chuong 30 39 di vong steroid1
TRANSCRIPT
4/18/2012
1
Hôïp chaát dò voøng
1. ðịnh nghĩa
những hợp chất vòng ñược tạo thành không những do các
nguyên tử carbon mà còn có các nguyên tố khác như N, O, S,
B, Al, Si, P, Au, Cu, … nhưng phổ biến và quan trọng hơn là
các dị tố N, O, S.
2. Phân loại
- Dị vòng không thơm: no hoặc chưa no
- Dị vòng thơm : cấu trúc ñiện tử phù hợp Huckel (4n+2) eЛ.
Dị vòng 5,6,7 cạnh 1 dị tố Dị vòng 5,6,7 cạnh 2 dị tố
* furan, thiophen, pyrrol …
* ngưng tụ với benzen: benzofuran
* 2 dị tố giống nhau: pyrazol ...
* 2 dị tố khác nhau: oxazol, thiazol.
* Ngưng tụ với benzen: benzothiazol.
4/18/2012
2
3. Danh pháp
3.1. Danh pháp thông thường
xuất phát từ nguồn gốc và tính chất của hợp chất.
không phản ánh cấu trúc phân tử nhưng trở thành phổ biến như
1 quy ước của hệ thống danh pháp IUPAC.
N
H
O SN
N
H
N
N
H
N
H
NNO
Pyrrol Furan Thiofen Pyrazol Imidazol Furazan Pyrroldin
N NN
N
N
N
N
O NH
NH
HN
O
HN
Pyridin Pyridazin Pyrimidin Pyrazin -Pyran Piperidin Piperazin Morpholin
N
H
N HN
N
H
N
N N
N
H
N
Indol Isoindol Indazol Purin Indolizin
NN
N
N
N
NN
NN
Quinolin Isoquinolin Quinazolin Pteridin Quinolizin
NH
N
NN
O
Chroman
NH
S
Carbazol Phenazin Phenothiazin Phenanthridin
α
4/18/2012
3
3.2. Danh pháp hệ thống- Danh pháp Hantzsh-Widman
* Tiếp ñầu ngữ các dị tố: Oxy : Oxa
Lưu hùynh: Thia
Nitơ: Aza
* Tên phần thân các vòng ñơn:
Tên dị vòng = tiếp ñầu ngữ (dị tố) + thân (khung, ñộ lớn vòng)
ðộ lớn
của vòng
Vòng không có N Vòng có N
Vòng chưa no Vòng no Vòng chưa no Vòng no
3
4
5
6
7
8
iren
et
ol
in
epin
ocin
iran
etan
olan
inan
epan
ocan
irin
et
ol
in
epin
ocin
iridin
etidin
olidin
perhydro
perhydro
perhydro
Nguyên tắc ñánh số:
- nhiều dị tố: ñánh số ưu tiên theo thứ tự O > S > N > P
- ñánh số vòng từ dị tố sao cho tổng số vị trí nhỏ nhất.
* Khi vòng có số nối ñôi cực ñại ñược no hóa dần thì vị trí nguyên tố bão hòa ñược gọi với tiếp ñầu ngữ H kèm theo tên
của dị vòng chưa no (với số nối ñôi cực ñại) tương ứng.
S O
N
N
SNN
NO
O
O NH
1
2
43
1
31
2
Thieren Oxiran 1,3-Diazet 1,2-Oxazetidin
1,3-Dioxolan 1,2,4-Triazin Thiepan
1
HN
O
N
1H-Azirin 2H-1,3-Oxazin
N
3H-Azepin
1
2
3
4/18/2012
4
3.3. Danh pháp hệ thống vòng ngưng tụ
Nguyên tắc gọi tên:
* Thành phần thứ 2: là tiếp ñầu ngữ của thành phần cơ sở
Tên = tên dị vòng + “o” Một số ngoại lệ về tiếp ñầu ngữ
Ví dụ: pyrazin → pyrazino
pyrrol → pyrrolo
thiazol → thiazolo
oxazol → oxazolo
Tên dị vòng Tiếp ñầu ngữ
Furan
Imidazol
Isoquinolin
Pyridin
Quinolin
Thiophen
Furo
Imidazo
Isoquino
Pyrido
Quino
Thieno
N
N
Pyrrolo[1,2-a]pyrimidin
Thành phần thứ 2 Thành phần cơ sở
* Thành phần cơ sở:
Chọn theo thứ tự sau:
- Chọn dị vòng chứa nitơ (nếu không có N thì theo thứ tự)
- Chọn vòng ngưng tụ có nhiều vòng hoặc vòng lớn hơn.
- Chọn vòng có nhiều dị tố và ưu tiên theo thứ tự.
- Các vòng cùng dị tố và ñộ lớn thì ưu tiên cách ñánh số nhỏ hơn.
Ví dụ:
N
ON
N
ON
N
Imidazo Oxazol
1
23
ba
+
Imidazo[2,1-b]oxazol
NN
NN
N
NN
+
Imidazo[1,5-b]pyridazin Imidazo Pyridazin
12
3
45
a
b
N
HNO
NN
HNO
N
Oxazol Pyrazolo
1
23
b
a+
1H -Pyrazolo[4,3-d]oxazol
c
d4
N
NN
NN
NN
N
+
Pyrazino[2,3-d]pyridazin Pyridazin Pyrazino
a
b c
d
1
2
34
5
4/18/2012
5
ðánh số trên dị vòng ngưng tụ
- Xuất phát từ nguyên tử cạnh nguyên tử ñầu cầu theo chiều sao
cho các dị tố có số nhỏ nhất.
- Nếu không thỏa mãn thì dị tố ưu tiên ñược ñánh số bé nhất.
Ví dụ:
N
HNO
NN
HNO
N
Oxazol Pyrazolo
1
23
b
a+
1H -Pyrazolo[4,3-d]oxazol
c
d4
N
NN
NN
NN
N
+
Pyrazino[2,3-d]pyridazin Pyridazin Pyrazino
a
b c
d
12
341
2
345
6
78
1
2
34
5
6
N
N
N
N
N
N
NN
N+
Imidazo[1,2-b]-1,2,4-triazin Imidazo 1,2,4-triazin
1
2
3
4
5 a
b
12
345
6
7 8
5
4H-Imidazo[4,5-d]thiazol
Imidazo[2,1-b]thiazol
Furo[3,4-c]cinnolin
5H-Pyrido[2,3-d]-o-oxazin
4/18/2012
6
3.4. Danh pháp thế
Xem hợp chất dị vòng là các hydrocarbon trong ñó 1 hay nhiều
nguyên tử carbon ñược thay thế bởi các nguyên tố khác.
N N
NO
12
3
45
6
7
Azabenzen 1,3-Diazabenzen 7-Oxabicyclo[2,2,1]-2,5-heptadien
Hôïp chaát dò voøng 5 caïnh 1 dò toáCác dị vòng 5 cạnh 1 dị tố thông dụng
Xét Pyrrol
ðôi ñiện tử tự do trên N tham gia liên hợp 4n + 2 = 6 e → thơm
ðôi ñiện tử không linh ñộng → không có tính base, có tính acid
Năng lượng thơm hóa Furan 16,2 kcal.mol-1
Pyrrol 21,6 kcal.mol-1
Thiophen: 29,1 kcal.mol-1
Benzen 35,9 kcal.mol-1
Tính thơm: Furan < Pyrrol < Thiophen < Benzen
O NH
S
Furan PyrrolThiophen
4/18/2012
7
Furan, Pyrrol, Thiophen không thể hiện tính chất của ether,
amin và sulfur.
Các dị vòng thơm 5 cạnh thể hiện tính chất hydrocarbon thơm
- thế ái ñiện tử: NO2 hóa, SO3H hóa, X2 hóa, Fiedel-Crafts …
Thế ái ñiện tử vào dị vòng thơm 5 cạnh: ưu tiên vị trí 2.
Mỗi dị vòng thơm có những ñiều kiện phản ứng thế ái ñiện tử
khác nhau.
Khả năng thế ái ñiện tử theo thứ tự
pyrrol > furan > thiophen > benzen
X
X
X
E+
E
H
E
H
X
X
E
H
E
H
X
E
H
X
E
X E
Furan
Chất lỏng không màu, ts 31oC, không tan/ H2O, tan
tốt/alcol, ether.
1. Tổng hợp
Dehydrat hóa 1,4-dicarbonyl
Ngưng tụ α-halogenoceton với β-cetoester
2. Tính chất hóa học
Tính thơm yếu, thể hiện tính chất của 1,3-dien.
C
O O
C R'R C
OH OH
C R'R
OR'R + 2H2O
C
Cl
OR
OC
COOC2H5
R'
+
OR'
COOC2H5R
+ H2O + HCl
O1
2
34
5 α
βα’
β’
4/18/2012
8
O+ 2H2
xt
O
O O
O
O
+ O
O
O
O
- H y d r o h o ùa t a ï o T H F ( t e t r a h y d r o f u r a n )
- P h a ûn ö ù n g D i e l s - A ld e r
- P h a ûn ö ù n g t h e á a ùi ñ i e än t ö û
O
Pyridin. SO3
CH3COONa
HgCl2
O Cl
O NO2
O SO3H
O COCH3
O HgCl
+ HCl
+ CH3COOH
+ Pyridin
+ CH3COOH
+ HCl
Cl2
CH3COONO2
(CH 3CO)2O
3. Dẫn xuất của furan
* Furfural: furan-2-aldehyd
- Hóa tính
ðịnh tính anilin
* Một số thuốc có chứa furan
(C5H8O4)nH2O, H
+ CHO
(CHOH)3
CH2OH
-3H2O
O CHO
O CHO
HNO3, H2SO4
(CH3CO)2O
KOH (ñ ñ)
H2N-HN-C-NH2
O (S)
O CHOO2N
O CH2OH O COOH
O CH=N-HN-C-NH2
O (S)
+
Ph-NH2
O CHO
+O
NH2 CHOPh+ PhNH2, + HCl
-H2O
PhN N
H
H OH Ph
Cl
O CH=NO2N NH
O
O
O CH=NNHCONH2O2N
Nitrofurantoin Nitrofurazon
4/18/2012
9
PyrrolChất lỏng, ts 130 oC, ít tan /H2O, tan tốt trong
alcol, benzen, ether, mùi giống như CHCl3.
Cặp ñiện tử tham gia liên hợp nhân thơm → tính base giảm.
Khi bị mất proton H+, pyrrol bền hơn do cộng hưởng → tính acid.
1. Tổng hợp vòng pyrrol
- Phương pháp Knorr
- Từ acetylen, aldehyd formic và amoniac (amin bậc 1)
N N N N N N
C
O O
C R'R C
OH OH
C R'R
NR'R + 2H2O
HN
H
R"
R"
N
H
HC CH + 2HCHOCu2Cl2
HOH2C-C C-CH2OHNH3, p
N
H
α
β
αβ
2. Hóa tính
- Tính acid-base: pyrrol có tính acid yếu.
- Phản ứng thế ái ñiện tử
Như furan, thiophen phản ứng thế ái ñiện tử chủ yếu xảy ra ở vị trí 2, có thể nitro hóa bằng HNO3/ (CH3CO)2O, sulfonic hóa
bằng SO3/ pyridin …
N
H
KOH
RMgBr
N
K
N
MgBr
-H2O
-RH
N
K
CO2
RCOCl
to, p N
H
N
C
COOK
R O
to
N
H
C
O
R
4/18/2012
10
- Phản ứng cộng: dễ tham gia
N
H
SO2Cl2
HCON(CH3)2
CHCl3 , 3KOH
[C6H5N N]+Cl
-
I2/KI
POCl3
N
H
Cl
N
H
CHO
N
H
CHO
N
H
N=N-C6H5
N
H
I
II
I
+ HN(CH3)2
+ 3KCl + 2H2O
+ HCl
+ SO2 + HCl
+ HI
N
H
2[H]
N
H
2[H]
N
H
3-pyrrolin pyrrolidin
* Benzopyrol (Indol)
Indol có thể ñược tổng hợp theo nhiều cách
Các hợp chất có chứa nhân indol
NH
N
R2
R1ZnCl2
-NH3NH
R2
R1
Indomethacin
NH
CH2CHCOOH
NH
CH2CH2NH2
NH2
Tryptophan Serotonin
Melatonin
4/18/2012
11
Thiophen
Chất lỏng, ts 84 oC, có mùi nhẹ giống benzen,
không tan/ H2O, hỗn hòa với phần lớn DM hữu cơ.
1. Tổng hợp thiophen
- hợp chất 1,4-dicarbonyl
- β-clorovinylcarbonyl ngưng tụ với ester của acid thioglycolic.
Sα
β
α
β
C
O O
C R'R C
OH OH
C R'R
SR'R + 2H2O
H2S
C
Cl
CR1
SH
COOC2H5
+
SCOOC2H5
R2
+ H2O + HCl
CHO
R2
R1
2. Tính chất hóa học
Có tính thơm mạnh hơn furan và pyrrol.
Tham gia phản ứng thế ái ñiện tử nhưng chậm hơn so với
furan và nhanh hơn benzen.
hydro hóa có xúc tác tạo thiolan
S
NBS
HNO3/(CH3CO)2O
RCOCl/AlCl3
S
S
S
S
Br
NO2
SO3H
COR
H2SO4
S S S
2[H] 2[H]
4/18/2012
12
Dẫn chất có chứa nhân thiophen: Benzo[b]thiophen
ứng dụng trong công nghệ chất dẻo và lưu hóa cao su.
S
Sertaconazol
ZileutonRaloxifen
* Các dị vòng 5 cạnh furan, pyrrol và thiophen có thể chuyển hóa
lẫn nhau.
S
NH
ONH3
H2O
H2S NH3H2OH2S
4/18/2012
13
Dò voøng 6 caïnh 1 dò toá1. Pyridin
1. Cấu tạo: Pyridin (azin) là chất lỏng có
mùi khó chịu, ts 115 oC, tan tốt trong nước
và các dung môi hữu cơ, là dung môi cho
nhiều hợp chất vô cơ và hữu cơ.
N góp thêm 1 ñiện tử tạo hệ thống vòng thơm theo Huckel.
N còn dư ñôi ñiện tử tự do, nên có tính base.
N là nhóm thế loại II (hạ hoạt), nên phản ứng thế ái ñiện tử (SE)
khó xảy ra (3,5) và phản ứng ái nhân (SN) dễ xảy ra (2,4,6)
N N N N N2
4
6
N N1
2
3
4
5
6 α
β
γ
α’
β’
2. ðiều chế
- Pyridin có trong nhựa than ñá (khoảng 0,1%)
- trùng hợp với acetylen và acid cyanhydric
- ngưng tụ từ aldehyd chưa no với NH3
- ngưng tụ β-cetoester với aldehyd và NH3-phản ứng Hantzsch
2CH2=CH-CHO + NH3-2H2O N
CH3
R
C2H5OOC
R
COOC2H5
O O
NH3
CHO
+-3H2O, -2[H]
N
R'
R R-2C2H5OH, -2CO2
R'
CH
CH
CH
CH
H CN
+
N
4/18/2012
14
Amlodipin Felodipin
Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-
1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-
dicarboxylat
3-Ethyl 5-methyl 2-(2-aminoethoxy
methyl)-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-
6-methylpyridin-3,5-dicarboxylat
3. Tính chất hóa học
3.1. Tính base: có tính base yếu
4-dimethylaminopyridin (DMAP) làm xúc tác (base) trong các phản ứng lập thể.
N
N N
CH3
I-
Pyridin clohydrat
N
H
Cl-
N-methylpyridinium iodid
N
NCH3H3C
H+
N
NCH3H3C
N
NCH3H3C
H H
4/18/2012
15
3.2. Phản ứng thế ái ñiện tử SE
- chậm và khó hơn so với benzen (vì N hạ hoạt)
- phản ứng sẽ thế ở vị trí 3 và 5
- không tham gia phản ứng Friedel-Crafts (alkyl, acyl hóa)
- halogen (clor, brom, iod) hóa pyridin ở 300 oC sẽ cho hỗn hợp
mono và di-halogeno
N
H2SO4 + KNO3
300 oC
H2SO4 + SO3
230 oC
300 oC
N
NO2
N
SO3H
N
Br
+ H2O
+ H2O
+ HBrBr2
3.3. Phản ứng thế ái nhân (SN)
- phản ứng thế xảy ra ở vị trí 2, 4 và 6.
- Các dẫn xuất pyridin cũng dễ tham gia phản ứng thế ái nhân
N
NaNH2
C4H9Li
N NH2
N C4H9
+ NaH
+ LiH
N Br
N
Cl
NH3
180-200 oC
CH3ONa
N NH2
N
OCH3
+ HBr
+ NaCl
N Cl
OH-, H2O
N OH+ Cl-
4/18/2012
16
3.4. Phản ứng oxi hóa
N
N
N
N
CH3
CH3
CH3
H2O2 30%
CH3COOH
3[O]
3[O]
3[O]
N
N
N
N
COOH
COOH
COOH
O
+ H2O
+ H2O
+ H2O
+ H2O
N
O
H2SO4N
O
NO2
HNO3
α-Picolin
β-Picolin
γ-Picolin
Acid picolic
Acid nicotinic
Acid isonicotinic
N-oxyd pyridin
3.5. Phản ứng khử
- có thể bằng H2, xúc tác, hay Na/C2H5OH, LiAlH4
* Một số chất chứa nhân pyridin
N
O
R
a
N
R
a = H2/ Ni h ay Fe/ H+ hay PCl3
N
b
NH
b
NH
b
NH
b = H2/Pd hoaëc Na/C2H5OH
N
C
O
N(CH3)2
N
CNH-NH2O
Vitamin PPDimethylnicotinamid
Isoniazid, RimifonIsonicotinhydrazid
N
OH
CH3
CH2OH
HOH2C
Vitamn B6
Pyridoxin
N
Nicotin
N
CH3
N
OCOCH
CH2OH
C6H5
CH3
Atropin
4/18/2012
17
Quinolin- benzo[b]pyridin
Quinolin là chất lỏng, ts 238 oC có trong nhựa than
ñá. Tính chất gần giống naphthalen và pyridin.
1. Tổng hợp:
- Phương pháp Skraup
- Phương pháp Friedlander
NH2
CH2OH
CHOH
CH2OH
+ + C6H5NO2
H2SO4, FeSO4
N+ C6H5NH2 + H2O
NH2
CHOCH3
CHO
+-H2O
N
CHO
CH
CH3 -H2O
N
N1 2
3
45
6
7
8
2. Hóa tính
- Phản ứng thế ái ñiện tử: giống như naphthalen, ở vị trí 5,8.
- Phản ứng thế ái nhân giống như pyridin, ở vị trí 2,4
8-hydroxyquinolin dùng trong phân tích hữu cơ cũng như tách
các ion kim loại như Al3+, Mg2+, Zn2+.
N
HNO3
H2SO4
SO3
NaNH2
H2SO4
N
NO2
N
SO3H
N NH2
8
8
2
N
NO
OM
N
O H
4/18/2012
18
3. Các alkaloid có chứa quinolin
N
N
N
Cl
NH
H3CO
NH
CHCH2CH2CH2N(C2H5)2
CHCH2CH2CH2N(C2H5)2H3C
H3C
H3CO
HO
HN
CH=CH2
H
Cloroquin
Quinin
Plasmoquin
Isoquinolin- benzo[c]pyridin
Chất lỏng, ts 243 oC mùi hăng giống với mùi của
hỗn hợp dầu hồi và benzen, hầu như không tan
trong nước, tan trong acid loãng, hỗn hòa với nhiều
dung môi hữu cơ. Tính base mạnh hơn quinolin.
1. Tổng hợp
- ðóng vòng của base Schiff trong H+ rồi khử hóa
- ðóng vòng amid trong H+
NNH2
RCHO
-H2OHC
N
R
HCl
NH
R
-4H
R
Pd
NHO
CH3
P2O5
t o N
CH3
Pd
N
CH3
N
1
2
3
45
6
7
8
4/18/2012
19
Các alkaloid có chứa khung isoquinolin
N
CH2
OCH3
OCH3
H3CO
H3CON
CH2
OCH3
OCH3
H3CO
H3CO CH3
N
HC
OCH3
OCH3
CH3
O
O
H3COO
Papaverin Laudanosin Narcotin
BerberinMorphin
2. Pyran
Pyran có 2 dạng: α-pyran và γ-pyran, cả 2
không có tính thơm. Trong thiên nhiên tồn
tại chủ yếu dưới dạng α-pyron, γ-pyron, α-
benzopyron (coumarin), γ-benzopyron.
* α-Pyran: thường gặp ở dạng
tổng hợp coumarin
Chất có chứa nhân coumarin
O O OO O
CHO
OH
(CH3CO)2O
CH3COONaO O
O O
OH
CHCH2COCH3
C6H5
Warfarin
OO
α-Pyran γ-Pyran
2H-pyran 4H-pyran
α
γ
α-Pyron α-Chromen Coumarin (2H-benzopyran-2-on)
4/18/2012
20
* γ-Pyran:
Các flavon và flavonol thường có hoạt tính sinh học.
O
O
OH
OH
OH
OH
HO
Quercetin
O
O
OH
OH
OH
HO
Kaempferol
O O O
O O O
O
O
OH
γ-Pyron γ-Chromon Flavon Flavonol
Epigallocatechin gallat
Dò voøng 5 caïnh nhieàu dò toáCác dị vòng 5 cạnh 2 dị tố
* Oxazol
1. Tổng hợp
- Ngưng tụ α-bromoceton với amid
- Ngưng tụ nitrilmandelic với aldehyd thơm
NO
NNH
NS
N
O
N
S
N
NH
Oxazol Isoxazol Thiazol Isothiazol Imidazol Pyrazol
1
2
34
5
1 1 11 1
22222
33333 44444
55555
CC6H5
H2C
O
Br
NH
CHHO
CC6H5
HC
OH
Br+ N
O
C6H5
4-Phenyloxazol
C6H5 CH
C N
OHCH C6H5
O
+N
O C6H5C6H5
2,5-Diphenyloxazol
4/18/2012
21
* Thiazol: chất lỏng không màu, ts 117 oC
- Ngưng tụ cloroacetaldehyd với thioformamid
Thiazol có trong cấu trúc một số hoạt chất sau:
HC
H2C
O
Cl
NH2
CHS
+
N
S
Thiazol
HC
H2C
O
Cl
NH2
CS
+
N
S
2-AminothiazolNH2
NH2
N
S NH SO2 NH2
Sulfathiazol
N
S
H3C
HOH2CH2C N
N
NH2
H
CH3
2Cl-
N
S
CH2OH
COOHO
N
HMeON
N
SH2N
Cefotaxim
Vitamin B1 (thiamin)
N
S CH3
COOH
ROCHN
O
CH3
Penicillin
* Imidazol
- ðun nóng glyoxal (dicarbonyl) với NH3 và aldehyd
- Ngưng tụ α-aminonitril với aldehyd thơm
Imidazol có liên kết hydro liên phân tử nên ts cao.
Một số dược phẩm có nhân imidazol
CR
C
O
O
N
NH
R
R
NH3
NH3
CH R'O+ +R R'
-3H2O
C6H5 CH
C N
NH2
CH
C6H5
O+
N
NH
C6H5C6H5
NNH NHN NHN NHN
HN N
CH2SHCH2CH2NHCNHCH3H3C
N C N
HN
NH3CO
S
O
N
OCH3
H3C CH3
Losec (Omeprazol)Tagamet (Cimetidin)Metronidazol
N
N CH3
CH2CH2OH
O2N
N
NCl
Clotrimazol
4/18/2012
22
* Pyrazol
- Ngưng tụ dẫn xuất của hydrazin với 1,3-dicarbonyl
- Cộng hợp diazoalkan với alkyn
Khung 5-pyrazolon là khung cơ bản của một số thuốc hạ nhiệt
OO
R
R
HNNH2
R'
N
N
R'
R
R
+
C C RR
N NCHR' N NCHR'
N
N
H
R'
RR
N
N
H
O N
N
C6H5
O
CH3
N
N
C6H5
O
CH3(H3C)2N
CH3 CH3
5-Pyrazolon Antipyrin Pyramidon
N
N
CF3
SO 2NH2
H3C
Celecoxib
Dò voøng 6 caïnh nhieàu dò toá
Một số hợp chất dị vòng 6 cạnh 2 dị tố
Hợp chất dị vòng thơm 6 cạnh chứa 2, 3, 4 nguyên tử N là các
diazin, triainz, tetrazin. Các chất quan trọng là pyridazin,
pyrimidin, pyrazin. Các benzodiazin là cinnolin, quinazolin,
quinoxalin.
Các dị vòng chứa O, N và S, N thường không thơm.
NN
HN
S
N
N
N
N
S
HN
O
O
NN
N
N
N
N
O
O
1,2-Diazin
Pyridazin
1,3-Diazin
Pyrimidin
1,4-Diazin
Pyrazin 1,4-Thiazin Phenothiazin
Cinnolin Quinazolin Quinoxalin 1,4-dioxan 1,4-dioxin
4/18/2012
23
Hôïp chaát dò voøng 2 dò toá Nitô
1. Pyridazin: chất lỏng, ts 207 oC, là một base yếu.
- Tổng hợp pyridazin
- Một số hoạt chất có nhân pyridazin
OO
R
R
H2N-NH2
-H2O NN
R
R
NN
1,2-Diazin
Pyridazin
NN
HN
H3C
N
O
NN
NH2
O
NO2
Minaprin Nifurprazin
2. Pyrimidin: chất rắn, tnc 22,5 oC, ts 124 oC, là base yếu.
Tổng hợp:
- Ngưng tụ ure (thioure) với 1,3-dicarbonyl
- Từ malonat và ure
Dẫn xuất của pyrimidin là acid barbituric
R=R’= C2H5 : Veronal
R = C2H5, R’ = C6H5 : Luminal
Pyrimidin có trong cấu trúc của các acid nucleic
N
N
1,3-DiazinPyrimidin
CO
OC
R
RH2N
C
NH2
S+
N
N
N
NH
S
R
R
R
R SH
-H2O
NH
NH
O
O O N
N
N
N
OH
HO OH
POCl3
N
N
Cl
Cl Cl
6H (Zn)+
H2NCOOC2H5
H2C
COOC2H5 H2N
C O-2C2H5OH
C
C
C NH
C
NH
R'
RO
O
O
N
N
OH
OH N
N
OH
OH N
N
NH2
OH
H3C
Uracil Thymin Cytosin
4/18/2012
24
3. Pyrazin:
Tổng hợp
- Ngưng tụ 2 phân tử α-aminoceton
- Ngưng tụ 1,2-diamino và 1,2-dicarbonyl
Khử hóa pyrazin ñược piperazin thuốc trị giun.
N
N
1,4-Diazin
Pyrazin
C
NH2
O
OC
H2NR
R
+N
NR
R
-2H-2H2O
N
NR
R
NH2
NH2
O
O
R
+N
N
R
-2H-2H2O
N
N
R
R R R
N
N 6H
NH
HN
Pyrazin Piperazin
N
NNH2
O
Pyrazinamid
Hôïp chaát dò voøng chöùa 2 dò toá N vaø SPhenothiazin
Tổng hợp
Các hoạt chất chứa phenothiazin
S
HN
S
HN
1
2
34
56
7
8
9 10
HN
S
HNAlCl3 hay I2
+ S
S
N
N(CH3)2(H3C)2N
Br-
Xanh metylen
S
N
R10
-CH2CHN(CH3)2
CH3
-CH2CH2CH2N(CH3)2
NN CH2CH2C
O
O
O
-CH2CHCH2N(CH3)2
CH3
Hoạt chất Công dụng R
Alimemazin Kháng histamin
Fenoverin Chống co thắt
Promazin An thần, chống nôn
PromethazinKháng histamin an
thần
4/18/2012
25
Hôïp chaát dò voøng 7 caïnh
Các hợp chất dị vòng 7 cạnh có dị tố N, O và S ñơn giản.
Các chất ứng dụng trong dược phẩm
NH
O S
1H-azepin Oxepin Thiepin
N
N
O
NH3CCH3
CH3
Dibenzepin
N
N
H3C
Cl
O
Diazepam
N
N
Cl
HN CH3
O
Clordiazepoxid
N
HN
O2N
O
Nitrazepam Oxazepam
N
HN
Cl
O
OH
chống trầm cảm
an thần, thuốc ngủ
an thần
an thần, chống co giật
an thần
Hôïp chaát dò voøng ngöng tuïPurin: Imidazo[5,4-d]pyrimidin
Purin là khung dị vòng ngưng tụ cơ bản của nhiều
hợp chất trong thiên nhiên
Một số alkaloid có nhân purin
N
N NH
N
2
3
15
6
48
9
7
N
N NH
N N
N NH
N N
N NH
N N
N NH
N
OH
HO OH
OH
HO
NH2 OH
H2N
Acid uric Xanthin Adenin Guanin
2,6,8-trihydroxypurin 2,6-dihydroxypurin 6-aminopurin 2-amino-6-hydroxypurin
HN
N N
N
O
O
CH3
N
N N
N
O
O
CH3
N
N NH
N
O
O
CH3
CH3 CH3H3CH3C
Theobromin Cafein Theophylin
3,7-dimethylxanthin 1,3,7-trimethylxanthin 1,3-dimethylxanthin
4/18/2012
26
Acid nucleic
1. ðịnh nghĩa
Acid nucleic là polyester của
acid phosphoric (H3PO4)
ñường pentose (D-(-)-ribose và D-(-)-2-Deoxyribose)
base hữu cơ (purin và pyrinmidin).
ðường
Base hữu cơ
+
ðường
Base hữu cơ
H3PO4ðường
Base hữu cơ
Phosphat
Nhiềunucleotid
Acid
nucleic
nucleosid nucleotid
4/18/2012
27
1. Phần ñường: trong acid nucleic là pentose
ðường trong ARN (Acid RiboNucleic) là D-ribose
ðường trong ADN (Acid DeoxyriboNucleic) là D-2’-deoxyribose.
CHO
H OH
H OH
CH2OH
H OH
CHO
H H
H OH
CH2OH
H OH
O OHHOH2C
OH OH
O OHHOH2C
OH
1'
3'2'
4'
5'
1'
2'3'
4'
5'
1'
2'
5'
1'
2'
5'
D-Ribose D-2'-Deoxyribose
2. Phần base hữu cơ
Có 4 base hữu cơ khác nhau trong nucleotid.
Hai có nhân purin (adenin và guanin)
Hai có nhân pyrimidin (cytosin và thymin)
Adenin, guanin, thymin và cytosin xuất hiện trong ADN,
nhưng trong ARN thymin ñược thay bằng uracil.
N
N NH
N
NH2
Adenin Guanin
HN
N NH
N
O
H2N
HN
NH
HN
NH
N
NH
O O
OOO
NH2
CH3
UracilThyminCytosin
4/18/2012
28
3. Cấu tạo nucleosid
Liên kết nucleosid tạo thành do C1 của ribose và N3 của pyrimidin.
Liên kết nucleosid tạo thành do C1 của ribose và N9 của purin.
N
NO
NH2
OHOH2C
OH
3'
1'
2'
4'5'
N
N N
N
NH2
OHOH2C
OH
3'
1'
2'
4'5'
HN
N N
N
O
H2N
OHOH2C
OH
3'
1'
2'
4'5'
HN
NO
O
OHOH2C
OH
3'
1'
2'
4'5'
Adenosin Guanosin
Cytidin Uridin
OH OH
OHOH
HN
NO
O
OHOH2C
OH
3'
1'
2'
4'5'
CH3
Thymidin
3
9
3 3
9
4. Cấu tạo nucleotid
Tên và cấu trúc của 4 deoxyribosenucleotid
N
NO
NH2
OO=POH2C
OH
3'
1'
2'
4'5'
N
N N
N
NH2
OH
OH
OO=POH2C
OH
3'
1'
2'
4'5'
HN
N N
N
O
OH
OH
H2N
OO=POH2C
OH
3'
1'
2'
4'5'
OH
OH
HN
NO
O
OO=POH2C
OH
3'
1'
2'
4'5'
OH
OH
CH3
2'-Deoxyadenosin 5'-phosphat 2'-Deoxyguanosin 5'-phosphat
2'-Deoxycytidin 5'-phosphat 2'-Deoxythymidin 5'-phosphat
4/18/2012
29
Tên và cấu trúc của 4 ribonucleotid
N
NO
NH2
OO=POH2C
OH
3'
1'
2'
4'5'
N
N N
N
NH2
OH
OH
OO=POH2C
OH
3'
1'
2'
4'5'
HN
N N
N
O
OH
OH
H2N
OO=POH2C
OH
3'
1'
2'
4'5'
OH
OH
HN
NO
O
OO=POH2C
OH
3'
1'
2'
4'5'
OH
OH
Adenosin 5'-phosphat Guanosin 5'-phosphat
Cytidin 5'-phosphat Uridin 5'-phosphat
OH OH
OHOH
5. Cấu tạo acid nucleic
Các nucleotid liên kết với nhau trong ADN và ARN bằng liên
kết ester phosphat giữa nhóm 5’-phosphat trên 1 nucleotid với
nhóm 3’-hydroxy của 1 nucleotid khác.
Kết thúc bằng một ñầu 3’-hydroxy tự do và 5’-phosphat tự do.
Phosph
atðườn
g
Base hữu
cơ
5
’
Phosph
atðườn
g
Base hữu
cơPhosph
atðườn
g
Base hữu
cơ3’
OO=POH2C
O
3'
1'
5'
OH
OO=POH2C
O
3'
1'
5'
OH
OO=POH2C
O
3'
1'
5'
OH
Base
Base
Base
4/18/2012
30
TERPENTERPENTERPENTERPEN
Ñònh nghóa & phaân loaïi
• Hydrocarbon chưa no có công thức chung (C5H8)n
• Tạo thành bằng các ñơn vị isopren liên kết với nhau ở dạng
mạch thẳng hay vòng theo nguyên tắc cộng hợp ñầu ñuôi.
nC5H8 (C5H8)n
H2C C CH
CH3
CH2n CH2 C CH
CH3
CH2
n
+
ñaàu ñuoâi ñ aà u ñ uoâi
Isopren Monoterpen
4/18/2012
31
Phân loại terpen dựa trên giá trị n:
n = 1 Hemiterpen C5H8
n = 2 Monoterpen (C5H8)2
n = 3 Sesquiterpen (C5H8)3
n = 4 Diterpen (C5H8)4
n = 6 Triterpen (C5H8)6
n = 8 Tetraterpen (C5H8)8
n = n Polyterpen (C5H8)n
Terpen trong thiên nhiên chủ yếu trong tinh dầu.
Trong tinh dầu, terpen có thêm các dẫn xuất có oxy như alcol, aldehyd, ceton và acid, gọi chung là terpenoid.
Terpenoid cấu tạo: không vòng, ñơn vòng, ña vòng.
Monoterpen (CMonoterpen (CMonoterpen (CMonoterpen (C5555HHHH8888))))2222
Có 3 loại monoterpen:
- không vòng (có 3 liên kết ñôi)
- 1 vòng (có 2 liên kết ñôi)
- 2 vòng (có 1 liên kết ñôi)
1. Monoterpen không vòng:
1
2
3
4
56
78
1
2
3
4
56
78
7-Methyl-3-methylen-1,6-octadienββββ-Myrcen
3,7-Dimethyl-1,3,7-octatrienαααα-Ocimen
4/18/2012
32
Các dẫn xuất có oxy của monoterpen không vòng
2
34
56
78
CH2OH
1
CH2OH
CH2OHOH
Geraniol Nerol Linalol Citronellol
CHO CHO
CHO
Geranial, Citral a Neral, Citral b Citronellal
Thành phần chủ yếu trong tinh dầu: hoa hồng, cam, chanh, sả, …
Citral, citronellal có nhiều trong tinh dầu sả, bạch ñàn …
CHOCHO
H3C CH3C
O
-H2O
O H+ O
- H+
O
O O
Citral A
αααα-Ionon ββββ-Ionon
Quy trình tổng hợp ionon từ citral a (geranial)
4/18/2012
33
Monoterpen 1 vòngMonoterpen 1 vòngMonoterpen 1 vòngMonoterpen 1 vòng
Monoterpen 1 vòng có khung p-cymen hoặc p-mentan, nói chung
là mentadien.
26
7
8
345
1
910
p-Mentan
Limonen αααα-Terpinen ββββ-Terpinen γγγγ-Terpinen
Một số monoterpen 1 vòng
Các dẫn xuất của monoterpen 1 vòng
* Alcol vòng no
* Alcol vòng có 1 liên kết ñôi
OH
OHOH
OH
O
Menthol Carvomenthol cis-1,8-Terpin 1,8-Cineol
OH
αααα-Terpineol ββββ-Terpineol γγγγ-Terpineol
OH
OH
4/18/2012
34
Monoterpen 2 vòngCấu tạo cơ bản của monoterpen 2 vòng có các loại vòng sau:
� Caran
� Thuyan
� Pinan
� Camphan
� Iso-Camphan
� Fenchan
� Iso-Bornilan
Trong ñó 2 dãy pinan và camphan là có nhiều ứng dụng nhất.
Caran Thuyan Pinan Camphan iso-Camphan Fenchan iso-Bornilan
Nhóm pinan:
Pinen: thành phần chủ yếu của tinh dầu thông. α-Pinen chiếm 65-
90%, β-pinen chiếm 5-20%.
Nhóm camphan:
αααα -Pinen ββββ -Pinen
O
CH3H3C
CH3
O
OH
CH3H3C
CH3
OH
Camphor Borneol
CH3H3C
CH2SO3H
O
CH2SO3HH3C
CH3
O
Acid 10-camphorsulfonic Acid 8-camphorsulfonic
4/18/2012
35
Sesquiterpen (CSesquiterpen (CSesquiterpen (CSesquiterpen (C5555HHHH8888))))3333
Guaiazulen
Khung azulen có màu xanh hay tím.
Một hợp chất azulen tiêu biểu là guaiazulen, dẫn xuất oxy của
chúng là guaiol
Azulen Guaiazulen Guaiol
OH
Diterpen (CDiterpen (CDiterpen (CDiterpen (C5555HHHH8888))))4444Có 2 loại: không vòng và vòng
Diterpen không vòng
Phytol: CTPT C20H40O, là một phần cấu trúc của vitamin E và K.
H3C∗ ∗ CH2OH
CH3 CH3 CH3 CH3
12
3711
16
Phytol [(2E),(7R,11R)-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenol]
O
O
CH3
CH3
CH3 CH3 CH3 CH3
Vitamin K1 (2-methy-3-phytyl-1,4-naphthoquinon)
O
CH3
HO
H3C
CH3
CH3
CH3
CH3 CH3 CH3
αααα -Tocopherol
4/18/2012
36
Tetraterpen (CTetraterpen (CTetraterpen (CTetraterpen (C5555HHHH8888))))8888
Carotenoid: chất màu thực vật hay ñộng vật có màu vàng hay
vàng cam. Carotenoid kết hợp với H2SO4 ññ và dd SbCl3trong CHCl3 tạo màu xanh ñậm (phản ứng Carr-Price).
* Caroten
ββββ -Caroten
∗
αααα -Caroten
γγγγ -Caroten
* Licopen
* Vitamin A
Licopen
CH2OH
Vitamin A1
CH2OH
Vitamin A2
4/18/2012
37
PolyterpenPolyterpenPolyterpenPolyterpen
Cao su thiên nhiên
Cao su tổng hợp
* Cao su Buna: Buna N, Buna S
* Cao su Butyl
* Neopren
* Cao su silicon
SteroidSteroidSteroidSteroid
4/18/2012
38
* Steroid là nhóm hợp chất có cấu trúc tương tự nhau có trong
ñộng vật và thực vật.
* Steroid gồm các loại hợp chất như sterol vitamin D, acid mật,
các hormon sinh dục, hormon tuyến thượng thận, …
1
23
4
5
6
7
8 9
10
CH3
Hydrocarbon Diels
R
12
3
4
5
67
8
9
10
1112
13
14 15
1617
Cyclopentanoperhydrophenanthren
A B
CD
* ðánh số trên khung steroid
* Cấu hình, danh pháp và cấu dạng của khung steroid
Khung steroid no có nguồn gốc thiên nhiên chia làm 2 dãy:
Trên khung Cholestan
CH3
CH3
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14 15
16
17
18
19
20
21 22
23
2425
26
27
4/18/2012
39
CH3
RCH3
H
H
H H
H
CH3
RCH3
H
H
H H
H
CH3
HH
H
H
CH3 R
12
3 5
8910
13
14
17
R
H
CH3
H
H
H
CH3
2
1
3
5
8910
13
14
17
ee
aa
ββββ
ααααββββ
αααα
123 5
8
9
10
1314
17
Cholestan Coprostan
A/B trans A/B cis
B/C trans B/C trans
C/D trans C/D trans
Dãy 5α (normal) Dãy 5β (allo)
Một số steroid thường gặp:
CH3
CH3
H
HO
H H
H
Cholesterol
CH3
HO
Vitamin D3
O
HO
H
HO
HHO
Testosteron αααα -Estradiol
O
H
Cortisol
HOO
HO
HO
CH3
CH3COOH
HO
H
Acid cholicH
HO
OH
4/18/2012
40
Cholesterol
- Có trong mật, dầu gan cá, não và cột sống.
- Có vai trò quan trọng trong hình thành cấu
trúc tế bào và kích thích tố.
- ðược chuyên chở bởi LDL tới tế bào và
HDL về gan ñể chuyển hóa.
CH3
CH3
H
HO
H H
H
Cholesterol
56
8910
1317
14
* Phản ứng màu ñặc trưng của cholesterol:
- Cholesterol/CHCl3 + H2SO4 → màu ñỏ (phản ứng Salkowski)
- Cholesterol/CHCl3 + hh (CH3CO)2O/H2SO4 → màu xanh lá.
CholesterolH2, Pt
CholestanolCr2O3 Cholestanon
Zn-Hg/HClCholestan
Ergosterol
- Là tiền vitamin D, sẽ chuyển hóa thành vitamin D dưới tác
dụng của ánh sáng.
CH3
HO
CH3
56
8
7
22
23
Ergosterol
H
4/18/2012
41
Vitamin D
- Chuyển hóa calci và phosphor giúp tạo xương.
CH3
HO
CH3
56
8
7
Ergosterol
H
as
CH3
58 H
asHO
CH3
H
OH
CH2
Pre-ergoscalcifeol
Ergoscalciferol (Vit D2)
CH3
HO
Vitamin D3
23
22
CH3
HO
23
22
Vitamin D4
Acid mật
- Do túi mật tiết ra, giúp chất béo thấm ñược vào ruột.
CH3
CH3COOH
12
34
56
7
89
10
1112
13
14 15
1617
18
19
20
21 22
23
Acid cholanicH
Tên acid mật Vị trí nhóm OH
Acid cholic
Acid deoxycholic
Acid lithocholic
Acid chenodeoxycholic
Acid hyodeoxycholic
3α, 7α, 12α3α, 12α
3α3α, 7α3α, 6α
4/18/2012
42
Các hormon- Các chất do tuyến nội tiết tạo ra, có các tác dụng sinh học khác nhau.
CH3
Khung estran
18
19
Estrogen
CH3
Khung androstan
Androgen
CH3
18
19
CH3
Khung pregnan
ProgestagenMineralocorticoid
Glucocorticoid
CH3
1820
21
α-estradiol β-estradiol testosteron X=H: mineralocorticoid
X=OH: glucocorticoid
HO
HO H
HO
H OH
O
OH
O
HO
OH
O
X
11 17
21