1 a 35% Maior ≤0,1%
Ausência de células imaturas Menor 36 a 65%
<5% basófilos Mínima 66 a 95%
Baço não palpável
Nenhuma >95%
Baccarani, JCO 2009, 27(35);6041-51
MONITORIZAÇÃO DA RESPOSTA
Exame Monitoramento
Hemograma Diagnóstico 15/15 dias até RHC e 3/3 meses ou quando necessário
Citogenética Ao diagnóstico, 3 meses, 6 meses, 6/6 meses até RCC. Caso aumento do RQ-PCR confirmado Anemia, leucopenia ou trombocitopenia inexplicadas
RQ-PCR 3/3 meses até RMM
Mutação Resposta subótima ou falha.
Baccarani, JCO 2009, 27(35);6041-51
Resultados - Imatinibe
IRIS – 8 anos de seguimento (Deininger, Blood, 2009, 114:1126) 81% de SLE 92% de SLP 85% de SG 93% se forem considerados apenas os óbitos por LMC
No entanto…
45% descontinuou o tratamento com Imatinibe 24% falhou em alcançar RCC nos primeiros 18 meses de tratamento 10% perdeu a RCC nos primeiros 5 anos de seguimento 1/3 dos pacientes necessitou de modificação da estratégia terapêutica
AVALIAÇÃO DA RESPOSTA – Leukemia Net
Baccarani, JCO 2009, 27(35);6041-51
3
meses
6
meses
12
meses
18
meses
Ótima RHC e
Ph<65%
RCP
(Ph<35%)
RCC
(Ph 0%)
RMM
Subótima
Ph>95%
< RCP (Ph>35%)
< RCC (Ph>1%)
< RMM
Falência <RHC Sem RC
(Ph>95%) < RCP
(Ph>35%) < RCC
(Ph>1%)
DASATINIBE
• POSOLOGIA: • Fase Crônica 100mg/ dia (2 cápsulas de 50mg tomadas juntas 1 vez ao
dia). • Fase Acelerada ou Crise Blástica 140 mg (2 cápsulas de 50mg + 2
cápsulas de 20 mg tomadas juntas 1 vez ao dia) • Não sofre interferência com as refeições. • Produz respostas mais rápidas e profundas que o imatinibe. • Uso em 1ª linha:
• Aprovada pelo FDA • Mesma dose. • 90% RCC em 3 meses • Menor taxa de transformação
• Efeitos adversos: • Náuseas, vômitos • Erupções cutâneas • Mialgia • Derrame pleural • Neutropenia (21%) e trombocitopenia (10%) ambos em grau 3/4
NILOTINIBE
• Posologia 400 mg (2 cápsulas de 200 mg) 2 vezes ao dia. • Deve ser ingerido com o estômago vazio. Nenhum alimento deve ser
consumido por pelo menos 2 horas antes e 1 hora depois do medicamento ser ingerido.
• Uso em 1a linha: • Aprovado pelo FDA • 300mg 2x/dia • 90% RCC em 3 meses • Menor taxa de transformação.
• Efeitos adversos: • Erupção cutânea (5%) • Dor óssea/muscular/articular (4%) e prurido (4%) • Náuseas, diarréia e vômito – pouco comuns. • Hiperbilirrubinemia (16%), aumento de transaminases (8%), aumento da
lípase (8%) e da gama-GT (7%). • Neutropenia (12%), trombocitopenia (11%) • Pode prolongar o intervalo QT (<1%)
Resposta ao Nilotinibe
* Pacientes que atingiram (sem RHC na avaliação inicial) ou mantiveram RHC (tinham RHC na entrada do estudo). † Pacientes sem RHC na avaliação inicial.
Pac
ien
tes,
(%
)
321
Todos*
85%
60
40
20
0
100
80
70
50
30
90
10
72%
90%
59% 56% 66%
44% 41% 51%
RHC RCM RCC
n 155
Resistentes ao Imatinibe†
55
Intolerantes ao Imatinibe
321
Todos
226
Resistentes ao Imatinibe
95
Intolerantes ao Imatinibe
321
Todos
226
Resistentes ao Imatinibe
96
Intolerantes ao Imatinibe
Kantarjian HM, et al. Blood. 2011;117(4):1141-1145. Kantarjian HM, et al. Blood. 2009;114(22):1278-1279 [abstract 3298].
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pa
tie
nts
Wit
ho
ut
Pro
gre
ssio
nto
AP
/BC
,%
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Months Since Start of Treatment
Pt Evt CenAll patients: 321 94 227
Censored observations
84% 64%
Sobrevida livre de progressão
Kantarjian HM, et al. Blood. 2011;117(4):1141-1145.
Taxa de sobrevida global estimada aos 24 meses: 87%
At-Risk : Events
321 : 0 314 : 3 294 : 15 274 : 27 223 : 39 0 : 44
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pa
tie
nts
Alive
,%
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Months Since Start of Treatment
Pt Evt Cen
All patients: 321 44 277
Censored observations
87%
Sobrevida Global (N = 321)
Kantarjian HM, et al. Blood. 2011;117(4):1141-1145.
TKIs
Resposta – 3a Imatinibe Dasatinibe Nilotinibe
RCC 58% 78% 76%
RMM 44% 76% 73%
RMC 32% 52% 59%
SLE 85% 95% 95%
Recomendação para TKI 2a geração
Ótima Subótima Falência
Precauções (Ao diagnóstico:
Resistência hematológica ao
IM; ACA;mutações)
3 meses RCP
(1 a 35%)
RC menor
(36 a 65%)
Nenhuma RC
(>95%)
RC mínima
(66 a 95%)
6 meses RCC
(0%)
RCP
(1 a 35%)
RC mínima
(66 a 95%)
RC menor
(36 a 65%)
12 meses RMM
(<0,1%)
<RMM
(>0,1%)
<RCP
(>35%)
Mutações novas
Baccarani, JCO 2009, 27(35);6041-51
Considerações sobre o tratamento
• RCC eleva a SG
• Quem atingir RCC com Imatinibe e perder tem maior probabilidade de atingir
com TKI 2a geração do que quem nunca atingiu
• RMM = maior SLE porém SG igual
• Falta de aderência = perda de resposta
• Decisão terapêutica baseada na citogenética
TKIs e gravidez
• Homens: sem contra-indicação formal porém sem estudos suficientes de segurança
• Mulheres que desejam engravidar: • Alcançar RMM • Interromper o tratamento 3 meses antes • Acompanhar o PCR regularmente durante a gestação • Não retornar tratamento se não houver mudança CG • Retornar imediatamente após o parto
• Mulheres com diagnóstico durante a gestação:
• Só tratar se leucometria elevada ou evidência de FA/FB • Considerar leucoaférese • HU – risco desconhecido porém eficaz em reduzir leucometria • IFN – pode ser usado porém ação lenta e muitos efeitos colaterais
TRATAMENTO - TMO
• Tratamento curativo
• Elevada toxicidade e mortalidade
• Fase acelerada ou crise blástica
• Mutação resistente aos TKI
Recomendações Leukemia Net
Fase Tratamento Recomendação
Crônica Primeira Linha Imatinibe 400mg/dia
Crônica
Segunda Linha
Intolerante Resposta Subótima Falha
Dasatinibe ou Nilotinibe Mantém dose, aumenta dose ou Nilotinibe ou Dasatinibe Dasatinibe ou Nilotinibe, avaliar TMO alo em pacientes que progrediram para FA ou CB e T315I
Crônica
Terceira Linha Subótima ao TKI 2aGer Falha ao TKI 2a Ger
Continua Dasatinibe ou Nilotinibe, avaliar TMO Alo TMO Alo
FA/CB Primeira Linha Sem uso prévio de TKI
Imatinibe 600mg, TMO Alo em caso de mutações não sensíveis ao Imatinibe
FA/CB Segunda Linha Uso prévio de Imatinibe
Dasatinibe ou Nilotinibe. Avaliar TMO Alo
Baccarani, JCO 2009, 27(35);6041-51
PROGNÓSTICO
• Estágio da doença ao diagnóstico • Tratamento sem TKIs = Crise blástica 3-5a após o DG e 18m após fase
acelerada • 80% dos pacientes desenvolvem outras alterações cromossômicas ou
moleculares antes de ocorrer a progressão para as fases acelerada e blástica o que confere um pior prognóstico
• Mesilato de imatinibe = terapia alvo – novo paradigma na oncologia • Respostas mais rápidas e profundas podem ser mais duradouras e podem
contribuir para a diminuição na probabilidade de falha ao tratamento com inibidores de tirosina quinase
• Importância da resposta molecular aos 3 meses (< 10 %) e RMM aos 12 meses como possíveis novos marcos na resposta ao tratamento
CLASSIFICAÇÃO WHO 2008
• LMC, BCR-ABL positivo
• Policitemia Vera
• Trombocitemia essencial
• Mielofibrose primária
• Outras:
• Leucemia Neutrofílica Crônica
• Leucemia Eosinofílica Crônica
• Mastocitose
• Leucemia Crônica Atípica / NMP não classificável
LMC atípica
• Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa caracterizada por sinais de displasia e proliferação mielóide ao mesmo tempo.
• Idosos, com anemia e/ou trombocitopenia, sem aumento de blastos. • Não há monocitose • CG: trissomia do 8 e o isocromossomo 17q podem estar presentes • Prognóstico ruim, podendo haver transformação para LMA. CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS •WBC > 13mil neutrofílica com disgranulopoiese •Cromossoma Ph negativo, BCR-ABL negativo •Sem rearranjo PDGFRA ou PDGFRB •Mais de 10% de WBC são precursores neutrofílicos (promielócitos, mielócitos ou metamielócitos) •Sem basofilia absoluta, geralmente < 2% das WBCs •Sem monocitose absoluta, geralmente < 10% das WBCs •BMO hipercelular com proliferação e displasia granulocítica, com ou sem displasia nas outras séries. •< 20% blastos em SP ou MO
Leucemia Neutrifílica Crônica
• Proliferação de granulócitos maduros no sangue e na medula levando à infiltração de órgãos (hepatoesplenomegalia).
• Presença de granulação tóxica e hipersegmentação dos neutrófilos e FAL elevada • Sobrevida é geralmente curta • Alguns pacientes responde ao interferon.
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS •WBC > 25mil: neutrófilos > 80%, granulócitos imaturos (promielócitos, mielócitos e metamielócitos) < 10% e mieloblastos <1% •BMO hipercelular: granulócitos neutrofílicos aumentados em número e percentual, mieloblastos < 5%, maturação normal, megacariócitos normais •Hepatoesplenomegalia •Sem causa evidente para neutrofilia (descartar infecção, inflamação, neoplasias) •Cromossoma Ph negativo, BCR-ABL negativo •Sem rearranjo de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1 •Sem evidência de PV, TE ou MF •Sem displasia, monócito s < 1mil
Leucemia Eosinofílica Crônica
• Superprodução de eosinófilos na medula óssea e no sangue periférico com infiltração de órgãos resultando em dano tecidual.
• Pequena tendência à progressão para LMA • Citogenética: normal ou anormalidades clonais como Del(4q12), rearranjo do
5q22, 12p16 ou 8p11
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS • Eosinofilia > 1500 • Descartar MDS, PV, TE, MF. Cromossoma Ph e BCR-ABL negativo • Não ter rearranjo em PDGFRB, PDGFRA ou FGFR1 • Blastos em SP e MO < 20%, sem alterações citogenéticas sugestivas de LMA • Blastos SP > 2% ou MO > 5% ou ter alguma alteração citogenética / biologia
molecular não descrita antes
Mastocitose sistêmica
• Proliferação de mastócitos morfológica e imunofenotipicamente anormais de forma multifocal
• Subtipos: indolente, agressiva, associada a outra doença clonal hematológica ou leucemia
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS (Maior + 1 menor ou 3 menores) • MAIOR: Infiltrado multifocal e denso de mastócitos na MO ou órgão extra-
cutâneo • MENOR:
• Bx: mais de 25% dos mastócitos tem morfologia atípica ou imatura • Pesquisa da mutação no códon 816 do KIT positiva em SP, MO ou outro
órgão extracutâneo • Expressão de CD2 e/ou CD25 pelos mastócitos, junto com marcadores
normais • Triptase sérica persistentemente elevada (não válido se tiver outra DMPc)