az emlŐ daganatainak onkolÓgiai kezelÉse · az emlŐ daganatainak onkolÓgiai kezelÉse...
TRANSCRIPT
AZ EMLŐ DAGANATAINAK ONKOLÓGIAI KEZELÉSE
Uhercsák Gabriella,
SZTE Onkoterápiás Klinika
2016.04.06.
Az emlőrák
• Heterogén – diagnosztikailag
– viselkedésben
– terápiásan
• Progresszív – in situ rák
– lokálisan infiltratív rák
– lokoregionális betegség
– disszeminált tumor
Az onkológiai kezelés megtervezése: a progresszió folyamatában elfoglalt hely (prognosztikus tényezők), és a daganat érzékenysége (prediktív tényezők) alapján
Radioterápia - relapsus csökkenés
EBCTCG, 2005
RT-eredményezte lokoregionális relapsus csökkenés (abszolút)
Emlőrák mortalitás csökkenés
(abszolút haszon)
5 év 15 év
<10%
10-20%
>20%
0.6
1.5
1.8
1.0
4.5
6.0
>10%, átlag (~19%) 1.6 5.0
A sugárterápia, mely 20%-kal csökkenti a lokális relapsus előfordulást, megfelelően hosszú utánkövetéssel igazolható 5.1% mortalitás csökkenést eredményez → 4:1 arány
Radiogen pneumonitis
Radiogen tüdőrák
A bőr irradiációs károsodása: fibrosis Gottlöber, 2001
Lymphoedema
A lokális relapsus hajlam indikátorai
Masztektómia és emlőmegtartó műtét
Emlőmegtartó műtét
Tumor méret
Tumor stádium
Nyirokcsomó status
Nyirokérinvázió
Biológiai jellemzők
Szisztémás terápia alkalmazása
Reszekciós szél vastagsága
DCIS, invazív tumor jelenléte a reszekciós szélben
Többgócúság
Fiatal életkor
DCIS/EIC jelenléte a tumorban
Mikrokalcifikáció/ többgócúság jelenléte a mammogramon
Lobuláris szövettani típus
A lokoregionális relapsus kockázatát befolyásoló tényezők BCS után
• T • N • Szövettani típus (ILC!), Grade, DCIS/EIC jelenléte • Molekuláris jellemzők (HER2+, ER, PR- vagy HER2, ER,
PR-) • Életkor • Reszekciós szél • Detektálás módja • Radiomorfológiai megjelenés
• Szisztémás terápia (Tam: 53%↓, KT: 37%↓)
EBCTCG, 2005
Változó sugárterápiás gyakorlat
• Mellkasfali/regioná-lis RT
• Teljes emlő besugárzás±boost
• Részleges emlőbesugárzás (pl. APBI)
• A besugárzás elhagyása
• Konformális sugárterápia
• Intenzitás modulált sugárterápia (IMRT)
• Egyéni pozícionálás, betegrögzítés
• Képvezérelt sugárterápia (IGRT)
• Légzésvezérelt sugárterápia
3D
tervezés
A kivitelezés
ellenőrzése
A sugárkezelés folyamatai
Betegelhelyezés
rögzítés
CT
kontúrozás
Individuális
Légzésvezérelt besugárzás
• CTV pozícióváltozása csökken (IMRT!)
• Belégzésben végzett sugárterápia: kisebb szívterhelés és relatív tüdőterhelés
Légzésdetektálás:
• Mellkasra helyezett mozgásdetektorral
• Spirométerrel
• Levegő hőmérséklet méréssel
Egyedüli tumorágy besugárzás, PBI
A részleges emlőbesugárzás indikációi
• életkor: ≥60 év
• pT≤ 20 mm
• pN0
• IDC, mucinosus, kolloid, tubularis
• EIC/DCIS nincs
• LVI nincs
• Sebészi szél ≥2 mm
• Nem neoadjuváns terápia után
• Nem BRCA mutáció hordozó
• >50 éves kor • pT≤30 mm • pN0 • IDC, mucinosus,
tubularis, medullaris, kolloid
• EIC negatív tumor és • LVI nincs • Sebészi szél ≥2 mm • Egygócú
ASTRO ESTRO
Smith 2009 és Polgár 2010
A sugárterápia elhagyásának lehetősége
• pT <15 mm • pN0/cN0 • Nem többgócú/ nem diffúzan terjedő • LVI- • Sebészi szél ≥1 cm • Szövettan: nem ILC, nincs DCIS/EIC komponens • Mammográfia: nincs „casting” meszesedés • Életkor • Szisztémás terápia
A szisztémás (gyógyszeres) kezelés szükséges lehet
Adjuváns kezelésként
Palliatív terápiaként
Neoadjuváns (preoperatív) kezelésként
Kemoterápia
Molekulárisan célzott szerek
Hormonterápia
„Neoadjuváns” vagy „primer” szisztémás terápia (NST, PST) emlőrákban
•Gyógyszeres kezelések: – kemoterápia – molekulárisan célzott terápiák – hormonterápia
•Sugárterápia a NST kiegészítéseként: ritkán szükséges, az operabilitás elősegítésére (posztoperatíve természetesen szükséges, a primer és a posztneoadjuváns statustól és műtéti megoldástól függően)
•Multidiszciplináris ellátás, de főszereplő az onkológus; azonos nyelv és szakmai szabályok alkalmazását követeli az összeszokott multidiszciplináris munkacsoport tagjaitól
A neoadjuváns kemoterápiában részesülő betegek évenkénti száma klinikánkon
Neoadjuváns kemoterápia: a standard gyakorlat
• Antraciklin- és taxán-bázisú kemoterápia
• Jó dózisintenzitás, mely csak megfelelő szupportációval érhető el
– Profilaktikus GCSF védelem
– LMWH védelem
– Sz.e. transzfúzió vagy egyéb szupportáció • A dózis-denz (dózis-sűrített) kemoterápia nem standard eljárás,
valószínűleg a triple negatív tumoroknál jobb hatású
• Valamennyi (adjuváns kezelésre szánt) ciklus menjen folyamatosan a műtét előtt
• A kezelés hatása 1-2 ciklus után fizikális vizsgálattal már értékelendő
• KT mellett HT-t nem adunk
A NST hozadéka
• Szisztémás hatását tekintve (RFS, OS) egyenértékű az adjuváns kezelésekkel
• Lehetőség az tumor:emlő méret miatt emlőmegtartó műtéthez szükséges „down-staging” eléréséhez
• A regresszió a szem előtt zajlik
• Lehetőséget teremt a gyógyszerhatás in vivo tanulmányozására - A NST-vel szerzett tapasztalatok közvetlenül segítik a terápia individualizálását
• A pCR esetek kiváló prognózissal rendelkeznek még magas rizikójú esetben is
• A nem-pCR eseteket azonosítva helyesebb prognózis becslés
• Onkológiai intervencióval (terápiaváltással) terápiás válasz-adaptált szisztémás kezelés adható
• Jó regresszió esetén nem csak a sebészi radikalitás, hanem a RT radikalitása is mérsékelhető
HAGYOMÁNYOS ELVEK ÚJ FELFOGÁS
1.
2.
3.
Neoadjuváns szisztémás terápia I. (Nemzetközi szakértői panel ajánlása)
• Célja: tumor megkisebbítés („down-staging”), hatás in vivo tanulmányozása, prognózis
• Indikáció: akinek adjuváns KT/HT-ra biztosan szüksége van (szövettani típus, grade, ER/PR, TN status, kor, menopauzális status) – szükség van a szemléletváltozásra, a NST gyakoribb alkalmazására!
• Terápia megválasztása: – Hormon-inszenzitív tumor: KT – Hormon-szenzitív tumor: HT (főképp menopauzában
tesztelték) – KT és HT együtt nem! – Herceptin: HER2 pozitív tumor esetében KT-val
(törzskönyvezett és finanszírozott eljárás)
Kaufmann 2006
Neoadjuváns szisztémás terápia II. (Nemzetközi szakértői panel ajánlása)
• Neoadjuváns szisztémás terápia tartama: legalább 4
ciklus KT és >3-4 hónap HT. A tervezett kemoterápia a műtét előtt legyen komplettálva!
• Műtét:
– BCS eredményes NST után, vagy mastectomia – SNB? v. ABD • SNB azonosítás: 77-98%, Pontosság: 77-100%,
Álnegatív arány: 33%
• SLNB NST előtt?
Kaufmann 2006
Neoadjuváns szisztémás terápia III. (Nemzetközi szakértői panel ajánlása)
Patológiai feldolgozás: – többgócúság: csak egyértelmű makroszkópos többgócúság és
mikroszkópos tumormentes zónák esetén (legnagyobb tumor átmérőt megadni)
– csak elszórt daganatsejtek van: jelezni – pCR= nincs daganatsejt – ebben az esetben igen alapos feldolgozás
szükséges, a tumorágy lycy-ás beszűrtsége, kötőszövetes átépülése, a mirigyállomány hiánya; a pTis jelenléte nem „igazi” pCR!
– ER, PR, HER2 és Ki67 a core-ból és a sebészi resecatumból egyaránt meghatározandó, a változás informatív (pl. proliferációs markerek vagy ER, PR)
– ypT és ypN alkalmazása a UICC/AJC TNM beosztás szerint: az „y” megkülönböztetés jelzi, hogy neoadjuváns szisztémás terápia után történt a műtét, tehát a stádium tükrözi a gyógyszer hatásosságát is
Kaufmann 2006
Neoadjuváns szisztémás terápia IV. (Nemzetközi szakértői panel ajánlása)
Posztoperatív terápia: –HT: folytatódik - adjuváns HT
–KT: nem folytatódik, a neoadjuváns kemoterápiát a műtét előtt kell komplettálni amennyiben jó hatású; ha nem hatásos, vagy terápiaváltás, vagy „salvage” műtét, esetleg RT a műtét előtt az operabilitás elősegítésére
–RT: legtöbbször szükséges a műtét után
Kaufmann 2006
A terápia megválasztása
• Tehát a kezelés megválasztása alapvetően a tumorjellemzőktől függjön:
– Kemoszenzitív: kemoterápia
– HER2 pozitív: HER2 gátló terápia
– Hormonszenzitív: hormonterápia
• Fontos továbbá a terápiás hatás követése,
- sz.e. a terápiaváltás
- vagy salvage műtét
A neoadjuváns szisztémás terápia algoritmusa
Klinikai vizsgálat
Képalkotó vizsgálatok:
mammográfia, UH,
MR
cT, cN, cM0
Patológiai vizsgálat (core biopsia):
szövettani típus, grade,
ER, PR, HER2,
ki67, topo2alfa
Dokumentáció (klip, fotó)
Team megbeszélés
Kemoterápia ±HER2
gátlás összes tervezett
ciklus
(jó válasz esetén)
vagy
Hormonterápia ≥3 hónap
(jó válasz esetén)
Klinikai vizsgálat
Képalkotó vizsgálatok:
mammográfia,
UH,
MR
iT, iN
Dokumentáció (+fotó)
Team megbeszélés
Műtét (Patológiai vizsgálat)
RT±HER2 gátlás ±
hormonterápia
• pCR – az eredményességgel korreláló, az eredményt helyettesítő végpont függ:
– Fiatal életkor
– Alacsonyabb klinikai stádium
– Duktális szövettan
– Magas grade
– HR negatív status
– HER2 pozitív status
– KT ciklusok száma: HR pozitív esetekben növeli a pCR kialakulás valószínűségét
von Minckwitz 2011
Patológiai komplett remisszió – német munkacsoport következtetései
• szövettanilag igazolt hormonszenzitív emlőrák (ER/PR >50% pozitív), HER2 negatív, alacsony proliferációs aktivitás
• stádium: ≥ T2 és/vagy N0-N3 és M0 • a neoadjuváns hormonterápia hatására
potenciálisan operálható
Neoadjuváns hormonterápia Betegek
képalkotó vizsgálatok:
mammográfia, UH,
sze. MRI
core biopsia
szövettani vizsgálat
(szövettani típus, Grade
és immunhisztokémiai
jellemzők)
klipp behelyezés
(emlőmegtartó műtét
tervezése esetén)
hormonterápia:
menopausa premenopausa
AI AI
+LHRH analóg
3 hónap után
fizikális vizsgálat
+/- UH kontroll
terápia tovább
kb. 1 évig
(3 havonta kontroll) terápiaváltás
komplex emlővizsgálat megismétlése
műtét
szövettani eredmény: CR/DCIS PR SD progresszió
terápiaváltás és +/-
sugárterápia
hormonter. fenntartása további
min. 4 évig, +/- sugárterápia
staging vizsgálatok
(távoli metasztázis
kizárása)
Neoadjuváns hormonterápia - Módszerek
- kifejezetten hormonérzékeny daganatok esetén jó terápiás válasz várható
- premenopausa nem kizáró ok - 3 hónapos neoadjuváns hormonterápia után szükség
esetén képalkotó vizsgálattal kell dönteni a terápia folytatásáról, vagy terápiaváltásról (kemoterápia?)
- kellő regresszió hiánya esetén akár azonnali műtét mérlegelendő
- nem megfelelő tumorválasz (TRG0, hormonszenzitivitás lecsökken, Ki67 és Topo2alfa érték nem változik vagy megnő, nyirokcsomó stádium változatlan) esetén adjuváns kemoterápia mérlegelése
Neoadjuváns hormonterápia
Szisztémás kezelés korai emlőrákban: Relapsus/halálozási-rizikó becslés
(=Prognosztikus tényezők)
• Tumor nagyság (pT) • Nyirokcsomó status (pN,
pNsn) • Hisztológiai típus és
egyéb morfológiai jellemzők
• Grade
• Érinvázió jelenléte
• ER, PR, HER2/c-erbB-2
• Detektálás módja
• Mammográfiás megjelenés
A szisztémás terápia megválasztása (=Prediktív Tényezők)
Kemoterápiát adunk: – Ha a tumor kemoszenzitív (magas
proliferációs aktivitás és/vagy hormonreceptor negatív)
Hormonterápiát adunk: – Ha a tumor hormonszenzitív/hormonreceptor
pozitív Kemo-hormon terápiát adunk, ha a daganat
hormonreceptor pozitív, de számolni kell a „heterogenitásával” (pl. előrehaladott/nagy vagy mind a hormon- mind a kemoszenzitivitás valószínű)
Molekulárisan célzott terápiát adunk, ha van
célpont
CMF FE(50)C CA * 4
CAF, FAC FE(100)C CA*4P*4 CEF, AD*4 DAC FEC*3D3 dd(CA*4P*4) CA*4D*4
P = paclitaxel, D = docetaxel; A = doxorubicin; E = epirubicin
1. gen.
2. gen.
3. gen.
Mortalitási rizikó↓
15-20%
35%
15-20%
Adjuváns kemoterápia – lehetőségek
3. generációs KT vs. semmi → >50% mortalitás redukció
HER2 negatív HER2 pozitív Előnyben részesített Előnyben részesített TAC AC TAX+Trastuzumab
Dózis-denz AC TAX2w TCH (TXT+CBP+H) TC (TXT+CPH) AC Egyéb Egyéb FAC/CAF TXT+ trastuzumab FEC FEC/CEF Kemoterápia trastuzumab CMF AC TXT+trastuzumab AC TXT3w AC TAX3w EC A TAX C 2w FEC TXT3w
Adjuváns kemoterápiás protokollok
NCCN. Practice guidelines in oncology. V.1.2009
Adjuváns hormonterápia
• Relapsus mentesség↑ ~30-50%
• Túlélés ↑ ~25-35%
• Lokális kontroll ↑
• Ellenoldali emlőrák↓ ~50%
Adjuváns hormonterápia
• Premenopausában tamoxifen kezelés 5 évig+LH-RH analog adása ováriumok működésének felfüggesztésére kb. 2-3 évig, vagy castratio
• Posztmenonausában aromatáz inhibitor adása 5 évig (letrozol. anasztrazol)
Prognosztikus és prediktív tényezők előrehaladott emlőrákban
PF Kedvező Kedvezőtlen
Progressziómentes túlélés Hosszú Rövid
Áttét helye Csont, lágyrész Visceralis
Áttéti lokalizációk száma Egyetlen Több
Hormon receptor status + -
HER2 status - +
Betegségmentes túlélés >2 év <2 év
Korábbi adjuváns terápia Nem volt Volt
Korábbi palliatív terápia Nem volt Volt
Beslija et al., 2006
Terápiás algoritmus előrehaladott emlőrákban
ER/PR pozitív és DFS↑ és a hormonterápia bevált (lágyrész és/vagy csontáttét)
HER2 pozitív ER/PR negatív vagy DFS↓ vagy progresszív visceralis met. vagy hormonérzéketlen
anti-HER2
terápia
hormonterápia kemoterápia
Palliatív kemoterápia
• Az esetek 15-70%-ban kedvező terápiás válasz, a tumor-okozta tünetek↓, a túlélés↑
• A kedvező hatás valószínűsége a második, harmadik vonalban ↓
• A hatás 1-2 hónap után mérhető le • A terápia toleranciáig fenntartandó (általában 4-6
hónap) • A kemoterápia és a biológiai válaszmódosítók
kombinációja a hatékonyságot emeli • A kemoterápia és a hormonterápiás szerek kombinációja
ellenjavallt
Palliatív kemoterápiás szerek
• Bázis szerek: antraciklinek, taxánok
• Antimetabolitok (capecitabine, gemcitabine, metothrexat, 5FU)
• Platina (cisplatin, carboplatin)
• Vinca származékok
• Prediktív tényezők!
Hormonterápia előrehaladott emlőrákban
NSAI/SAI Tamoxifen Fulvestrant
Gestagenek
Premenopauza: Ovarium szupresszió+
Menopauza:
Palliatív hormonterápia előrehaladott emlőrákban
• Az ER/PR+ esetek 15-70%-ban kedvező terápiás válasz, a túlélés↑
• A kedvező hatás valószínűsége a második, harmadik vonalban ↓
• A hatás 2-3 hónap terápia után mérhető le
• A terápia progresszióig fenntartandó
• Különféle hormonterápiás szerek kombinációja nem indokolt (?)
BIOLÓGIAI TERÁPIÁK
HER2 negatív sejt
HER2 pozitív sejt
A humán epidermális növekedési faktor receptor-2 (HER2) túlzott expressziója
• Herceptin 3 hetenként alkalmazva a standard adjuváns terápia után
IHC 3+ vagy
FISH+ Node-pozitív vagy
nagy kockázatú node-negatív EBC
n=5102
Megfigyelés
1 évig Herceptin
2 évig Herceptin
8 mg/kg telítő dózis 6 mg/kg
3 hetenként
Műtét + standard
előre meghatározott (neo)adjuváns
CT + RT
HERA-study design
Piccart-Gebhart et al 2005 EBC,korai emlőrák; CT, kemoterápia;
RT, radioterápia; q3w, 3 hetenként
1-éves Herceptin kezelés klinikai haszna korai
emlőrákban
Herceptin nélkül
Nagy betegszámú, pozitív eredménnyel zárult klinikai vizsgálatok eredménye
N=13 000
Herceptin 1 évig
Kiújulás kockázatát felére csökkenti
Halálozás kockázatát 1/4-1/3-val csökkenti
Adjuváns Herceptinnel kezelt betegek 80%-a relapszusmentes hosszú távon
Hazard ratio
N9831 / B-31 AC PH
BCIRG 006 AC TH
BCIRG 006
TCH
HERA CTx H
Relapszusmentes betegek (%)
0.48
0.76
0.67
0.61
25 50 75 100
Követé
si id
őszak
(évek)
3
4
5
0
80%
Trastuzumab-DM1 (KADCYLA)
T-DM1: kettős hatásmechanizmus
Kombinált célzott terápia
Trastuzumab Biológiai aktivitás
TDM1 célzott intracelluláris bevitelea
• T-DM1 kötődik a HER2 receptorhoz és internalizálódik
• DM1(emtansin) felszabadul a sejten belül, mitózis leáll, apoptosis következik be
• Szisztémás toxicitás korlátozott, mivel a HER2 expresszió a nomál sejteken alacsony
• HER2 blokád, proliferáció gátlás
• Megjelöli a HER2 tumorsejteket az immunrendszer számára (ADCC)
• Gátolja a trunkált forma létrejöttét
aDM1 25–500-szor aktívabb, mint a taxánok citotoxikus assay alapján
• Primer végpont: PFS és gyógyszerbiztonság
• Főbb secunder végpontok: OS, ORR, DOR, CBR, és QOL
TDM1 fázis II randomizált vizsgálat TDM4450g study design
1:1
HER2-pozitív, recurráló lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák (N=137)
Trastuzumab 8 mg/kg telítő dózis; 6 mg/kg q3w IV
+ Docetaxel 75 vagy 100 mg/m2 q3w
(n=70)
Crossover T-DM1-re (választható)
PDa
T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV
(n=67)
PDa
aPatients were treated until PD or unacceptable toxicity.
bThis was a hypothesis generating study; the final PFS analysis was to take place after 72 events had occurred.
Hurvitz ESMO 2011
Idő (hónapok)
PFS eredmény (vizsgálók által értékelt) P
rog
resszió
men
tessé
g a
rán
ya
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Number of patients at risk
T+D 70 66 63 53 43 27 12 4 2 2 0
T-DM1 67 60 51 46 42 35 22 15 6 3 0
Hazard ratio and log-rank P value were from stratified analysis.
Trastuzumab + docetaxel (n=70)
T-DM1 (n=67)
Medián
PFS, hónap
Hazard
ratio
95% CI
Log-rank
P érték
9.2
14.2
0.594
0.364–
0.968
0.0353
Hurvitz ESMO 2011
HER2 gátlás: Lapatinib (Tyverb®): Hatásmechanizmus
Cetuximab
(Erbitux) Trastuzumab
(Herceptin)
Erlotinib
(Tarceva)
Gefitinib
(Iressa)
Tyverb
Cellular
membrane
EGFR HER2
STRICTLY CONFIDENTIAL - FOR INTERNAL USE ONLY
További HER2-ellenes kezelés metasztatikus HER2 pozitív emlőrák
• Korábban 2., jelenleg 3.vonalban alkalmazzuk
• Lapatinib: Herceptin (taxán és antraciklin) terápia után – Xeloda monoterápiával kombinálva
– KIR metasztázis nem akadály
– Napi 1250 mg dózisban progresszióig
BEVACIZUMAB (AVASTIN)
VEGF-gátlás metastaticus Tripla Negatív Breast Cancer esetén
AV
AB
/201
4/P
110
AV
AB
/201
4/P
110
AV
AB
/201
4/P
110
Angiogén „switch”
Adapted from Bergers G, et al. Nature 2002;3:401–10
Kis tumor (1–2mm)
• Avaszkuláris
• Rejtett
Nagyobb tumor
• Vaszkularizált
• Metasztatikus potenciál
Angiogén
„switch”
Angiogenezis szerepe a tumor növekedés teljes folyamatában
Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25
Tumor progresszió, melyben az angiogenezisnek központi szerepe van
Premalignus
állapot
Malignus
tumor
Tumor
növekedés
Vascularis
invázió
Alvó
mikrometasztázis
Látható
metasztázis
(Avascularis
tumor)
(Angiogen
switch)
(Vaszkularizált
tumor)
(Tumorsejt
intravazáció)
)
(áttétképződés) (Secunder
angiogenezis)
mTOR gátlás emlőrákban
S6
73
Everolimus: PI3K/Akt/mTOR jelátviteli útvonalat célzó kezelés
• Everolimus (RAD001) egy új orális Ser/Thr kináz, mTOR gátló
• Az mTOR központi szabályozója a többszörös jelátviteli utaknak rákos betegségekben
• Az mTOR blokkolása gátolja a sejtnövekedést/ proliferációt, sejtmetabolizmust, angiogenezist
• Széles klinikai aktivitást mutatott a különböző tumortípusokban
– Jól tolerálható a hatásos dózis
– Hosszú ideig alkalmazható
Fehérje termelés
Akt
4E-BP1
PI3K
PTEN
S6K1
elF-4E
Sejtnövekedés és osztódás
Angiogenezis
mTOR
Oxigén, energia és tápanyagok
TSC2 TSC1
Növekedési faktorok: IGF-1, VEGF,
ErbB
Ösztrogén receptor
Ras/Raf pálya
kinázok
Tápanyag felvétel és metabolizmus
Everolimus
1. Bjornsti MA, Houghton PJ. Nat Rev Cancer. 2004;34(5):335-348. 4. Mita MM, et al. Clin Breast Cancer 2003;4(2):126-137.
2. Crespo JL, Hall MN.Microbiol Mol Biol Rev. 2002;66(4):579-591. 5. Wullschleger S, et al. Cell 2006;124(3):471-484.
3. Huang S, et al. Cancer Biol Ther. 2003;2(3):222-232. 6. Johnston SR. Clin Cancer Res. 2005;11(2 Pt 2):889S-899S.
74
mTOR-gátlás hatásosan kombinálható emlőrákban hormonterápiával
• Önmagában alkalmazott mTOR-gátló kezelés emlőrákos betegeknél növelte az objektív válaszadás arányát és hosszabb stabil betegséget eredményezett1-3
• Kombinált mTOR-gátló kezelés és letrozol hormonterápia emlőrákos sejtekben az önálló kezeléshez képest csökkent sejtproliferációt és fokozott apoptózist eredményezett4
• Az mTOR-gátlás emlőrákban a hormonterápiával szembeni rezisztenciát csökkenti5,6 a hormonterápiával szinergista tumorellenes hatások által7
MEK
PI3K
RAS
mTOR
ERK
RAF AKT
Sejtosztódás
TSC2 TSC1
Sejtnövekedés
Metabolizmus
Angiogenezis
ER
ER
ER
IGF-1R, EGFR
1. Chan et al. J Clin Oncol. 2005;23:5314-5322. 2. Tabernero et al. J Clin Oncol. 2008;26:1603-110.
3. Ellard et al. J Clin Oncol. 2007;25(18s):141s. Abstract 3513. 4. Boulay et al. Clin Cancer Res. 2005;11:5319-5328.
5. deGraffenreid et al. Clin Cancer Res. 2004;10:8059-8067. 6. Ghayad et al. Cancer Sci. 2008;99:1992-2003.
7. Lisztwan et al. Breast Cancer Res. 2008;10:R56.
BOLERO-2 (Y2301): Fázis 3 Exemestane ± Everolimus [beválasztás]
Everolimus 10 mg PO naponta
Exemestane 25 mg PO naponta
Placebo PO naponta
Exemestane 25 mg PO naponta
PFS Válasz Túlélés
Biztonság PK
Kiértékelés 6 hetente
R
A
N
D
O
M
I
Z
Á
C
I
Ó Menopauzás ER+ irrezekábilis lokálisan előrehaladott
vagy metasztatikus emlőrák
• Recurrencia után, vagy adjuváns letrozol vagy anastrozol kezelés befejezését követő 12 hónapon belül
• Progresszió esetén vagy letrozol vagy anasztrozol kezelés befejezése után legfeljebb 1 hónappal – lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén
N = 705 2:1
(everolimus:placebo)
A BOLERO-2 kiértékelte a letrozol és anastrozol refrakter ER+ posztmenopauzális előrehaladott emlőrákban szenvedő nők everolimus+exemestan kombinációs kezelését Az Afinitor az előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknél szignifikánsan növeli a progresszió mentes túlélést Az Afinitor hormonterápiával kombinálva több mint kétszer annyi ideig, 57%-kal csökkenti a tumor növekedést és a progresszió rizikójának csökkenését az egyedül hormonterápiával kezeltekhez képest
A stockholmi European Multidisciplinary Cancer Congress (2011. szept. 26.) alkalmával bemutatták a BOLERO-2 vizsgálat kedvező eredményeit