1

BÀI 1 THỰC HÀNH TỐT KIỂM NGHIỆM THUỐC

( Good Laboratory Practice – GLP )

MỤC TIÊU BÀI HỌC

Sau khi học xong, học sinh, sinh viên phải trình bày ñược :

1. Chức năng và nhiệm vụ của phòng kiểm nghiệm thuốc ?

2. Tính hiệu quả của việc xây dựng hệ thống chất lượng GLP ?

NỘI DUNG CHÍNH 1. Chức năng và nhiệm vụ phòng kiểm nghiệm thuốc

− Nhiệm vụ: Tất cả các nguyên liệu, bao bì, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm, thành phẩm ñược lấy mẫu kiểm nghiệm và lưu mẫu ñầy ñủ.

− Tất cả các thành phẩm phải ñược thử nghiệm ñầy ñủ về ñộ ổn ñịnh − Chức năng: ðộc lập từ chối với sản phẩm không ñạt yêu cầu

2. Xây dựng hệ thống chất lượng GLP − Nâng cao tính hiệu quả của hệ thống chất lượng trên cả 2 mặt quản lý nghiệp

vụ và quản lý kỹ thuật. − Bảo ñảm tính khách quan trung thực và chính xác trong việc ñánh giá chất

lượng thuốc 3. ðánh giá tính hiệu quả của hệ thống chất lượng

− Thông qua việc ban hành hệ thống hồ sơ tài liệu − Thực thi và duy trì hệ thống

4. Triển khai và thực thi hệ thống chất lượng Các nguyên tắc trong thực hành GLP

Viết ra những gì cần làm Làm theo những gì ñã viết Ghi các kết quả vào hồ sơ

LÀM ðÚNG NGAY TỪ ðẦU

5. Thực thi và duy trì hệ thống 5.1. Kiểm tra GLP – kiểm tra việc thực thi và duy trì hệ thống chất lượng

− Kiểm tra tính hiệu quả của hệ thống chất lượng − Kiểm tra quá trình hình thành chất lượng sản phẩm sau cùng

5.2. Nguyên tắc chung 5.2.1. Kiểm tra hệ thống ( kiểm tra xuôi) 5.2.2. Kiểm tra tính thực thi của hệ thống hồ sơ tài liệu − Kiểm tra quy trình ban hành tài liệu − Kiểm tra hồ sơ hóa chất, thuốc thử, CðC so với quy trình ñã ban hành − Kiểm tra sổ tay kiểm nghiệm viên − Hỏi trực tiếp kiểm nghiệm viên và các bộ phận liên quan về công việc họ

ñang làm ñể thẩm ñịnh chất lượng ñào tạo và hồ sơ ñào tạo 5.2.3. Kiểm tra quá trình hình thành chất lượng sản phẩm sau cùng ( kiểm tra

ngược) Chọn 03 bộ hồ sơ kiểm nghiệm bất kỳ

2

− Thẩm tra TCCS − Kiểm tra − Yêu cầu Nội dung kiểm tra

5.2.3.1. Ngày ký phiếu kiểm nghiệm ( kiểm tra thời gian giải quyết mẫu) 5.2.3.2. Các bộ phận kiểm tra, trình duyệt, ủy quyền 5.2.3.3. Cách thực hiện phép thử tương ứng với quy trình phân tích

5.3. Tính pháp lý của tiêu chuẩn áp dụng 5.4. Cách quản lý và phân tích dữ liệu thô 5.5. Kiểm tra xử lý mẫu không ñạt ( nếu có) 5.6. Tình trạng thiết bị liên quan: kiểm ñịnh , hiệu chuẩn 5.7. Hồ sơ hóa chất thuốc thử ( pha chế, sử dụng CðC) ñược ñề cập trong

phương pháp thử nghiệm 5.8. Kiểm tra sổ tay KNV và hồ sơ kiểm nghiệm 5.9. Kiểm tra môi trường thử nghiệm ( nhiệt ñộ, ñộ ẩm …) liên quan ñến

phương pháp thử nghiệm 5.10. Kiểm tra ñiều kiện lưu mẫu 5.11. Kiểm tra quy trình lấy mẫu trên thị trường

6. Hồ sơ tài liệu 6.1. Xây dựng tiêu chuẩn và phương pháp kiểm nghiệm cho từng sản phẩm 6.2. Xây dựng quy trình kiểm nghiệm nguyên liệu, bao bì 6.3. SOP hướng dẫn công việc 6.4. Ghi chép và lưu trữ hồ sơ

7. Cơ cấu phòng kiểm nghiệm thuốc Bao gồm 4 tổ : nghiệp vụ, hóa lý, vi sinh , IPC

7.1. Tổ nghiệp vụ: Giao nhận mẫu, lưu mẫu, tổng hợp hồ sơ ,ra phiếu kiểm nghiệm, phân phát hồ sơ, tài liệu cho các tổ, phòng ban. Lưu trữ hồ sơ

Dự trù vật dụng văn phòng phẩm, bảo hộ lao ñộng cho phòng kiểm nghiệm 7.2. Tổ hóa lý: Theo dõi hóa chất thuốc thử, dụng cụ thủy tinh, chất chuẩn ñối

chiếu − Kiểm nghiệm và ghi chép hồ sơ ñúng quy trình ban hành − Dự trù hóa chất thuốc thử

7.3. Tổ vi sinh: Theo dõi và bảo quản môi trường − Kiểm nghiệm và ghi chép hồ sơ ñúng quy trình ban hành − Dự trù môi trường

7.4. Tổ IPC: Lấy mẫu, ghi chép hồ sơ lấy mẫu, dán nhãn trong sản xuất − Kiểm soát qua trình pha chế, ñóng gói cấp 1, cấp 2 − Ghi chép hồ sơ IPC

3

BÀI 2 MÔ TẢ CÔNG VIỆC CỦA NHÂN VIÊN VÀ CÁN BỘ QUẢN LÝ

PHÒNG KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG

MỤC TIÊU BÀI HỌC

Sau khi học xong, học sinh, sinh viên phải trình bày ñược:

1. Nhiệm vụ của cán bộ quản lý và nhân viên phòng kiểm tra chất lượng ?

2. Áp dụng vào thực tế công việc tại nhà máy GMP ?

NỘI DUNG CHÍNH 1. Mô tả công việc trưởng phòng kiểm tra chất lượng

1.1. Trình ñộ năng lực và kinh nghiệm − Phụ trách kiểm tra chất lượng phải là dược sĩ ñại học hoặc kỹ sư hóa, có kiến

thức và năng lực trong lãnh vực kiểm tra chất lượng thuốc theo GMP, có khả năng lãnh ñạo tốt.

1.2. Trách nhiệm và quyền hạn − Trách nhiệm: Quản lý và xây dựng tiêu chuẩn, phương pháp kiểm nghiệm

với các nguyên liệu, bao bì, bán thành phẩm và thành phẩm. − Quyền hạn: ðộc lập loại bỏ và từ chối sản phẩm không ñạt yêu cầu

1.3. Mô tả công việc − Chỉ ñạo việc theo dõi xây dựng tiêu chuẩn và phương pháp kiểm nghiệm ñối

với nguyên liệu bao bì và thành phẩm. − Chỉ ñạo toàn diện về công tác kiểm nghiệm (lấy mẫu, thử nghiệm, lưu mẫu)

theo nguyên tắc GLP. − Theo dõi việc thẩm ñịnh, làm vệ sinh, sử dụng và bảo trì với tất cả các thiết

bị kiểm nghiệm. − Tìm nguyên nhân và hướng giải quyết các sản phẩm kém chất lượng (phối

hợp với quản ñốc xưởng sản xuất và trưởng phòng ñảm bảo chất lượng). − Chịu trách nhiệm về việc soạn thảo, kiểm tra và áp dụng hệ thống SOP trong

lãnh vực kiểm tra chất lượng. − Tham gia công tác thẩm ñịnh quy trình sản xuất. − Chịu trách nhiệm về việc thử nghiệm ñộ ổn ñịnh của thuốc. − Dự trù các thuốc thử dụng cụ thủy tinh và thiết bị phân tích. − Tham gia và giúp ñỡ công tác thanh tra về GMP.

1.4. Quan hệ công tác − Cấp trên (báo cáo) giám ñốc công ty. − Cấp dưới (quản lý) nhân viên. − ðồng nghiệp (phối hợp) các trưởng phòng khác và kho. − Bên ngoài (nghiệp vụ) các ñơn vị có liên quan.

2. Mô tả công việc tổ trưởng Tổ Hóa Lý, Tổ trưởng tổ vi sinh 2.1. Trình ñộ năng lực và kinh nghiệm

− Phải là người có kiến thức và năng lực trong lãnh vực kiểm nghiệm ñúng theo nguyên tắc GLP.

2.2. Trách nhiệm và quyền hạn

4

− Trách nhiệm: Kiểm tra và hướng dẫn KNV thực hành tốt GLP. Góp phần vào việc xây dựng tiêu chuẩn, phương pháp kiểm nghiệm với các nguyên liệu, bao bì, bán thành phẩm và thành phẩm.

− Quyền hạn: ðộc lập loại bỏ và từ chối sản phẩm không ñạt yêu cầu 2.3. Mô tả công việc

− ðảm bảo mọi nhân viên kiểm nghiệm ñều thực hành tốt các hướng dẫn về GLP và an tòan lao ñộng.

− Tổ chức và hướng dẫn việc lấy mẫu kiểm nghiệm (lưu mẫu theo ñúng quy trình ñã ñược phê chuẩn.

− Kiểm tra kết quả phân tích (Tính toán trong sổ tay kiểm nghiệm của KNV). − ðảm bảo các thiết bị và thuốc thử ñúng số lượng yêu cầu và ñược sử dụng

ñúng cách. − Tổ chức và hướng dẫn việc kiểm ñịnh, kiểm kê các thiết bị thuốc thử theo kế

họach và SOP. − ðảm bảo cho việc kiểm nghiệm luôn sạch sẽ và ngăn nắp. − Báo cáo tình hình kiểm nghiệm hay sáng kiến cải tiến quy trình.

2.4. Quan hệ công tác − Cấp trên (báo cáo) giám ñốc công ty. − Cấp dưới (quản lý) nhân viên − ðồng nghiệp (phối hợp) các tổ khác.

3. Mô tả công việc của kiểm nghiệm viên 3.1. Trình ñộ năng lực và kinh nghiệm

− Kiểm nghiệm viên phải là dược sĩ trung học hoặc kỹ sư hóa, có kiến thức và năng lực trong lãnh vực kiểm tra chất lượng thuốc theo GLP.

3.2. Trách nhiệm và quyền hạn − Trách nhiệm: Góp phần vào việc xây dựng tiêu chuẩn, phương pháp kiểm

nghiệm với các nguyên liệu, bao bì, bán thành phẩm và thành phẩm. − Quyền hạn: ðộc lập loại bỏ và từ chối sản phẩm không ñạt yêu cầu

3.3. Mô tả công việc − Tiến hành lấy mẫu/ kiểm nghiệm/lưu mẫu theo ñúng qui trình ñã ñược phê

chuẩn dưới sự giám sát của tổ trưởng. − Chuẩn bị thuốc thử và dụng cụ sẵn sàng cho việc kiểm nghiệm. − ðiền ñầy ñủ các chi tiết vào hồ sơ kiểm nghiệm và ký tên. − Ghi tóm tắt các hoạt ñộng sản xuất vào sổ tay thực hành. − Báo cáo với phụ trách kiểm tra chất lượng khi thấy tình trạng bất thường của

thiết bị, hóa chất hay kết quả thử nghiệm. − Tiến hành kiểm ñịnh thiết bị và thuốc thử theo kế hoạch. − Làm vệ sinh thiết bị và khu vực kiểm nghiệm. − Kiểm kê thiết bị, dụng cụ kiểm nghiệm và ghi vào biểu mẫu. − ðề xuất với phụ trách kiểm tra chất lượng về biện pháp sáng kiến và cải tiến

qui trình. 3.4. Quan hệ công tác

− Cấp trên (báo cáo) trưởng phòng. − ðồng nghiệp (phối hợp) các trưởng phòng khác và kho. − Bên ngoài (nghiệp vụ) các ñơn vị có liên quan.

4. Mô tả công việc kiểm nghiệm viên phụ trách hóa chất thuốc thử, chất ñối chiếu 4.1. Trình ñộ, năng lực và kinh nghiệm

5

− Kiểm nghiệm viên phụ trách hóa chất thuốc thử , chất ñối chiếu phải là dược sĩ trung học trở lên, Cử nhân hóa…, ñã ñược huấn luyện về công tác kiểm nghiệm thuốc theo GLP.

4.2. Trách nhiệm và quyền hạn

− Chịu trách nhiệm với Trưởng phòng về công việc ñược phân công. − Thực hiện tốt công việc ñược phân công.

4.3. Mô tả công việc − Hỗ trợ Trưởng phòng QC trong công việc ñánh giá hóa chất thuốc thử, chất

ñối chiếu kiểm nghiệm − Quản lý, bảo quản hóa chất thuốc thử và chất ñối chiếu kiểm nghiệm theo

ñiều kiện qui ñịnh − Pha chế thuốc thử, dung dịch chuẩn ñộ theo qui trình ñã ban hành − Dán nhãn ghi ngày tháng và tên người pha thuốc thử, dung dịch chuẩn ñộ. − Ghi chép ñầy ñủ vào sổ pha chế thuốc thử, dung dịch chuẩn ñộ.

4.4. Quan hệ công tác − Quan hệ với các nhân viên khác trong tổ và nhân viên các tổ khác trong

phòng Kiểm tra Chất lượng. − Báo cáo với tổ trưởng, Trưởng phòng Kiểm tra Chất lượng

5. Mô tả công việc kiểm nghiệm viên phụ trách lấy mẫu và lưu mẫu 5.1. Trình ñô, năng lực và kinh nghiệm

− Kiểm nghiệm viên ñược phân công nhiệm vụ lấy mẫu, lưu mẫu phải là dược sĩ trung học hoặc dược tá ñã ñược huấn luyện về thao tác lấy mẫu, lưu mẫu.

5.2. Trách nhiệm và quyền hạn − Thực hiện tốt công việc ñã phân công. − Thực hiện ñúng theo quy trình ñã ban hành

5.3. Mô tả công việc − Lấy mẫu nguyên liệu, bao bì, thành phẩm, sản phẩm trung gian, sản phẩm

chờ ñóng gói, nước dùng cho sản xuất, bề mặt, không khí, kiểm tra vệ sinh tay nhân viên phục vụ công tác kiểm nghiệm .

− Quản lý các mẫu lưu thành phẩm, nguyên liệu theo ñúng ñiều kiện qui ñịnh và theo dõi hạn dùng các mẫu lưu.

5.4. Quan hệ công tác − Quan hệ với các nhân viên khác trong Phòng, nhân viên và tổ trưởng các bộ

phận cần lấy mẫu − Báo cáo với Trưởng phòng Kiểm tra Chất lượng, và quan hệ với Quản ñốc

phân xưởng. 6. Mô tả công việc kiểm nghiệm viên phụ trách kiểm nghiệm Hóa –Lý

6.1. Trình ñộ, năng lực và kinh nghiệm − Nhân viên kiểm nghiệm tổ hóa lý có trình ñộ từ dược tá trở lên, ñã ñược ñào

tạo về công tác kiểm nghiệm và về GLP. − Báo cáo trực tiếp với tổ trưởng tổ hóa lý phòng Kiểm tra Chất lượng.

6.2. Trách nhiệm và quyền hạn − Chịu trách nhiệm về chất lượng, thuốc thử, dung dịch chuẩn ñộ ñã pha. − Chịu trách nhiệm về kết quả phân tích mẫu. − Từ chối sản phẩm không ñạt yêu cầu

6.3. Nội dung mô tả công việc

6

− Trực tiếp tham gia công tác kiểm nghiệm mẫu nguyên liệu, sản phẩm trung gian, sản phẩm chờ ñóng gói, thành phẩm theo sự phân công của tổ trưởng

− Viết phiếu trả lời kết quả phân tích các chỉ tiêu của mẫu. − Ghi chép những phát hiện bất thường trong quá trình kiểm nghiệm mẫu và

báo cáo cho tổ trưởng. − Ghi chép ñầy ñủ vào sổ tay kiểm nghiệm viên. − Ghi chép ñầy ñủ vào các nhật ký sử dụng thiết bị − Dự trù, bảo quản, dung môi, hóa chất. − Dự trù dụng cụ thủy tinh.

6.4. Quan hệ công tác − Quan hệ với các nhân viên khác trong tổ, nhân viên các tổ khác trong phòng

Kiểm tra Chất lượng. − Báo cáo với tổ trưởng, trưởng phòng Kiểm tra Chất lượng.

7. Mô tả công việc kiểm nghiệm viên phụ trách kiểm nghiệm vi sinh 7.1. Trình ñộ, năng lực và kinh nghiệm

− Kiểm nghiệm viên phụ trácgcó trình ñộ từ, có kinh nghiệm trong công tác kiểm nghiệm và ñã ñược ñào tạo về GLP.

7.2. Trách nhiệm và quyền hạn − Chịu trách nhiệm về kết quả phân tích các chỉ tiêu vi sinh của mẫu, kết quả

kiểm tra môi trường sản xuất, bề mặt bàn tường, thiết bị sản xuất. − Thực hiện tốt công việc ñược phân công.

7.3. Mô tả công việc − Pha chế môi trường, thuốc thử cho công tác kiểm nghiệm vi sinh theo qui

trình ñã ban hành. − Ghi chép nhật ký xuất môi trường, nhật ký sử dụng các thiết bị. − Trực tiếp tham gia công tác kiểm nghiệm ñộ vô trùng, kiểm nghiệm giới hạn

vi khuẩn của nguyên liệu, thành phẩm, bao bì. − Kiểm tra vi sinh nước dùng sản xuất, bề mặt thiết bị bàn tường, môi trường

sản xuất, vi nấm quần áo tay nhân viên. − Ghi chép những phát hiện bất thường trong quá trình kiểm nghiệm mẫu và

báo cáo cho tổ trưởng. − Ghi chép ñầy ñủ vào sổ tay kiểm nghiệm viên. − Có trách nhiệm bảo quản với thiết bị, dụng cụ ñang sử dụng, báo cáo cho tổ

trưởng khi có sự cố lạ − Bảo quản chủng vi sinh vật

7.4. Quan hệ công tác − Quan hệ với các nhân viên trong tổ, nhân viên các tổ khác trong phòng Kiểm

tra Chất lượng. − Tổ trưởng phụ trách, trưởng phòng Kiểm tra Chất lượng

7

BÀI 3 GHI CHÉP HỒ SƠ KIỂM NGHIỆM

MỤC TIÊU BÀI HỌC

Sau khi học xong, học sinh, sinh viên phải trình bày ñược:

1. Liệt kê chi tiết hồ sơ kiểm nghiệm thành phẩm, nguyên liệu, bao bì

2. Liệt kê các nhật ký phòng kiểm nghiệm

NỘI DUNG CHÍNH 1. Hồ sơ kiểm nghiệm thành phẩm

− Phiếu lấy mẫu Bán thành phẩm − Phiếu kết quả phân tích sản phẩm − Phiếu kiểm nghiệm BTP − Phiếu lấy mẫu thành phẩm − Phiếu phân tích ñộ ñồng ñều thể tích ( khối lượng) − Phiếu kiểm nghiệm thành phẩm. − Sổ tay kiểm nghiệm viên ( ghi lại công việc hàng ngày)

2. Hồ sơ kiểm nghiệm Nguyên liệu − Phiếu lấy mẫu nguyên liệu − Phiếu kết quả phân tích nguyên liệu − Phiếu kiểm nghiệm nguyên liệu − Sổ tay kiểm nghiệm viên ( ghi lại công việc hàng ngày)

3. Hồ sơ kiểm nghiệm Bao bì − Phiếu lấy mẫu bao bì − Nhật ký kiểm nghiệm − Phiếu kiểm nghiệm bao bì.

4. Cách thiết lập một hồ sơ kiểm nghiệm 4.1. ðối với thành phẩm

− Sổ tay kiểm nghiệm viên do kiểm nghiệm viên giữ ghi tổng quát các công việc thực hiện của chính kiểm nghiệm viên ñó. Sổ này ñóng dấu giáp lai, có chữ ký của trưởng phòng ở trang ñầu, khi dùng hết sổ, phải nộp lại và nhận sổ mới.

− Hồ sơ phân tích : ñi theo mẫu, kiểm nghiệm viên ghi trong quá trình kiểm mẫu có xác nhận của trưởng phòng sau mỗi loại sản phẩm.

− Ra phiếu kiểm nghiệm thành phẩm phải có xác nhận Trưởng phòng ñảm bảo chất lượng, mộc chấp thuận phòng ñảm bảo chất lượng, ñóng dấu công ty 4.2.ðối với nguyên liệu:

− Sổ tay kiểm nghiệm viên do kiểm nghiệm viên giữ ghi chi tiết, có xác nhận của trưởng phòng sau mỗi mẫu kiểm.

− Báo cáo kết quả phân tích, tổng hợp lại các kết quả của từng chỉ tiêu có xác nhận của phòng kiểm tra chất lượng và phòng bảo ñảm chất lượng.

− Phối hợp với phiếu lấy mẫu và phiếu kiểm nghiệm gốc ra phiếu kiểm nghiệm − Giao phiếu kiểm nghiệm cho Kho, ñảm bảo chất lượng

4.3.ðối với bao bì − Báo cáo kết quả phân tích, từng chỉ tiêu có xác nhận của phòng kiểm tra chất

lượng.

8

− Phối hợp với phiếu lấy mẫu ra phiếu kiểm nghiệm. − Giao phiếu kiểm nghiệm cho Kho, ñảm bảo chất lượng

4. Hồ sơ liên quan − Sổ giao nhận nguyên liệu, bao bì. − Sổ giao nhận mẫu thành phẩm, bán thành phẩm. − Sổ lưu mẫu thành phẩm, nguyên liệu − Sổ theo dõi ñộ ổn ñịnh. − Sổ pha dung dịch chuẩn ñộ. − Sổ theo dõi chất ñối chiếu gốc. − Sổ xuất nhập – pha chế môi trường kiểm nghiệm vi sinh. − Sổ kiểm tra ñộ dinh dưỡng của môi trường. − Sổ kiểm nghiệm vi sinh. − Sổ theo dõi, hiệu chỉnh dụng cụ thủy tinh. − Sổ bảo trì thiết bị. − Nhật ký sử dụng thiết bị.

5. Ghi chú − Chữ viết phải rõ ràng, chân phương − Không ñược dùng bút xóa − Không ñược ghi chồng chéo − Viết sai, gạch ngang ghi lại và ký tên bên cạnh

9

BÀI 4

QUY TRÌNH LẤY MẪU

MỤC TIÊU BÀI HỌC Sau khi học xong, học sinh, sinh viên phải làm ñược :

1. Thành thạo thao tác lấy mẫu ?

2. Tính ñược cơ số lấy mẫu nguyên liệu, bao bì, thành phẩm?

3. Cách xử lý các dụng cụ lấy mẫu ñể kiểm tra vi sinh ?

NỘI DUNG CHÍNH 1. Nguyên tắc soạn SOP

− Tên công ty, logo, tên SOP, bộ phận biên soạn, bộ phận kiểm tra, phê chuẩn, nơi nhận

− Chi tiết gồm có: Mục ñích, phạm vi áp dụng, trách nhiệm, nội dung hay quy trình thực hiện.

− Ghi chép vào phiếu lấy mẫu, lưu trữ hồ sơ 2. Quy trình thao tác chuẩn

2.1. Quy trình lấy mẫu nguyên liệu

SỞ Y TẾ CẦN THƠ CTY TNHH DƯỢC PHẨM

PHƯƠNG NAM

QUY TRÌNH LẤY MẪU NGUYÊN LIỆU

Trang: 9/

Ban hành: Mã số: QC/SOP Ngày: Phòng Kiểm tra chất lượng

2.1.1. Mục ñích

− Nhằm thiết lập bằng văn bản cách lấy mẫu nguyên liệu theo nguyên tắc GLP. 2.1.2. Phạm vi áp dụng

− Áp dụng cho tất cả nguyên liệu (Bao gồm dược chất và tá dược) tại Kho nguyên liệu của công ty.

2.1.3. Trách nhiệm − Người lấy mẫu (KSV trong quá trình) hay nhân viên mạng lưới ñã ñược huấn

luyện có nhiệm vụ lấy mẫu nguyên liệu theo ñúng quy trình. − Trưởng kho và trưởng phòng kiểm tra chất lượng có trách nhiệm theo dõi,

kiểm tra ñảm bảo quy trình ñược thực hiện. 2.1.4. Quy trình thực hiện

2.1.4.1. Số thùng hàng mở lấy mẫu − Nguyên liệu ñược nhận cùng lúc và cùng số lô thì mẫu nguyên liệu ñược lấy

dựa trên công thức sau: 1+n trong ñó n = Số ñơn vị ñóng gói của lô. Thí dụ: Lô nguyên liệu có 19 thùng : n = 19

10

Số thùng hàng ñược mở : 4,514,4119 =+=+ làm tròn 5 2.1.4.2. Nếu vì bất kỳ lý do gì một nguyên liệu cần ñóng gói lại, thì việc lấy mẫu

phải ñược thực hiện trong suốt quá trình chuyển nguyên liệu ñó vào trong thùng khác.

2.1.4.3. Trọng lượng mẫu lấy phải ñủ cho 3 lần kiểm tất cả các chỉ tiêu và ñủ ñể lưu mẫu (Lượng mẫu lưu phải ñủ cho 3 lần kiểm tất cả các chỉ tiêu) (Xem phụ lục cơ số lấy mẫu nguyên liệu).

2.1.4.4. Trình tự chế mẫu: − Từ mỗi ñơn vị ñóng gói, lấy mẫu kiểm ít nhất ở ba vị trí: trên, dưới giữa rồi

trộn chung lại ñể tạo thành mẫu riêng của mỗi ñơn vị ñóng gói. Như vậy sẽ có 1+n mẫu riêng.

− Trộn tất cả các mẫu riêng lại thành một mẫu chung. − Từ mẫu chung, lấy ra một phần vừa ñủ ñể tạo thành mẫu thử và mẫu lưu.

Phần nguyên liệu còn thừa trả lại kho. − Từ mỗi mẫu chung lấy ra một phần vừa ñủ ñể làm mẫu thử và mẫu lưu.

2.1.5. Chuẩn bị vật ñựng và dụng cụ lấy mẫu 2.1.5.1. Lấy mẫu nguyên liệu ñể kiểm vi sinh

2.1.5.1.1. Chai lọ: − Dùng chai sạch ñược tiệt trùng ở nhiệt ñộ 180o C/ 45phút (nhiệt khô) − Dùng chai 100ml có miệng rộng cho nguyên liệu rắn. − Dùng chai 250ml miệng hẹp hoặc chai có cổ hẹp cho nguyên liệu lỏng.

2.1.5.1.2. Nắp chai nhựa: − Sau khi rửa làm sạch, tráng qua với dung dịch cồn 70% ñể khô dưới luồng

không khí Laminar. − Sau khi tiệt trùng, những nắp giấy nhôm ñược thay thế bằng những nắp chai

hoặc màng ñóng kín và giữ chúng trong chậu sạch cho ñến khi chúng ñược sử dụng. − Ðũa khuấy, pipet, muỗng Inox: − Sau khi rửa sạch, ñể khô và gói trong giấy nhôm hoặc trong giấy da, sau ñó

sấy tiệt trùng ở 180o C trong 45 phút. 2.1.5.2. Việc lấy mẫu nguyên liệu không ñòi hỏi kiểm vi sinh 2.1.5.2.1. Chai:

Sau khi rửa sạch, làm khô ở nhiệt ñộ 80oC từ 1 2 giờ trong tủ sấy sau ñó ñể nguội.

2.1.5.2.2. .Nắp chai nhựa: Sau khi rửa sạch và làm sạch, tráng nắp với cồn 70% và ñể khô trong khay sạch.

2.1.5.2.3. Túi nhựa PE: Thường dùng ñể chứa mẫu dạng khô, rắn. Túi nhựa PE phải là túi mới hoàn toàn, không ñược dính bẩn.

2.1.5.2.4. Cây lấy mẫu: Sau khi rửa sạch và làm sạch, tráng với cồn 700 và làm khô bằng cách thổi không khí sạch và sau ñó gói trong túi nhựa.

2.1.5.2.5. Ðũa khuấy, pipet, muỗng Inox: Sau khi sạch tráng với cồn 70% và làm khô bằng cách thổi không khí sạch và sau ñó gói trong túi nhựa.

2.1.5.3. Chuẩn bị trước khi lấy mẫu − Nhận Phiếu yêu cầu lấy mẫu từ Kho.

11

− Chuẩn bị ñầy ñủ các dụng cụ, phương tiện cần thiết ñể lấy mẫu (ñồ chứa mẫu, dụng cụ lấy mẫu, kềm, kéo...)

− Chuẩn bị Phiếu lấy mẫu nguyên liệu, nhãn “THÙNG ÐÃ MỞ LẤY MẪU”, nhãn Lấy mẫu nguyên liệu.

2.1.5.4. Tiến hành lấy mẫu − Ðiền ñầy ñủ các thông tin cần thiết lên Phiếu lấy mẫu nguyên liệu, nhãn Mẫu

nguyên liệu, nhãn “THÙNG ÐÃ MỞ LẤY MẪU”. − Chỉ ñịnh các thùng nguyên liệu cần lấy mẫu ñể nhân viên của kho tiến hành

làm vệ sinh và ñưa nguyên liệu vào phòng lấy mẫu. − Tiến hành vệ sinh cá nhân và thay quần áo chuyên môn theo qui ñịnh của

kho, chú ý mang găng tay khi lấy mẫu. − Mở bao bì ra ñể lấy mẫu, lấy mẫu bao bì nào thì mở bao bì ñó, không mở

cùng một lúc nhiều bao bì. Lấy mẫu xong phải ñóng và niêm bao bì lại ngay − Nhận xét cảm quan tình trạng của nguyên liệu: màu sắc, mùi, tạp cơ học… − Ðối với nguyên liệu rắn: Lấy mẫu ở 3 ñiểm trên, giữa và dưới ở các vị trí

chéo nhau. Lấy mẫu xong phải buộc kín bao hay ñậy nắp chai ñựng mẫu ngay. − Ðối với nguyên liệu dạng lỏng: Lắc thùng chứa ñể trộn ñều nguyên liệu bên

trong rồi dùng pipet ñể lấy mẫu. − Dán nhãn “THÙNG ÐÃ MỞ LẤY MẪU” lên bao bì vừa lấy mẫu. − Trường hợp bao bì bị bể hay bị bẩn có nguy cơ ảnh hưởng xấu ñến chất

lượng nguyên liệu thì phải báo ngay cho thủ kho và sắp xếp thay bao bì ngay. Lấy mẫu ngay sau khi chuyển bao bì xong, ñồng thời ghi chú vào Phiếu lấy mẫu.

− Khi lấy mẫu xong, ñưa mẫu về phòng Kiểm tra chất lượng và ghi vào Sổ giao nhận mẫu.

2.1.5.5. Ghi chú − Không lấy mẫu ñối với những nguyên liệu (mới nhập về) thuộc tình trạng

sau + Nguyên liệu bị mất nhãn. + Nội dung tên nguyên liệu giữa các nhãn dán trên thùng mâu thuẫn nhau. + Nguyên liệu có dấu hiệu bị thay nhãn. + Nguyên liệu ñã hết hạn sử dụng hay nguyên liệu có hạn dùng ngắn hơn hạn

dùng của sản phẩm thuốc chứa nguyên liệu ñó. − Trong những trường hợp nêu trên phải báo ngay cho Trưởng phòng ñảm bảo

chất lượng hay Phòng Kiểm tra chất lượng ñể có hướng xử lý. 2.1.6. Tài liệu ñính kèm

− Biểu mẫu Phiếu lấy mẫu nguyên liệu . − Biểu mẫu Nhãn mẫu nguyên liệu . − Biểu mẫu Nhãn cho thùng nguyên liệu ñã mở lấy mẫu . − Biểu mẫu Sổ quản lý mẫu.

2.2. Quy trình lấy mẫu bán thành phẩm 2.2.1. Mục ñích

Nhằm hướng dẫn rõ ràng bằng văn bản việc lấy mẫu bán thành phẩm kem mỡ và dung dịch

2.2.2. Phạm vi áp dụng Áp dụng cho tất cả bán thành phẩm kem mỡ và dung dịch ñược sản xuất tại nhà

máy Dược Phẩm Phương Nam. 2.2.3. Trách nhiệm

12

− Kiểm nghiệm viên hay nhân viên kiểm soát quá trình có nhiệm vụ lấy mẫu bán thành phẩm kem mỡ và dung dịch theo ñúng quy trình.

− Quản ñốc xưởng có nhiệm vụ ñiều phối nhân viên sản xuất hỗ trợ và chứng kiến quá trình lấy mẫu.

− Trưởng phòng ðảm bảo chất lượng có nhiệm vụ ñảm bảo việc thực hiện ñúng theo quy trình này.

2.2.4. Quy trình thực hiện 2.2.4.1. Tần số lấy mẫu

100 % lô thuốc sản xuất tại nhà máy ñều phải ñược lấy mẫu kiểm tra bán thành phẩm.

2.2.4.2. Chuẩn bị lấy mẫu − Nhân viên kiểm soát quá trình phải báo cho Trưởng phòng kiểm tra chất

lượng biết trước ít nhất 30 phút trước khi pha chế xong ñể phòng kiểm tra chất lượng chuẩn bị cho việc lấy mẫu.

− Kiểm nghiệm viên ñược phân công lấy mẫu phải chuẩn bị − ðộ ñựng mẫu : ñồ ñựng mẫu phải sạch, miệng rộng và có nắp ñậy với dung

tích khoảng 100200 ml ( có thể dùng cốc có mỏ 100-200 ml và giấy không thấm ñể ñậy kín lại)

− Dụng cụ lấy mẫu: Cây lấy mẫu, muỗng − Các dụng cụ cần thiết khác: viết, giấy, khăn lau, phiếu lấy mẫu.

2.2.5. Lấy mẫu 2.2.5.1. Người lấy mẫu

− Nhân viên kiểm soát quá trình − Nhân viên mạng lưới ñảm bảo chất lượng − Kiểm nghiệm viên − Người lấy mẫu khi vào khu vực sản xuất ñể lấy mẫu phải thực hiện ñúng các

quy ñịnh vệ sinh của khu vực sản xuất. 2.2.5.2. Thời ñiểm lấy mẫu

− Ngay khi pha chế xong và trong khi ñang chuyển sản phẩm vào thùng chứa bán thành phẩm.

− Bán thành phẩm kem mỡ và dung dịch ñược lấy ở ba ñiểm : ñáy, giữa và trên cùng của thiết bị trộn ñể kiểm tra tính ñồng nhất của lô thuốc.

− Bán thành phẩm của dung dịch sau khi ñổ ra thùng chứa dùng cây khuấy khuấy ñều, sau ñó lấy mẫu.

2.2.5.3. Khối lượng mẫu lấy Quy ñịnh số lượng mẫu lấy: số lượng mẫu lấy phải ñủ cho 3 lần thử nghiệm.

2.2.5.4. Tiến hành lấy mẫu − Dùng dụng cụ sạch và ñược tiệt trùng bằng ethanol 700 ñể lấy mẫu. − Lấy ñúng lượng mẫu như trên.

2.2.5.5. Sau khi lấy mẫu − Mẫu sau khi lấy mẫu phải ñược ñậy kín, dán nhãn thích hợp và chuyển ñến

phòng thí nghiệm ñể thử nghiệm. − Kiểm nghiệm viên phải ghi sổ lấy mẫu − Tên bán thành phẩm − Số lô, ngày sản xuất, hạn dùng − Thời ñiểm lấy mẫu − Khối lượng mẫu lấy

13

− Người lấy mẫu − Người chứng kiến lấy mẫu − Ghi chú (nếu có)

2.2.5.6. Thời gian thử nghiệm: Mẫu bán thành phẩm phải ñược thử nghiệm càng sớm càng tốt ( không quá 24

giờ sau khi lấy mẫu). 2.2.6. Lưu trữ kết quả

− Các kết quả thử nghiệm cũng như quá trình phân tích và ñánh giá ñược ghi trong

− ‘ Teslist kiểm nghiệm ’. Sau khi thử nghiệm xong , kiểm nghiệm viên phải ký tên, ghi ngày tháng vào hồ sơ kiểm nghiệm và chuyển hồ sơ ñến phụ trách kiểm tra chất lượng ñể kiểm tra và ký tên.

− Nếu thử nghiệm ñạt, kiểm soát viên hay nhân viên ñảm bảo chất lượng dán nhãn ‘chấp thuận màu xanh’ vào mỗi thùng bán thành phẩm, cho biết bán thành phẩm ñược phép ñóng gói.

− Trong trường hợp thử nghiệm không ñạt, kiểm nghiệm viên phải báo cáo cho Trưởng phòng kiểm tra chất lượng. Trưởng phòng kiểm tra chất lượng sẽ phối hợp với trưởng phòng ñảm bảo chất lượng ñể có biện pháp thích hợp.

2.2.7. Tài liệu ñính kèm − Sổ quản lý mẫu . − Nhãn bán thành phẩm .

2.3. Quy trình lấy mẫu thành phẩm 2.3.1. Mục ñích

Nhằm thiết lập bằng văn bản cách thức lấy mẫu thành phẩm theo nguyên tắc GLP.

2.3.2. Phạm vi áp dụng − Tất cả mặt hàng ñược sản xuất tại công ty. − Các mặt hàng tại kho thành phẩm của công ty có yêu cầu kiểm tra chất

lượng. 2.3.3. Trách nhiệm

− Kiểm nghiệm viên hay nhân viên kiểm soát quá trình có nhiệm vụ lấy mẫu thành phẩm

− theo ñúng quy trình. − Quản ñốc xưởng, Trưởng Kho có nhiệm vụ ñiều phối nhân viên sản xuất,

nhân viên kho hỗ trợ và chứng kiến quá trình lấy mẫu. − Trưởng phòng ðảm bảo chất lượng có nhiệm vụ ñảm bảo việc thực hiện ñúng theo

quy trình. 2.3.4. Quy trình thực hiện

Mục ñích lấy mẫu − Mẫu ñược lấy cho các mục ñích sau: − Kiểm tra chất lượng và lưu mẫu. − Nghiên cứu ñộ ổn ñịnh. − Thanh tra.

2.3.5. Cách lấy mẫu: 2.3.5.1. Lấy mẫu ñể kiểm tra chất lượng và lưu mẫu:

− Lấy mẫu theo Phiếu yêu cầu lấy mẫu, thời ñiểm lấy mẫu là lúc thuốc ñã ñược ñóng gói hoàn chỉnh (ñóng gói II).

14

− Chính tay của nhân viên tổ IPC lấy mẫu, không giao cho người của Xưởng sản xuất lấy mẫu.

− Mẫu thành phẩm ñược lấy một cách ngẫu nhiên ở lúc ñầu, lúc giữa và lúc cuối quy trình ñóng gói.

− Số lượng mẫu lấy phải ñảm bảo ñủ 3 lần thử tất cả các chỉ tiêu và lưu mẫu. Lượng mẫu lưu phải ñảm bảo ñủ cho 3 lần thử tất cả các chỉ tiêu. Số lượng mẫu cần lấy của từng mặt hàng ñược ghi rõ trong phụ lục “CƠ SỐ LẤY MẪU THÀNH PHẨM” của quy trình thao tác chuẩn này.

2.3.5.2. Lấy mẫu thành phẩm ở kho thành phẩm của công ty ñể kiểm tra chất lượng

Áp dụng ñối với hàng thành phẩm lưu kho, hàng trả về. − Số thùng trong một lô hàng yêu cầu phải mở ñể lấy mẫu: trong ñó n

là tổng số thùng của lô hàng ñó. − Từ mỗi thùng lấy ra một ñơn vị ñóng gói (chai, hộp). Mỗi ñơn vị ñóng gói

ñược coi như một mẫu riêng. − Từ mỗi một mẫu riêng, lấy ra một lượng bằng nhau và trộn chung lại ñể tạo

thành mẫu chung. Từ mẫu chung, lấy ra một lượng vừa ñủ ñể làm mẫu thử và mẫu lưu (lượng mẫu thử và mẫu lưu phải ñủ 6 lần thử hoàn tất tất cả các chỉ tiêu). Lượng thuốc còn thừa lại trong khi lấy mẫu ñược trả lại cho kho.

2.3.6. Ghi chép hồ sơ: − Ghi ñầy ñủ những thông tin về việc lấy mẫu vào Phiếu lấy mẫu, ký xác nhận: + Lấy mẫu thành phẩm ở kho biệt trữ thuộc khu vực sản xuất. + Lấy mẫu thành phẩm ở kho thành phẩm (ñối với hàng lưu kho, hàng trả về).

− Bàn giao mẫu cho người của bộ phận Kiểm tra chất lượng và ghi vào Sổ giao nhận mẫu.

2.3.7. Tài liệu ñính kèm − Biểu mẫu Phiếu lấy mẫu. − Biểu mẫu Sổ giao nhận mẫu.

2.4. Quy trình lấy mẫu bao bì 2.4.1. Mục ñích:

Nhằm thiết lập bằng văn bản cách thức lấy mẫu bao bì ñóng gói theo nguyên tắc GLP.

2.4.2. Phạm vi áp dụng: Áp dụng cho việc lấy mẫu các bao bì cấp 1 hoặc cấp 2 ñược sử dụng trong sản

xuất dược phẩm tại Công ty. 2.4.3. Trách nhiệm

− Kiểm nghiệm viên hay nhân viên kiểm soát quá trình ñã ñược huấn luyện lấy mẫu bao bì theo ñúng quy trình.

− Trưởng Kho và Trưởng phòng kiểm tra chất lượng có trách nhiệm theo dõi, kiểm tra ñảm bảo quy trình ñược thực hiện.

2.4.4. Quy trình thực hiện 2.4.4.1. Qui ước chung

Mỗi ñợt hàng về của từng mặt hàng bao bì ñược xem như một lô. Ví dụ: Ngày 18/05/2000:về 1000 hộp NEWGI. 5 từ một cơ sở sản xuất bao bì A

thì coi như 1000 hộp này thuộc cùng 1lô. 2.4.4.2. Chuẩn bị trước khi lấy mẫu

1n +

15

− Nhận Phiếu yêu cầu lấy mẫu từ Trưởng kho. − Chuẩn bị Phiếu lấy mẫu bao bì. − Tùy vào dạng bao bì cấp 1 hay cấp 2 mà chuẩn bị dụng cụ lấy mẫu cho phù

hợp (Xem mục 4.3). 2.4.4.3. Lấy mẫu

2.4.4.3.1. Yêu cầu chung − ðiền ñầy ñủ các thông tin cần thiết vào Phiếu lấy mẫu bao bì. − Tiến hành lấy mẫu theo công thức: trong ñó n là số ñơn vị ñóng

gói trong lô hàng. Ví dụ: Lô hàng có 10 ñơn vị ñóng gói, vậy số ñơn vị ñóng gói cần phải lấy mẫu là: = 3,16 + 1= 4

− Lấy mẫu ngẫu nhiên ở 3 vị trí: trên, giữa, dưới. − Trường hợp bao bì có những ñiểm bất thường như: bể, nứt, rách, ướt… phải

báo ngay cho Trưởng kho và ghi chú vào Phiếu lấy mẫu bao bì. 2.4.4.3.2. Bao bì cấp 1: là những bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc.

2.4.4.3.2.1. Các loại bao bì cấp 1 là tuýp nhôm, nhựa, chai, lọ. ðây là các loại bao bì trực tiếp tiếp xúc với thuốc nên cần phải có ñộ sạch ñạt yêu cầu. Việc lấy mẫu phải tuân thủ theo các qui ñịnh sau :

− Người lấy mẫu: Kiểm nghiệm viên hay nhân viên kiểm soát quá trình. − Nơi lấy mẫu: phòng lấy mẫu ở kho (mức ñộ sạch cấp 3). − Dụng cụ và ñiều kiện lấy mẫu phải vô trùng. − Kiểm tra và lấy mẫu: giống như khi lấy mẫu nguyên liệu (xem hướng dẫn lấy

mẫu nguyên liệu) Một số lưu ý khi lấy mẫu :

− Phải lấy mẫu ñể thử vi sinh và ñựng vào bao nylon vô trùng trước khi lấy mẫu thử nghiệm hóa lý.

− ðối với một số chỉ tiêu của bao bì cần phải ñươc kiểm tra trên toàn bộ ñơn vị lấy mẫu hoặc trên toàn bộ lô hàng thì nên kết hợp ñể kiểm tra khi lấy mẫu, ví dụ như :

+ Tuýp: Kiểm tra mức ñộ sạch, nhãn và bao bì bên ngoài ... + ðối với những bao bì nghi ngờ nhiễm vi sinh (bao bì ngoài không

nguyên vẹn) mẫu phải ñược lấy riêng ñể thử nghiệm vi sinh. 2.4.4.3.2.2. Chai, lọ: Là những loại bao bì cấp 1 trước khi ñưa vào ñóng gói cần phải ñược làm sạch.

Hướng dẫn này áp dụng ñối với các chai lọ chưa qua công ñoạn làm vệ sinh. Việc lấy mẫu ñược thực hiện trong ñiều kiện sạch bình thường của kho, không cần trong buồng lấy mẫu. Lấy mẫu theo mục 4.3.4.3.1.

2.4.4.3.3. Bao bì cấp 2 2.4.4.3.3.1. Các loại bao bì cấp 2: Hộp, nhãn, toa, thùng. 2.4.4.3.3.2. Lấy mẫu:

− Việc kiểm tra và lấy mẫu bao bì cấp 2 ñược thực hiện tương tự như ñối với chai lọ ở mục 4.3.2.2.

− Các bao bì cấp 2 có thể ñược trả lại kho nếu sau khi kiểm tra, bao bì vẫn còn nguyên vẹn và sạch như ban ñầu. 5. Tài liệu ñính kèm

− Phiếu lấy mẫu bao bì QC/SOP/005/BM01 − Sổ quản lý mẫu.

3. Biểu mẫu phiếu lấy mẫu công ty DP PHƯƠNG NAM

1n +

16

CTY TNHH DƯỢC PHẨM PHƯƠNG NAM SOUTHERN PHARMA Co.,Ltd

366 Cách Mạng Tháng 8-TP Cần Thơ -VN ðT : 0710.3822212 Fax: 0710.3884121

Mã số: QC/SOP/002/BM01 PHIẾU LẤY MẪU NGUYÊN LIỆU

Tên nguyên liệu: ....................................................................................... Nơi sản xuất: ............................................................................................ Số ñơn vị ñóng gói trong lô hàng: ............................................................. Số lô Hạn dùng: ........................................................................................ Ngày sản xuất: .......................................................................................... Phiếu kiểm nghiệm gốc kèm theo: � Có � Không Nơi lấy mẫu: .............................................................................................

Lấy mẫu theo SOP mã số : ........................................................................ Dụng cụ lấy mẫu: ..................................................................................... Bao bì chứa mẫu: ...................................................................................... Số lượng mẫu lấy: .................................................................................... Yêu cầu: ................................................................................................... Tình trạng nguyên liệu khi lấy mẫu : ........................................................

Ngày……. tháng……. năm……

Người giao mẫu Người lấy mẫu Họ và tên:…………………………. Họ và tên:………………………..

17

CTY TNHH DƯỢC PHẨM PHƯƠNG NAM SOUTHERN PHARMA Co.,Ltd

366 Cách Mạng Tháng 8-TP Cần Thơ -VN ðT : 0710.3822212 Fax: 0710.3884121

Mã số: QC/SOP/005/BM01

PHIẾU LẤY MẪU BAO BÌ

Tên bao bì: ............................................................................................... Nơi sản xuất: ............................................................................................ Số ñơn vị ñóng gói trong lô hàng : ........................................................... Số lô: ....................................................................................................... Nơi lấy mẫu: ............................................................................................

Lấy mẫu theo SOP mã số: ....................................................................... ................................................................................................................. Số lượng mẫu lấy: ................................................................................... ................................................................................................................. Yêu cầu: .................................................................................................. ............................................................................................................... Tình trạng bao bì khi lấy mẫu : ................................................................

Ngày……. tháng……. năm……

Người giao mẫu Người lấy mẫu Họ và tên:…………………………. Họ và tên:………………………..

18

CTY TNHH DƯỢC PHẨM PHƯƠNG NAM SOUTHERN PHARMA Co.,Ltd

366 Cách Mạng Tháng 8-TP Cần Thơ -VN ðT : 0710.3822212 Fax: 0710.3884121

Mã số: QC/SOP/004/BM01

PHIẾU LẤY MẪU THÀNH PHẨM

Tên mẫu thử: ............................................................................................ Số lô Hạn dùng: ........................................................................................ Ngày sản xuất: .......................................................................................... Nơi lấy mẫu: .............................................................................................

Lấy mẫu theo SOP mã số: ........................................................................ ................................................................................................................. Số lượng mẫu lấy: .................................................................................... ................................................................................................................. Yêu cầu: .................................................................................................. ............................................................................................................... Tình trạng mẫu khi lấy: .............................................................................

Ngày……. tháng……. năm…… Người giao mẫu Người lấy mẫu

Họ và tên:…………………… Họ và tên:………………………..

19

BÀI 5 TIÊU CHUẨN KIỂM NGHIỆM

MỤC TIÊU BÀI HỌC

Sau khi học xong, học sinh, sinh viên phải trình bày ñược :

1. Khái niệm về tiêu chuẩn và một số quy ñịnh liên quan ñến tiêu chuẩn

2. Tiêu chuẩn của nguyên liệu ban ñầu và nguyên liệu bao gói, tiêu chuẩn thành phẩm,

bán thành phẩm và sản phẩm trung gian.

3. Tiêu chuẩn chất lượng, các cấp tiêu chuẩn chất lượng

NỘI DUNG CHÍNH 1. Khái niệm tiêu chuẩn

Tiêu chuẩn mô tả chi tiết các yêu cầu mà sản phẩm hoặc nguyên vật liệu ñược sử dụng hoặc thu ñược trong quá trình sản xuất phải ñạt ñược. Tiêu chuẩn dùng ñể làm cơ sở ñể ñánh giá chất lượng.

Các tiêu chuẩn cần ñược phê duyệt phù hợp và ghi ngày tháng, bao gồm các phép thử ñịnh tính, ñịnh lượng, tạp chất, và chất lượng, ñối với nguyên liệu ban ñầu, nguyên liệu bao gói, thành phẩm; nếu ñược cần có tiêu chuẩn cho cả sản phẩm trung gian và bán thành phẩm. Cần có các tiêu chuẩn ñối với nước, dung môi và thuốc thử sử dụng trong sản xuất.

Mỗi tiêu chuẩn ñều phải ñược phê duyệt , ký, ghi ngày tháng và lưu giũ ở bộ phận kiểm tra chất lượng, bộ phận ñảm bảo chất lượng hoặc trung tâm hồ sơ tài liệu.

Có thể cần phải ñịnh kỳ sửa ñổi lại các tiêu chuẩn ñể chúng phù hợp với các phiên bản mới của dược ñiển quốc gia hoặc các dược ñiển chính thức khác.

Cần phải có dược ñiển, các tiêu chuẩn tham khảo, phổ tham khảo và các tài liệu tham khảo khác trong phòng kiểm nghiệm. 2. Tiêu chuẩn ñối với nguyên liệu ban ñầu và nguyên liệu bao gói

Tiêu chuẩn ñối với nguyên liệu ban ñầu, bao bì sơ cấp và bao bì có in ấn nếu thích hợp cần có mô tả ñối với nguyên vật liệu, trong ñó có:

- Tên ñược ñặt (nếu có thể nêu cả tên INN) và mã số nội bộ - Tham chiếu ñến chuyên luận của dược ñiển, nếu có - Các yêu cầu về ñịnh tính và ñịnh lượng, với giới hạn cho phép Tùy thuộc vào yêu cầu của công ty, tiêu chuẩn có thể thêm các thông tin khác,

ví dụ như: - Nhà cung cấp và nhà sản xuất gốc của các nguyên vật liệu - Một mẫu bao bì có in ấn - Hướng dẫn lấy mẫu và kiểm nghiệm, hoặc tham chiếu ñến qui trình thực hiện - ðiều kiện bảo quản và các thận trọng - Thời hạn bảo quản tối ña trước khi kiểm nghiệm lại Nguyên vật liệu bao gói phải ñạt tiêu chuẩn, và phải tương thích với nguyên

liệu và hoặc sản phẩm chứa trong ñó. Nguyên vật liệu cần ñược kiểm tra tiêu chuẩn chất lượng, các sai hỏng và tính chính xác của các dấu hiệu nhận dạng.

Hồ sơ tài liệu mô tả qui trình kiểm nghiệm phải nêu rõ tần suất qui ñịnh ñối với việc ñịnh lượng lại mỗi nguyên liệu ban ñầu, tùy thuộc vào tuổi thọ của chúng.

20

3. Tiêu chuẩn ñối với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm Cần có tiêu chuẩn ñối với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm. Các tiêu

chuẩn phải tương tự như tiêu chuẩn ñối với nguyên liệu ban ñầu hoặc thành phẩm, nếu phù hợp. 4. Tiêu chuẩn thành phẩm

Tiêu chuẩn thành phẩm cần có: - Tên sản phẩm và mã tham chiếu nếu có - Tên mỗi hoạt chất (và tên chung quốc tế không bị sở hữu – INN, nếu có) - Công thức hoặc tham chiếu công thức - Mô tả dạng bào chế và chi tiết ñóng gói - Hướng dẫn lấy mẫu và kiểm nghiệm, hoặc tham chiếu ñến qui trình thực hiện - Yêu cầu về ñịnh tính và ñịnh lượng, với giới hạn cho phép - ðiều kiện bảo quản và các thận trọng nếu có - Tuối thọ

5. Tiêu chuẩn kiểm nghiệm 5.1. Tiêu chuẩn chất lượng

- Mục 22 trong chương 1 của luật dược 34/2005/QH 11 ban hành ngày 14/06/2005 ñịnh nghĩa:

- Tiêu chuẩn chất lượng thuốc bao gồm các qui ñịnh về chỉ tiêu, yêu cầu kỹ thuật phương pháp kiểm nghiệm, bao gói, ghi nhãn, vận chuyển, bảo quản và các yêu cầu khác có liên quan ñến chất lượng thuốc.

- Tiêu chuẩn chất lượng thuốc ñược thể hiện dưới hình thức văn bản kỹ thuật. - Chương X của luật dược 34/2005/QH11 về TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG

THUỐC VÀ VIỆC KIỂM NGHIỆM THUỐC, ñiều 66: - Tiêu chuẩn chất lượng thuốc của Việt Nam bao gồm tiêu chuẩn quốc gia và

tiêu chuẩn cơ sở - Tiêu chuẩn cơ sở do cơ sở sản xuất thuốc xây dựng và công bố. Tiêu chuẩn

cơ sở không ñược thấp hơn tiêu chuẩn quốc gia về chất lượng thuốc. 5.2. Tiêu chuẩn cơ sở

Các ñơn vị sản xuất ñạt tiêu chuẩn “thực hành tốt sản xuất thuốc” (GMP) ñược quyền gửi bản tiêu chuẩn có sở và phiếu kiểm nghiệm trực tiếp ñến cục quản lý dược Việt Nam ñể xét duyệt.

Sau khi ñược sự ñồng ý của cục quản lý dược Việt Nam, thủ trưởng ñơn vị ký quyết ñịnh ban hành. Tiêu chuẩn cơ sở phải ñược gửi tới tất cả các cơ quan quản lý chất lượng thuốc ở ñịa phương có thuốc lưu hành.

Tiêu chuẩn chất lượng thuốc ñã ban hành có giá trị như là bản cam kết của nhà sản xuất ñối với chất lượng của thuốc ñược lưu hành.

5.3. Nội dung chính của một tiêu chuẩn cơ sở Các mục của một tiêu chuẩn cơ sở - Bìa - Tiêu ñề - Yêu cầu kỹ thuật - Phương pháp thử - ðóng gói - Bảo quản - Hạn dùng

5.3.1. Bìa

21

Ngoài cùng ghi: tên cơ quan quản lý, tên cơ sở, tiêu chuẩn cơ sở, tên sản phẩm, số tiêu chuẩn (cấu thành bởi 4 phần: mã tiêu chuẩn, hình thức sở hữu, số thứ tự của tiêu chuẩn, năm ban hành tiêu chuẩn)

5.3.2. Tiêu ñề Ghi rõ: tên cơ quan quản lý, tên cơ sở, tên sản phẩm, dạng thuốc, hàm lượng,

nồng ñộ, số tiêu chuẩn, có liệu lực từ: … 5.3.3. Yêu cầu kỹ thuật 5.3.4. Công thức ñiều chế: trong phần này phải ghi rõ tên từng nguyên liệu, số

lượng sử dụng trong công thức (viết bằng chữ) 5.3.5. Nguyên phụ liệu: ghi rõ tên các nguyên phụ liệu có trong công thức và tài

liệu tiêu chuẩn chất lượng từng nguyên liệu, phụ liệu. 5.3.6. Chất lượng thành phẩm

- Ghi rõ từng chỉ tiêu chất lượng, các yêu cầu ñối với từng chỉ tiêu - Những yêu cầu về hình thức cũng như tính chất cảm quan: hình dạng, thể

chất, màu sắc, mùi vị, các ñặc ñiểm ñặc biệt - Những yêu cầu về tính chất bào chế: - ðộ bền cơ học, ñộ trong, giới hạn tạp chất - ðộ hòa tan, ñộ tan rã, sai số khối lượng, sai số thể tích, … - Những yêu cầu về ñịnh tính: - Các phương pháp xác ñịnh sự có mặt của các hoạt chất trong chế phẩm: - Bằng các phản ứng hóa học - Bằng các phương pháp lý hóa như phổ UV – Vis, IR, HPLC, … - Những yêu cầu về ñịnh lượng: - Bằng các phương pháp và các qui trình thử nghiệm ñã ñược ñánh giá, mẫu

phải ñạt yêu cầu về hàm lượng trong giới hạn qui ñịnh. - Những yêu cầu về thử nghiệm dược lý hoặc vi sinh (nếu có): - Bằng các phương pháp và các qui trình thử nghiệm ñã ñược ñánh giá , mẫu

phải ñạt các yêu cầu về dược lý hoặc vi sinh (thử ñộ vô khuẩn hoặc thử giới hạn nhiễm khuẩn, …) theo qui ñịnh.

5.3.7. Phương pháp thử 5.3.7.1. Yêu cầu:

Phương pháp thử hay dùng chính xác hơn là qui trình thử nghiệm hay qui trình phân tích là sự mô tả một cách chi tiết toàn bộ quá trình thực hiện một chỉ tiêu trong tiêu chuẩn ñể ñạt ñược kết quả như mong muốn. Do vậy phương pháp thử phải ñảm bảo ñược các yêu cầu:

- Tính tiên tiến: có ñộ chính xác ñáp ứng với yêu cầu , có ñộ ñúng thích hợp, có tính ñặc hiệu, có ñộ nhạy.

- Tính thực tế: phương pháp xây dựng phải phù hợp với hoàn cảnh thực tế của cơ sở cũng như của ñơn vị ñể mang tính khả thi.

- Tính kinh tế: phương pháp xây dựng phải mang tính kinh tế, nghĩa là tiến hành nhanh chóng, tiết kiệm dung môi, hóa chất.

- Tính an toàn: khi áp dụng phương pháp phải ñảm bảo an toàn lao ñộng và ñảm bảo sức khỏe cho người thực hiện.

5.3.7.2. Xây dựng phương pháp thử Căn cứ ñể xây dựng - Các yêu cầu kỹ thuật ñể xây dựng phương pháp thích hợp với mức chỉ tiêu

ñề ra

22

- Các phương pháp hay các qui trình thử nghiệm có ghi trong các dược ñiển của Việt Nam cũng như các nước như USP, BP, EP, JP, …

- Các phương pháp ñã ñược giới thiệu trong các sách báo kỹ thuật. - Các phương pháp tự tìm ra và tự kiểm chứng.

Lựa chọn phương pháp thử - Phương pháp thử hay qui trình thử nghiệm chia làm 2 loại: - Qui trình thử nghiệm chính tắc hay qui trình dược ñiển là những qui trình

ñược qui ñịnh trong các dược ñiển. Việc áp dụng các qui trình này cần xác ñịnh lại ñộ chính xác, ñộ ñúng.

- Qui trình thử nghiệm không lấy ra từ dược ñiển là những qui trình do cơ sở tự xây dựng. Việc áp dụng qui trình này cần xác ñịnh ñộ chính xác, ñộ ñúng và so sánh với qui trình chuẩn mực khác.

5.3.7.3. ðóng gói, ghi nhãn, bảo quản, hạn dùng Tất cả các dạng thuốc dùng cho người ñều phải có nhãn ñến ñơn vị ñóng gói nhỏ nhất. Nhãn thuốc ñưa ra lưu hành thị trường phải: Có ñủ nội dung cần thiết ñể người dụng nhận biết thuốc, cách sử dụng, tránh ñược nhầm lẫn và khi cần có thể xác minh ñược nơi sản xuất thuốc. Có ñăng ký của Bộ y tế. Có số lô sản xuất. Có hạn dùng Ghi rõ ñiều kiện bảo quản

5.4. Một số tiêu chuẩn cơ sở tại công ty TNHH DP PHƯƠNG NAM 5.4.1. TCCS dung dịch thuốc gội ñầu Newgifar

SỞ Y TẾ CẦN THƠ CTY TNHH DƯỢC PHẨM

PHƯƠNG NAM

TIÊU CHUẨN CƠ SỞ

NHÓM R

Dung dịch thuốc gội ñầu

Newgifar Ketoconazol 2%

SỐ TC :71B.006.2013 Có hiệu lực từ : 10/09/13

I. YÊU CẦU KỸ THUẬT

1. Công thức ñiều chế Ketoconazol 2g Màu Amaranth Propylen glycol vñ 100ml Natri lauryl sulfat Nước tinh khiết

2. Nguyên liệu

Ketoconazol DðVN IV Propylen glycol ðạt BP 2009 Natri lauryl sulfat ðạt BP 2009 Nước tinh khiết DðVN IV Màu Amaranth ðạt BP 2009

3. Chất lượng thành phẩm 3.1.Tính chất: Chế phẩm ở dạng lỏng sánh, trong, ñồng nhất, màu ñỏ, mùi thơm ñặc trưng.

23

3.2. ðộ trong và ñộ ñồng nhất: Chế phẩm phải trong, không ñược có cặn bụi, vật lạ, kết tinh hoạt chất. 3.3. ðộ pH: -Từ 6,0 – 7,0 (dung dịch 10% trong nước). 3.4. Tỉ trọng ở 200C: từ 1,010 – 1,040. 3.5. ðộ ñồng ñều thể tích: 6ml + 10%, 25 ml + 10 %, 100ml + 10%. 3.6. ðịnh tính: phải có phản ứng của ketoconazol. 3.7. ðịnh lượng: Hàm lượng ketoconazol (C26H28Cl2N4O4 ) trong 100 ml chế phẩm phải ñạt từ 1,9g – 2,1g. 3.8. Kích ứng da: Phải ñạt yêu cầu qui ñịnh. 3.9. ðộ nhiễm khuẩn: Theo DðVN IV, phụ lục 13.6, mức 3.

Tổng số vi khuẩn hiếu khí sống lại ñược không ñược quá 500 CFU/gam. Không ñược có Enterobacteria, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus

aureus, nấm và mốc trong 1 gam chế phẩm. II. PHƯƠNG PHÁP THỬ 1. Tính chất Bằng cảm quan chế phẩm phải ñạt các yêu cầu ñã nêu trên. 2. ðộ trong và ñộ ñồng nhất Lấy một ống nghiệm sạch, khô, ñỗ từ từ vào khoảng 10 ml chế phẩm. Quan sát ở ánh sáng thường, chế phẩm phải trong suốt, ñồng nhất, không ñược có cặn bụi, vật lạ hay tinh thể hoạt chất. 3. ðộ ñồng ñều thể tích Theo DðVN IV, phụ lục 11.6 4. ðộ pH 10 % Thử theo phương pháp ño bằng pH kế: Lấy 5 ml chế phẩm hòa tan hoàn toàn trong nước vừa ñủ 50 ml, dùng pH kế ñể ño. 5. Tỉ trọng ở 20oC Thử theo DðVN IV, phương pháp cân

6. ðịnh tính a. Thuốc thử, dụng cụ Bản mỏng tráng silicagel G F254 tráng sẵn. Hệ dung môi: n hexan – Ethylacetat – Methanol – Nước Acid Acetic (42: 40 :15 : 2 : 1 Thuốc thử Dragendorff (TT) Methanol b. Tiến hành Dung dịch mẫu thử : Lấy một gam chế phẩm cho vào bình lắng gạn 50 ml, Cho tiếp vào 10 ml hỗn hợp Chloroform : Methanol (8:2). Lắc kỹ trong 5 phút. ðể yên cho tách lớp. Gạn lấy lớp dưới, lọc qua giấy lọc xếp. Bốc hơi dịch lọc trên bếp cách thuỷ ñến còn 1 ml. Chấm 20 µl lên vị trí 1 của bảng mỏng. Dung dịch mẫu chuẩn: Hoà tan 20 mg Ketoconazol trong 1 ml methanol, chấm 20µl lên vị trí 2 của bản mỏng. Tiến hành sắc ký lớp mỏng theo DðVN IV Lấy ra ñể khô ở nhiệt ñộ phòng. Phun dung dịch Dragendorff (TT ). Quan sát vết. Kết quả: Mẫu thử và mẫu chuẩn phải có các vết có cùng trị số Rf và màu sắc. c. ðịnh lượng +Thuốc thử Cloroform Methanol

24

+ Tiến hành Mẫu thử: Cân chính xác khoảng 10 g chế phẩm cho vào một bình lắng gạn 100 ml. Chiết 3 lần, mỗi lần với 30 ml hỗn hợp Chloroform : Methanol (8:2). Gộp các dịch chiết vào bình ñịnh mức 100 ml. Thêm hỗn hợp Chloroform : Methanol (8:2) ñến vừa ñủ thể tích. Lắc ñều, lọc qua giấy lọc xếp, loại bỏ 20 ml dịch lọc ñầu. Lấy chính xác 1 ml dịch lọc sau bốc hơi ñến cắn. Hoà tan cắn vào 10 ml methanol chuyển vào bình ñịnh mức 100 ml. Tráng cốc và ñiền ñủ ñến vạch bằng methanol, lắc ñều. Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 20 mg chuẩn ñối chiếu Ketoconazol hoà tan và pha loãng bằng methanol ñến vừa ñủ 50 ml. Lắc ñều. Hút chính xác 5ml cho vào bình ñịnh mức 100 ml, pha loãng bằng methanol ñến vừa ñủ 100 ml. Lắc ñều.

ðo ñộ hấp thu ánh sáng của hai dung dịch ở λ = 244 nm. Dùng methanol làm mẫu trắng. Hàm lượng Ketoconazol (tính bằng gam) trong 100 ml chế phẩm ñược tính như sau:

Công thức tính : AT AC

AT AC AT : ðộ hấp thu ánh sáng của dịch mẫu thử AC :ðộ hấp thu mẫu chuẩn . C% : Hàm lượng Ketoconazol dùng làm chất chuẩn. d: Tỷ trọng của chế phẩm ở 200C 100; 1000: hệ số pha loãng của mẫu thử, mẫu chuẩn.

7. Kích ứng da a. Súc vật thí nghiệm

Thử trên ba thỏ trắng trưởng thành, khỏe mạnh (nếu là thỏ cái không ñược có thai), trọng lượng không dưới 2 kg. Thỏ ñược nuôi chuyên biệt trong tình trạng ñảm bảo 12 giờ tối và 12 giờ có ánh sáng. ðộ ẩm tương ñối từ 30-70%, nhiệt ñộ 25oC ± 3oC. 24 giờ trước khi thử nghiệm dùng tông ñờ máy hoặc dụng cụ thích hợp làm sạch lông ở vùng da lưng cho ñủ mỗi diện tích thử 2,5 cm x 2,5 cm và một vùng tương ứng làm ñối chứng. Chỉ dùng những thỏ có da nguyên vẹn, không bị trầy xước hoặc có biểu hiện bất thường. b. Tiến hành thí nghiệm

Cố ñịnh thỏ bằng dụng cụ thích hợp. Dàn ñều 0,5 g mẫu thử lên một miếng gạc kích thước 2,5 cm x 2,5 cm, ñắp lên vùng da ñã làm sạch lông. Cố ñịnh bằng băng keo y tế làm sao cho mẫu thử tiếp xúc tốt với da trong 4 giờ. Sau ñó bỏ miếng gạc ñắp mẫu thử, dùng nước cất rửa sạch mẫu thử còn trong da. Quan sát vùng da ñắp mẫu thử so sánh với vùng da ñối chứng ñể ñánh giá kết quả ở các thời ñiểm 24 giờ, 48 giờ và 72 giờ sau khi rửa sạch vùng da ñắp mẫu thử theo bảng sau: c. ðánh giá kết quả

Trên mỗi thỏ, ñiểm phản ứng là ñiểm tổng số ñiểm của hai mức ñộ ban ñỏ và phù nề chia cho số lần quan sát theo từng thời ñiểm. ðiểm kích ứng da của mẫu thử là ñiểm trung bình phản ứng của 3 thỏ. Mẫu ñạt yêu cầu nếu ñiểm kích ứng của mẫu thử không quá 2. d. ðộ nhiễm khuẩn Tiến hành theo DðVN IV, phụ lục 13.6, mức 3

III. ðÓNG GÓI – NHÃN – BẢO QUẢN

x ( mc : mt) x (100 : 1000) x (100 x d) x C% =

x ( mc : mt) x (10 x d) x C% =

25

ðóng gói lọ nhựa có nút vặn 25 ml, 100ml, gói 6ml. Nhãn ñúng qui chế dùng ngoài. Bảo quản nơi mát, tránh ánh sáng. Thời gian bảo hành : 24 tháng.

Cần thơ, ngày…. tháng…. năm 201.. Giám ñốc

2. TCCS bao bì kem bôi da CLOTRIMAZOL 1 % 2.1. Tiêu chuẩn chất lượng 2.1.1. Hình thức Chai hình trụ tròn, màu trắng ñục. Nắp bằng nhựa màu cam, phía ngoài có rãnh nhỏ.

2.1.2.Thông số kỹ thuật - Chai:

• ðộ dài : 3,80 cm ± 10%. • ðường kính thân chai : 2,00 cm ± 10%. • ðường kính cổ chai : 1,35 cm ± 10%. • Trọng lượng trung bình : 1,50 g ± 10%.

- Nắp: • ðường kính ngoài : 1,60 cm ± 10%. • Trọng lượng trung bình : 1,00 g ± 10%.

2.2. Chỉ tiêu chất lượng 2.2.1. Màu sắc và kiểu dáng : Quy ñịnh riêng cho mỗi loại dung tích chế phẩm. 2.2.2. Dung tích chai : Thể tích danh ñịnh + 10 % 2.2.3. ðộ kín: Không ñược có hiện tượng rò rỉ hay biến dạng. 2.2.4. ðộ sạch: Chai phải sạch, không có bụi, vật lạ

2.3. Phương pháp thử 2.3.1. Hình thức : Phải ñạt theo mô tả 2.3.2. Màu sắc và kiểu dáng : Quan sát bằng mắt, so sánh với ñồ ñựng mẫu. Mẫu thử phải ñồng nhất. 2.3.3. Kiểm tra kích thước: Dùng thước có ñộ chính xác 1/ 20 mm (thước kẹp Baumé) ñể kiểm tra. Mẫu thử phải ñạt yêu cầu qui ñịnh. Trọng lượng: dùng cân . Lấy và cân riêng lẻ 20 chai, nắp, nút. Cân 20 chai, nắp, nút. Lấy kết quả trung bình. Trọng lượng phải nằm nằm trong quy ñịnh. 2.3.4. Dung tích chai: Cân khối lượng chai. Cho chế phẩm vào chai ñến khi ñạt khối lượng chế phẩm yêu cầu, dùng bút lông ñánh dấu. Tiến hành thử trên 5 ñơn vị: khối lượng thu ñược phải lớn hơn hoặc bằng dung tích ñã quy ñịnh. 2.3.5.ðộ kín: ðong ñầy 10 ñơn vị ñồ ñựng với chế phẩm, ñậy bằng nút, nắp thích hợp, ñể chai nằm nghiêng và giữ ở nhiệt ñộ phòng trong 24 giờ, quan sát: không có hiện tượng rò rỉ. 2.3.6. ðộ sạch

26

Lấy ngẫu nhiên mẫu ở tất cả các bao chai nhập về, mỗi bao 10 chai. Rót nước vào các chai ñã lấy mẫu, lắc trong vài phút rồi quan sát dưới ánh ñèn, các chai phải sạch không bám bụi, vật lạ. Lấy ngẫu nhiên 20 chai khác ở mỗi bao, rót nước oxy già 3% vào ñể theo dõi 3 ngày

3. TCCS hộp chai CLOTRIMAZOL 1% 3.1. Tiêu chuẩn chất lượng Hình thức Hộp hình khối chữ nhật bằng giấy Bãi Bằng trắng, in offset nhiều màu, mặt ngoài

hộp tráng PE bóng láng. Có công thức, chỉ ñịnh, cách dùng và logo theo mẫu

thiết kế

3.2. Hộp tuýp Bề dày của giấy : 0,04 cm ± 5%. Chiều dài hộp sau khi xếp : 8,50 cm ± 5%. Chiều rộng hộp sau khi xếp : 2,50 cm ± 5%. Chiều cao hộp sau khi xếp : 2,00 cm ± 5%. Khả năng chịu lực ít nhất 1 kg không bị biến dạng 3.3. Hộp chai Bề dày của giấy : 0,04 cm ± 5%. Chiều dài hộp sau khi xếp : 6,50 cm ± 5%. Chiều rộng hộp sau khi xếp : 2,50 cm ± 5%. Chiều cao hộp sau khi xếp : 2,50 cm ± 5%. Khả năng chịu lực ít nhất 1 kg không bị biến dạng 3.4. Chỉ tiêu chất lượng

3.4.1 Màu sắc và kiểu dáng : Quy ñịnh riêng cho mỗi loại hộp. 3.4.2 ðộ bong keo: Không ñược có hiện tượng bong keo 3.4.3.Khả năng chịu lực: không bị biến dạng

3.5.Phương pháp thử 3.5.1. Hình thức : Phải ñạt theo mô tả: màu sắc, hoa văn Nội dung phải ñúng theo hộp mẫu 3.5.2. Màu sắc và kiểu dáng : Quan sát bằng mắt, so sánh với hộp mẫu. Hộp phải ñồng nhất. 3.5.3. Kiểm tra kích thước: Dùng thước có ñộ chính xác 1/ 20 mm (thước kẹp Baumé) ñể kiểm tra. Hộp phải ñạt yêu cầu qui ñịnh. 3.5.4. ðộ bong keo : Lấy ngẫu nghiên 20 hộp, gấp hộp giống như thành phẩm ñể 3 ngày, quan sát : không có hiện bong keo. 3.5.5. Khả năng chịu lực: Xếp hộp, ñặt hộp nằm ngang. Dùng quả cân 1 kg ñể trên hộp. Thời gian 1 – 2 phút, hộp không bẹp hoặc biến dạng.

4. TCCS bao bì nhãn chai Clotrimazol 1% 4.1. Hình thức và nội dung nhãn 4.1.1. Hình thức Nhãn hình chữ nhật bằng giấy màu trắng, nguyên vẹn, in trên một mặt, rõ ràng và chính xác.

4.1.2. Nội dung

27

- Tên sản phẩm có màu ñen, ñược viết in ñậm, rõ ràng, nổi bật nằm ở góc trái của nhãn. Ngay dưới tên sản phẩm có chữ “kem bôi da” in màu cam. Chữ “GMP-WHO” màu ñen, nằm ở góc dưới bên trái của nhãn, ñược in trên nền màu cam. - Các tiêu mục: công thức, chỉ ñịnh và cách dùng có màu ñen, rõ ràng. - Nội dung các tiêu mục: màu ñỏ nâu, chữ thường và rõ ràng. - Lời cảnh báo: có màu trắng, ñược viết in trên nền màu ñỏ. - Số ñăng ký có màu ñen, ñược viết tắt, in hoa. Tên công ty, logo, ñịa chỉ , ñiện thoại 4.1.3.Thông số kỹ thuật - Chiều dài nhãn : 6,8 cm ± 3%. - Chiều rộng nhãn : 2,1 cm ± 3%. 4.1.4.Màu sắc và kiểu dáng : Quy ñịnh riêng cho mỗi loại nhãn 4.1.5. Kích thước : kích thước danh ñịnh ± 3%. 4.1.6. ðộ dính: Dán dễ dàng vào chai , không bong keo 4.2. Phương pháp thử 4.2.1.Hình thức : Phải ñạt theo mô tả: màu sắc, hoa văn Nội dung phải ñúng theo nhãn mẫu 4.2.2. Màu sắc và kiểu dáng : Quan sát bằng mắt, so sánh với nhãn mẫu. Nhãn phải ñồng nhất. 4.2.3. Kiểm tra kích thước:

Dùng thước có ñộ chính xác 1/ 20 mm (thước kẹp Baumé) ñể kiểm tra. Nhãn phải ñạt yêu cầu qui ñịnh. 4.2.4. ðộ dính : Lấy ngẫu nghiên 10 nhãn, dán vào chai theo từng chai, ñể 3 ngày, quan sát : nhãn không bị bong keo. 5. TCCS nguyên liệu ketoconazole 5.1.Tiêu chuẩn nguyên liệu

Chỉ tiêu Yêu cầu chất lượng Công thức phân tử C26H28Cl2N4O4

P.t.l : 531,4 Ðịnh nghĩa

Ketoconazol là 1-acetyl-4-[4-[[(2RS,4SR)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1Himidazol-1–ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl] piperazine, phải chứa từ 99,0 % ñến 101,0 % C26H28Cl2N4O4 tính theo chế phẩm ñã làm khô.

ðặc tính Là bột trắng hay gần như trắng, thực tế không tan trong nước, dễ tan trong methylen clorid, tan trong methanol, hơi tan trong ethanol 96%.

ðịnh tính Phải ñạt yêu cầu theo phương pháp thử.

Mất khối lượng do làm khô. Kim loại nặng ðộ trong và màu sắc của dung dịch. Góc quay cực

Không ñược quá 0,5 %. Không ñược quá 20 ppm. Phải ñạt yêu cầu theo phương pháp thử. Từ -0,10o ñến +0,10o.

28

5.2. Phương pháp thử 5.2.1.Tính chất Quan sát bằng cảm quan chế phẩm phải ñạt yêu cầu tiêu chuẩn. 5.2.2.Ðịnh tính ðiểm chảy: 1480C – 1520C. 5.2.3.Sắc kí lớp mỏng Bản mỏng octadecylsilyl silicagel. Dung môi khai triển (pha ñộng): dung dịch amoni acetat 15% dioxan ethanol (20 : 40 : 40). Dung dịch amoni acetat 15%: Hoà tan 150 g amoni acetat (TT) trong nước, thêm 3ml acid acetic băng (TT), thêm nước vừa ñủ 1000 ml. Dung dịch thử: Hòa tan 30 mg chế phẩm trong pha ñộng và thêm pha ñộng vừa ñủ 5 ml. Dung dịch ñối chiếu (1): Hòa tan 30 mg ketoconazole chuẩn trong pha ñộng và pha loãng thành 5 ml với cùng dung môi. Dung dịch ñối chiếu (2): Hòa tan 30mg ketoconazole chuẩn và 30mg econazole nitrat chuẩn trong pha ñộng và pha loãng thành 5 ml với cùng dung môi. Tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5 µl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký ñến khi dung môi ñi ñược khoảng 15 cm, làm khô bản mỏng bằng luồng khí ấm trong 15 phút và ñể trong bình bão hoà hơi iod ñến khi hiện vết. Quan sát dưới ánh sáng ban ngày. Vết chính trên sắc ký ñồ của dung dịch thử phải phù hợp về vị trí, màu sắc và kích thước với vết chính trên sắc ký ñồ của dung dịch ñối chiếu (1). Phép thử chỉ có giá trị khi sắc ký ñồ của dung dịch ñối chiếu (2) có 2 vết tách rõ rệt. 5.2.4.Phản ứng cloride Lấy khoảng 30 mg chế phẩm cho vào chén nung sứ, thêm 0,3 g Na2C03 khan. Ðốt trên ngọn lửa trần 10 phút. Ðể nguội, hoà tan cắn bằng 5 ml dung dịch acid nitric loãng (TT) và lọc. Thêm vào 1 ml dịch lọc 1 ml nước, dung dịch thu ñược phải cho phản ứng A của ion clorid (Phụ lục 8.1, DÐVN IV). 5.2.5.ðộ trong và màu sắc của dung dịch Dung dịch S: Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong methylen clorid và pha loãng thành 10ml với cùng dung môi. Dung dịch S phải trong (phụ lục 9.2, DðVN IV) và không ñược ñậm hơn màu mẫu VN4 (Phụ lục 9.3, phương pháp 2, DðVN IV). 5.2.6.Góc quay cực Góc quay cực của dung dịch S từ -0,10o ñến +0,10o. 5.2.7.Tạp chất liên quan: phương pháp sắc ký lỏng

Tro sulfat Tạp chất liên quan

Không ñược quá 0,1%. Phải ñạt yêu cầu theo phương pháp thử.

Ðịnh lượng Hàm lượng từ 99 %101 %.

ðiều kiện bảo quản Trong thùng kín tránh ánh sáng.

29

Pha ñộng:

Pha ñộng A: acetonitril (TT). Pha ñộng B: Dung dịch tetrabutyl amoni hydrosulfat 0,34%. Dung dịch thử: hòa tan 0,100 g chế phẩm trong methanol và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi. Dung dịch ñối chiếu: pha loãng 5 ml dung dịch thử thành 100 ml bằng methanol. Pha loãng 1 ml dung dịch thu ñược thành 10 ml với methanol. Dung dịch phân giải: hòa tan 2,5 mg ketoconazole chuẩn và 2,5 mg loperamid hydroclorid chuẩn trong methanol và pha loãng thành 50 ml với cùng dung môi. - ðiều kiện sắc ký: Cột thép không gỉ (10 cm x 4,6 mm) ñược nhồi octadecylsilyl silicagel dùng cho sắc ký (3 µm). Tốc ñộ dòng: 2 ml/phút. Detector quang phổ tử ngoại ñặt ở bước sóng 220 nm.

Thể tích tiêm: 10 µl. Cách tiến hành: Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau: Thời gian

(phút) Pha ñộng A

(% tt/tt) Pha ñộng B

(% tt/tt)

0 � 10 5 � 50 95 � 50 Gradient tuyến tính 10 � 15 50 50 ðẳng dòng

- Cân bằng cột bằng acetonitrile ít nhất 30 phút và sau ñó bằng hỗn hợp pha ñộng A – pha ñộng B (5 : 95) ít nhất 5 phút.

ðiều chỉnh ñộ nhạy của hệ thống sắc ký sao cho chiều cao của pic chính trên sắc ký ñồ của dung dịch ñối chiếu bằng ít nhất 50% thang ño. Tiêm dung dịch phân giải. Với các ñiều kiện sắc ký như trên, thời gian lưu của ketoconazol khoảng 6 phút và của loperamid hydroclorid khoảng 8 phút. Phép thử chỉ có giá trị khi ñộ phân giải giữa các pic tương ứng với ketoconazol và loperamid hydroclorid ít nhất là 15. Nếu cần, ñiều chỉnh nồng ñộ cuối của acetonitrile trong pha ñộng hoặc chương trình thời gian của gradient dung môi tuyến tính. Tiêm lần lượt methanol làm mẫu trắng, dung dịch thử và dung dịch ñối chiếu. Trên sắc ký ñồ của dung dịch thử, tổng diện tích các pic, trừ pic chính, không ñược lớn hơn diện tích của pic chính trên sắc ký ñồ của dung dịch ñối chiếu (0,5%). Bỏ qua pic mẫu trắng và các pic có diện tích nhỏ hơn 0,1 lần diện tích pic chính trên sắc ký ñồ của dung dịch ñối chiếu. 5.2.8.Mất khối lượng do làm khô 1,000 g ketoconazol ñem sấy ở nhiệt ñộ 100oC – 105oC, áp suất thường cho ñến khi khối lượng không ñổi. Khối lượng giảm ñi không quá 0,5 %. Tiến hành: Sấy cốc thủy tinh ở 1050C. Lấy ra ñể nguội (trong bình hút ẩm), ñem cân cốc. Cân khoảng 1,000 g ketoconazol cho vào cốc thủy tinh ñã ñược sấy khô và làm nguội ở trên. ðem sấy ở 1000C 1050C, áp suất thường, ñến khối lượng không ñổi. Lấy ra ñể nguội ñến nhiệt ñộ phòng trong bình hút ẩm, sau ñó ñem cân lại.

30

P1P2 ðộ ẩm (%) = *100 m P1: Khối lượng cốc và ketoconazole trước khi sấy (g) P2: Khối lượng cốc và ketoconazole sau khi sấy (g) m: Khối lượng ketoconazole (g) 5.2.9. Kim loại nặng Dùng 1,0 g chế phẩm tiến hành thử theo phụ lục 9.4.8, phương pháp 4, DÐVN IV, dùng 2 ml dung dịch chì mẫu 10ppm ñể chuẩn bị mẫu ñối chiếu.

BÀI 6 HÓA CHẤT THUỐC THỬCHẤT ðỐI CHIẾU

31

MỤC TIÊU BÀI HỌC

Sau khi học xong, học sinh, sinh viên phải thực hiện ñược :

1. Sử dụng hóa chất thuốc thử ñúng mục ñích

2. Sử dụng và bảo quản chất ñối chiếu, môi trường kiểm vi sinh theo ñúng quy ñịn

NỘI DUNG CHÍNH 1. Dung dịch chuẩn ñộ 1.1. ðịnh nghĩa: Dung dịch chuẩn ñộ là dung dịch có nồng ñộ chính xác, biết trước dùng trong phân tích ñịnh lượng thể tích.

- Nồng ñộ của dung dịch chuẩn ñộ ñược biểu thị bằng: a. Nồng ñộ ñương lượng ( N): số ñương lương gam của chất tan trong 1000 ml dung dịch. b. Nồng ñộ mol ( M): Số mol của chất tan trong 1000 ml dung dịch c. Tỷ số giữa nồng ñộ thực và nồng ñộ lý thuyết là hệ số hiệu chỉnh K , hệ số K nằm trong khoảng từ 0,970-1,030. 1.2. Các phương pháp pha dung dịch chuẩn ñộ 1.2.1. Pha chế từ dung dịch chuẩn ñộ gốc 1.2.2. Pha gần ñúng rồi chuẩn hóa bằng chất chuẩn gốc hoặc bằng dung dịch chuẩn ñộ có hệ số k ñã biết.

Chất chuẩn ñộ gốc: các hóa chất tinh khiết phân tích dưới ñây, sau khi làm khô trong những ñiều kiện chỉ dẫn, ñược dùng làm chất chuẩn gốc ñể xác ñịnh K của dung dịch chuẩn ñộ.

Ví dụ: Kali dicromat ( KBrO3): sấy ở 1800C ñến khối lượng không ñổi Kali hydrophtalat( C8H5O4K): sấy 1100C ñến khối lượng không ñổi Natri clorid( NaCl): nung 3000C ñến khối lượng không ñổi

Giải thích: "Sấy ñến khối lượng không ñổi " và "nung ñến khối lượng không ñổi" có nghĩa là hai lần cân liên tiếp không khác nhau quá 0,5 mg . Lần cân thứ hai tiến hành sau thời gian sấy hoặc nung thêm ( thường 1 giờ là thích hợp ) tùy theo tính chất và lượng cân. 1.2.2.1.Cách xác ñịnh hệ số K

Chuẩn hóa bằng chất chuẩn gốc : Cân chính xác một lượng chất chuẩn gốc, hòa tan trong dung môi chỉ dẫn, chuẩn ñộ bằng dung dịch chuẩn ñộ mới pha, tính K theo công thức : a K= (1) T*V

a: lượng chất chuẩn ñộ gốc ñã cân (g) T: là ñộ chuẩn lý thuyết của chất chuẩn ñộ gốc ( g/ml) V: hệ số ml dung dịch chuẩn ñộ ñã dùng.

Chuẩn hóa bằng dung dịch chuẩn ñộ có hệ số K, ñã biết V0*K0*C0 K= (2)

32

V*C

C0 : là nồng ñộ lý thuyết của dung dịch chuẩn ñộ dùng ñể chuẩn hóa K0

: là hệ số hiệu chỉnh của dung dịch chuẩn ñộ dùng ñể chuẩn hóa V0 : là số ml dung dịch chuẩn ñộ dùng ñể chuẩn hóa ñã dùng C: là nồng ñộ lý thuyết của dung dịch chuẩn ñộ cần pha V: là số ml dung dịch chuẩn ñộ cần xác ñịnh hệ số K ñã dùng. Ví dụ: Dung dịch chuẩn ñộ Acid perclorid 0,1N Tìm hệ số K: *Chuẩn bị Chất chuẩn gốc: Kali hydrophtalat ñã sấy ở nhiệt ñộ: 1100C ñến khối lượng

không ñổi. Acid acetic khan Tím tinh thể ( CT)

*Tiến hành: Cân chính xác khoảng 0,35 g chất chuẩn gốc kali hydrophtalat hòa tan trong 50

ml acid acetic khan ( TT) trong một bình nón nút mài, ñun nóng nếu cần. Thêm 0,05ml dung dịch tím tinh thể( CT) và chuẩn ñộ bằng dung dịch acid

percloric ñã ñiều chế cho ñến khi chuyển màu từ tím sang xanh lơ. Tiến hành chuẩn ñộ song song một mẫu trắng. Hệ số hiệu chỉnh ñược tính theo công thức (1) trong ñó T= 0,02042 g/ml Ghi lại nhiệt ñộ lúc chuẩn hoá. Nếu nhiệt ñộ khi ñịnh lượng khác với nhiệt ñộ

lúc chuẩn hoá dung dịch, thể tích dung dịch chuẩn ñộ acid percloric ñược hiệu chỉnh lại theo biểu thức sau: V0= V[ 1+0,0011(t1-t2)]

t1: là nhiệt ñộ lúc chuẩn hoá t2: là nhiệt ñộ khi sử dụng ñể ñịnh lượng V là thể tích dung dịch sử dụng khi ñịnh lượng V0: là thể tích hiệu chỉnh. Công thức (1)

a K = T*V

a: lượng chất chuẩn ñộ gốc ñã cân, tính bằng gam T: ñộ chuẩn lý thuyết của chất chuẩn ñộ gốc tính bằng g/ml V: thể tích dung dịch chuẩn ñộ ñã dùng, tính bằng ml Hệ số K ở trong khoảng 0,970-1,030

Ghi chép vào phiếu pha chế dung dịch chuẩn ñộ và lưu hồ sơ ( biểu mẫu kèm theo)

PHIẾU PHA CHẾ DUNG DỊCH CHUẨN ðỘ

33

Tên dung dịch chuẩn ñộ : …………………………………………………………………

Ngày Nguồn

gốc, số lô Số lượng Cách tiến hành

Kiểm tra hệ số K

Người pha

Người Kt

2.Chất chỉ thị 2.1.ðịnh nghĩa: Chất chỉ thị là những chất có khả năng biến ñổi màu hoặc tạo kết tủa hoặc phát quang hoặc gây ra một dấu hiệu nào ñó ở lân cận ñiểm tương ñương, nhờ vậy ñiểm tương ñương ñược xác ñịnh. 2.2.Kiểm tra ñộ nhạy Kiểm tra khả năng biến ñối màu hoặc tạo kết tủa chất chỉ thị Ví dụ: Chỉ thị methyl da cam Cách pha: Hòa tan 0,1 g methyl da cam trong 80 ml nước tinh khiết, thêm ethanol 96% vừa ñủ 100 ml. Kiểm tra ñộ nhạy: Lấy 100 ml nước không có carbon dioxyd (TT). Thêm 0,1 ml dung dịch da cam methyl (TT) dung dịch có màu vàng. Khi thêm không qua 0,1 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1N( Cð), màu phải chuyển sang ñỏ. Ghi chép vào phiếu kiểm tra ñộ nhạy chất chỉ thị và lưu hồ sơ ( biểu mẫu kèm theo)

PHIẾU KIỂM TRA ðỘ NHẠY CHẤT CHỈ THỊ

Tên chỉ thị:………………………………………………………………………….

Ngày Số lượng Cách pha Kiểm tra ñộ nhạy

Người pha

Người Kt

3.THUỐC THỬ

34

3.1. Bảo quản : Hoá chất thuốc thử cần phải ñược bảo quản trong ñiều kiện môi trường có kiểm soát.

− Có thiết bị thông thoáng. − Có tủ, kệ thích hợp, bố trí ngăn nắp, tiện dùng. − Phân loại, sắp xếp hoá chất thuốc thử cần ñược bảo quản ở nhiệt ñộ thích

hợp: + Nhiệt ñộ phòng: 15-300C + Bảo quản mát: 8-150C + Bảo quản trong tủ lạnh: 2-80C + Bảo quản lạnh: ≤ 80C + Bảo quản ñông lạnh: -20 ñến -100C

3.2.Pha chếbảo quản Thao tác ñúng quy trình (theo dược ñiển, tài liệu hướng dẫn).

+ Dùng ñúng loại hoá chất thành phần. + Nên pha một cơ số nhỏ, sử dụng trong thời gian ngắn. + Phân nhóm ñể ñịnh kỳ pha một loạt, tiện việc kiểm soát. + Bảo quản theo quy ñịnh từng loại.

3.3. Cấp phát-sử dụng + Không dùng hoá chất thuốc thử hết hạn. + Không dùng hoá chất ñã thay ñổi thể trạng như: vón cục, ñông ñặc, chảy

lỏng, biến màu. + Ghi ngày mở nắp chai ñể theo dõi bảo quản. + Kiểm soát, thử nghiệm trước khi dùng. + Hoá chất quá cũ (không xác ñịnh hạn dùng) nhưng nếu cảm quan còn “ñạt”

xử lý. + Kiểm tra một số chỉ tiêu. + Ghi chú trên nhãn. + Lưu ý tới kết quả kiểm nghiệm. + Không dùng nếu không thể kiểm tra lại chất lượng.

3.3. Quản lý hoá chất thuốc thử + ðịnh kỳ kiểm kê. + Thường xuyên kiểm soát bằng cảm quan. + ðịnh kỳ kiểm tra thay thế kịp thời. + Sử dụng dụng cụ lấy thuốc thử thích hợp và ñảm bảo chất lượng. + Thao tác ñúng cách. + Thiết lập sổ quản lý hoá chất thuốc thử.

* Phân loại, lập danh mục hoá chấtthuốc thử-môi trường. − Danh mục hoá chất sử dụng, phiếu theo dõi nhập, xuất. − Danh mục chất chỉ thị, phiếu theo dõi nhập, xuất. − Danh mục dung môi hữu cơ, phiếu theo dõi nhập, xuất. − Danh mục thuốc thử pha chế. − Danh mục các dung dịch thuốc thử, phiếu pha chế thuốc thử. − Danh mục các dung dịch chỉ thị, phiếu pha chế dung dịch chỉ thị. − Danh mục các dung dịch ñệm: − Danh mục dung dịch chuẩn ñộ

3.4.Hạn dùng thuốc thử + Xác ñịnh hạn dùng cho thuốc thử phải dựa vào kết quả thực nghiệm

35

+ Thực hiện khảo sát trong một thời gian xác ñịnh, ghi chép lập hồ sơ nhận xét

“ñộ ổn ñịnh” + Kiểm tra lại hệ số k ñối với dung dịch chuẩn ñộ trước khi dùng. + Kiểm tra ñịnh kỳ thuốc thử thông thường.

3.5. Nhãn thuốc thử + Thực hiện nhãn thuốc thử ñúng quy ñịnh. + Nhãn chính bao gồm: Tên ñơn vị, loại thuốc thử, tên hoạt chất (công thức)

& nồng ñộ, dung môi, công thức (nếu có).

+ Nhãn phụ: Hệ số k (nếu có), ngày pha, hạn dùng, bảo quản. + Làm ñơn giản dễ bóc thay mỗi lần pha mới. + Dùng thuật ngữ ñúng theo Dược ñiển VN IV

Ghi chép vào phiếu kiểm pha chế thuốc thử và lưu hồ sơ ( biểu mẫu kèm theo)

PHIẾU PHA CHẾ THUỐC THỬ

Tên thuốc thử:………………………………………………………………………….

Ngày Số lượng Cách pha Nồng ñộ Người

pha Người

Kt

4. CHẤT ðỐI CHIẾU 4.1. ðịnh nghĩa: Chất ñối chiếu là những nguyên liệu ñồng nhất ñã ñược chuẩn mực , dùng cho phép thử hóa lý, vi sinh, trong ñó tính chất của chúng ñược ñối chiếu với sản phẩm thử nghiệm và mức ñộ tinh khiết của chất ñối chiếu phải ñáp ứng mục ñích sử dụng . 4.2. Các chất ñối chiếu hiện có:

+ Chất ñối chiếu WHO + Chất ñối chiếu Châu Âu + Chất ñối chiếu Anh + Chất ñối chiếu Mỹ

36

+ Chất ñối chiêu Asian 4.3. Mục ñích sử dụng các chất ñối chiếu

+ ðịnh tính: Phổ hồng ngoại, quang phổ, sắc ký lớp mỏng + Thử tạp chất liên quan: sắc ký lớp mỏng, quang phổ, sắc ký lỏng hiệu năng cao, sắc ký khí + ðịnh lượng: Quang phổ, sắc ký lỏng hiệu năng cao, vi sinh

4.4. Mục ñích yêu cầu chất ñối chiếu: ðịnh tính, ñịnh lượng Các chỉ tiêu:

* ðịnh tính * Thử ñộ tinh khiết * Tạp chất liên quan * Nước * ðịnh lượng

4.5. Bảo quản: bảo quản trong ñiều kiện tối ưu ( nhiệt ñộ , ñộ ẩm) Ghi chép vào phiếu xuất nhập chất ñối chiếu và lưu hồ sơ ( biểu mẫu kèm theo)

PHIẾU XUẤT NHẬP CHÂT CHUẨN ðỐI CHIẾU

Tên chất chuẩn ñối chiếu:……………………………………………

Ngày tháng Số lượng

Ghi chú Nhập Xuất

CHÚ Ý

• Dung dịch chuẩn ñộ cần phải kiểm tra hệ số dung dịch chuẩn ñộ • Chất chỉ thị phải kiểm tra ñộ nhạy • Thuốc thử phải theo dõi hạn dùng

37

BÀI 7 THIẾT BỊ VÀ DỤNG CỤ THỦY TINH CHÍNH XÁC

PHÒNG KIỂM NGHIỆM

MỤC TIÊU BÀI HỌC

Sau khi học xong, học sinh, sinh viên phải trình bày ñược :

1. Sử dụng và hiệu chuẩn ñược máy ño pH

2. Sử dụng thành thạo các dụng cụ thủy tinh trong phòng thí nghiệm theo SOP ñã ban

hành.

NỘI DUNG CHÍNH 1.Nguyên tắc chung

− Phải ñược huấn luyện trước khi sử dụng thiết bị − Trước mỗi thiết bị phải có hướng dẫn sử dụng − Thiết bị phải ñược hiệu chuẩn, kiểm ñịnh ñúng ñịnh kỳ − Phải vệ sinh thiết bị sau khi sử dụng xong − Dụng cụ thủy tinh sau khi sử dụng phải vệ sinh sạch sẽ ñể khô − Phải kiểm tra dụng cụ sau khi rửa − Hiệu chuẩn dụng cụ thủy tinh theo ñúng ñịnh kỳ

2. Một số SOP dẫn sử dụng – hiệu chuẩn thiết bị của công ty Dược Phương Nam 2.1. Hướng dẫn sử dụng máy ño pH 1.Mục ñích yêu cầu

Hướng dẫn sử dụng máy ño pH Thermo Orion Mỹ. 2.Phạm vi áp dụng

Phòng kiểm tra chất lượng. 3.Trách nhiệm

− Nhân viên kiểm nghiệm phải thực hiện ñúng theo hướng dẫn ñã quy ñịnh. − Trưởng phòng Kiểm tra chất lượng có trách nhiệm theo dõi, kiểm tra ñảm

bảo quy trình ñược thực hiện. 4. Nội dung quy trình :

− Mở máy bằng cách ấn phím POWER. − Nhúng ñiện cực vào pH chuẩn 7 ngập khoảng 2 cm. − Ấn phím 2nd, sau ñó ấn phím CAL. Khi chữ READY xuất hiện ñồng thời

màn hình nhấp nháy. − Ấn phím YES ñể chấp nhận giá trị này. Khi ñó trên màn hình xuất hiện chữ

P2. − Chuyển ñiện cực sang cốc nước ñể rửa và lau khô rồi nhúng ñiện cực vào pH

chuẩn 4 (nếu dung dịch ño ở vùng acid). Máy tự ñộng ghi nhận giá trị này, chữ READY xuất hiện và màn hình nhấp nháy, bấm phím YES ñể chấp nhận giá trị này.

− Ấn phím Measure (Print) ñang ở chế ñộ ño. − Rửa bằng nước cất rồi ño dung dịch. − ðo xong, tắt máy bằng cách ấn phím POWER.

38

5.Vệ sinh : Sau khi ño xong, rửa ñiện cực bằng nước cất nhiều lần cho thật sạch, làm khô

ñiện cực bằng khăn giấy mềm (tránh chà mạnh vào ñầu ñiện cực), ngâm ñiện cực trong dung dịch KCl 3M sao cho dung dịch ngập qua ñầu ñiện cực. Lau chùi máy thật sạch.

2.2. Hướng dẫn hiệu chuẩn máy ño pH 1. Mục ñích

Hướng dẫn hiệu chuẩn máy ño pH, ñảm bảo thiết bị hoạt ñộng tốt, cho kết quả chính xác.

2. Phạm vi áp dụng Phòng Kiểm tra chất lượng.

3. Trách nhiệm Nhân viên Phòng kiểm nghiệm tiến hành hiệu chuẩn thiết bị ñúng theo quy

trình. Trưởng phòng Kiểm tra chất lượng có trách nhiệm theo dõi, kiểm tra .

4.Nội dung 4.1. Phương tiện hiệu chuẩn

− Dung dịch ñệm chuẩn pH 4, pH 7. − ðiện cực ñạt yêu cầu.

4.2. Phương pháp hiệu chuẩn Phương pháp so sánh.

4.3. Tiến hành 4.3.1. Xác ñịnh hiệu suất của ñiện cực Thực hiện hiệu chuẩn lần lượt ñối với dung dịch ñệm chuẩn pH 7, pH 4 (theo

hướng dẫn sử dụng máy). Ghi lại giá trị Slope sau khi hiệu chuẩn. Hiệu suất của ñiện cực ñược ñánh giá theo bảng sau:

Giá trị Slope ðánh giá

> 100% Cần kiểm tra lại các dung ñịch ñệm chuẩn

90 100% ðiện cực hoạt ñộng tốt

85 90% Cần phải rửa lại ñiện cực

< 85% ðiện cực phải ñược phục hồi lại hay thay ñiện cực mới

4.3.2. ðộ ổn ñịnh

ðo giá trị pH của dung dịch ñệm bất kì tại nhiệt ñộ phòng, ñể yên khoảng 15 phút, máy phải có số chỉ trên màn hình ổn ñịnh theo thời gian.

4.3.3. ðộ ñúng Thang ño pH Sử dụng các dung dịch ñệm chuẩn, máy phải cho số chỉ ñúng với nhãn ghi của

các dung dịch ñệm chuẩn (Tiến hành ño 3 lần, sau ñó lấy giá trị trung bình).

39

Dung dịch ñệm

chuẩn Giá trị pH ñọc ñược trên

màn hình ðộ chênh lệch

pH 4 3,95 4,05

± 0,05

pH 7 6,95 – 7,05

± 0,05

Yêu cầu: ñộ chênh lệch phải nằm trong giới hạn cho phép.

4.3.4. ðộ chính xác − Tiến hành ño pH của dung dịch ñệm chuẩn bất kì ở nhiệt ñộ phòng. − Sau 6 lần ño, tính RSD. − Yêu cầu: RSD ≤ 2%.

4.3.5. Vệ sinh máy − Rửa sạch ñiện cực bằng tia nước tinh khiết, thấm khô bằng giấy mềm, sau

ñó nhúng vào dung dịch bảo quản. − Lau sạch máy bằng khăn vải mềm khô hay giấy mềm.

4.3.6.Chu kì hiệu chuẩn − ðiện cực: kiểm tra trước khi ño pH. − Toàn bộ máy: 1 năm 1 lần.

5. Biểu mẫu ghi máy ño pH Phiếu hiệu chuẩn

40

PHIẾU KẾT QUẢ HIỆU CHUẨN

Tên thiết bị: Máy ño pH.

Stt Nội dung Yêu cầu Kết quả Kết luận

01 Xác ñịnh hiệu suất của ñiện cực

90% ≤ Giá trị Slope ≤ 100%

02 ðộ ổn ñịnh Chỉ số pH phải ổn ñịnh theo thời gian

03 ðộ ñúng

pH 7 : ± 0,05

Giá trị ño lần 1 : Giá trị ño lần 2 : Giá trị ño lần 3 : Giá trị trung bình :

pH 4 : ± 0,05

Giá trị ño lần 1: Giá trị ño lần 2 : Giá trị ño lần 3 : Giá trị trung bình :

04 ðộ chính xác RSD ≤ 2%

Giá trị ño lần 1: Giá trị ño lần 2: Giá trị ño lần 3: Giá trị ño lần 4: Giá trị ño lần 5: Giá trị ño lần 6: RSD =

3. Dụng cụ thủy tinh chính xác 3. 1.Cách xử lý dụng cụ thủy tinh trước và sau khi thí nghiệm 3.1.1. ðối với ống nghiệm, cốc thủy tinh, ñũa thủy tinh, chai lọ

− Rửa bên ngoài, bên trong bằng nước thường − Rửa bên ngoài, bên trong bằng dung dịch tẩy rửa (dùng cây cọ) − Rửa sạch nước dung dịch tẩy rửa − Tráng lại bằng nước cất − Vẩy cho ráo nước, xếp vào mâm sạch, khô ñưa vào tủ sấy

3.1.2. Pipet, ống nhỏ giọt, buret − Ngâm dung dịch tẩy rửa từ 5 ñến 10 phút − Rửa lại bằng nước thường − Tráng lại bằng cất − ðể cho khô, sử dụng tiếp

3.1.3. Tùy theo dụng cụ chứa chất gì thì dùng dung môi thích hợp ñể hòa tan chúng. Ví dụ: ống nghiệm chứa hydroxyd sắt thì nên rửa bằng HCl ñặc, sau ñó tiến hành rửa các công ñoạn ở mục 1.1 hay mục 1.2 Trường hợp sử dụng rử a theo mục a, b không hiệu quả thì làm như sau: Cách 1:

Dùng dung dịch rửa KMnO4+ NaOH( 5 g KMnO4 hòa tan trong 100 ml NaOH 10% , ñun nóng), dung dịch rửa có màu xanh lục có thể dùng lại nhiều lần Cách 2:

41

− Dùng dung dịch rửa là hỗn hợp sulfocromic − Hòa tan 15 g K2Cr2 O7 trong 100 ml nước nóng ñựng trong cốc chịu nhiệt.

ðể nguội, rồi thêm từ từ 100 ml dung dịch H2SO4 ñặc. Dung dịch rửa có màu nâu thẫm. Khi thấy dung dịch rửa có màu sáng dần thì phải thay dung dịch mới.

Lưu ý: ðối với dung dịch rửa ớ cách1, cách 2 có tác dụng phá hủy bình thủy tinh nên tránh ngâm quá lâu. 3.2. Cách sử dụng 3.2.1. Ống ñong

− Chọn ống ñong tương ứng với thể tích cần ñong − ðặt ống ñong trên mặt phẳng nằm ngang − Rót dung dịch cần ñong vào ống ñong( cốc, ñũa) − ðến vạch cần ñong, ñọc thể tích mắt ngang với vạch cần ñong

+ ðối với chất lỏng không màu, ñọc vạch của dụng cụ ñong ngang với vòm khum dưới của mặt thoáng chất lỏng.

+ ðối với chất lỏng có màu, ñọc vạch ống ñong ngang với mặt thoáng chất lỏng.

+ ðối với chất lỏng không dính ướt( thủy ngân) ñọc vạch ống ñong ngang với vòm khum trên của mặt thoáng chất lỏng. 3.2.2. Ống ñếm giọt chuẩn

− Lấy dung dịch bằng cách ñếm giọt phải lấy từ cốc, không lấy trực tiếp trong chai.

− Khi nhỏ dung dịch, cầm ống thẳng ñứng. − Bóp từ từ ống cao su ñể giọt trước rơi xuống rồi ñến giọt sau

3.2.3. Cách quan sát trong ống nghiệm − Phải có ñủ ánh sáng, tốt nhât là ánh sáng tự nhiên hoặc ánh sáng ñèn neon

trên nền một bản trắng ( giấy trắng, bản sứ trắng). 3.2.4. Cách ly tâm ñể tách kết tủa ra khỏi dung dịch Khi sử dụng máy ly tâm cần nghiêm ngặt tuân thủ những qui tắc sau:

− Kiểm tra lại ñộ vững chắc của máy, không ñể máy bị rung hay bị va chạm khi quay.

− Chiều cao ống nghiệm phải phải thích hợp với kích thước của chỗ ñể ống nghiệm

− Luôn phải có hai ống nghiệm ñặt ở vị trí ñối xứng nhau trên máy và chứa những lượng dung dịch tương ñương.

− Phải chờ ngừng hẳn mới lấy ống nghiệm ra. 3.2.5. Cách ñun nóng dung dịch trong ống nghiệm Có thể ñun nóng bằng biện pháp sau:

− ðặt ống nghiệm vào bình thủy. Cách này an toàn nhất. ðặc biệt khi dung dịch có kết tủa.

− ðun trực tiếp trên ñèn cồn: nghiêng ống nghiệm, di chuyển toàn chiều dài ống nghiệm trên ngọn lửa cho thủy tinh dãn ñều, không bị vỡ. Sau ñó hướng ngọn lửa vào phần chứa dung dịch, phần trên trước, phần dưới sau ñể tránh bắn dung dịch.

− Tuyệt ñối không ñun nóng ở ngay dưới ñáy ống nghiệm. Khi ñun cần luân chuyển vị trí ñốt nóng, nhưng phải giữ sao cho phần trên nóng hơn phần dưới.

− Chú ý cần lắc ñều dung dịch. − Cần tránh hướng miệng ống nghiệm về phía người bên cạnh.

42

3.3 Một số SOP hướng dẫn rửa và kiểm tra dụng cụ thủy tinh 3.3.1. Hướng dẫn rửa dụng cụ thủy tinh

1. Mục ñích Nhằm ñảm bảo dụng cụ thủy tinh sau khi rửa phải sạch.

2. Phạm vi áp dụng Phòng Kiểm tra chất lượng.

3. Trách nhiệm − Nhân viên kiểm nghiệm có nhiệm vụ thực hiện ñúng theo hướng dẫn − Trưởng phòng Kiểm tra chất lượng có trách nhiệm theo dõi, kiểm tra ñảm bảo quy

trình ñược thực hiện. 4. Nội dung

− Tráng dụng cụ thuỷ tinh bằng nước máy. − Rửa lại bằng xà bông. − Rửa sạch xà bông bằng nước máy (nhiều lần cho sạch). − Tráng lại dụng cụ bằng nước cất. − ðể dụng cụ thuỷ tinh theo ñúng chỗ quy ñịnh và khô tự nhiên. − Kiểm tra dụng cụ thủy tinh rửa ñã sạch chưa theo QC/HD/015

3.3.2. Hướng dẫn kiểm tra dụng cụ thủy tinh sau khi rửa 1. Mục ñích

Nhằm ñảm bảo dụng cụ sạch trước khi sử dụng 2. Phạm vi áp dụng

Phòng Kiểm tra chất lượng. 3. Trách nhiệm

− Nhân viên kiểm nghiệm có nhiệm vụ thực hiện ñúng theo hướng dẫn. − Trưởng phòng Kiểm tra chất lượng có trách nhiệm theo dõi, kiểm tra ñảm bảo quy

trình ñược thực hiện. 4. Nội dung

− Dùng mắt thường kiểm tra xem dụng cụ ñã sạch chưa. − Lấy một dụng cụ thủy tinh bất kì, chọn những dụng cụ nào có khả năng

nhiễm bẩn nhất (thường là pipet) ñể tiến hành kiểm tra.

− ðổ nước RO vào dụng cụ ñến vạch quy ñịnh rồi thu nước rửa vào bình tam giác và tiến hành kiểm tra ion Cl-, NaOH.

− Kiểm tra ion Cl bằng dung dịch AgNO3 10%. − Kiểm tra NaOH dư bằng H2SO4 1N với chỉ thị phenolphtalein. − Ghi lại kết quả kiểm tra.

3.3.3. Hướng dẫn hiệu chuẩn dụng cụ thủy tinh 1. Mục ñích

Hướng dẫn hiệu chuẩn pipet và bình ñịnh mức . 2. Phạm vi áp dụng

Phòng Kiểm tra chất lượng. 3.Trách nhiệm

Nhân viên kiểm nghiệm có nhiệm vụ thực hiện ñúng theo hướng dẫn Trưởng phòng Kiểm tra chất lượng có trách nhiệm theo dõi, kiểm tra ñảm bảo quy trình ñược thực hiện. 4. Hiệu chuẩn dụng cụ

43

4.1. Hiệu chuẩn pipet − Chuẩn bị nước cất ñun sôi ñể nguội − Kiểm tra pipet ñã khô chưa − ðo nhiệt ñộ của nước − Dùng Pipet hút nước ñến vạch ñánh dấu thể tích − Nhả nước xuống cốc ñã ñược trừ bì ở cân − Tiến hành làm thêm 5 lần nữa − Ghi vào phiếu hiệu chuẩn dụng cụ thủy tinh − Tiến hành xử lý số liệu − ðọc giá trị trung bình của thể tích nước cất trên bảng số liệu − Tính ñộ ñúng theo công thức:

A% = (Vo-Vtb) x 100/Vo V0: Thể tích ghi trên pipet V tb: Thể tích trung bình của pipet sau 6 lần

Tính ñộ lệch chuẩn theo công thức:

CV = SD x 100/V Yêu cầu: hệ số CV không quá 2 % � Tiêu chuẩn hiệu chuẩn pipet :

Thể tích (ml) 1 2 5 10 25

Dung sai (ml) 0,006 0,006 0,01 0,02 0,03

Dung sai (%) 0,6 0,3 0,2 0,2 0,12

4.2. Hiệu chuẩn bình ñịnh mức : − Chuẩn bị nước cất ñun sôi ñể nguội − Rửa sạch và làm khô hoàn toàn bình ñịnh mức − Cân bình ñịnh mức rỗng chính xác − ðổ ñầy nước cất ñun sôi ñể nguội vào bình ñịnh mức ñã ñược trừ bì cho tới

vạch quy ñịnh (phần cổ bình phía trên mực nước phải khô). − ðo nhiệt ñộ của nước − Tra bảng ñể tìm yếu tố hiệu chỉnh cho nhiệt ñộ của nước. − Tính thể tích nước trong bình ñịnh mức − Tiến hành làm như trên 5 lần nữa − Loại các giá trị bất thường của dãy số liệu thể tích thực của nước cất − Tiến hành xử lý số liệu − Ghi vào phiếu hiệu chuẩn dụng cụ thủy tinh − ðọc giá trị trung bình của thể tích nước cất trên bảng số liệu − Tính ñộ ñúng theo công thức:

A% = (Vo-Vtb) x 100 %/Vo V0: Thể tích ghi trên bình ñịnh mức (ml)

44

V tb: Thể tích trung bình của bình ñịnh mức sau 6 lần

Tính ñộ chính xác

CV = SD x 100 %/Vtb � Tiêu chuẩn hiệu chuẩn bình ñịnh mức:

Thể tích (ml) 10 25 50 100 250 500 1000 Dung sai (ml) 0,02 0,03 0,05 0,08 0,12 0,15 0,3 Dung sai (%) 0,2 0,12 0,1 0,08 0,05 0,03 0,03

4.3. Hiệu chuẩn buret

4.3.1.Tiến hành: − Chuẩn bị nước cất ñun sôi ñể nguội − ðo nhiệt ñộ của nước − Gắn buret vào giá ñỡ theo vị trí thẳng ñứng. ðổ ñầy buret quá vạch 0 bằng

một lượng nước cất ñun sôi ñể nguội. − ðiều chỉnh mực nước về vạch 0. Lấy giọt nước dư ở ñầu buret bằng cách

chạm ñầu buret vào thành một cốc có mỏ. − Cân chính xác một bình nón sạch, khô, có nút ñậy. − Mở buret cho nước chảy vào bình nón ñã cân bì, ñậy kín nút tránh bay hơi,

chờ 30 giây và ghi khối lượng (chú ý không chạm tay vào bình) . − Tra bảng ñể tìm yếu tố hiệu chỉnh cho nhiệt ñộ của nước. − Tính thể tích nước trong bình ñịnh mức − Tiến hành làm như trên 5 lần nữa − Loại các giá trị bất thường của dãy số liệu thể tích thực của nước cất − Tiến hành xử lý số liệu − Ghi vào phiếu hiệu chuẩn dụng cụ thủy tinh − ðọc giá trị trung bình của thể tích nước cất trên bảng số liệu − Tính ñộ ñúng theo công thức:

A% = (Vo-Vtb) x 100 %/Vo V0: Thể tích ghi trên bình ñịnh mức (ml) V tb: Thể tích trung bình của bình ñịnh mức sau 6 lần

Tính ñộ chính xác CV = SD x 100 %/Vtb � Tiêu chuẩn hiệu chuẩn buret:

Thể tích (ml) 10 25 50 Dung sai (ml) 0,02 0,03 0,05 Dung sai (%) 0,2 0,12 0,1

45

4. Biểu mẫu − Phiếu hiệu chuẩn dụng cụ thủy tinh − Bảng thể tích riêng của nước.

PHIẾU HIỆU CHUẨN DỤNG CỤ THUỶ TINH Tên dụng cụ: 1. Thông số kỹ thuật:

Thể tích tối ña Vo: ........................... Giới hạn sai số cho phép: ± .............. 2. Hư hỏng � Không � Dấu hiệu: ............................................ 3. Nhiệt ñộ nước ............................ 4. Cân : ……………………………Ngày hiệu chuẩn cân: …………………… 5. Công thức tính Vthật =

W /d

Stt Giá trị cân W (g) d (khối lượng riêng của

nước g/ ml) Vthật (ml)

1 2 3 4 5 6

TB ðộ ñúng A% =[ (V0-Vtb)*100]/ Vo = ...............................

Hệ số CV %= (SD *100)/ Vtb = ..................................

+ Kết luận � ðạt � Không ñạt

Ngày…. tháng … năm….… Người kiểm tra Người thực hiện

46

BÀI 8 THẨM ðỊNH

MỤC TIÊU BÀI HỌC

Sau khi học xong, học sinh, sinh viên phải trình bày ñược :

1. Mục ñích của việc thẩm ñịnh ?

2. Phân biệt các loại hình thẩm ñịnh ?

3. Các bước của công việc thẩm ñịnh ?

NỘI DUNG CHÍNH

1. Khái niệm thẩm ñịnh Thẩm ñịnh là sự áp dụng nguyên tắc khoa học và thống kê ñể thiết lập những

chứng cớ bằng tài liệu, ñảm bảo ở mức ñộ cao rằng quá trình sản xuất cho ra những sản phẩm ñạt chất lượng mong muốn một cách ổn ñịnh. 2. Thẩm ñịnh là một phần thiết yếu trong GMP

− Giảm bớt công việc kiểm nghiệm nguyên liệu, bán thành phẩm và thành phẩm

− Cải thiện vấn ñề ñảm bảo chất lượng và giảm giá thành nhờ sự tối ưu hóa quy trình

− Tăng cường hiệu quả ñồng thời giải quyết sự cố nhanh chóng − Tạo ñiều kiện cho việc kiểm tra và bảo trì hệ thống tốt hơn − Rút ngắn thời gian ban ñầu giúp hạ thấp chi phí

3. Những trường hợp cần các hoạt ñộng thẩm ñịnh − Thẩm ñịnh ban ñầu ( khi xây dựng nhà máy mới) − Thẩm ñịnh lại ( khi có sự thay ñổi ñáng kể) − Thẩm ñịnh ñột xuất ( khi có sự cố không mong muốn)

4. Loại hình thẩm ñịnh − Kiểm ñịnh( thiết bị, dụng cụ ): thiết bị phân tích, thiết bị ño lường, thiết bị

chỉ thị − Thẩm ñịnh ( quy trình, môi trường sản xuất): sản xuất, kiểm nghiệm, thao tác

chuẩn, không khí, bề mặt. − ðánh giá( thiết bị sản xuất): thiết bị, lắp ñặt ,vận hành, hiệu năng

5. Trình tự của việc thẩm ñịnh 5.1. Kế hoạch thẩm ñịnh gốc 1. Mục ñích: Lên kế hoạch thẩm ñịnh nhà máy sản xuất thuốc kem, gel và dung dịch bôi ngoài da theo tiêu chuần GMP – WHO sau khi xây dựng và lắp ñặt trang thiết bị cho dây chuyền sản xuất, phòng kiểm nghiệm và kho nhằm chuẩn bị cho việc ñăng ký xét duyệt GMP, GLP, GSP theo khuyến cáo của tổ chức y tế thế giới WHO bao gồm các hoạt ñộng thẩm ñịnh theo trình tự sau:

− Thẩm ñịnh xây dựng nhà xưởng – phòng kiểm nghiệm – kho. − Thẩm ñịnh và hiệu chuẩn trang thiết bị kiểm nghiệm – ño lường. − Thẩm ñịnh các hệ thống tiện ích:

47

+ Hệ thống cung cấp ñiện công nghiệp và chiếu sáng. + Hệ thống xử lý không khí HVAC và môi trường sản xuất. + Hệ thống xử lý và phân phối nước tinh khiết. + Hệ thống cung cấp nước sinh hoạt và nước thải. + Hệ thống xử lý và cung cấp khí nén. + Hệ thống PCCC và thông tin liên lạc.

− Thẩm ñịnh phương pháp phân tích. − Thẩm ñịnh máy móc, thiết bị của dây chuyền sản xuất. − Thẩm ñịnh qui trình xử lý bao bì cấp 1 − Thẩm ñịnh qui trình sản xuất. − Thẩm ñịnh qui trình vệ sinh thiết bị.

2. ðối tượng thực hiện: Ban thẩm ñịnh gồm trưởng ban và các thành viên theo sơ ñồ tổ chức mục 2.1

2.1 Sơ ñồ tổ chức ban thẩm ñịnh:.

48

2.2 Ban thẩm ñịnh hoạt ñộng theo sơ ñồ sau:

Quyết ñịnh thành lập và bổ nhiệm ban thẩm ñịnh phải ñược giám ñốc phê chuẩn

bằng văn bản có chữ ký của các nhân sự liên quan trước khi phổ biến và thực hiện hoạt ñộng thẩm ñịnh 2.3 Nhiệm vụ: Ban thẩm ñịnh :

− Phê duyệt qui trình, ñề cương thẩm ñịnh và báo cáo thẩm ñịnh. − Phê chuẩn trách nhiệm và cơ cấu tổ chức các tiểu ban thẩm ñịnh. − Tiểu ban thẩm ñịnh : − Chịu trách nhiệm trực tiếp về thẩm ñịnh liên quan ñến chuyên môn của mình. − Xây dựng kế hoạch và tiến ñộ thẩm ñịnh. − Soạn thảo các SOP và ñề nghị các chương trình ñào tạo liên quan. Ví dụ: các

qui trình vận hành, bảo trì, vệ sinh thiết bị, hệ thống tiện ích. − Thiết lập ñề cương thẩm ñịnh và trình ban thẩm ñịnh phê duyệt. − Tiến hành thẩm ñịnh. − Báo cáo kết quả về ban thẩm ñịnh phê duyệt các kết quả.

TRƯỞNG BAN THẨM ðỊNH ( Trưởng Phòng ðảm Bảo Chất Lượng )

QUẢN ðỐC XƯỞNG SẢN XU�T

TỔ TRƯỞNG TỔ KỸ THUẬT

TRƯỞNG PHÒNG ðẢM BẢO CL

TRƯỞNG PHÒNG KIỂM TRA CL

BAN THẨM ðỊNH

TIỂU BAN THẨM ðỊNH 1

NHÀ XƯỞNG, MÔI TRƯỜNG

TT kỹ thuật

Qð xưởng. Phòng ðBCL Phòng KTCL

TIỂU BAN THẨM ðỊNH 2

THIẾT BỊ

KIỂM NGHIỆM ðO LƯỜNG

PP PHÂN TÍCH

TIỂU BAN THẨM ðỊNH 3

HỆ THỐNG TIỆN ÍCH THIẾT BỊ

DÂY CHUYỀN SX

TIỂU BAN THẨM ðỊNH

4

QUY TRÌNH SẢN XUẤT

TIỂU BAN THẨM ðỊNH

5

QUY TRÌNH VỆ SINH

Phòng ðBCL Phòng KTCL

TT kỹ thuật

TT kỹ thuật

Phòng ðBCL Qð xưởng. Phòng KTCL

Phòng ðBCL Nghiên cứu PT Qð xưởng. Phòng KTCL

Phòng ðBCL Phòng KTCL Qð xưởng.

49

Sắp xếp và lưu trữ hồ sơ thẩm ñịnh.

Những phần ñánh dấu “�” là trưởng bộ phận thẩm ñịnh. Ghi chú: Những thẩm ñịnh nhờ dịch vụ bên ngoài thực hiện thì thuộc lĩnh vực

chuyên môn nào thì trưởng bộ ñó trực tiếp chịu trách nhiệm báo cáo. 3. Phạm vi áp dụng:

− Xưởng sản xuất. − Phòng Kiểm tra chất lượng. − Kho. − Kỹ thuật bảo trì.

4. Nội dung thẩm ñịnh: 4.1.Thẩm ñịnh nhà xưởng:

− ðánh giá thiết kế. − Xây dựng cơ bản. − Hệ thống thoát nước.

4.2.Thẩm ñịnh hệ thống HVAC: (Kèm theo phụ lục 1 và 2) − ðánh giá thiết kế theo hợp ñồng. − ðánh giá lắp ñặt. − ðánh giá vận hành. − ðánh giá hiệu năng.

4.3.Thẩm ñịnh môi trường sản xuất: Thông số thẩm ñịnh gồm có: nhiệt ñộ ñộ ẩm, ñộ chiếu sáng, ñộ bụi, số lần trao

ñổi không khí, chênh lệch áp suất, Vi sinh ở trạng thái tĩnh và ñộng. 4.4 Thẩm ñịnh hệ thống nước tinh khiết:

− ðánh giá gồm : thiết kế theo hợp ñồng, lắp ñặt, vận hành và hiệu năng − ðánh giá hiệu năng gồm các chỉ tiêu: hóa lý , ñộ dẫn ñiện, vi sinh theo

DðVN IV 4.5 Thẩm ñịnh hệ thống khí nén:

− ðánh giá lắp ñặt, vận hành và hiệu năng − ðánh giá hiệu năng gồm các chỉ tiêu: ðiểm ñọng sương, Hàm lượng dầu,

Giới hạn bụi, − Giới hạn vi sinh.

4.6 Thẩm ñịnh hệ thống nuớc thải: − ðánh giá thiết kế xây dựng, vận hành và hiệu năng − Kết quả phân tích nước thải theo tiêu chuẩn VN: loại B

4.7. Thẩm ñịnh thiết bị kiểm nghiệm – ño lường: danh sách ñính kèm ( phụ lục 3) − Hiệu chuẩn dụng cụ thuỷ tinh.

Trưởng nhóm Phòng ban

Tð Thiết bị, NX, HT tiện ích

Tð Quy trình phân tích

Tð Quy trình sản xuất

Tð Quy trình

vệ sinh

Tð Quy trình

xử lý bao bì

Tổ kỹ thuật � Phòng Kiểm tra chất lượng

�

Tổ nghiên cứu phát triển

�

Xưởng sản xuất � �

50

− ðánh giá hợp ñồng mua thiết bị. − ðánh giá lắp ñặt thiết bị. − ðánh giá vận hành thiết bị. − Hiệu chuẩn thiết bị phân tích quang phổ UV-vis, pH kế, cân, tủ cấy, tủ ấm, tủ

hấp. 4.8 Thẩm ñịnh phương pháp phân tích:

− Thẩm ñịnh ñộ lặp lại. − Thẩm ñịnh ñộ ñúng. − Khoảng tuyến tính.

4.9 Thẩm ñịnh thiết bị sản xuất: danh sách ñính kèm ( phụ lục 4) − ðánh giá thiết kế theo hợp ñồng. − ðánh giá lắp ñặt thiết bị sản xuất. − Máy khuấy kem − Máy ñóng kem. − Máy ép thuốc gói.

ðánh giá vận hành hiệu năng. − Máy khuấy kem − Máy ñóng kem. − Máy ép thuốc gói.

4.10 Thẩm ñịnh quy trình sản xuất: − Phải xây dựng ñề cương thẩm ñịnh quy trình sản xuất cho từng sản phẩm. − Nội dung ñề cương thẩm ñịnh bao gồm: − Mô tả quy trình sản xuất bao gồm: công thức, tóm tắt quy trình, các giai ñoạn

trọng yếu. Nêu các thông số kiểm soát trong quá trình. − Danh sách thiết bị tham gia sản xuất và kiểm nghiệm. − Thiết lập các thông số chủ yếu kiểm soát trong quá trình và ñánh giá nguy

cơ. − Phải quy ñịnh số lượng mẫu thử và sơ ñồ lấy mẫu trong từng công ñoạn sản

xuất. − Các thông số kỹ thuật trong quá trình thẩm ñịnh phải thiết lập thành hồ sơ. − Các báo cáo thẩm ñịnh phải ghi rõ kết luận ñạt hoặc không ñạt.

4.11 Thẩm ñịnh quy trình xử lý bao bì cấp 1: − Thẩm ñịnh tạp chất cơ học − Thẩm ñịnh vi sinh (theo chỉ tiêu thiết bị sạch môi trường cấp D)

4.12 Thẩm ñịnh quy trình làm vệ sinh: − Thẩm ñịnh quy trình làm vệ sinh nhà xưởng. − Thẩm ñịnh quy trình vệ sinh thiết bị sản xuất. − Thẩm ñịnh quy trình vệ sinh thiết bị kiểm nghiệm.

5. Kế hoạch, nội dung và thời gian thẩm ñịnh dự kiến: ñính kèm ( phụ lục 5 ) 5.1 Thẩm ñịnh nhà xưởng: 5.1.1. Xưởng sản xuất – xây dựng: ñính kèm ( phụ lục 6 ) 5.1.1.1. Thử nghiệm chức năng:

− Nhà xưởng ñược thiết kế, xây dựng, bảo dưỡng ñúng với thiết kế ñã ñược duyệt.

− Kiểm tra sàn của từng phòng. − Kiểm tra bề mặt sơn của từng phòng.

51

− Kiểm tra kích thước của từng phòng. − Kiểm tra tấm kính cửa sổ của từng phòng. − Kiểm tra tất cả các ñường thoát nước. − Kiểm tra tất cả các cửa ra vào và khóa liên ñộng. − Thiết kế kích thước và thiết kế kỹ thuật ñược mô tả.

STT Tên phòng Số

lượng Diện tích

Lổ cấp khí

Lổ hồi Thiết

kế

1 Airlock 06 3m2 01 01 (trên) ðúng 2 Cân 01 5,6m2 01 01 ( dưới) ðúng 3 Pha chế 01 20m2 03 01 ( dưới) ðúng 4 Dụng cụ sạch 01 8m2 01 01 ( trên) ðúng

6 Rửa dụng cụ 01 7,2m2 01 01 ( trên thải bỏ)

ðúng

7 Biệt trữ 01 7,2m2 01 01 ( dưới) ðúng 8 ðóng gói sơ cấp (phòng 1) 02 11m2 02 01 ( dưới) ðúng 9 ðóng gói sơ cấp (phòng 2) 15m2 02 01 ( dưới) ðúng 10 ðóng gói sơ cấp ( phòng 3) 01 23m2 02 01 ( dưới) ðúng 11 Hành lang 01 28m2 03 01 ( trên) ðúng 12 IPC 01 2,7m2 01 01 ( trên) ðúng 13 Thay trang phục nữ (lần 2 ) 01 12,5m2 01 01 ( trên) ðúng 14 Thay trang phục nam ( lần 2) 01 5,8m2 01 01 ( trên) ðúng 15 Giặt ủi 01 10m2 01 01 ( trên) ðúng

5.1.1.2. Tiêu chuẩn chấp nhận:

− Nhà xưởng xây dựng phù hợp theo thiết kế và GMP – WHO. − Cửa mở khóa liên ñộng phù hợp với tiêu chuẩn thiết kế. − Mặt tường, sàn, trần nhẵn không bị nứt, gồ ghề, bề mặt phải ñược phủ sơn

nhẵn và bóng. − Chiều dài, rộng , cao của mỗi phòng ñúng theo thiết kế. − Cửa kính phải dễ vệ sinh, ñúng mẫu. − ðường thoát nước phải thiết kế ñúng vị trí. − Hệ thống thông tin lắp ñặt phù hợp và kín.

5.1.2. Khu kiểm nghiệm – xây dựng:

STT Tên phòng Số

lượng Diện tích

Lổ cấp khí

Lổ hồi Thiết

kế

1 Văn phòng 01 22m2 02 01 (trên) ðúng 2 Hóa lý 01 17m2 02 01 (trên) ðúng 3 Phòng máy 01 19m2 02 01 ( trên) ðúng

52

4 Vi sinh : Phòng cấy - Hấp, sấy

- Phòng ấp, ñếm - Airlock

01 01

01 01

8,5m2

3m2

6m2

2,1m2

01 01

01 01

01 ( trên) 01 ( trên thải bỏ) 01 ( trên) 01 (dưới)

ðúng

5.1.3. Kho – xây dựng:

− Kho thành phẩm : 30m2 − Kho bao bì : 180m2 − Kho nguyên liệu: 135m2

5.1.4. Hệ thống ñiện: − Hệ thống ñiện dùng cho sản xuất ñúng thiết kế, ñúng công suất. − Hệ thống ñiện chiếu sáng thiết kế ñúng theo khuyến cáo của GMP – WHO

về ñộ chiếu sáng. 5.1.5. Hệ thống nước:

− Hệ thống nước sinh hoạt cấp cho từng khu vực ñúng thiết kế − Hệ thống nước thải ñúng thiết kế ñúng công suất. − Hệ thống nước tinh khiết ñúng thiết kế ñúng công suất.

5.1.6. Hệ thống thoát nước: 5.1.6.1. Thử nghiệm chức năng:

− Kiểm tra hệ thống thoát nước ñúng theo thiết kế ñã duyệt. − Kiểm tra vị trí thoát nước sàn vệ sinh dụng cụ. − Kiểm tra quá trình thoát nước biệt lập với nước thải vệ sinh. − Hệ thống thoát nước phải kín

5.1.6.2. Tiêu chuẩn chấp nhận: − Hệ thống thoát nước phải phù hợp với ñặc ñiểm kỹ thuật theo yêu cầu của

nhà máy GMP – WHO. − Không ñược có các lổ thoát nước sàn hở. − Quá trình thoát nước phải tách biệt với hệ thống thoát nước vệ sinh. − Quá trình thoát nước phải có thiết bị ngăn dòng chảy ngược gắn vào ống

thoát. 5.2 Thẩm ñịnh hệ thống HVAC 5.2.1. Mô tả hệ thống: AHU.1

STT Tên phòng Số

lượng Diện tích

Lổ cấp khí

Lổ hồi Thiết

kế

1 Cân 01 5,6m2 01 01 ( dưới) ðúng 2 Pha chế 01 20m2 03 01 ( dưới) ðúng 3 Dụng cụ sạch 01 8m2 01 01 ( trên) ðúng

4 Rửa dụng cụ 01 7,2m2 01 01 ( trên thải bỏ)

ðúng

5 Biệt trữ 01 7,2m2 01 01 ( dưới) ðúng 6 ðóng gói sơ cấp (phòng 1) 02 11m2 02 01 ( dưới) ðúng 7 ðóng gói sơ cấp (phòng 2) 02 15m2 02 01 ( dưới) ðúng

53

- AHU.2

STT Tên phòng Số

lượng Diện tích

Lổ cấp khí

Lổ hồi Thiết

kế

1 ðóng gói sơ cấp ( phòng 3) 01 23m2 02 01 ( dưới) ðúng 2 Hành lang 01 28m2 03 01 ( trên) ðúng 3 IPC 01 2,7m2 01 01 ( trên) ðúng

Hệ thống HVAC ñược thiết kế phù hợp theo khuyến cáo của GMP-WHO. − Hệ thống gồm: AHU.1 và AHU.2 với màng lọc H.13 cấp cho các phòng nêu

trên. − 06 CFU ñộc lập với màng lọc H.13 cấp cho 06 Airlock. − 01 CFU cấp cho khu ñóng gói thứ cấp và in phun.

Hệ thống ñược ñánh giá về lắp ñặt, vận hành, hiệu năng (IQ, OQ, PQ).

5.2.2. ðánh giá thử nghiệm chức năng: − Thẩm ñịnh lắp ñặt. − Thẩm tra các bộ phận ñiều khiển và vận hành. − Vận hành hệ thống theo thiết kế hay theo yêu cầu sử dụng. − Thử tính toàn vẹn của tất cả các lọc HEPA. − Thẩm tra tốc ñộ dòng khí thổi thẳng bằng cách xác nhận sự chênh lệch áp

suất trước và sau lọc. − Thẩm tra rằng mỗi phòng có thể duy trì ñược nhiệt ñộ và ñộ ẩm theo thiết kế

trong 1 tuần liên tục. − Thẩm tra các phòng trong khu sản xuất ñạt cấp ñộ sạch D theo GMP-WHO. − Thẩm tra các AHU, quạt, các bộ phận trao ñổi nhiệt hoạt ñộng theo thiết kế. − Ghi lại toàn bộ thông số kỹ thuật ( ñiểm cài ñặt, tốc ñộ gió, thời gian…) thẩm

tra suốt thời gian ñánh giá vận hành và hiệu năng. 5.2.3. Tiêu chuẩn chấp nhận

− Hệ thống HVAC phải ñược lắp ñặt ñúng thiết kế theo khuyến cáo của nhà sản xuất và GMP-WHO.

− Các thiết bị ñược nhận dạng, hiệu chuẩn và ñưa vào kế hoạch hiệu chuẩn. − Các bộ phận ñiều khiển và báo ñộng phải hoạt ñộng ñúng thiết kế. − Hệ thống phải vận hành ñạt các tiêu chuẩn theo thiết kế hoặc theo yêu cầu sử

dụng. − Bằng cách ño chênh lệch áp suất trước và sau lọc 300 < P < 500 Pa − Dòng khí ñịnh hướng phải phù hợp với bản vẽ thiết kế. − Nhiệt ñộ, ñộ ẩm ñược duy trì tại các phòng theo thiết kế trong 1 tuần liên tục. − AHU, quạt và các bộ phận trao ñổi nhiệt phải vận hành ñúng hoặc gần ñúng

thông số thiết kế. − ðánh giá kết quả từng phòng phải ñạt cấp sạch D theo khuyến cáo của GMP-

WHO

54

Những thông số liên quan ñược biếu hiện trên bảng sau:

Tên phòng Cấp ñộ sạch

AHU --- Nhiệt ñộ ñộ ẩm

ñộ bụi Chênh áp

Số lần trao ñổi không

khí 5.3 Thẩm ñịnh môi trường sản xuất 5.3.1 Các thử nghiệm chức năng

− Kiểm tra nhiệt ñộ và ñộ ẩm từng phòng trong khu vực sản xuất bằng ẩm nhiệt kế ðài loan ñã ñược hiệu chuẩn liên tục trong 1 tháng.

− Kiểm tra tần suất trao ñổi không khí tại từng phòng. + ðo tốc ñộ gió tại miệng thổi ít nhất 5 lần, lấy kết quả trung bình : a : m/s + Tính lưu lượng không khí trao ñổi trong 1 giờ = a*b*n

trong ñó : b : là diện tích miệng cấp

n : số miệng cấp trong mỗi phòng + Số lần trao ñổi không khí trong mỗi phòng ñược tính:

a*b*n/c trong ñó: c: thể tích phòng

− Kiểm tra ñộ bụi + Dùng máy ño ñộ bụi Met one ( USA) ñã ñược hiệu chuẩn. + Xác ñịnh số ñiểm ño bụi tại từng phòng, số ñiểm ño bằng căn bậc 2 của

diện tích phòng. + ðo mỗi ñiểm ít nhất 2 lần, mỗi lần ít nhất 1 phút lấy kết quả trung bình. + Số tiểu phân ñếm ñược ghi trên máy là số tiểu phân trên fit qui ñổi ra m3

phải chia 0,02831. − Kiểm tra ñộ chênh lệch áp suất giữa các phòng và hành lang, hành lang với

airlock bằng ñồng hồ ño áp suất ñã ñược hiệu chuẩn. + ðo tại lỗ thông giữa các phòng

++ phòng sản xuất

+

lỗ ño hành lang

+

airlock

+ Sự chênh áp phải ñúng hoặc gần ñúng theo thiết kế: trong phòng lớn hơn

hành lang, hành lang lớn hơn airlock, airlock lớn hơn ngoài trời. − Kiểm tra vi sinh vật theo khuyến cáo của GMP-WHO.

+ Phương pháp ñĩa thạch ñường kính 90mm, thời gian 4 giờ. + Số ñĩa thạch ñặt tại các phòng tùy theo diện tích: ≤ 10m2 – 01 ñĩa

10 30m2 – 02 ñĩa 30 80m2 – 03 ñĩa

+ ðiểm ñặt ngang tầm làm việc tại các phòng. 5.3.2. Tiêu chuẩn chấp nhận:

− Các thông số ñược chấp nhận theo khuyến cáo của GMP-WHO:

55

+ Nhiệt ñộ : 20 – 280C ðộ ẩm 45 – 75% + Số lần trao ñổi không khí tại các phòng ≥ 20 lần/giờ + ðộ bụi: số lượng tiểu phân/m3 không khí: > 0,5 5µm: 3.500.000/m3

> 5µm : 20.000/m3 + Sự chênh áp: phòng ≥ 30pa

hành lang ≥ 15pa Airlock ≥ 10pa + Vi sinh: phương pháp ñĩa thạch ñường kính 90mm/4 giờ ≤ 100CFU.

− Xây dựng mức cảnh báo bằng 60% tiêu chuẩn và mức hành ñộng bằng 80% tiêu chuẩn. 5.4.Thẩm ñịnh hệ thống nước: 5.4.1. Mô tả hệ thống: - Nước sinh hoạt ( nước thường):

+ ðược bơm từ giếng qua bể chứa, qua tháp khử màu, mùi ñể loại sắt, sau ñó tiếp tục chảy qua lớp sỏi, cát, than rồi lên bồn chứa inox làm nước sinh hoạt.

+ Nước sinh hoạt ñã ñược Trung tâm Y tế Dự phòng thành phố Cần Thơ thẩm ñịnh ñạt tiêu chuẩn nước uống.

− Nước tinh khiết: + ðược thiết kế và lắp ñặt bởi công ty TNHH Tân Huy Thành TPHCM.

− Nước thải: + ðược thiết kế và lắp ñặt bởi công ty TNHH Dịch vụ Khoa học và Kỹ thuật

TP.Cần Thơ. 5.4.2. Thử nghiệm chức năng nước tinh khiết:

− Thẩm ñịnh lắp ñặt, kiểm tra ñường ống, mối hàn, kích thước, bản vẽ, hiệu chuẩn và kiểm tra chất lượng của vật liệu.

− Kiểm tra lưu lượng của nước ở mức thấp nhất và mức cao nhất, gia tăng nhiệt ñộ ngoài mức cài ñặt.

− Thực hiện tất cả các kiểm soát tổng quát. − Vận hành hệ thống theo SOP vận hành hệ thống nước tinh khiết. − Thực hiện lấy mẫu theo quy trình lấy mẫu và lịch lấy mẫu. Lấy mẫu ñịnh kỳ. − Mẫu thử nghiệm phải ñược kiểm tra theo các chuyên luận. − Ghi lại tất cả các thông số kỹ thuật của thiết bị trong khi thử nghiệm ñánh giá

vận hành và hiệu năng. 5.4.3. Tiêu chuẩn chấp nhận:

− Hệ thống phải ñược lắp ñặt phù hợp, ñúng thiết kế theo khuyến cáo của nhà sản xuất và tiêu chuẩn GMP-WHO.

− Các thiết bị ñược nhận dạng, hiệu chuẩn và ñưa vào kế hoạch hiệu chuẩn. − Các bộ phận ñiều khiển, báo ñộng phải hoạt ñộng ñúng thiết kế. − Hệ thống vận hành phải ñạt ñược các tiêu chuẩn theo thiết kế. − Lưu lượng của hệ thống phải phù hợp vớp thiết kế. − Tất cả các mẫu thử phải ñạt các chỉ tiêu như sau:

+ Chỉ tiêu hóa học: ñạt theo DðVN III nước tinh khiết. + Chỉ tiêu vi sinh: ñạt theo tiêu chuẩn DðVN III + Chỉ tiêu ñộ dẫn ñiện: ñạt tiêu chuẩn BP 2000 ( < 4,3µs )

5.5. Thẩm ñịnh hệ thống khí nén: 5.5.1. Thử nghiệm chức năng:

56

− Thẩm ñịnh lắp ñặt − Thử nghiệm các bộ phận vận hành. − Vận hành hệ thống theo thiết kế. − Thẩm tra rằng hệ thống khí nén cung cấp ñược cho tất cả các ñiểm sử dụng. − Thực hiện thử nghiệm công suất ñể chứng rằng hệ thống có thể cung cấp ñầy

ñủ khí, áp suất tại các ñiểm sử dụng. − ðo hàm lượng dầu có trong khí nén. − ðo ñiểm ñọng sương, ñếm các tiểu phân, vi sinh vật tại các ñiểm sử dụng. − Ghi lại tất cả các thông số kỹ thuật trong khi thử nghiệm ñánh giá vận hành

và hiệu năng. 5.5.2. Tiêu chuẩn chấp nhận:

− Hệ thống khí nén phải ñược lắp ñặt phù hợp với thiết kế theo khuyến cáo của nhà sản xuất và GMP-WHO.

− Các bộ phận ñiều khiển, báo ñộng phải hoạt ñộng ñúng theo thiết kế. − Hệ thống phải vận hành ñúng theo thiết kế hoặc theo yêu cầu sử dụng. − Áp suất tại các ñiểm sử dụng phải ổn ñịnh theo thiết kế. − Tất cả các lọc của hệ thống phải toàn vẹn. − ðiểm ñọng sương phải < 400C. − Hàm lượng dầu phải < 0,1g/m3 − Bụi phải ñạt ít nhất bằng tiêu chuẩn cấp D. − Vi sinh vật phải ñạt ít nhất bằng tiêu chuẩn cấp D theo GMP-WHO

5.6.Thẩm ñịnh thiết bị phân tích: − Phòng Kiểm tra chất lượng là một trong những phòng có chức năng quan

trọng nhất trong nhà máy, do vậy chương trình thẩm ñịnh phải toàn diện bao gồm thẩm ñịnh thiết bị và quy trình phân tích. Vì thế phương pháp phân tích và thẩm ñịnh kết quả cần thiết phải ñược ñánh giá và thực hiện cho mỗi sản phẩm.

− Phòng Kiểm tra chất lượng sẽ ñánh giá chi tiết những yêu cầu về phân tích và quy trình.

− Thiết bị và quy trình phân tích phải ñược thẩm ñịnh mới ñược sử dụng. − Thiết bị và phương pháp phân tích thực hiện phù hợp với GMP – WHO. − Dụng cụ ño, máy phân tích, thiết bị ñều ñược hiệu chuẩn và thẩm tra.

5.6.1. ðánh giá thiết bị phân tích: − Thiết bị phân tích như: tủ ấp, tủ lạnh, LAF, tủ sấy, nồi hấp…ðược ñánh giá

như thiết bị. − Quy trình tiệt trùng thiết bị phân tích và môi trường vi sinh phải ñược thẩm

ñịnh. − Các máy phân tích như quang phổ phải ñược ñánh giá về lắp ñặt và vận hành

ñể xác ñịnh thiết bị ñược lắp ñặt vận hành ñúng thiết kế, ñúng khuyến cáo của nhà sản xuất và của GMP – WHO 5.6.2. Thử nghiệm các chức năng:

− Thẩm ñịnh lắp ñặt. − Thẩm tra các bộ phận ñiều khiển vận hành. − Vận hành hệ thống theo thiết kế hay theo yêu cầu sử dụng.

5.6.3. Tiêu chuẩn chấp nhận: − Hệ thống phân tích phải lắp ñặt phù hợp với thiết kế, với khuyến cáo của nhà

sản xuất và tiêu chuẩn của GMP – WHO.

57

− Các thiết bị phải ñược nhận dạng, hiệu chuẩn và ñưa vào kế hoạch hiệu chuẩn.

− Các bộ phận ñiều khiển phải hoạt ñộng ñúng theo thiết kế. − Hệ thống vận hành phải ñạt theo tiêu chuẩn thiết kế hoặc theo yêu cầu sử

dụng. 5.7.Thẩm ñịnh quy trình phân tích:

5.7.1.Các thử nghiệm chức năng: Chứng minh rằng các quy trình phân tích phải làm ñược:

− Tính chuyên biệt: tùy thuộc vào mục tiêu của quy trình kiểm nghiệm, tính chuyên biệt ñược thực hiện trong các phản ứng ñịnh tính, ñịnh lượng, giới hạn tạp chất và hàm lượng,

− Khoảng tuyến tính: sự liên quan tuyến tính giữa ñộ ñáp ứng (ñộ hấp thu, diện tích ñỉnh…) theo nồng ñộ của chất thử phải ñược ñánh giá và thiết lập bằng phương pháp thống kê thích hợp dưới dạng phương trình y = bo + bx.

− ðộ chính xác: ñược thể hiện dưới dạng hệ số phân tán với ba khái niệm: ñộ lập lại, ñộ sao lại, ñộ chính xác trung gian (ñộ lập lại có tính ñơn giản ñược dùng ñể thẩm ñịnh quy trình kiểm nghiệm tiêu chuẩn cơ sở)

− ðộ ñúng: ñược khảo sát trong khoảng tuyến tính. − Trong thẩm ñịnh quy trình kiểm nghiệm phải xây dựng ñược giới hạn phát

hiện và giới hạn ñịnh lượng, ñộ nhạy, ñộ thô. 5.7.2. Tiêu chuẩn chấp nhận:

Thẩm ñịnh các quy trình phân tích phải ñạt ñược các tiêu chuẩn sau: − Tính chuyên biệt. − ðịnh tính. − Sự liên quan tuyến tính. − ðộ chính xác CV ≤ 2% thì quy trình kiểm nghiệm ñạt yêu cầu về ñộ chính

xác CV = 100 * S / Xtb

Trong ñó: S: ðộ lệch chuẩn, Xtb: Giá trị trung bình của các lần thử nghiệm. − Phải xác ñịnh dược giới hạn phát hiện là nồng ñộ ít nhất mà phương pháp

kiểm nghiệm có thể xác ñịnh ñược. 5.8.Thẩm ñịnh thiết bị sản xuất:

Thiết bị sản xuất phải ñược ñánh giá về lắp ñặt vận hành và hiệu năng với các thử nghiệm chức năng và tiêu chuẩn chấp nhận. 5.8.1 Thử nghiệm chức năng:

− Chứng minh rằng tất cả các máy móc cho sản xuất phải ñược thẩm ñịnh. − Thẩm ñịnh lắp ñặt. − Thẩm tra các bộ phận ñiều khiển vận hành. − Vận hành máy theo thiết kế, theo yêu cầu sử dụng. − Thẩm tra rằng tất cả các thiết bị an toàn và ñúng như hướng dẫn sử dụng. − Kiểm tra việc sử dụng chất bôi trơn. − Thử làm những thử thách có thể kiểm soát ñược. − Thực hiện các thử nghiệm về chức năng và tính ổn ñịnh ñể kiểm tra sự thay

ñổi trong quá trình sản xuất 5.8.2. Tiêu chuẩn chấp nhận:

− Máy phải ñược lắp ñặt phù hợp với thiết kế với khuyến cáo của nhà sản xuất và khuyến cáo của GMP – WHO hiện hành.

58

− Các máy phải ñược nhận dạng, thẩm dịnh các thông số kỹ thuật, các SOP hướng dẫn vận hành và bảo trì.

− Máy phải vận hành ñạt ñược theo tiêu chuẩn thiết kế. − Các thiết bị an toàn của máy phải hoạt ñộng ñúng theo hướng dẫn sử dụng. − Các chất bôi trơn phải ñược sử dụng ñúng theo hướng dẫn ñã chỉ ñịnh. − Không ñược phép thay ñổi các thông số kỹ thuật mà không có sự giám sát. − Phải ñiều khiển dễ dàng, dễ vệ sinh, ñúng công suất, ổn ñịnh của máy trong

quá trình sản xuất. − Phải tiến hành thẩm ñịnh lắp ñặt, thẩm ñịnh vận hành, thẩm ñịnh hiệu năng

theo các SOP của từng máy. 5.9.Thẩm ñịnh quy trình sản xuất:

Thẩm ñịnh quy trình sản xuất nhằm ñảm bảo và cung cấp tài liệu chứung minh rằng quy trình với các thông số thiết kế có khả năng sản xuất ra những sản phẩm có chất lượng ổn ñịnh và tin cậy.

Thẩm ñịnh quy trình sản xuất ñược chia như các bước. − Xây dựng kế hoạch thẩm ñịnh cho từng quy trình. − Báo cáo thẩm ñịnh ghi nhận các kết quả của mỗi quy trình thẩm ñịnh. − Thẩm ñịnh quy trình sản xuất phải mô tả ñược − Quy trình sản xuất nào ñược thẩm ñịnh − Thực hiện loại thẩm ñịnh nào (trước, lui, tiếp). − Thời gian thẩm ñịnh cho mỗi quy trình. − Quy ñịnh số lượng lô ñể thẩm ñịnh (ít nhất 3 lô) − Quy trình sản xuất và lưu ñồ sản xuất. − Các thiết bị dùng trong sản xuất. − Các công ñoạn thiết yếu có thể ảnh hưởng dến chất lượng sản phẩm (ñánh

giá nguy cơ) − Mô tả chi tiết của quy trình thử nghiệm bao gồm:

+ Quy trình lấy mẫu. + Quy trình kiểm nghiệm. + Quy trình ñánh giá tiêu chuẩn kỹ thuật của các sản phẩm trung gian và

thành phẩm. − Thẩm ñịnh quy trình sản xuất phải ñạt ñược các thử nghiệm sau

5.9.1. Thử nghiệm chức năng: − Chứng minh rằng quy trình sản xuất ñược thẩm ñịnh bao gồm cả các hệ

thống tiện ích, môi trường, công thức, quy trình sản xuất và ñóng gói. − Phải tiến hành trong ba lô sản xuất liên tiếp, với tất cả các tiêu chuẩn kỹ thuật

của sản phẩm trong quá trình và thành phẩm với số lượng mẫu và tần suất cao hơn bình thường.

− Các thông số trọng yếu phải ñược xác ñịnh trong quy trính sản xuất ñể chứng minh rằng sản phẩm ổn ñịnh theo tiêu chuẩn chất lượng.

59

Quy trình sản xuất thuốc mỡ kem gel Lưu ñồ Thông số kiểm soát Kết quả

5.9.2. Tiêu chuẩn chấp nhận:

− Thẩm ñịnh quy trình ñúng theo hồ sơ lô sản xuất − Thực hiện trên ba lô liên tiếp trên cùng máy. − Số lượng mẫu lấy, sơ ñồ mẫu lấy theo SOP thẩm ñịnh quy trình sản xuất − Chứng minh ñược tính ổn ñịnh của quy trình về ñộ dàn trải và ñồng ñều khối

lượng. − ðộ ñồng ñều hàm lượng trong quy trình sản xuất thử nghiệm theo phương

pháp thống kê CV ≤ 2%. − Chứng minh rằng trong quá trình ñóng gói không bị rò rỉ, tỉ lệ rò rỉ phải ≤

0,5%. 5.10.Thẩm ñịnh quy trình xử lý bao bì cấp 1: 5.10.1 Thử nghiệm chức năng:

− Phân loại bao bì cấp 1 theo nhà cung cấp. − Kiểm nghiệm bao bì cấp 1 theo tiêu chuẩn cơ sở. − Ghi nhận những kết quả kiểm tra bao bì cấp 1 theo nhà cung cấp. − Phải làm ñược các chỉ tiêu sau:

+ Tạp chất cơ học.

Nguyên liệu,

Pha chế

ðóng gói 1

ðóng gói 2

Bán thành phẩm

Thành phẩm

Nhập kho

Nhiệt ñộ, thời gian Tốc ñộ khuấy Tỉ lệ chất làm ñặc Tốc ñộ máy ñóng ðộ kín

Thể chất ðộ mịn, ñộ dàn trải ðộ ñồng ñều hàm lượng ðộ ñồng ñều khối lượng ðộ kín

60

+ Vi sinh trong bề mặt bao bì cấp 1. 5.10.2 Tiêu chuẩn chấp nhận:

− Chỉ ñưa vào quy trình xử lý bao bì cấp 1 những bao bì ñạt tiêu chuẩn. − Chỉ tiêu về tạp chất cơ học phải ñạt theo SOP thẩm ñịhn quy trình vệ sinh.. − Chỉ tiêu về vi sinh phải ñạt tối thiểu cấp vi sinh trên bề mặt thiết bị theo

khuyến cáo của GMP – WHO. 5.11. Thẩm ñịnh quy trình làm vệ sinh:

Thẩm ñịnh quy trình vệ sinh nhằm chứng minh rằng quy trình vệ sinh sẽ cho kết quả ñáng tin cậy của lô sản phẩm trước vào lô sản phẩm sau một cách ổn ñịnh và tin cậy. Các SOP làm vệ sinh chuyên biệt và những tiêu chuẩn kiểm tra bắt buộc như

− Nồng ñộ hoạt chất của sản phẩm tiếp xúc trên bề mặt thiết bị sau khi làm vệ sinh không vượt qua giới hạn quy ñịnh (thẩm ñịnh hóa học)

− Nồng ñộ của các chất hóa học khác trong quá trình làm vệ sinh như chất tẩy rửa trên bề mặt thiết bị không vượt quá giới hạn quy ñịnh.

− Số lượng vi sinh vất trên bề mặt thiết bị không vượt quá giới hạn cho phép. − Những quy trình làm vệ sinh giống nhau, không cần phải làm thẩm ñịnh

riêng biệt. − Tất cả các thiết bị sử dụng trên dây chuyền sản xuất thì ñều phải thẩm ñịnh

quy trình làm vệ sinh. − ðối với thiết bị chỉ sản xuất một sản phẩm thì có thể chấp nhận bằng cảm

quan sau khi ñã thẩm ñịnh quy trình vệ sinh thiết bị này. − Với các thiết bị có cùng mẫu thiết kế, chức năng giống nhau dành ñể sản xuất

các mặt hành tương tự nhau thì có thể thành lập thành một nhóm ñể thẩm ñịnh. 5.11.1. Nội dung thẩm ñịnh quy trình vệ sinh:

− Mục ñích yêù cầu. − ðối tượng thực hiện. − Phạm vi áp dụng. − Nội dung. − Mô tả chi tiết SOP làm vệ sinh. − Mô tả phương pháp lấy mẫu sau khi làm vệ sinh. − Xây dựng giới hạn tạp chất hóa học của lô trước vào lô sau (thông thường 10

ppm). − Xây dựng giới hạn chất tẩy rửa của lô trước vào lô sau (quy ra ñộ dẫn ñiện

của nước tráng sau khi làm vệ sinh). − Xây dựng giới hạn vi sinh (tối thiểu phải bằng thiết bị sạch cấp D).

5.11.2. Tiêu chuẩn chấp nhận: Thiết bị sau khi làm vệ sinh phải ñạt dược các tiêu chuẩn sau: − Giới hạn tạp chất của lô trước vào lô sau khi tiếp xúc với tổng diện tích bề

mặt của các thiết bị tham gia quy trình không vượt quá 10 ppm. − Giới hạn tạp chất khác như chát tẩy rửa bằng cách quy ra ñộ dẫn ñiện không

vượt quá giới hạn cho phép. − Giới hạn vi sinh vật không vượt quá giớí hạn cho phép theo quy ñịnh của

GMP – WHO. 5.12. Báo cáo thẩm ñịnh:

Báo cáo thẩm ñịnh là tài liệu cuối cùng của hoạt ñộng thẩm ñịnh Các báo cáo bao gồm:

61

− Báo cáo ñánh giá thiết bị IQ, OQ, PQ. − Báo cáo thẩm ñịnh quy trình sản xuất. − Báo cáo thẩm ñịnh quy trình kiểm nghiệm. − Báo cáo thẩm ñịnh môi trường sản xuất. − Báo cáo thẩm ñịnh hệ thống nước tinh khiết. − Báo cáo thẩm ñịnh quy trình làm vệ sinh. Trong các báo cáo thẩm ñịnh bao gồm các ñiểm sau: − Liệt kê những thay ñổi sai lệch của hoạt ñộng thẩm ñịnh. − Báo cáo phải bao gồm phần xem xét các tài liệu va phụ lục. − Báo cáo phải mang tính kết luận ñạt hoặc không ñạt.

5.2. Thẩm ñịnh môi truwofng sản xuất 1. Mục ñích Thiết lập bằng văn bản quy trình ñánh giá một cách tổng quát về việc thẩm ñịnh

môi trường sản xuất (khu vực cấp D). ðể chứng minh bằng tài liệu rằng môi trường sản xuất có ñộ sạch cấp D ñáp ứng theo tiêu chuẩn ñã xác ñịnh trước.

2. Phạm vi áp dụng Xưởng sản xuất. Phòng lấy mẫu (Kho nguyên liệu). Phòng vi sinh. 3. Trách nhiệm thực hiện Quản ñốc xưởng Sản xuất soạn thảo ñề cương. Tổ kỹ thuật kết hợp với phòng Kiểm tra chất lượng thẩm ñịnh. Trưởng phòng ðảm bảo chất lượng theo dõi và kiểm tra quy trình ñược thực

hiện. 4. Danh sách thiết bị thẩm ñịnh

Stt Thiết bị Mã số Công dụng

1 Thiết bị ño nhiệt ñộ và ñộ ẩm không khí

Xác ñịnh nhiệt ñộ và ñộ ẩm

2 Máy ño ñộ bụi Xác ñịnh tiểu phân bụi

3 Máy ño tốc ñộ gió Xác ñịnh tần suất trao ñổi không khí

4 Máy ño cường ñộ sáng Xác ñịnh cường ñộ ánh sáng

5 Tủ ấm, tủ cấy vi sinh, nồi hấp

Xác ñịnh vi sinh

6 Áp kế chữ U Xác ñịnh ñộ chênh áp

5. Thông số thẩm ñịnh

Stt Thông số Phương pháp Tiêu chuẩn chấp nhận 1 Nhiệt ñộ Thực nghiệm 20-280C 2 ðộ ẩm Thực nghiệm 45-75%

3 Tần suất trao ñổi không khí

Thực nghiệm ≥ 20 lần/giờ

4 Vi sinh Thực nghiệm ≤ 100 CFU/4giờ

62

Stt Thông số Phương pháp Tiêu chuẩn chấp nhận

5 Cường ñộ ánh sáng Thực nghiệm 200 -500 lux

6 Sự chênh áp Thực nghiệm - Phòng: ≥ 30 pa - Hành lang: ≥ 15 pa - Airlock: ≥ 10 pa

7 ðộ bụi Thực nghiệm Số lượng tiểu phân/m3 không khí: - > 0,5 5µm: 3.500.000/m3 - > 5µm: 20.000/m3

� Mức cảnh báo bằng 60% tiêu chuẩn và mức hành ñộng bằng 80% tiêu chuẩn. 6. Phương pháp tiến hành

Theo các quy trình thao tác chuẩn thẩm ñịnh nhiệt ñộ, ñộ ẩm, áp suất, ñộ bụi, số lần trao ñổi không khí và các tài liệu thẩm ñịnh lắp ñặt, vận hành, hiệu năng hệ thống xử lý không khí HVAC. 7. Thời gian biểu

− Thẩm ñịnh nhiệt ñộ, ñộ ẩm liên tục trong 04 tuần. − Thẩm ñịnh ñộ bụi, vi sinh, ánh sáng, ñộ chênh áp, số lần trao ñổi không khí

03 lần liên tục. − Thẩm ñịnh ñịnh kỳ: 06 tháng 1 lần.

8. Tài liệu liên quan − Các quy trình thao tác chuẩn thẩm ñịnh ánh sáng, nhiệt ñộ, ñộ ẩm, áp suất, ñộ

bụi, vi sinh, số lần trao ñổi không khí. − Phiếu báo cáo thẩm ñịnh.

5.3. Thẩm ñịnh số lần trao ñổi không khí 1. Mục ñích yêu cầu:

Hướng dẫn xác ñịnh số lần trao ñổi không khí trong 1 giờ nhằm mục ñích thẩm ñịnh môi trường sản xuất cấp D và E.

2. Phạm vi áp dụng: 2.1. Xác ñịnh số lần trao ñổi không khí khu vực cấp D:

− Xưởng sản xuất : Phòng cân, cấp phát nguyên liệu, pha chế và ñóng gói cấp I , hành lang.

− Kho nguyên liệu : Phòng lấy mẫu. − Phòng kiểm tra chất lượng: Phòng vi sinh.

2.2. Xác ñịnh số lần trao ñổi không khí khu vực cấp E: − Khu vực kiểm nghiệm. − Xưởng sản xuất: Phòng ñóng gói cấp II.

3. Phân công nhân sự: − Quản ñốc xưởng sản xuất soạn thảo ñề cương. − Tổ kỹ thuật kết hợp với xưởng thẩm ñịnh các chỉ tiêu và báo cáo. − Phòng ðảm bảo chất lượng theo dõi và kiểm tra thực hiện.

4. Danh sách thiết bị thẩm ñịnh:

STT Thiết bị Nước sản xuất

Công dụng

1 Máy ño tốc ñộ gió

USA ðo tốc ñộ gió

63

5. Thông số thẩm ñịnh: 5.1. Môi trường cấp D:

STT Thông số Phương

pháp Tiêu chuẩn chấp nhận

1 Số lần trao ñổi không khí Thực nghiệm

≥ 20 lần / giờ

5.2. Môi trường cấp E:

STT Thông số Phương

pháp Tiêu chuẩn chấp nhận

1 Số lần trao ñổi không khí

Thực nghiệm

≥ 10 lần / giờ

6. Mô hình thực nghiệm:

− ðo trực tiếp tốc ñộ không khí qua miệng cấp: a (m/h). − Tính tiết diện của miệng cấp: b (m2) − Tính vận tốc không khí vào phòng: a � b (m3) − Thể tích của phòng hoặc hành lang: c (m3) − Xác ñịnh số lần trao ñổi không khí n = (a � b) / c (số lần/giờ)

7. Thời gian biểu: − Thẩm ñịnh ban ñầu: 3 lần liên tục. − Thẩm ñịnh ñịnh kỳ: 6 tháng 1 lần.

8. Tài liệu liên quan: − ðề cương thẩm ñịnh môi trường sản xuất (Mã số: Tð/MTSX/01) − Báo cáo thẩm ñịnh số lần trao ñổi không khí (Mã số: Tð/MTSX/01.4/BM01)

5.4. Thẩm ñịnh sự chênh lệch áp suất 1. Mục ñích:

Thiết lập bằng văn bản quy trình ñánh giá ñộ chênh áp của môi trường sản xuất có ñộ sạch cấp D. ðể chứng minh bằng tài liệu rằng môi trường sản xuất có ñộ sạch cấp D ñáp ứng tiêu chuẩn ñã xác ñịnh trước. 2. Phạm vi áp dụng:

Khu vực có ñộ sạch cấp D: Phòng cân, pha chế, biệt trữ, ñóng gói 1, hành lang, lấy mẫu nguyên liệu, vi sinh. 3. Trách nhiệm thực hiện:

− Quản ñốc xưởng xây dựng ñề cương thẩm ñịnh, viết báo cáo thẩm ñịnh ñộ chênh áp.

− Tổ kỹ thuật kết hợp với xưởng, thẩm ñịnh các chỉ tiêu và báo cáo. − Trưởng Phòng ñảm bảo chất lượng theo dõi và kiểm tra quy trình ñược thực

hiện. 4. Danh sách thiết bị thẩm ñịnh:

Stt Thiết bị Nước sản xuất Công dụng

1 Áp kế chữ U( ñã ñược kiểm ñịnh)

ðo chênh áp

64

5. Thông số thẩm ñịnh:

Stt Chênh lệch áp suất Phương pháp Tiêu chuẩn yêu cầu 1 Phòng > hành lang Thực nghiệm 15 Pa 2 Hành lang > Airlock Thực nghiệm 05 Pa 3 Phòng> Airlock Thực nghiệm 20 Pa

6. Quy trình thực hiện:

− Sử dụng áp kế chữ U ñã ñược thẩm ñịnh − ðo từng phòng có ñộ sạch cấp D tại các lỗ thông giữa các phòng

7. Thời gian thực hiện:

− Thẩm ñịnh ban ñầu: 3 lần liên tục − Thẩm ñịnh ñịnh kỳ: 6 tháng 1 lần.

8. Tài liệu kèm theo: − ðề cương thẩm ñịnh môi trường sản xuất (Mã số: Tð/MTSX/01) − Báo cáo thẩm ñịnh chênh lệch áp suất (Mã số: Tð/MTSX/01.5/BM01)

5.5. Thẩm ñịnh ñộ sáng ñèn chiếu 1. Mục ñích yêu cầu:

Thiết lập bằng văn bản quy trình ñánh giá ñộ sáng ñèn chiếu tại các phòng làm việc và khu vực sản xuất. ðể chứng minh bằng tài liệu rằng tại các phòng làm việc và khu vực sản xuất ñáp ứng tiêu chuẩn ñã xác ñịnh trước. 2. Phạm vi áp dụng:

Xưởng sản xuất, phòng kiểm tra chất lượng, phòng ñảm bảo chất lượng và kho. 3. Trách nhiệm thực hiện:

− Quản ñốc xưởng sản xuất soạn thảo ñề cương. − Tổ kỹ thuật kết hợp với xưởng thẩm ñịnh các chỉ tiêu và báo cáo. − Trưởng phòng ñảm bảo chất lượng theo dõi và kiểm tra việc thực hiện.

4. Danh sách thiết bị thẩm ñịnh:

Stt Thiết bị Nước sản xuất Công dụng 1 Máy ño ñộ sáng

( ñã ñược hiệu chuẩn) ðài Loan ðo ñộ sáng

5. Thông số thẩm ñịnh:

Stt Thông số Phương pháp Tiêu chuẩn chấp nhận 1 ðộ chiếu sáng

(tại các phòng làm việc) Thực nghiệm 200-500 lux

30 Pa

Phòng sản xuất

15 Pa lỗ ño

hành lang

10 Pa

Airlock

65

6. Mô hình thực nghiệm: 6.1.Tại các phòng:

ðo trực tiếp ở 3 vị trí khác nhau ngang tầm làm việc. Lấy trị số trung bình

Tầm làm việc

1 2 3

6.2.Tại hành lang: ño 3 vị trí: ñầu, giữa, cuối. Lấy trị số trung bình 7. Thời gian thực hiện:

− Thẩm ñịnh ban ñầu: ðo 3 lần liên tục lấy trị số trung bình. − Thẩm ñịnh ñịnh kỳ: 6 tháng 1 lần.

8. Tài liệu kèm theo: − ðề cương thẩm ñịnh môi trường sản xuất (Mã số: Tð/MTSX/01) − Báo cáo thẩm ñịnh ñộ sáng ñèn chiếu (Mã số: Tð/MTSX/01.2/BM01)

5.6. Kiểm soát giới hạn bụi trong không khí 1. Mục ñích yêu cầu Hướng dẫn xác ñịnh giới hạn bụi trong không khí nhằm mục ñích thẩm ñịnh môi trường cấp D ban ñầu hay ñịnh kỳ theo GMP-WHO 2. Phạm vi áp dụng

− Các khu vực sản xuất có ñộ sạch cấp D. − Xưởng sản xuất: phòng cân cấp phát nguyên liệu, pha chế và ñóng gói cấp I,

hành lang, biệt trữ. − Kho nguyên liệu: phòng lấy mẫu nguyên liệu. − Phòng Kiểm tra chất lượng: phòng vi sinh.

3. Phân công nhân sự − Quản ñốc xưởng Sản xuất soạn thảo ñề cương. − Tổ kỹ thuật kết hợp với xưởng thẩm ñịnh các chỉ tiêu và báo cáo. − Trưởng phòng ðảm bảo chất lượng theo dõi và kiểm tra thực hiện.

4. Danh sách thiết bị thẩm ñịnh

STT Thiết bị Nước sản xuất Công dụng 1 Máy ño ñộ bụi Met one USA Xác ñịnh tiểu phân bụi

5. Thông số thẩm ñịnh STT Thông số Phương pháp Tiêu chuẩn chấp nhận

1 Số lượng tiểu phân/m3 không khí: 0,5 5µm > 5µm

Thực nghiệm

3.500.000/m3 20.000/m3

6. Mô hình thực nghiệm

− ðo từng phòng thuộc khu vực sản xuất có ñộ sạch cấp D: ño lúc tĩnh. − Xác ñịnh số ñiểm ño ñộ bụi tại từng phòng, số ñiểm ño bằng căn bậc 2 của

diện tích phòng, ño ở ngang tầm làm việc.

66

− ðo mỗi ñiểm ít nhất 2 lần, mỗi lần ít nhất 1 phút lấy kết quả trung bình. − Số tiểu phân ñếm ñược ghi trên máy là số tiểu phân trên fit qui ñổi ra m3 phải

chia 0,02831. 7. Thời gian biểu

− Thẩm ñịnh ban ñầu: 3 lần liên tục. − Thẩm ñịnh ñịnh kỳ: 6 tháng 1 lần.

8. Tài liệu liên quan − ðề cương thẩm ñịnh môi trường sản xuất (Mã số: Tð/MTSX/01). − Báo cáo thẩm ñịnh giới hạn bụi trong không khí (Mã số:

Tð/MTSX/01.3/BM01) 5.7. Thẩm ñịnh nhiệt ñộ ñộ ẩm 1. Mục ñích yêu cầu:

Hướng dẫn xác ñịnh nhiệt ñộ và ñộ ẩm trong không khí nhằm mục ñích thẩm ñịnh môi trường cấp D ban ñầu hay ñịnh kỳ theo GMP-WHO. 2. Phạm vi áp dụng: 2.1. Xác ñịnh nhiệt ñộ và ñộ ẩm khu vực cấp D:

− Xưởng sản xuất : Phòng cân, cấp phát nguyên liệu, pha chế và ñóng gói cấp I , hành lang.

− Kho nguyên liệu : Phòng lấy mẫu. − Phòng kiểm tra chất lượng: Phòng vi sinh.

2.2. Nhiệt ñộ và ñộ ẩm khu vực cấp E: − Khu vực kiểm nghiệm. − Xưởng sản xuất: Phòng ñóng gói cấp II. − Kho nguyên liệu, bao bì, thành phẩm.

3. Phân công nhân sự: − Quản ñốc xưởng sản xuất soạn thảo ñề cương. − Tổ kỹ thuật kết hợp với xưởng thẩm ñịnh các chỉ tiêu và báo cáo. − Trưởng phòng ñảm bảo chất lượng theo dõi và kiểm tra thực hiện.

4. Danh sách thiết bị thẩm ñịnh:

STT Thiết bị Nước sản xuất Công dụng 1 Ẩm nhiệt kế ðài Loan ðo nhiệt ñộ và ñộ ẩm

5. Thông số thẩm ñịnh: 5.1. Môi trường cấp D:

STT Thông số Phương pháp Tiêu chuẩn chấp nhận 1 Nhiệt ñộ Thực nghiệm 20-280C 2 ðộ ẩm Thực nghiệm 45-75%

5.2. Môi trường cấp E:

STT Thông số Phương pháp Tiêu chuẩn chấp nhận

1 Nhiệt ñộ Thực nghiệm 300C ± 2

2 ðộ ẩm Thực nghiệm 60-90%

67

6. Mô hình thực nghiệm:

− ðo trực tiếp tại từng phòng liên tục trong 1 tháng. − Dùng ẩm nhiệt kế ðài Loan ñã ñược hiệu chuẩn. − Thực hiện ño cùng giờ trong ngày.

7. Thời gian biểu: − Thẩm ñịnh ban ñầu: liên tục trong 1 tháng. − Thẩm ñịnh ñịnh kỳ: 6 tháng 1 lần.

8. Tài liệu liên quan: − ðề cương thẩm ñịnh môi trường sản xuất (Mã số: Tð/MTSX/01) − Báo cáo thẩm ñịnh nhiệt ñộ ñộ ẩm (Mã số: Tð/MTSX/01.1/BM01)

5.8. Thẩm ñịnh vi môi trường sản xuất 1. Mục ñích yêu cầu:

Hướng dẫn xác ñịnh giới hạn vi khuẩn trong môi trường sản xuất gồm không khí, bề mặt tiếp xúc (tường, bàn và thiết bị). 2. Phạm vi áp dụng:

− Các khu vực sản xuất có ñộ sạch cấp D − Phòng kiểm tra chất lượng, khu thử ñộ nhiễm khuẩn. − Kho, phòng lấy mẫu nguyên liệu.

3. Trách nhiệm: − Quản ñốc xưởng sản xuất soạn thảo ñề cương. − Nhân viên phòng kiểm nghiệm kết hợp với xưởng thẩm ñịnh các chỉ tiêu và

báo cáo. − Trưởng phòng ðảm bảo chất lượng theo dõi và kiểm tra thực hiện.

4. Danh sách thiết bị thẩm ñịnh:

STT Thiết bị Nước sản xuất Công dụng 1 Nồi hấp Liên xô Hấp tiệt trùng 2 Tủ cấy vi sinh Việt nam Cấy môi trường 3 Tủ ấm Trung quốc Ủ môi trường 4 Máy lọc chân không ðức Lọc vô khuẩn

5. Thông số thẩm ñịnh:

STT Thông số Phương pháp Tiêu chuẩn chấp nhận 1 Không khí ðĩa thạch (90 mm) ≤ 100 CFU/ 4giờ 2 Thiết bị Phết ≤ 20 CFU/ 25 cm2 3 Bề mặt bàn, tường Hộp Rodac ≤ 20 CFU/ 25 cm2

6. Mô hình thực nghiệm: 6.1. Phương pháp ñĩa thạch:

− Môi trường Tryptic Soy Agar ñã ñược hấp tiệt trùng ở 1210C/20 phút. − Cho môi trường vào ñĩa petri ñường kính 90 mm. − ðặt n ñĩa thạch tại mỗi phòng ngang tầm làm việc, ở các vị trí khác nhau

cách xa miệng gió trong 4 giờ Cỡ phòng < 10 m2 n = 1 Cỡ phòng 10 – 30 m2 n = 2

68

Cỡ phòng > 30 – 80 m2 n = 3 − Ủ các ñĩa môi trường ở 350C trong 2 ngày. − ðếm các khóm khuẩn lạc (CFU) mọc, ghi vào phiếu thẩm ñịnh.

6.2. Phương pháp phết: 6.2.1. Trang thiết bị, dụng cụ

− Hộp petri ñường kính 90 mm ñã ñược xử lý theo hướng dẫn mã số: QC/HD/011.

− Miếng vải lấy mẫu (miếng vải kích thước khoảng 5 x 15cm) ñược nhúng ướt bằng dung dịch NaCl 0,9% ñể trong bình nón ñược nút kín bằng gòn không thấm nước và giấy nhôm, ñược hấp tiệt trùng ở 1210C trong 20 phút.

− Cồn 700. − Bình nón 250 ml chứa 100 ml dung dịch NaCl 0,9% (Nút kín bình nón bằng

gòn không thấm nước và giấy nhôm). Hấp tiệt trùng ở 1210C/20 phút.

− Kẹp Inox ñược hấp tiệt trùng ở 1210C/ 20 phút − Miếng vật liệu bằng nhựa cứng cắt lỗ có kích thước trong khoảng 5 x 5 cm

ñược lau cồn 700. 6.2.2.Môi trường

Dùng môi trường tryptic soy agar. Môi trường ñược pha chế và kiểm tra theo SOP mã số:QC/HD/010. 6.2.3. Phương pháp lấy mẫu và xử lý mẫu bề mặt thiết bị 6.2.3.1. Lấy mẫu

− Chuyển dụng cụ lấy mẫu vào khu vực lấy mẫu qua pass-box. − Nhân viên lấy mẫu ñi vào khu vực cần lấy mẫu theo ñường ñi vào khu vực

sản xuất. − Nhân viên lấy mẫu ñeo găng tay vô trùng, thoa cồn 700, ñể cho khô. − Lấy miếng vải ra khỏi bình nón bằng kẹp Inox, vắt bớt nước bằng cách ép

miếng vải vào thành trong của bình nón. − Gấp miếng vải làm 2 lần, một tay giữ miếng nhựa áp vào thành trong của

máy, tay kia cầm kẹp, kẹp miếng vải phết thành những vệt thẳng song song, các vết phết chồng lên nhau một phần phía trong phần cắt miếng nhựa.

− Lặp lại thao tác trên tại cùng vị trí lấy mẫu, nhưng ñổi hướng góc phết 900. − Chuyển miếng vải vào một bình nón chứa 100 ml dung dịch NaCl 0,9%, nút

kín bình lại. − Sát trùng vị trí lấy mẫu bằng cồn 700. − Ghi vào sổ lấy mẫu các thông tin sau:

• Tên người lấy mẫu • Ngày, thời gian lấy mẫu • Khu vực lấy mẫu • Vị trí lấy mẫu

− Tiến hành tương tự với các vị trí khác trong thiết bị cần lấy mẫu. − Nếu lấy vị trí khác trong thiết bị, mà vị trí ñó không bằng phẳng ñể áp miếng

nhựa vào thì dùng miếng vải phết với diện tích khoảng 25 cm2.

69

− Thực hiện một mẫu kiểm tra âm tính vào cuối giai ñoạn lấy mẫu bằng cách lấy miếng vải ra khỏi vật ñựng và chuyển thẳng vào bình nón chứa 100 ml nước nước muối sinh lý vô trùng (không phết).

− Chuyển mẫu về phòng thí nghiệm qua pass-box và tiến hành phân tích. 6.2.3.2. Xử lý mẫu

− Lắc nhẹ bình nón khoảng 15 phút ñể giũ mẫu, ngâm trong khoảng 30 phút, lau cồn ñể sát trùng phía ngoài bình nón, chuyển bình nón qua pass-box vào trong tủ cấy vô trùng tiến hành kiểm tra.

− Lấy miếng vải ra khỏi bình nón bằng kẹp Inox ñã ñược lau cồn, lọc dung dịch NaCl 0,9% qua màng lọc vô trùng dưới chân không, ñặt màng lọc chứa mẫu lên ñĩa thạch vô trùng, ñem ủ trong tủ ấm.

− Tiến hành tương tự với mẫu kiểm tra âm tính. 6.2.4. Ủ và ñọc kết quả

Lật úp hộp petri và ủ ở nhiệt ñộ 30 – 350 C. − Quan sát các hộp petri sau mỗi 24 giờ. Sau 48 giờ, ñọc và ghi kết quả vào

Phiếu kết quả kiểm tra vi sinh bề mặt thiết bị và xưởng sản xuất. − Biểu diễn kết quả theo CFU/25 cm2 − Mẫu kiểm tra âm tính phải < 1 CFU/25 cm2

6.3. Phương pháp hộp Rodac (Kiểm tra bàn, tường). Phương pháp lấy mẫu kiểm tra các bề mặt:

(1) Dụng cụ: Hộp Rodac diện tích bề mặt khoảng 25 cm2. (2) Môi trường: Dùng môi trường Tryptic Soy Agar ñược pha chế và tiệt trùng

theo hướng dẫn mã số: QC/HD/010. (3) Lấy mẫu: Hộp Rodac ñược ñổ khoảng 15-20 ml môi trường Tryptic Soy Agar

ñã ñể nguội ở 40-500C (ðổ ñầy hộp tạo thành vòm khum), ñợi môi trường ñông lại, dùng tay cầm dưới hộp (tránh ñụng tay vào môi trường),ấn lên vị trí cần kiểm tra sao cho bề mặt môi trường tiếp xúc hết với vị trí cần kiểm tra.

(4) Vị trí lấy mẫu: − Bàn: Mỗi phòng lấy từ 2-3 vị trí (tuỳ theo số lượng bàn trong phòng) tại vị trí

có nguy cơ nhiễm khuẩn cao nhất. − Tường: Lấy mỗi bề mặt tường 1 vị trí (trong 1 phòng) tại vị trí có nguy cơ

nhiễm khuẩn cao nhất. (5) Ủ và ñọc kết quả: ðậy nắp hộp, cho vào tủ ấm, lật ngược hộp, ủ ở 32-350C

trong 48 giờ ñể tìm vi khuẩn hiếu khí, quan sát các hộp sau mỗi 24 giờ. Sau khi hết thời gian ủ, ñọc và ghi kết quả vào nhật ký kiểm nghiệm. 7. Thời gian biểu:

− Thẩm ñịnh ban ñầu: 3 lần liên tục. − Thẩm ñịnh ñịnh kỳ: 1 tháng 1 lần.

8. Tài liệu liên quan: − ðề cương thẩm ñịnh môi trường sản xuất (Mã số: Tð/MTSX/01). − Báo cáo thẩm ñịnh vi sinh môi trường sản xuất

9. Hình thức lưu trữ

70

5.9. Báo cáo thẩm ñịnh vi sinh môi trường sản xuất 1. Mục ñích thẩm ñịnh: Thẩm ñịnh mới ���� Thẩm ñịnh lại � 2. Tài liệu áp dụng:

− ðề cương thẩm ñịnh môi trường sản xuất (mã số: Tð/MTSX/01) − Phương pháp thẩm ñịnh theo SOP mã số: Tð/MTSX/01.6

3. Tiêu chuẩn quy ñịnh : ≤ 100 CFU (khuẩn lạc)/ 4giờ (ñĩa thạch Ø = 90 mm) 4. Kết quả thẩm ñịnh:

5. Nhận xét và kết luận: So với yêu cầu kết quả thẩm ñịnh về giới hạn vi sinh trong môi trường sản xuất. ðạt � Không ñạt ����

Ngày tháng năm 2011

TP. Kiểm tra chất lượng TP. ðảm bảo chất lượng Phó Quản ñốc xưởng

Stt Phòng

Số lượng khuẩn lạc/ ñĩa Số lượng khuẩn lạc trung bình

(CFU/4h) Ngày

12/03/11

Ngày

13/03/11

Ngày

14/03/11

1 Phòng vi sinh 1 CFU 0 CFU 1 CFU 1 CFU 2 Phòng cân nguyên liệu 6 CFU 5 CFU 5 CFU 5 CFU 3 Phòng pha chế 6 CFU 7 CFU 6 CFU 6 CFU 4 Phòng dụng cụ sạch 6 CFU 5 CFU 5 CFU 5 CFU 5 Phòng biệt trữ BTP 5 CFU 6 CFU 5 CFU 5 CFU 6 Phòng ñóng gói sơ cấp 1 5 CFU 7 CFU 6 CFU 6 CFU 7 Phòng ñóng gói sơ cấp 2 6 CFU 6 CFU 6 CFU 6 CFU 8 Phòng ñóng gói sơ cấp 3 7 CFU 6 CFU 7 CFU 7 CFU

71

5.10. Báo cáo thẩm ñịnh số lần trao ñổi không khí 1. Mục ñích thẩm ñịnh: Thẩm ñịnh mới ���� Thẩm ñịnh lại � 2. Tài liệu áp dụng: ðề cương thẩm ñịnh môi trường sản xuất (mã số: Tð/MTSX/01). Phương pháp thẩm ñịnh theo SOP mã số: Tð/MTSX/01.4. Thiết bị thẩm ñịnh: Máy ño tốc ñộ gió. 3. Tiêu chuẩn quy ñịnh Số lần trao ñổi không khí trong một giờ: ≥ 20 lần/ giờ 4. Kết quả thẩm ñịnh

Stt Phòng Ngày 10/03/11 Ngày 11/03/11 Ngày 12/03/11

1 Cân cấp phát nguyên liệu 37 34 36 2 Pha chế 32 33 35 3 Biệt trữ 27 26 24 4 ðóng gói I (1) 25 23 27 5 ðóng gói I (2) 26 25 25 6 ðóng gói I (3) 24 26 26 7 Rửa dụng cụ 32 36 33 8 Dụng cụ sạch 26 24 27 9 Vi sinh 23 26 24 10 Xử lý bao bì 25 24 29 11 Hành lang 26 27 23

5. Nhận xét và kết luận: So với yêu cầu kết quả thẩm ñịnh về giới hạn số lần trao ñổi không khí. ðạt � Không ñạt ����

Ngày 12 tháng 03 năm 2011 Tổ Trưởng Tổ kỹ thuật Trưởng phòng ðảm bảo chất lượng Phó Quản ñốc xưởng

72

5.11. Báo cáo thẩm ñịnh sự chênh áp suất 1. Mục ñích thẩm ñịnh: Thẩm ñịnh mới ���� Thẩm ñịnh lại � 2. Tài liệu áp dụng:

− ðề cương thẩm ñịnh môi trường sản xuất (mã số: Tð/MTSX/01) − Phương pháp thẩm ñịnh theo SOP mã số: Tð/MTSX/01.5 − Thiết bị thẩm ñịnh: áp kế chữ U

3. Tiêu chuẩn quy ñịnh: ðộ chênh áp: Phòng và hành lang: 15 Pa

Hành lang và Air-lock: 5 Pa Phòng và Air-lock: 20 Pa Air-lock và môi trường không kiểm soát: 10 Pa 4. Kết quả thẩm ñịnh

Xưởng sản xuất – Khu vực pha chế và ñóng gói cấp I

Stt Phòng Ngày 10/03/11 Ngày 11/03/11 Ngày 12/03/11

1 Cân cấp phát nguyên liệu – Pha chế

19 21 17

2 Pha chếHành lang 29 30 28 3 Biệt trữHành lang 20 18 18 4 ðóng gói I (1)Hành lang 22 25 24 5 ðóng gói I (2)Hành lang 23 26 25 6 ðóng gói I (3)Hành lang 25 24 27 7 Dụng cụ sạchPha chế 19 15 17 8 Vi sinhAir-lock 20 25 21 9 Xử lý bao bìAir-lock 26 24 23

10 Rửa dụng cụhành lang 22 23 25 11 Hành langAir-lock 17 18 15 12 Air-lock 1Ngoài trời 12 10 11 13 Air-lock 2Ngoài trời 11 13 11 14 Air-lock 3Ngoài trời 12 12 10 15 Air-lock 4Ngoài trời 12 11 11 16 Air-lock 5Ngoài trời 12 13 12 17 Air-lock 6Ngoài trời 12 11 12 18 Air-lock 7Ngoài trời 11 11 12

5. Nhận xét và kết luận:

So với yêu cầu kết quả thẩm ñịnh về giới hạn ñộ chênh lệch áp suất. ðạt � Không ñạt ���� 5.12.Báo cáo thẩm ñịnh giới hạn bụi trong khí

1. Mục ñích thẩm ñịnh: Thẩm ñịnh mới ���� Thẩm ñịnh lại �

73

2. Tài liệu áp dụng − ðề cương thẩm ñịnh môi trường sản xuất (mã số: Tð/MTSX/01) − Phương pháp thẩm ñịnh theo SOP mã số: Tð/MTSX/01.3 − Thiết bị thẩm ñịnh: máy ño ñộ bụi Met One (Mỹ)

3. Tiêu chuẩn chấp nhận ðộ bụi: số lượng tiểu phân /m3 không khí: 0,5 -5 µm: 3.500.000/ m3 > 5,0 µm: 20.000/m3 4. Kết quả thẩm ñịnh:

ðộ bụi kích thước: 0,5µm -5,0 µm

Stt Phòng Ngày 10/03/11 Ngày 11/03/11 Ngày 12/03/11

Sáng Chiều Sáng Chiều Sáng Chiều

1 Cân cấp phát nguyên liệu

731.284 729.265 729.769 730.623 729.571 730.239

2 Phòng pha chế 611.218 611.365 610.429 611.394 610.392 611.263 3 Phòng biệt trữ 619.330 618.492 619.681 619.696 618.983 619.683 4 ðóng gói I (1) 687.064 687.169 686.942 686.618 687.167 686.937 5 ðóng gói I (2) 688.135 687.586 687.408 688.694 688.196 687.985 6 ðóng gói I (3) 691.637 691.167 690.883 691.679 690.831 691.639 7 Vi sinh 913.951 914.135 913.852 913.681 914.518 913.732 8 Hành lang 807.391 806.886 806.947 807.694 806.934 807.182

ðộ bụi kích thước: > 5,0 µm

Stt Phòng Ngày 10/03/11 Ngày 11/03/11 Ngày 12/03/11

Sáng Chiều Sáng Chiều Sáng Chiều

1 Cân cấp phát nguyên liệu

16.893 16.983 17.863 16.891 16.984 17.683

2 Phòng pha chế 16.695 17.227 16.913 16.862 16.629 17.739 3 Phòng biệt trữ 17.268 17.193 16.935 17.264 17.134 17.705 4 ðóng gói I (1) 16.628 16.834 16.592 16.283 16.761 17.293 5 ðóng gói I (2) 16.116 16.683 16.339 16.684 16.931 16.682 6 ðóng gói I (3) 15.961 16.390 16.381 16.267 16.194 16.582 7 Phòng vi sinh 16.927 16.572 15.995 16.157 16.381 16.208 8 Hành lang 16.419 16.364 16.551 16.604 16.114 16.362

5. Nhận xét và kết luận:

74

BÀI 9

THẨM ðỊNH QUY TRÌNH VỆ SINH THIẾT BỊ MỤC TIÊU BÀI HỌC

Sau khi học xong, học sinh, sinh viên phải vận dụng ñược:

1. Thẩm ñịnh quy trình vệ sinh thiết bị ?

2. Lợi ích của việc thẩm ñịnh quy trình vệ sinh thiết bị ?

NỘI DUNG CHÍNH 1. Nguyên tắc chung

− Thẩm ñịnh vệ sinh thiết bị ñể ngăn ngừa tạp nhiễm và nhiễm chéo giữa các sản phẩm

− Cắn sản phẩm, chất tẩy rửa và vi khuẩn − Thẩm ñịnh quy trình vệ sinh thiết bị cần áp dụng giữa sản xuất sản phẩm này

với sản phẩm khác. − Bề mặt tiếp xúc trực tiếp với thuốc − Tiết kiệm thời gian, chi phí − Thẩm ñịnh liên tiếp trên ba lô sản phẩm hoặc thẩm ñịnh lại hoặc khi có sự

thay ñổi quy trình. 2. ðề cương thẩm ñịnh giới hạn vi sinh vệ sinh thiết bị 1. Mục ñích yêu cầu

Hướng dẫn tổng quát công việc thẩm ñịnh quy trình làm vệ sinh thiết bị về giới hạn vi sinh chấp nhận ñược. 2. Phạm vi áp dụng

− Xưởng Sản xuất công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam. − Phòng ðảm bảo chất lượng, phòng Kiểm tra chất lượng.

3. Phân công nhân sự − Phòng Kiểm tra chất lượng có nhiệm vụ phối hợp với Quản ñốc sản xuất

trong việc soạn thảo ñề cương thẩm ñịnh về phương pháp lấy mẫu và phương pháp ñánh giá.

− Phòng Kiểm tra chất lượng thực hiện thẩm ñịnh và lập báo cáo thẩm ñịnh. − Công nhân làm vệ sinh thực hiện chặt chẽ quy trình làm vệ sinh thiết bị theo

SOP và hỗ trợ việc lấy mẫu.

− Trưởng phòng ðảm bảo chất lượng kiểm tra ñề cương, báo cáo thẩm ñịnh. 4. Danh sách thiết bị thẩm ñịnh

STT Thiết bị Mã số 1 Nồi hấp EC.3.001 2 Tủ cấy vi sinh EC.0.001 3 Máy lọc chân không EC.0.004 4 Tủ ấm EC.0.003

5. Thông số thẩm ñịnh

75

STT Thông số Phương pháp Tiêu chuẩn chấp nhận 1 Giới hạn vi sinh Phết ≤ 20 CFU/ 25 cm2

6. Mô hình thực nghiệm

Áp dụng ñối với phương pháp phết: − Số mẫu: 3 mẫu/máy, 3 lần liên tục sau khi làm vệ sinh hoàn tất. − Vị trí: bề mặt tiếp xúc giữa máy với sản phẩm. − Diện tích: 25 cm2

7. Phương pháp tiến hành 7.1. Phương pháp phết

− Pha chế dung dịch NaCl 0,9 %. − Lấy miếng vải không xơ (5 x 15 cm) ñược nhúng ướt bằng dung dịch NaCl

0,9% cho vào bình nón, nút kín bằng gòn không thấm nước và giấy nhôm, ñem hấp tiệt trùng ở 1210C/ 20 phút.

− Chuẩn bị các bình nón 250 ml chứa 100 ml dung dịch NaCl 0,9%, nút kín bằng gòn không thấm nước và giấy nhôm, ñược hấp tiệt trùng ở 1210C/ 20 phút.

− Dùng miếng nhựa PVC dày 0,15 mm, ñã khoét 1 hình vuông 5 x 5 cm (ñược lau cồn 700) ñể ñịnh vị vị trí lấy mẫu.

− Chuyển các dụng cụ lấy mẫu vào khu vực lấy mẫu qua Passbox. − Dùng kẹp inox lấy miếng vải ra khỏi bình nón và phết trên thiết bị cần thẩm

ñịnh diện tích 25 cm2, phết ngang và phết dọc vuông góc 900. − Chuyển miếng vải vào một bình nón chứa 100 ml dung dịch NaCl 0,9%, nút

kín bình lại chuyển qua Passbox về nơi thử nghiệm. − Giũ sạch miếng vải chứa trong bình bằng cách lắc nhẹ 15 phút hoặc lắc siêu

âm 5 phút, ngâm trong khoảng 30 phút. − Lọc dịch lọc qua màng lọc vô trùng dưới chân không. − ðặt màng lọc lên ñĩa thạch vô trùng, ñem ủ trong tủ ấm ở nhiệt ñộ 30 – 350C

trong 48 giờ. − ðếm số lượng khuẩn lạc và ghi kết quả.

7.2. Tiêu chuẩn chấp nhận ≤ 20 CFU/ 25 cm2

8. Tần suất thẩm ñịnh − Thẩm ñịnh ban ñầu: sau khi biên soạn quy trình 3 lần liên tục. − Thẩm ñịnh lại: khi thay ñổi quy trình hoặc khi thấy cần thiết.

9. Tài liệu liên quan − ðề cương thẩm ñịnh quy trình làm vệ sinh. − Các quy trình kiểm nghiệm sản phẩm liên quan. − Các hướng dẫn sử dụng thiết bị phân tích. − Phiếu kết quả kiểm tra

76

3. ðề cương thẩm ñịnh giới hạn hóa học vệ sinh thiết bị 1. Mục ñích yêu cầu

Hướng dẫn tổng quát công việc thẩm ñịnh quy trình làm vệ sinh thiết bị về cắn hóa học còn lại trên bề mặt thiết bị sau khi làm vệ sinh tránh nhiễm chéo. Báo cáo thẩm ñịnh phải chứng minh ñược rằng lượng cắn còn lại trên thiết bị phải nằm dưới mức cho phép. 2. Phạm vi áp dụng

Xưởng sản xuất công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam. Phòng ðảm bảo chất lượng, phòng kiểm tra chất lượng.

3. Phân công nhân sự − Phòng Kiểm tra chất lượng có nhiệm vụ phối hợp với Quản ñốc sản xuất

trong việc soạn thảo ñề cương thẩm ñịnh về phương pháp lấy mẫu và phương pháp ñánh giá.

− Phòng Kiểm tra chất lượng thực hiện thẩm ñịnh và lập báo cáo thẩm ñịnh. − Công nhân làm vệ sinh thực hiện chặt chẽ quy trình làm vệ sinh thiết bị theo

SOP và hỗ trợ việc lấy mẫu.

− Trưởng phòng ñảm bảo chất lượng kiểm tra ñề cương, báo cáo thẩm ñịnh. 4. Danh sách thiết bị thẩm ñịnh

STT

Thiết bị Mã số Công dụng

1 Cân phân tích EC.1.001 Cân

2 Máy quang phổ EC.1.002 Xác ñịnh hàm lượng cắn hoá học

5. Thông số thẩm ñịnh STT Thông số Phương pháp Tiêu chuẩn chấp nhận

1 Cắn hóa học Phết, tráng < 10 ppm

���� Nguyên tắc chung:

Nếu chế phẩm trước ñó có nhiều hoạt chất thì chỉ ñánh giá trên một hoạt chất với thứ tự ưu tiên như sau:

− Chất ñộc A, B. − Lượng chất khó tan trong dung môi tẩy rửa. − Chất có hàm lượng cao nhất.

6. Mô hình thực nghiệm * Áp dụng ñối với phương pháp phết:

− Số mẫu: 3 mẫu/máy, 3 lần liên tục sau khi làm vệ sinh hoàn tất. − Vị trí: bề mặt tiếp xúc giữa máy với sản phẩm. − Diện tích: 25 cm2.

* Áp dụng ñối với phương pháp tráng: − Số vị trí lấy mẫu: toàn bộ.

7. Phương pháp tiến hành 7.1. Phương pháp phết: (áp dụng ñối với các bộ phận thiết bị có bề mặt tiếp xúc hở)

77

− Chuẩn bị một miếng vải sạch không xơ (5cm x 15cm) ñể lấy mẫu. − Dùng miếng nhựa PVC dày 0,15 mm, ñã khoét 1 hình vuông 5 x 5 cm ñể

ñịnh vị vị trí lấy mẫu (ñối với các bề mặt tiếp xúc phẳng). − Kẹp miếng vải sạch phết lên bề mặt tiếp xúc của thiết bị với diện tích

25cm2. − Phết ngang và phết dọc vuông góc 900. − Nhúng miếng vật liệu lấy mẫu vào bình nón chứa 1 lượng dung môi phù hợp

(dung môi dễ hòa tan hoạt chất và thuận tiện cho phương pháp phân tích mẫu). − Lấy một thể tích dung dịch trên ñể xác ñịnh hàm lượng cắn hoá học (theo

quy trình kiểm nghiệm sản phẩm liên quan). − Tính tỉ lệ tạp nhiễm của vết của sản phẩm trước vào sản phẩm sau.

7.2. Phương pháp tráng: (áp dụng ñối với các bộ phận thiết bị có bề mặt tiếp xúc kín)

− Dùng một lượng thích hợp dung môi (1 – 2 lít)(dung môi dễ hoà tan hoạt chất), tráng 3

− lần trên toàn bộ bề mặt tiếp xúc kín của thiết bị với sản phẩm. Gộp dịch tráng vào bình

− lấy mẫu. Tráng lại một lần nữa bằng 1 lít dung môi mới. Gộp dịch tráng vào bình lấy

− mẫu. Lắc ñều. − Lấy một thể tích dung dịch trên ñể xác ñịnh hàm lượng cắn hoá học.

7.3. Tiêu chuẩn chấp nhận: − Nguyên tắc: lượng dư chất của sản phẩm trước cho phép hiện diện trong sản

phẩm sau phải nhỏ hơn 10ppm. − Giới hạn cho phép của dư chất còn sót lại tìm thấy ñược trong mẫu thử ñược

tính theo công thức: 10µg S 1 MC (µg) = * * * U R T n Với R: Hệ số phục hồi của tá dược có ñộ tan thấp nhất. S: Cỡ lô của sản phẩm sản xuất sau (g). U: Tổng diện tích lấy mẫu (cm2). n: Số thiết bị trong dây chuyền sản xuất. T: Tổng diện tích tiếp xúc của bề mặt thiết bị với mẫu thử (cm2). * Cách xác ñịnh hệ số phục hồi:

Hệ số phục hồi của một chất trên một bề mặt thiết bị xác ñịnh (Inox, PVC,…) là tỷ lệ giữa lượng chất tìm lại ñược trên lượng chất ñã biết trước có trên bề mặt thiết bị ñó (ở khoảng nồng ñộ tương ứng với nồng ñộ chất cắn hoá học có thể có ở mẫu thử nghiệm), ứng với một phương pháp lấy mẫu và phát hiện cụ thể. 7.4. Ví dụ: Giới hạn tạp nhiễm tối ña của Ketoconazole sang sản phẩm của lô sau với số lượng 90 kg: T = 7900 cm2 (Diện tích bề mặt thiết bị tiếp xúc với thuốc)

78

S = 90.000 g (Số lượng lô thuốc) U = 25 cm2 (Diện tích lấy mẫu) R = 1 (Hệ số phục hồi) n = 1 (Số thiết bị trong dây chuyền) 10 90.000 MC = * * 25 = 2848 (µg) 1 7900 8. Tần suất thẩm ñịnh

− Thẩm ñịnh ban ñầu: sau khi biên soạn quy trình 3 lần liên tục. − Thẩm ñịnh lại: khi thay ñổi quy trình hoặc khi thấy cần thiết.

9. Tài liệu liên quan − ðề cương thẩm ñịnh quy trình làm vệ sinh. − Các quy trình kiểm nghiệm sản phẩm liên quan. − Các hướng dẫn sử dụng thiết bị − Phiếu kết quả kiểm tra

10. Hình thức lưu trữ:

79

4. ðề cương thẩm ñịnh giới hạn cơ học thiết bị 1. Mục ñích yêu cầu

Hướng dẫn công việc thẩm ñịnh quy trình làm vệ sinh thiết bị về tạp chất cơ học chống nhiễm chéo. 2. Phạm vi áp dụng:

− Xưởng sản xuất thực hiện ñúng theo quy trình vệ sinh. − Phòng kiểm tra chất lượng lấy mẫu và kiểm nghiệm.

3. Phân công nhân sự: − Phòng kiểm tra chất lượng soạn thảo ñề cương thẩm ñịnh, thực hiện thẩm

ñịnh và lập báo cáo thẩm ñịnh. − Công nhân làm vệ sinh thực hiện chặt chẽ quy trình làm vệ sinh thiết bị theo

SOP và hỗ trợ việc lấy mẫu. − Trưởng phòng ñảm bảo chất lượng kiểm tra ñề cương, báo cáo thẩm ñịnh.

4. Danh sách thiết bị thẩm ñịnh

STT Thiết bị Mã số Công dụng 1 ðèn UV Phát hiện bụi phát quang 2 Khăn lau trắng, ñen Phát hiện bụi màu

5. Thông số thẩm ñịnh:

STT Thông số Phương pháp Tiêu chuẩn chấp nhận 1 Phần tử cơ học Quan sát Không ñược thấy 2 Bụi màu trắng Dùng khăn ñen Khăn không bị trắng 3 Bụi màu ñen Dùng khăn trắng Khăn không bị ñen 4 Bụi phát quang Soi bằng ñèn UV Không ñược phát quang

6. Mô hình thực nghiệm:

− Tạp chất cơ học quan sát bằng mắt thường. − Bụi màu: Dùng phương pháp lau. − Bụi phát quang: Soi bằng ñèn UV.

7. Phương pháp tiến hành: 7.1. Phương pháp lau:

Dùng vải khô sạch không sơ lau trực tiếp trên thiết bị ñể phát hiện. 7.2. Tiêu chuẩn chấp nhận:

Không ñược có. 8. Thời gian biểu:

− Hằng ngày vào buổi sáng trước khi tiến hành pha chế, ñóng gói. − Làm liên tục 3 ngày và báo cáo.

9. Tài liệu liên quan:

− ðề cương thẩm ñịnh quy trình làm vệ sinh. − Các quy trình kiểm nghiệm sản phẩm liên quan. − Các hướng dẫn sử dụng thiết bị phân tích. − Phiếu kết quả kiểm tra

80

5. Biểu mẫu PHIẾU KẾT QUẢ KIỂM TRA VI SINH

Quy trình vệ sinh thiết bị sản xuất

Tên thiết bị : ………………. Ngày lấy mẫu : 03/11/11 Số lượng mẫu lấy và vị trí lấy mẫu

Cánh khuấy : 1 mẫu (vị trí 1) Thành máy : 2 mẫu (vị trí 2, vị trí 3)

Ngày kiểm tra : 03/11/11 Người kiểm tra : ................................................ Phương pháp kiểm tra : Theo SOP mã số QC/SOP/021

Kết quả kiểm tra

Máy ép thuốc gói nước Vị trí lấy mẫu Trung bình

(CFU/25cm2) Vị trí 1 Vị trí 2 Vị trí 3 Kết quả (CFU/25cm2)

(Yêu cầu:≤ 20 CFU/25cm2) 2 4 3 3

Kết luận: So với yêu cầu, mẫu kiểm tra vi sinh trên máy pha chế kem ñạt tiêu chuẩn. Ngày 05 tháng 11 năm 2011

Trưởng phòng Kiểm tra chất lượng Kiểm nghiệm viên

81

BÀI 10 THẨM ðỊNH QUY TRÌNH XỬ LÝ BAO BÌ CẤP 1

MỤC TIÊU BÀI HỌC

Sau khi học xong, học sinh, sinh viên phải làm ñược :

1. Thẩm ñịnh quy trình xử lý bao bì cấp 1 2. ðánh giá tính hiệu quả của việc thẩm ñịnh quy trình xử lý bao bì cấp 1 ? NỘI DUNG CHÍNH 1.Nguyên tắc chung

− ðảm bảo sản phẩm ñạt chất lượng về hóa học và vi sinh − Thẩm ñịnh giúp tiết kiệm thời gian kiểm nghiệm − Thực hiện trên ba lô sản phẩm cùng một loại bao bì

2. ðề cương thẩm ñịnh quy trình xử lý bao bì cấp 1 1. Mục ñích yêu cầu:

Hướng dẫn tổng quát về công việc thẩm ñịnh quy trình xử lý bao bì cấp I. 2. Phạm vi áp dụng:

− Xưởng sản xuất thực hiện ñúng quy trình xử lý bao bì. − Phòng kiểm tra chất lượng lấy mẫu và kiểm nghiệm theo yêu cầu thẩm ñịnh.

3. Phân công nhân sự: − Tổ xử lý bao bì thực hiện ñúng quy trình xử lý bao bì cấp I. − Phòng kiểm tra chất lượng soạn thảo, thực hiện và báo cáo thẩm ñịnh. − Phòng ðảm bảo chất lượng kiểm tra,phê duyệt ñề cương và báo cáo.

4. Danh sách thiết bị thẩm ñịnh: STT THIẾT BỊ PHƯƠNG PHÁP CÔNG DỤNG

1 Máy hút bụi Vệ sinh ngoài Hút bụi 2 Tủ cấy, tủ ấm, nồi hấp Thực nghiệm Xác ñịnh giới hạn vi sinh 3 ðèn ống Soi Xác ñịnh tạp chất cơ học 4 ðèn UV Soi bụi phát quang

5. Thông số thẩm ñịnh: STT THÔNG SỐ PHƯƠNG PHÁP TIÊU CHUẨN CHẤP NHẬN

1 Bụi cơ học (bên ngoài) Quan sát Không ñược thấy 2 Bụi cơ học (bên trong) Soi, tráng 10 ñơn vị không quá 1 3 Giới hạn vi sinh Tráng ≤ 20 CFU/25 cm2

6. Mô tả quy trình: 6.1. Xử lý sơ bộ:

− Dùng máy hút bụi vệ sinh phía ngoài bao gói ñựng bao bì − Có thể thay bao bì chứa nếu cần − Chuyển bao bì ñã vệ sinh về khu chờ xử lý.

6.2. Xử lý ñầy ñủ: Xử lý bao bì cấp I theo SOP mã số : SX/SOP/023 7. Mô hình thực nghiệm:

82

Áp dụng với phương pháp tráng. Số mẫu: 3 mẫu, 10 ñơn vị ñóng gói / mẫu. − Tráng phía trong bao bì với dung dịch NaCl 0,9% vô khuẩn. − Dùng thể tích NaCl 0,9% chiếm 2/3 thể tích bao bì. − Lắc bao bì chứa dung dịch khoảng 5 phút. − Tập trung dịch tráng, lấy 1 ml dịch tráng cho vào hộp petri ñã ñược xử lý. − ðổ vào hộp petri chứa dịch tráng trên từ 15-20 ml môi trường Tryptic Soy

Agar. − Lật úp hộp petri, ủ trong tủ ấm ở nhiệt ñộ 32-350C trong 48 giờ. − ðếm số khuẩn lạc mọc, ghi nhận kết quả, tính toán số khuẩn lạc / 25cm2.

8. Tần suất thẩm ñịnh: − Thẩm ñịnh ban ñầu: Sau khi biên soạn quy trình. − Thẩm ñịnh lại: Khi thay ñổi quy trình. − Cỡ mẫu: 3 mẫu (3 lô thành phẩm liên tục)

9. Kiểm tra ñịnh kỳ: − Mỗi lô bao bì ñã xử lý phải ñược kiểm tra bằng quan sát, soi, tráng xác ñịnh

tạp chất cơ học. − Lấy mẫu ngẫu nhiên ñể kiểm tra vi sinh, hoặc nếu có nghi ngờ bao bì chưa

sạch. 3. Hướng dẫn công việc xử lý bao bì cấp 1 1. Mục ñích

Thiết lập bằng văn bản quy trình thao tác chuẩn vệ sinh bao bì cấp I. 2. Phạm vi áp dụng Áp dụng cho việc vệ sinh bao bì ñóng gói cấp I Trách nhiệm

− Nhân viên vệ sinh bao bì cấp I phải thực hiện ñúng quy trình ñã ban hành − Quản ñốc xưởng có trách nhiệm kiểm tra, theo dõi ñảm bảo quy trình ñược

tuân thủ. 4. Nội dung * Xử lý chai, tuýp

− Nhân viên vệ sinh nhận bao bì ñã vệ sinh (bao gói ngoài) sơ bộ tại chốt gió − Mở khí nén, chỉnh áp suất từ 35 kg/cm2 hoặc theo yêu cầu của từng loại bao

bì − Cho từ từ bao bì cần vệ sinh vào tủ hút bụi − Xử lý những bao bì ñạt tiêu chuẩn − Cầm bao bì nghiêng trên tay 300 − Dùng vòi khí cho vào sâu bên trong bao bì thổi 24 giây − Lấy vòi thổi ra khỏi bao bì, thổi ở phía ngoài 23 giây − Bỏ bao bì ñã vệ sinh vào bao ñựng hoặc ñồ chứa sạch thích hợp − Phòng kiểm tra chất lượng lấy mẫu ngẫu nhiên kiểm tra ñộ sạch của bao bì − Dán nhãn bao bì sạch − Chuyển bao bì ñã vệ sinh vào chốt gió (phòng xử lý bao bìñóng gói cấp I) − Trả bao bì bị loại bỏ về kho qua chốt gió (phòng xử lý bao bìkho)

* Xử lý nút trong − Rửa bằng dung dịch Natri Lauryl sulfat 0,01% (1 lần) − Rửa lại bằng nước sinh hoạt (2 lần)

83

− Tráng lại bằng nước tinh khiết (1 lần) − Vẩy hết nước, sấy khô

* Xử lý nắp ngoài − Cho từng số lượng nắp vừa phải vào trong rổ thưa − Xóc và ñảo ñều 3-5 lần − ðổ nắp vào dụng cụ chứa sạch

4. Hướng dẫn công việc kiểm tra vệ sinh bao bì cấp 1 1. Mục ñích

Trình bày phương pháp lấy mẫu kiểm tra vi sinh bao bì cấp I 2. Phạm vi áp dụng

Tổ Vi sinh, Phòng Kiểm tra chất lượng. 3. Trách nhiệm

− Kiểm nghiệm viên phải thực hiện theo ñúng qui trình ñã ban hành và báo cáo ngay cho ðảm bảo chất lượng nếu kết quả kiểm tra vượt quá giới hạn cho phép ñể có thể tiến hành kịp thời các hành ñộng khắc phục.

− Trưởng phòng Kiểm tra chất lượng có trách nhiệm kiểm tra và ñảm bảo qui trình ñược tuân thủ. 4. Nội dung quy trình Yêu cầu chung:

− Người thực hiện: kiểm nghiệm viên ñã ñược huấn luyện. − Nhân viên lấy mẫu phải mang găng tay và/hoặc mặc quần áo bảo hộ, ñội mũ,

ñeo khẩu trang, mang giày, … theo yêu cầu của khu vực cần lấy mẫu. − Thao tác lấy mẫu phải không ñược cản trở các hoạt ñộng ñang tiến hành

trong khu vực hay gây tạp nhiễm khu vực cần lấy mẫu. 4.1. Phương pháp tráng 4.1.1. Lấy mẫu

− Nhân viên lấy mẫu tại chốt gió bao bì cấp I − Số lượng mẫu lấy: 10 ñơn vị bao bì/mẫu

4.1.2. Dụng cụ: Hộp petri ñường kính 90 mm,ống pipet ñã ñược xử lý theo hướng dẫn mã

số:QC/HD/007. 4.1.3. Môi trường

Dùng môi trường tryptic soy agar. Môi trường ñược pha chế và tiệt trùng theo hướng dẫn mã số:QC/HD/012 4.1.4.Xử lý mẫu:

− Tráng phía trong bao bì với dung dịch NaCl 0,9% ñã ñược hấp tiệt trùng ở 1210C/ 20 phút

− Thể tích dung dịch tráng khgoảng 2/3 thể tích bao bì. − Lắc bao bì chứa dung dịch tráng khoảng 5 phút. − Tập trung dịch tráng, lấy 1 ml dung dịch tráng cho vào 1 hộp petri, cho 3

hộp. − ðổ vào hộp petri chứa dịch tráng trên từ 15-20 ml môi trường tryptic soy

agar. − Song song tiến hành 1 mẫu trắng.

4.1.5 Ủ và ñọc kết quả: − Lật úp hộp petri và ủ trong tủ ấm ở nhiệt ñộ 32 – 350 C.

84

− Quan sát các hộp petri sau mỗi 24 giờ. Sau 48 giờ, ñọc, ghi kết quả, tính toán số khuẩn lạc/25 cm2

− Biểu diễn kết quả theo CFU/25 cm2 − Mẫu kiểm tra âm tính phải < 1 CFU/hộp

4.2 Chu kỳ lấy mẫu: − Thẩm ñịnh ban ñầu: Sau khi biên soạn quy trình. − Thẩm ñịnh lại: Khi thay ñổi quy trình. − Cỡ mẫu: 3 mẫu cho 3 lô thành phẩm liên tiếp. − Kiểm tra ñịnh kỳ: Lấy mẫu ngẫu nhiên kiểm tra hoặc khi có nghi ngờ bao bì

chưa sạch. − Lấy mẫu và kiểm tra mẫu sau khi bao bì ñã xử lý càng sớm càng tốt, không

ñể quá 48 giờ. 4.3.Tiêu chuẩn chấp nhận

≤ 20 CFU/25 cm2 4.4. Hành ñộng khắc phục

Nếu số lượng vi sinh vật ñếm ñược vượt quá giới hạn cho phép. Tiến hành các hành ñộng khắc phục sau: 1) Rà soát lại qui trình xử lý bao bì. 2) Kiểm tra hồ sơ ñào tạo của nhân viên vệ sinh. Tái huấn luyện nếu cần. 3) Kiểm tra sự tuân thủ các thao tác vô trùng của nhân viên lấy mẫu. Tái huấn luyện nếu cần. 4) Lấy mẫu bổ sung nhiều ñơn vị bao bì hơn bình thường. 5. Biểu mẫu

85

PHIẾU KẾT QUẢ KIỂM TRA VI SINH Quy trình xử lý bao bì cấp I

Tên mẫu : ........................................ Lô sản xuất thành phẩm : Nơi sản xuất : Cty PS Ngày lấy mẫu : Số lượng mẫu lấy : 10 tuýp Ngày kiểm tra : Người kiểm tra : ...................................................... Phương pháp kiểm tra : Theo SOP mã số Tð/QTBB/01.1

Kết quả kiểm tra

Chai kem bôi da Clotrimazol 1%

Kết quả (CFU/25cm2) (Yêu cầu:≤ 20 CFU/25cm2) Trung bình

(CFU/25cm2) Hộp 1 Hộp 2 Hộp 3

Lô 5 10 5 7 Lô 5 8 5 6 Lô 3 8 4 5

Kết luận: So với yêu cầu, mẫu kiểm tra vi sinh trên chai kem bôi da Clotrimazol 1% ñã xử lý ñạt tiêu chuẩn. Ngày tháng năm Người kiểm tra Người thực hiện

86

BÀI 11: MỘT SỐ PHÉP THỬ THEO DðVN IV

MỤC TIÊU BÀI HỌC Sau khi học xong, học sinh, sinh viên phải thuần thục ñược :

1. Xác ñịnh ñộ ñồng khối lượng ?

2. Xác ñịnh ñộ ñồng hàm lượng ?

NỘI DUNG CHÍNH 1. Phép thử ñộ ñồng ñều khối lượng Phụ lục 11.3. Phép thử ñộ ñồng ñều khối lượng Phép thử ñộ ñồng ñều khối lượng dùng ñể xác ñịnh ñộ ñồng ñều phân liều của chế phẩm, khi không có yêu cầu thử ñộ ñồng ñều hàm lượng. Phương pháp thử Phương pháp 1 Áp dụng cho thuốc viên, thuốc ñạn, thuốc trứng, cao dán Cân riêng biệt 20 ñơn vị lấy ngẫu nhiên, tính khối lượng trung bình. Không ñược có quá hai ñơn vị có khối lượng nằm ngoài giới hạn chênh lệch so với khối lượng trung bình quy ñịnh trong bảng 11.3.1 và không ñược có ñơn vị nào có khối lượng vượt gấp ñôi giới hạn ñó.

Bảng 11.3.1. Bảng quy ñịnh ñộ ñồng ñều khối lượng cho chế phẩm ñơn liều

Dạng bào chế Khối lượng trung bình (KLTB) % chênh lệch so với KLTB

Viên nén Viên bao phim

Nhỏ hơn hoặc bằng 80 mg Lớn hơn 80 mg và nhỏ hơn 250 mg Bằng hoặc lớn hơn 250 mg

10 7,5 5

Thuốc nang Thuốc bột (ñơn liều) Thuốc cốm (không bao, ñơn liều)

Nhỏ hơn 300 mg Bằng hoặc lớn hơn 300 mg

10 7,5

Thuốc bột ñể pha tiêm (ñơn liều) ∗

Lớn hơn 40 mg 10

Viên nén bao ñường Viên hoàn

Tất cả các loại 10

Thuốc ñạn Thuốc trứng Cao dán

Tất cả các loại 5

∗ Khi khối lượng trung bình bằng hay nhỏ hơn 40 mg, chế phẩm không phải thử ñộ ñồng ñều khối lượng, nhưng phải thử ñộ ñồng ñều hàm lượng.

Phương pháp 2

Áp dụng cho thuốc nang, thuốc bột (ñơn liều), thuốc cốm (không bao, ñơn liều)

Cân khối lượng của một nang hay một gói (thuốc bột, thuốc cốm). Với viên nang cứng, tháo rời hai nửa vỏ nang, dùng bông lau sạch vỏ và cân khối lượng của vỏ. Với viên nang mềm, cắt mở nang, bóp hết thuốc ra, dùng ether hoặc dung môi hữu cơ thích hợp rửa vỏ nang, ñể khô tự nhiên cho ñến khi hết mùi dung môi, cân khối lượng

87

của vỏ nang. Với gói, cắt mở gói, lấy hết thuốc ra, dùng bông lau sạch bột thuốc bám ở mặt trong, cân khối lượng vỏ gói. Khối lượng thuốc trong nang hay gói là hiệu số giữa khối lượng nang thuốc hay gói và khối lượng vỏ nang hay vỏ gói. Tiến hành tương tự với 19 ñơn vị khác lấy ngẫu nhiên. Tính khối lượng trung bình của thuốc trong nang hay gói. Kết quả ñược ñánh giá dựa vào Bảng 11.3.1 giống như Phương pháp 1.

Phương pháp 3

Áp dụng cho thuốc bột ñể pha tiêm Loại bỏ hết nhãn, rửa sạch và làm khô bên ngoài. Loại bỏ hết các nút nếu có,

cân ngay khối lượng cả vỏ và thuốc. Lấy hết thuốc ra, dùng bông lau sạch, nếu cần rửa với nước, sau ñó với ethanol 96% (TT), sấy ở 100 105oC trong 1 giờ. Nếu vỏ không chịu ñược nhiệt ñộ này, làm khô ở nhiệt ñộ thích hợp tới khối lượng không ñổi, ñể nguội trong bình hút ẩm và cân. Hiệu số giữa hai lần cân là khối lượng của thuốc. Tiến hành tương tự với 19 ñơn vị khác lấy ngẫu nhiên. Tính khối lượng trung bình của thuốc. Kết quả ñược ñánh giá dựa vào Bảng 11.3.1 giống như Phương pháp 1. Bảng 11.3.2. Bảng quy ñịnh ñộ ñồng ñều khối lượng cho chế phẩm ña liều

Dạng bào chế Khối lượng ghi trên nhãn (KLN) % chênh lệch so với KLN

Thuốc bột (ña liều) Nhỏ hơn hoặc bằng 0,50 g Lớn hơn 0,50 g và bằng 1,50 g Lớn hơn 1,50g và bằng 6,00 g Lớn hơn 6,00 g

10 7 5 3

Thuốc cốm (ña liều) Tất cả các loại 5 Thuốc mỡ Cao xoa

Nhỏ hơn hoặc bằng 10,0 g Lớn hơn 10,0 g và bằng 20,0 g Lớn hơn 20,0 g và bằng 50,0 g Lớn hơn 50,0

15 10 8 5

Cao ñộng vật Nhỏ hơn hoặc bằng 100,0 g Lớn hơn 100,0 và bằng 200,0 g Lớn hơn 200,0 g

5 3 2

Phương pháp 4

Áp dụng cho thuốc bột (ña liều), thuốc cốm(ña liều), thuốc mỡ, cao xoa, cao ñộng vật

Cân khối lượng của một ñơn vị ñóng gói nhỏ nhất. Mở ñồ chứa (gói, hộp, lọ…), lấy hết thuốc ra, cắt mở ñồ chứa nếu cần ñể dễ dàng dùng bông lau sạch thuốc bám ở mặt trong, cân khối lượng của ñồ chứa. Hiệu số giữa hai lần cân là khối lượng của thuốc. Tiến hành tương tự với bốn ñơn vị khác lấy ngẫu nhiên. Tất cả các ñơn vị phải có khối lượng nằm trong giới hạn chênh lệch so với khối lượng ghi trên nhãn quy ñịnh trong Bảng 11.3.2. Nếu có một ñơn vị có khối lượng nằm ngoài giới hạn ñó, tiến hành thử lại với năm ñơn vị khác lấy ngẫu nhiên. Không ñược có quá một ñơn vị trong tổng số 10 ñơn vị ñem thử có khối lượng nằm ngoài giới hạn qui ñịnh. 2. Phép thử ñộ ñồng ñều hàm lượng

Phụ lục 11.2. Phép thử ñộ ñồng ñều hàm lượng Phép thử ñộ ñồng ñều hàm lượng của các chế phẩm ñơn liều dựa trên cơ sở

ñịnh lượng hàm lượng hoạt chất của từng ñơn vị, ñể xác ñịnh mỗi hàm lượng riêng lẻ có nằm trong giới hạn cho phép so với hàm lượng trung bình hay không .

88

Phép thử này không áp dụng cho chế phẩm ña liều, thuốc truyền tĩnh mạch không phân liều, chế phẩm chứa vitamin, nguyên tố vi lượng và các trường hợp khác ñược phép miễn trừ.

Trừ khi có chỉ dẫn khác trong chuyên luận riêng, phép thử ñộ ñồng ñều hàm lượng ñược tiến hành trên 10 ñơn vị riêng lẻ lấy ngẫu nhiên. Kết quả ñược ñánh giá theo phương pháp sau:

Phương pháp 1 Áp dụng cho thuốc nang, thuốc bột không dùng pha tiêm, thuốc cốm, thuốc

ñạn, thuốc trứng. Chế phẩm ñạt yêu cầu phép thử, nếu có không quá một ñơn vị có hàm lượng

nằm ngoài giới hạn 85 % ñến 115 % và không có ñơn vị nào có hàm lượng nằm ngoài giới hạn 75 % ñến 125 % của hàm lượng trung bình.

Chế phẩm không ñạt yêu cầu phép thử, nếu có quá ba ñơn vị có hàm lượng nằm ngoài giới hạn 85 % ñến 115 %, hoặc có một hay nhiều ñơn vị có hàm lượng nằm ngoài giới 75 % ñến 125 % của hàm lượng trung bình.

Nếu hai hoặc ba ñơn vị có hàm lượng nằm ngoài giới hạn 85% ñến 115 %, nhưng ở trong giới hạn 75 % ñến 125 % của hàm lượng trung bình, thử lại trên 20 ñơn vị khác lấy ngẫu nhiên. Chế phẩm ñạt yêu cầu phép thử, nếu có không quá ba trong tổng số 30 ñơn vị ñem thử có hàm lượng nằm ngoài giới 85 % ñến 115 % và không có ñơn vị nào có hàm lượng nằm ngoài 75 % ñến 125 % của hàm lượng trung bình.

Phương pháp 2 Áp dụng cho thuốc viên nén, thuốc bột pha tiêm, hỗn dịch ñể tiêm. Chế phẩm ñạt yêu cầu phép thử, nếu hàm lượng của từng ñơn vị nằm trong giới

hạn 85 % ñến 115 % của hàm lượng trung bình. Chế phẩm không ñạt yêu cầu phép thử, nếu có quá một ñơn vị có hàm lượng

nằm ngoài giới hạn 85 % ñến 115 %, hoặc có một ñơn vị có hàm lượng nằm ngoài giới hạn 75 % ñến 125 % của hàm lượng trung bình.

Nếu có một ñơn vị có hàm lượng nằm ngoài giới hạn 85 % ñến 115% của hàm lượng trung bình, thử lại trên 20 ñơn vị khác lấy ngẫu nhiên. Chế phẩm ñạt yêu cầu phép thử, nếu có không quá một trong tổng số 30 ñơn vị ñem thử có hàm lượng nằm ngoài giới hạn 85 % ñến 115 % và không có ñơn vị nào có hàm lượng nằm ngoài giới hạn 75 % ñến 125 % của hàm lượng trung bình.

Phương pháp 3 Áp dụng cho thuốc dán (hấp thu qua da) Chế phẩm ñạt yêu cầu phép thử, nếu hàm lượng trung bình của 10 ñơn vị nằm

trong giới hạn 90 % ñến 110 % hàm lượng ghi trên nhãn và hàm lượng của từng ñơn vị nằm trong giới hạn 75 % ñến 125 % của hàm lượng trung bình.

89

CÂU HỎI THAM KHẢO

1. Trình bày các thao tác lấy mẫu? 2. Ai ñược giao nhiệm vụ lấy mẫu, dán nhãn trong sản xuất ? 3. Cơ sở lấy mẫu từ n ñơn vị ñóng gói là bao nhiêu? 4. Dung dịch chuẩn ñộ là gi? 5. Chất chuẩn gốc? 6. Sấy ñến khối lượng không ñổi là như thế nào ? 7. Giới hạn cho phép của hệ số dung dịch chuẩn ñộ? 8. Liệt kê một chất chỉ thị thông dụng ? 9. Hóa chấtthuốc thử sau khi pha chế có cần bảo quản không ? 10. Thuốc thử có hạn dùng không ? 11. Chất ñối chiếu? 12. Nguyên liệu có ñược dùng làm chất ñối chiếu không? 13. Mục ñích sử dụng chất ñối chiếu? 14. Khi sử dụng thiết bị cần lưu ý ñiều gì? 15. Mục ñích thẩm ñịnh quy trình vệ sinh thiết bị? 16. Vệ sinh thiết bị có tuân thủ theo SOP hay vệ sinh sạch là ñược ? 17. Tại sao xử lý bao bì cấp 1? 18. Liệt kê các dung dịch tẩy rửa ñể vệ sinh thiết bị? 19. Tại sao phải xử lý dụng cụ trước khi ñưa vào thử nghiệm vi sinh? 20. Anh chị trình bày về công việc cân cấp phát nguyên liệubao bì? 21. Thành phẩm, nguyên liệu , bao bì trong kho có cần sắp xếp ? 22. Trường hợp nào kiểm tra chất lượng thành phẩm trong kho ? 23. Dụng cụ thủy tinh chính xác có cần hiệu chuẩn không? Tại sao ? 24. Thiết bị phân tích có cần hiệu chuẩn , kiểm ñịnh không ? Tại sao ? 25. Cân phân tích ñược sử dụng trong trường hợp nào ? 26. Cân nguyên liệu ñối với hoạt chất chính cần lưu ý ñiều gì ? 27. Mục ñích của việc thẩm ñịnh ? 28. Phòng kiểm tra chất lượng với xưởng sản xuất có ñộc lập với nhau không ? 29. Một người có thể làm nhiều công việc chồng chéo nhau ? 30. GLP là gì ? 31. Liệt kê 10 nguyên tắc GLP ? 32. Trình bày chức năng và nhiệm vụ của phòng kiểm nghiệm

90

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Stt Tài liệu

1 Hướng Dẫn Thực Hành Tốt Sản Xuất Thuốc GMP-WHO, PGS.TS. ðặng Văn

Giáp, 2006

2 Hướng Dẫn Thực Hành Tốt Bảo Quản Thuốc GSP-WHO, PGS.TS. ðặng Văn

Giáp, 2006

3 Tài Liệu Tập Huấn GLP , Phân Viện Kiểm Nghiệm,2006

4 Dược ðiển Việt Nam III, lần xuất bản thứ 3, Hà Nội, 2002

5 Dược ðiển Việt Nam IV, lần xuất bản thứ 4 , Hà Nội, 2009

6 Dược ðiển Anh BP, 2000

7 Hóa chất và thuốc thử Merck, 2007

8 Quy trình thao tác chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc GMP-Asean, tập 1,TS. Cao

Minh Quang, 2001

9 Quy trình thao tác chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc GMP-Asean, tập 2,TS.

Cao Minh Quang, 2001

10 Tài Liệu Tập Huấn Thực Hành Tốt Sản Xuất ThuốcChuyên ðề Thẩm ðịnh , Cục

Quản Lý Dược,2007

11 “Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc”, Bộ Y Tế (2006),

12 “ðảm bảo chất lượng dược phẩm, thực hành tốt sản xuất thuốc và thanh tra”,

Bộ Y Tế

13 Tiêu chuẩn cơ sở công ty dược phẩm Phương Nam.