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天然物化学 自然界のキラリティーとキラル合成

①　天然物と生活 ②　自然界のキラリティー ③　キラリティーと生物活性 ④　キラル化合物の合成法: 3つのカテゴリー ⑤　触媒によるキラル合成法

2014. 1. 27

医薬品創製化学分野　濱島義隆

くすりと生体内高分子との相互作用

かたちの認識が大事　：　鍵と鍵穴モデル (E. Fischer）

2  

分子の構造を規定する因子：キラリティー 3  

Louis Pasteur: 酒石酸のナトリウム／アンモニウム塩 (1848)

CO2H

HO2C OHH

OHH HO2C

CO2HHO H

HO H

(+) (-)

巨視的なキラリティー

微視的なキラリティー

分子の利き手に由来することが多い。

分子に右手と左手の関係が生じるのは,　 炭素原子が四面体構造をとることによる。

4  

サリドマイド事件 5  

(S)-サリドマイド (R)-サリドマイド 催奇形性 催眠性

・ ラセミ体（R 体と S 体の等量混合物）として合成され,　1957年睡眠薬として発売。一般薬として市販された。

・ １９６２年催奇形性がわかり回収。

・ 鏡像異性体間で,　生物活性が異なることが報告された。

・ しかし,　純粋なエナンチオマーが体内でラセミ化することが後に報告された。

・ 現在,　抗癌剤として再評価。

鏡像異性体の一方のみを検証する必要性が強く認識された。

NN

O

OO

O

H

HN

N

O

O O

O

H

HN

N

O

OO

O

H

HN

N

O

OO

O

H

H

作用が異なってしまう化合物-１ 6  

O

OHH2N

O H NH2

O

HONH2

OHH2N

アスパラギン 1806年に初めて,　アスパラガスの汁から単離されたアミノ酸

L体 D体 苦い 甘い

N

O

ON

F

N

OH

O

N

O

ON

F

N

HO

O

オフロキサシン　（抗菌薬,　第一三共）

強い抗菌活性 抗菌活性を示さない 強い副作用がある レボフルオロキサシンとして認可

作用が異なってしまう化合物-２ 7  

サルブタモール　（気管支拡張薬）

気管支拡張作用

CH2OH

OH

HN

H OHHOH2C

HO

HN

HHO

気管支収縮作用　（毒性）

メトルファン　（鎮咳薬）

デキストロメトルファン 咳止め薬

レボメトルファン 習慣性の麻薬

OCH3

HN

H3CO

HN

ホモキラリティーの由来 8  

生体では,　一方の利き手が優先するため,　くすりも一方の利き手である必要がある。 なぜアミノ酸の一方の鏡像異性体が選ばれたのでしょうか？

１）キラリティーの対称性のくずれ ふつうの化学反応では L-体と D-体は 1:1で生成する。 ほんの少しだけ一方に偏ったはず。　　

a)  偶然分割された（結晶化による自然分割説） b)  別の惑星から隕石によりもたらされた。 　　　　　　　　　　　　　(L体がわずかに優先している隕石が知られている） c) キラルな物理的な力（中性子星パルサーと円二色性偏光）が作用した。

２）キラリティーの増幅

キラルな空間で物質変換が起こるため, 生成物も一方の鏡像異性体が優先する。 その結果, ホモキラリティーが高度化され, 他方が淘汰していくステージ。

３）キラリティーの転写

ホモキラルな物質（酵素）から,　キラル転写により別のキラル分子（一方の利き手の分子） が生成するステージ。

いろいろなキラル分子~中心性不斉

CH

ClFBr C

H

ClF

Br

炭素中心性不斉

N

N Me

MeN

NMe

Me

S-O C2H5CH3 S O-C2H5

H3CP CH3

MeOPH3C

OMe

NH

HNHN

NH

O

OO

O

一見対象な化合物だけど…

H

孤立電子対は４番目の配位子

9  

いろいろなキラル分子~軸性不斉

C C C dcb

a

アレン

a

bd c d

ca

b

C C CH

Cl

Cl

HCCC

H

Cl

Cl

HC C C

Cl

H

Cl

H

Cl

CO2H

HO2C

Cl

Cl

HO2C

CO2H

Cl

H

CO2H

Cl

H

H

H3C

H

OHビフェニル

アルキリデンシクロアルカン

スピラン

軸性不斉：重心を通る軸のまわりに異なる置換基が配置されている。

10  

いろいろなキラル分子~面性不斉

O O

CO2H

OO

HO2C

H

H

H

H Cr(CO)3

CH3CHO

Cr(CO)3

H3COHC

面性不斉： 分子内のある面の表と裏で原子の配列が異なることで発現するキラリティー

11  

医薬品のキラル転換

Chem. Eng. News, March 19, 1990, p40.

Chem. Eng. News, May 14, 2001, p45.

全世界総数 入手法 キラリティ 市販形態

医薬品 (1850)

天然物 半合成 (523)

アキラル (6)

キラル (517)

単一鏡像体 (509)

ラセミ体 (8)

化学合成 (1327)

アキラル (799)

キラル (528) 単一鏡像体 (61)

ラセミ体 (467)

2000年の単一鏡像体医薬品の世界中の販売量: 1230億ドル

ラセミ転換

12  

どうやって合成するのか

③ 片方の鏡像体だけを選択的に化学合成する （不斉合成） 　　　　分子内不斉誘導 (ジアステレオ選択的) 　　　　分子間不斉誘導 (エナンチオ選択的)

化学量論的合成 触媒的合成

O"

O"H" O" O"

N"

O"

O"

O"

M"e"O"

O"H"

O"M"e"

M"e"O"

H" O"H"

H"

タクロリムス (FK506) 免疫抑制剤

鏡像異性体の入手法

① 天然物から変換（キラルプール法） L-アミノ酸、 D-グルコースなどの利用 酵素の利用

② ラセミ体を化学合成して分割する。(光学分割） 望みとしない鏡像体は廃棄。

13  

光学分割

分割剤の利用

キラルカラムによる分割

再結晶法

OH

n-C6H13O

O

O

O

O n-C6H13

COOH

O

O!

n-C6H13

CO2-

Ph!

+NH3

!

OH

n-C6H13

Ph!

NH2

塩の形成 結晶化によるジアステレオマー分離 （溶解度の差）

加水分解

+

14  

ジアステレオ選択的反応とは A

Y

X

EE

B

C

A

Y

B

C

E X

A

Y

B

C

X E

Diels-Alder反応

O

O

O

O

TiCl2(O-i-Pr)2

O

O

O

O

HO O

OH+

hydrolysisendo : exo = 96 : 4"dr (endo) = 99.5 : 0.5"

s-trans O

O

OTiCl2(O-i-Pr)2

カンファー

[4 + 2]

15  

エナンチオ選択的反応とは

ケトンの還元反応

AB

C

D AB

C D

AB

D C

D

O OHH1) (S)-BINAL-H -100 ~ -78 °C2) H3O+

92% yield, 100% ee"

非共有結合を介して分子間で不斉誘導を行う反応

O

OAlH

OEtLi+

-

エナンチオ面選択的反応

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理想的な反応

・ アトムエコノミー (atom economy) ・ 原料内の原子が生成物中に含まれる割合が大きい

化学量論量の試薬を必要とする反応から キラリティ制御と反応促進を同時に担う触媒反応へ。

原子効率の高い反応とは…

地球環境に負荷をかけない化学反応

・ グリーンケミストリー (Green chemistry) ・ 廃棄物の少ない反応

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不斉触媒反応の原理

遷移状態における エネルギー差

触媒（活性中心）

基質

反応剤

不利な要因

有利な遷移状態

触媒サイクル

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2001年ノーベル化学賞 �キラル触媒による不斉酸化反応の研究� K.B. Sharpless (スクリプス研究所)"

キラル触媒による不斉水素化反応の研究� 野依　良治（名古屋大学、現・理化学研究所理事長）� W.S.Knowles （元モンサント社）

1980 （Noyori et al.)!フレキシブルなC2対称な配位子BINAPの開発 �

PPh2PPh2

(R)-BINAP

不斉配位子�

軸不斉�

C CO

* *C C

C CH H

* *C C

19  

触媒的不斉水素化反応�

COOH

MeOCOOHCH2

MeO

HH

+ H2(135 atm) MeOH

0.5 mol%(S)-BINAP-Ru(OCOCH3)2

収率100%, 不斉収率97% ee!(S)-ナプロキセン �抗炎症薬�

OMe

NHCOC6H5

O O

N SR

COOH

OHH

O

H

動的速度論分割�100%, 98% ee"syn:anti = 94:6!

OMe

NHCOC6H5

O O

OMe

NHCOC6H5

O O

HHOMe

NHCOC6H5

OH O

OMe

NHCOC6H5

OH O very slowfast

[RuCl2((R)-binap)]2•NEt3

H2 (100 atm) OMe

NHCOC6H5

HO OH

カルバペネム系抗生物質 �

(S)-体：(R)-体 = 98.5:1.5�

20  

ケトンの不斉水素化 �

100% yield, 99% ee

P

PRu

Ar2

Ar2

H

H

BH3

H2N

NH2

Ar = 3,5-Me2C6H3

CH3

O

+ H2(8 atm.)

CH3

HO HRu cat.

i-PrOH45 °C

P

PRu

Ar2

Ar2H

HN

NH2

P

PRu

Ar2

Ar2H

H2N

NH2

+

- H+

H2

OH+

H2

P

PRu

Ar2

Ar2 H

H2N

NH2

+H H

P

PRu

Ar2

Ar2H

H2N

NH2

H

H OH

触媒サイクル

21  

面選択性を実現するしかけ �

[NiCl2{(R)-BINAP}]

equatorial

axial

立体障害、水素結合

P PArax

AraxAreq

Areq

HNN

Ph Ph

Heq HaxHax Heq

RuN

H

H

NHeq

Hax

Hax

Heq

O

CH3

Ru

CH3

HO H

P

PRu

Ar2

Ar2

H

H

H2N

NH2

R. Noyori et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2818.

22  

不斉酸化反応�

アリルアルコールの不斉エポキシ化　(K. B. Sharpless 教授)

触媒の模式図

70%, 91% ee (95.4 : 4.5)"

(+)-DIPT (+)-酒石酸ジイソプロピル

CO2i-Pri-Pr-O2C

OHHOO

TiO

ROOR

CO2R

ORO

OTi

O

OR

CO2R

ORO

R = i-Pr

OR

Ti(O-i-Pr)4

2 x i-PrOH

Tiは６配位構造をとり、二量体で存在する。

・ 複雑な天然物の合成にも 応用されている。 ・ Osを用いた二重結合の ジヒドロキシル化

H3C

OH

Ti(O-i-Pr)4 (5 mol%)(+)-DIPT (6 mol%)t-BuOOH

CH2Cl2, -20 °C, MS4A

H3C

OH

O

http://www.nobel.se/chemistry/laureates/2001/ J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6238.

23  

触媒サイクル �

OTi

O

ROOR

CO2R

ORO

OTi

O

O

E

RO2C

O

O

t-Bu

R1R2

R3

OTi

O

ROOR

CO2R

ORO

OTi

O

O

E

RO2C O

R1R2

R3

t-Bu

O

触媒前駆体

配位子交換

遷移状態 生成物との複合体

アリルアルコール t-BuOOH

t-BuOOH!

R1

OH

R2

R3

OTi

O

ROOR

CO2R

ORO

OTi

O

O-i-Pr

CO2R

ORO

O-i-Pr

OTi

O

ROOR

CO2R

ORO

OTi

O

O

E

RO2C

O

O

R1R2

R3

t-Bu!+

エポキシド t-BuOH

配位子交換

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生体酵素が司るアルドール反応

HOOPO32-

OOPO32-

O

OH

OH

OH

OO

OHN

O

HH HH

Ser

ThrSer Asp

O

P

O ZnHisHis

His

H

H

CO2-Glu

OO-O-

OO

OHN

O

HH HH

Ser

ThrSer Asp

O-

P

O ZnHisHis

His

H

OO-O-

Tyr

O-HO

OH

アルドラーゼ

O

OH

多点制御

25  

O

OH

+

直接的触媒的不斉アルドール反応 �

84% yield"anti/syn = 84/16"95% ee (anti)"

La

Li

KOH

(S)-LLB-KOH (5 mol%)

THF, -50 °CPh CHO

O

OH+

O

OH

OHPh

LLB: LaLi3 tris(binaphthoxide)"

26