第1回 Headache Master School Japan (Osaka)

2014年7月20日 大阪

V. Fundamental Lectures II

TACsの治療

慶應義塾大学医学部神経内科 柴田 護

3. Trigeminal Autonomic Cephalalgias (TACs)

3.1 Cluster headache (群発頭痛)

3.2 Paroxysmal hemicrania (発作性片側頭痛)

3.3 Short-lasting neuralgiform headache attacks

(短時間持続性片側神経痛様頭痛発作) 3.3.1 SUNCT

3.3.2 SUNA

3.4 Hemicrania continua (持続性片側頭痛)

Lateralization: 片側性 Autonomic Signs and Symptoms: 自律神経徴候

視床下部異常

3. Trigeminal Autonomic Cephalalgias (TACs)

治療面からみた分類

3.1 Cluster headache (群発頭痛)

インドメタシン感受性 3.2 Paroxysmal hemicrania (発作性片側頭痛)

3.4 Hemicrania continua (持続性片側頭痛)

神経痛? = Na+チャネルブロッカー 3.3 Short-lasting neuralgiform headache attacks

(短時間持続性片側神経痛様頭痛発作) 3.3.1 SUNCT

3.3.2 SUNA

慢性頭痛の診療ガイドライン2013

CQ IV-5. 群発頭痛急性期 (発作期)治療薬にはどのような種類があり、

どの程度の有効性か

スマトリプタン3 mg皮下注射 (1日6 mgまで) A スマトリプタン点鼻薬20 mg/dose B ゾルミトリプタン5～10 mg経口投与 B

純酸素、フェイスマスク側管より7 L/分で15分間吸入 A

ソマトスタチン、オクトレオチド、リドカイン C エルゴタミン、通常の鎮痛薬 (NSAIDs)

治療法 グレード

Cohen AS, et al. High-flow oxygen for treatment of cluster headache:

a randomized study. JAMA 2009;302:2451-2457.

慢性頭痛の診療ガイドライン2013

CQ IV-6. 群発頭痛発作期の予防療法にはどのような薬剤があり、

どの程度有効か

ベラパミル B、ロメリジン C

C

C

B

トリプタン C、メラトニン C

いずれもC

Antonaci F, et al. Single high-dose steroid treatment in episodic

cluster headache. Cephalalgia 2005;24:290-295.

効果が一過性

MP (250 mg)

PSL (90 mg)

3 days 10 days 4 weeks

tapering

Mir P, et al. Prophylactic treatment of episodic cluster headache with

intravenous bolus of methylprednisolone. Neurol Sci 2003;24:318-321.

At the beginning of steroid treatment, 60-100 mg

of prednisone given once a day for at least 5 days

is recommended, then decreasing the dosage by

10 mg every day.

About 70–80% of all cluster headache patients

respond to steroids.

EFNS Task Force (2006)

大規模ランダム化研究によって薬効が実証されていない。

ドイツで施行中のプレドニゾンとベラパミルの併用療法とベラパミル 単独療法のランダム化比較試験 (BMC Neurol 2013;13:99-107.)

プレドニゾン 17日間

ベラパミル 28日間

Saper JR, et al. Intranasal civamide for the treatment of

episodic cluster headaches. Arch Neurol 2002;59:990-994.

28名の群発頭痛患者の中で、18名にcivamide (0.025%≒82 mM)、10名にvehicleを点鼻。

現在、0.01% civamideを49日間点鼻する第3相試験が米国で計画。

健常対照群

群発頭痛患者

健常対照者より低値

Leone M, et al. Cephalalgia 1995;15:224-229.

群発期における群発頭痛患者の血中メラトニン変動

Leone M, et al. Cephalalgia 1996;16:494-496.

群発頭痛患者へのメラトニン投与の効果 (二重盲検試験)

メラトニン メラトニン代謝産物

活性酸素種 (ROS)除去作用

抗酸化作用酵素発現上昇 superoxide dismutase glutathione peroxidase

catalase

メラトニンの抗酸化ストレス作用

治療プロトコール 発作回数

CGRP (外頸静脈) 6-sulfatoxymelatonin (尿)

Neeb L, et al. Corticosteroids alter CGRP and melatonin release

in cluster headache episodes. Cephalalgia 2014

慢性頭痛の診療ガイドライン2013

CQ IV-6. 群発頭痛発作期の予防療法にはどのような薬剤があり、

どの程度有効か

いずれもC

PETによる視床下部 活性部位の発見

視床下部DBS

May A, et al. Lancet 1998;275-278.

Franzini A, et al. Neurology 2003;52:1095-9.

17名長期 (6～12年間)フォローアップ可能であった患者 12名 (70%)で長期改善効果 6名では持続的にほぼ疼痛なし。 6名では連日性の疼痛はなくなり、発作性の疼痛を認める。

電極位置のずれ 2例 感染 3例 電極挿入部位不良 1例 一過性無症候性第三脳室内出血 1例 一側性軽度持続性筋力低下 1例 痙攣 1例

Leone M, et al. Success, failure, and putative mechanisms in hypothalamic

stimulation for drug-resistant chronic cluster headache. Pain 2013;154:89-94.

深部脳刺激 (視床下部後部)

高位頸髄刺激

迷走神経刺激

後頭神経刺激

翼口蓋神経節刺激

経皮的眼窩上神経刺激

侵襲性

群発頭痛に対する電気刺激療法

翼口蓋神経節の位置

Gray’s Anatomy

http://www.google.co.jp/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=Wv8mUlYnEeE6aM&tbnid=e-3-EXKAnyRpWM:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Fen.wikipedia.org%2Fwiki%2FPterygopalatine_ganglion&ei=tn62U7ryBMeF8gXMoYBg&bvm=bv.70138588,d.dGc&psig=AFQjCNHiGVMEx3a5kmZ9sWvRKDXCn1_HYg&ust=1404555307814025

3. Trigeminal Autonomic Cephalalgias (TACs)

3.1 Cluster headache (群発頭痛)

インドメタシン感受性 3.2 Paroxysmal hemicrania (発作性片側頭痛)

3.4 Hemicrania continua (持続性片側頭痛)

神経痛? = Na+チャネルブロッカー 3.3 Short-lasting neuralgiform headache attacks

(短時間持続性片側神経痛様頭痛発作) 3.3.1 SUNCT

3.3.2 SUNA

慢性頭痛の診療ガイドライン2013

CQ IV-7. 発作性片側頭痛治療薬にはどのような種類があり、どの程度

有効か

Sjaastad and Daleの症例 (1974)

44歳女性。臨床像は群発頭痛に類似するが、女性であることに加えて、

発作頻度が1日に24回以上と高頻度である点が非典型的。

痛みが激しく、眼球を摘出して欲しいとさえ訴える。

しかも、サリチル酸の効果が不十分。

様々な抗炎症薬を試してみることにした。

“When in late 1972 we finally arrived at indomethacin on our list,

the response was no less than miraculous. “

経口投与量 150 mg/日を3～6回に分けて投与 24時間以内に大多数の症例で反応あり (多くは8時間以内)。 維持量はより少量。

Indotest

50～100 mgを筋注して1.5時間以内に反応するかを観察する。 Antonaci F, et al. Headache 1989;29:648-656.

Matharu MS, et al. Drugs 2003;1637-1677.

Boes C, et al. Chronic Daily Headache for Physicians. Hamilton, London: BC Decker;2005:81-88.

Antonaci F, et al. Headache 1998;38:122-128.

ICHD-3b

少なくとも150 mg/日。必要があれば225 mgまで増量。 維持量はより少量。 注射による投与量は100～200 mg/日。

発作性片側頭痛に対するインドメタシン投与量

何故インドメタシンが著効するのか? 抗炎症作用のみでは説明不能

melatonin indomethacin

GoadsbyらのTACsの実験モデル

上唾液核

翼口蓋神経節

涙腺 血管

三叉神経頸髄複合体 (TCC)

硬膜

上唾液核刺激モデルにおけるTCC電気活動

長潜時 (9-40 ms)

短潜時 (3-20 ms)

上唾液核

翼口蓋神経節

涙腺 血管

三叉神経頸髄複合体 (TCC)

硬膜

インドメタシン

長潜時 (9-40 ms)

短潜時 (3-20 ms) -15%

-30%

ナプロキセン

-11%

-17%

長潜時反応のどこをブロック しているのか?

上唾液核刺激・長潜時

硬膜刺激

Indo

++

+

Napro

+

+

Nara

++

++

Olce

+

++

頭痛治療薬の効果の違い

上唾液核

翼口蓋神経節

涙腺 血管

三叉神経頸髄複合体 (TCC)

硬膜

インドメタシン

長潜時 (9-40 ms)

短潜時 (3-20 ms)

-20%

hexamethonium

-36%

Laser Doppler

ナプロキセンに 有意な効果なし。

同モデルにおける酸素の効果の検討

上唾液核

翼口蓋神経節

涙腺 血管

三叉神経頸髄複合体 (TCC)

硬膜

長潜時 (9-40 ms)

短潜時 (3-20 ms)

-30%

100%酸素

hexamethonium

-25%

上唾液核

翼口蓋神経節

涙腺 血管

三叉神経頸髄複合体 (TCC)

硬膜

100%酸素

長潜時 (9-40 ms)

短潜時 (3-20 ms)

-26%

hexamethonium

-36%

Laser Doppler

Summ O, et al. A potential nitrergic mechanism of action for indomethacin,

but not of other COX inhibitors: relevance to indomethacin-sensitive

headaches. J Headache Head Pain 2010;11:477-483.

一酸化窒素供与体であるsodium nitroprussideによって誘発されるラットの中硬膜動脈 拡張と血圧低下をNSAIDsの中でインドメタシンのみが阻害。

インドメタシンの血管拡張阻害作用にはCOX阻害だけでなくNO以後の反応 (cGMP産生など)を阻害する作用も関係することが示唆。

何故インドメタシンが著効するのか? 抗炎症作用のみでは説明不能

メラトニン様作用? 視床下部? 上唾液核ニューロン機能の抑制 脳幹 NOの作用の抑制 血管平滑筋・ニューロン

NSAIDs アスピリン ピロキシカム ナプロキセン セレコキシブ

カルシウム拮抗薬 フルナリジン ベラパミル

抗てんかん薬 トピラマート

その他 トリプタン アセタゾラミド 副腎皮質ステロイド

インドメタシン以外の発作性片側頭痛に対する薬剤

NSAIDs ピロキシカム セレコキシブ

カルシウム拮抗薬 ベラパミル

抗てんかん薬 トピラマート ガバペンチン

その他 メラトニン A型ボツリヌス毒素 副腎皮質ステロイド 神経ブロック 大後頭神経 眼窩上神経

インドメタシン以外の持続性片側頭痛に対する薬剤

3. Trigeminal Autonomic Cephalalgias (TACs)

3.1 Cluster headache (群発頭痛)

インドメタシン感受性 3.2 Paroxysmal hemicrania (発作性片側頭痛)

3.4 Hemicrania continua (持続性片側頭痛)

神経痛? = Na+チャネルブロッカー 3.3 Short-lasting neuralgiform headache attacks

(短時間持続性片側神経痛様頭痛発作) 3.3.1 SUNCT

3.3.2 SUNA

慢性頭痛の診療ガイドライン2013

CQ IV-8. SUNCT、SUNAの治療薬にはどのような種類があり、

どの程度有効か

Lambru G, Matharu MS. SUNCT and SUNA: medical and surgical treatments. Neurol Sci 2013;34:S75-S81.

Favoni V, et al. SUNCT/SUNA and neurovascular compression: New cases

and critical review. Cephalalgia 2013;33:1337-1348.

SUNCT/SUNAと診断された 34名中12名 (35%)で血管 減圧術が奏功した。

Neurovascular compression が疼痛発生に関与している 症例を見逃さない!