1

Biliary Atresia

ผเรยบเรยง นพ.พรวชญ สงศร อาจารยทปรกษา พญ.เอธยา วรสทธา

27 กมภาพนธ 2563

Introduction

โรคทางเดนน าดตบตน (Biliary atresia) เปนโรคทมการอดตนของทางเดนน าด ท าใหเกดอาการตวเหลองในเดกทารก มรายงานครงแรกใน Edinburgh Medical Journal ป ค.ศ. 1891 โดย Thomsan และคณะ(1) เปนสาเหตของ cholestasis jaundice ทพบไดบอยทสดในเดกทารกทตองไดรบการรกษาดวยการผาตด

โรค Biliary atresia(BA)พบในประชากร 1 ตอ 10,000 ถง 1 ตอ 16,700 (2) พบในเพศหญงมากกวาเพศชาย โดยมอตราสวนท 1.4 -1.7 ตอ 1(3) พบในทารก preterm ( <37 wk) มากกวา term พบใน low birth weight มากกวา normal birth weight(2) พบในทวปเอเชยมากกวายโรป ส าหรบประเทศไทยยงไมมขอมลทเกบเปนตวเลขอยางชดเจน

Definition and Etiology

โรคทางเดนน าดตบตน(4) เปนโรคทมการตบของทางเดนน าด ทงใน

ตบและนอกตบ ท าใหน าดไมสามารถไหลลงสล าไสเลกสวนตนได ซงผลมาจากการอกเสบเรอรงจนเกดเนอเยอพงผดทตอเนองของระบบทางเดนน าด การเจรญของตบและทางเดนน าด(biliary tree)(5, 6)ในตวออน เรมตนขนทสปดาหท 8 หลงเรมตงครรภ โดยเจรญมาจาก diverticulum ของ ventral foregut ซงจะกลายเปน transverse septum โดยจะแบงออกเปน 2 สวน สวน

cranial จะเจรญเปน intrahepatic bile duct เรมจาก primitive biliary epithelium รอบๆ portal vein จะเจรญเปน single layer sheath เรยกวา ductal plate หลงจากนนจะมการแบงตวของ ductal plate จนเกด double layer ขนมาและขยายตอเพอท าใหเกดทอ และแยกตวออกจาก hepatic margin เปน primitive bile duct หลงจากนนจะมการ remodeling เพมเตมจนม maturity หลงคลอด (ภาพท 1) ฝง caudal จะเจรญไปเปน extrahepatic biliary duct(7) แลวมา

เชอมกนทบรเวณ hilum ductal plate cell ทเจรญเตมทจะเรยก cholangiocyte มหนาทชวยสราง glycocalyx เพอปองกน bile toxicity ในชวง neonate เนองจากชน submucosa ในชวงนยงเจรญไมเตมท หาก bile ไหลผานกอนโดยทการสราง bile duct ยงเจรญไมสมบรณ จะท าใหเกดการอกเสบของ biliary tract จนเกด fibrosis ตามมา

ภาพท 1 แสดงกระบวนการสราง intrahepatic

bile duct(6) dp= ductal plate

2

ปจจบนยงไมเปนททราบแนชดวาอะไรคอสาเหตทแทจรงทเปนปจจยกระตนใหเกดการอกเสบ แตเชอวามหลายปจจยทเกยวของเปน multifactorial โดยเกยวของทง genetic และ acquired ซงรบกวนการเจรญตามปกตของทอน าด ปจจย

ทมการศกษาวาอาจมผลเกยวของไดแก (ภาพท 2) 1. การตดเชอvirus เชน cytomegalovirus(CMV) หลายการศกษาพบวามผปวย BA สวนหนงมการตดเชอ CMV โดย 60% ของผปวย BA ตรวจพบ DNA ของ CMV จาก liver biopsy (8), 9.5%ของผปวย BA ม CMV IgM positive (9), 56%

ของผปวย BAตรวจพบ liver memory T-cell ตอ CMV (10) นอกจากนยงมความสมพนธกบไวรสอนๆเชน reovirus, rotavirus แตหลกฐานยงไมชดเจน 2.สารพษ(11) เชน isoflavonoid biliary toxin ( biliatresone )จากพช Dysphania พบวาสตวทกนพชชนดนเขาไปมโอกาสทลกทคลอดออกมาจะเปน BA ถง 14-100% มการทดลองให larvaของ zebrafish กนสารสกดชนดน พบวา larvaทกตวทไดรบสาร มระบายของน าดสล าไสเลกลดลง แตยงไมมการศกษาในมนษย 3. Genetic(7) พบวาผปวย BA มความผดปกตของ gene บางอยางเชน cripto, FRL-1, cryptic family 1 (CFC1

gene)(12), Intercellular Adhesion Molecule 1(ICAM1), macrophage migration inhibitory factor gene ซงมผลตอความผดปกตในชวง embryogenesis 4.Immune dysfunction(7) มหลกฐานบางอยางทชวยสนบสนนวา BA อาจสมพนธกบภาวะ autoimmune เชน การลดลงของ regulatory T-cell จนน าไปส epithelium injury และ bile duct obstruction

Phenotypic classification Davenport และคณะ(13, 14) ไดท าการแบงประเภทของ BA ตาม ไดเปน 4 แบบดงน

1. Syndromic BA and associated congenital malformation 1.1 กลมทมความผดปกตเปนsyndrome ไดแก BA splenic malformation (BASM) syndrome ซงจะพบความผดปกตอนๆ ไดแก splenic anomalies (มกพบเปนแบบ polysplenia) , vascular anomalies (มกพบ preduodenal portal veinและ absence of vena cava) , situs inversus, cardiac anomalies โดยพบวากลมน มCFC1 gene mutation ถง 50%(15) นอกจาก BASM แลวยงอาจพบ syndrome อนไดอก ไดแก cat eye syndrome จะพบ coloboma,

anorectal atresia มความผดปกตทโครโมโซม 22 1.2 non syndromic congenital anomaly เชน esophageal atresia, jejunal atresia

ภาพท 2 แสดง สาเหตกระตนใหเกด การอกเสบตอทางเดนน าด(8)

3

2. Cystic BA(CBA) พบไดประมาณ 5-10 % โดยพบในผหญงมากกวาผชาย จะพบ cyst คอ hepatic duct ท dilate จาก cholangiogram ท าใหดคลาย choledochal cyst เปนกลมทมผลการรกษาดหลงการผาตด ซงเชอวาเกดจากคณภาพทดในการเชอมกนของ hepatic bile duct

3. Cytomegalovirus(CMV)-associated BA พบไดประมาณ 10% สวนใหญพบในกลม non Caucasian กลมน ผลการรกษาหลง ท า Kasai operation แยทสด

4. Isolated BA(15) เปนชนดทพบมากทสด 70-80% สนนษฐานสาเหตวาม 1st trimester arrest ของการสราง bile duct จากการกระตนใดๆ หรออกทฤษฏหนงเชอวามการสราง bile duct ทปกตแลว แตมกระบวนการท าลายเกดขน ในชวง perinatal

เนองจากพบวาในผปวย BA บางรายม extrahepatic duct ถกท าลาย แตม intrahepatic biliary tree ท dilate

Morphological Classification(16)

ปจจบน แบงตามต าแหนงทมการตบตนของทางเดนน าด โดยใชเกณฑขอJapanese Association of Pediatric (ภาพท 3)

TypeI มการตบตงแตสวนของ common bile duct ลงมา พบไดประมาณ 5 %

Type II พบไดประมาณ 2% แบงยอยออกเปน Type II a: พบการตบตนของ common hepatic duct Type II b: พบการตบตนของ common bile duct, common hepatic duct, cystic duct TypeIII มการตบตนตงแต right และ left hepatic duct เปนชนดทพบไดมากทสด 90% ผลการรกษา จะแยทสดในกลมน เนองจากมการตบตนตงแตบรเวณ

intrahepatic รวมถง microductule ของ bile duct

Diagnosis

การวนจฉย Biliary atresia ใช อาการ, อาการแสดง รวมกบ การตรวจทางรงส อาการและอาการแสดงหลกของผปวยทม BA(13) คอตวเหลอง, อจจาระซด, ตบโต, ปสสาวะสเขม โดยมกมอาการหลงจากคลอดแลว 2-3 สปดาห หากเดกทารกมอาการเหลองนานมากกวา 2 สปดาห จะตองสงสยภาวะ pathological jaundice ส าหรบภาวะ direct hyperbilirubinemia สามารถวนจฉยแยกโรคได ดงตารางท 1(17)

ภาพท 3 แสดง classification ของ biliary atresiaตาม Japanese Association of Pediatric (9)

4

การตรวจเพมเตมเพอหาสาเหตภาวะตวเหลองอนๆ ไดแก Complete blood count (CBC), Urine analysis (UA), hepatitis A, B, C serology TORCH titer ไดแก Toxoplasmosis, Rubella, Cytomegalovirus, and Herpes simplex virus

การตรวจเพอชวยยนยนการวนจฉย ไดแก Liver function test(LFT)(16) จะเปนลกษณะของ direct hyperbilirubinemia , คา Aspartate aminotransferase(AST), Alanine amino transferase(ALT) ปกตหรอสงขนไดเลกนอย Alkaline phosphatase (ALP)และ Gamma-Glutamyl Transferase (GGT )จะสงกวาปกต พบวา การท GGT มคาสงมากกวา 300 IU/L มความสมพนธกบโรค BA มาก โดยมคาspecificity 98% และ sensitivity 38% (18) มการศกษาโดย

Yang และคณะ ในการตรวจ serum matrix metalloproteinase (MMP-7) (19) ในการชวยใชวนจฉย BA พบวา มคา sensitivity 98% specificity 95%

Imaging

Ultrasonography(U/S) มกถกใชเปนเครองมอแรก เนองจาก non invasive และสามารถชวยแยกสาเหตทท าใหเหลองในโรคอนๆ ไดเชน choledochal cyst , gallstone disease อนๆ ในป ค.ศ. 1996 Choi และคณะ(20) บรรยายลกษณะทตรวจพบใน BA เรยกวา triangular cord sign(TC)(21) (ภาพท 4) คอ fibrotic ductal remnants ทบรเวณขวของ porta vein พบวา sensitivity 23-100%

และ specificity ท 94-100% (22) ตอมาในป ค.ศ. Kendrick และคณะ(23)พบวาในคนไข BA จะมลกษณะ gall bladder ทผดปกตโดย เรยกวา “ gall bladder ghost triad” ไดแก 1. Gallbladder length < 1.9 cm 2. ผนง gallbladder บาง 3. รปราง irregular โดยพบวาคา specificity 100% แตหากยงไมพบลกษณะดงกลาว อาจพจารณารอ 1-2 สปดาหแลวตรวจซ า

ในปจจบนมการศกษา meta-analysis โดยเทยบการใชทง triangular cord sign และ gall bladder abnormality ไดแก absence of a gallbladder, small gallbladder size, abnormal shape and wall of the gallbladder, and no contraction of the gallbladder หากพบทงสองอยางกจะเพม sensitivity ในการวนจฉย (24)

Hepatobiliary scintigraphy (HBS)(25)

เปนการตรวจ continuity ของทอน าดโดยใช อนพนธของ iminodiacetic acid (IDA) เมอสารนเขาสกระแสเลอด จะถกจบโดย hepatocyte และขบออกมาสทางเดนน าดและล าไสเลก ใน BA สาร isotope จะไมสามารถถกขบผานออกส

Direct hyperbilirubinemia Hepatocellular jaundice Neonatal hepatitis( idiopathic giant cell hepatitis, TORCH infection, sepsis ) Metabolic galactosemia, alpha-1 antitrypsin deficiency, parenteral nutrition related cholestasis Obstructive jaundice BA, Choledochal cyst, inspissated bile(น าดเหนยวขนกวาปกต), Alagille syndrome of intrahepatic

biliary hypoplasia ตารางท1 แสดงการวนจฉยแยกโรคภาวะ directhyperbilirubinemia(17)

5

ล าไสเลกได จากการท า systematic review พบวา การตรวจม sensitivity 98 % , specificity 70%(26) การใช HBS เปนการตรวจทใชในการแยกโรค BA ออกจากโรคอนโดยเฉพาะ neonatal hepatitis กลาวคอหากตรวจพบสาร isotope ในล าไสแสดงวาไมเปน BA อยางไรกตาม หากไมพบ อาจเปน BA หรอ โรคอนๆ เชน severe neonatal hepatitis การใหกน phenobarbital 5 mg/kg/day เปนเวลา 5 วนชวยเพมความแมนย าในการตรวจ(27, 28) เนองจาก

pheonobarbital จะไปชวยกระตน microsomal enzyme ใหมการเพม bilirubin conjugation และเพมการ excretion ของIDA ท าใหเพม sensitivity 100% specificity 93% accuracy 94%

Intraoperative cholangiogram (IOC)(29)

เปนการตรวจทถอเปนวธมาตรฐาน ( gold standard) ในการยนยนการวนจฉยโรคBA เมอผาตดเขาไป surgical exploration แลวท า IOC หากพบวาเปน BA ท า Kasai operation ตอเลย BA type I/II ทสามารถ identify gallbladder จะฉดสารทบรงสเขาถงน าด หากสารทบรงสไมสามารถกระจายไปยง biliary tree หรอลงมาส ล าไสเลกได แสดงวา BA ในกรณท BA type III จะพบวาถงน าดมขนาดเลกมากจนฉดสารทบรงสเขาไปไมได แพทยอาจพจารณาไมท า IOC แตท า Kasai operation เลย

ในปจจบนมการ percutaneous cholangiogram(30) เพอลดการท า surgical exploration โดยไมจ าเปน โดยจะท าในกรณท ultrasound เหน gallbladder เทานน โดยพบวา สามารถลดอตราการผาตดไปไดถง 47%

Magnetic resonance cholangiopancreatography (MRCP)(31, 32) เรมมการน า MRCP มาใช เพอดลกษณะของทางเดนน าดโดยสามารถชวยแยกโรค neonatal hepatitis จาก BA ได โดย

พบวาม accuracy 82–98% ,sensitivity 90–100%, specificity 77-96% อยางไรกตามยงไมไดมการใชมากเนองจากขอจ ากดของเครองมอทไมสามารถเหน 1st order branch intrahepatic bile duct ไดชดเจน อาจท าใหการแปลผลไดไมแมนย า

Percutaneous liver biopsy(25, 33)

การเจาะชนเนอตบสงตรวจทางพยาธวทยา จะใชในกรณทไมสามารถวนจฉยแยกโรค BA ออกจากโรคโดยวธอน เพอลดการผาตด surgical exploration โดยไมจ าเปน แตตองใชความช านาญในการเจาะชนเนอ และอานผลทางพยาธวทยา อยางไรกตามการตรวจชนเนอตบกอนอาย 6 สปดาหอาจจะไมพบความผดปกตได หากยงไมไดรบการวนจฉย อาจ

จะตองตรวจชนเนอซ าอกครง โดยพบวา sensitivity 91.2%, specificity 93%, accuracy 91.6% ลกษณะทางพยาธวทยาทพบไดใน BA (34, 35) ไดแก inflammation and fibrous cells surrounding minuscule duct , ductular proliferation เปนผลจากความผดปกตในการพยายามสราง ductal plate ลกษณะอนๆ ทพบไดเชน ductal plate malformation, portal stromal edema, portal fibrosis , prominent pseudorosette formation , neutophilic infiltration, interlobular bile duct injury,และ giant cell transformation

6

ในป ค.ศ. 2016 Russo และคณะ(33) สรปลกษณะพยาธวทยาทจ าเพาะกบ BA 5 อยางไดแก 1.bile plug in duct/ductule 2. Portal stroma edema 3. No bile duct paucity 4.absence to rare giant cell transformation 5.absent to rare of extramedullary hematopoiesis (EMH) โดยพบวาถาพบทง 5 ขอดงกลาวจะสมพนธกบ BA มากขนโดยม concordance index 0.89%( p-value <0.001)

ในสวนของ immunohistochemistry(36) จะพบover expressionของ intercellular adhesion molecule (ICAM) และ vascular cell adhesion molecule (VCAM)

Treatment

จดประสงคของการรกษา Biliary atresia คอ การท าใหน าดสามารถไหลผานลงสล าไสเลกได โดยการผาตดมาตรฐาน ในปจจบนคอ วธ portoenterostomy ซงเรมท าเปนครงแรกในป ค.ศ. 1950 โดย Morio Kasai Surgical technique

Incision extended right subcostal incision Confirm diagnosis ตรวจดลกษณะความผดปกตอนๆ เชน polysplenia, malrotation, preduodenal portal vein, interrupted inferior vena cava, ลกษณะตบของผปวย ,ตรวจดลกษณะ gallbladder หากพบวาเปน fibrotic gallbladder ตงแตเรมแรก ให วนจฉยวาเปน biliary atresia และท าการผาตดตอไปไดเลย หาก gallbladder ปกต ใหลอง aspirate fluid ออกมาดกอน หากน าดเปน white bile (ใส ไมมส) แสดงวาเปน Biliary atresia แตถาไดเปนสเขม หรอยงไมมนใจวาผปวยเปน Biliary atresia ตองท า intraoperative cholangiogram กอน

Mobilization of liver โดยการเลาะ falciform ligament, and left triangular ligament

Porta hepatis dissection หลงจากการ mobilize gallbladder ท าการ identify hepatic

artery เพอไมใหเกด injury -right side dissect ใหเหน bifurcation เขาส anterior และ posterior vascular pedicle ของ main portal vein -left side dissection ใหเหน origin ของ umbilical vein ทตอกบ left portal vein

ในปค.ศ. 1979 Kimura และคณะ (37)ไดท าการศกษาพบวาต าแหนงการท า dissection ของ

ภาพท 4 A) แสดงต าแหนง porto fibrous mass B) แสดงต าแหนงการ

dissection porta hepatis ทระดบตางๆ(37)

A B

7

porta hepatis มผลตอการระบายน าดตางกน (ภาพท 4)โดยเปรยบเทยบต าแหนงทเลาะ 3 ระดบไดแก 1. “infraportal” คอการตดต ากวา portal fibrous mass 2.“portal” เลาะบรเวณ fibrous mass ,3. “supra-portal” ท าการตด portal fibrous mass ออกทงหมดโดยตองตดลกเขาไปในเนอตบ 1-3 ซม. พบวาการระบายน าด ในกลม portal type เปน 76% ซงดกวา supraportal (11%) สวนกลม infraporta ไมสามารถระบายน าดไดเลย

Masaki Nio และคณะ(38) ไดท าการศกษาผลการรกษาของการท า Kasai operation โดยแบงผปวยออกเปน 4 กลมตามชวงเวลาทไดมการผาตด

(ภาพท 5) กลม 1 limited dissection with double roux-en Y กลม 2 limited dissection with Suruga II กลม 3 extended dissection with double valve roux-en Y กลม 4 moderately deep dissection with Roux-en Y พบวา กลมท 4 ใหผลการรกษาทดทสด

ดงตารางท 2(38)

Roux loop preparation ในแงของความยาว Roux loop ตามค าแนะน าของ European BA

registry ในป ค.ศ. 2007 แนะน าใหตดแบง proximal

jejunum 5-10 cm จากบรเวณ duodenojejunal junction น าสวน proximal มาตอกบ roux limb ทมความยาว 40-50 ซม แบบ end-to-side (39) เพอลดอตราการเกด ascending cholangitis โดยพบวา ความยาวของ jejunal limb ทยาวจนเกนไปอาจมโอกาสทจะท าใหเกดภาวะแทรกซอนตางๆ เชน bowel obstruction, bile stasis, cholangitis, malabsorbtion of fat

Xiao และคณะ(40) ไดท าRandomized control trial(RCT) โดยแบงผปวย BA type III ออกเปน 2 กลม เปรยบเทยบการท า Roux-en-Y แบบ long

roux loop(LRL) (30-40 ซม.) เทยบกบแบบ short Roux loop (SRL) ซงความยาว Roux limp เทากบระยะระหวาง hepatic

hilum และ umbilicus ของผปวย ความยาวของ Roux limb ในกลมแรกมความยาวเฉลยท 32.87 cm สวนกลมท 2 มความยาวเฉลยท 17.42 cm พบวา post operative complication ไมตางกนดงตารางท 3

กลม 1 กลม 2 กลม 3 กลม 4 P value jaundice clearance rate 65.9%, 77.5% 63% 87.2% 0.042 incidence of early chonlangitis 60.4% 53.8% 37% 23.1% 0.0002 ตารางท 2 แสดงผลการผาตดชนดตางๆ กบ jaundice clearance rate และ incidence of

early cholangitis(40)

ภาพท 5 แสดง กลมตางๆ ของผปวยทไดรบการผาตด(38)

8

Portoenterostomy Original Kasai operation จะท า shallow dissection บรเวณ hilar และเยบขอบแบบ continuous suture โดยเวนท 2 และ 10 นาฬกาไว แต

ผลการรกษายงไมเปนทนาพอใจ โดยม jaundice clearance 28.3% ในป ค.ศ. 1984 Toyosaka และคณะ(41) ไดเรมท าการ extended dissection บรเวณ porta hepatis และเยบportoenterostomyใหลกขน โดย

jaundice clearance เพมขนเปน 53.7% ตอมาในป ค.ศ.2011 Nakamura และคณะ (42) ไดปรบปรงการผาตดเปน modified Kasai โดยไมท า extended dissection และท าการเยบ shallow interrupted ใหหางขอบ เชอวาการผาตดแบบน มขอดกวา extended Kasai ในแง 1. Edge of transected surface ไมถกเยบท าใหลดการบาดเจบและการขาดเลอดตอ minute bile duct 2.การเยบโดยไมเขาไปใน parenchyma ท 2 และ 10 นาฬกา เชอวาเปนต าแหนงของ right และ left hepatic duct 3.การไมตองเปด anastomosis กวางท าใหไมตอง retracted portal vein และ hepatic artery โดยพบวา jaundice clearane ratio ในกลม modified Kasai ดกวา กลม Extended Kasai( 90% vs 46% ; p= 0.02) Liver transplant ration (9.1% vs 69.2%; p =

0.003), survival rate with the native liver (90.9% vs 30.8%; p = 0.003) (ตารางท 4)

Outcome LRLG(91) SRLG(75) P value Clearance of jaundice 45.1% 50.7% 0.47 Total postoperative cholangitis 42.9% 46.7% 0.62 Intestinal obstruction 2 3 Overall complication rate 4.4% 6.7% 0.76 Reflux of roux loop 3/35 2/30 1 1 y native liver survival rate 87.9% 90.7% 0.57 ตารางท 3 เปรยบเทยบผลการผาตดแบบ long roux loop และ short roux

loop ในผปวย BA(44)

ความกวาง

Dissected รอบ base biliary remnant Extensive transected surface of fibrous cone Dissected รอบ base biliary remnant

การเยบทporta hepatis

เยบ continuous ทขอบของ biliary remnant

เยบ deep interrupted เยบ shallow interrupted เยบเลยขอบของ transected biliary remnant

เวนชองวางท 2 และ 10 นาฬกา ไมเวนชองวางท 2 และ 10 นาฬกา เวนชองวางท 2 และ 10 นาฬกา

ตารางท 4 เปรยบความแตกตางของ การผาตด Kasai, extended Kasai, และ modified Kasai(44)

Kasai Extended Kasai Modified Kasai

9

Post-operative care

Cholagogue(34, 43) การใหยาเพอชวยการหลงของน าด โดย การให ursodeoxycholic acid (UDCA) กน 15-30 mg/kg/day โดยกลไก ผานทาง Ca2- and protein kinaseC- dependent mechanismsและactivation of p38MAPKand extracellular signal-regu-lated kinases (Erk)(44) ใหจนกวาคา total bilirubin < 2 mg/dL แตไมมการศกษา RCT เปรยบเทยบกบผปวยทไมไดให

Fat soluble vitamin(45) ผปวย BA มกจะมการขาด fat soluble vitamin ไดแก vitamin A,D,E,K ควรจะตองไดรบวตามนเสรม โดยเฉพาะผปวยทม serum total bilirubin > 2 mg/dL หลงการผาตด(46) โดยใหเปน vitamin ADEK drop 1 ml/day

Corticosteroid เดมเคยเชอวาการให steroid จะชวยลดการอกเสบ และชวยการขบน าด ในปค.ศ. 2007 Davenport และคณะ(47) ท าการทดลอง RCT เพอเปรยบเทยบการให corticosteroid (Predinisolone 2mg/kg/day ในวนท 7-21 หลงจากนน 1 mg/kg/day ท 22-28 วน) เทยบกบ placebo พบวาการลดลงของคา bilirubin level ใน 1 เดอนของกลมทไดรบ steroid นน

ดกวากลมทไมไดรบ แตไมไดตางกนทระยะเวลา 6 เดอน ในปค.ศ.2013 Davenport และคณะ(48) ไดท าการศกษาผล high dose steroid( Prednisolone 5 mg/kg/day) เทยบกบ low dose steroid (2 mg/kg/day) และไมได รบ steroid พบวาการไดรบ steroid ท าให เรอง jaundice clearance ใน 1 เดอนดขน เทยบกบ กลมทไมไดรบ แตผลระหวาง high dose และ low dose ไมไดตางกน ในเรองของ native liver survival และ 4 year survival ผลการรกษาไมตางกนในทงสามกลม ในปค.ศ. 2014 การศกษา START trial(49) เปน RCT ในผปวย BA 140 รายเปรยบเทยบการให high dose steroid (4

mg/kg/d for 2 weeks) ตอดวย oral prednisolone (2 mg/kg/day) 2 สปดาห และคอยๆลดจนหยดยาใน 9 สปดาหเทยบกบกบกลม placebo พบวาคา bilirubin < 1.5 mg/dl ท 6 เดอน ไมตางกน ตอมาในป ค.ศ.2018Alonso(50) ไดศกษาผลของ steroid ตอการเจรญเตบโตในผปวย START trial พบวาผปวยทไดรบ steroid จะมการเพมของน าหนก สวนสง ความยาวรอบศรษะต ากวากลมทไมไดรบ steroidโดยจะมความแตกตางอยางชดเจนในกลมทประสบความส าเรจในการระบายน าด

สรป การให corticosteroid ยงไมมประโยชนทชดเจน และอาจสงผลเสยได ตามค าแนะน าของ American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) guideline 2014 ไมแนะน าให high dose steroid ในชวง 72 ชม แรก (51) สวนการให low dose steroid แลวแตสถาบนพจารณา

10

Outcome and result of Kasai

หากการผาตดประสบผลส าเรจ ผปวยจะเรมหายจากอาการเหลอง หากคา total bilirubin ไมลดลงมา < 2 mg/dL ท 6 เดอน จะเรยกวา failed Kasai(36) โดยรวมแลว ผลของการผาตด Kasai operation แบงไดเปน 3 กลม(35, 52) 1. กลมทไดผลด (good outcome) พบไดรอยละ 40 ถง 60 เปนกลมทระบายน าดไดดหลงผาตด จะหายเหลองภายใน

เวลา 3-4 เดอนเจรญเตบโตไดปกต ผปวยสวนหนงจะสามารถมชวตอยไดจนโตมาเปนผใหญโดยไมตองปลกถายตบ 2. กลมทไดผลปานกลาง (fair outcome) พบไดรอยละ 20 ถง 40 เปนกลมทระบายน าดไดบาง แตคา total birilubinไมลดลงเทาเกณฑปกต เดกจะเจรญเตบโตได แตจะมสภาพของ chronic liver disease ม ongoing inflammation จนน าไปส decompensated liver cirrhosis การด าเนนโรคโดยทวไปประมาณ 2-5 ป ในกลมนจ าเปนตองไดรบการการผาตดปลกถาย

ตบในภายหลง 3. กลมทไมไดผล (poor outcome) พบรอยละ 15 ถง 30 กลมทตบเปน cirrhosis แลว การผาตดไมสามารถระบายน าดได การท างานของตบแยลงและเสยชวต ในระยะเวลาอนรวดเรว ตองไดรบการผาตดปลกถายตบเรว

เนองจากโรค BA เปนโรคทมการอกเสบและการท าลายอยางตอเนองของ biliary system แมวาผปวยจะไดรบการ

ผาตดระบายน าดไปแลวกตาม แตกระบวนการอกเสบและการท าลายตบยงคงมตอ จนสดทายแลวผปวยสวนหนงจะกลายเปนตบแขงแลวตองไดรบการปลกถายตบ มการศกษาผลการรกษาระยะยาวในผปวย BA ทไดรบการผาตด Kasai พบวาประมาณ 20-40% ของผปวยเทานนทสามารถมชวตอยไดโดยไมตองปลกถายตบ นานกวา 20ป(53) หากผปวยไมไดรบการผาตดรกษาจะเสยชวตใน 2 ป (ภาพท6) จาก systemetic review(54) พบวาในผปวย BA 184 ราย ทอยรอดและมอายเกน 20 ป พบวา ม 14 รายทตองไดรบการ

ปลกถายตบ 162 รายทยงไมตองปลกถายตบ อยางไรกตามใน 162 รายทไมไดปลกถายตบม 98 รายทภาวะแทรกซอนเชน cholangitis, PHT, bleeding

Factor effect outcome(3)

1. อายขณะผาตด พบวา อายขณะผาตดทนอยกวา 60 วนจะผลการรกษาทดกวาการผาตดในผปวยอาย > 60 วน เนองจาก cirrhosis จะเรมเปนในชวงอาย 3-4 เดอน(53, 55) Masaki Nio และคณะ(55)ไดรวบรวมขอมลผปวย BA 2600 ราย ดอายทไดรบการผาตดเทยบกบ jaundice clearance rate พบวา jaundice clearance rate สงสดท 71 % ในกลมท ผาตดนอยกวา 30 วน และจะแยลงอยางมนยยส าคญใน กลมท

ภาพท 6 แสดง survival rate ในผปวย BA(53)

11

ไดรบการผาตดเมออาย > 90 วน มjaundice clearance นอยกวา 60% 2. ระดบ serum bilirubin หลงการผาตดท 7 วน(56) โดยพบวาหากระดบ serum bilirubin ลดลงเกน 20% จะมผลการรกษาทด ยงมการศกษาพบวา หากคา bilirubin < 2 mg/dL ท 3 เดอน ม 2 year survival ทดกวากลมทยงมคา bilirubin > 2 mg/dL(57)

3. ประสบการณการผาตดของสถาบนนนๆ โดยจากการศกษาพบวา สถาบนทมการผาตดมากกวา 5 รายตอป จะมผลการรกษาทดกวาสถาบนทผาตดนอยกวา 5 รายตอป(34) 4. ขนาดของ bile canaliculi ทบรเวณ portal plate โดยพบวาผปวยทมขนาดเสนผานศนยกลางของ bile ductules > 150 micron จะมพยากรณโรคทดกวากลมทมขนาดเสนผานศนยกลางของ bile ductules < 150 micron 5.Type of BA โดยพบวา BA type I,II นนจะม prognosis ทดวา type III ทง jaundice clearance และ rate survival

with native liver 6. ลกษณะทางพยาธวทยา(33) จากการศกษาพบวา degree of fibrosis (stage 3,4), moderate to marked interlobular bile duct injury, และ ductal plate malformation ม hazard ratio ทมากกวากลมทไมพบอยางมนยยะส าคญ อยางไรกตามบางการศกษากพบวายงไมสามารถน ามาใชพยากรณได(58)

Screening(59)

เนองจากพบวาการเรมตนรกษาทเรวจะสงผลตอผลการรกษาทด ดงนนหากสามารถวนจฉยไดเรวกจะสงผลใหสามารถรกษาผปวยไดเรวตามมา จงไดมการศกษาหาตวคดกรองผปวย BA ในชวงตางๆ ไดแก

1.ชวง prenatal period(60) มการศกษาเพอหาความผดปกตของ ultrasound ซงพบวาการ U/S แลวไมพบถงน าด สมพนธกบการเกด BA โดยปกตสามารถ U/S แลวไมพบ gallbladder ในชวง 2nd trimester ไดท 0.1-0.15% ซงจะแนะน าใหมการตรวจซ าท 7 วน Shen O และคณะ(61)ไดท าการศกษาลกษณะ ultrasound ในชวง 2nd trimester ในผปวย BA 25 ราย พบวา 24% ของผปวย ไมพบgallbladder หรอม gallbladder ขนาดเลก, 53% ของผปวยเหน gallbladder ในชวงกอนคลอด แตหลงคลอดแลวตรวจไมพบ

2.ชวง postnatal period (62) มการเรมมการใช Stool color card ในการตรวจดสของอจจาระ เพอชวยในการคดกรอง โดยจะมการแจกภาพใหเหนถงอจจาระทมความผดปกต แลวใหผปกครองน ากลบมาพบแพทยท 1 เดอน ผลการศกษาพบวา sensitivity ท 88 % และ specificity ท 99% มผปวยอจจาระ ผดปกต 94 จาก 119,973 ราย เปน BA 29 ราย มผทไดรบการผาตดกอน 60 วนท 58% และ success rate ท 67.8% หากเทยบในป 1976-1989(63) มผปวยเพยง 23 % ทไดรบการผาตดกอน 60 วน และผลการรกษาอยท 38.3% ( P=.002 และ 0.01 ตามล าดบ)

Complication

Cholangitis

12

เปนภาวะแทรกซอนทพบไดบอยทสดในการท า hepatic portoenterostomy โดยมอตราการเกด 33% ถง 60% ในชวง 2 ปหลงการผาตด ผปวยจะมอาการมไข ตวเหลอง ปวดทอง ผลเลอดจะพบ elevate serum bilirubin > 2.5 mg/dL, leukocytosis, fever ( >38.5)(64) ควรรบท าการรกษา เนองจากเชอวาการเกด recurrent cholangitis บอยๆสงผลใหเกด progressive liver cirrhosis การรกษา โดยการใหยาปฏชวนะทครอบคลมเชอ gram negative

มการศกษาของ Ogasawara และคณะ(65) เพอทจะลดการเกด cholangitis หลงการผาตด โดยการท า intussusception anti-reflux valve(IAV) ทขา Roux-en-Y โดยพบวาผลของการเกดของ cholangitis และโอกาสทจะตองท า liver transplant ไมตางกนในทงสองกลม (กลมท า IAV 50%, ไมท า IAV 55%)

Ling-Nan Bu และคณะ(66) ไดท าการศกษา เปรยบเทยบการใหยา ปฏชวนะ เพอลดการเกด cholangitis โดยแบงเปน กลมทได Trimethoprim/Sulfamethoxazole (TMP 4mg/kg/d , SMZ 29mg/kg/d) และ neomycin (25 mg/kg/d) จนถงอาย 3 ป ในป ค.ศ. 1997-2000 เปรยบเทยบกบกลมทไมไดยา ในป ค.ศ. 1991-1996 พบวากลมทไดยาปฏชวนะ มอตราการเกด cholangitisซ า ท 0.091, 0.075 ครงตอคนตอเดอน เทยบกบกลม control ท 0.175 ครงตอคนตอเดอน นอกจากนยงพบวาคา

ระยะเวลาเฉลยกอนการตดเชอครงแรก ในกลมทไดยาปฏชวนะ จะนานกวากลมทไมไดรบยา (6 เดอนตอ 3 เดอน)

Role of liver transplant(51, 67)

Biliary atresia ถอวาเปนขอบงชทพบบอยทสดในการท า liver transplant ในเดก ขอบงชในการท า liver transplant ใน Biliary atresia สามารถ แบงไดดงน

1. Failed Kasai portoenterostomy

โดยพบวากลมทมคา serum bilirubin นอยกวา 2mg/dL เทยบกบกลมทม serum bilirubin มากกวา 6 mg/dL ท 3 เดอน มคา 2-year transplant-free survival ท 84% vs 16% ( p <0.001)(68) หากผปวยสามารถระบายน าดไดใน 3 เดอน หลงผาตด จะท าให 10-year free transplant สงถง 75-90% ในทางกลบกนหากผปวยยงคงเหลองนานกวา 3 เดอน 3 year transplant free survival rate จะลดลงเหลอ 20 % ดงนน หากหลงผาตดแลวไมสามารถ ก าจด bilirubin ไดใน 3 เดอน ควรทจะไดรบการประเมนเพอเปลยนตบทอาย 6-9 เดอน

2. Primary liver transplantation คอการผาตดปลกถายตบในผปวย BA โดยทยงไมเคยท า Kasai มากอน ในผปวยทไดรบการวนจฉยชาและมภาวะตบแขงแลว อยางไรกดมผปวย BA สวนหนงทวนจฉยไดชาแตยงไมมภาวะตบแขง และไดท าผาตด Kasai operation มกมผลการรกษาไมคอยด จงมแนวคดทผปวยกลมนอาจจะเหมาะสมทจะท าการปลกถายตบเลย

ในป ค.ศ. 2004 Davenport และคณะ(58) ไดท าการศกษาผลการรกษาของ Kasai operation ในผปวยทมอายมากกวา 100 วน โดยมผปวย 35 รายและม อายเฉลยตอนผาตด 133 วน พบวาผปวย ม over all survival with native liver ท 5 ป และ

13

10 ป ท 45% และ 40% ตามล าดบ หากพจารณาแบงตาม subgroup เชน classical morphology หรอ cirrhosis ของตบ ผล survival rate ไมไดแตกตางอยางมนยส าคญ จากการศกษานจงแนะน าวา ในเดกทมอายมากกวา 100 วนและวนจฉย เปน BA มสวนหนงทท า Kasai operation แลว ม long term outcome โดยไมตองท า liver transplant ได ดงนนไมควรใชเกณฑอายเพยงอยางเดยวในการพจารณาท า primary liver transplant

ในป ค.ศ. 2012 Alexopoulos และคณะ(69) ศกษาผลการรกษาของการท า primary LT เทยบกบ Prior hepatic portoenterostomy(HPE) ในผปวย 134 ราย โดยแบงผปวยเปน 3 กลม ไดแก กลม1 ท า LT without HPE (no PE) 22 ราย, กลม 2 Early failure(EF) 63 ราย ท า HPE แตตองไดรบการท า LT ภายใน 1 ป , กลม 3 late failure(LF) ท าHPE และ ท า

LT ทอายมากกวา 1 ป 49 ราย ผล one year survivalในกลม EF แยทสด ( 81%) ในขณะท LF, no PE ไดการรกษาใกลเคยงกนคอ 96% และ 100% ตามล าดบ จากการศกษานสรปวาผปวยบางรายทไปท า Kasai operation แลวจะใหผลการรกษาทไมดหากไปท า primary liver transplant เลยจะใหผลการรกษาทดกวา อยางไรกตามยงไมสามารถสรปหาปจจยทสามารถแยกผปวยกลมนออกมาได ในป ค.ศ. 2015 Neto และคณะ(70) ศกษาผลของการท า Kasai portoenterostomy สงผลตอการท า liver transplant ในแงใดหรอไม โดยแบงผปวยเปน 3 กลม เชนเดยวกบ Alexopoulos พบวาผปวยในกลมทท า Kasai มากอนทง early และ

late failure เพมโอกาสการเกด biliary complication และ bowel perforation มากกวากลม ทไมเคยท า Kasai มากอน แต 1-year และ 5 year patient survival rate ของกลม no PE (92.6%) และ late failure (96.9%) ดกวากลม early failure (85.1%) (P=0.06) นอกจากนยงพบวาผปวยทเปน late failure จะมโอกาสเสยชวตนอยกวากลมท ไมเคยท า KPE มากอน ม Harzard ratio 0.16 (P=0.02) ปจจบนยงไมมขอบงช หรอเกณฑในการคดเลอกอยางชดเจนในการทจะบอกวาผปวยรายใดควรท า primary liver

transplant โดยไมตองท า Kasai

3. Recurrent bacterial cholangitis 40-80% ของผปวยทท า Kasai จะเกด bacterial cholangitis อยางนอย 1 ครงกอนอาย 2 ป 25%มโอกาสเกดมากกวา 1 ครง โดยพบวาหากผปวยทเปน cholangitis มากกวา 1 ครง จะมโอกาสเกด early failure หลงท า Kasai มากกวากลมทเกด

นอยกวา 1 ครงถงสามเทา (71) จงควรพจารณาท าการปลกถายตบในผปวยกลมน หากรกษาดวยยาปฏชวนะแลวไมดขน, multiresistant bacterial organism, life-threatening sepsis, impaired quality of life

4.Failure to thrive

มผปวยบางสวนหลงท า Kasai จะเกดปญหา malabsorption, malnutrition, growth failure ,developmental delay และสามารถเกดปญหา metabolic bone กระดกหกงาย หากผปวยมปญหา failure to thrive หรอ ปญหาโรคกระดกทรกษา

14

ไมหาย ควรไดรบการปลกถายตบ 5. Liver Cirrhosis and complication of cirrhosis ผปวยบางสวนทท า Kasai operation ส าเรจ แมวาจะระบายน าดไดแตกระบวนการอกเสบยงด าเนนตอไป จนเกดภาวะตบแขงและ portal hypertension(PHT) ตามมา ในผปวยทม decompensated cirrhosis และภาวะแทรกซอนของ PHT

เชน variceal bleeding, Hepatopulmonary syndrome(HPS) and Porto pulmonary hypertension (POPH) , Hepatorenal syndrome เปนขอบงชในการปลกถายตบ

6. Hepatic malignancy

โอกาสทจะพบ hepatocellular carcinoma ม เพยง 1% ของผปวย BA การรกษาคอการผาตด อยางไรกตามหากไมสามารถผาตดได การท า LT ในกลมนมกประสบผลส าเรจโดย ไมไดใชเกณฑของ Milan criteria

Outcome after transplantation

Kasahara และคณะ(72)ไดเกบรวบรวมขอมลการท า living donor liver transplants ( LDLT ) ระหวางปค.ศ. 1989 ถง ค.ศ. 2015 โดยมผปวย BA 2085 ราย ตดตาม graft survival rate ท 1,5,10 และ 20 ป ไดผลดงตารางท5

จ านวนผปวย BA Graft survival 1y 5y 10y 20y

2085 90.4% 87.9% 84.6% 82% ตารางท5 แสดง graft survival หลงท า LDLT(74)

Conclusion

ปจจบนการรกษาหลกของผปวย Biliary atresia ยงคง Kasai portoenterostomy โดยทผลการรกษามหลายปจจยท

เกยวของ หนงในนนคอ อายของผปวยในการท า Kasai ยงไดรบการผาตดเรว ( <60วน) จะท าใหผลการรกษาทดดงนน การคดกรองตงแตระหวางตงครรภและหลงคลอดรวมถงการวนจฉยจงมความส าคญเปนอยางมาก ในผปวยทวนจฉยไดชาและไมสามารถท าการผาตดไดภายภายใน 60 วน ยงไมมคา parameter ใดทก าหนด อยางชดเจนทก าหนดวาผปวยกลมนไมควรท า HPE แลวใหท า primary liver transplant เลย โดยควรมการศกษาเพอมเตมในผปวยกลมนเพอใหผลการรกษาผปวย BA ออกมาดทสด

References

1. Thomson J. On Congenital Obliteration of the Bile-Ducts. Trans Edinb

Obstet Soc 1892;17:17-49. 2. Yoon PW, Bresee JS, Olney RS, James LM, Khoury MJ. Epidemiology of

biliary atresia: a population-based study. Pediatrics 1997;99:376-82.

3. Sanchez-Valle A, Kassira N, Varela VC, Radu SC, Paidas C, Kirby RS .

Biliary atresia: Epidemiology, genetics, clinical update, and public health

perspective. Adv Pediatr 2017;64:285-305. 4. Nizery L, Chardot C, Sissaoui S, Capito C, Henrion-Caude A, Debray D,

et al. Biliary atresia: Clinical advances and perspectives . Clin Res Hepatol

Gastroenterol 2016;40:281-7.

15 5. Tan CE, Driver M, Howard ER, Moscoso GJ. Extrahepatic biliary atresia:

a first-trimester event? Clues from light microscopy and immunohistochemistry . J

Pediatr Surg 1994;29:808-14. 6. Strazzabosco M, Fabris L. Development of the bile ducts: essentials for

the clinical hepatologist. J Hepatol 2012;56:1159-70. 7. Bezerra JA, Wells RG, Mack CL, Karpen SJ, Hoofnagle JH, Doo E, et al .

Biliary Atresia: Clinical and Research Challenges for the Twenty-First Century.

Hepatology 2018;68:1163-73. 8. Xu Y, Yu J, Zhang R, Yin Y, Ye J, Tan L, et al. The perinatal infection of

cytomegalovirus is an important etiology for biliary atresia in China. Clin Pediatr

(Phila) 2012;51:109-13. 9. Zani A, Quaglia A, Hadzic N, Zuckerman M, Davenport M .

Cytomegalovirus-associated biliary atresia: An aetiological and prognostic

subgroup. J Pediatr Surg 2015;50:1739-45. 10. Brindley SM, Lanham AM, Karrer FM, Tucker RM, Fontenot AP, Mack

CL. Cytomegalovirus-specific T-cell reactivity in biliary atresia at the time of

diagnosis is associated with deficits in regulatory T cells. Hepatology

2012;55:1130-8. 11. Lorent K, Gong W, Koo KA, Waisbourd-Zinman O, Karjoo S, Zhao X, et

al. Identification of a plant isoflavonoid that causes biliary atresia . Sci Transl Med

2015;7:1-12. 12. Davit-Spraul A, Baussan C, Hermeziu B, Bernard O, Jacquemin E . CFC1

gene involvement in biliary atresia with polysplenia syndrome. J Pediatr

Gastroenterol Nutr 2008;46:111-2. 13. Davenport M. Biliary atresia: clinical aspects. Semin Pediatr Surg

2012;21:175-84. 14. Lakshminarayanan B, Davenport M. Biliary atresia: A comprehensive

review. J Autoimmun 2016;73:1-9. 15. Petersen C, Davenport M. Aetiology of biliary atresia: what is actually

known? Orphanet J Rare Dis 2013;8:128. 16. Hartley JL, Davenport M, Kelly DA. Biliary atresia. Lancet

2009;374:1704-13. 17. Gomella TL, Cunningham MD, Eyal FG. Hyperbilirubinemia, Indirect

(unconjugated hyperbilirubinemia). In: Gomella TL, Cunningham MD, Eyal FG,

editors. Neonatology: Management, procedures, on-call problems, diseases, and

drugs. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 2013. p. 392-400. 18. Tang KS, Huang LT, Huang YH, Lai CY, Wu CH, Wang SM, et al. Gamma-

glutamyl transferase in the diagnosis of biliary atresia. Acta Paediatr Taiwan

2007;48:196-200. 19. Yang L, Zhou Y, Xu PP, Mourya R, Lei HY, Cao GQ, et al . Diagnostic

Accuracy of Serum Matrix Metalloproteinase-7 for Biliary Atresia. Hepatology

2018;68:2069-77. 20. Choi SO, Park WH, Lee HJ, Woo SK. 'Triangular cord': a sonographic

finding applicable in the diagnosis of biliary atresia. J Pediatr Surg 1996;31:363-6. 21. Di Serafino M, Esposito F, Mercogliano C, Vallone G . The triangular

cord sign. Abdom Radiol (NY) 2016;41:1867-8. 22. Zhou LY, Wang W, Shan QY, Liu BX, Zheng YL, Xu ZF, et al . Optimizing

the US Diagnosis of Biliary Atresia with a Modified Triangular Cord Thickness and

Gallbladder Classification. Radiology 2015;277:181-91. 23. Tan Kendrick AP, Phua KB, Ooi BC, Tan CE . Biliary atresia: making the

diagnosis by the gallbladder ghost triad. Pediatr Radiol 2003;33:311-5.

24. Zhou L, Shan Q, Tian W, Wang Z, Liang J, Xie X . Ultrasound for the

Diagnosis of Biliary Atresia: A Meta-Analysis. AJR Am J Roentgenol

2016;206:W73-82. 25. Mandelia A, Lal R, Mutt N. Role of Hepatobiliary Scintigraphy and

Preoperative Liver Biopsy for Exclusion of Biliary Atresia in Neonatal Cholestasis

Syndrome. Indian J Pediatr 2017;84:685-90. 26. Kianifar HR, Tehranian S, Shojaei P, Adinehpoor Z, Sadeghi R, Kakhki

VR, et al. Accuracy of hepatobiliary scintigraphy for differentiation of neonatal

hepatitis from biliary atresia: systematic review and meta-analysis of the

literature. Pediatr Radiol 2013;43:905-19. 27. Majd M, Reba RC, Altman RP. Effect of phenobarbital on 99mTc-IDA

scintigraphy in the evaluation of neonatal jaundice . Semin Nucl Med

1981;11:194-204. 28. Kwatra N, Shalaby-Rana E, Narayanan S, Mohan P, Ghelani S, Majd M.

Phenobarbital-enhanced hepatobiliary scintigraphy in the diagnosis of biliary

atresia: two decades of experience at a tertiary center. Pediatr Radiol

2013;43:1365-75. 29. Fawaz R, Baumann U, Ekong U, Fischler B, Hadzic N, Mack CL, et al .

Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Joint

Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr

2017;64:154-68. 30. Nwomeh BC, Caniano DA, Hogan M. Definitive exclusion of biliary

atresia in infants with cholestatic jaundice: the role of percutaneous cholecysto-

cholangiography. Pediatr Surg Int 2007;23:845-9. 31. Sung S, Jeon TY, Yoo SY, Hwang SM, Choi YH, Kim WS, et al .

Incremental Value of MR Cholangiopancreatography in Diagnosis of Biliary

Atresia. PLoS One 2016;11:e0158132. 32. Liu B, Cai J, Xu Y, Peng X, Zheng H, Huang K, et al . Three-dimensional

magnetic resonance cholangiopancreatography for the diagnosis of biliary atresia

in infants and neonates. PLoS One 2014;9:e88268. 33. Russo P, Magee JC, Anders RA, Bove KE, Chung C, Cummings OW, et al .

Key histopathologic features of liver biopsies that distinguish biliary atresia from other causes of infantile cholestasis and their correlation with outcome: A

multicenter study. Am J Surg Pathol 2016;40:1601-15. 34. Cazares J, Ure B, Yamataka A. Biliary atresia. In: Holcomb GW, Murphy

JP, Peter SDS, editors. Pediatic surgery. 7th ed. Edinburgh: Elsevier; 2020. p. 679-94. 35. Cowles RA. The jaundiced infant: biliary atresia. In: Coran AG, editor .

Pediatric surgery. 7th ed. Philadelphia: Saunders; 2012. p. 1321-30. 36. Davenport M. Biliary atresia. In: Davenport M, Heaton N, Superina R,

editors. Surgery of the liver, bile ducts and pancreas in children . 3rd ed. Boca

Raton: CRC Press; 2017. p. 71-86. 37. Kimura K, Tsugawa C, Kubo M, Matsumoto Y, Itoh H . Technical aspects

of hepatic portal dissection in biliary atresia. J Pediatr Surg 1979;14:27-32. 38. Nio M, Wada M, Sasaki H, Kazama T, Tanaka H, Kudo H . Technical

standardization of Kasai portoenterostomy for biliary atresia . J Pediatr Surg

2016;51:2105-8. 39. Davenport M, Ure BM, Petersen C, Kobayashi H. Surgery for biliary

atresia--is there a European consensus? Eur J Pediatr Surg 2007;17:180-3. 40. Xiao H, Huang R, Chen L, Diao M, Li L . The application of a shorter loop

in kasai portoenterostomy reconstruction for ohi type III biliary atresia : A

prospective randomized controlled trial. J Surg Res 2018;232:492-6.

16 41. Toyosaka A, Okamoto E, Okasora T, Nose K, Tomimoto Y, Seki Y.

Extensive dissection at the porta hepatis for biliary atresia. J Pediatr Surg

1994;29:896-9. 42. Nakamura H, Koga H, Wada M, Miyano G, Dizon R, Kato Y, et al.

Reappraising the portoenterostomy procedure according to sound physiologic/anatomic principles enhances postoperative jaundice clearance in

biliary atresia. Pediatr Surg Int 2012;28:205-9. 43. Meyers RL, Book LS, O'Gorman MA, Jackson WD, Black RE, Johnson

DG, et al. High-dose steroids, ursodeoxycholic acid, and chronic intravenous

antibiotics improve bile flow after Kasai procedure in infants with biliary atresia . J

Pediatr Surg 2003;38:406-11. 44. Paumgartner G, Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver

disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited. Hepatology

2002;36:525-31. 45. Dong R, Sun S, Liu XZ, Shen Z, Chen G, Zheng S. Fat-soluble vitamin

deficiency in pediatric patients with biliary atresia. Gastroenterol Res Pract

2017;2017:7496860. 46. Shneider BL, Magee JC, Bezerra JA, Haber B, Karpen SJ, Raghunathan

T, et al. Efficacy of fat-soluble vitamin supplementation in infants with biliary

atresia. Pediatrics 2012;130:e607-14. 47. Davenport M, Stringer MD, Tizzard SA, McClean P, Mieli-Vergani G,

Hadzic N. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids

after Kasai portoenterostomy for biliary atresia. Hepatology 2007;46:1821-7. 48. Davenport M, Parsons C, Tizzard S, Hadzic N. Steroids in biliary atresia:

single surgeon, single centre, prospective study . J Hepatol 2013;59:1054-8. 49. Bezerra JA, Spino C, Magee JC, Shneider BL, Rosenthal P, Wang KS, et

al. Use of corticosteroids after hepatoportoenterostomy for bile drainage in

infants with biliary atresia: the START randomized clinical trial. JAMA

2014;311:1750-9. 50. Alonso EM, Ye W, Hawthorne K, Venkat V, Loomes KM, Mack CL, et al .

Impact of steroid therapy on early growth in infants with biliary atresia : The

multicenter steroids in biliary atresia randomized trial. J Pediatr 2018;202:179-85.e4. 51. Squires RH, Ng V, Romero R, Ekong U, Hardikar W, Emre S, et al .

Evaluation of the pediatric patient for liver transplantation: 2014 practice

guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American Society of Transplantation and the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr

2014;59:112-31. 52. Vejchapipat P. Biliary diseases. In: Vejchapipat P, editor. Basic

pediatric surgery. Bangkok: Falculty of Medicine Chulalongkorn University;

2017. p. 133-46. 53. Hung PY, Chen CC, Chen WJ, Lai HS, Hsu WM, Lee PH, et al . Long-term

prognosis of patients with biliary atresia: a 25 year summary. J Pediatr

Gastroenterol Nutr 2006;42:190-5. 54. Bijl EJ, Bharwani KD, Houwen RH, de Man RA. The long-term outcome

of the Kasai operation in patients with biliary atresia: a systematic review. Neth J

Med 2013;71:170-3. 55. Nio M, Wada M, Sasaki H, Tanaka H. Effects of age at Kasai

portoenterostomy on the surgical outcome: a review of the literature. Surg Today

2015;45:813-8. 56. Chusilp S, Sookpotarom P, Tepmalai K, Rajatapiti P, Chongsrisawat V,

Poovorawan Y, et al. Prognostic values of serum bilirubin at 7th day post-Kasai for

survival with native livers in patients with biliary atresia. Pediatr Surg Int

2016;32:927-31. 57. Shneider BL, Magee JC, Karpen SJ, Rand EB, Narkewicz MR, Bass LM, et

al. Total serum bilirubin within 3 months of hepatoportoenterostomy predicts

short-term outcomes in biliary atresia. J Pediatr 2016;170:211-7.e1-2. 58. Davenport M, Puricelli V, Farrant P, Hadzic N, Mieli-Vergani G,

Portmann B, et al. The outcome of the older (> or =100 days) infant with biliary

atresia. J Pediatr Surg 2004;39:575-81. 59. Matsui A. Screening for biliary atresia. Pediatr Surg Int

2017;33:1305-13. 60. Koukoura O, Kelesidou V, Delianidou M, Athanasiadis A, Dagklis T.

Prenatal sonographic diagnosis of biliary tract malformations . J Clin Ultrasound

2019;47:292-7. 61. Shen O, Sela HY, Nagar H, Rabinowitz R, Jacobovich E, Chen D, et al .

Prenatal diagnosis of biliary atresia: A case series. Early Hum Dev 2017;111:16-9. 62. Chen SM, Chang MH, Du JC, Lin CC, Chen AC, Lee HC, et al . Screening

for biliary atresia by infant stool color card in Taiwan. Pediatrics

2006;117:1147-54. 63. Lin JN, Wang KL, Chuang JH. The efficacy of Kasai operation for biliary

atresia: a single institutional experience. J Pediatr Surg 1992;27:704-6. 64. Decharun K, Leys CM, West KW, Finnell SM. Prophylactic antibiotics for

prevention of cholangitis in patients with biliary atresia status post-kasai

portoenterostomy: A systematic review. Clin Pediatr (Phila) 2016;55:66-72. 65. Ogasawara Y, Yamataka A, Tsukamoto K, Okada Y, Lane GJ, Kobayashi

H, et al. The intussusception antireflux valve is ineffective for preventing

cholangitis in biliary atresia: a prospective study. J Pediatr Surg 2003;38:1826-9. 66. Bu LN, Chen HL, Chang CJ, Ni YH, Hsu HY, Lai HS, et al . Prophylactic oral

antibiotics in prevention of recurrent cholangitis after the Kasai

portoenterostomy. J Pediatr Surg 2003;38:590-3. 67. Sundaram SS, Mack CL, Feldman AG, Sokol RJ. Biliary atresia:

Indications and timing of liver transplantation and optimization of pretransplant

care. Liver Transpl 2017;23:96-109. 68. Shneider BL, Brown MB, Haber B, Whitington PF, Schwarz K, Squires R,

et al. A multicenter study of the outcome of biliary atresia in the United States,

1997 to 2000. J Pediatr 2006;148:467-74. 69. Alexopoulos SP, Merrill M, Kin C, Matsuoka L, Dorey F, Concepcion W,

et al. The impact of hepatic portoenterostomy on liver transplantation for the

treatment of biliary atresia: early failure adversely affects outcome. Pediatr

Transplant 2012;16:373-8. 70. Neto JS, Feier FH, Bierrenbach AL, Toscano CM, Fonseca EA, Pugliese

R, et al. Impact of Kasai portoenterostomy on liver transplantation outcomes: A

retrospective cohort study of 347 children with biliary atresia. Liver Transpl

2015;21:922-7. 71. Qiao G, Li L, Cheng W, Zhang Z, Ge J, Wang C. Conditional probability

of survival in patients with biliary atresia after Kasai portoenterostomy : a Chinese

population-based study. J Pediatr Surg 2015;50:1310-5. 72. Kasahara M, Umeshita K, Sakamoto S, Fukuda A, Furukawa H, Sakisaka

S, et al. Living donor liver transplantation for biliary atresia: An analysis of 2085

cases in the registry of the Japanese Liver Transplantation Society. Am J

Transplant 2018;18:659-68.