학사학위 청구논문

지도교수 O O O

Neurodegenerative Diseases

: Focusing on their Hallmark Mechanisms

성균관대학교 자연과학대학

생명과학과

○ ○ ○

이 논문을 ○○○의 학사

학사학위 논문으로 인정함

2019 년 6 월

지도교수 0 0 0 (인)

학 과 장 김 철 호(인)

목 차

제1장 서론

제2장 본론

1. Principles of Major Neurodegenerative Diseases

1) Alzheimer’s Disease

2) Parkinson’s Disease and Prion Disease

3) Motor Neuron Diseases

4) Huntington’s Disease

2. Common Mechanisms Underlying Neurodegenerative Diseases

1) Genetic Causes

2) Protein Misfolding, Aggregation, and Propagation

3) Autophagy-Lysosome Pathway

4) Mitochondrial Dysfunction

5) Stress Granule Biology

6) Synaptic Toxicity

3. Ageing and Neurodegenerative Diseases

제3장 결론

제4장 참고문헌

그림 목차

Fig. 1. Major Types of Neurodegenerative Diseases

Fig. 2. Common Pathological Pathways in ALS, SMA, and HSP

Fig. 3. Common Neuronal Pathways altered in Multiple Neurodegenerative Diseases

Fig. 4. Pathways leading to Neurodegeneration

Fig. 5. Mechanisms of Stress Granule Formation and Clearance

논문요약

Neurodegenerative Diseases

: Focusing on their Hallmark Mechanisms

신경퇴행성 질환이란 신경계의 퇴행이 두드러지게 나타나는 일련의 질환들을 일컫는다. Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Huntington’s disease, Motor neuron diseases가 대표적인 예시들이다. 이러한 질환은 각각 고유의 특징과 발병 원리를 가지고 있지만 신경퇴행성 질환으로서 나타내는 여러 특징을 공유하며 서로 연관된 양상을 보이기도 한다. 유전적 다양성과 더불어 돌연변이 및 질환과 관련된 단백질의 생성 과정에서 나타나는 기능 이상은 신경 퇴행을 유도한다. 유전적 요인뿐 아니라 그로부터 조절되는 세포 내에서 일어나는 다양한 생명 현상들과 이러한 요인에 영향을 미치는 외부적 요인 또한 질환에 관여한다. Protein misfolding과 aggregates의 형성, 그리고 확산은 신경 퇴행을 유도하는 주요 원인이다. 특히 α-synuclein과 tau protein, huntingtin과 같은 단백질이 aggregate을 형성해 신경 퇴행을 유도하는 과정이 주목 받고 있다. 이러한 단백질의 축적 양상이 prion protein propagation 양상과 비슷하다는 관찰 결과들이 제시되면서 신경퇴행성 질환과 prion disease 사이의 연관성을 바탕으로 신경 퇴행 치료에 접근을 시도하는 연구도 활발해지기 시작했다. 세포 내 비정상적 물질의 처리를 담당하는 autophagy-lysosome pathway의 기능 이상 또한 세포 손상과 죽음을 유도한다. 세포의 유지와 기능에 필요한 에너지를 제공하는 mitochondria와 관련한 조절 경로들에서 나타나는 기능 장애와 세포가 스트레스에 대항하기 위해 형성하는 stress granule이 신경 퇴행에 기여하기도 한다. Synaptic toxicity는 다른 신경과의 비정상적인 연결을 초래해 신경 퇴행과 더 나아가 신경 회로 전체에 영향을 미치기도 한다. 세포의 programmed death를 유도하는 apoptosis와 같은 자발적인 경로들 또한 신경퇴행을 유도하기도 한다. 외부 물질로부터의 방어를 수행하는 면역 반응이 과하게 작동하거나 잘못 일어나는 경우도 신경 퇴행으로 이어질 수 있다. 이러한 세포 내 기작의 다양성과 복합성은 여러 신경퇴행성 질환에 걸쳐 유사한 양상으로 나타나기도 하며, 서로 무관해 보이는 질병들과의 연관성을 맺기도 한다. 이러한 접점은 다양한 질환 치료에 대한 다각도로부터의 접근을 허용해준다.

고령화 사회에서 노화와 신경퇴행성 질환은 깊은 연관성 탓에 암과 더불어 관심이 급증하고 있다. 뇌에서의 신경 퇴행은 대부분 기억과 인지 기능의 저하를 가져오는 치매를 동반한다. 신경퇴행성 질환은 다른 질환과 달리 그 고통이 환자 본인을 넘어 가족과 이웃, 그리고 사회까지 이어질 수 있다는 점에서 독보적인 위치를 차지한다. 다양한 연구를 통해 치료제와 증상 완화제 등이 제시되었지만 큰 효과를 보는 약물이나 치료 방법은 아직 발견되지 않았다. 최근에는 CRISPR, ASO 등의 생명공학 기술과 PET, cryo-EM과 같은 현미경의 발전과 더불어 이전에는 불가능하다고 여겨졌던 다양한 연구와 접근을 통해 질환 치료의 긍정적인 전망이 나타나고 있다. 이 논문에서는 거시적인 관점에서 신경퇴행성 질환의 대표적인 종류와 공통적으로 나타나는 유사한 질병 원리와 특징, 그리고 다른 질환과의 연관성을 알아보고자 한다.

주제어 : Neurodegenerative Diseases, Alzheimer’s Disease, Parkinson’s Disease, Motor Neuron Disease, Stress Granules

iv

제 1 장 서 론

1. Neurodegenerative Diseases

신경퇴행성 질환 (Neurodegenerative Disease)은 고령화 사회에서 큰 위협으로 성장하고 있는 연령 의존적 질환이다. 의학의 발전으로 늘어난 수명으로 인해 심각성이 크게 증가한 이러한 질병의 발병 원리와 효과적인 치료법은 수많은 연구가 이루어지고 있음에도 분명하게 밝혀진 바가 거의 없다 (1). 이에 따라 노화와 신경퇴행성 질환의 연관성을 밝히는 연구가 중요하게 다루어지고 있다. 노화에 따른 변화가 가장 두드러지게 나타나는 부위는 역시 뇌다. 노화와 관련된 신경퇴행성 질환은 흔히 그 종류에 따라 고유한 작용과 증상을 나타내며 특정 뇌 영역에 작용한다고 여겨진다. 일반적으로 유전적인 요인과 더불어 세포 내, 그리고 세포 간 다양한 조절 경로에서 나타나는 이상이 질환을 유도한다. 심혈관 기능장애, misfolded protein의 축적과 확산, 특정 신경세포에 대한 선택적 취약성, 그리고 면역 체계와의 상호작용이 신경퇴행성 질환과 함께 발견되는 대표적인 현상이라 할 수 있다. 이러한 요소들은 흔히 feedback 과정을 통해 또 다른 현상과 상호작용하며 Alzheimer’s disease와 같은 신경퇴행 증상을 악화하기도 한다 (2).

신경퇴행성 질환의 연구는 다양한 뇌 영역과 세포 종류에서 나타나는 질병 각각의 독특성에 초점을 맞추어 이루어지거나 여러 종류에 걸쳐 공통적으로 나타나는 신경 퇴화 유발 요인을 중점으로 진행된다. 신경퇴행성 질환은 질환의 영향을 받는 세포의 종류와 여러 영역에 걸쳐 나타나는 전형적인 특징 (hallmark)을 기준으로 분류된다. 세포 종류와 특정 뇌 영역에 대한 선택적 취약성에 관한 연구는 최근에 이르러서야 이루어지고 있다. 가령 노화의 진행을 따라 catastrophic cliff에 가까워지는 뉴런은 점차 그에 따른 퇴행이나 unchecked pathway dysregulation을 유도하는 신호에 취약해진다고 알려져 있다 (3). 신경퇴행성 질환은 또한 뉴런에만 국한되지 않고 뇌를 구성하는 여러 세포에 선택적으로 작용한다고 알려져 있다. 이를 테면 Microglia는 불필요한 시냅스를 제거해 뇌 신경 회로를 효율적으로 만들고 뇌에서 뉴런을 보호하는 면역 세포와 유사한 기능을 수행하지만 지나치거나 비정상적인 활성으로 정상적인 시냅스를 제거해 신경퇴행성 질환을 유발하기도 한다 (4). 정상적인 역할을 수행하던 microglia가 뉴런의 손상 및 퇴행을 유도하는 기능을 수행하도록 변화하는 현상이 노화와 관계되어 있다는 연구 결과는 노화와 신경퇴행성 질환이 맺는 연관성을 제시하는 하나의 사례로 다뤄지기도 한다 (5).

세포 종류와 신경퇴행성 질환마다 갖는 고유한 선택적 취약성과 특징을 바탕으로 질환을 바라보는 관점과 더불어 공통적으로 나타나는 원인과 특징 또한 중요하다. Mitochondria의 이상, synaptic toxicity, autophagy-lysosomal pathway의 기능 장애, stress granule pathway는 신경퇴행성 질환에서 공통적으로 나타나는 요인들이다. Pathological protein 또는 misfolded protein의 축적도 신경퇴행성 질환에서 쉽게 찾을 수 있다. 이러한 protein aggregate의 영향과 prion-like mechanism이 수행하는 병리학적 역할은 본론에서 자세하게 논할 것이다. 공통적으로 나타나는 현상들의 유기적인 관계를 통해 생명 현상과 질병의 복잡함을 바탕으로 다양한 요인들을 함께 고려하는 관점의 필요성을 확인할 수 있을 것이다. 또한 정상적인 생명현상을 조절하는 과정이 질환으로 이어지는 과정을 통해 신경퇴행성 질환과 노화에 관한 기존 분류 체계에 대해 원초적인 질문을 던져보는 계기가 될 것이다.

21세기에 들어서면서 세계는 고령 사회를 맞이하게 되었다. 신경퇴행성 질환과 암은 비교적 젊은 세대에서도 나타나지만 고령 인구에서 현저히 높은 발병률을 보인다. 이 질환은 환자 본인뿐 아니라 가족과 이웃, 더 나아가 국가에 영향을 미치는 질환으로서, 사회와 밀접하게 연관된 질병의 원리와 해결책을 밝히는 대표적인 중대한 과제로 자리잡았다. 기초 연구를 실질적인 질환 치료 현장에 적용하는 과정은 모든 의생명 분야와 마찬가지로 큰 도전과제이지만 동물이나 줄기세포를 이용한 모델, neuroimaging, single-cell profiling과 같은 다양한 연구 방법을 통해 본문에서 제시된 실험들과 같은 연구가 활발하게 이루어지고 있다. 최근 이루어진 발견을 바탕으로 한 stress granule dynamics에 의한 신경 질환 발병 과정, misfolded protein의 다른 세포나 뇌 영역으로의 전이를 유도하는 신호전달 경로 등에 관한 연구는 최근에야 진전을 이루고 있다. Neurotherapeutics 연구의 세세한 목표 대상과 방법을 구상하기 위해서는 치료하고자 하는 대상이 무엇인지, 어떠한 특징을 가지고 있는지, 유기적인 관계를 맺고 있는 질환과 신호전달경로는 무엇인지 등의 거시적인 관점 및 다양한 현상 사이의 관계를 바탕으로 질병을 파악하는 과정이 필수적이다. 이 논문은 질환의 종류 각각의 독특한 원리와 이들이 다른 질환과 맺는 연관성을 먼저 살펴보고, 여러 질환에 걸쳐 반복적으로 나타나거나 공유되는 발병 경로를 살펴봄으로써 보다 균형 잡힌 시각을 통해 신경퇴행성 질환에 접근하고자 했다.

제 2 장 본 론

1. Principles of Major Neurodegenerative Diseases

1) Alzheimer’s Disease

Alzheimer’s Disease (AD)는 전세계의 약 5천만 명이 앓고 있는 가장 흔한 치매 유형이자 사망의 5번째 주요 원인이다. 국제적으로 고령화되는 사회 규모가 늘어나며 AD를 겪는 인구도 지속적으로 증가하는 추세이다. AD 연구는 수십 년째 진행되고 있지만 실질적인 치료법이나 진행을 늦추는 약물의 개발은 이루어지지 않았다.

AD의 두 가지 대표적인 특징 중 하나는 amyloid-β의 축적으로 인해 뉴런 외부에서 생성되는 plaque다. 지금까지 이루어진 대부분의 AD 연구는 amyloid-β가 뇌에 축적되어 AD를 유발한다는 가설을 바탕으로 해왔다. 하지만 최근에는 이 가설을 바탕으로 개발된 두 가지 약물마저 실망스런 효과를 보이면서 amyloid-β를 벗어난 관점에서 AD에 접근하려는 시도가 이루어지고 있다. 이런 시도 중 하나로 AD의 또 다른 특징이라 할 수 있는 microtubule-associated protein인 tau로 구성된 neurofibrillary tangle (NFT)을 AD의 주요 원인으로 여기는 가설이 주목 받고 있다. Amyloid-β plaque와 tau tangle은 모두 AD의 확실한 증상이 나타나기 전부터 발견된다. 이 덩어리들은 뇌에서 기억과 공간 지각을 담당하는 entorhinal cortex에서 형성되어 이웃한 전두엽과 측두엽에 영향을 미치기 시작해 대뇌피질 전체로 확산된다. 궁극적으로 뇌에서의 신경 퇴행으로 이어지는 이러한 확산 패턴은 Alzheimer’s disease 뿐만 아니라 Parkinson’s disease와 Huntington’s disease에서도 나타난다. 뇌의 주요 부위에서 이러한 현상이 나타나는 이유에 관한 주장은 크게 세 가지가 제시되었다. 하나는 이러한 주요 부위들에서는 주로 높은 수준의 신경 활동이 이루어지기에 많은 양의 에너지를 요구하는 과정에서 신경세포가 퇴행에 취약해진다는 주장이고, 또 다른 주장은 이 부위를 구성하는 뉴런들은 세포를 유지하는 growth factor가 결핍되어있어 신경 퇴행이 일어난다는 주장이다. 마지막 주장은 특정 물질의 transneuronal spreading이 특정 뇌 영역의 세포 퇴행을 유도한다는 가설이다. Alzheimer’s disease의 요인 중 특히 tau로부터 관찰된 특징은 뉴런에서 뉴런으로 증식하며 신경 회로를 따라 이루어지는 확산, 즉 transneuronal spreading이다. 세포에서 관찰한 결과 tau 덩어리가 다른 tau 분자의 misfolding과 새로운 tangle 형성을 유도한다는 것이 발견되었다. 또한 뉴런이 endocytosis를 통해 tau aggregate을 uptake할 수 있고, 이 aggregate을 다른 뉴런과 연결된 시냅스를 통해 확산할 수 있다는 것이 드러났다 (6). Transneuronal spreading 양상으로 확산되는 tau는 뇌에서 뉴런들의 밀도가 상대적으로 높고 연결이 강한 영역으로 확산하기 때문에, 다른 영역보다 이러한 조건을 갖춘 대뇌피질에서 신경 퇴행이 더 많이 발견되는 것으로 추정되고 있다 (7). 이러한 발견은 Alzheimer’s disease에서 나타나는 시냅스의 감소와 인지 기능의 저하가 시냅스에 해로운 영향을 미치는 tau 때문이라는 가정을 통해 설명할 수 있는 근거가 되어주었고, 이를 바탕으로 한 후속 연구를 위한 근간이 되었다.

Fig. 1. Major Types of Neurodegenerative Diseases (24)

치매 증상이 나타나기 전에 amyloid-β 또는 tau protein deposit을 검출해내는 진단 및 예방 연구 또한 치료 연구 못지 않게 이루어지고 있다. 특히 tau의 확산을 방지해 AD를 예방하거나 그 증상을 최소화하는 방법을 중점으로 연구가 진행되고 있다. 이를 테면 tau는 vesicle에 싸여 시냅스에 분비되어 인접한 뉴런으로 확산하는데, 한 연구에서 이 과정에 관여하는 효소인 neuronal sphingomyelin phosphodiesterase 2 (nSMase2)를 억제하는 cambinol이라는 분자가 발견되어 이를 바탕으로 AD를 예방하는 접근 또한 이루어지고 있다 (8). 이외에도 tau를 목표로 한 항체를 사용하는 방법 등 부작용을 최소화한 Alzheimer’s disease 치료법 개발을 위한 연구가 진행되고 있다. Tau와 관련 없는 다양한 접근을 통한 연구 역시 활발하다. AD에서는 단백질의 축적뿐 아니라 가장 이른 시기의 신경 퇴화에서 나타나는 병리학적 변화로 인한 neurovascular dysfunction 또한 발견된다. 이는 cerebral blood flow와 blood-brain barrier (BBB)의 강직성을 조절하는 세포 내 기능의 오류로 인해 나타나는 결과로, AD 외 여러 신경퇴행성 질환들에서도 발견된다. 신경계뿐 아니라 다른 기관계와의 상호작용이 신경 퇴행에 기여하는 이러한 원리는 신경퇴행성 질환 연구가 그 외의 다른 종류의 질환의 이해와 함께 이루어질 수 있다는 점에서 다양한 질환 연구가 상호보완적임을 시사한다.

2) Parkinson’s disease and Prion disease

Parkinson’s disease (PD)는 근육 강직, 떨림, 발 끌림과 같은 운동성 증상과 후각 및 심장을 보조하는 신경의 퇴화를 동반한다. 운동 기능의 이상을 시작으로 증상이 심화될수록 사고와 행동에 문제가 나타나며, 치매로 이어지기도 한다. 주로 운동을 담당하는 중추신경계의 퇴행을 유도하는 질병이지만, 비운동성 증상 또한 환자들에게 큰 문제가 되기 때문에 이러한 비운동성 증상을 바탕으로 한 조기진단 연구도 이루어지고 있다. PD 연구 역시 다른 많은 신경퇴행성 질환과 유사하게 실질적인 치료의 큰 진전은 이루어지지 않았다.

PD는 뇌에서 형성되는 Lewy body라는 misfolded α-synuclein protein aggregate로 인해 발병하는 것으로 여겨진다. Lewy body는 충분한 시간이 주어지면 다른 세포로의 확산이 가능한 단백질 덩어리다 (9). 신경퇴행성 질환인 AD나 PD는 노화의 영향으로 인해 서서히 뇌 기능이 저하되는 현상으로 여겨지기도 했지만 최근에는 단순한 세포 노화의 결과가 아닌 뇌에서 확산되는 물질에 의한 증상이라는 주장이 대두되고 있다. 특히 α-synuclein이 SNCA gene의 산물이자 Lewy body의 주요 성분이라는 발견은 PD와 Lewy body의 연관성을 보여줌과 동시에 신경퇴행성 질환과 prion protein (PrP) disease 사이의 관계를 새롭게 바라보는 계기가 되었다. 이러한 관계는 여러 신경퇴행성 질환의 공통적인 발병 경로를 통합할 수 있는 주장이자 PD를 넘어 신경퇴행성 질환의 정의를 바꿀 잠재성과 중요성을 갖는다는 점에서 더욱 주목 받고 있다.

정상적인 PrP는 뉴런 사이의 의사소통에 기여하는 등 세포에 유해하지 않다. PD의 경우 세포 내 비정상적인 기능의 영향이 아닌 α-synuclein misfolding으로부터 유도된 PrP의 새로운 특성이 PD를 발병할 수 있다는 것이 알려졌다. 즉 세포 내의 기능이상과 무관하게 뇌에서 다른 뉴런으로 확산하는 misfolded α-synuclein aggregates에 의해 활성화되는 PrP의 독성이 PD를 유도한다는 것이다. 이러한 misfolded PrP는 정상 PrP의 misfolding을 유도하고, 자가증식을 통해 세포를 파괴할 수 있다. Misfolded α-synuclein 또한 정상 α-synuclein의 형태 변화를 유도해 fibril 구조를 형성할 수 있는 특징을 갖고 있다. 감염과 무관하게 자발적으로 발병한다는 PD의 특징 또한 Creutzfeldt–Jakob disease (CJD) 같은 prion disease와 유사하다. 이러한 이유로 일부 학자들은 α-synuclein을 prion으로 정의하자고 주장하기도 한다. 하지만 사람 사이 직접적인 감염이 가능하다고 보고된 prion disease와 달리 PD는 그러한 사례가 발견된 바가 없는 등의 여러 분명한 차이도 존재한다. α-synuclein aggregate의 확산 원리도 자세하게 밝혀진 바는 많지 않지만 이런 aggregate와 prion disease 모두 PD와 같은 신경 퇴화에 기여한다는 점에서 두 요소의 관련성만큼은 분명하다고 할 수 있다. 현재 α-synuclein은 prion protein으로 정의되기 보다는 prion과 유사한 역할을 수행하는 단백질로 여겨지고 있다 (10).

다양한 연구에도 불구하고 Parkinson’s disease의 명확한 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 퇴행이 일어나지 않은 세포들에서도 Lewy body가 발견되었고 Lewy body와 관련 없이 신경 퇴행이 일어난 경우도 보고되는 등 다양한 양상을 보이기 때문이다. 이 때문에 일부 학자들은 Lewy body 규모에 상응하는 protein aggregate은 세포에 입히는 피해를 제한하는 반면 작은 규모의 α-synuclein aggregate만이 세포에 해롭다고 주장하기도 한다. 앞서 언급했던 신경 세포의 종류에 따라 α-synuclein에 대한 선택적 취약성 관찰 결과도 제시되었으며, 염증반응이 PD의 신경 퇴행에 관여한다는 연구도 이루어졌다. 이를 테면 α-synuclein으로 인해 활성화된 염증 반응과 면역계의 활성을 지시한 뉴런에서 다시 α-synuclein을 분비하는 feedback 과정을 통해 염증 반응으로 인한 신경 퇴행을 유도하는 것이다 (11). 신경세포 종류에 따라 나타나는 PD에 대한 선택적 취약성과 prion-like protein인 α-synuclein이 신경 퇴행을 유발하는 작용은 어느 정도 분명하게 밝혀진 것으로 보이지만 신경퇴행성 질환과 prion disease 사이의 연관성을 밝히기 위해서는 더 많은 연구가 이루어져야 한다.

3) Motor Neuron Diseases

Motor neuron diseases (MNDs)는 척추나 뇌에서 운동 신경의 퇴행을 유도하는 여러 신경 질환을 일컫는다. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)와 Spinal muscular atrophy (SMA), Hereditary spastic paraplegia (HSP)가 대표적이다. 이 질환들은 heterogeneity에 의한 차이에도 불구하고 세포 수준의 여러 가지 이상으로부터 이어지는 상위 및 하위 운동 신경의 퇴행과 중증 장애로 이어지는 진행성 마비 증세를 공통적으로 나타낸다. MND 연구는 주로 인간의 유전체에 대한 homologue를 가져 진화적으로 보존된 기능을 공유하는 zebrafish를 모델로 이용하는 기법을 통해 주로 이루어진다. 하지만 다른 신경퇴행성 질환처럼 아직까지 실질적인 치료법은 모호하다 (12). 다만 다른 신경퇴행성 질환과 달리 질환을 유도하는 데에 특정 유전적 원인의 영향이 크다는 점이 MND의 두드러진 특성이라 할 수 있다.

SMA는 척수의 anterior horn에 위치한 하위 운동 신경의 퇴행에 의해 근력 저하, 근위축, 마비 등의 증상이 나타나고 심한 경우 사망에 이르는 질환이다. 대부분의 상염색체 열성 유전자로부터 나타나는 MND처럼 SMA 또한 5번 상염색체에 존재하는 survival motor neuron 1 (SMN1) gene의 exon7에서 homozygous deletion에 의한 SMN1 protein 결핍으로 인해 나타난다 (13). 운동 신경에서의 mRNA 전사 과정에서 중요한 역할을 수행하고 운동 신경이 apoptosis에 의해 죽는 것을 억제하는 SMN1이 돌연변이로 인해 결핍되면 운동 신경의 결실로 이어지는 것이다.

HSP는 상위 운동신경의 상실로 인한 진행성 경직과 하지의 약화가 나타나는 heterogeneous 신경퇴행성 질환의 집합을 일컫는다. 이들은 axon의 길이에 따라 다른 퇴행 양상을 보인다. HSP에는 굉장히 다양한 유전자들이 작용한다고 알려져 있고, 이로 인해 세포의 다양한 경로가 영향을 받는다는 것이 분명하게 관찰되었다. 올바른 시냅스와 전체적인 신경망을 형성하기 위해 이루어져야 하는 axon pathfinding이 HSP의 영향을 받는 대표적인 사례다. 가령 L1 cell adhesion molecule (L1CAM)은 신경세포의 세포막에 위치한 당단백질로서 올바른 시냅스 형성에 기여하는데, neuropilin-1과의 상호작용을 통해 시냅스 형성에 결함으로 이어지기도 한다. 이 두 요소 사이의 상호작용으로 기인한 신호가 신경이 척수로부터 멀어지는 방향으로 성장하는 정상적인 과정을 방해해 운동 신경의 손상과 결실로 이어지게 되는 것이다. 이외에도 HSP에서 나타나는 증상과 이러한 영향을 받는 기작은 유전적 heterogeneity로 인해 굉장히 다양하게 나타난다. 이러한 복잡성과 다양한 경로로 인해 최근에는 다른 신경퇴행성 질환들과의 유전적 연관성에 관한 연구도 이어지고 있다 (14).

Fig. 2. Common Pathological Pathways in ALS, SMA, and HSP (12)

가장 흔한 종류의 MND인 ALS, 또는 Lou Gehrig’s disease는 뇌와 척수의 운동 신경에 영향을 미치는 진행성 신경퇴행 질환이다. ALS를 제외한 대부분의 MND는 상염색체 열성으로 유전되는 유전자들이 관여하는 heterogeneous disorder이지만 이 질환의 경우 상염색체 우성 또는 X 염색체 연관으로 유전되는 양상 또한 관찰되었다 (12). 일반적으로 50 ~ 60세 정도의 나이에 증상이 나타나기 시작해 급격하게 상하부의 운동신경이 상실되어 근육의 약화와 마비로 이어지고, 궁극적으로는 이러한 영향을 받은 호흡기 기능이상으로 인해 사망에 이르게 된다 (15). 대부분의 ALS는 산발적으로 나타나는 sporadic ALS (sALS)지만 약 10% 정도는 유전적 요인에 기인한 familial ALS (fALS)이며, 이 때 일반적으로 20 여 개의 유전자가 발병 경로에 관여한다고 알려져 있다. 아직 ALS의 치료법은 알려져 있지 않지만 SOD1, TARDBP, FUS, C9ORF72와 같은 유전자들의 영향이 fALS를 유도하는 주요 원인의 절반을 차지하는 것으로 보고되었다 (16).

MND로 분류되는 질환 각각이 갖는 발병 경로와 특징은 다양하지만 많은 경우 서로 공유하며 유사한 양상을 보인다. SMA와 ALS의 경우 핵에서의 splicing 과정과 세포질에서의 mRNA 수송에 영향을 미치는 RNA metabolism의 결함이 공통적으로 나타난다. ALS와 관련된 RNA foci는 RNA binding protein의 기능을 방해해 비정상적인 RNA processing을 유도하기도 하며 일부 ALS 유전자는 SMA 유전자와 상호작용해 세포 내 splicing factor의 분포에 영향을 주기도 한다 (17). HSP의 경우 RNA metabolism으로 인한 요인은 보고된 바가 없지만 다른 면에서 ALS와 연관되어 있다. ALS에 관여하는 RNA processing 유전자들이 비정상적인 axonal transport와 microtubule의 구성에 미치는 영향은 HSP로 인한 spastin의 microtubule 절단 현상과 유사하다 (17). 또한 많은 HSP 유전자가 endosomal dynamics와 연관되어 영향을 주듯이 ALS와 연관된 유전자들도 endosomal dynamics의 기능 이상을 유도한다는 것이 보고되었다.

Endoplasmic Reticulum (ER) stress와 mitochondria의 기능 이상도 MND에서의 중요한 질병 경로이다. 가령 ALS에서 발견되는 cytoplasmic inclusion은 misfolded mutant protein과 비정상적인 unfolded protein을 제거하는 ER의 기능과 연관되어 있다. ALS와 관련된 단백질들의 경우 stress granule의 형성에 중요한 역할을 수행하기도 한다.

다른 신경퇴행성 질환과 달리 사람의 운동 기능에 영향을 미쳐 사망에 이르게 한다는 점에서 MND는 그 특수성을 갖는다. 상기되었듯 MND의 대표적인 증상인 운동 능력의 저하는 큰 고통이지만 비운동성 증상들로 인한 영향 역시 무시할 수 없다. ALS를 비롯한 MND는 다른 인종보다 특히 Caucasian에서 높은 발병률을 보이지만 세계의 많은 사람들에게 고통을 주는 질병이자 다른 신경퇴행성 질병과의 연관성이 큰 만큼 전세계적인 관심과 연구가 절실하다.

4) Huntington’s disease

Huntington’s disease (HD)는 불안정한 자발적인 운동 능력, 비자발적인 chorea, 인지 저하, 그리고 정서 문제를 동반하는 신경퇴행성 질환이자 우성 유전 질환이다. HD는 그 유전적 원인이 비교적 명확하게 알려져 있다. 4번 상염색체 short arm의 끄트머리에 위치한 huntingtin (HTT) gene이 그 원인으로, 이 유전자의 끝을 향해 비정상적으로 확장되는 CAG triplet repeat에 의해 생성된 mutant huntingtin이 HD를 유발한다고 알려져 있다. 특이한 것은 HD의 증세가 CAG repeat의 개수에 따라 결정된다는 점이다. CAG triplet의 개수가 40개 이상이라면 45세 전후로 HD의 증세가 나타나기 시작해 20년 내에 운동 기능에 문제가 생기지만 35개 이하의 CAG triplet은 HD로 이어지지 않는다. CAG repeat는 개수에 따라 HD의 증상이 결정된다는 것과 10종류의 유전적 질환과 관련된 다양한 유전자에서 나타나 질병을 유도할 수 있다는 것 외의 발병 원리나 생성되는 원인에 관해서는 명확하게 밝혀진 바가 없다.

정상적인 Huntingtin은 vesicular transport, endocytosis, autophagy 그리고 전사 조절에 관여하며 배아 발생에 중요한 역할을 수행한다고 알려져 있지만 다양한 단백질 간 상호작용의 중추 역할을 수행한다는 것 외의 세부적인 기능은 알려진 바가 많지 않다 (18). Mutant huntingtin은 신경 세포 내에서 덩어리를 형성해 axon을 따라 이루어지는 의사소통과 유전자의 전사, 그리고 세포의 노폐물 제거 기능을 방해한다고 알려져 있지만 정확한 분자 구조나 형성 원리, 다른 protein과 작용하는 방식, 그리고 실제로 HD를 유발하는 세부적인 방식은 아직 수수께끼로 남아있다. HD의 치료법 또한 그러하다. 최근에는 CRISPR Cas9을 이용한 gene editing, RNA interference, mRNA에 결합해 단백질의 생산을 방해하는 antisense oligonucleotide (ASO)를 이용한 방법들이 실질적인 치료법으로 여겨지고 있다. 특히 ASO는 임상 실험에서 mutant huntingtin의 양을 낮추는 효과를 보여주며 실제로 HD의 경과를 늦추거나 멈출 수 있는 잠재적인 치료법으로 주목 받고 있다 (19).

HD에서 나타나는 protein aggregate는 다른 신경퇴행성 질환인 AD, PD, ALS에서 유사하게 나타나며 CAG repeat로 인한 다른 질병들에서도 발견된다. 이런 점에서 HD 연구는 하나의 질병 연구를 통해 연관된 다양한 질병들과 공유하는 발병 원리를 밝히고 여러 가지 질병을 포괄하는 넓은 시야를 제공할 수 있는 잠재성을 지닌다고 할 수 있다. HD 연구가 사회적으로 요구되는 중대한 이유 중 하나는 HD가 유전성 질환이라는 점과 주로 출산 시기 이후에 실질적인 증상이 나타나기 시작한다는 점에 있다. 출산 당시의 부모가 HD 보유 여부를 모른 체 아이를 가졌다가 뒤늦게 진단을 받고 유전된 HD로 인해 가족이 고통을 공유하는 경우가 드물지 않다.

HD를 비롯한 다양한 대표적인 신경퇴행성 질환들을 통해 서로 다른 질병들이 유사한 발병 경로와 주요 요인들을 공유한다는 것을 발견할 수 있었다. 지금까지 신경퇴행성 질환 각각의 특성과 발병 원리, 그리고 다른 질병과의 교차점을 알아보았다면 지금부터는 여러 질병에 걸쳐 공통적으로 반복되어 나타난 원인들에 초점을 맞춰 신경퇴행성 질환을 살펴볼 것이다.

2. Common Mechanisms Underlying Neurodegenerative Diseases

1) Genetic Causes

뉴런은 신경계를 구성하는 다른 세포들과 달리 분할 능력을 가지고 있지 않다. 뉴런은 신호 전달 기능을 수행하기 위해 지속적으로 높은 에너지를 요구하며 세포 내외로의 빠른 물질 수송, 그리고 세포 내에서의 세포소기관과 여러 인자들의 유지 등 다양하고 복잡한 일을 수행한다. 뉴런을 유지하는 기능들은 다양한 유전자와 신호전달경로에 의해 정교하게 조절되지만, 이 과정에 오류가 발생한다면 신경의 퇴행으로 이어질 수 있다. 신경퇴행성 질환에 기여하는 유전자들의 발견을 통해 이러한 영향을 받는 질병 유도 경로와 유전자 자체를 목표로 한 치료 방법의 연구가 활발히 이루어져왔다.

이론적인 유전 연구에서는 한 가계 내의 높은 penetrance를 가진 돌연변이와 그에 따른 표현형을 나타내는 개체들만이 질병을 나타낸다고 여겨지지만, 실제로는 가계 내 disorder expressivity의 다양성에 의해 돌연변이와 그에 따른 이상적인 표현형 비율이 거의 적용되지 않아 이론적인 접근으로만 신경퇴행성 질환을 연구하기 쉽지 않다. 다양한 표현형으로 이어지는 돌연변이의 예로 C9ORF72 gene의 intron 1에서 hexanucleotide repeat expansion mutation이 일어나는 경우 한 가계의 일부 구성원들에서는 ALS가 나타나지만 다른 구성원들에서는 frontotemporal dementia (FTD)가 나타나는 현상을 말할 수 있다 (20, 21). 더 나아가 이 C9ORF72 gene mutation으로 인한 ALS의 경우 척수의 ventral horn 운동 신경에 영향을 미치지만 FTD의 경우 대뇌피질의 전두엽과 측두엽의 pyramidal neuron에 영향을 미치기도 한다 (22). 돌연변이 유전자가 신경 세포 각각의 공간적, 발생학적, 그리고 진화적 특징에 따라 서로 다른 양상으로 발현되는 현상은 여러 유전자와 질병에서도 유사하게 해당된다.

신경계 질환에서는 돌연변이가 서로 다른 종류의 protein deposition으로 이어짐에도 불구하고 궁극적으로는 유사한 임상적 현상을 나타내는 경우도 존재한다. 가령 LRRK2 gene의 돌연변이는 protein deposition pathology을 전혀 나타내지 않도록 하거나 반대로 tau protein deposition, 또는 α-synuclein lewy body 등의 다양한 protein deposition을 유도하는 등 극도로 다른 양상의 pathway를 나타낼 수 있지만 궁극적으로는 Parkinson’s Disease를 유발한다 (23). 즉 돌연변이에서 비롯한 신경 퇴행은 이론적인 비율이나 수치를 따르기보다 다양하고 넓은 스펙트럼의 형태로 나타나는 것이다. 이는 곧 여러 영역의 신경 손상으로부터 나타나는 임상징후와 protein deposition은 서로 독립적인 관계일 수 있으며 하나의 동일한 기작이 다양한 질병의학적 결과로 이어질 수 있다는 것을 보여준다.

Fig 1. Common neuronal pathways altered in multiple neurodegenerative diseases (24)

유전적 다양성은 유전성과 상대적으로 거리가 먼 산발성 신경퇴행성 질환에도 기여한다. 다계통 위축증 (Multiple system atrophy, MSA)을 나타내는 glial cell과 Diffuse Lewy body Dementia (LBD, or DLBD)을 나타내는 피질 영역에서 공통적으로 α-synuculein의 축적이 발견되었으며, MSA와 LBD의 동일한 locus가 α-synuclein 축적에 대한 신호를 담당한다는 것이 밝혀졌다. 더불어 LBD는 α-synuclein을 담당하는 SNCA gene의 영향으로 발병하는 PD, 그리고 AD와 APOE gene과 같은 주요한 유전적 위험 요소들을 공유하는 것으로 나타났다 (24). 이러한 사례는 Genome-Wide Association Studies (GWAS)를 통해 이루어진 연구 결과로, 증상이 중첩되는 질병들 사이에 genetic risk loci를 공유하는 경향이 있다는 것을 구체적으로 보여준다 (25). 일부 시각에서는 서로 다른 질병이 갖는 고유의 유전적 다양성에도 불구하고 중첩되는 유전적 위험 요소들이 나타난다는 이러한 발견을 기존의 질병 분류 체계가 일부 작위적이거나 부적절할 수 있음을 시사하는 것으로 여기기도 한다.

유전자가 그 어느 신경퇴행성 질환보다 직접적으로 발병에 관여하는 가장 대표적인 예는 ALS, 특히 fALS다. SOD1, TARDBP, FUS, C9ORF72 같은 유전자들은 familial ALS (fALS) 유발 원인의 절반을 차지한다. Superoxide dismutase 1 (SOD1)은 첫번째로 발견된 ALS와 연관되어 있는 유전자로서 거의 모든 exon에 영향을 줄 수 있는 170개 이상의 돌연변이가 발생할 수 있는 유전자라고 알려져 있다. 이러한 SOD1 돌연변이는 fALS의 약 20%와 sALS의 약 1~7%에서 원인이 되는 것으로 알려져있다 (26). 하지만 지금도 이러한 유전적 돌연변이가 어떻게 ALS로 이어지는지는 신경세포에 해로운 기능을 획득하게 한다는 점 외에 명확하게 밝혀진 바가 없다 (27). ALS는 앞서 언급되지 않은 여러 유전자의 영향 또한 큰 질병으로 여겨지고 있다.

2) Protein Misfolding, Aggregation, and Propagation

Protein misfolding은 신경퇴행성 질환의 주요 원인 중 하나이다. 이에 misfolded protein이 protein quality control pathway와 proteostasis network에 미치는 변화와 그에 따른 반응이 주목 받고 있다. Chaperone protein은 모든 생명체 내에서 protein folding을 담당하는 요소로, 대표적으로 Heat-shock protein (Hsp)이 이에 해당한다. 포유류의 일반적인 Hsp40과 Hsp70와 같은 Hsp는 ubiquitin-proteasome system을 통해 신경퇴행성 질환을 유발하는 단백질의 turnover를 촉진해 세포를 보호하지만 Hsp90과 같이 질병을 유발하는 misfolded protein을 안정화하는 역할을 수행하기도 한다 (28). 이러한 endogenous system을 통해 유독성 단백질의 감소를 유도하는 것도 신경 퇴행을 막는 하나의 접근이지만 misfolded protein aggregate의 형성 방해나 해체 유도, 정상적인 기능을 수행할 수 있는 natively folded state로의 misfolded protein 변형을 유도하는 방안 또한 대안이 될 수 있다. 이러한 접근을 시도한 하나의 예는 yeast에서 발견된 disaggregase 기능을 보유한 Hsp104를 활용하는 방안이다. 다세포생물에서는 ortholog조차 발견되지 않는 Hsp104를 신경 퇴행이 나타나는 세포나 생명체에 직접 주입하는 방법이나 잠재적 치료제 활용할 수 있는 치료 연구가 시도되고 있다. 특히 후생동물이 보유하는 Hsp110, Hsp70, Hsp40, HtrA1의 경우 염기서열 변화를 통해 Hsp104와 유사한 disaggregase 기능을 유도해 신경 퇴행을 방지할 수 있다는 긍정적인 전망이 나타나기도 했다 (29, 30).

Fig. 4. Pathways leading to Neurodegeneration (24)

신경퇴행성 질환을 유도하는 Heat-shock transcription factor (HSF) dysregulation 또한 대두되고 있다. 다양한 molecular chaperone의 발현을 조절하는 HSF1의 기능 이상은 HD, AD, PD와 ALS의 원인이 되기도 한다. HD의 경우, HSF1의 기능 이상이 cell cycle 조절에 관여하는 요소인 casein kinase 2 subunit α’ (CK2α’)과 E3 ligase F box component (FBXW7)의 발현을 높여 결과적으로 세포 내 단백질의 인산화와 ubiquitin-dependent proteolysis를 촉진하는 현상이 관찰되었다. 세포 내 단백질의 적절한 발현과 형태 형성을 담당하는 HSP과 같은 주요 분자의 유전적, 약리학적 변형에 관한 연구는 신경퇴행성 질환에 대한 깊은 이해를 제공함과 동시에 향후 치료법 개발에 유용한 방법이 될 것으로 여겨지고 있다 (31).

단백질의 응집은 여러 신경퇴행성 질환에서 흔히 발견된다. 이 단백질들이 soluble oligomeric species인지 insoluble fibrillary species인지의 여부나 신경세포에 직접적으로 영향을 미치는 과정 등 많은 사항들은 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 앞서 언급되었던 α-synculein과 tau는 protein aggregate을 형성하는 가장 대표적인 단백질이다. 산발성 AD에서 발견되는 neurofibrillary tangles (NFTs)은 locus coeruleus와 entorhinal cortex에서부터 나타나 점차 hippocampal formation과 neocortex의 넓은 범위에서 나타나는데, 이는 곧 시냅스 회로 구조를 바탕으로 단백질 응집이 확산하는 현상과 일치하는 관찰 결과다. Entorhinal cortical neuron에서만 tau가 발현되도록 조건이 주어진 연구는 pathological tau protein이 해마로 확산된다는 것을 보여주었다 (32). Wild-type 또는 human mutant tau를 발현하는 mouse 각각에 mutant human tau inclusion을 주입한 경우 먼 거리의 뇌 영역까지 inclusion이 확산되는 것이 두 조건의 mouse에서 공통적으로 발견되었다. 이와 유사하게 α-synculein aggregate를 보유한 뇌 조직의 일부를 transgenic 또는 wild-type mouse의 대뇌 내에 주입한 실험에서는 두 mouse의 신경계에서 α-synculein 결함이 발견되었다. 이러한 여러 실험들을 통해 세포 사이 fibrillar pathogenic protein의 확산이 일어난다는 것은 실험적으로 입증되었지만, AD, PD, FTD에서 나타나는 이러한 transmissible spread가 신경 퇴행에서 직접적으로 수행하는 역할에 대한 이해는 아직 불분명하다.

Protein aggregates의 확산 성향을 결정 짓는 세부 특징들은 더 규명되어야 한다. Synuclein이나 tau와 관련된 protein aggregation은 여러 신경퇴행성 질병의 특징으로서 다양한 연구가 이루어지고 있다. 가령 Cryo-electron microscopy (Cryo-EM, or CEM)와 같은 기술의 발달은 AD에서 나타나는 tau filament의 구조와 filament 형성을 유도할 수 있는 tau의 위치, 그리고 pathology를 일으키는 특정 tau 조각을 밝히는 데에 기여했다. 분자 구조의 다양성이 특정 단백질의 aggregate toxicity나 질병 악화에 중요한 역할을 수행한다는 이론도 기술의 발달과 더불어 빠르게 발전해왔다. 이러한 기술과 공학의 발전은 proteomics와 생물 분자 구조 연구 분야의 급속한 발전과 더불어 신경퇴행성 질환의 더욱 깊은 이해를 도울 것으로 전망되고 있다. Protein quality 조절과 노화 사이의 연관성과 상호작용은 대부분의 신경퇴행성 장애가 전형적으로 늦은 나이에 나타난다는 점에서 첨단 연구 기법을 접목한 연구들은 더욱 주목 받고 있다.

3) Autophagy-Lysosome Pathway

신경퇴행성 질환의 proteostasis dysregulation에 관한 연구는 지난 15년 간 autophagy-lysosome pathway를 중심으로 이루어져 왔다. Autophagy (Macroautophagy)는 lysosome을 통해 손상되거나 불필요한 세포 내 macromolecule, protein, 세포소기관의 분해를 유도하는 물질대사 과정이다. 특히 신경계는 제대로 된 authophagy pathway 없이 정상적으로 기능할 수 없다. 대부분의 신경퇴행성 질환에서 autophagy pathway 기능장애와 이로 인한 신호전달경로 중간 산물의 비정상적인 축적을 관찰할 수 있다. 가령 HD를 유발하며 CAG-polyglutamine repeat의 영향을 받는 단백질 중 하나인 huntingtin은 autophagosome formation과 연관되어 있으며, SMA와 연관된 androgen receptor의 경우 transcription factor EB에 의한 autophagy pathway 활성화와 연관되어 있다 (33, 34). Autophagy pathway gene과 신호전달경로에서 작용하는 adaptor protein의 돌연변이도 다양한 신경퇴행성 질환으로 이어질 수 있다. ALS를 유발하는 유전자의 경우 단백질 분해에 관여하는 adaptor나 regulator와 연관되어 있으며, PD에서 작용하는 유전자들은 lysosomal protein이나 endolysosomal trafficking에 관여하는 regulator를 담당한다는 것이 밝혀지기도 했다 (35). Endolysosomal trafficking gene은 PD뿐 아니라 AD와 FTD-ALS로 인한 치매와도 관련되어 있다고 알려져 있지만 이러한 유전자의 영향으로 인한 endolysosome trafficking에서 일어나는 변화가 신경 퇴행과 관련한 질환에 어떠한 영향을 미치는지는 설명된 바가 없다.

Autophagy-lysosome pathway는 세포 내의 물질대사를 조절한다는 점에서 매우 중요한 위치를 갖는다. 동일한 pathway가 작용함에도 영향을 미치는 유전자의 다양성에 의해 넓은 범위의 발현 양상이 나타나는 것을 쉽게 찾아볼 수 있다. 이에 따라 다양한 종류의 신경 세포에서 endolysosomal trafficking에 관여하는 서로 다른 adaptor protein이 발현되거나 특정 autophagy adaptor subset에 대한 선택적 의존성을 나타낼 것으로 추정되고 있다. 이러한 현상은 주로 CNS에서의 misfolded protein 확산에 기여해 신경퇴행성 질환의 원인이 되는 것으로 여겨지고 있다 (36).

4) Mitochondrial Dysfunction

뉴런과 glial cell을 포함한 모든 세포에 에너지원(ATP)을 공급하는 mitochondria의 유지와 보호는 매우 중요하다. Mitochondria의 respiratory chain complex 이상으로부터 일어나는 mitochondrial dysfunction은 신경퇴행성 질환에서 공통적으로 발견되는 또 하나의 특징이다 (37). 예를 들어, 환경에서 노출되는 독소에 의해 억제되는 mitochondrial complex I의 기능이나 mitochondrial quality control의 선택적 결함이 PD를 유발할 수 있다고 알려져 있다. 이외에도 다양한 coactivator와 전사 인자에 의한 transcriptional dysregulation이 mitochondrial dysfunction을 유발해 신경 퇴행으로 이어지는 과정이 알려져 있다 (38).

Mitophagy나 mitochondrial dynamics를 통해 이루어지는 mitochondrial quality control은 신경 퇴행과 mitochondria의 상관관계와 관련된 분야에서 집중적으로 연구되고 있다. 체내의 mitochondrial quality control에 대한 single gene mutation이 발생하는 경우 유전성 운동실조나 PD와 같은 신경퇴행성 질환의 원인이 되기도 한다. 대표적인 예가 Parkin이나 PINK1 protein의 열성 돌연변이로 인한 mitophagy (mitochondrial autophagy) 변화로, 이러한 기능이상은 PD와 같은 유전적인 조기 발병 질환을 유도할 수 있다고 추정되고 있다. Mitochondria의 정상적인 기능은 lysosome과도 연관되어 있다. Mitochondrial oxidative stress는 lysosome의 기능장애로 이어져 PD를 유발하기도 하며, PD와 연관된 단백질에 의해 조절되는 late endosome과 mitochondria derived vesicle의 융합 과정과도 연계되어있다. 이처럼 에너지 생산과 proteostasis, mitochondrial quality control은 서로 밀접하게 관련되어 신경계의 정상적인 기능 유지에 기여한다. 이렇게 서로 연관된 조절 과정의 한 영역에서 기능 이상이 나타나면 연관된 또 다른 과정이 feedforward 형식으로 쉽게 영향을 받을 수 있다. 이런 맥락에서 넓은 범위의 세포 내 여러 기관과 세포의 유지, 그리고 mitochondria의 정상적인 기능 사이의 상호작용은 더욱 중요하다고 할 수 있다.

Mitochondria는 세포의 programmed cell death와도 관련되어 있다. 신경세포의 죽음은 성체의 신경계 질환을 유도하기도 하지만 발생과정에서는 정상적인 중추신경계를 형성하는 데에 필수적인 작용이다. 외부 요인과 내부 요인으로 인해 나타날 수 있는 신경퇴행과 extrinsic, intrinsic pathway를 갖는 apoptosis의 유사성을 바탕으로 신경퇴행성 질환의 원리와 치료법을 찾고자 하는 연구도 이루어지고 있다. 가령 HD, AD, 발작, 뇌경색 등의 질환을 겪는 환자의 신경세포에서 intrinsic caspase pathway로 인한 neuronal apoptosis가 관찰되기도 하였다 (39). Intrinsic pathway의 경우 세포질 내의 원인으로부터 활성화된 cytosolic Bid protein에 의해 mitochondria에서 방출된 cytochrome C와 세포질에 위치한 Apaf-1, 그리고 pro-caspase9가 apoptosome을 형성하고, 궁극적으로 executioner caspase인 caspase-3를 활성화해 신경세포의 apoptosis를 유도한다. 이러한 pathway에 관여하는 유전자나 단백질에서 나타나는 이상이 신경계의 programmed cell death의 심각한 이상으로 이어지는 것이 관찰되었다. Apoptotic pathway에 돌연변이가 일어난 mouse의 경우 발생과정에서 신경계 형성의 이상이 관찰되었고, 결국 대부분 생존하지 못하는 결과가 나타났다 (40). 신경퇴행성 질환에서 caspase-independent apoptosis가 일어나기도 한다는 발견은 programmed cell death와 관련한 신경 퇴행 연구를 더 어렵게 만들었다. 또한 caspase-dependent pathway에 관여하는 경로를 차단하면 신경 퇴행이 중지할 것이라는 예측과 달리 실제 실험 결과 신경 퇴행이 일시적으로만 중지되거나 경로 차단을 유도하는 처리에도 불구하고 caspase-dependent pathway 자체는 큰 영향을 받지 않는 경우가 관찰되기도 하였다 (41). 이러한 다양한 연구와 이론을 바탕으로 apoptosis를 비롯한 programmed cell death 또한 신경퇴행을 유도하는 많은 요인들과 유사하게 신경 세포의 종류나 특정 뇌 영역, 그리고 개체의 수명에 따라 다양한 양상으로 나타나는 것으로 받아들여지고 있다. 이러한 요점은 세포의 유지와 죽음에 관련된 모든 질환과 암, 노화와 더불어 신경퇴행성 질환의 원리 이해와 그에 따른 치료법이나 예방을 연구하는 데에 중요하게 작용하고 있다.

5) Stress Granule Biology

Stress granule (SG)이란 translation initiation 단계의 mRNA 중 translation이 진행되지 않는 messenger ribonucleoprotein (mRNPs)이 포함된 RNA에 의해 생성과 소멸이 조절되는 복합체를 말한다. 외부로부터 전해지는 스트레스에 의해 생성되는 RNA granule인 SG는 cytoprotective protein을 빠르게 생산할 수 있는 RNA translation 등을 통해 스트레스에 대항하는 기작을 유도한다. SG를 포함한 RNA granule은 조건에 따라 granule 사이의 상호작용을 통해 기능을 전환하기도 한다. 본래는 시냅스에서 활성에 의한 translational machinery를 촉진하는 neuronal transport granule이 stress granule로 전환될 수 있는 것이 그 예시이다 (42).

ATP-dependent RNP, protein remodeling complex, post-translational modification 등의 요소에 의해 조절되는 SG는 생명체의 스트레스 반응과 바이러스 감염에 대항하고 신호전달 경로를 조절하는 역할을 수행하지만 기능이상으로 인해 오래 지속되거나 비정상적인 활성은 신경퇴행과 암으로 이어지기도 한다 (43). 신경퇴행성 질환에서 SG의 중요성은 protein aggregate을 형성하는 중요한 생물학적 경로를 제시한다는 점에 있다. 이를 테면 Stress granule을 형성하는 요소인 RNA binding protein은 RNA-protein SG complex를 형성해 SDS에는 녹을 수 있지만 Triton-X에는 녹지 않는 protein aggregate의 생성을 유도한다. 이와 연관된 SG protein은 tau와 같은 신경퇴행성 질환 단백질과 함께 pathological aggregate을 형성해 신경퇴행성 질환에 기여한다고 알려져 있다. 다만 Parkinson’s Disease를 유발하는 α-synuclein과 Lewy body는 SG biology와 독립적인 것으로 여겨지고 있다 (42).

Fig 5. Mechanisms of Stress Granule Formation and Clearance (43)

SG 자체의 기능 못지 않게 SG의 정상적인 제거 또한 신경계 질환을 방지하는 데에 매우 중요하다. 여기서는 autophagy가 중요한 역할을 수행한다. 세포 내 단백질의 ubiquitination에 기여하는 단백질인 ubiquilin-2나 p62와 같은 요소에서 돌연변이가 나타나면 SG autophagy에 영향을 주어 정상적인 stress granule 제거 과정을 방해해 신경이나 근육의 퇴행으로 연계되기도 한다. 제거되지 않고 오랜 기간, 또는 지속적으로 존재하는 stress granule 또한 cell death를 유발할 수 있다 (43). Autophagy-lysosome pathway와 stress granule의 상호작용은 질병의 발현에 기여하는 복합적인 발병 과정의 또 하나의 예시로 볼 수 있다.

6) Synaptic Toxicity

시냅스의 손상은 신경퇴행성 질환에서 쉽게 발견할 수 있다. 뇌에서의 시냅스 감소와 그에 따라 AD에서 나타나는 인지 기능 저하는 amyloid plaque의 영향보다는 tau aggregate가 신경 퇴행 및 임상적 특징과 맺는 밀접한 연관성에 의한 결과로 여겨지고 있다 (44). 최근에는 기존의 인식과 달리 neurofibrillary tangle (NFT)을 형성하는 insoluble tau보다는 soluble tau oligomer가 시냅스에 대한 독성을 지니고 있다는 증거가 많이 발견되고 있다 (45). 이에 따라 NFT에는 영향을 미치지 않으면서 tau oligomer를 포함한 독성을 지닌 soluble tau의 양을 줄이는 방법으로 인지 기능 저하와 신경퇴행을 억제하는 대안 또한 제시되기도 하였다 (46). Acetylation이나 phosphorylation, proteolytic cleavage와 같은 post-traslational modification에 의해 일어나는 비정상적인 기능이 tau와 연관된 시냅스 기능 이상에 영향을 미치는 현상도 발견되었다.

Synaptic toxicity는 신경망의 불안정화와 hypersynchrony를 촉진해 network dysfunction을 유발할 수 있다고 알려져 있다. AD의 경우 amyloid-β로부터 유도된 synaptic depression이 특정 종류의 시냅스와 뉴런, 뇌 영역에 서로 다른 영향을 미쳐 시냅스 불균형과 불안정을 심화하는 현상이 나타나기도 한다 (47). 이러한 신경망 수준에서의 접근 방식은 개별 세포 수준을 넘어 신경 회로의 안정화에 기여할 수 있다는 점에서 주목 받고 있다.

3. Ageing and Neurodegenerative Diseases

앞서 살펴본 에너지 생산, Proteostasis, 그리고 mitochondrial quality control은 세포의, 더 나아가 개체의 유지에 필수적인 생명 활동들이다. 이러한 생명 활동의 변화가 노화와 신경퇴행성 질환에서 공통적으로 발견된다는 점에서 이 두 주제의 유기적인 관계를 파악하는 연구의 중요성이 부각되고 있다. 특히 노화로 인한 신경퇴행성 질환 연구는 사회의 고령화와 가장 넓은 범위의 피해를 주는 신경퇴행성 증상인 치매와 관련되어 활발하게 진행되고 있다.

노화와 신경퇴행성 질환에서 공통적으로 발견되는 대표적인 현상은 autophagy의 변화다. 노화가 진행될수록 autophagy에 필수적인 유전자 발현이나 post-translational regulation에서 생기는 이상이 autophagy와 mitochondrial quality control의 저하로 이어져 비효율적인 mitophagy가 나타나기도 한다 (48). 이러한 autophagy 감소와 세포 안에서의 물질대사 기능이 공유하는 경로는 대부분의 신경퇴행성 질환이 중장년층에서 많이 나타나는 이유를 밝혀줄 것으로 기대를 모으고 있다. HD와 유사한 유전성 질환들은 일생 동안 지속해서 생산되는 polyglutamine-expanded mHtt (mutated huntingtin)의 영향에도 불구하고 약 50세를 지나서야 증상이 나타나는 것으로 알려져 있다. 이러한 현상은 bioenergetics와 proteostasis pathway가 생명체의 유년기에 더욱 견고하기 때문인 것으로 밝혀졌다. 이를 근거로 신경퇴행성 질환의 심화를 방지하는 효과적인 치료법으로 mitochondria 및 proteostasis 기능을 보완하는 방법이 주목 받고 있다. 실제로 mitochondrial proteostasis 향상으로부터 amyloid proteotoxicity를 방지에 기여하는 현상이 AD 모델인 mouse에서는 확인되었다 (49).

신경퇴행성 질환과 노화의 연관성은 정상적으로 노화를 겪는 뇌와 AD를 겪는 뇌를 비교한 연구를 통해 증명되었다. 질환을 겪지 않고 노화한 정상적인 뇌와 AD를 겪는 뇌 모두에서 기억과 인지 기능의 손상이 나타났고, 여러 유사한 분자생물학적 특성들 또한 관찰되었다. 더불어 mitochondrial dysfunction과 oxidative stress, 면역 반응, 그리고 proteotoxicity 또한 공통적으로 발견되었다 (50, 51). 물론 단정짓기는 어렵지만 이러한 공통점의 규모 등에서는 어느 정도 차이가 존재하는 것으로 나타났다. 이 둘의 뚜렷한 차이는 바로 신경 퇴행이 이루어지는 양상이다. 정상적인 뇌에 비하면 AD를 겪는 뇌에서 일어나는 신경 퇴행은 그 규모가 현저히 크게 나타난다.

신경퇴행성 질환에서 나타나는 특징을 보이지 않고 노화하던 뇌가 심각한 신경 퇴행을 보이는 AD로 이어지는 과정이나, 노화한 뇌와 신경퇴행성 질환을 보이는 뇌에서의 신경 퇴행 규모가 차이 나는 이유 등 노화와 신경 퇴행의 상관관계에 대해서는 아직 명쾌하게 알려진 바가 많지 않다. 이러한 이유 중 하나로 노화는 주로 C. elegans를 모델로 하고 신경퇴행성 질환은 mouse를 주요 모델로 사용해 연구가 이루어진다는 데에 있다. 이외에도 신경퇴행성 질환 연구에는 zebrafish나 macaque 등의 다양한 모델을 바탕으로 연구가 이루어지고 있다. 이러한 다양한 모델을 사용하는 연구는 각각의 질환을 이해하는 데에는 용이하지만 여러 질환을 통일한 관점에는 적합하지 않다. 이에 따라 여러 신경퇴행성 질환의 특징을 모두 통합할 수 있는 이상적인 모델 개발의 필요성 또한 하나의 연구 분야로서 대두되고 있는 추세다.

제 3 장 결 론

의학의 발전을 통해 늘어난 수명은 개개인이 세상을 더 오래 누릴 수 있는 기회를 제공해주었지만 암과 신경퇴행성 질환이라는 새로운 과제를 던져주었다. 수없이 많은 연구에도 불구하고 신경퇴행성 질환과 개체의 노화를 질병으로 분류해야 하는지는 학계에서도 논쟁이 계속되고 있다. 신경퇴행성 질환이라는 분류에 속한 질병들이 나타내는 발병 원리가 워낙 다양하고 복잡해 명확한 정의가 쉽지 않기 때문일 것이다. 이러한 관점을 조금 더 큰 관점에서 바라보기 위해 본 논문에서는 신경퇴행성 질환을 바라보는 두 가지 관점 모두를 거시적인 시각에서 바라보고자 했다. 먼저 Motor neuron disorder, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Huntington’s disease 같이 각 질환 고유의 특성에 초점을 맞추어 질환 하나하나에 집중하는 관점에서 살펴본 후 여러 질환에 걸쳐 공통적으로 나타나는 경로와 특징에 초점을 맞추어 신경퇴행성 질환을 살펴보았다. Protein aggregate은 질병마다 구성하는 단백질의 종류는 다르지만 신경퇴행성 질환 전반에 걸쳐서 어떤 형태로든 나타나는 공통적인 특징의 대표적인 예다. 최근에는 이러한 두 관점 중 하나에 치중하기보다 양 방향을 모두 고려하는 유동적인 관점을 통해 여러 질환에서 중첩되거나 공통적으로 나타나는 경로에 초점을 맞추면서도 각 질환의 고유한 특징도 등한시하지 않는 연구가 이루어지고 있다. 한 종류의 신경퇴행성 질환 연구 결과가 다른 종류의 신경퇴행성 질환에 영향을 미치는 경우도 다반사이기에, 다른 질환을 고려하지 않고 진행하는 연구는 거의 불가능하다는 것을 확인할 수 있었다.

본 논문에서는 여러 종류의 신경퇴행성 질환의 가장 대표적인 예시들과 이들에서 반복적으로 나타나는 유사한 질병 원리를 간추려 살펴보았지만 여기서 다루지 않은 신경퇴행과 선천적 면역반응 사이의 관계 등 신경퇴행성 질환에 관여하는 많은 기작과 세부 특징도 결코 무시할 수 없다. 신경퇴행성 질환의 특징을 통해 분명하게 알 수 있는 것은 모든 생명 현상이 그러하듯 여러 신호전달경로들이 연결되어 형성하는 복잡한 네트워크다. 기초적인 유전자 수준에서 이루어지는 다양한 현상과 유전자 산물로부터 특정 질환에 기여하는 비정상적인 기능으로 이어지는 경로, 그리고 환경과 개체의 상호작용으로부터 나타나는 epigenetics까지 신경퇴행성 질환에 영향을 미치는 요소는 다양하다.

전반적으로 많은 연구가 이루어졌음에도 불구하고 발병 경로나 치료 방법이 밝혀지지 않았다는 데에서 현재 신경퇴행성 질환 연구가 갖는 한계를 확인할 수 있었다. 특히 신경퇴행성 질환은 내외부적 요인과 다양한 신호전달경로가 네트워크를 형성해 상호작용하기에 어느 경로 하나만을 특정해서 치료법을 연구하는 것은 거의 불가능에 가깝다고 여겨지기도 한다. 이러한 한계에도 불구하고 신경퇴행성 질환의 억제와 증상 완화, 치료를 대상으로 하는 연구 분야인 neurotherapeutics는 기술과 연구 방법의 발전에 힘입어 급속한 발전을 이룰 수 있게 되었다. Disease-gene mapping과 molecular cloning 기술은 신경 퇴행과 관련된 단백질과 신호 전달 경로를 세포와 분자 수준에서 바라볼 수 있게 해주었다 (24). 특히 질병에 직접적인 변화를 가져올 수 있는 치료법은 기술의 발전 덕에 빠른 진전을 이룰 수 있을 것으로 전망되고 있다. 긍정적인 전망을 보이는 대표적인 분야는 질병을 유발하는 특정 단백질이 형성되는 과정이나 비정상적인 기능을 수행하는 경로를 억제하는 물질의 개발이다. Positron-emission tomography (PET)이나 Cryo-electron microscopy (Cryo-EM)를 비롯한 다양한 연구 기법의 발전 덕분에 proteomics와 구조생물학이 발전함에 따라 분자의 특정 작용 부위 형태에 맞춘 약물 개발에 가까이 다가갈 수 있게 되었다. 효과를 나타낼 수 있는 약물의 범위도 이전보다 넓어졌다. 가령 합성된 short hairpin RNA는 바이러스로 수송해 세포 내의 RNA interference에 영향을 줄 수 있다. 화학적으로 변형되어 특정 RNA와 결합하는 single-stranded DNA인 ASOs를 이용한 방법은 강력한 치료법으로 각광 받고 있다. ASO는 특정 RNA의 번역을 저해하거나 RNAse H의 RNA 파괴로 인한 발병 과정을 방해하는 역할을 수행한다 (52). 이러한 ASO를 활용해 본론에서 다룬 ALS 환자의 SOD1 gene이나 HD 환자의 mutated huntingtin gene을 주요 목표물로 한 연구가 주로 이루어지고 있는 추세다. ASO는 특히 척수 내 주입을 통해 CNS에 직접 전달할 수 있다는 점에서 매력적인 치료 방안으로 여겨지고 있지만 말초순환계를 통해 전신으로 전달되면 온몸에서 부작용을 일으킬 수 있어 주의가 필요한 치료법이다. 부작용을 최소화하는 치료법으로서 신경퇴행성 질환을 일으키는 데에 관여된 유독한 단백질에 대한 항체를 이용하는 면역 치료법 또한 개발되고 있다 (52). CRISPR 기법을 이용해 HD와 같은 repeat-expansion disease를 치료하는 방법이나 노화로 인해 약화되는 세포 내 여러 기작을 보조하고 비정상적 기능으로부터 보호할 수 있는 방법들에 대해서도 연구가 이루어지고 있다. 이외에도 여러 최신 생명공학 기술의 발전은 신경퇴행성 질환을 넘어 다양한 질환의 치료법에 큰 진전을 가져올 것으로 기대를 모으고 있다.

신경퇴행성 질환 중 치매 증상을 동반하는 AD나 PD의 경우 환자를 넘어 가족과 이웃, 더 나아가 사회 전체에 막대한 영향을 미치기도 한다. AD나 ALS와 같은 질환은 늦은 나이에 나타나는 경우가 많아 환자와 마찬가지로 나이가 많은 동반자나 가족의 돌봄을 받기에는 정신적 고통과 체력적인 한계와 마주하는 경우를 찾아보기 어렵지 않다. 여러 연구를 통한 신경퇴행성 질환의 실질적인 이해와 치료, 또는 증상 완화제의 개발이 근본적인 해결책인 것은 분명하지만, 이러한 질병과 환자들에 대한 사회적 관심 및 지원 역시 필수적이다. 치매를 비롯한 신경퇴행성 질환과 관련한 복지 체계의 개선과 연구를 위한 구체적인 정책 및 대안 마련이 그 어느 때보다 필요한 때이다. 사회적, 과학적 관점을 아우르는 접근은 신경퇴행성 질환으로부터 겪는 고통을 덜어내고 더 나아가 신경계의 비밀과 다양한 질환에 대한 이해를 깊이 하는 데에 큰 역할을 수행할 것으로 기대된다.

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