biológiai kezelés gyulladásos mozgásszervi kórképekben ... · arthritisek és...

Biológiai kezelés gyulladásos mozgásszervi kórképekben:

Múlt, jelen, jövő

Dr. Poór Gyula

Országos Reumatológiai és Fizioterápiás IntézetSemmelweis Egyetem Reumatológiai és Fizioterápiás Tanszéki Csoport

Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén Budapest, 2015. április 16‐17.

Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén Budapest, 2015. április 16‐17.

Arthritisek és centrumhálózati kezelésük A biológiai terápia szerepe A működés eredményei A közeljövő új biológiai terápiás lehetőségei Megoldandó kérdések



Az arthritisek jelentősége Magyarországon

• 130‐150 ezer betegRA, SpA, APs, A. urica, szisztémás autoimmun, infekt és reaktív + juvenilis arthritis

• Jelentős életminőség‐ és munkaképesség‐ romlás, rokkantság, extrém költségek

• Magasabb mortalitás• Kezelésük komoly szaktudást és anyagi ráfordítást

igényel: centralizált szakorvosi ellátás

Az arthritis centrumok feltételrendszere

• Személyi feltételekszakorvosi képesítések és tapasztalat, szakdolgozói team

• Szakmai környezetITO helyben, széles konziliáriusi háttér

• Tárgyi feltételek– szakambulancia (nagy gondozott beteganyag)+ fekvőbeteg osztály (24

órás működés), – speciális diagnosztika (immunológia, molekuláris biológia, synoviális

patológia, képalkotó eljárások)• Globális alkalmasság

– magasabb szintű betegellátásra és – a molekuláris reumatológia művelésére (oktatás, gyógyszervizsgálatok)

Arthritis centrumhálózat Magyarországon

• Budapest (2)• Debrecen (2)• Eger • Esztergom• Győr• Gyula• Hévíz• Kecskemét• Kistarcsa• Miskolc (2)• Nyíregyháza• Pécs• Szeged• Székesfehérvár• Szolnok• Szombathely• Veszprém

Országos Felnőtt és Gyermekreumatológiai Arthritis Központ (ORFI)

Az arthritisek hatékony ellátásának alapelvei: Diagnosztika

• Korai és biztos diagnózis (diff.dg!) felállítása– Frissített diagnosztikai kritériumok– Újabb érzékeny diagnosztikai lehetőségek (antiCCP, UH, MRI, etc.)

MRI‐SI ízületSpA‐ban

UH‐MCP ízületRA‐ban

Az arthritisek hatékony ellátásának alapelvei: Prognosztika

• A súlyos kimenetelű esetek azonosítása prognosztikai markerekkel ‐ RA– Polyarticularis és nagyízületi érintettség– Extraarticularis manifesztáció– Magas gyulladásos ak vitás (DAS 28˃5,1)– Ellenanyagok (RF, aCCP) magas titerben– Genetikai markerek (HLADRB1*04) jelenléte– Korai radiológiai progresszió

Az arthritisek hatékony ellátásának alapelvei: Gyógyszeres terápia

• Hazai irányelvek nemzetközi ajánlások alapján• Tüneti szerek (NSAID‐ek és kortikoszteroidok) önállóan csak

a dg. felállításáig• Időben elkezdett (terápiás ablak: 6‐18 hónap), erélyes

DMARD terápia betegségmódosító szerekkel (MTX nagy dózisban/leflunomid vagy kombinációk)

• Ennek eredménytelensége esetén célzott biológiai terápia célértékek alapján (Treat to Target, T2T)RA‐ban remisszió DAS 28 2,6, alacsony betegségaktivitás 3,2

Terápiás célok arthritisek esetén

Fenntartott klinikai remisszió/alacsony betegségaktivitás

Fenntartott klinikai remisszió/alacsony betegségaktivitás

Strukturális/radiológiai károsodás

megelőzése

Komorbiditásokkockázatánakcsökkentése

Funkcionális rokkantságmegelőzése

Munkaképességés szociális részvétel

megtartása

Hosszútávú egészségfüggő életminőség biztosítása

Biológiai terápia a reumatológiában

Élő szervezetek által termelt, biotechnológiai úton előállított fehérjemolekulák, melyek a szervezet működésébe a gyulladásos sejttermékek vagy aktivált sejtek immunológiai gátlása révén avatkoznak be

A reumatológiában jelenleg használt biologikumok hatásának felosztása

Citokinek gátlása• TNF‐ ‐ gátlók

• Interleukin ‐ gátlók

mAb

infliximab/Remicade

adalimumab/Humira

golimumab/Simponi

pegylált mAb certulizumab pegol/Cimzia

szolubilis TNF‐ receptor etanercept/Enbrel

IL‐6R tocilizumab/Roactemra

Sejtfelszinen ható molekulák• T‐sejtek• B‐sejtek

abatacept/Orenciarituximab/Mabthera

TNF=tumor necrosis factor, IL=interleukin, mAb=monoclonal antibodyRANKL= RANK ligand

IL‐12/23 ustekinumab/Stelara

Etanercept (Enbrel)Infliximab

(Remicade)

Adalimumab

(Humira)Golimumab

(Simponi)

Certulizumab

pegol (Cimzia)

Szerkezet solubilis TNF-

receptor+ IgG1 humán

rekombináns fúziós

protein

egér+humán kiméra

anti- TNF-

monoklonális antitest

humán anti-TNF-

monoklonális

antitest

humán IgG1 anti‐TNF‐αmonoklonális antitest

humanizált anti‐TNF‐αmonoklonális antitest pegilált Fab’ része

Féléletidő 4,8 nap 9,5 nap 12-14 nap 12 nap 14 nap

Adagolás 25 mg heti kétszer

vagy 50 mg heti

egyszer sc. injekció

3-5 mg/ttkg iv. infúzió

0., 2., 6. héten, majd 8

hetente

40 mg kéthetente

egyszer sc. injekció

50 mg havonta egyszer sc. injekció

200 mg kéthetente egyszer (első három alkalommal 2x200 mg) sc. Injekció

Indikáció RA, JIA, SpA, arthritis

psoriatica, psoriasis

RA, SpA, arthritis

psoriatica, psoriasis,

Crohn betegség, colitis

ulcerosa

RA, SpA, arthritis

psoriatica, psoriasis,

JIA, Crohn

betegség, colitis

ulcerosa

RA, SpA, arthritis

psoriatica,

RA

A Magyarországon forgalomban lévő TNF‐α‐gátlók legfontosabb jellemzői

Fontosabb reumatológiai indikációjú, elsődlegesen nem TNF‐α‐gátló biológiai terápiás szerek

főbb jellemzőiTocilizumab

(RoActemra)

Ustekinumab

(Stelara)

Abatacept

(Orencia)

Rituximab

(Mabthera)

Szerkezet IL-6 receptor elleni

humanizált antitest

IL-12/23 elleni humán

IgG1k monoklonális

antitest

rekombináns humán

CTLA-4+IgG1

fúziós protein

egér+humán kiméra

anti-CD20

monoklonális

antitest

Féléletidő 14 nap 15-32 nap 13-17 nap 5-19 nap

Adagolás 8 mg/ttkg iv. infúzió

négyhetente, vagy

162 mg sc. injekció

hetente

45 mg sc. njekció

0., 4. héten, majt 12

hetente

8-12 mg/ttkg iv.

infúzió a 0., 2., 4.

héten, majd 4

hetente vagy 125 mg

sc. injekció hetente

2db 1000 mg iv.

infúzió 2 hetes

intervallummal

Indikáció RA, szisztémás JIA Psoriasis,

TNF- gátlóra refrakter

arthritis psoriatica

RA TNF- gátlóra

refrakter RA

A betegkiválasztás és az ellenjavallatok szempontjai biológiai terápia indikációjakor

Betegkiválasztás• Tájékozott beleegyezés• Laboratóriumi vizsgálatok:

nagyrutin + immunológia (anti‐nukleáris és anti‐DNS antitest is)

• Tuberculosis kizárása– tuberkulin teszt, IGRA– fizikális és mellkas‐

röntgenvizsgálat• Hepatitisek kizárása

Ellenjavallatok• Akut vagy krónikus infekció• Demyelinisatiós betegség • SLE• Tisztázatlan hematológiai

vagy lymphoproliferativ betegség

• NYHA szerinti III‐IV. stádiumú szívelégtelenség

• Aktív/latens tuberculosis• Malignus megbetegedés tíz

éven belül• Terhesség/szoptatás

Ellenjavallatok• Akut vagy krónikus infekció• Demyelinisatiós betegség • SLE• Tisztázatlan hematológiai

vagy lymphoproliferativ betegség

• NYHA szerinti III‐IV. stádiumú szívelégtelenség

• Aktív/latens tuberculosis• Malignus megbetegedés tíz

éven belül• Terhesség/szoptatás

• Az Európában regisztrált összes biologikum Magyarországon finanszírozás alatt

• Finanszírozás kezdettől (2006): 100%, kizárólag centrumban

• Folyamatban: újabb hatékony molekulák• A kezelés mintegy 60‐65%‐ban hatásos (első szernél vagy switch után)

A biológiai terápia hazai eredményei

• Reumatológia rheumatoid arthritis: 4347spondylitis ankylopoetica: 1919arthritis psoriatica: 805juvenilis idiopathiás arthritis: 267

Összesen: 7338• Gasztroenterológia: 1550• Bőrgyógyászat: 1243

A biologikumokkal kezelt hazai betegek száma a három szakterületen (2013 november)

A biológiai terápián lévő rheumatoid arthritises betegek aránya különböző európai országokban 2013‐ban

EU átlag 12,5%Nyugat/Észak Európa 14,5%Magyarország 9,0%Közép/Kelet Európa 3-4%

Régi célpontok – régi biologikumok: Bioszimilerek

Struktúra, jellemzők– Azonos aminosav szekvencia és poszttranszlációs modifikáció (pl.

glikozilációs mintázat), hasonló 3D struktúra– Funkcionális azonosság az originátor molekulával (azonos klinikai

indikációban és dózisban)– Szükséges klinikai gyógyszervizsgálatok a hatékonyság, biztonság

és az immunogenitás kimutatására Gazdasági előnyök

Hatékonyabb előállítási folyamatok

Elsődleges biohasonló célpontokInfliximab, etanercept, rituximab

Régi célpontok – új biologikumok Interleukinok

• Canakinumabhumán anti‐IL‐1mAb; CAPS és köszvényes roham

• Olokizumabhumanizált anti‐IL‐6 mAb; RA

B‐sejtek• Ofatumumab/Arzerra

humán anti‐CD20 mAb; RA• Anti‐CD19 mAb; RA• Belimumab/BenLysta

humán anti‐BLys/BAFF mAb; SLE, RA• Atacicept

anti‐BLys és anti‐APRIL recombináns fúziós protein (a TACI membrán receptoron); SLE, RA

Új biológiai terápiás célpontok

Interleukinok• Secukinumab

IL‐17A elleni humán monoklonális ellenanyag; RA, PsA• További IL‐ok (IL‐20,‐21,‐22,‐23, etc.)

Th17 sejtek (pl. IL‐6‐gátlás) Treg sejtek (pl. kisdózisú IL‐2)

Dendritikus sejtek Interferon, kemokinek, adhéziós molekulák, angiogenezis G‐CSF és GM‐CSF Adipocyták és adipocytokinek Immunproteaszóma Az epigenom módosítása

BDMARDs – Megoldandó kérdések

• Személyre szabott kezelés – kinek mit adjunk elsőként és switch esetén? (Hatás, mellékhatás predikció: biomarkerek és génexpresszió)

• Hogyan érjük el a korai klinikai remissziót? Kombináció?• Mennyi ideig kezeljünk?• Hogyan csökkentsük a dózist vagy hogyan tartsunk szünetet?• A leállítás után lesz‐e immunológiai betegségmódosító hatás?• A leállítás után milyen gyógyszerekkel tartsuk fenn a hatást?• Hogyan növeljük a biológiai terápia hazai arányát? (Finanszírozás,

HR)• Mikor lesznek hatékony molekulák a többi poliszisztémás

kórképben (SLE, SS, DM, etc)?

Sir Ravinder Maini (jobbra) és Sir Marc Feldmann a Kennedy Institute‐ban

Brennan FM, Chantry D, Jackson A, Maini R, Feldmann M: Inhibitory effect of TNF alpha antibodies on synovial cell interleukin‐1 production in rheumatoid arthritis.Lancet. 1989, 2 (8657):244‐247.

Williams R0, Feldmann M, Maini RN: Anti‐tumor necrosis factor ameliorates joint disease in murine collagen‐induced arthritis. Proc. Nati. Acad. Sci. 1992, 89, 9784‐9788.

Chu CQ, Field M, Feldmann M, Maini RN: Localization of tumor necrosis factor alpha in synovial tissues and at the cartilage‐pannus junction in patients with rheumatoid arthritisArthritis Rheum 1991, 34, 1125‐1132.

biológiai kezelés gyulladásos mozgásszervi kórképekben ... · arthritisek és...

Documents