第2 部 ctd の概要サマリー...エクリラ400μg ジェヌエア30 吸入用...

エクリラ 400μg ジェヌエア 30 吸入用

エクリラ 400μg ジェヌエア 60 吸入用

(アクリジニウム臭化物)

第 2 部 CTD の概要(サマリー)

2.5 臨床に関する概括評価

杏林製薬株式会社

エクリラ 400μg ジェヌエア 2.5 臨床に関する概括評価

目次

略語及び専門用語一覧表 ............................................................................................................................ 6

全臨床試験一覧表 ........................................................................................................................................ 7 2.5.1 製品開発の根拠 ........................................................................................................................... 11 2.5.1.1 申請医薬品の薬理学的分類 ................................................................................................... 11 2.5.1.2 目標適応症の臨床的・病態生理学的側面及び臨床試験実施に関する科学的背景........ 11 2.5.1.3 臨床試験計画 .......................................................................................................................... 12 2.5.1.3.1 海外での臨床開発の概略 ...................................................................................................... 12 2.5.1.3.2 日本の臨床開発の概略 .......................................................................................................... 12 2.5.1.3.3 臨床データパッケージ .......................................................................................................... 13 2.5.1.4 医薬品の臨床試験の実施の基準(GCP)の遵守 .................................................................... 14 2.5.2 生物薬剤学に関する概括評価 .................................................................................................. 15 2.5.2.1 製剤開発 .................................................................................................................................. 15 2.5.2.2 生物薬剤学的評価 .................................................................................................................. 15 2.5.3 臨床薬理に関する概括評価 ...................................................................................................... 15 2.5.3.1 薬物動態 .................................................................................................................................. 16 2.5.3.1.1 吸収 .......................................................................................................................................... 16 2.5.3.1.2 分布 .......................................................................................................................................... 16 2.5.3.1.3 代謝 .......................................................................................................................................... 16 2.5.3.1.4 排泄及び消失 .......................................................................................................................... 17 2.5.3.1.5 健康成人と COPD 患者の比較 ............................................................................................. 17 2.5.3.1.6 反復投与時の薬物動態 .......................................................................................................... 17 2.5.3.1.7 用量依存性 .............................................................................................................................. 18 2.5.3.2 内的要因に関する薬物動態 .................................................................................................. 18 2.5.3.2.1 腎機能 ...................................................................................................................................... 18 2.5.3.2.2 肝機能 ...................................................................................................................................... 18 2.5.3.2.3 年齢 .......................................................................................................................................... 18 2.5.3.2.4 人種差の影響 .......................................................................................................................... 18 2.5.3.3 外的要因に関する薬物動態 .................................................................................................. 19 2.5.3.3.1 薬物間相互作用 ...................................................................................................................... 19 2.5.3.4 薬力学的作用 .......................................................................................................................... 19 2.5.3.4.1 気管支拡張作用 ...................................................................................................................... 19 2.5.3.4.2 QT/QTc 間隔への影響 ............................................................................................................ 19 2.5.4 有効性の概括評価 ...................................................................................................................... 20 2.5.4.1 有効性に関する主要な試験の試験デザイン ...................................................................... 20 2.5.4.1.1 国内第 II 相用量設定試験(ブリッジング試験)(KRPAB1102-D201 試験) ........................ 20 2.5.4.1.2 海外第 III 相検証試験(ブリッジング対象試験) (M/34273/34、LAS-MD-33 及び

LAS-MD-38 PartA 試験) ......................................................................................................... 20 2.5.4.1.3 国内長期投与試験(KRPAB1102-D301 試験)........................................................................ 21 2.5.4.1.4 海外長期投与試験 .................................................................................................................. 21 2.5.4.1.4.1 LAS-MD-36 試験 ................................................................................................................ 21 2.5.4.1.4.2 LAS-MD-35 試験 ................................................................................................................ 21


2.5.4.1.4.3 LAS-MD-38 PartB 試験 ...................................................................................................... 21 2.5.4.1.5 有効性を評価したその他の試験 .......................................................................................... 21 2.5.4.2 有効性に関する主要な試験の被験者背景 .......................................................................... 22 2.5.4.2.1 国内第 II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験) ........................................................... 22 2.5.4.2.2 海外第 III 相検証試験(M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験) ........... 22 2.5.4.2.3 国内長期投与試験(KRPAB1102-D301 試験)........................................................................ 23 2.5.4.2.4 海外長期投与試験(LAS-MD-36、LAS-MD-35 及び LAS-MD-38 PartB 試験) ................. 24 2.5.4.3 主要な試験結果の要約 .......................................................................................................... 25 2.5.4.3.1 呼吸機能検査 .......................................................................................................................... 25 2.5.4.3.2 TDI focal スコア ..................................................................................................................... 26 2.5.4.3.3 SGRQ 総スコア ...................................................................................................................... 27 2.5.4.3.4 その他の呼吸機能検査 .......................................................................................................... 28 2.5.4.3.5 COPD 増悪 .............................................................................................................................. 29 2.5.4.3.6 SABA の使用回数 .................................................................................................................. 29 2.5.4.3.7 COPD 症状 .............................................................................................................................. 29 2.5.4.3.8 運動耐容能 .............................................................................................................................. 30 2.5.4.4 部分集団における検討 .......................................................................................................... 30 2.5.4.5 海外臨床データの外挿可能性の検討 .................................................................................. 30 2.5.4.5.1 内因性民族的要因 .................................................................................................................. 30 2.5.4.5.2 外因性民族的要因 .................................................................................................................. 30 2.5.4.5.3 日本人と外国人の薬物動態の比較 ...................................................................................... 30 2.5.4.5.4 国内ブリッジング試験と海外ブリッジング対象試験の有効性及び安全性の比較....... 30 2.5.4.5.5 結論 .......................................................................................................................................... 31 2.5.4.6 推奨用法・用量 ...................................................................................................................... 31 2.5.4.7 効果の持続、耐薬性 .............................................................................................................. 32 2.5.4.8 有効性の結論 .......................................................................................................................... 32 2.5.5 安全性の概括評価 ...................................................................................................................... 33 2.5.5.1 安全性の評価に関する概要 .................................................................................................. 33 2.5.5.2 データの出典及び曝露 .......................................................................................................... 33 2.5.5.2.1 国内臨床試験 .......................................................................................................................... 33 2.5.5.2.2 海外臨床試験 .......................................................................................................................... 33 2.5.5.3 人口統計学的特性及びその他の特性 .................................................................................. 34 2.5.5.3.1 国内臨床試験 .......................................................................................................................... 34 2.5.5.3.2 海外臨床試験 .......................................................................................................................... 34 2.5.5.4 有害事象 .................................................................................................................................. 34 2.5.5.4.1 比較的よくみられる有害事象 .............................................................................................. 34 2.5.5.4.1.1 国内臨床試験 ...................................................................................................................... 34 2.5.5.4.1.2 海外臨床試験 ...................................................................................................................... 37 2.5.5.4.1.3 発現時期別有害事象 .......................................................................................................... 42 2.5.5.4.2 死亡及びその他の重篤な有害事象 ...................................................................................... 42 2.5.5.4.2.1 死亡 ...................................................................................................................................... 42 2.5.5.4.2.2 その他の重篤な有害事象 .................................................................................................. 43 2.5.5.4.2.3 その他重要な有害事象 ...................................................................................................... 47


2.5.5.4.2.4 器官別又は症候群別有害事象の解析 .............................................................................. 48 2.5.5.5 臨床検査 .................................................................................................................................. 52 2.5.5.6 バイタルサイン、身体所見及び安全性に関連する他の観察項目 .................................. 52 2.5.5.6.1 バイタルサイン ...................................................................................................................... 52 2.5.5.6.2 心電図 ...................................................................................................................................... 52 2.5.5.6.2.1 国内臨床試験 ...................................................................................................................... 52 2.5.5.6.2.2 海外臨床試験 ...................................................................................................................... 52 2.5.5.7 特別な患者集団及び状況下における安全性 ...................................................................... 52 2.5.5.7.1 内因性要因 .............................................................................................................................. 52 2.5.5.7.1.1 年齢及び性別 ...................................................................................................................... 52 2.5.5.7.1.2 肝機能障害患者 .................................................................................................................. 53 2.5.5.7.1.3 腎機能障害患者 .................................................................................................................. 53 2.5.5.8 妊娠及び授乳時の使用 .......................................................................................................... 53 2.5.5.9 過剰投与 .................................................................................................................................. 53 2.5.5.10 薬物乱用 .................................................................................................................................. 53 2.5.5.11 離脱症状及び反跳現象 .......................................................................................................... 54 2.5.5.12 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 .......................................... 54 2.5.5.13 市販後データ .......................................................................................................................... 54 2.5.5.14 安全性の結論 .......................................................................................................................... 54 2.5.6 ベネフィットとリスクに関する結論 ...................................................................................... 55 2.5.6.1 アクリジニウム臭化物のベネフィット .............................................................................. 55 2.5.6.2 アクリジニウム臭化物のリスク .......................................................................................... 56 2.5.6.3 アクリジニウム臭化物のベネフィット-リスクプロファイル ......................................... 57 2.5.7 参考文献 ...................................................................................................................................... 58

表一覧表 2.5.1-1 臨床試験一覧 ......................................................................................................................... 14 表 2.5.4-1 人口統計学的及びその他の特性(KRPAB1102-D201 試験) (FAS) .................................... 22 表 2.5.4-2 人口統計学的及びその他の特性(M/34273/34 試験) (ITT) ................................................ 22 表 2.5.4-3 人口統計学的及びその他の特性(LAS-MD-33 試験) (ITT) ............................................... 23 表 2.5.4-4 人口統計学的及びその他の特性(LAS-MD-38 PartA 試験) (ITT)..................................... 23 表 2.5.4-5 人口統計学的及びその他の特性(KRPAB1102-D301 試験) (FAS) .................................... 24 表 2.5.4-6 人口統計学的及びその他の特性(LAS-MD-36、LAS-MD-35 及び LAS-MD-38 PartB)

(ITT) ....................................................................................................................................................... 24 表 2.5.4-7 国内第 II相用量設定試験及び海外第 III 相検証試験のトラフ FEV1及びピーク FEV1

26 表 2.5.4-8 国内第 II 相用量設定試験及び海外第 III 相検証試験の TDI Focal スコア .................... 27 表 2.5.4-9 国内第 II 相用量設定試験及び海外第 III 相検証試験の SGRQ 総スコア ...................... 28 表 2.5.5-1 KRPAB1102-D201 試験の有害事象発現頻度(いずれかの群で 2%以上)（1/2） ........... 35 表 2.5.5-2 KRPAB1102-D301 試験の有害事象発現頻度(2%以上) ..................................................... 37 表 2.5.5-3 海外臨床試験(BID グループ 1A)の有害事象発現頻度 (いずれかの群で 2%以上)（1/2）

38 表 2.5.5-4 海外臨床試験(BID グループ 1B)の有害事象発現頻度 (いずれかの群で 2%以上) ...... 40


表 2.5.5-5 海外臨床試験(M/34273/39試験)の有害事象発現頻度 (いずれかの群で2%以上)（1/2）41

表 2.5.5-6 海外臨床試験(BIDグループ 1A)の重篤な有害事象発現頻度 (いずれかの群で 2例以

上) ........................................................................................................................................................... 44 表 2.5.5-7 海外臨床試験(BID グループ 1B)の重篤な有害事象発現頻度 (いずれかの群で 2例以

上)（1/2） .............................................................................................................................................. 45

図一覧図 2.5.1-1 臨床データパッケージの概略図 ......................................................................................... 13


略語及び専門用語一覧表略語及び専門用語用語の説明

AB aclidinium bromide：アクリジニウム臭化物 ADME Absorption, distribution, metabolism, excretion：吸収、分布、代謝、排泄 AUC Area-under-the-curve：曲線下面積 BDI Baseline dyspnoea index：ベースライン呼吸困難指数 BID Bis In Die：1 日 2 回投与 BLQ Below the lower limit of quantification：定量下限未満 BuChE Butyrylcholinesterase：ブチリルコリンエステラーゼ Cmax Maximum observed plasma concentration：最高血漿中濃度 CI Confidence interval：信頼区間 COPD Chronic obstructive pulmonary disease：慢性閉塞性肺疾患 CV Coefficient of variation：変動係数 CYP450 Cytochrome P450：チトクローム P450 DPI Dry powder inhaler：吸入粉末剤 FEV1 Forced expiratory volume in 1 second：1 秒量 FVC Forced vital capacity：努力肺活量 IC Inspiratory capacity：最大吸気量 ITT Intent-to-treat LABA Long Acting β2 Agonist：長時間作用性 β2刺激薬 LAMA Long acting muscarinic antagonist：長時間作用性抗コリン薬 LAS34823 アクリジニウム臭化物のアルコール代謝物のコード番号 LAS34850 アクリジニウム臭化物のカルボン酸代謝物のコード番号 P-gp P-glycoprotein：P 糖タンパク質 PIF Peak inspiratory flow：吸気流速 QD Quaque Die：1 日 1 回投与 QOL Quality of life：生活の質

QT Time in msec from start of the Q wave to end of the T wave：Q 波開始から T波終了までの時間

QTc QT interval corrected for heart rate：心拍数で補正した QT 間隔 SABA Short Acting β2 Agonist：短時間作用性 β2刺激薬 SAMA Short-acting muscarinic antagonist：短時間作用性抗コリン薬

SGRQ St. George’s Respiratory Questionnaire：セント・ジョージ呼吸器質問票定義：COPD の疾患特異的な QOL 評価指標

S9 Submitochondrial fraction TDI Transition dyspnoea Index：経過的呼吸困難指数 tmax Time to reach Cmax：最高血漿中濃度到達時間 t1/2 Elimination half-life：消失半減期 %FEV1 % predicted FEV1 value：FEV1 の正常予測値に対する割合


全臨床試験一覧表試験番号 CTD 番号資料区分

試験の相試験目的試験デザイン用法・用量

a 投与期間

対象割付被験者数

生物薬剤学的試験

M/34273/03 5.3.3.1-2 参考

第 I 相薬物動態安全性

非盲検非対照

99mTc で放射性標識した AB 200 μg 単回吸入投与

外国人健康成人 12 例

M/34273/07 5.3.5.4-1 参考

第 II 相吸入器の評価

非盲検無作為化クロスオーバー

各吸入器(Almirall 吸入器及びHandihaler)で約 10 分間隔で 3回吸入。 Almirall 吸入器：プラセボ(乳糖)を含む Handihaler ：硬カプセル内にプラセボ(乳糖)を含む

外国人 COPD 患者 48 例

臨床薬物動態試験

KRPAB1102-D202

5.3.3.2-1 評価

第 II 相薬物動態安全性

非盲険非対照

1. AB 200 μg 2. AB 400 μg BID 吸入投与 7 日間 × 2 回

日本人 COPD 患者 13 例

M/34273/01 5.3.3.1-4 参考


単盲検無作為化プラセボ対照用量漸増

1. AB 600 μg 2. AB 1200 μg 3. AB 1800 μg 4. AB 2400 μg 5. AB 3000 μg 6. AB 3600 μg 7. AB 4200 μg 8. AB 4800 μg 9. AB 5400 μg 10. AB 6000 μg 11.プラセボ単回吸入投与


M/34273/05 5.3.1.1-1 参考


第 I 部：単盲検無作為化プラセボ対照用量漸増第 II 部：非盲検無作為化クロスオーバー

第 I 部： 1. AB 25 μg 2. AB 50 μg 3. AB 100 μg 4. AB 200 μg 5. AB 300 μg 6. AB 400 μg 7.プラセボ単回静脈内投与(5 分間) 第 II 部： 1. AB 200 μg 単回吸入投与又は単回静脈内投与(5 分間)

外国人健康成人 24 例 (第 I 部：12 例、第 II 部：12 例)

M/34273/06 5.3.3.1-5 参考


単盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー用量漸増

1. AB 200 μg 2. AB 400 μg 3. AB 800 μg 4.プラセボ QD 吸入投与、5 日間 × 4 回


LAS-PK-12 5.3.3.1-1 参考


単盲検無作為化プラセボ対照用量漸増

1. AB 200 μg 2. AB 400 μg 3. AB 800 μg 4.プラセボ BID 吸入投与、7 日間



試験番号 CTD 番号資料区分


a 投与期間


M/34273/08 5.3.3.3-1 参考


非盲検非対照

1. AB 400 μg 単回吸入投与

外国人健康成人：6 例腎機能障害者：18 例

M/34273/09 5.3.3.3-2 参考


非盲検非対照

1 期：AB 200 μg 2 期：AB 400 μg QD 吸入投与、3 日間

外国人 COPD 患者(高齢/非高齢者) 24 例

M/34273/04 5.3.3.1-3 参考


非盲検無作為化非対照

1. [phenyl -U-14C]-AB 400 μg 2. [glycolyl -U-14C]-AB 400 μg 単回静脈内投与(5 分間)


臨床薬力学試験

M/34273/00 5.3.4.1-2 参考

第 I 相薬物動態薬力学安全性

二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー用量漸増

1. AB 50 μg 2. AB 300 μg 3. AB 600 μg 4.プラセボ単回吸入投与 × 3 回


M/34273/21 5.3.4.2-1 参考

第 II 相薬物動態薬力学安全性

二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー用量漸増

1. AB 100 μg 2. AB 300 μg 3. AB 900 μg 4.プラセボ単回吸入投与 × 4 回


Thorough QT/QTc 試験

M/34273/11 5.3.4.1-1 評価

第 I 相 QT/QTc 安全性

二重盲検(陽性対照は非盲検) 無作為化プラセボ対照陽性対照並行群間

1. AB 200 μg 2. AB 800 μg 3.プラセボ QD 吸入投与、3 日間 4.モキシフロキサシン 400 mg QD 経口投与、3 日間


1 日 2 回投与の有効性/安全性評価に関する試験

KRPAB1102-D201

5.3.5.1-1 評価

第 II 相有効性安全性

二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間

1. AB 100 μg 2. AB 200 μg 3. AB 400 μg 4.プラセボ BID 吸入投与、4 週間


M/34273/34 5.3.5.1-2 評価

第 III 相有効性安全性


1. AB 200 μg 2. AB 400 μg 3.プラセボ BID 吸入投与、24 週間


LAS-MD-33 5.3.5.1-3 評価





LAS-MD-38 PartA

5.3.5.1-4 評価





KRPAB1102-D301

5.3.5.2-3 評価

第 III 相安全性有効性

非盲検非対照

1. AB 400 μg BID 吸入投与、52 週間



試験番号 CTD 番号資料区分


a 投与期間


LAS-MD-36b 5.3.5.1-7 参考


二重盲検無作為化非対照並行群間

1. AB 200 μg 2. AB 400 μg BID 吸入投与、52 週間


LAS-MD-35 5.3.5.1-8 参考


二重盲検無作為化非対照並行群間

1. AB 200 μg 2. AB 400 μg BID 吸入投与、52 週間


LAS-MD-38 PartBc

5.3.5.2-2 参考


非盲検非対照

1. AB 400 μg BID 吸入投与、40 週間


M/34273/29 5.3.5.1-5 参考


二重盲検無作為化プラセボ対照実薬対照クロスオーバー

1. AB 100 μg 2. AB 200 μg 3. AB 400 μg 4. For 12 μg 5.プラセボ BID 吸入投与、7 日間 × 5 回


M/34273/23 5.3.5.1-6 参考



1. AB 400 μg 2. Tio 18 μg 3.プラセボ BID 吸入投与(Tio 18 µg は QD吸入投与)、15 日間 × 3 回


M/34273/39 5.3.5.1-15

参考


二重盲検無作為化プラセボ対照実薬対照並行群間

1. AB 400 μg 2. Tio 18 μg 3.プラセボ BID 吸入投与(Tio 18 µg は QD吸入投与)、6 週間


M/34273/40 5.3.5.1-16

参考

第 III 相薬力学有効性安全性

二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー

1. AB 400 μg 2.プラセボ BID 吸入投与、3 週間 × 2 回


1 日 1 回投与の有効性/安全性評価に関する試験

M/34273/22 5.3.5.1-9 参考


二重盲検(実薬対照は非盲検) 無作為化プラセボ対照実薬対照並行群間

1. AB 25 μg 2. AB 50 μg 3. AB 100 μg 4. AB 200 μg 5. AB 400 μg 6. Tio 18 μg 7.プラセボ QD 吸入投与、4 週間


M/34273/24 5.3.5.1-10

参考



1. AB 200 μg 2. Tio 18μg 3.プラセボ単回吸入投与 × 3 回


M/34273/25 5.3.5.1-11

参考


二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー

1. AB 200 μg 2.プラセボ QD 吸入投与(朝又は夜) 7 日間 × 3 回


エクリラ 400

試験番号

CTD番号

資料区分

ジエヌエア

LAS、MD、

CL26

53.5.1-12

参考

試験の相

試験目的

MB4273BO

53.5.1-13

参考

第Ⅲ相有効性

安全性


MB4273/31

5.3.5.1-14

参考

第Ⅲ相

有効性

安全性

試験デザイン

a:1回投与量を示した。

b: LAS.MD・33試験からの延長試験

C: LAS、MD、38PartA 試験からの延長試験

For:ホノレモテローノレ、 Tio :チオトロビウム

二重盲検無作為化

プラセボ対照

並行群問

二重盲検

無作為化

プラセボ対照

並行群間

二重盲検無作為化プラセボ対照

並行群間

第Ⅲ相

有効性

安全性

本承認申請で安全性評価に使用したアクリジニウム臭化物ノホルモテロール配合剤に関する

臨床試験一覧表、

試験番号用法・用量゜試験の相

試験デザインCTD番号投与期間試験目的

資料区分

配合剤に関する試験

第Ⅱ相

有効性

安全性

1. AB 200 μg2.プラセボ

QD吸入投与、 6週間

用法・用量゜投与期問


QD吸入投与、 52週間

1. AB/For 200/6 μ8入U273FO/23

2. AB/For 200/12 μg3.5.4-2

参考 3. AB/For 200/18 μg

4. AB 200 μg

5. For 12 μg6.プラセボ

QD吸入投与、4週間

二重盲検第Ⅱ相 1. AB/ For 200/6 μgM/40464/26

有効性無作為化 2. AB/For 200/12 μg5.3.5.4-3

参考プラセボ対照安全性 3. AB 200 μg実薬対照 4. For 12 μg

5.プラセボクロスオーバー

別D吸入投与

14日間 4 回

二重盲検第Ⅱ相 1. AB/For 4006 μgC、MD・27

無作為化有効性 2. AB/FO「 400 12 μg3.5.4・4

安全性プラセボ対照参考 3. AB 400 μg実薬対照 4. For 12 μg

5.プラセボクロスオーバー

引D吸入投与

14日間 4回

非盲検第1相 1. AB / For 400/12 μgM/40464川2

薬物動態無作為化5.3.5.4-5 2. AB 400 μg参考実薬対照安全性 3' For 12 μg

クロスオーバー単回投吸入与"3回

^■までに完了した試験。安全性評価対象はプラセボ群及びアクリジニウム臭化物群のみ。:1 回投与量を示した。

For:ホノレモテロール

外国人

COPD患者

128 例


QD吸入投与、 52週問

対象

割付被験者数

対象

割付被験者数

Pa e lo

外国人

COPD患者

181 例

外国人

健康成人

30 例

外国人

COPD患者

843 例

外国人

COPD患者566 例

外国人

COPD患者

B5例

二重盲検無作為化プラセボ対照

実薬対照

並行群問

外国人

COPD患者

8叫例


2.5.1 製品開発の根拠 2.5.1.1 申請医薬品の薬理学的分類

慢性閉塞性肺疾患(COPD)の可逆的気道収縮には副交感神経の興奮によって放出されるアセチ

ルコリンが重要な役割を担っている。副交感神経節後線維末端から放出されたアセチルコリンが

気道平滑筋上のムスカリン受容体を刺激し、気道を収縮させる。合成四級アンモニウム化合物であるアクリジニウム臭化物(化学名：(3R)-3-[2-Hydroxy-2,2-di

(thiophen-2-yl)acetyloxy]-1-(3-phenyloxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide)は、Almirall,S.A社(以下、Almirall 社)によって創製された長時間作用性抗コリン薬(以下、LAMA)である。エクリ

ラ 400μg ジェヌエア(以下、本剤)はアクリジニウム臭化物を有効成分とし、Almirall 吸入器(日本

での商標名はジェヌエア)を用いて投与する DPI 製剤である。アクリジニウム臭化物は、吸入投与により作用部位である肺に直接到達し、気道平滑筋のムス

カリン受容体に対し、アセチルコリンと競合的に拮抗する。その結果、アセチルコリンによる収

縮を抑制し、呼吸機能改善を促進する。作用部位及び粘膜から吸収されたアクリジニウム臭化物

は非酵素的な加水分解又は血漿中のエステラーゼにより、薬理学的に不活性な LAS34823(アルコ

ール代謝物)と LAS34850(カルボン酸代謝物)へ速やかに代謝されることが明らかとなっており、

抗コリン作用に由来する副作用の発現が少ないことが期待される。

2.5.1.2 目標適応症の臨床的・病態生理学的側面及び臨床試験実施に関する科学的背景 COPD はタバコ煙を主とする有害物質を長期に吸入曝露することで生じる肺の炎症性疾患であ

る。呼吸機能検査で正常に復すことのない気流閉塞を示し、徐々に生じる労作時の息切れと慢性

の咳、痰を特徴とする 1)。気流閉塞は末梢気道病変と気腫性病変が様々な割合で複合的に作用す

ることにより起こり、その病態は通常進行性である。また、COPD の病態は全身性の炎症であり、

るい痩、骨格筋の減少、骨粗鬆症、抑鬱、心血管系疾患など様々な全身併存症の一因となりうる

と考えられている。併存疾患は COPD の重症度や QOL、生命予後に影響を及ぼすことから、その

予防と治療の必要性も高まっている。 COPD の薬物療法の中心は気管支拡張薬であり、その選択に際しては患者ごとに薬剤の治療反

応性を検討し、重症度に応じて段階的に使用すること、また、薬剤の投与経路として作用と副作

用のバランスから吸入を選択することが推奨されている。気管支拡張薬には抗コリン薬、β2刺激

薬、メチルキサンチンの 3 系統があるが、これらの作用機序は異なるため、単剤での効果が不十

分な場合は、単剤の増量よりも気管支拡張の上乗せ効果を期待した多剤併用が推奨されている 1)。

日本呼吸器学会の COPD ガイドラインに記載されている I 期以上の安定期の COPD 患者では

LAMA 又は長時間作用性 β2 刺激薬(以下、LABA)の定期使用が推奨され、必要に応じて SAMA 又

は SABA を併用することとされている 1)。現在、本邦で市販されている LAMA は、1 日 1 回投与

のチオトロピウム臭化物(以下、チオトロピウム)及びグリコピロニウム臭化物(以下、グリコピロ

ニウム)の 2 種類のみであり、新たな LAMA を開発することは COPD 治療の選択肢を増やすこと

ができる。さらに本剤は 1 日 2 回投与により、早朝及び夜間を含めた 1 日を通して COPD 症状を

コントロールすることが可能であり、患者のライフスタイルに合わせた新たな治療として提供で

きる可能性があると考えた。また、本剤で使用している吸入器は呼吸機能が低下した COPD 患者

においても吸入可能な特性を有しており、簡便な操作で 1 回の吸入が正確に行える等の利便性も

有している。このような本剤を COPD 治療の現場へ提供することは患者のアドヒアランスの向上

にもつながると考える。

エクリラ 400μg ジエヌエア

臨床試験計画2.5.1.3

本剤は、欧米において AlmiraⅡ社と Forest Laboratorieslnc.との共同開発により、 COPD におけ

る症状緩和の維持療法に係る効能・効果で2012年7月に承認を取得している。本邦においては、

杏林製薬株式会社がAlmiraΠ社より導入し、海外臨床データを活用するブリッジング戦略に基づ

いた臨床開発を実施した。

海外での臨床開発の概略2.5.1.3.1

欧米においては当初1日1回投与を用法とした開発が進められ、その臨床試験として、用量反

応試験(M34273/22 試験)、第Ⅱ1相検証試験(M/34273B0 及び酬34273B1 試験)等が実施された。

しかしながら、これらの試験の結果よりアクリジニウム臭化物の 1日1回投与は、気管支拡張効

果の持続性の観点から最適な用法ではないことが示唆されたため、1日2回投与に変更し、その

後の開発が進められた。

1日2回投与の有効性及び安全性を検討する試験として下記の臨床試験が実施された。

アクリジニウム臭化物の 1日2回投与による気管支拡張効果を明らかにするため、チオトロピ

ウム(M34273/23試験)及びホルモテローノレ(M/34273/29試験)の気管支拡張効果と比較する第Π相

試験が実施された。なお、酬34273/29試験ではアクリジニウム臭化物の 1日2回投与の用量反応

性の検討も行われた。

第Ⅱ1相検証試験としては、 M34273B4試験(24週間投与)、 LAS・MD、33 試験(12週問投与)及び

LAS・MD・38PadA試験(12週間投与)の3 試験が実施され、アクリジニウム臭化物 1 回200μg及び

400μg1日2回投与の有効性及び安全性が評価された。これら3試験の試験デザインは投与期間、

副次評価項目の構成以外は、ほぼ同様であった。

アクリジニウム臭化物1回200μg及び400μB1日2回の長期投与時の安全性及び有効性を評価

することを目的としてLAS、MD、35及びLAS、NΦ、36試験(LAS、MD、33試験からの延長試験)が実施

された。また、 LAS・MD・38 PaHA試験の延長試験(LAS・MD・38 PartB試験)としてアクリジニウム

臭化物400μgの長期投与時の安全性及び有効性が検討された。

さらに、1日 2 回投与の有効性評価に関わる臨床試験として運動耐容能の改善を評価した

M34273/40試験、及び6週間投与時のチオトロピウムとの比較を行ったM34273B9試験が実施

された。

なお、生物薬剤学的試験(肺内分布の検討: M/34273川3 試験、絶対的バイオアベイラビリティ

の検討:酬34273川5試験、吸入器の評価: M34273/07試験)及び薬物動態の検討(健康被験者及び

COPD 患者対象、高齢者/非高齢者対象:八彰34273仭試験、腎機能障害患者対象:八心342乃08 試

験、ADN正の評価)並びにThomU帥QI/QTC試験(M/34273n1試験)を含めた臨床薬理試験が海外で

実施された。


日本の臨床開発の概略2.5.132

本邦における本剤の開発は、先行する海外の臨床試験結果より、1日2回投与を用法と設定し、

また、海外臨床データを外挿するブリッジング戦略に基づき計画した。開発計画の立案にあたっ

独立行政法人医薬品医療機器総合機構(以下、総合機構)との医薬占ては、

相談

た。なお、

と判断したことから、

海外臨床試験結果との類似性は、国内ブリッジング試験を4週間投与と設定して海外ブリッジン

相談記録:1.B.2-1 及び 1.B2-2)を実施し、^確認を行っ

エクリラ 400μジエヌエア

グ対象試験の4週間投与時の結果を用いて確認した。

治験相談の結果を踏まえ、以下の3つの国内臨床試験を計画した。

D 日本人COPD患者を対象とした4週間反復投与試験(KRP綿Ⅱ02・D201試験)を国内第Ⅱ相用

量設定試験及びブリッジング試験として実施し、日本人におけるアクリジニウム臭化物の用

量反応性を確認し、臨床推奨用量を検討する。また、海外第Ⅲ相検証試験(ブリッジング対

象試験: LAS・NΦ・33、酬3427334及びLAS・MD、38PartA試験)の結果との類似性を確認し、

海外臨床データの外挿可能性を検討する。

2)日本人COPD 患者における 7日間反復投与による薬物動態を検討する(KNAB1102、D202試

験)。また、既存の海外試験結果による外国人薬物動態と日本人薬物動態の類似性を検討す

る。

3)日本人COPD患者における長期投与時の安全性を検討する(K即AB1102、D301試験)。

25 床に関する概括評価

KRPAB1102・D201 試験を実施し、1)の検討を行った結果、日本人におけるアクリジニウム臭化

物の用法・用量は 1回400μg1日2回が妥当であると考えられた。また、海外ブリッジング対象

試験結果との類似性が確認できたこと(2.5.4.5.4)、 2)の結果、日本人と外国人でアクリジニウム臭

化物の薬物動態に大きな差はないこと(2.5.4.5.3)、さらに国内外のガイドラインでCOPD の疾患概

念、病期分類及び治療指針に大きな相違はないこと(2.5..52)から、海外臨床データを外挿し、国

内申請における臨床データパッケージを構築した。なお、 U^

、総合機構との医薬占^■^トa談^^相談記録:.32-3)において確認した。

臨床データパッケージ2.5.133

臨床データパッケージの概略図及び臨床試験一覧を以下に示す(灰

Pa e 13

図 2.5.1-1

国内試験日本人データ)

COPD患者を対象とした薬物動態試験

(KNAB1102・D202試験)

臨床データξツケージの概略図

海外試験(外国人データ

用量設定試験(プリッジング試験)朋Π02・D201試験

長期投与試験(KRPABH侃、D301試験)

健康被験者を対象とした薬物動態試験(LAS・PK・12試験)

ブリッジング

^

及び

にニコ

'＼

11刃r0叫IQT/QTC試験M/34273/11試験

その他の臨床薬理試験:10試験

評価資料

検証試験(ブリッジング対象試験)八0342乃B4試験

検証試験(ブリッジング対象試験)AS・NΦ、33試験

検証試験(プリッジング対象試験)ASNΦ・38PartA試験

長期投与試験

(LAS・MD・35試験)

(LAS・MD・36試験)LAS、MD、38 Part B試験)

第Ⅲ相試験

(NV34273/39試験)M/342乃/40試験)

その他の臨床試験 12試験

臨床薬理

有効性・安全性


表 2.5.1-1 臨床試験一覧試験の区分種類評価資料参考資料

生物薬剤学臨床薬理

肺沈着率を評価した生物薬剤学的試験－ M/34273/03 試験(海外)

バイオアベイラビリティ試験－ M/34273/05 試験(海外)

吸入器を評価した生物薬剤学的試験－ M/34273/07 試験(海外)

マスバランス試験－ M/34273/04 試験(海外)

健康被験者を対象とした薬物動態試験－

M/34273/01 試験(海外) M/34273/06 試験(海外) LAS-PK-12 試験(海外)

COPD 患者を対象とした薬物動態試験 KRPAB1102-D202 試験(国内) －

健康被験者及び腎機能障害者を対象とした内因性薬物動態試験－ M/34273/08 試験(海外)

高齢及び非高齢 COPD 患者を対象とした内因性薬物動態試験－ M/34273/09 試験(海外)

薬力学的試験－ M/34273/00 試験(海外) M/34273/21 試験(海外)

Thorough QT/QTc 試験 M/34273/11 試験(海外) －

有効性安全性

用量設定試験(ブリッジング試験) KRPAB1102-D201 試験(国内) －

検証試験(ブリッジング対象試験) M/34273/34 試験(海外) LAS-MD-33 試験(海外) LAS-MD-38 Part A 試験(海外)

－

長期投与試験 KRPAB1102-D301 試験(国内)LAS-MD-35 試験(海外) LAS-MD-36 試験(海外) LAS-MD-38 Part B 試験(海外)

第 II 相試験－ M/34273/29 試験(海外) M/34273/23 試験(海外)

第 III 相試験－ M/34273/39 試験(海外) M/34273/40 試験(海外)

2.5.1.4 医薬品の臨床試験の実施の基準(GCP)の遵守すべての臨床試験は、ヘルシンキ宣言の精神に基づき、各国の規制要件及び各臨床試験実施時

点における GCP を遵守し実施した。

エクリラ 400μジェヌエア 2.5

生物剤学に関する概括評価2.52

製剤開発2.52.1

本剤は 1 吸入あたり metered dose(容器に量り取られる量)としてアクリジニウム臭化物 400 μg

が放出され、本邦での申請製剤として、30吸入用及び60吸入用の2種類がある。なお、国内臨

床試験では、いずれも60吸入用製剤を使用した。

本邦での開発開始前に海外では本剤の臨床試験の実施と並行して、 AlmiM11 吸入器の改良が進

められた。改良点は、

改良であり、これらの変更による薬物送達特性への影響は

認められないため、本剤の開発過程において生物学的同等性試験は実施していない(7U.D。

Pa e 15

生物薬剤学的評価2522

アクリジニウム臭化物及びAlmim11吸入器の生物薬剤学的検討を3つの臨床試験で実施した。

結果を以下に示す。

(D アクリジニウム臭化物を吸入投与後、 metereddoseに対して30.1%が肺全体に沈着し、最中

心部の沈着率が9.90。で最大であった。アクリジニウム臭化物の肺沈着率は、類剤DP1の肺

沈着率5.5~32%の範囲内であった( )。

(2) AlmiraΠ吸入器にてアクリジニウム臭化物を200μg単回吸入投与したときの絶対的バイオ

アベイラビリティは、同量を単回静脈内投与した場合の50。未満であった( )。

(3)中等症から重症のCOPD患者は、 Almiran吸入器を使用して吸入に必要な吸気流速を生じ

させることができ、1回吸入量を確実に吸入し、正しく吸入器を操作することができた

(2.フ.22)。

アクリジニウム臭化物の生物薬剤学的検討を行った臨床試験の詳細は項に示す。

床に関する概括評価

臨床薬理に関する概括評価25.3

臨床薬理に関する検討は、各臨床試験とヒト生体試料を用いた加ν加0試験によって実施した。

アクリジニウム臭化物の単回及び反復吸入投与の薬物動態プロファイルは、健康被験者を対象

とした 6 つの臨床試験(M3427300、 M/34273/01、 M/342乃 05、酬34273/06、 M/342乃 11 及び

LAS・PK・12試験)、腎機能障害被験者を対象とした 1試験(M34273川8試験)及びCOPD患者を対象

とした 3 試験(K即AB1102・D202、 M/342乃/09及びM/3427321 試験)で検討した。

初期の臨床試験(M/34273/00、 M34273/01、 M3427306、 M/34273 11 及び M/34273/21 試験)では、

使用した血奬中濃度測定方法の定量感度が低かったため、吸入投与時の血奬中アクリジニウム臭

化物濃度がすべてBLQとなるか、高用量投与時の濃度測定値のみ得られた。これら5試験につい

ては曝露量評価を行える十分なデータが得られなかったため、薬物動態測定結果は参考値扱いと

した。その後の臨床薬理試験(KRP綿1102、D202、 M34273/05、酬342乃08、酬3427309 及び

LAS・PK・12試験)では、アクリジニウム臭化物及ぴその代謝物の測定に十分な感度を有する分析法

を用いたため、これらの試験により臨床薬物動態の評価を行った(272..2)。

吸入投与されたアクリジニウム臭化物の肺への沈着及び分布については M/34273/03 試験にて

検討し、また静脈内投与後のアクリジニウム臭化物の代謝と排池速度及び経路については

M/342乃 04試験で検討した。

ハタ3427300及びNV34273/21試験では開発初期の薬力学的効果を検討し、 M34273/Ⅱ試験では

心臓の安全性及びQT間隔への影響を評価した。

臨床薬理試験に関する詳細は項に示した。


ヒト生体試料を用いた in vitro 試験では、アクリジニウム臭化物の血漿タンパク結合、ヒト肝ミ

クロソーム、ヒト肝 S9 画分、ヒト肝細胞及びヒト肺ミクロソームにおける in vitro での代謝、肝

以外の細胞画分における安定性及び加水分解に関与するエステラーゼについて検討した。また、

アクリジニウム臭化物のヒトCYP450及びヒトエステラーゼに対する影響及びP-gpの基質及び阻

害活性も検討した。これらの試験に関して、2.7.2.1.1 項に概略を、2.6.4.4.4 項及び 2.6.4.5 項に詳

細を示した。

2.5.3.1 薬物動態 2.5.3.1.1 吸収

日本人 COPD 患者では、アクリジニウム臭化物の tmax は吸入後 13～24 分であった。初回及び

最終投与後の Cmax及び AUC は投与量に依存して増加した。トラフ濃度は投与 7 日目までに一定

値を示し、定常状態に達したと考えられた(2.7.2.2.2.1)。アクリジニウム臭化物は吸入後肺から速やかに吸収され、tmax は健康被験者で 5～12 分であり

(外国人)、COPD 患者で 10～24 分であった(日本人及び外国人)。アクリジニウム臭化物の全身曝露は、1 日 1 回又は 1 日 2 回の反復吸入投与のいずれも 200、400

及び 800 μg の投与量で用量依存性を示し、かつ反復投与期間中に定常状態に到達した。Cmax及び

AUC は CV(%)がおおよそ 40～60%と中程度のバラツキを示した。400 μg 単回吸入投与後又は反

復吸入投与時の初回投与後の Cmaxは COPD 患者が 70～140 pg/mL、健康被験者が 110～190 pg/mLと同程度であった。

吸入投与後のアクリジニウム臭化物の絶対的バイオアベイラビリティは 5%未満であった。 LAS34850(カルボン酸代謝物)の全身曝露量は単回及び反復投与後ともにアクリジニウム臭化

物よりも 50～100 倍以上高かった。一方、LAS34823(アルコール代謝物)はアクリジニウム臭化物

と同程度であった(2.7.2.3.2.1)。

2.5.3.1.2 分布 Almirall 吸入器による単回吸入投与後、アクリジニウム臭化物の肺全体への沈着率は 1 回用量

の 30.1%(metered dose に対して)であった。肺の中心部から 6 つの同心円状に肺領域を分割し、各

領域への分布について検討したところ、中心部が最大(9.91%)であり、最も外側が最小(2.63%)で、

肺の全領域への沈着を確認した(2.7.2.2.5.1)。アクリジニウム臭化物は血漿中で速やかに加水分解されるため、測定したタンパク結合率は代

謝物が結合した割合の結果と考えられ、タンパク結合率は LAS34850 で 87%、LAS34823 で 15%と見積もられた。アクリジニウム臭化物と結合する主な血漿タンパクはアルブミンであった

(2.7.2.3.1)。アクリジニウム臭化物 200～400 μg を静脈内投与したときの分布容積は 95～302 L であった。

用量間における分布容積の差は、個体間変動が大きいこと、被験者数が少なかったことに起因し

ていると考えられた。アクリジニウム臭化物吸入投与後の分布容積が大きかったことは、バイオ

アベイラビリティが低かった結果と相関していると考えられた(2.7.2.3.2.2)。

2.5.3.1.3 代謝 In vitro 試験より、アクリジニウム臭化物の主代謝経路は化学的(非酵素的)及び酵素的な加水分

解であり、LAS34823 及び LAS34850 に代謝されることが確認された。アクリジニウム臭化物の

化学的(非酵素的)加水分解の半減期(リン酸緩衝液、pH 7.4、37°C)は 1.2 時間であった。酵素的加


水分解に関与する主なヒトエステラーゼは血漿中に存在する butyrylcholinesterase(BuChE)であっ

た(2.7.2.3.1)。健康被験者において、アクリジニウム臭化物は血漿中で LAS34823 及び LAS34850 へと速やか

に加水分解されることを確認した(2.7.2.3.2.3)。臨床試験及び in vitro 試験結果より、CYP450 分子種の代謝への寄与はアクリジニウム臭化物の

代謝クリアランスに対して小さかった(2.7.2.3.2.3 及び 2.4.3.4.2)。

2.5.3.1.4 排泄及び消失アクリジニウム臭化物の単回投与後の未変化体としての尿中排泄率は低く、静脈内及び吸入投

与においてそれぞれ約 1%及び 0.1%であった。アクリジニウム臭化物の尿中排泄率が低いことか

ら、全身クリアランスにおける腎クリアランスの寄与は小さいと考えられた。静脈内投与後、代

謝物として投与量の 65%が尿中に、33%が糞中に排泄された。アクリジニウム臭化物の血漿中からの t1/2 は、400 μg 単回吸入投与後 2.33 時間であった(腎機能

正常群)。一方、アクリジニウム臭化物 400 μg を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時、最終投与後の

t1/2 が長かったが(投与初日：4.91～5.91 時間、投与 7 日目：13.6～17.03 時間、日本人及び外国人)、これは投与初日よりも 7 日目の方が最終相における定量可能な採血点が増加したためと考えられ

た。代謝物の t1/2 は、アクリジニウム臭化物 400 μg を単回吸入投与後の LAS34823 で 14.5 時間、

LAS34850 で 5.94 時間であった(腎機能正常群)。1 日 1 回 3 日間反復吸入投与後の t1/2 は、LAS34823で 8.16～11.66 時間、LAS34850 で 10.21～11.58 時間であったが、1 日 2 回 7 日間反復吸入投与後

の t1/2 は、LAS34823 で 14.3～26.00 時間、LAS34850 で 9.46～14.77 時間であった(2.7.2.3.2.4)。

2.5.3.1.5 健康成人と COPD 患者の比較アクリジニウム臭化物を健康男性被験者に単回吸入投与時、及び COPD 患者に 1 日 1 回 3 日間

反復吸入投与時の投与初日におけるアクリジニウム臭化物、LAS34823 及び LAS34850 の全身曝

露量(Cmax 及び AUC)及び tmax はいずれも同程度であった(2.7.2.3.2.5)。アクリジニウム臭化物は主

に血漿中からは非酵素的及び酵素的に加水分解することにより速やかに消失するため、COPD の

症状が健康成人と曝露量の違いを引き起こすとは考えにくい。よって、健康被験者を対象とした

薬物動態試験で得られた知見は COPD 患者においても適用可能と考えられた。

2.5.3.1.6 反復投与時の薬物動態日本人男性 COPD 患者にアクリジニウム臭化物を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時、アクリジニ

ウム臭化物及びその代謝物(LAS34823 及び LAS34850)の血漿中濃度は投与量に依存した推移を示

した。またトラフ血漿中濃度推移から、最終投与日までに定常状態に到達していると考えられた。外国人健康被験者にアクリジニウム臭化物を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時、アクリジニウム

臭化物の血漿中濃度は投与 7 日目の朝と夜投与前、及び投与 7 日目の夜投与後 12 時間で同程度で

あった。また、投与 7 日目の朝及び夜投与後の AUCτ,ssも同程度であり、アクリジニウム臭化物の

反復投与によるクリアランスに変化はなかった。これらの結果から、最終投与日までに定常状態

に到達していると考えられた。初回投与後と最終投与後の Cmax及び AUC の比較による蓄積係数は、日本人及び外国人共に、

アクリジニウム臭化物、LAS34823 及び LAS34850 のいずれも 2 前後であった(2.7.2.3.2.6)。


2.5.3.1.7 用量依存性外国人健康被験者にアクリジニウム臭化物 200、400 及び 800 μg を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投

与時、定常状態の全身曝露量(Cmax及び AUC)は、アクリジニウム臭化物、LAS34823 及び LAS34850のいずれも用量依存的な増加が認められた(2.7.2.3.2.7)。

2.5.3.2 内的要因に関する薬物動態 2.5.3.2.1 腎機能

腎機能が正常な被験者及び腎機能障害患者(軽度、中等度及び高度)にアクリジニウム臭化物

400 μg を単回吸入投与時、アクリジニウム臭化物の腎クリアランス(CLR)は腎機能の低下に伴い減

少した。しかし、腎機能が正常な被験者でも 48 時間以内のアクリジニウム臭化物の尿中排泄率は

約 0.1%と低く、腎機能障害によりアクリジニウム臭化物及びその代謝物の腎排泄は低下するもの

の、腎機能正常群と腎機能障害群で血漿薬物動態パラメータに有意な差はなかった。また、クレ

アチニンクリアランス(CLcr)が低い被験者の全身曝露量(AUC)は増加する傾向がなく、全身曝露量

に対する腎機能障害の影響は小さかった。よって、腎機能障害を有する患者における用量調節の

必要性はないと考えられた(2.7.2.3.2.8)。

2.5.3.2.2 肝機能アクリジニウム臭化物は主に化学的(非酵素的)及びエステラーゼによる酵素的加水分解で代謝

されるため、クリアランスにおける肝代謝の果たす役割は小さい。ヒトにおける酵素的加水分解

に関与する最も重要な酵素は BuChE であることが同定されている 3)。BuChE は主にヒト血漿中に

発現していることから、アクリジニウム臭化物の加水分解は主に循環血中で生じていると考えら

れた。このため、アクリジニウム臭化物の薬物動態に対する肝機能障害の影響を評価する試験は

必要ないと判断し、実施していない。また、肝機能障害患者における用量調節の必要性はないと

考えられた(2.7.2.3.9)。

2.5.3.2.3 年齢非高齢(40～59 歳)及び高齢(70～79 歳)の中等度から重症の COPD 患者に、アクリジニウム臭化

物 200及び 400 μgを 1日 1回 3日間反復吸入投与時、アクリジニウム臭化物は速やかに吸収され、

tmaxの中央値はいずれの年齢群でも 10～15 分であった。各年齢群間でアクリジニウム臭化物の全

身曝露量(Cmax 及び AUC)に違いは認められなかった。一方、LAS34823 及び LAS34850 の高齢者

への曝露は非高齢者と比較して高かったが(1.2～1.6 倍)、これらの代謝物は薬理学的に不活性であ

るため、臨床上重要ではないと考えられる。よって、高齢の COPD 患者における用量調節の必要

性はないと考えられた(2.7.2.3.2.10)。

2.5.3.2.4 人種差の影響ヒトのアクリジニウム臭化物の主代謝経路は非酵素的及び BuChE による酵素的加水分解であ

る。BuChE の遺伝子座には多型が存在しているが、日本人及び白人で報告されている一部の変異

体はいずれも発現頻度が低いことから、人種間の酵素活性の分布に大きな違いはないと推察され

る 3)。また、アクリジニウム臭化物は非酵素的にも加水分解を受けることから(生理的 pH におけ

るアクリジニウム臭化物の半減期：1.2 時間)、アクリジニウム臭化物の代謝は人種差の影響を受

けにくいと考えられた(2.7.2.3.2.11)。日本人 COPD 患者(KRPAB1102-D202 試験)及び外国人健康被験者(LAS-PK-12 試験)に、アクリ

ジニウム臭化物 400 μg を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時、定常状態におけるアクリジニウム臭化


物の AUC は日本人/外国人で 102.9%、Cmaxは 93.2%とほぼ同程度であった。一方で、代謝物であ

る LAS34823 及び LAS34850 の Cmax(日本人/外国人でそれぞれ 162.3 及び 174.3%)及び AUC(それ

ぞれ 162.5 及び 156.2%)は、日本人が外国人より高い傾向となった(表 2.7.2.3-3)。代謝物の曝露量が異なった理由に、被験者の体格差(外国人/日本人：117.4%)、年齢差(日本人：

65.9 歳、外国人：34.8 歳)などが考えられた。年齢差については、高齢者群(70～79 歳)と非高齢者

群(40～59 歳)でアクリジニウム臭化物の全身曝露量(Cmax及び AUC)がほぼ同等であるのに対し、

LAS34823 及び LAS34850 は高齢者群が非高齢者群より高く(2.5.3.2.3)、日本人と外国人における

結果と同様な傾向を示し、年齢差が代謝物曝露量の違いの一因となる可能性が考えられた。海外で実施した各臨床薬理試験における Cmax と AUC には差異が認められ(表 2.7.2.3-4)、

KRPAB1102-D202 及び LAS-PK-12 試験における主要代謝物の曝露量の差についても、海外試験と

同様に試験間の相違による可能性が考えられた。代謝物(LAS34823 及び LAS34850)の全身曝露量の差異の要因は十分に特定できていないが、こ

れらの代謝物に薬理活性はほとんどない。アクリジニウム臭化物の投与では、臨床及び非臨床を

通じて安全性に問題のないことが確認されたことから、代謝物の曝露量の違いは臨床上重要では

ないと考えられた(2.7.2.3.2.11)。

2.5.3.3 外的要因に関する薬物動態 2.5.3.3.1 薬物間相互作用

アクリジニウム臭化物及びその主要代謝物の in vitro 薬物相互作用試験で、臨床用量投与時の血

漿中濃度においてアクリジニウム臭化物及び主要代謝物 2 種は、いずれもヒトエステラーゼを阻

害せず、主要な CYP450 アイソザイムを阻害あるいは誘導しなかった。したがって、吸入投与さ

れたアクリジニウム臭化物は CYP450 又はヒトエステラーゼにより代謝される薬物の体内動態に

影響を与える可能性は小さいと考えられた。また、P-gp はアクリジニウム臭化物の ADME に重

要な役割を果たさず、アクリジニウム臭化物は P-gp の阻害物質ではないことから、併用された

P-gp の基質薬剤の体内動態に影響を与えないと考えられた。これら in vitro 薬物相互作用試験の

結果から、in vivo 薬物相互作用試験は実施していない(2.7.2.3.2.12)。

2.5.3.4 薬力学的作用 2.5.3.4.1 気管支拡張作用外国人健康被験者及びCOPD患者を対象としたアクリジニウム臭化物単回吸入投与後の薬力学

的検討を実施し、いずれにおいてもアクリジニウム臭化物の持続的な気管支拡張作用が示された

(2.7.2.2.6.1 及び 2.7.2.2.6.2)。

2.5.3.4.2 QT/QTc 間隔への影響外国人健康被験者を対象にアクリジニウム臭化物 200 及び 800 μg を 1 日 1 回 3 日間反復吸入投

与による Thorough QT/QTc 試験を実施し、投与初日及び定常状態のいずれにおいても QT 間隔を

延長しないことが示された(2.7.2.2.6.3)。アクリジニウム臭化物の薬物動態は日本人と外国人で類似していることが確認されており

(2.5.3.2.4)、外国人 Thorough QT/QTc 試験の最高用量を投与時の Cmaxは、日本人に臨床用量を投与

時の Cmaxと比較して高いことから、日本人の臨床用量での QT 間隔及び心血管系安全性のリスク

は低いことが評価できているものと考えた。このため、日本人における Thorough QT/QTc 試験は

実施していない(2.7.2.3.3)。

エクリラ 400μジェヌエア 2.5

有効性の概括評価2.5.4

全臨床試験一覧表に示した臨床試験のうち、日本人COPD患者を対象としてアクリジニウム臭

化物の有効性を検討した国内第11相用量設定試験(KRPA引102、D201試験)及び外国人COPD患者

を対象としてアクリジニウム臭化物の有効性を検討した海外第Ⅲ相検証試験(酬3427334、

LAS・NΦ・33及びLAS・MD・38PartA試験)の要約を以下に示す。また、主目的である安全性評価に

加えて、長期投与における有効性も評価した国内長期投与試験(K即綿Ⅱ02・D301 試験)、海外長

期投与試験(LAS・MD・36、 LAS・NΦ・35及びLAS・MD、38PaHB試験)の要約も示す。

有効性に関する主要な試験の試験デザイン2.5.4.1

国内第"相用量設定試験(ブリッジング試験XKRPAB1102・D201試験)2.5.4.1.1

日本人COPD患者におけるアクリジニウム臭化物の臨床推奨用量を検討するため、無作為化二

重盲検並行群間プラセボ対照試験を実施した。また、本試験は海外第Ⅲ相検証試験(ブリッジン

グ対象試験)結果との類似性を確認するためのブリッジング試験と位置づけた。

試験デザインや選択基準及び除外基準、用法・用量、評価項目等は海外第Ⅲ相検証試験(ブリ

ツジング対象試験)を参考に設定した。

対象は 10packyear以上の喫煙歴を有する40歳以上の男性及び女性で、サルタノール吸入後の

FEV,/FVC が 70%未満、 FEV1が予測Ⅱ直の 30%以上かつ 80%未満を満たす中等症~重症の COPD

患者とした。

用法・用量はアクリジニウム臭化物 100μg、 200μg、 400μg又はプラセボのいずれかを 1日 2

回投与とした。海外第Ⅱ1相検証試験(ブリッジング対象試験)3試験の結果より^

海外第Ⅲ相検証試験(ブリッジング対象試験XM/34273/34、 LAS・MD・33及び2.5.4.12

LAS・MD・38 PartA試験)

外国人COPD患者におけるアクリジニウム臭化物(200 昭及び400μg、1日2回)の有効性を検

討するため、無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照試験を 3 試験(酬34273B4、 LAS、NΦ、33 及

びLAS・MD・38PartA試験)実施し、ブリッジング対象試験と位置づけた。

ブリッジング対象試験3試験の対象は10packye町以上の喫煙歴を有する40歳以上の男性及び

女性で、サルタノール吸入後の FEV,/FVC が 70%未満、 FEV,が予潰Ⅱ直の 30%以上かつ 800。未満

を満たす中等症~重症のCOPD患者とした。

用法・用量及び投与期間は、アクリジニウム臭化物200μg、400μg又はプラセボのいずれかを

1日 2 回、 12 週間投与(M/34273B4試験は24 週間)とした。

有効性の主要評価項目は、投与 12週目(M34273B4試験は投与 12週及び24週)のトラフ FEV.

のべースラインからの変化量とした。副次評価項目及びその他の項目は、投与 12週則M/34273B4

試験は投与 12 週及び 24 週)のビーク FEV.のべースラインからの変化量、 1Dlfoca1スコア及び

SGRQ 総スコアのべースラインからの変化量、 COPD増悪、 SABA の使用回数、 COPD 症状スコ

ア等とした。

床に関する概括評価

^投与期間を4週間と設定した咋談記録.1.132-1)

有効性の主要評価項目は、投与4週のトラフ FEV1のべースラインからの変化量とした。 FEV,

は気管支の閉塞の程度を反映する客観的な測定項目であり、アクリジニウム臭化物の気管支拡張

効果の検討に適切な指標であると判断し設定した。副次評価項目は、投与4週の投与3時間後陀V'

のべースラインからの変化量とした。


2.5.4.1.3 国内長期投与試験(KRPAB1102-D301 試験) 日本人COPD患者におけるアクリジニウム臭化物の長期投与時の安全性及び有効性を検討する

ため、アクリジニウム臭化物 400 μg を 1 日 2 回、52 週間投与する非盲検非対照試験を実施した。対象は 10 pack year 以上の喫煙歴を有する 40 歳以上の男性及び女性で、サルタノール吸入後の

FEV1/FVC が 70%未満、FEV1 が予測値の 30%以上を満たす軽症～重症の COPD 患者とした。有効性の評価項目は呼吸機能検査(FEV1、FVC)、TDI focal スコア、SGRQ 総スコア、SABA の

使用回数、COPD 症状スコア等とした。また、実際の COPD 治療に沿った検討を行うため、2 週

間の観察期間中には試験組入れ前の COPD 治療薬の用法・用量を変更せずに継続投与し、COPD増悪時には全身性ステロイド薬又は徐放性経口剤以外のテオフィリン製剤の使用を可能とした。

2.5.4.1.4 海外長期投与試験 2.5.4.1.4.1 LAS-MD-36 試験

LAS-MD-33 試験を終了した外国人 COPD 患者におけるアクリジニウム臭化物の長期投与時の

安全性及び有効性を検討するため、アクリジニウム臭化物 200 μg 又は 400 μg を 1 日 2 回、52 週

間延長投与する二重盲検非対照試験を実施した。有効性の評価項目は呼吸機能検査(トラフ FEV1、ピーク FEV1、FVC)、SGRQ 総スコア、SABA

の使用回数等とした。

2.5.4.1.4.2 LAS-MD-35 試験外国人COPD患者におけるアクリジニウム臭化物の長期投与時の安全性及び有効性を検討する

ため、アクリジニウム臭化物 200 μg 又は 400 μg を 1 日 2 回、52 週間投与する二重盲検非対照試

験を実施した。対象は 10 pack year 以上の喫煙歴を有する 40 歳以上の男性及び女性で、サルタノール吸入後の

FEV1/FVC が 70%未満、FEV1 が予測値の 30%以上かつ 80%未満を満たす中等症～重症の COPD患者とした。有効性の評価項目は呼吸機能検査(トラフ FEV1、ピーク FEV1、FVC)、SGRQ 総スコア、SABA


2.5.4.1.4.3 LAS-MD-38 PartB 試験 LAS-MD-38 PartA 試験を終了した外国人COPD 患者におけるアクリジニウム臭化物の長期投与

時の安全性及び有効性を検討するため、アクリジニウム臭化物 400 μg を 1 日 2 回、40 週間延長

投与する非盲検非対照試験を実施した。有効性の評価項目は呼吸機能検査(トラフ FEV1、ピーク FEV1、FVC)、SGRQ 総スコア、SABA


2.5.4.1.5 有効性を評価したその他の試験アクリジニウム臭化物の有効性を検討したその他の試験として、アクリジニウム臭化物の投与

7 日の投与後 24 時間の呼吸機能をホルモテロール及びプラセボと比較した試験(M/34273/29 試験)、アクリジニウム臭化物の投与 15 日の投与後 24 時間の呼吸機能をチオトロピウム及びプラセボと

比較した試験(M/34273/23 試験)、アクリジニウム臭化物の投与 6 週の投与後 24 時間の呼吸機能を

チオトロピウム及びプラセボと比較した試験(M/34273/39 試験)及びアクリジニウム臭化物の投与

3 週の運動耐容能をプラセボと比較した試験(M/34273/40 試験)を実施した。


2.5.4.2 有効性に関する主要な試験の被験者背景 2.5.4.2.1 国内第 II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験)

KRPAB1102-D201 試験の主な人口統計学的及びその他の特性(FAS)を表 2.5.4-1 に示した。各投

与群の平均年齢は 69.4～70.5 歳であり、男性が 89.1～92.5%を占め、%FEV1は 54.37～58.49%であ

った。人口統計学的及び他の基準値の特性において、%FEV1を除き、投与群間で特に偏りはみら

れなかった。

表 2.5.4-1 人口統計学的及びその他の特性(KRPAB1102-D201 試験) (FAS)

治験薬 aclidinium bromideプラセボ 100 μg 200 μg 400 μg

被験者数 96 94 93 101 性別男 87(90.6) 84(89.4) 86(92.5) 90(89.1)

女 9(9.4) 10(10.6) 7(7.5) 11(10.9) 年齢(歳) 平均値 69.8 69.4 69.8 70.5 %FEV1(%)*1 50 ≤ < 80 70(72.9) 59(62.8) 57(61.3) 63(62.4)

30 ≤ < 50 24(25.0) 34(36.2) 36(38.7) 38(37.6) 該当せず 2(2.1) 1(1.1) 0(0.0) 0(0.0) 平均値 58.49 56.31 54.79 54.37

*1：%FEV1 = (FEV1測定値(L)÷FEV1予測値(L))×100(%) FEV1測定値は-2 週のサルタノール吸入後の測定値を使用した。 FEV1予測値を算出する身長及び年齢は-2 週の測定値を使用した。

(5.3.5.1-1 表 11.2-1 を一部改変) 2.5.4.2.2 海外第 III 相検証試験(M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)

海外第 III 相検証試験(M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)の主な人口統計学

的及びその他の特性(ITT)を表 2.5.4-2～表 2.5.4-4 に示した。 M/34273/34 試験の各投与群の平均年齢は 62.0～62.9 歳であり、男性が 65.3～69.2%を占

め、%FEV1 は 56.20～57.55%であった。人口統計学的及び他の基準値の特性において、投与群間

で特に偏りはみられなかった。

表 2.5.4-2 人口統計学的及びその他の特性(M/34273/34 試験) (ITT)

治験薬 aclidinium bromideプラセボ 200 μg 400 μg

被験者数 277 269 273 性別男 181(65.3) 182(67.7) 189(69.2)

女 96(34.7) 87(32.3) 84(30.8) 年齢(歳) 平均値 62.3 62.9 62.0 %FEV1(%)*1 50 ≤ < 80 192(69.3) 184(68.4) 178(65.2)

30 ≤ < 50 84(30.3) 84(31.2) 92(33.7) 不明 1(0.4) 1(0.4) 3(1.1) 平均値 57.55 56.20 56.56


(5.3.5.3-2 表 3.1-1 を一部改変) LAS-MD-33 試験の各投与群の平均年齢は 63.1～65.0 歳であり、男性が 51.4～54.9%を占

め、%FEV1 は 52.75～54.74%であった。人口統計学的及び他の基準値の特性において、投与群間

で特に偏りはみられなかった。


表 2.5.4-3 人口統計学的及びその他の特性(LAS-MD-33 試験) (ITT)


被験者数 184 190 185 性別男 101(54.9) 100(52.6) 95(51.4)

女 83(45.1) 90(47.4) 90(48.6) 年齢(歳) 平均値 63.1 64.9 65.0 %FEV1(%)*1 50 ≤ < 80 98(53.3) 118(62.1) 111(60.0)

30 ≤ < 50 80(43.5) 68(35.8) 72(38.9) < 30 3(1.6) 1(0.5) 1(0.5)

平均値 52.75 54.10 54.74 *1：%FEV1 = (FEV1測定値(L)÷FEV1予測値(L))×100(%)

FEV1測定値は-2 週のサルタノール吸入後の測定値を使用した。 FEV1予測値を算出する身長及び年齢は-2 週の測定値を使用した。

(5.3.5.3-2 表 3.1-2 を一部改変) LAS-MD-38 PartA 試験の各投与群の平均年齢は 61.7～63.4 歳であり、男性が 50.3～54.9%を占

め、%FEV1 は 50.17～55.18%であった。人口統計学的及び他の基準値の特性において、%FEV1及

び FEV1 のベースラインを除き、投与群間で特に偏りはみられなかった。

表 2.5.4-4 人口統計学的及びその他の特性(LAS-MD-38 PartA 試験) (ITT)


被験者数 182 177 182 性別男 99(54.4) 89(50.3) 100(54.9)

女 83(45.6) 88(49.7) 82(45.1) 年齢(歳) 平均値 63.4 63.2 61.7 %FEV1(%)*1 80 ≤ 0(0.0) 0(0.0) 2(1.1)

50 ≤ < 80 95(52.2) 79(44.6) 113(62.1) 30 ≤ < 50 85(46.7) 96(54.2) 67(36.8)

< 30 1(0.5) 0(0.0) 0(0.0) 平均値 52.03 50.17 55.18


(5.3.5.3-2 表 3.1-3 を一部改変) 2.5.4.2.3 国内長期投与試験(KRPAB1102-D301 試験)

国内長期投与試験(KRPAB1102-D301 試験)の主な人口統計学的及びその他の特性(FAS)を表 2.5.4-5 に示した。


表 2.5.4-5 人口統計学的及びその他の特性(KRPAB1102-D301 試験) (FAS)

治験薬 aclidinium bromide400 μg

被験者数 146 性別男 138(94.5)

女 8(5.5) 年齢(歳) 平均値 69.3 %FEV1(%)*1 80 ≤ 26(17.8)

50 ≤ < 80 70(47.9) 30 ≤ < 50 49(33.6) 不明*2 1(0.7) 平均値 60.67


*2：算出できなかったため (5.3.5.2-3 表 11.2-1 を一部改変)

2.5.4.2.4 海外長期投与試験(LAS-MD-36、LAS-MD-35 及び LAS-MD-38 PartB 試験)

海外長期投与試験(LAS-MD-36、LAS-MD-35 及び LAS-MD-38 PartB 試験)の主な人口統計学的及

びその他の特性(ITT)を表 2.5.4-6 に示した。表 2.5.4-6 人口統計学的及びその他の特性(LAS-MD-36、LAS-MD-35 及び LAS-MD-38 PartB)

(ITT) (1) LAS-MD-36 及び LAS-MD-35 試験

試験番号 LAS-MD-36 試験 LAS-MD-35 試験

治験薬 aclidinium bromide200 μg 400 μg 200 μg 400 μg

被験者数 114 132 310 290 性別男 59(51.8) 68(51.5) 184(59.4) 167(57.6)

女 55(48.2) 64(48.5) 126(40.6) 123(42.4) 年齢(歳) 平均値 63.3 65.1 63.0 64.2 %FEV1(%)*1 80 ≤ 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)

50 ≤ < 80 70(61.4) 78(59.1) 176(56.8) 140(48.3) 30 ≤ < 50 42(36.8) 50(37.9) 132(42.6) 149(51.4)

< 30 1(0.9) 2(1.5) 1(0.3) 1(0.3) 平均値 55.05 52.81 53.33 51.20


(2) LAS-MD-38 PartB 試験試験番号 LAS-MD-38 PartB 試験

治験薬 aclidinium bromide 400 μg

被験者数 405 性別男 221(54.6)

女 184(45.4) 年齢(歳) 平均値 62.7

%FEV1(%)*1 80 ≤ 1(0.2) 50 ≤ < 80 217(53.6) 30 ≤ < 50 184(45.4)

< 30 0(0.0) 平均値 52.70

*1：%FEV1 = (FEV1測定値(L)÷FEV1予測値(L)) ×100(%) FEV1測定値は-2 週のサルタノール吸入後の測定値を使用した。 FEV1予測値を算出する身長及び年齢は-2 週の測定値を使用した。

(5.3.5.1-7 表 14.2.2 及び 14.2.6、5.3.5.1-8 表 14.2.2 及び 14.2.6、5.3.5.2-2 表 14.2.2 及び 14.2.6 を一部改変)

2.5.4.3 主要な試験結果の要約 2.5.4.3.1 呼吸機能検査国内第 II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験)及び海外第 III 相検証試験(M/34273/34、

LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)のトラフ及びピーク FEV1(KRPAB1102-D201 試験は投与

後 3 時間の FEV1)のベースラインからの変化量のプラセボとの群間差を表 2.5.4-7 に示した。国内第 II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験)のアクリジニウム臭化物 100 μg 群、200 μg 群

及び 400 μg 群は、主要評価項目である投与 4 週のトラフ FEV1 のベースラインからの変化量に対

して、プラセボ群と比較して有意な改善を示した。アクリジニウム臭化物群とプラセボ群との群

間差は、それぞれ 100 μg 群で 0.0700 L、200 μg 群で 0.1087 L、400 μg 群で 0.1046 L であり、200 μg群及び 400 μg 群では臨床的意義のある改善(0.100 L 以上)が認められた。また、アクリジニウム臭

化物群は、副次評価項目である投与 3 時間後の FEV1 のベースラインからの変化量に対しても、

すべての用量でプラセボ群と比較して有意な改善を示した。アクリジニウム臭化物群とプラセボ

群との群間差は、それぞれ 100 μg 群で 0.1221 L、200 μg 群で 0.1594 L、400 μg 群で 0.1512 L であ

った。海外第 III 相検証試験(M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)の主要評価項目で

ある最終評価時点のトラフ FEV1 のベースラインからの変化量に対して、200 μg 群及び 400 μg 群

はプラセボ群と比較して有意な改善を示した。特に、M/34273/34 及び LAS-MD-33 試験では 400 μg群でトラフ FEV1 の臨床的意義のある改善が認められた。また、海外第 III 相検証試験の副次評価

項目であるピーク FEV1 のベースラインからの変化量に対してもトラフ FEV1 と同様に、200 μg 群

及び 400 μg 群はプラセボ群と比較して有意な改善を示した。海外第 III 相検証試験 3 試験併合時の投与 12 週のトラフ FEV1 のベースラインからの変化量に

対して、アクリジニウム臭化物群はプラセボ群と比較して有意な改善を示した。アクリジニウム

臭化物群とプラセボ群との群間差は、それぞれ 200 μg 群で 0.071 L、400 μg 群で 0.100 L であり、

400 μg 群で臨床的意義のある改善が認められた。また、投与 12 週のピーク FEV1 のベースライン

からの変化量に対するプラセボ群との群間差は、それぞれ 200 μg 群で 0.152 L、400 μg 群で 0.172 L であり、200 μg 群及び 400 μg 群共に、プラセボ群と比較して有意な改善を示した。


表 2.5.4-7 国内第 II相用量設定試験及び海外第 III 相検証試験のトラフ FEV1及びピーク FEV1

国内試験海外検証試験

Week 4 Week 24 Week 12 Week 12

投与量 Statistic KRPAB1102

-D201 M/34273/34 LAS-MD-33 LAS-MD-38A 3 試験併合

トラフ FEV1

AB 400 µg

LSMD (L) 0.1046 0.128 0.124 0.072 0.100

95% CI 0.0590, 0.1501 0.09, 0.17 0.08, 0.16 0.03, 0.12 0.08, 0.12

p-value <0.0001 <0.0001 <0.0001 0.001 <0.0001

AB 200 µg

LSMD (L) 0.1087 0.099 0.086 0.051 0.071

95% CI 0.0629, 0.1546 0.06, 0.14 0.05, 0.13 0.01, 0.09 0.05, 0.10

p-value <0.0001 <0.0001 <0.0001 0.019 <0.0001

AB 100 µg

LSMD (L) 0.0700 －－－－

95% CI 0.0245, 0.1154 －－－－

p-value 0.0026 －－－－

ピーク FEV1(KRPAB1102-D201 は 3 時間値)

AB 400 µg

LSMD (L) 0.1512 0.209 0.192 0.125 0.172

95% CI 0.1050, 0.1973 0.16, 0.26 0.15, 0.24 0.07, 0.18 0.15, 0.20

p-value <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001

AB 200 µg

LSMD (L) 0.1594 0.185 0.146 0.115 0.152

95% CI 0.1133, 0.2056 0.14, 0.23 0.10, 0.19 0.07, 0.16 0.13, 0.18

p-value <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001

AB 100 µg

LSMD (L) 0.1221 －－－－

95% CI 0.0762, 0.1680 －－－－

p-value <0.0001 －－－－国内試験は投与群を固定効果とした分散分析モデル(FAS)、海外検証試験は投与群と性別を固定効果、年齢と FEV1のベースラインを共変量とした共分散分析モデル(ITT) AB: aclidinium bromide、CI:confidence interval、LSMD:Least squares mean for the treatment difference、3 試験併合: M/34273/34 試験、LAS-MD-33 試験及び LAS-MD-38-PartA 試験の併合解析 5.3.5.1-1 表 11.4.1.1-1 及び 11.4.1.2-1、5.3.5.1-2 表 18 及び 19、5.3.5.1-3 表 11.4.1.1-1 及び 11.4.1.2-1、5.3.5.1-4 表 11.4.1.1-1 及び 11.4.1.2-1、5.3.5.3-3 表 3.2.1C、3.3.1C、3.4.1C、3.5.1C、4.2.1C、4.3.1C、4.4.1C 及び 4.5.1C を一部改変 2.5.4.3.2 TDI focal スコア国内第 II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験)及び海外第 III 相検証試験(M/34273/34、

LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)の TDI focal スコアのプラセボ群との群間差を表 2.5.4-8に示した。

国内第 II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験)では、アクリジニウム臭化物 400 μg 群でのみ

プラセボ群と比較して有意な改善を示した。海外第 III 相検証試験(M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)のアクリジニウム

臭化物群は、最終評価時点の TDI focal スコアにおいて、いずれの投与群もプラセボ群と比較して

有意な改善を示した。3 試験併合の投与 12 週の TDI focal スコアのプラセボ群との群間差は、200 μg 群で 0.61、400 μg 群で 0.94 であり、いずれの投与群もプラセボ群と比較して有意な改善を示

した。国内第 II 相用量設定試験で、臨床的に意義のある TDI focal スコアの改善(1 ユニット以上の改


善)が認められた被験者の割合は、プラセボ群で 27.8%、アクリジニウム臭化物 100 μg群で 25.0%、

200 μg 群で 31.9%、400 μg 群で 38.7%であった。アクリジニウム臭化物群とプラセボ群で比較し

たとき、有意な改善は認められなかったが、アクリジニウム臭化物の投与量増加に伴う被験者の

割合増加が認められた(2.7.3.3.2.2)。海外第 III 相検証試験で、臨床的に意義のある TDI focal スコアの改善(1 ユニット以上の改善)

が認められた被験者の割合は、LAS-MD-38 PartA 試験のアクリジニウム臭化物 200 μg 群を除き、

各試験のいずれの投与群でも、プラセボ群に比べて有意な改善を示した。3 試験併合の投与 12 週

後のTDI focalスコアで臨床的意義のある改善が認められた被験者の割合は、プラセボ群で 37.6%、

アクリジニウム臭化物 200 μg 群で 49.8%、400 μg 群で 53.8%であり、いずれの投与群もプラセボ

群と比較して有意な改善を示した(2.7.3.3.2.4.2)。

表 2.5.4-8 国内第 II 相用量設定試験及び海外第 III 相検証試験の TDI Focal スコア国内試験海外検証試験



-D201 M/34273/34 LAS-MD-33

LAS-MD-38

PartA 3 試験併合

TDI Focal スコア AB 400 µg

LSMD (L) 0.6 1.00 1.01 0.99 0.94

95% CI 0.1, 1.1 0.43, 1.57 0.37, 1.64 0.29, 1.68 0.59, 1.30

p-value 0.0276 <0.001 0.002 0.005 <0.0001

AB 200 µg

LSMD (L) 0.3 0.60 0.93 0.71 0.61

95% CI -0.2, 0.9 0.03, 1.17 0.28, 1.58 0.03, 1.39 0.26, 0.97

p-value 0.2438 0.039 0.005 0.042 <0.001

AB 100 µg

LSMD (L) 0.2 －－－－

95% CI -0.3, 0.7 －－－－

p-value 0.4823 －－－－国内試験は投与群を固定効果とした分散分析モデル(FAS)、海外検証試験は投与群と性別を固定効果、年齢とベースラインの BDI スコアを共変量とした共分散分析モデル(ITT) AB: aclidinium bromide、CI:confidence interval、LSMD:Least squares mean for the treatment difference、3 試験併合: M/34273/34 試験、LAS-MD-33 試験及び LAS-MD-38-PartA 試験の併合解析 5.3.5.1-2 表 30、5.3.5.1-3 表 11.4.1.3.4-1、5.3.5.1-4 表 11.4.1.3.4-1、5.3.5.3-3 表 5.1.8C、5.3.8C、5.4.8C、5.5.8C 及び 5.3.5.3-5 表 3.1.1-1 を一部改変

2.5.4.3.3 SGRQ 総スコア国内第 II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験)及び海外第 III 相検証試験(M/34273/34、

LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)の SGRQ 総スコアのベースラインからの変化量のプラセ

ボ群との群間差を表 2.5.4-9 に示した。国内第 II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験)では、アクリジニウム臭化物 400 μg 群でのみ

プラセボ群と比較して有意な改善を示した。 M/34273/34 試験の投与 24 週後の SGRQ 総スコアのベースラインからの変化量は、いずれの投

与群でもプラセボ群と比較して有意な改善を示し、400 μg 群では臨床的に意義のある改善(4 ユニ

ット以上の改善)が認められた。LAS-MD-33 試験の投与 12 週後においても、いずれの投与群でも

プラセボ群と比較して有意な改善を示したが、LAS-MD-38 PartA 試験では有意な改善は認められ

なかった。3 試験併合の投与 12 週の SGRQ 総スコアのベースラインからの変化量のプラセボ群と

の群間差は、200 μg 群で−2.59、400 μg 群で−2.79 であり、いずれの投与群でもプラセボ群と比較


して有意な改善を示した。国内第 II 相用量設定試験で、臨床的に意義のある SGRQ 総スコアの改善が認められた被験者の

割合は、プラセボ群で 27.4%、アクリジニウム臭化物 100 μg 群で 43.8%、200 μg 群で 39.8%、400 μg 群で 47.3%であった。100 μg 群及び 400 μg 群はプラセボ群と比較して有意に高く、400 μg 群で

改善率が最も高かった(2.7.3.3.2.2)。 M/34273/34 試験の投与 24 週の臨床的に意義のある SGRQ 総スコアの改善が認められた被験者

の割合は、いずれの投与群でもプラセボ群と比較して有意な改善を示した。また、投与 12 週にお

いても、M/34273/34 試験の 200 μg 群及び 400 μg 群、LAS-MD-33 試験の 200 μg 群は、プラセボ群

と比較して有意な改善を示した。3 試験併合の投与 12 週後の臨床的意義のある SGRQ 総スコアの

改善が認められた被験者の割合は、プラセボ群で38.3%、アクリジニウム臭化物200 μg群で49.9%、

400 μg 群で 49.8%であり、いずれの投与群でもプラセボ群と比較して有意な改善を示した

(2.7.3.3.2.4.2)。

表 2.5.4-9 国内第 II 相用量設定試験及び海外第 III 相検証試験の SGRQ 総スコア国内試験海外検証試験



-D201 M/34273/34 LAS-MD-33 LAS-MD-38A 3 試験併合

SGRQ 総スコア AB 400 µg

LSMD (L) -3.096 -4.63 -2.54 -1.09 -2.79

95% CI -5.431, -0.761 -6.84, -2.42 -4.66, -0.43 -3.78, 1.61 -4.08, -1.50

p-value 0.0095 <0.0001 0.019 0.429 <0.0001

AB 200 µg

LSMD (L) -1.726 -3.82 -2.73 -1.66 -2.59

95% CI -4.061, 0.610 -6.01, -1.62 -4.87, -0.59 -4.32, 1.01 -3.88, -1.31

p-value 0.1470 <0.001 0.013 0.222 <0.0001

AB 100 µg

LSMD (L) -1.299 －－－－

95% CI -3.615, 1.018 －－－－

p-value 0.2711 －－－－国内試験は投与群を固定効果とした分散分析モデル(FAS)、海外検証試験は投与群と性別を固定効果、年齢とベースラインの SGRQ 総スコアを共変量とした共分散分析モデル(ITT) AB: aclidinium bromide、CI:confidence interval、LSMD:Least squares mean for the treatment difference、3 試験併合: M/34273/34 試験、LAS-MD-33 試験及び LAS-MD-38-PartA 試験の併合解析 5.3.5.1-1 表 11.4.1.3-22、5.3.5.1-2 表 31、5.3.5.1-3 表 11.4.1.3.3-1、5.3.5.1-4 表 11.4.1.3.3-1、5.3.5.3-3 表 5.1.11C、5.3.11C、5.4.11C 及び 5.5.11C を一部改変

2.5.4.3.4 その他の呼吸機能検査

海外第 III 相検証試験(M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)の初回投与 30 分後

の FEV1 のベースラインからの変化量において、アクリジニウム臭化物 400 μg 群とプラセボ群と

の群間差は、それぞれ 0.129 L、0.125 L 及び 0.142 L であり、プラセボ群と比較して有意に増加し

た。200 μg 群でも 400 μg 群と同様に、FEV1の有意な増加が認められた。3 試験併合の初回投与

30 分後の FEV1のベースラインからの変化量は、プラセボ群で 0.034 L、アクリジニウム臭化物 200 μg 群で 0.098 L 及び 400 μg 群で 0.132 L であり、いずれの投与群でもプラセボ群と比較して有意

な改善を示し、400 μg 群は 200 μg 群と比較して有意な改善を示した(2.7.3.3.2.4.2)。 M/34273/39 試験の投与初日及び投与 6 週の標準化 FEV1AUC0-24 のベースラインからの変化量に

おいて、アクリジニウム臭化物 400 µg 群及びチオトロピウム群は、プラセボ群と比較して有意な


改善を示した。投与初日の標準化 FEV1AUC0-24 において、400 µg 群はチオトロピウム群と比較し

て有意な改善を示した(2.7.3.3.2.6.3)。 2.5.4.3.5 COPD 増悪

海外第 III 相検証試験(M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)の COPD 増悪頻度

(/患者･年)のプラセボ群に対するアクリジニウム臭化物 200 μg 群の比は、それぞれ 0.72、0.70 及

び 0.72 であり、400 μg 群ではそれぞれ 0.67、0.52 及び 0.96 であった。M/34273/34 試験の 200 μg群及び 400 μg 群、LAS-MD-33 試験の 400 μg 群は、プラセボ群と比較して有意な改善を示した。3試験併合の COPD 増悪頻度(/患者･年)のプラセボ群に対する 200 μg 群及び 400 μg 群の比は、それ

ぞれ 0.72 及び 0.70 であり、COPD 増悪頻度(/患者･年)はプラセボ群と比較して有意に低下した。中等度及び高度の COPD 増悪頻度(/患者･年)のプラセボ群に対するアクリジニウム臭化物 200

μg 群の比は、M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験でそれぞれ 0.74、0.67 及び 0.57であり、400 μg 群ではそれぞれ 0.72、0.66 及び 0.82 であった。3 試験併合の COPD 増悪頻度(/患者･年)のプラセボ群に対する 200 μg群及び 400 μg群の比は、それぞれ 0.69及び 0.74であり、COPD増悪頻度(/患者･年)はプラセボ群と比較して有意に低下した(2.7.3.3.2.4.2)。 2.5.4.3.6 SABA の使用回数国内第 II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験)の 1 日あたりの SABA 使用回数のベースライ

ンからの変化量の中央値は、すべての投与群で 0.00 であった。25%点は、プラセボ群で 0.00、ア

クリジニウム臭化物 200 μg 群で−0.46、400 μg 群で−0.71 であり、いずれのアクリジニウム臭化物

群でもプラセボ群と比較して有意な改善を示した(2.7.3.3.2.2)。海外第 III 相検証試験(M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)の M/34273/34 試験

の 400 μg 群、LAS-MD-33 試験の 200 μg 群及び 400 μg 群は、1 日あたりの SABA の使用回数のベ

ースラインからの変化量において、プラセボ群と比較して有意な改善を示した。3 試験併合の 1日あたりの SABA の使用回数は、プラセボ群で−0.6、200 μg 群で−1.1、400 μg 群で−1.4 であり、

いずれのアクリジニウム臭化物群もプラセボ群と比較して有意な改善を示した(2.7.3.3.2.4.2)。 2.5.4.3.7 COPD 症状

国内第 II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験)のアクリジニウム臭化物 200 μg 群及び 400 μg群は、通日の COPD 症状スコアのベースラインからの変化量において、プラセボ群と比較して有

意な改善を示した(2.7.3.3.2.2)。海外第 III 相検証試験(M/34273/34 試験)のアクリジニウム臭化物 200 μg 群及び 400 μg 群の 24

週間の日中の COPD 症状スコアは、プラセボ群と比較して有意な改善を示し、400 μg 群ではプラ

セボ群と比較して夜間及び朝の COPD 症状も有意に改善した。200 μg 群はプラセボ群と比較して

朝の COPD 症状を有意に改善したが、夜間の COPD 症状で有意な改善は認められなかった。

LAS-MD-33 試験の 200 μg 群及び 400 μg 群では、プラセボ群と比較して夜間及び朝の COPD 症状

の有意な改善を示した(2.7.3.3.2.4.2)。 M/34273/39 試験の 6 週間を通しての E-RS スコア(総スコア、息切れ、咳及び痰、胸部症状)、

朝の COPD 症状(咳、喘鳴、息切れ、痰)、COPD 症状による活動制限及び夜間の COPD 症状(症状

全般)のベースラインからの変化量において、アクリジニウム臭化物 400 µg 群は、プラセボ群と

比較して有意な改善を示した。400 µg 群は、チオトロピウム群と比較して COPD 症状による活動

制限において有意な改善を示した。一方、チオトロピウム群は、朝の COPD 症状(症状全般)及び

E-RS スコアを除いて、プラセボ群と比較して有意な改善を示さなかった(2.7.3.3.2.6.3)。


2.5.4.3.8 運動耐容能

M/34273/40試験の投与 3週の自転車エルゴメーターによる運動負荷時の運動耐性時間のベース

ラインからの変化量は、アクリジニウム臭化物 400 µg 群で 68.3 秒、プラセボ群で 9.8 秒であり、

400 μg 群はプラセボ群と比較して有意な改善を示した。また、投与 3 週のトラフ IC のベースラ

インからの変化量及び Borg CR-10 Scale に基づく呼吸困難の強度のプラセボ群との群間差はそれ

ぞれ 0.078 L 及び−0.63 Borg units であり、400 μg 群はいずれもプラセボ群と比較して有意な改善

を示した(2.7.3.3.2.6.4)。 2.5.4.4 部分集団における検討

海外第 III 相検証試験(M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)の主要評価項目で

ある投与 12 週及び M/34273/34 試験の主要評価項目である 24 週のトラフ FEV1 に関して、患者背

景(性別、年齢、%FEV1)を因子として部分集団の解析を実施した結果、いずれの試験の部分集団

においても改善の傾向は変わらず、部分集団による効果の相違は認められなかった(2.7.3.3.3)。

2.5.4.5 海外臨床データの外挿可能性の検討 2.5.4.5.1 内因性民族的要因本剤の薬剤特性に関し、「内因性民族的要因による影響の受けやすさ」について考察した結果を

以下に示す。本剤は、吸入剤であり、薬物の血中濃度が直接的に薬効を示すものではなく、表

2.7.3.3-18 に示す薬剤特性を有することから、民族的要因の影響を受けにくいと考えられた

(2.7.3.3.2.1.2)。

2.5.4.5.2 外因性民族的要因国内外の COPD ガイドラインによると、COPD の病因や定義は国内外で同様であり、さらに呼

吸機能検査や症状に基づいた診断と病期分類、LAMA 又は LABA を中心とした治療指針、使用で

きる薬剤の種類、及び呼吸機能(主に FEV1)による COPD に対する治療効果の評価等、国内外で大

きな差異は認められていない。したがって、本剤の有効性及び安全性の評価において外因性民族

的要因による影響は受けにくいと考えられた(2.7.3.3.2.1.1)。

2.5.4.5.3 日本人と外国人の薬物動態の比較日本人と外国人の薬物動態の比較は 2.5.3.2.4 項に示したとおり、アクリジニウム臭化物につい

てはほぼ同様であった。主要代謝物である LAS34823 及び LAS34850 については日本人の曝露量

が外国人より高かったが、これらの代謝物には薬理活性はほとんど認められないため、臨床上重

要ではないと考えられる。活性本体であるアクリジニウム臭化物の曝露量は日本人と外国人で同

程度であり、比較可能であることから、海外で実施した種々の臨床試験結果は日本人に適用可能

と考えられる。

2.5.4.5.4 国内ブリッジング試験と海外ブリッジング対象試験の有効性及び安全性の比較国内ブリッジング試験(KRPAB1102-D201 試験)及び海外ブリッジング対象試験(M/34273/34、

LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)の結果に基づき、投与 4 週後の日本人と外国人での用量

反応関係の類似性を検討した。 KRPAB1102-D201 試験の主要評価項目である投与 4 週後のトラフ FEV1 のベースラインからの

変化量において、アクリジニウム臭化物 200 μg 群と 400 μg 群は、ブリッジング対象試験と同様


にプラセボ群と比較して有意な改善作用を示した。KRPAB1102-D201 試験の 200 μg 群が、400 μg群よりわずかに大きな改善作用を示したが、ブリッジング対象試験と同様に両群において有意差

はなく、国内外でほぼ同様の傾向を示した。また、投与 4 週後の朝の投与 3 時間後における FEV1

のベースラインからの変化量についても国内外でほぼ同様の傾向を示した(2.7.3.3.2.1.5.1)。TDI focal スコア及び SGRQ 総スコアも、国内外でほぼ同様の傾向を示した(2.7.3.3.2.1.5.2)。

安全性に関して、ブリッジング対象試験の各投与群の有害事象及び副作用の発現率(投与 4 週時

点)は KRPAB1102-D201 試験と同程度であり、KRPAB1102-D201 試験と同様にアクリジニウム臭

化物の投与量増加に伴う有害事象及び副作用の発現率の増加は認められなかった(2.7.3.3.2.1.6)。

2.5.4.5.5 結論海外試験が実施された地域と国内を比較して、海外臨床データを受け入れる際に考慮すべき民

族的要因の影響は小さいこと及び治療効果に民族的要因による相違がないこと、並びに日本人と

外国人で用量反応関係及び薬物動態の類似が示されたことから、外国人のデータを日本人に外挿

することは妥当と判断した。 2.5.4.6 推奨用法・用量国内第 II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験)で、日本人 COPD 患者を対象にアクリジニウ

ム臭化物(100 μg、200 μg 及び 400 μg、1 日 2 回)を 4 週間投与した結果、投与 4 週後のトラフ FEV1

及び投与 3時間後 FEV1のベースラインからの変化量において、アクリジニウム臭化物 100 μg群、

200 μg 群及び 400 μg 群はプラセボ群と比較して有意に大きかった。また、投与 4 週後のトラフ

FEV1 のベースラインからの変化量のプラセボとの群間差は、アクリジニウム臭化物 200 μg 群及

び 400 μg 群で臨床的意義のある改善が認められた。さらに、投与 4 週後の TDI focal スコア及び

SGRQ 総スコアのベースラインからの変化量において、アクリジニウム臭化物 400 μg 群は、プラ

セボ群と比較して有意な改善を示したが、100 μg 群及び 200 μg 群では有意な差は認められなかっ

た(2.7.3.3.2.2)。したがって、日本人 COPD 患者におけるアクリジニウム臭化物の用法・用量は、

アクリジニウム臭化物 400 μg、1 日 2 回投与が適切と考えられた。国内第 II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験、ブリッジング試験)と海外第 III 相検証試験

(M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験、ブリッジング対象試験)の 4 週投与時の有

効性評価項目における用量反応関係と安全性評価における有害事象の発現傾向は同様の傾向を示

しており、国内臨床データ及び海外臨床データで類似性が確認されたことから、日本人 COPD 患

者での 12 週間投与以降の有効性及び安全性の結果は外国人と同様の傾向が認められることが推

測された(2.7.3.3.2.1)。海外第 III 相検証試験(M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)の併合解析結果よ

り、アクリジニウム臭化物 200 μg 群及び 400 μg 群の投与 12 週後のトラフ FEV1、ピーク FEV1、

TDI focal スコア及び SGRQ 総スコアのベースラインからの変化量は、プラセボ群と比較して有意

な改善を示した。さらに、トラフ FEV1 のベースラインからの変化量において、アクリジニウム

臭化物 400 μg 群はプラセボ群と比較して臨床的意義のある改善を示し、200 μg 群と比較して有意

な改善が認められた(2.7.3.3.2.4.2)。また、3 試験併合の投与 12 週の TDI focal スコアの平均値にお

いて、アクリジニウム臭化物 400 μg 群はプラセボ群と比較してほぼ臨床的に意義のある改善を示

し、200 μg 群と比較して大きな改善が認められた(2.7.3.3.2.4.2)。M/34273/34 試験の投与 24 週後の

TDI focal スコア及び SGRQ 総スコアのベースラインからの変化量は、400 μg 群でのみ臨床的に意

義のある改善が認められた(2.7.3.3.2.3.1)。M/34273/40 試験の運動耐容能、IC 及び Borg CR-10 Scaleに基づく呼吸困難の強度において、アクリジニウム臭化物 400 μg 群は、プラセボに比べて有意な


改善を示した(2.7.3.3.2.6.4)。以上より、日本人 COPD 患者におけるアクリジニウム臭化物の用法・用量は、国内第 II 相用量

設定試験及び海外第 III 相検証試験の結果を総合的に判断し、海外と同様に、アクリジニウム臭化

物 400 μg、1 日 2 回投与が適切と判断した。

2.5.4.7 効果の持続、耐薬性国内長期投与試験(KRPAB1102-D301 試験)において、日本人 COPD 患者を対象にアクリジニウ

ム臭化物 400 μg、1 日 2 回を 52 週間投与した結果、トラフ FEV1 は 52 週までベースラインと同程

度の値が維持された(2.7.3.3.2.5)。海外第 III 相検証試験(M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)において 12 週間又は 24 週間の投与期間中、トラフ FEV1、TDI focal スコア及び SGRQ総スコアはプラセボ群に比べて有意な改善を示した(2.7.3.3.2.4)。52 週間以上投与した海外長期投

与試験(LAS-MD-35、LAS-MD-36 及び LAS-MD-38 PartB 試験)においてもトラフ FEV1 の改善効果

が維持された(2.7.3.3.2.5)。

2.5.4.8 有効性の結論 COPD 患者を対象とした臨床試験の結果から、アクリジニウム臭化物 400 μg、1 日 2 回投与の

有効性について以下の結論を得た。 - 日本人及び外国人 COPD 患者に対して、アクリジニウム臭化物 400 μg を 1 日 2 回投与し

た結果、プラセボ群に比べて有意な呼吸機能の改善効果が認められ、その改善量は国内

外で同程度であり、いずれも臨床的に意義のある気管支拡張効果を示した。 - 日本人及び外国人 COPD 患者に対して、アクリジニウム臭化物 400 μg 群は、TDI focal

スコアをプラセボ群に比べて有意に改善させた。 - 日本人及び外国人 COPD 患者に対して、アクリジニウム臭化物 400 μg 群は、SGRQ 総ス

コアのベースラインからの変化量をプラセボ群に比べて有意に改善させた。 - 外国人 COPD 患者に対して、アクリジニウム臭化物 400 μg 群は、COPD 増悪頻度をプラ

セボ群に比べて有意に低下させた。 - 日本人及び外国人 COPD 患者に対して、アクリジニウム臭化物 400 μg 群は、1 日あたり

の SABA の使用回数をプラセボ群に比べて有意に減少させた。 - 日本人 COPD 患者に対して、アクリジニウム臭化物 400 μg 群は、COPD 症状スコア(通日)をプラセボ群に比べて有意に改善させた。外国人 COPD 患者に対して、アクリジニウ

ム臭化物400 μg群は、夜間及び朝のCOPD症状をプラセボ群に比べて有意に改善させた。 - 外国人 COPD患者に対して、アクリジニウム臭化物 400 μg 群は、初回投与 30分後の FEV1

をプラセボ群に比べて有意に改善させた。 - 外国人 COPD 患者に対して、アクリジニウム臭化物 400 μg 群は、運動耐容能、IC 及び

Borg CR-10 Scale に基づく呼吸困難の強度をプラセボに比べて有意に改善させた。 - 外国人 COPD 患者に対する最長 64 週間の長期投与により、アクリジニウム臭化物 400 μg

群の気管支拡張効果の持続が示された。

以上の結果から、日本人 COPD 患者におけるアクリジニウム臭化物の用法・用量は、アクリジ

ニウム臭化物 400 μg、1 日 2 回投与が適切と判断した。


2.5.5 安全性の概括評価 2.5.5.1 安全性の評価に関する概要

本剤の安全性を、全臨床試験一覧表に示した国内臨床試験及び海外臨床試験について評価した。国内臨床試験及び海外臨床試験の安全性は、有害事象(死亡、その他の重篤な有害事象、その他

の重要な有害事象、器官別又は症候群別有害事象を含む)、臨床検査、バイタルサイン及び心電図

検査に基づき評価した。有害事象のコーディングは、KRPAB1102-D202 試験では MedDRA/J ver 15.0、その他の試験では MedDRA/J ver 15.1 を用いた。

各安全性評価項目の詳細な評価方法は 2.7.4.1.1.3 項に示した。 2.5.5.2 データの出典及び曝露 2.5.5.2.1 国内臨床試験国内臨床試験において、治験薬投与を受け、かつ投与後の安全性データを有するすべての被験

者を安全性評価対象とした。国内臨床試験は試験デザインがそれぞれ異なるため、複数の試験を

用いる併合解析は実施しなかった。国内臨床試験の安全性解析対象被験者数は計 543 例であり、

プラセボ群が 101 例、アクリジニウム臭化物 100 μg 群が 96 例、200 μg 群が 107 例、400 μg 群が

253 例であった。国内臨床試験では、本剤の申請用法用量であるアクリジニウム臭化物 400 μg、1日 2 回を最長 52 週間投与された。 2.5.5.2.2 海外臨床試験

海外臨床試験において、1 日 2 回(BID)又は 1 日 1 回(QD)の治験薬投与を受けた被験者を安全性

評価対象とした。また、本剤の包括的な安全性プロファイルを評価するため、BID グループ 1A、

BID グループ 1B、BID グループ 1C 及び QD グループ 1A の 4 種類のグループで併合解析を実施

した。いずれの試験も投与期間が短期である BID グループ 1C の結果及び QD 試験の結果は本項

では記載せず、2.7.4 項に示した。各試験の結果は「2.7.6 個々の試験のまとめ」に示した。 BID グループ 1A には、M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験のデータを含めた。

これら 3 試験はいずれもプラセボを対照とした第 III 相二重盲検並行群間比較試験であり、試験デ

ザインが類似しており、BID グループ 1A は主要な安全性評価集団として評価した。BID グルー

プ 1A の安全性解析対象被験者数は計 1921 例であり、プラセボ群が 641 例、アクリジニウム臭化

物 200 μg 群が 644 例、400 μg 群が 636 例であった。BID グループ 1A では、本剤の申請用法・用

量であるアクリジニウム臭化物 400 μg、1 日 2 回を最長 24 週間投与した。 BIDグループ 1Bには、LAS-MD-35、LAS-MD-36及びLAS-MD-38 PartB試験のデータを含めた。

これら 3 試験はいずれも長期安全性試験で BID グループ 1A と選択基準及び除外基準が同様であ

り、BID グループ 1B は副次的な安全性評価集団として評価した。なお、LAS-MD-36 及び

LAS-MD-38 PartB 試験はそれぞれ LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験の延長試験であり、安

全性評価では、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験の結果も BID グループ 1B に併合した。

BID グループ 1B の安全性解析対象被験者数は計 1573 例であり、アクリジニウム臭化物 200 μg群が 568 例、400 μg 群が 1005 例であった。BID グループ 1B では、本剤の申請用法・用量である

アクリジニウム臭化物 400 μg、1 日 2 回を最長 64 週間投与した。その他、チオトロピウムを対照とした第 III 相二重盲検並行群間試験である M/34273/39 試験を

単独で評価した。M/34273/39 試験の安全性解析対象被験者数は計 414 例であり、プラセボ群が 85例、アクリジニウム臭化物 400 μg 群が 171 例、チオトロピウム群が 158 例であった。M/34273/39試験では、本剤の申請用法・用量であるアクリジニウム臭化物 400 μg、1 日 2 回を最長 6 週間投

与した。


BID グループ 1A 及び BID グループ 1B は、有害事象(死亡、その他の重篤な有害事象、その他

の重要な有害事象、器官別又は症候群別有害事象を含む)、臨床検査、バイタルサイン及び心電図

検査を評価した。また、M/34273/39 試験は、有害事象(死亡、その他の重篤な有害事象、その他

の重要な有害事象を含む)を、その他の 1 日 2 回投与試験は死亡及びその他の重篤な有害事象のみ

を評価した。 2.5.5.3 人口統計学的特性及びその他の特性 2.5.5.3.1 国内臨床試験国内臨床試験の人口統計学的及び他の基準値の特性を 2.7.4.1.3.1 項に示した。KRPAB1102-D201

試験では、%FEV1が 50%以上 80%未満である被験者の割合が他の投与群と比較してアクリジニウ

ム臭化物 100 μg 群で高かったが、その他の人口統計学的及び他の基準値の特性に関しては、投与

群間で大きな違いは認められなかった。

2.5.5.3.2 海外臨床試験海外臨床試験の人口統計学的及び他の基準値の特性を 2.7.4.1.3.2 項に示した。人口統計学的及

び他の基準値の特性に関して、いずれの集団においても投与群間で大きな違いは認められなかっ

た。

2.5.5.4 有害事象 2.5.5.4.1 比較的よくみられる有害事象 2.5.5.4.1.1 国内臨床試験

(1) 国内薬物動態試験(KRPAB1102-D202 試験) 有害事象は、アクリジニウム臭化物 200 μg 群で 1 例(頭痛 1 例)、400 μg 群で 3 例(悪寒、

体位性めまい及び呼吸困難が各 1 例)に認められた。200 μg 群の頭痛 1 例、400 μg 群の体位

性めまい 1 例及び呼吸困難 1 例が治験責任医師等により治験薬との因果関係は否定できな

いと判断されたが、いずれも重症度は軽度であった(付録表 2.7.4.7-1)。 (2) 国内第 II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験)

有害事象の発現率は、プラセボ群で 30.7% (31/101 例)、アクリジニウム臭化物 100 μg 群

で 32.3% (31/96 例)、200 μg 群で 29.8% (28/94 例)、400 μg 群で 26.9% (25/93 例)であり、プ

ラセボ群とアクリジニウム臭化物群で発現率に大きな違いは認められなかった。いずれか

の投与群で発現率が 2%以上の有害事象を表 2.5.5-1 に示した。発現頻度が最も高かった有

害事象は鼻咽頭炎であり、プラセボ群と比較してアクリジニウム臭化物 200 μg 群で発現率

は高かったが、用量依存性は認められず、重症度はいずれも軽度又は中等度であった(付録

表 2.7.4.7-2)。副作用の発現率は、プラセボ群で 9.9% (10/101 例)、アクリジニウム臭化物 100 μg 群で

11.5% (11/96 例)、200 μg 群で 6.4% (6/94 例)、400 μg 群で 5.4% (5/93 例)であり、プラセボ

群と比較して 200 μg 群及び 400 μg 群で発現率は低かった。発現頻度が最も高かった副作

用は尿中ブドウ糖陽性であり、プラセボ群(1.0%)と比較して 400 μg 群(2.2%)で発現率は高

かったが、いずれも重症度は軽度であった(付録表 2.7.4.7-2)。


表 2.5.5-1 KRPAB1102-D201 試験の有害事象発現頻度(いずれかの群で 2%以上)（1/2）

(n= 96) (n= 94) (n= 93) (n= 101)

発現被験者数

発現件数

　*1

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*1

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*1

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*1

発現率(%)

胃腸障害 5 6 5.2 1 1 1.1 1 1 1.1 4 4 4.0

口内炎 2 2 2.1 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

感染症および寄生虫症 7 7 7.3 10 11 10.6 6 6 6.5 6 6 5.9

気管支炎 1 1 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 2.0

鼻咽頭炎 2 2 2.1 7 7 7.4 3 3 3.2 3 3 3.0

肺炎 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 2.2 0 0 0.0

臨床検査 6 6 6.3 7 7 7.4 7 7 7.5 7 10 6.9

血中クレアチンホスホキナーゼ増加 0 0 0.0 4 4 4.3 0 0 0.0 1 1 1.0

血中カリウム増加 2 2 2.1 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0

血中尿酸増加 1 1 1.0 0 0 0.0 3 3 3.2 0 0 0.0

尿中ブドウ糖陽性 1 1 1.0 1 1 1.1 2 2 2.2 2 2 2.0

筋骨格系および結合組織障害 6 6 6.3 3 3 3.2 3 3 3.2 0 0 0.0

背部痛 2 2 2.1 2 2 2.1 1 1 1.1 0 0 0.0

神経系障害 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 2.0

頭痛 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 2.0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 6 6 6.3 9 10 9.6 4 4 4.3 8 10 7.9

慢性閉塞性肺疾患 3 3 3.1 5 5 5.3 2 2 2.2 2 2 2.0

上気道の炎症 2 2 2.1 1 1 1.1 1 1 1.1 1 2 1.0皮膚および皮下組織障害 1 1 1.0 1 1 1.1 3 3 3.2 4 5 4.0

発疹 1 1 1.0 0 0 0.0 1 1 1.1 3 3 3.0MedDRA/J ver 15.1　bid：1日2回*1：発現率(%) = (発現被験者数 ÷ 各群の被験者数) × 100

プラセボ

事象名

群

因果関係を問わない

100 μg bid 200 μg bid 400 μg bidaclidinium bromide


表 2.5.5-1 KRPAB1102-D201 試験の有害事象発現頻度(いずれかの群で 2%以上)（2/2）

(5.3.5.1-1 表 12.2.3-3 を一部改変)

(3) 国内長期投与試験(KRPAB1102-D301 試験)

有害事象の発現率はアクリジニウム臭化物 400 μg 群で 74.7% (109/146 例)であった。発

現率が 2%以上の有害事象を表 2.5.5-2 に示した。発現頻度が最も高かった有害事象は鼻咽

頭炎であった。副作用として、右脚ブロック、上室性期外収縮、耳鳴、回転性めまい、突

発難聴、便秘、口内乾燥、胃食道逆流性疾患、口腔カンジダ症、歯周炎、肺炎、血中クレ

アチンホスホキナーゼ増加、筋力低下、関節リウマチ、感覚鈍麻、発声障害及び口腔咽頭

不快感が各 1 例、浮動性めまいが 2 例に発現したが、いずれも重症度は軽度又は中等度で

あった(付録表 2.7.4.7-3)。

(n= 96) (n= 94) (n= 93) (n= 101)

発現被験者数

発現件数

　*2

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*2

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*2

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*2

発現率(%)

胃腸障害 3 3 3.1 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0

口内炎 1 1 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

感染症および寄生虫症 1 1 1.0 1 1 1.1 0 0 0.0 0 0 0.0

気管支炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

鼻咽頭炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

肺炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

臨床検査 3 3 3.1 3 3 3.2 5 5 5.4 2 3 2.0

血中クレアチンホスホキナーゼ増加 0 0 0.0 2 2 2.1 0 0 0.0 0 0 0.0

血中カリウム増加 2 2 2.1 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

血中尿酸増加 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.1 0 0 0.0

尿中ブドウ糖陽性 1 1 1.0 0 0 0.0 2 2 2.2 1 1 1.0

筋骨格系および結合組織障害 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

背部痛 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

神経系障害 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

頭痛 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 2 2 2.1 2 2 2.1 0 0 0.0 4 4 4.0

慢性閉塞性肺疾患 1 1 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0

上気道の炎症 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

皮膚および皮下組織障害 1 1 1.0 1 1 1.1 0 0 0.0 2 2 2.0

発疹 1 1 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 2.0MedDRA/J ver 15.1　bid：1日2回*1：因果関係が「あるかもしれない」及び「あり」

*2：発現率(%) = (発現被験者数 ÷ 各群の被験者数) × 100

100 μg bid 200 μg bid 400 μg bid

事象名

群

因果関係が否定できない*1

aclidinium bromideプラセボ


表 2.5.5-2 KRPAB1102-D301 試験の有害事象発現頻度(2%以上)

(5.3.5.2-3 表 12.2.3.2-1 を引用)

2.5.5.4.1.2 海外臨床試験 2.5.5.4.1.2.1 海外第 III 相検証試験(BID グループ 1A)

BID グループ 1A の有害事象発現率は、プラセボ群で 53.7% (344/641 例)、アクリジニウム臭化

物 200 μg 群で 49.8% (321/644 例)、400 μg 群で 50.2% (319/636 例)であり、プラセボ群と 200 μg 群

及び 400 μg 群で発現率に大きな違いは認められなかった。いずれかの投与群で発現率が 2%以上

の有害事象を表 2.5.5-3 に示した。発現頻度が最も高かった有害事象は慢性閉塞性肺疾患(COPD増悪)であり、プラセボ群と比較して 200 μg 群及び 400 μg 群で発現率は低かった。

(n= 146 ) (n= 146 )

事象名

発現被験者数

発現件数

　*2

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*2

発現率(%)

胃腸障害 22 31 15.1 3 3 2.1

結腸ポリープ 3 3 2.1 0 0 0.0

便秘 4 4 2.7 1 1 0.7

胃食道逆流性疾患 4 4 2.7 1 1 0.7

痔核 3 3 2.1 0 0 0.0

感染症および寄生虫症 71 113 48.6 3 3 2.1

気管支炎 10 10 6.8 0 0 0.0

胃腸炎 3 3 2.1 0 0 0.0

インフルエンザ 3 3 2.1 0 0 0.0

鼻咽頭炎 42 60 28.8 0 0 0.0

咽頭炎 3 3 2.1 0 0 0.0

肺炎 9 9 6.2 1 1 0.7

鼻炎 3 3 2.1 0 0 0.0

気道感染 3 5 2.1 0 0 0.0

傷害、中毒および処置合併症 14 17 9.6 0 0 0.0

挫傷 4 5 2.7 0 0 0.0

皮膚創傷 5 5 3.4 0 0 0.0

臨床検査 17 18 11.6 1 1 0.7

血中クレアチンホスホキナーゼ増加 3 3 2.1 1 1 0.7

尿中ブドウ糖陽性 4 5 2.7 0 0 0.0

筋骨格系および結合組織障害 26 30 17.8 2 2 1.4

背部痛 6 7 4.1 0 0 0.0

神経系障害 12 13 8.2 2 3 1.4

浮動性めまい 4 4 2.7 2 2 1.4

呼吸器、胸郭および縦隔障害 40 57 27.4 2 2 1.4

慢性閉塞性肺疾患 26 35 17.8 0 0 0.0

上気道の炎症 8 10 5.5 0 0 0.0MedDRA/J ver 15.1　bid：1日2回*1：因果関係が「あるかもしれない」及び「あり」

*2：発現率(%) = (発現被験者数 ÷ 被験者数) × 100

群


因果関係が

否定できない*1

aclidinium bromide400 μg bid 400 μg bid


副作用の発現率は、プラセボ群で 8.0% (51/641 例)、アクリジニウム臭化物 200 μg 群で 8.7% (56/644 例)、400 μg 群で 7.4% (47/636 例)であり、プラセボ群と 200 μg 群及び 400 μg 群で発現率

に大きな違いは認められなかった。発現頻度が高かった副作用は口内乾燥(プラセボ群で 0.6%、

200 μg 群で 1.1%、400 μg 群で 0.5%)及び頭痛(プラセボ群で 1.1%、200 μg 群で 1.1%、400 μg 群で

0.9%)であり、いずれもプラセボ群と 200 μg 群及び 400 μg 群で発現率に大きな違いは認められな

かった(付録表 2.7.4.7-8)。

表 2.5.5-3 海外臨床試験(BID グループ 1A)の有害事象発現頻度 (いずれかの群で 2%以上)（1/2）

(n=644) (n=636) (n=641)

発現被験者数

発現件数

　*1

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*1

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*1

発現率(%)

胃腸障害 12 14 1.9 17 18 2.7 9 10 1.4

下痢 12 14 1.9 17 18 2.7 9 10 1.4

感染症および寄生虫症 44 48 6.8 42 51 6.6 36 41 5.6

気管支炎 5 6 0.8 7 7 1.1 13 13 2.0

鼻咽頭炎 40 42 6.2 35 44 5.5 25 28 3.9

筋骨格系および結合組織障害 18 18 2.8 8 13 1.3 12 16 1.9

背部痛 18 18 2.8 8 13 1.3 12 16 1.9

神経系障害 44 70 6.8 42 72 6.6 32 78 5.0

頭痛 44 70 6.8 42 72 6.6 32 78 5.0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 90 107 14.0 90 112 14.2 112 123 17.5

慢性閉塞性肺疾患 77 88 12.0 75 86 11.8 100 108 15.6

咳嗽 17 19 2.6 19 26 3.0 14 15 2.2

血管障害 8 9 1.2 10 10 1.6 16 16 2.5

高血圧 8 9 1.2 10 10 1.6 16 16 2.5

MedDRA/J ver 15.1　bid：1日2回*1：発現率(%) = (発現被験者数 ÷ 各群の被験者数) × 100


BID グループ1A：M/34273/34試験、LAS-MD-33試験及びLAS-MD-38 Part A試験の併合データ

200 μg bid 400 μg bid

事象名

群



表 2.5.5-3 海外臨床試験(BID グループ 1A)の有害事象発現頻度 (いずれかの群で 2%以上)（2/2）

(5.3.5.3-1 表 3.1.2.1-12 を一部改変)

2.5.5.4.1.2.2 海外長期投与試験(BID グループ 1B)

BID グループ 1B の有害事象発現率は、アクリジニウム臭化物 200 μg 群で 65.5% (372/568 例)、400 μg 群で 69.1% (694/1005 例)であり、200 μg 群と 400 μg 群で発現率に大きな違いは認められな

かった。いずれかの投与群で発現率が 2%以上の有害事象を表 2.5.5-4 に示した。発現頻度が最も

高かった有害事象は慢性閉塞性肺疾患(COPD 増悪)であり、200 μg 群と 400 μg 群で発現率に大き

な違いは認められなかった。副作用の発現率は、アクリジニウム臭化物 200 μg 群で 10.0% (57/568 例)、400 μg 群で 13.4%

(135/1005 例)であり、200 μg 群と比較して 400 μg 群で発現率は高かった。発現頻度が高かった副

作用は口内乾燥、頭痛及び咳嗽であり、頭痛は 200 μg 群と比較して 400 μg 群で発現率は高かっ

たが、重症度の多くは軽度又は中等度であった(付録表 2.7.4.7-5)。

(n=644) (n=636) (n=641)

発現被験者数

発現件数

　*2

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*2

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*2

発現率(%)

胃腸障害 3 3 0.5 0 0 0.0 1 1 0.2

下痢 3 3 0.5 0 0 0.0 1 1 0.2

感染症および寄生虫症 1 1 0.2 2 2 0.3 1 1 0.2

気管支炎 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.2

鼻咽頭炎 1 1 0.2 2 2 0.3 0 0 0.0

筋骨格系および結合組織障害 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

背部痛 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

神経系障害 7 9 1.1 6 9 0.9 7 8 1.1

頭痛 7 9 1.1 6 9 0.9 7 8 1.1

呼吸器、胸郭および縦隔障害 3 3 0.5 4 4 0.6 4 4 0.6

慢性閉塞性肺疾患 1 1 0.2 2 2 0.3 3 3 0.5

咳嗽 2 2 0.3 2 2 0.3 1 1 0.2

血管障害 2 2 0.3 0 0 0.0 1 1 0.2

高血圧 2 2 0.3 0 0 0.0 1 1 0.2

MedDRA/J ver 15.1　bid：1日2回


因果関係が否定できない*1

BID グループ1A：M/34273/34試験、LAS-MD-33試験及びLAS-MD-38 Part A試験の併合データ

*1：LAS-MD-33試験及びLAS-MD-38 Part A試験の「慢性閉塞性肺疾患(COPD増悪)」は重篤

な有害事象のみ、因果関係を判断し集計した



事象名

群


表 2.5.5-4 海外臨床試験(BID グループ 1B)の有害事象発現頻度 (いずれかの群で 2%以上)

(5.3.5.3-1 表 3.1.2.1-13 を一部改変)

(n=568) (n=1005) (n=568) (n=1005)

発現被験者数

発現件数

　*3

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*3

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*3

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*3

発現率(%)

胃腸障害 44 63 7.7 64 85 6.4 3 4 0.5 7 9 0.7

腹痛 12 14 2.1 7 9 0.7 1 1 0.2 1 2 0.1

便秘 16 16 2.8 13 13 1.3 2 2 0.4 1 1 0.1

下痢 11 11 1.9 29 31 2.9 0 0 0.0 3 3 0.3

悪心 20 22 3.5 29 32 2.9 1 1 0.2 3 3 0.3

一般・全身障害および投与部位の状態 11 12 1.9 21 22 2.1 0 0 0.0 2 2 0.2

末梢性浮腫 11 12 1.9 21 22 2.1 0 0 0.0 2 2 0.2

感染症および寄生虫症 100 137 17.6 191 238 19.0 4 5 0.7 5 5 0.5

気管支炎 13 16 2.3 25 26 2.5 0 0 0.0 2 2 0.2

鼻咽頭炎 31 34 5.5 50 56 5.0 1 1 0.2 1 1 0.1

肺炎 14 16 2.5 15 15 1.5 2 2 0.4 0 0 0.0

副鼻腔炎 23 26 4.0 43 52 4.3 0 0 0.0 0 0 0.0

上気道感染 22 23 3.9 49 56 4.9 1 2 0.2 1 1 0.1

尿路感染 17 22 3.0 31 33 3.1 0 0 0.0 1 1 0.1

傷害、中毒および処置合併症 13 14 2.3 11 12 1.1 0 0 0.0 0 0 0.0

転倒 13 14 2.3 11 12 1.1 0 0 0.0 0 0 0.0

筋骨格系および結合組織障害 24 29 4.2 48 58 4.8 0 0 0.0 0 0 0.0

関節痛 13 14 2.3 25 29 2.5 0 0 0.0 0 0 0.0

背部痛 12 15 2.1 28 29 2.8 0 0 0.0 0 0 0.0

神経系障害 30 37 5.3 52 61 5.2 2 2 0.4 19 21 1.9

浮動性めまい 13 14 2.3 12 14 1.2 1 1 0.2 3 4 0.3

頭痛 21 23 3.7 42 47 4.2 1 1 0.2 16 17 1.6

精神障害 12 12 2.1 21 21 2.1 3 3 0.5 6 6 0.6

不眠症 12 12 2.1 21 21 2.1 3 3 0.5 6 6 0.6

呼吸器、胸郭および縦隔障害 149 195 26.2 262 389 26.1 5 5 0.9 25 28 2.5

慢性閉塞性肺疾患 116 145 20.4 207 296 20.6 1 1 0.2 2 2 0.2

咳嗽 25 25 4.4 38 43 3.8 3 3 0.5 11 12 1.1

呼吸困難 17 17 3.0 23 26 2.3 1 1 0.2 5 5 0.5

口腔咽頭痛 8 8 1.4 24 24 2.4 0 0 0.0 9 9 0.9

血管障害 12 13 2.1 25 26 2.5 0 0 0.0 3 3 0.3

高血圧 12 13 2.1 25 26 2.5 0 0 0.0 3 3 0.3

MedDRA/J ver 15.1　bid：1日2回*1：「慢性閉塞性肺疾患(COPD増悪)」は重篤な有害事象のみ、因果関係を判断し集計した

*2：LAS-MD-38 Part A試験で200 μg投与後、LAS-MD-38 Part B試験で400μg投与を受けた被験者を含む


因果関係を問わない因果関係が否定できない*1

aclidinium bromide aclidinium bromide

BID グループ1B：LAS-MD-35試験、LAS-MD-36試験及びLAS-MD-38 Part B試験の併合データ　ただし、LAS-MD-36試験

及びLAS-MD-38 Part B試験はそれぞれlead-in試験であるLAS-MD-33試験及びLAS-MD-38 Part A試験の結果を含む

LAS-MD-33試験及びLAS-MD-38 Part A試験でプラセボが投与された被験者はそれぞれのextension試験である

LAS-MD-36試験及びLAS-MD-38 Part B試験のaclidinium bromide投与開始後からの結果を示した

200 μg bid 400 μg bid*2 200 μg bid 400 μg bid*2

事象名

群


2.5.5.4.1.2.3 M/34273/39 試験有害事象の発現率は、プラセボ群で 25.9% (22/85 例)、アクリジニウム臭化物 400 μg 群で 27.5%

(47/171 例)、チオトロピウム群で 29.7% (47/158 例)であり、チオトロピウム群とアクリジニウム臭

化物 400 μg 群で発現率に大きな違いは認められなかった。いずれかの投与群で発現率が 2%以上

の有害事象を表 2.5.5-5に示した。発現頻度が最も高かった有害事象は頭痛及び鼻咽頭炎であり、

頭痛はチオトロピウム群と比較して 400 μg 群で発現率は高かったが、重症度の多くは軽度又は中

等度であり、すべての事象が治験責任医師等により本剤との因果関係はなしと判断された(付録表

2.7.4.7-7)。副作用の発現率は、プラセボ群で 0.0% (0/85 例)、アクリジニウム臭化物 400 μg 群で 2.9% (5/171

例)、チオトロピウム群で 3.8% (6/158 例)であり、チオトロピウム群と 400 μg 群で発現率に大きな

違いは認められなかった。最も発現率が高かった副作用は口内乾燥であり、チオトロピウム群と

400 μg 群で発現率に大きな違いは認められなかった(付録表 2.7.4.7-11)。

表 2.5.5-5 海外臨床試験(M/34273/39 試験)の有害事象発現頻度 (いずれかの群で 2%以上)（1/2）

(n=171) (n=158) (n=85)

発現被験者数

発現件数

　*1

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*1

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*1

発現率(%)

感染症および寄生虫症 10 10 5.8 9 10 5.7 2 3 2.4

鼻咽頭炎 10 10 5.8 9 10 5.7 2 3 2.4

筋骨格系および結合組織障害 3 3 1.8 2 2 1.3 2 2 2.4

背部痛 3 3 1.8 2 2 1.3 2 2 2.4

神経系障害 12 13 7.0 6 7 3.8 3 9 3.5

頭痛 12 13 7.0 6 7 3.8 3 9 3.5

呼吸器、胸郭および縦隔障害 6 7 3.5 5 5 3.2 7 8 8.2

慢性閉塞性肺疾患 4 4 2.3 2 2 1.3 4 4 4.7

咳嗽 3 3 1.8 3 3 1.9 3 4 3.5

血管障害 1 1 0.6 2 2 1.3 3 4 3.5

高血圧 1 1 0.6 2 2 1.3 3 4 3.5MedDRA/J ver 15.1　bid：1日2回 qd：1日1回*1：発現率(%) = (発現被験者数 ÷ 各群の被験者数) × 100

400 μg bid 18 μg qd

事象名

群


aclidinium bromide tiotropium bromideプラセボ


表 2.5.5-5 海外臨床試験(M/34273/39 試験)の有害事象発現頻度 (いずれかの群で 2%以上)（2/2）

(5.3.5.3-1 表 3.1.2.1-15 を一部改変)

2.5.5.4.1.3 発現時期別有害事象

KRPAB1102-D301 試験並びに海外臨床試験 BID グループ 1A 及び BID グループ 1B の有害事象

の発現時期別の発現頻度を 2.7.4.2.1.1.1 項及び 2.7.4.2.1.1.2.1.5 項に示した。いずれの集団において

も、投与期間の長期化に伴い有害事象の発現率が増加する一定の傾向は認められなかった。 2.5.5.4.2 死亡及びその他の重篤な有害事象 2.5.5.4.2.1 死亡 2.5.5.4.2.1.1 国内臨床試験国内臨床試験(KRPAB1102-D202、KRPAB1102-D201 及び KRPAB1102-D301 試験)で死亡例は報

告されなかった。

2.5.5.4.2.1.2 海外臨床試験 BID グループ 1A の本剤投与期間中の死亡は 6 例(プラセボ群で 2 例(0.3%)、アクリジニウム臭

化物 200 μg 群で 1 例(0.2%)、400 μg 群で 3 例(0.5%))であり、投与期間終了後 30 日以降の死亡は 2例(200 μg 群で 1 例、400 μg 群で 1 例)であった。死因は自殺既遂、心筋梗塞、敗血症、急性心不

全、転移性肺癌、心肺停止、交通事故及び死亡(死亡理由は不明)が各 1 例であり、いずれも治験

責任医師等により本剤との因果関係はなしと判断された(表 2.7.4.2-22)。 BIDグループ1Bの本剤投与期間中の死亡は10例(アクリジニウム臭化物200 μg群で3例(0.5%)、

400 μg 群で 7 例(0.7%)であり、投与期間終了後 30 日以降の死亡は 200 μg 群で 1 例であった。な

お、2 例は先行する試験(LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)で発現した事例であった。先行

する試験で発現した事例以外の死因は、胆道性敗血症 1 例、肺の悪性新生物 1 例、偶発的多剤過

量投与 1 例、肺炎 1 例、くも膜下出血 1 例、食道炎 1 例、心停止 2 例及び心肺停止 1 例であり、

(n=171) (n=158) (n=85)

発現被験者数

発現件数

　*1

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*1

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*1

発現率(%)

感染症および寄生虫症 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

鼻咽頭炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

筋骨格系および結合組織障害 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

背部痛 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

神経系障害 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

頭痛 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 1 0.6 0 0 0.0 0 0 0.0

慢性閉塞性肺疾患 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

咳嗽 1 1 0.6 0 0 0.0 0 0 0.0

血管障害 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

高血圧 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0MedDRA/J ver 15.1　bid：1日2回 qd：1日1回*1：発現率(%) = (発現被験者数 ÷ 各群の被験者数) × 100

事象名

群

因果関係が否定できない

aclidinium bromide tiotropium bromideプラセボ

400 μg bid 18 μg qd


いずれも治験責任医師等により本剤との因果関係はなしと判断された(表 2.7.4.2-23)。 BID グループ 1A と BID グループ 1B を併合した集団における曝露期間で調整した 1000 人・年

あたりの本剤投与期間中の死亡は、プラセボ群で 10.5 例、アクリジニウム臭化物 200 μg 群で 8.6例、400 μg 群で 11.5 例であり、プラセボ群と 200 μg 群及び 400 μg 群で大きな違いは認められな

かった。その他の 1 日 2 回投与の海外臨床試験で死亡例は報告されなかった。

2.5.5.4.2.2 その他の重篤な有害事象 2.5.5.4.2.2.1 国内臨床試験

(1) 国内薬物動態試験(KRPAB1102-D202 試験) 重篤な有害事象は認められなかった。

(2) 国内第 II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験)

重篤な有害事象は、プラセボ群で 2 例(2.0%)(心房細動及び低ナトリウム血症が各 1 例)、アクリジニウム臭化物 200 μg 群で 2 例(2.1%)(慢性閉塞性肺疾患(COPD 増悪)及び胸膜炎が

各 1 例)に認められた。プラセボ群の 1 例(心房細動)のみが治験責任医師等により治験薬と

の因果関係は否定できないと判断されたが、入院加療等の処置により軽快した(表2.7.4.2-25)。

(3) 国内長期投与試験(KRPAB1102-D301 試験)

重篤な有害事象は、アクリジニウム臭化物 400 μg 群で 20 例(13.7%)(不安障害 1 例、慢性

閉塞性肺疾患(COPD 増悪)6 例、肺炎 6 例、結腸ポリープ 1 例、足変形 1 例、腸ポリープ切

除 1 例、皮膚嚢腫 1 例、回転性めまい 1 例、塞栓性脳卒中 1 例、下垂体腫瘍 1 例、誤嚥性

肺炎 1 例、気管支肺炎 1 例、腸炎 1 例、痔核 1 例、前立腺癌 1 例、インフルエンザ 1 例、

上腸間膜動脈症候群 1 例及び肺の悪性新生物 1 例)に認められた。1 例(肺炎)のみが治験責

任医師等により治験薬との因果関係は否定できないと判断されたが、これは重篤な有害事

象の発現後に被験者が一度も来院せず、有害事象に関する情報の提供も拒否したことによ

り、因果関係を評価するための情報が不足していたためであった。その他の重篤な有害事

象は、いずれも治験責任医師等により本剤との因果関係はなしと判断された(表 2.7.4.2-26)。

2.5.5.4.2.2.2 海外臨床試験 BID グループ 1A の重篤な有害事象の発現率は、プラセボ群で 4.8% (31/641 例)、アクリジニウ

ム臭化物 200 μg 群で 4.8% (31/644 例)、400 μg 群で 4.4% (28/636 例)であり、プラセボ群と 200 μg群及び 400 μg 群で発現率に大きな違いは認められなかった。いずれかの投与群で 2 例以上に発現

した重篤な有害事象の発現頻度を表 2.5.5-6 に示した。発現頻度が最も高かった重篤な有害事象

は慢性閉塞性肺疾患(COPD 増悪)であり、プラセボ群と比較して 200 μg 群及び 400 μg 群で発現率

は低かった。


表 2.5.5-6 海外臨床試験(BID グループ 1A)の重篤な有害事象発現頻度 (いずれかの群で 2 例以上)

(5.3.5.3-1 表 3.1.2.1-25 を一部改変)

BIDグループ1Bの重篤な有害事象の発現率は、アクリジニウム臭化物200 μg群で10.9% (62/568

例)、400 μg 群で 11.3% (114/1005 例)であり、200 μg 群と 400 μg 群で発現率に大きな違いは認めら

れなかった。いずれかの投与群で 2 例以上に発現した重篤な有害事象の発現頻度を表 2.5.5-7 に

示した。発現頻度が最も高かった重篤な有害事象は慢性閉塞性肺疾患(COPD 増悪)であり、200 μg群と比較して 400 μg 群で発現率はわずかに高かったが、その多くは治験責任医師等により本剤と

の因果関係はなしと判断された(付録表 2.7.4.7-13)。

(n=644) (n=636) (n=641)

発現被験者数

発現件数

　*1

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*1

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*1

発現率(%)

心臓障害 2 2 0.3 3 3 0.5 0 0 0.0狭心症 2 2 0.3 1 1 0.2 0 0 0.0

うっ血性心不全 0 0 0.0 2 2 0.3 0 0 0.0

感染症および寄生虫症 0 0 0.0 1 1 0.2 2 2 0.3

肺炎 0 0 0.0 1 1 0.2 2 2 0.3

2 2 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0

肺腺癌 2 2 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0

精神障害 2 6 0.3 1 1 0.2 1 1 0.2

うつ病 2 2 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0

自殺念慮 2 2 0.3 1 1 0.2 1 1 0.2

双極性障害 2 2 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 9 10 1.4 12 12 1.9 17 18 2.7

急性呼吸不全 0 0 0.0 2 2 0.3 1 1 0.2

慢性閉塞性肺疾患 9 10 1.4 10 10 1.6 17 17 2.7BID グループ1A：M/34273/34試験、LAS-MD-33試験及びLAS-MD-38 Part A試験の併合データ

MedDRA/J ver 15.1　bid：1日2回*1：発現率(%) = (発現被験者数 ÷ 各群の被験者数) × 100

良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）

群



事象名


表 2.5.5-7 海外臨床試験(BID グループ 1B)の重篤な有害事象発現頻度 (いずれかの群で 2 例以上)（1/2）

(n=568) (n=1005)

発現被験者数

発現件数

　*2

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*2

発現率(%)

血液およびリンパ系障害 0 0 0.0 3 3 0.3

貧血 0 0 0.0 3 3 0.3

心臓障害 7 9 1.2 18 21 1.8急性心筋梗塞 2 2 0.4 5 5 0.5

狭心症 1 1 0.2 3 3 0.3

心停止 0 0 0.0 2 2 0.2

うっ血性心不全 0 0 0.0 4 4 0.4

心肺停止 0 0 0.0 2 2 0.2

冠動脈疾患 2 2 0.4 5 5 0.5

心筋梗塞 2 2 0.4 0 0 0.0急性冠動脈症候群 2 2 0.4 0 0 0.0

胃腸障害 2 2 0.4 4 4 0.4

大腸炎 0 0 0.0 2 2 0.2

便秘 2 2 0.4 0 0 0.0

胃腸出血 0 0 0.0 2 2 0.2

一般・全身障害および投与部位の状態 1 1 0.2 2 2 0.2

非心臓性胸痛 1 1 0.2 2 2 0.2感染症および寄生虫症 8 9 1.4 10 10 1.0

インフルエンザ 0 0 0.0 2 2 0.2

大葉性肺炎 2 2 0.4 2 2 0.2

肺炎 6 7 1.1 6 6 0.6

傷害、中毒および処置合併症 1 1 0.2 2 2 0.2

転倒 1 1 0.2 2 2 0.2

代謝および栄養障害 1 1 0.2 3 3 0.3脱水 1 1 0.2 3 3 0.3



BID グループ1B：LAS-MD-35試験、LAS-MD-36試験及びLAS-MD-38 Part B試験の併

合データ　ただし、LAS-MD-36試験及びLAS-MD-38 Part B試験はそれぞれlead-in試験であるLAS-MD-33試験及びLAS-MD-38 Part A試験の結果を含む

LAS-MD-33試験及びLAS-MD-38 Part A試験でプラセボが投与された被験者はそれ

ぞれのextension試験であるLAS-MD-36試験及びLAS-MD-38 Part B試験のaclidiniumbromide投与開始後からの結果を示した

*1：LAS-MD-38 Part A試験で200 μg投与後、LAS-MD-38 Part B試験で400μg投与を受

けた被験者を含む

群

aclidinium bromide200 μg bid 400 μg bid*1

事象名


表 2.5.5-7 海外臨床試験(BID グループ 1B)の重篤な有害事象発現頻度 (いずれかの群で 2 例以上)（2/2）

(5.3.5.3-1 表 3.1.2.1-26 を一部改変)

M/34273/39 試験で重篤な有害事象は、アクリジニウム臭化物 400 μg 群で 3 例(1.8%)(精神障害、

ウイルス感染、一過性脳虚血発作、肺炎、嚥下障害及び誤嚥性肺炎が各 1 例)、チオトロピウム群

(n=568) (n=1005)

発現被験者数

発現件数

　*2

発現率(%)

発現被験者数

発現件数

　*2

発現率(%)

3 3 0.5 2 2 0.2

膀胱癌 0 0 0.0 2 2 0.2

肺腺癌 3 3 0.5 0 0 0.0

神経系障害 2 2 0.4 8 8 0.8

脳血管発作 1 1 0.2 2 2 0.2

くも膜下出血 0 0 0.0 2 2 0.2

失神 1 1 0.2 2 2 0.2

一過性脳虚血発作 0 0 0.0 2 2 0.2

精神障害 2 6 0.4 2 3 0.2

うつ病 2 2 0.4 1 1 0.1

自殺念慮 2 2 0.4 2 2 0.2

双極性障害 2 2 0.4 0 0 0.0

腎および尿路障害 2 2 0.4 5 6 0.5

血尿 2 2 0.4 0 0 0.0

急性腎不全 0 0 0.0 5 6 0.5

呼吸器、胸郭および縦隔障害 15 24 2.6 39 48 3.9

急性呼吸不全 1 1 0.2 3 3 0.3

慢性閉塞性肺疾患 14 16 2.5 36 39 3.6

気胸 2 3 0.4 1 1 0.1

肺塞栓症 2 2 0.4 1 1 0.1

呼吸不全 1 2 0.2 4 4 0.4

血管障害 0 0 0.0 4 4 0.4

低血圧 0 0 0.0 2 2 0.2

末梢動脈閉塞性疾患 0 0 0.0 2 2 0.2



良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）

BID グループ1B：LAS-MD-35試験、LAS-MD-36試験及びLAS-MD-38 Part B試験の併

合データ　ただし、LAS-MD-36試験及びLAS-MD-38 Part B試験はそれぞれlead-in試験であるLAS-MD-33試験及びLAS-MD-38 Part A試験の結果を含む

LAS-MD-33試験及びLAS-MD-38 Part A試験でプラセボが投与された被験者はそれ

ぞれのextension試験であるLAS-MD-36試験及びLAS-MD-38 Part B試験のaclidiniumbromide投与開始後からの結果を示した

*1：LAS-MD-38 Part A試験で200 μg投与後、LAS-MD-38 Part B試験で400μg投与を受

けた被験者を含む

群

aclidinium bromide200 μg bid 400 μg bid*1

事象名


で 4 例(2.5%)(急性膵炎、不安定狭心症、心室性期外収縮、慢性閉塞性肺疾患(COPD 増悪)及び末

梢血管障害が各 1 例)に認められたが、いずれも治験責任医師等により本剤との因果関係はなしと

判断された(付録表 2.7.4.7-15)。その他の 1日 2回投与の海外臨床試験で重篤な有害事象は、プラセボ群で 5例(1.2%)(熱傷 1例、

慢性閉塞性肺疾患(COPD 増悪)3 例及びトロポニン増加 1 例)、アクリジニウム臭化物 200 μg 群で

1 例(0.6%)(心筋梗塞)、400 μg 群で 2 例(0.7%)(転移性腎細胞癌及び感染による慢性閉塞性気道疾患

の増悪が各 1 例)に認められたが、いずれも治験責任医師等により本剤との因果関係はなしと判断

された(付録表 2.7.4.7-14)。

2.5.5.4.2.3 その他重要な有害事象 2.5.5.4.2.3.1 投与中止に至った有害事象 2.5.5.4.2.3.1.1 国内臨床試験

(1) 国内薬物動態試験(KRPAB1102-D202 試験) 治験薬の投与中止に至った有害事象は認められなかった。


治験薬の投与中止に至った有害事象は、プラセボ群で 4 例(4.0%)(慢性閉塞性肺疾患

(COPD 増悪)、上室性期外収縮、低ナトリウム血症及び心房細動が各 1 例)、アクリジニウ

ム臭化物 100 μg 群で 1 例(1.0%)(慢性閉塞性肺疾患(COPD 増悪))、200 μg 群で 3 例(3.2%)(慢性閉塞性肺疾患(COPD 増悪)3 例)に認められたが、2.5.5.4.2.2.1 項で記載した心房細動を除

き、いずれも治験責任医師等により治験薬との因果関係はなしと判断された(表 2.7.4.2-30)。 (3) 国内長期投与試験(KRPAB1102-D301 試験)

治験薬の投与中止に至った有害事象は、アクリジニウム臭化物 400 μg 群で 7 例(4.8%)(不安障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD 増悪)、塞栓性脳卒中、下垂体腫瘍、口腔カンジダ症、

前立腺癌及び上腸間膜動脈症候群が各 1 例)に認められた。1 例(口腔カンジダ症)のみが治

験責任医師等により治験薬との因果関係は否定できないと判断されたが、治験薬の中止に

より回復した(表 2.7.4.2-31)。

2.5.5.4.2.3.1.2 海外臨床試験 BID グループ 1A の治験薬の投与中止に至った有害事象の発現率は、プラセボ群で 4.8% (31/641

例)、アクリジニウム臭化物 200 μg 群で 4.2% (27/644 例)、400 μg 群で 4.4% (28/636 例)であり、プ

ラセボ群と 200 μg 群及び 400 μg 群で発現率に大きな違いは認められなかった。発現頻度が高か

った治験薬の投与中止に至った有害事象は慢性閉塞性肺疾患(COPD増悪)(プラセボ群で3.0%、200 μg 群で 1.9%、400 μg 群で 2.0%)及び呼吸困難(プラセボ群で 0.8%、200 μg 群で 0.2%、400 μg 群で

0.6%)であり、慢性閉塞性肺疾患(COPD 増悪)はプラセボ群と比較して 200 μg 群及び 400 μg 群で

発現率が低く、呼吸困難はプラセボ群と 200 μg 群及び 400 μg 群で発現率に大きな違いは認めら

れなかった(表 2.7.4.2-32)。 BID グループ 1B の治験薬の投与中止に至った有害事象の発現率は、アクリジニウム臭化物 200

μg 群で 11.6% (66/568 例)、400 μg 群で 9.5% (95/1005 例)であり、200 μg 群と比較して 400 μg 群で

発現率は低かった。発現頻度が高かった治験薬の投与中止に至った有害事象は慢性閉塞性肺疾患

(COPD 増悪)(200 μg 群で 4.9%、400 μg 群で 3.9%)、頭痛(200 μg 群で 0.7%、400 μg 群で 0.8%)及び

呼吸困難(200 μg 群で 0.7%、400 μg 群で 0.8%)であり、慢性閉塞性肺疾患(COPD 増悪)は 200 μg 群


と比較して 400 μg 群で発現率が低く、頭痛及び呼吸困難は 200 μg 群と 400 μg 群で発現率に大き

な違いは認められなかった(表 2.7.4.2-33)。 M/34273/39 試験で治験薬の投与中止に至った有害事象は、プラセボ群で 3 例(3.5%)(慢性閉塞性

肺疾患(COPD 増悪)2 例及びうつ病 1 例)、アクリジニウム臭化物 400 μg 群で 3 例(1.8%)(慢性閉塞

性肺疾患(COPD 増悪)2 例及び細菌性上気道感染 1 例)、チオトロピウム群で 2 例(1.3%)(慢性閉塞

性肺疾患(COPD 増悪)2 例)に認められたが、いずれも治験責任医師等により本剤との因果関係は

なしと判断された(付録表 2.7.4.7-21)。 2.5.5.4.2.4 器官別又は症候群別有害事象の解析

本項では、COPD 患者特性及びアクリジニウム臭化物の薬剤特性から、心血管系、脳血管系、

呼吸器系及び抗コリン作用に関する有害事象を評価した。心血管系及び脳血管系に関する有害事

象は COPD 患者でよく認められる事象であること、呼吸器系に関する有害事象は COPD 患者の呼

吸機能及び吸入剤と関連する事象であること、抗コリン作用に関する有害事象はアクリジニウム

臭化物の薬理作用と関連する事象であることから、それぞれ集計した。各有害事象の詳細な評価方法については 2.7.4.2.1.5 項に示した。

2.5.5.4.2.4.1 心血管系 2.5.5.4.2.4.1.1 国内臨床試験

(1) 国内薬物動態試験(KRPAB1102-D202 試験) 心血管系に関する有害事象は認められなかった。


心血管系に関する有害事象の発現率は、プラセボ群で 2.0% (2/101 例)、アクリジニウム

臭化物 100 μg 群で 1.0% (1/96 例)であり、200 μg 群及び 400 μg 群では心血管系に関する有

害事象の発現が認められなかった。プラセボ群と比較してアクリジニウム臭化物群で発現

率は低かった。100 μg 群で発現した心房細動は、治験責任医師等により治験薬との因果関

係は否定できないと判断されたが、重症度は中等度であった。プラセボ群で発現した心房

細動は重篤な有害事象として報告され、治験責任医師等により治験薬との因果関係は否定

できないと判断されたが、入院加療等の処置により軽快した。プラセボ群で発現した上室

性期外収縮は本事象により治験薬の投与を中止したが、治験責任医師等により本剤との因

果関係はなしと判断された(表 2.7.4.2-34)。 (3) 国内長期投与試験(KRPAB1102-D301 試験)

心血管系に関する有害事象は、アクリジニウム臭化物 400 μg 群で 4 例(2.7%)(左脚ブロッ

ク、右脚ブロック、心電図 QT 延長及び上室性期外収縮が各 1 例)に認められた。2 例(右脚

ブロック及び上室性期外収縮が各 1 例)が治験責任医師等により治験薬との因果関係は否

定できないと判断されたが、重症度は軽度であった。「重篤と判断された」又は「治験薬の

投与中止に至った」心血管系に関する有害事象は認められなかった(表 2.7.4.2-35)。 2.5.5.4.2.4.1.2 海外臨床試験

BID グループ 1A の心血管系に関する有害事象の発現率は、プラセボ群で 2.5% (16/641 例)、ア

クリジニウム臭化物 200 μg 群で 2.8% (18/644 例)、400 μg 群で 2.8% (18/636 例)であった。心血管

系に関する有害事象の全体の発現頻度は低く、プラセボ群と 200 μg 群及び 400 μg 群で発現率に


大きな違いは認められなかった。発現頻度が高かった心血管系に関する有害事象は狭心症(プラセ

ボ群で 0.3%、200 μg群で 0.6%、400 μg 群で 0.5%)、心房細動(プラセボ群で 0.3%、200 μg群で 0.5%、

400 μg群で 0.2%)及び第一度房室ブロック(プラセボ群で 0.2%、200 μg群で 0.2%、400 μg群で 0.6%)であり、いずれもプラセボ群と 200 μg 群及び 400 μg 群で発現率に大きな違いは認められなかっ

た(表 2.7.4.2-36)。なお、第一度房室ブロックについては、400 μg 群で発現した半数の被験者で治

験薬投与前から異常所見として第一度房室ブロックが認められていた。 BID グループ 1B の心血管系に関する有害事象の発現率は、アクリジニウム臭化物 200 μg 群で

6.3% (36/568 例)、400 μg 群で 4.9% (49/1005 例)であった。心血管系に関する有害事象の全体の発

現頻度は低く、200 μg 群と比較して 400 μg 群で発現率は低かった。発現頻度が高かった心血管系

に関する有害事象は狭心症(200 μg 群で 0.4%、400 μg 群で 1.1%)、冠動脈疾患(200 μg 群で 1.1%、

400 μg 群で 0.7%)及び左脚ブロック(200 μg 群で 1.1%、400 μg 群で 0.5%)であり、狭心症は 200 μg群と比較して 400 μg 群で発現率はわずかに高かったが、すべての事象が治験責任医師等により本

剤との因果関係はなしと判断された(表 2.7.4.2-37)。 2.5.5.4.2.4.2 脳血管系 2.5.5.4.2.4.2.1 国内臨床試験

(1) 国内薬物動態試験(KRPAB1102-D202 試験) 脳血管系に関する有害事象は認められなかった。


脳血管系に関する有害事象は認められなかった。

(3) 国内長期投与試験(KRPAB1102-D301 試験) 脳血管系に関する有害事象は、アクリジニウム臭化物 400 μg 群で 1 例(0.7%)(塞栓性脳卒

中)に認められた。本事象は「重篤と判断された」及び「治験薬の投与中止に至った」脳血

管系に関する有害事象であったが、治験責任医師等により治験薬との因果関係はなしと判

断された。

2.5.5.4.2.4.2.2 海外臨床試験 BID グループ 1A の脳血管系に関する有害事象の発現率は、プラセボ群で 0.5% (3/641 例)、アク

リジニウム臭化物 200 μg 群で 0.2% (1/644 例)、400 μg 群で 0.2% (1/636 例)であった。脳血管系に

関する有害事象の全体の発現頻度は低く、プラセボ群と 200 μg 群及び 400 μg 群で発現率に大き

な違いは認められなかった。発現頻度が高かった脳血管系に関する有害事象は脳血管発作(プラセ

ボ群で 0.3%、200 μg 群で 0.0%、400 μg 群で 0.0%)であり、プラセボ群のみで認められた(表2.7.4.2-38)。

BID グループ 1B の脳血管系に関する有害事象の発現率は、アクリジニウム臭化物 200 μg 群で

0.5% (3/568 例)、400 μg 群で 1.0% (10/1005 例)であった。200 μg 群と比較して 400 μg 群で発現率

はわずかに高かったが、脳血管系に関する有害事象の全体の発現頻度は低く、その多くは治験責

任医師等により本剤との因果関係はなしと判断された。発現頻度が高かった脳血管系に関する有

害事象は頚動脈狭窄(200 μg 群で 0.4%、400 μg 群で 0.2%)、脳血管発作(200 μg 群で 0.2%、400 μg群で 0.2%)及び頚動脈閉塞(200 μg 群で 0.0%、400 μg 群で 0.3%)であり、頚動脈閉塞は 200 μg 群と

比較して 400 μg 群で発現率はわずかに高かったが、すべての事象が治験責任医師等により本剤と

の因果関係はなしと判断された(表 2.7.4.2-39)。


2.5.5.4.2.4.3 呼吸器系 2.5.5.4.2.4.3.1 国内臨床試験

(1) 国内薬物動態試験(KRPAB1102-D202 試験) 呼吸器系に関する有害事象は、アクリジニウム臭化物 400 μg 群で 1 例(呼吸困難)に認め

られ、治験責任医師等により治験薬との因果関係は否定できないと判断されたが、重症度

は軽度であった。

(2) 国内第 II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験) 呼吸器系に関する有害事象の発現率は、プラセボ群で 7.9% (8/101 例)、アクリジニウム

臭化物 100 μg 群で 6.3% (6/96 例)、200 μg 群で 9.6% (9/94 例)、400 μg 群で 4.3% (4/93 例)であり、プラセボ群とアクリジニウム臭化物群で発現率に大きな違いは認められなかった。

発現頻度が高かった呼吸器系に関する有害事象は、慢性閉塞性肺疾患(COPD 増悪)及び上

気道の炎症であり、慢性閉塞性肺疾患(COPD 増悪)はプラセボ群と比較して 200 μg 群で発

現率はわずかに高かったが、用量依存性は認められず、重篤な有害事象として報告された

1 例を除き、重症度は軽度又は中等度であった。呼吸器系に関する副作用の発現率は、プ

ラセボ群で 4.0% (4/101 例)、100 μg 群で 2.1% (2/96 例)、200 μg 群で 2.1% (2/94 例)、400 μg群で 0.0% (0/93 例)であり、プラセボ群と比較してアクリジニウム臭化物群で発現率は低か

った。重篤と判断された呼吸器系に関する有害事象は 2 例(慢性閉塞性肺疾患(COPD 増悪)及び胸膜炎が各 1 例)、治験薬の投与中止に至った呼吸器系に関する有害事象は 5 例(慢性

閉塞性肺疾患(COPD 増悪)5 例)であったが、いずれも治験責任医師等により治験薬との因

果関係はなしと判断された。

(3) 国内長期投与試験(KRPAB1102-D301 試験) 呼吸器系に関する有害事象の発現率は、アクリジニウム臭化物 400 μg 群で 27.4% (40/146

例)であり、発現頻度が高かった呼吸器系に関する有害事象は、慢性閉塞性肺疾患(COPD増悪)及び上気道の炎症であった。2 例(発声障害及び口腔咽頭不快感が各 1 例)が治験責任

医師等により治験薬との因果関係は否定できないと判断されたが、重症度は軽度又は中等

度であった。重篤と判断された呼吸器系に関する有害事象は 7 例(慢性閉塞性肺疾患(COPD増悪)6 例及び誤嚥性肺炎 1 例)、治験薬の投与中止に至った呼吸器系に関する有害事象は 1例(慢性閉塞性肺疾患(COPD 増悪))であった。

2.5.5.4.2.4.3.2 海外臨床試験

BID グループ 1A の呼吸器系に関する有害事象の発現率は、プラセボ群で 22.9% (147/641 例)、アクリジニウム臭化物 200 μg 群で 18.2% (117/644 例)、400 μg 群で 19.8% (126/636 例)であり、プ

ラセボ群と比較して 200 μg 群及び 400 μg 群で発現率は低かった。発現頻度が高かった呼吸器系

に関する有害事象は慢性閉塞性肺疾患(COPD 増悪)及び咳嗽であり、慢性閉塞性肺疾患(COPD 増

悪)はプラセボ群と比較して 200 μg 群及び 400 μg 群で発現率は低く、咳嗽はプラセボ群と 200 μg群及び 400 μg 群で発現率に大きな違いは認められなかった。

BID グループ 1B の呼吸器系に関する有害事象の発現率は、アクリジニウム臭化物 200 μg 群で

29.8% (169/568 例)、400 μg 群で 31.3% (315/1005 例)であり、200 μg 群と 400 μg 群で発現率に大き

な違いは認められなかった。発現頻度が高かった呼吸器系に関する有害事象は慢性閉塞性肺疾患

(COPD 増悪)、咳嗽及び呼吸困難であり、いずれも 200 μg 群と 400 μg 群で発現率に大きな違いは

認められなかった。


2.5.5.4.2.4.4 抗コリン作用 2.5.5.4.2.4.4.1 国内臨床試験

(1) 国内薬物動態試験(KRPAB1102-D202 試験) 抗コリン作用に関する有害事象は認められなかった。


抗コリン作用に関する有害事象の発現率は、プラセボ群で 2.0% (2/101 例)、アクリジニ

ウム臭化物 100 μg 群で 5.2% (5/96 例)、200 μg 群で 2.1% (2/94 例)、400 μg 群で 4.3% (4/93例)であり、プラセボ群と比較してアクリジニウム臭化物 100 μg 群及び 400 μg 群で発現率

はわずかに高かったが、用量依存性は認められず、重症度はいずれも軽度又は中等度であ

った。発現頻度が高かった抗コリン作用に関する有害事象は、発声障害(プラセボ群で 1.0%、

100 μg 群で 0.0%、200 μg 群で 1.1%、400 μg 群で 1.1%)、便秘(プラセボ群で 0.0%、100 μg群で 1.0%、200 μg 群で 0.0%、400 μg 群で 1.1%)及び咽頭炎(プラセボ群で 1.0%、100 μg 群

で 0.0%、200 μg 群で 1.1%、400 μg 群で 0.0%)であり、いずれもプラセボ群とアクリジニウ

ム臭化物群で発現率に大きな違いは認められなかった。「重篤と判断された」又は「治験薬

の投与中止に至った」抗コリン作用に関する有害事象は認められなかった(表 2.7.4.2-40)。

(3) 国内長期投与試験(KRPAB1102-D301 試験) 抗コリン作用に関する有害事象の発現率は、アクリジニウム臭化物 400 μg 群で 11.0%

(16/146 例)であり、発現頻度が高かった抗コリン作用に関する有害事象は便秘(2.7%)、浮動

性めまい(2.7%)及び咽頭炎(2.1%)であった。5 例(便秘 1 例、浮動性めまい 2 例、口内乾燥 1例及び発声障害 1 例)が治験責任医師等により治験薬との因果関係は否定できないと判断

されたが、重症度は軽度又は中等度であった。「重篤と判断された」又は「治験薬の投与中

止に至った」抗コリン作用に関する有害事象は認められなかった(表 2.7.4.2-41)。

2.5.5.4.2.4.4.2 海外臨床試験 BIDグループ 1Aの抗コリン作用に関する有害事象の発現率は、プラセボ群で7.6% (49/641例)、

アクリジニウム臭化物 200 μg 群で 8.7% (56/644 例)、400 μg 群で 6.3% (40/636 例)であり、プラセ

ボ群と 200 μg 群及び 400 μg 群で発現率に大きな違いは認められなかった。発現頻度が高かった

抗コリン作用に関する有害事象は、口腔咽頭痛(プラセボ群で 1.6%、200 μg 群で 1.2%、400 μg 群

で 1.1%)、尿路感染(プラセボ群で 0.9%、200 μg 群で 1.7%、400 μg 群で 0.9%)、口内乾燥(プラセ

ボ群で 0.6%、200 μg 群で 1.1%、400 μg 群で 0.8%)及び浮動性めまい(プラセボ群で 0.8%、200 μg群で 1.1%、400 μg 群で 0.6%)であり、いずれもプラセボ群と 200 μg 群及び 400 μg 群で発現率に

大きな違いは認められなかった(表 2.7.4.2-42)。 BID グループ 1B の抗コリン作用に関する有害事象の発現率は、アクリジニウム臭化物 200 μg

群で 13.2% (75/568 例)、400 μg 群で 13.0% (131/1005 例)であり、200 μg 群と 400 μg 群で発現率に

大きな違いは認められなかった。発現頻度が高かった抗コリン作用に関する有害事象は、尿路感

染(200 μg 群で 3.0%、400 μg 群で 3.1%)、口腔咽頭痛(200 μg 群で 1.4%、400 μg 群で 2.4%)、便秘

(200 μg 群で 2.8%、400 μg 群で 1.3%)、浮動性めまい(200 μg 群で 2.3%、400 μg 群で 1.2%)及び口

内乾燥(200 μg 群で 1.2%、400 μg 群で 1.7%)であり、口腔咽頭痛は 200 μg 群と比較して 400 μg 群

で発現率はわずかに高かったが、1 例を除き重症度は軽度又は中等度であった(表 2.7.4.2-43)。


2.5.5.5 臨床検査国内臨床試験(KRPAB1102-D202、KRPAB1102-D201 及び KRPAB1102-D301 試験)及び海外臨床

試験(BID グループ 1A 及び BID グループ 1B)では、いずれの投与群においても臨床検査値のベー

スラインから最終来院日までの変化量に関して、臨床的に重要な変化又は特に問題とすべき傾向

は認められなかった(付録表 2.7.4.7-23～付録表 2.7.4.7-27)。

2.5.5.6 バイタルサイン、身体所見及び安全性に関連する他の観察項目 2.5.5.6.1 バイタルサイン国内臨床試験(KRPAB1102-D202、KRPAB1102-D201 及び KRPAB1102-D301 試験)及び海外臨床

試験(BID グループ 1A 及び BID グループ 1B)では、いずれの投与群においてもバイタルサインの

ベースラインから最終来院日までの変化量に関して、臨床的に重要な変化又は特に問題とすべき

傾向は認められなかった(付録表 2.7.4.7-28～付録表 2.7.4.7-32)。

2.5.5.6.2 心電図 2.5.5.6.2.1 国内臨床試験国内臨床試験(KRPAB1102-D202、KRPAB1102-D201 及び KRPAB1102-D301 試験)で臨床上問題

となる異常所見が認められた被験者はわずかであり、特に問題とすべき傾向は認められなかった

(付録表 2.7.4.7-42～付録表 2.7.4.7-44)。また、KRPAB1102-D301 試験の心電図パラメータ(QT/QTc間隔)の変化量についても、特に問題とすべき傾向は認められなかった(付録表 2.7.4.7-33～付録表

2.7.4.7-35)。

2.5.5.6.2.2 海外臨床試験 BID グループ 1A の M34273/34 試験における心電図所見の評価方法が異なるため、本項では

LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験と M34273/34 試験を別々に評価した。LAS-MD-33 及び

LAS-MD-38 PartA 試験の併合解析データにおいて、プラセボ群とアクリジニウム臭化物 200 μg 群

及び 400 μg 群で異常所見が認められた被験者の割合に大きな違いは認められず、特に問題とすべ

き傾向も認められなかった(付録表 2.7.4.7-45)。M34273/34 試験ではプラセボ群及び 200 μg 群と比

較して 400 μg 群で異常所見が認められた被験者の割合が高かったが、ベースラインから同様の傾

向が認められていることから、被験者背景の違いによるものと考えられた(付録表 2.7.4.7-46)。ま

た、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験では一部の被験者で 24 時間ホルター心電図検査を実

施しており、いずれの投与群においても特に問題とすべき変化や傾向は認められなかった

(2.7.4.4.2.3)。 BID グループ 1B のアクリジニウム臭化物 200 μg 群と 400 μg 群で異常所見が認められた被験者

の割合に大きな違いは認められず、特に問題とすべき傾向も認められなかった(付録表 2.7.4.7-47)。 BIDグループ1A及びBIDグループ1Bの心電図パラメータ(QT/QTc間隔)の変化量についても、

いずれも特に問題とすべき傾向は認められなかった(付録表 2.7.4.7-36～付録表 2.7.4.7-41)。 2.5.5.7 特別な患者集団及び状況下における安全性 2.5.5.7.1 内因性要因 2.5.5.7.1.1 年齢及び性別

国内臨床試験(KRPAB1102-D201 及び KRPAB1102-D301 試験)及び海外臨床試験(BID グループ

1A 及び BID グループ 1B)で、年齢及び性別によりサブグループ解析を行ったところ、サブグルー

プ別の有害事象発現率に特に問題とすべき一定の傾向は認められなかった(付録表 2.7.4.7-48～付


録表 2.7.4.7-55)。

2.5.5.7.1.2 肝機能障害患者肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していないが、本剤の肝代謝への寄与は少ないた

め(2.7.2.3.2.3)、肝機能障害患者においても特別な用量調節は不要であると考えられた。

2.5.5.7.1.3 腎機能障害患者腎機能正常者と軽度、中等度又は高度の安定した慢性腎機能障害者にアクリジニウム臭化物

400 μg を単回投与したとき、有害事象の発現率と腎機能障害の程度に明確な関連は認められず、

アクリジニウム臭化物の腎機能障害患者における用量調節は不要であることが示唆された

(2.7.6.2.8)。

2.5.5.8 妊娠及び授乳時の使用海外 1 日 1 回投与試験において 1 例に妊娠が認められたが、プラセボ投与群であった。妊娠中

のヒトでのアクリジニウム臭化物使用に関するデータはない。非臨床試験では、胎児毒性が最大ヒト曝露量よりもはるかに高い曝露量でのみ観察され、アク

リジニウム臭化物は臨床用量においてヒトの胎児に影響を及ぼす可能性は低いと考えられる

(2.4.4.5)。しかしながら、ヒトでの有効性及び安全性が確立していないため、添付文書には、妊娠

中は期待される治療上のベネフィットが予想されるリスクを上回ると判断される場合にのみ使用

する旨を記載する。アクリジニウム臭化物及びその代謝物がヒトの母乳に移行するかは不明であるが、非臨床試験

ではアクリジニウム臭化物及びその代謝物の母乳への移行が認められている(2.4.3.3)。添付文書に

は、授乳中は投与を避けることが望ましいが、投与する場合は授乳を中止する旨を記載する。

2.5.5.9 過剰投与国内及び海外臨床試験で本剤の過量投与は報告されていない。なお、KRPAB1102-D201 及び

KRPAB1102-D301 試験で、被験者が誤ってアクリジニウム臭化物 800 μg/日を超えた用量を使用し

たと考えられる症例が 2 例報告されたが、いずれも特に問題となる有害事象の発現は認められな

かった。海外臨床試験で健康被験者にアクリジニウム臭化物 6000 μg を単回投与し、安全性及び忍容性

が確認された。また、健康被験者に対してアクリジニウム臭化物 800 μg を 1 日 2 回、7 日間投与

したが、安全性に問題は認められなかった(2.7.4.5.5)。なお、アクリジニウム臭化物の吸入投与後のバイオアベイラビリティは低いため(2.7.2.3.2.1)、

本剤の過剰投与による急性中毒の可能性は低いと考えられる。本剤で使用している Almirall 吸入器は、使用者の吸気に依存して薬剤が放出される DPI 製剤で

ある。また、本吸入器は一度薬剤が充填されると、薬剤が放出されるまで次の充填が出来ない仕

組みとなっている。

2.5.5.10 薬物乱用薬物乱用を評価する試験は実施していないが、アクリジニウム臭化物は化学構造及び薬理学的

に薬物乱用を引き起こす可能性は低いと考えられる。また、これまでに薬物乱用に関連する事象

は報告されていない。


2.5.5.11 離脱症状及び反跳現象離脱症状及び反跳現象を評価する試験は実施していないが、これまでに離脱症状及び反跳現象

に関連する事象は報告されていない。

2.5.5.12 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害を評価する試験は実施していないが、

これまでに自動車運転及び機械操作への影響、又は精神機能の障害を示唆する結果は得られてい

ない。

2.5.5.13 市販後データ本剤の海外での市販後使用経験における副作用の分布は、臨床試験でみられた有害事象の分布

と全般的に類似していた。また、抗コリン薬のクラスエフェクトを反映していると考えられた。

全般的に市販後使用経験から報告された重篤な副作用は少数であった(2.7.4.6)。

2.5.5.14 安全性の結論プラセボを対照とした国内第 II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験)及び海外臨床試験 BID

グループ 1A で、アクリジニウム臭化物 400 μg を 1 日 2 回投与した際の有害事象及び副作用の発

現率は、プラセボ投与時と同程度又はプラセボ投与時より低かった。発現頻度が高かった有害事

象(慢性閉塞性肺疾患(COPD 増悪)及び鼻咽頭炎)に関しても、アクリジニウム臭化物投与時とプラ

セボ投与時の発現率で特に問題となる違いは認められなかった。また、チオトロピウムを対照と

した海外 M/34273/39 試験で、アクリジニウム臭化物 400 μg を 1 日 2 回投与した際の有害事象及

び副作用の発現率はチオトロピウム投与時と同程度であった。アクリジニウム臭化物を長期間投与した国内長期投与試験(KRPAB1102-D301 試験)及び海外臨

床試験 BID グループ 1B で、アクリジニウム臭化物の投与期間の長期化に伴い有害事象の発現率

が増加する傾向は認められず、アクリジニウム臭化物 400 μg、1 日 2 回を最長 64 週まで投与した

際の安全性が確認された。国内臨床試験で死亡例は報告されず、海外 BID 試験でアクリジニウム臭化物投与時に 15 例の

死亡が報告されたが、いずれも治験責任医師等により治験薬との因果関係は否定できると判断さ

れた。また、曝露期間で調整した 1000 人・年あたりのアクリジニウム臭化物投与時の死亡例数は

プラセボ投与時と同程度であった。国内臨床試験及び海外臨床試験で、その他の重篤な有害事象

及び治験薬の投与中止に至った有害事象のアクリジニウム臭化物投与時の発現頻度は、プラセボ

及びチオトロピウム投与時と同程度であった。国内第 II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験)及び海外臨床試験 BID グループ 1A で、心血

管系及び脳血管系に関する有害事象のアクリジニウム臭化物投与時の発現頻度は全体的に低かっ

た。また、心血管系、脳血管系及び呼吸器系に関する有害事象のアクリジニウム臭化物投与時の

発現率は、プラセボ投与時と同程度又はプラセボ投与時より低かった。抗コリン作用に関する有

害事象についても、国内第 II 相用量設定試験及び海外臨床試験 BID グループ 1A で、アクリジニ

ウム臭化物投与時とプラセボ投与時の個々の事象の発現率に大きな違いは認められなかった。アクリジニウム臭化物投与時の臨床検査、バイタルサイン及び心電図検査において、特に問題

とすべき傾向は認められなかった。以上より、アクリジニウム臭化物 400 μg を 1 日 2 回投与した際の安全性プロファイルは、新規

の吸入抗コリン薬として問題ないと考えられた。


2.5.6 ベネフィットとリスクに関する結論 2.5.6.1 アクリジニウム臭化物のベネフィット

(1) アクリジニウム臭化物は、臨床的に意義のある持続した気管支拡張作用を示す臨床推奨用量であるアクリジニウム臭化物 400 μg 1 日 2 回投与は、プラセボと比較して

臨床的に意義のある有意な呼吸機能(トラフ FEV1 のベースラインからの変化量)の改善を

示し、長期投与試験でアクリジニウム臭化物 400 μg 1 日 2 回投与は投与期間(最長 64 週間)を通して安定したトラフ FEV1 の推移を示した(2.5.4.3.1 及び 2.5.4.7)。

(2) アクリジニウム臭化物は、COPD 患者の QOL 及び COPD 症状の改善に対する有用性を示

す呼吸困難(TDI focal スコア)、QOL(SGRQ 総スコアのベースラインからの変化量)、SABA

の使用回数及び COPD 症状(症状日誌に基づく被験者評価のベースラインからの変化量)の有意な改善を示した(2.5.4.3.2、2.5.4.3.3、2.5.4.3.6 及び 2.5.4.3.7)。また、アクリジニウム臭

化物 400 μg 1 日 2 回投与は、プラセボと比較して、COPD 増悪頻度を有意に低下させ、運

動耐容能を有意に改善した(2.5.4.3.5 及び 2.5.4.3.8)。 (3) アクリジニウム臭化物は、類剤と同等以上の呼吸機能及び COPD 症状の改善を示す

海外で実施したチオトロピウムとの比較試験で、アクリジニウム臭化物 400 μg 1 日 2 回

投与は、チオトロピウムと同等以上の呼吸機能及び COPD 症状の改善を示した(2.7.3.3.2.6.2及び 2.7.3.3.2.6.3)。特に、投与期間 6 週間で実施した試験の早朝の COPD 症状(痰、息切れ、

喘鳴及び咳)、夜間症状及び COPD 症状による活動制限に関しては、チオトロピウム群がプ

ラセボ群と比較して有意な改善を示さなかったのに対し、アクリジニウム臭化物群では有

意な改善を示した(2.5.4.3.7)。これらの結果より、アクリジニウム臭化物の 1 日 2 回投与は、

チオロトピウムに比べて、早朝及び夜間を含めて一日を通して、COPD 症状をコントロー

ルできる可能性を示唆している。有効性の観点からこれらを考慮すると、アクリジニウム

臭化物の 1 日 2 回投与を新たな COPD 治療の選択肢の一つとして医療現場へ提供すること

の臨床的意義は大きいと考えられる。

(4) アクリジニウム臭化物は、薬物相互作用を示す可能性が低い各種 in vitro 試験の結果は、アクリジニウム臭化物投与による薬物相互作用を示す可能性

が低いことを示した(2.5.3.3.1)。また、臨床試験中、交感神経様作用性気管支拡張薬、メチ

ルキサンチン並びに経口及び吸入ステロイドなどのCOPD治療薬とアクリジニウム臭化物

の併用において、薬物相互作用を示す臨床的事象は認められていない。COPD 患者は合併

症の併存が多く、多くの薬剤を併用している高齢者が多いことから、これらの結果も本剤

の有益性の一つと考えられる。

(5) アクリジニウム臭化物は、特別な患者集団に対して、用量の調節を必要としない高齢者及び腎機能障害患者を対象とした臨床試験の結果より、本剤は高齢者及び腎機能

障害患者に対して特別な用量調節は不要であると考えられた(2.5.3.2.1、2.5.3.2.3、2.5.5.7.1.1及び 2.5.5.7.1.3)。また、肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していないが、アク

リジニウム臭化物の肝代謝への寄与は少ないため、肝機能障害患者においても特別な用量

調節は不要であると考えられる(2.5.3.2.2)。


(6) アクリジニウム臭化物の安全性は高いと推察される国内外の臨床試験の結果からは、有害事象発現率とアクリジニウム臭化物の用量との間

に相関性はみられなかった(2.5.5.4.1)。海外第 III 相検証試験併合解析の安全性評価対象集

団の有害事象の発現率(抗コリン作用に関連した有害事象の発現率も含む)は、プラセボ群

とアクリジニウム臭化物群で同程度であり(2.5.5.4.1.2.1)、アクリジニウム臭化物 400 μg を

投与された被験者において、抗コリン由来の有害事象で 2%以上の頻度で報告された事象

はなかった(2.5.5.4.2.4.4)。これらの結果はアクリジニウム臭化物 400 μg 1 日 2 回投与の安

全性及び忍容性を示唆している。 (7) 本剤の吸入器は、吸い易く、簡便かつ容易な操作性を有する

吸入器の吸入し易さ及び簡便な操作性も患者にとって大きな利点となる。Melani AS ら

は、DPI 製剤(Aerolizer、Turbuhaler 及び Diskus)で吸入されたエアロゾルを確実に肺内へ送

達させるために必要な吸入手順を実行できなかった患者(COPD、喘息含む)の割合は 17%～

24%であったと報告している 4)。中等症及び重症の COPD 患者を対象に Almirall 吸入器の

吸入に関する評価をしたところ、中等症の COPD 患者で 99%が、重症の COPD 患者で 96%が吸入成功(表示窓の色が緑から赤へ変わることと定義)及び至適吸入(PIFが 45 L/分以上と

定義)を達成した。吸入剤は、患者の年齢や能力、使用感、患者の理解や指導のし易さ等を

考慮して選択すべきであり 5)、この Almirall 吸入器の操作の簡便性と吸入の容易性が示唆

される結果より、本剤の吸入器は患者の治療に対するアドヒアランスの向上につながると

考えられる。また、中等症又は重症の COPD 患者における Almirall 吸入器の平均 PIF は 92 L/分であり、比較対照とした HandiHaler 吸入器の平均 PIF46 L/分(説明書に従ってゆっくり

深く吸入)及び 62 L/分(急速に大量吸入)と比較してそれぞれ、約 2 倍及び約 1.5 倍高値を示

した。このことは、Almirall 吸入器の吸入抵抗がより低いことを示し、特に呼吸機能の低

下が顕著な患者に対しても有効である可能性を示唆する(2.7.1.2.2 及び 2.7.6.2.31)。吸入剤は有効成分が吸入器で確実に作用部位へ送達されることが重要であると考えられ

る。99mTc 標識アクリジニウム臭化物 200 μg を Almirall 吸入器により吸入したときの全肺

への沈着率は 1 回用量(metered dose)の 30.1%であり、類剤 DPI の肺沈着率(5.5～32%)2)の範

囲内であった(2.5.2.2)。これらのことから、高齢者の割合が多く呼吸機能の低下が著しい COPD 患者に対して、

吸い易く、簡便かつ容易な操作性を有する Almirall 吸入器を用いた本剤を臨床現場へ提供

することの意義は大きいと考えられる。

2.5.6.2 アクリジニウム臭化物のリスク国内外で実施したプラセボ対照臨床試験のアクリジニウム臭化物 400 μg 1 日 2 回投与で、発現

頻度が高かった有害事象として、慢性閉塞性肺疾患(COPD 増悪)、鼻咽頭炎、頭痛等が認められ

たが、発現率はプラセボ投与時と大きく変わらなかった。その他の安全性評価項目(心電図検査、

バイタルサイン及び臨床検査)においても特筆すべき徴候は認められなかった。国内外で実施した臨床試験のアクリジニウム臭化物 400 μg 1 日 2 回投与で、心血管系に関する

有害事象として、狭心症、心房細動、第一度房室ブロック、冠動脈疾患、左脚ブロック、右脚ブ

ロック、心電図 QT 延長、上室性期外収縮等の心臓障害が認められ、呼吸器系に関する有害事象

として、慢性閉塞性肺疾患(COPD 増悪)、上気道の炎症、咳嗽、呼吸困難等が認められた。これ

らの有害事象は COPD の患者特性に基づき発現する可能性を否定できないことから、注意を要す

る。


抗コリン作用に関する有害事象として、発声障害、便秘、咽頭炎、浮動性めまい、尿路感染、

口腔咽頭痛、口内乾燥等が認められた。なお、吸入されたアクリジニウム臭化物はバイオアベイ

ラビリティが低いことから、全身性の抗コリン作用による有害事象を発現する可能性が低い(国内

第 II 相用量設定試験及び海外第 III 相検証試験併合解析結果のアクリジニウム臭化物 400 μg 群で

の個々の有害事象の発現率はプラセボ投与群と同程度であった)と考えられる。しかしながら、本

剤が有する薬理作用から尿閉、閉塞隅角緑内障等に代表される抗コリン作用に関する有害事象の

発現の可能性を否定することは困難である。吸入薬を使用している患者では、吸入により誘発される気管支痙攣が起きることがよく知られ

ている。他に、過敏症の発現にも注意を要する。

2.5.6.3 アクリジニウム臭化物のベネフィット-リスクプロファイルアクリジニウム臭化物 400 μg 1 日 2 回投与によるベネフィットはリスクを上回ると考えられ、

本剤は COPD 患者に対する治療として有用かつ新たな治療の選択肢の一つとなり得る。


2.5.7 参考文献 1) COPD(慢性閉塞性肺疾患)診断と治療のためのガイドライン、第 4版．日本呼吸器学会COPD

ガイドライン第 4 版作成委員会編集東京: メディカルレビュー社; 2013. 2) Pauwels R, Newman S, Borgström L. Airway deposition and airway effects of antiasthma drugs

delivered from metered-dose inhalers. Eur Respir J 1997; 10: 2127-38. 3) Albertí J, Martinet A, Sentellas S, Salvà M. Identification of the human enzymes responsible for the

enzymatic hydrolysis of aclidinium bromide. Drug Metab Dispos 2010; 38:1202-10. 4) Melani AS, Zanchetta D, Barbato N, Sestini P, Cinti C, Canessa PA, et al. Inhalation technique and

variables associated with misuse of conventional metered-dose inhalers and newer dry powder inhalers in experienced adults. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 93: 439-46.

5) Geller DE. Comparing clinical features of the nebulizer, metered-dose inhaler, and dry powder inhaler. Respir Care. 2005; 50: 1313-21.

第2 部 ctd の概要 サマリー...エクリラ400μg ジェヌエア30 吸入用...

Documents

第2 部 ctd の概要サマリー...エクリラ400μg ジェヌエア30 吸入用...