ÇIKAR ÇATIŞMASI YOKTUR

DR. ESİN TUNCAY

TÜBERKÜLOZ TEDAVİ İZLEMİNDE

BAŞARISIZLIĞIN VE DİRENCİN ERKEN TANISI

Dünya Tüberküloz Verileri

Olgu sayısı Ölüm

Bütün TB formları

8.8 milyon 1.6 milyon

ÇİD- TB 424.000 116.000

XDR-TB 27.000 16.000

İlaç direnci tanımları

Çok ilaca dirençli TB(MDR):INH ve RIF ikisine birden veya bunlarla birlikte başka ilaçlara dirençli basil çıkaran olgulardır.

Yaygın ilaç dirençli TB (XDR):Çok ilaca dirençle birlikte minör ilaçlardan florokinolon ve 2.grup enjektabl ilaçlardan (Amikasin,Kapreomisin,Kanamisin) birine direnci olan olgulardır.

İlaç direnci tanımları

Yeni olguda ilaç direnci :(primer ilaç direnci) Daha önce tüberküloz ilacı kullanmamış ya da bir aydan daha az süre kullanmış hastada görülen ilaç direnci

Tedavi almış olgularda ilaç direnci (edinsel ya da sekonder ilaç direnci) Daha önce bir aydan uzun süre kullanmış olduğu ilaca karşı saptanan dirençtir.

Tedavi başarısızlığı (failure):

Yeni tanı konulmuş ve tedavinin başlangıcından beş ay ya da daha sonra alınan balgam örneklerinde yayma veya kültür ile basil gösterilen hastalar

N.Woodford

Spontan direnç mutasyon oranları

INH 10 -7

RIF 10 -10

SM 10 -7

EMB 10 -8

INH+RIF 10 -7 + 10 -10 = 10 -

17

Tedaviye başlarken neler sorulmalı

Eski tedavi hikayesi var mı?Temaslı ise indeks olguda direnç ya da tedavi başarısızlığı var mı?İlaç direnci yüksek yerde yaşamış mı?

Her hastada tedavi başlangıcında duyarlılık testi yapılmalıdır

Her hastada tedavi başlangıcında duyarlılık testi yapılmalıdır

Har ay balgam yayma ve kültür tetkiki ile izlenmelidir

Tedavi takibinde ideal şartlar

Direkt Gözetim Altında Tedavi (DGT) yapılmalıdır

SB Tüberküloz Tanı ve Tedavi Klavuzu 2012

Doğrudan gözetimli tedavi (DGT);

Tüberküloz hastasının tüm tedavi süresince (hastanede ve dışında) ilaçlarının her dozunu denetlenen bir görevli ya da sorumlu kişinin gözetiminde içmesi ve bu durumun kaydedilmesidir .

Her hasta için yaşadığı yer, çalışma ve sosyal durumu dikkate alınarak gözetim planının yapılması ve uygulayacak kişinin belirlenmesi VSD hekiminin görevidir.

Mutlaka balgam alınması gereken zamanlar

YENİ OLGU TERKTEN DÖNEN veya

NÜKS OLGU

Tedaviye başlarken

Başlangıç Başlangıç

Başlangıç dönemi sonu

2. ay sonu 3. ay sonu

İdame dönemi 5. ay sonu 5. ay sonu

Tedavi sonu 6. ay sonu 8. ay sonu

İlaç duyarlılık testi kimlere mutlaka yapılmalı?

Yeniden tedavi rejimi ile tedavi başarısızlığı olanlar ve kronik tüberküloz olguları

Tedavi başarısızlığı gelişen yeni olgu Nüks ve tedaviye ara verip dönen olgular Tedavinin 2 ve 3. ayında yayma pozitifliği devam

edenler Özel sağlık sektöründe tedavi görmüş ve tedavi

başarısızlığı gelişen kişiler ÇİD TB olgusu ile temas öyküsü olanlar ÇİD TB oranının yüksek olduğu bölgelerde yaşayanlar

Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis WHO/HTM/TB 2006.2008

Tedavi takibi

Hastalar tedavi süresince ayda bir kez;

Semptomlar Bakteriyolojik durum Akciğer filmi ve laboratuvar bulguları Tedavi uyumu yönlerinden değerlendirilir

OLGU 1 HG 66 yaşında , erkek , 20p/yıl sigara

Plevra biopsisi : Nekrotizan granülomatöz

iltihap

2.ay, klinik yakınmaları düzelmemiş

Sol akciğerdeki kitleden TTİA :

adenokarsinom

Olgu 2

A.K 19 y., erkek Çanta imalatında çalışıyor Malatya doğumlu Ailede tbc veya temas öyküsü

yok

Anamnez ve Fizik muayene

Ateş ,öksürük , balgam tükürme, gece terlemesi kilo kaybı yakınmaları var.

Yakınmaları 1 ay önce başlamış giderek artmış Balgamda ARB (+) saptanınca yatırılmış.

Fizik muayene normal

..\Belgelerim\resimlerim\mdr\mdr 002.jpg

Klinik seyir ve tedavi

Hastaya yeni olgu anti-tb tedavi başlandı.

Rif(600mg/gün) + INH (300mg/gün) + EMB(1500mg/gün) + PZA(2gr/gün)

1.AY KONTROLÜ: Ateş ve diğer semptomlar devam ediyor,

ARB (+), radyolojik progresyon vardı

2.Ay kontrol ( ARB +)+solda px

Klinik kötüleşme

Tedavi altında semptomlarda artış, özellikle kilo kaybı, ateşin devam etmesi, radyolojik bulgularda kötüleşme, laboratuvarda sedimentasyon artışı,anemi vb katabolik bulgular.

SORU: Ne araştıralım?

a.Hasta ilaçlarını içmemiş

b.Hastanın ek hastalığı var

c.Dirençli TB

d.Yaygın hastalık gerilemesi yavaş

e.Hepsi

Klinik kötüleşme nedenleri

a. Klinik kötüleşmeyi açıklayan başka bir hastalık var mı?

b. DGT düzenli yapilmış mı?c. İlaç yan etkisi var mı?d. Atipik mikobakteri için moleküler tür tayini

istenmeli (NAP (p-nitro-α-acetylamino-β-hydroxypropiophenone) ile BACTEC)

e. Klinik kötüleşme tüberküloza bağlı ise yayma ve kültür istenmeli ve ilaç direnci için tekrar sorgulanmalıdır

1. Tedavi başarısızlığı olan 2. Kronik olgu (nüks ve tedavi terkten dönen hastada tedavi başarısızlığı)3. Tedavinin üçüncü ayının sonunda hala yayma pozitif 4. Nüks ya da tedaviyi terk etmiş 5. Düzensiz tedavi almış hasta

ÇİD- TB ne zaman düşünülmelidir

ÇİD- TB ne zaman düşünülmelidir

6. İlaç duyarlılık testinde rifampisin direnci 7. İlaç direnci yüksek yerde bulunmuş 8. Dirençli TB hastası ile temas öyküsü 9. Önceden tedavi görmüş (nüks, tedaviyi terk etmiş, tedavisi başarısız olmuş, kronik) bir hasta ile temas öyküsü olması

İlaç Direnç Testleri(İ.Ü.Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü)

Bakteri identifikasyonu: M.tuberculosis

İNH(0,1ve0,4 μg/ml): R Kanamisin (5,0 μg/ml) : H

RİF (2,0 μg/ml) : R Kapreomisin(2,5 μg/ml) : H

EMB (2,5 μg/ml) : R Ofloksasin (2,0 μg/ml) : H

PZA (100 μg/ml) : R PAS (4.0 μg/ml) : H

SM (2,0 μg/ml) : R Ethionamid(2,5 μg/ml) : R

İkinci seçenek TB ilaç direnci ne zaman?

• Daha önceden ikinci seçenek TB ilacı almış • ÇİD-TB tedavisi sürerken altı ayda kültür

negatifleşmemiş • ÇİD-TB tedavisi alırken rejimi değişikliği

yapılması gereken • Düzensiz tedavi alan ya da tedavi

başarısızlığı olan ÇİD-TB hastalarının temaslıları

• YİD-TB oranı yüksek olan ülkelerden gelen ÇİD-TB hastaları

MDR yeni olguMDR- Tb tedavisi başlandı

Amikasin : 1 gr/gün Ofloksasin : 800mg/gün Prothionamid: 750mg/gün PAS : 10 gr/gün Sikloserin : 750 mg/gün

Tedavinin 3 ayı

ARB (+) Epileptik ataklar yok.(Tegretol kullanıyor) Depresyon nedeniyle antidepressan

başlandı. 2.kez solda parsiyel pnömotoraks

gelişti.Tüp torakostomi +kapalı su altı drenajı uygulandı.

İşitme kaybı başladı

Tedavinin 12.ayı

SOL TORAKOTOMİ+ÜST LOBEKTOMİ

Balgam konversiyon (negatifleşme)süresi

Balgam yayma 2 haftada %75-85 6 ayda %96

•Balgam kültür 1 ayda %50 3 ayda %95

ATS,CDC,IDS 2003ATS AmJ Crit Care 1994

SORU:Balgam konversiyonunu hangisi etkilemez ?

a.Kavite varlığıb.Basil sayısıc.HIV varlığıd.İlaç direncie.Düzensiz tedavi

Balgam konversiyonunu etkileyen faktörler FAKTÖR ETKİ

Kavite Balgam konversiyonunda gecikme

Yayma basil sayısı Balgam konversiyonunda gecikme

Eski tedavi Balgam konversiyonunda hızlanma

İlaç direnci Değişken (direnç ve hastalık paternine bağlı)

HIV Etki yok

Düzensiz tedavi Değişken (evre ve düzensizliğe bağlı)

İlaç rejimi 6 aylık tedavide 12 aya göre hızlı konversiyon

Ramarokoto 2002, Bwire 1999, Telzak 1997

Balgam yayma ve kültürünün tahmin değeri

AY 1 2 3 4 5 6 7 8 9 12

yayma %

62 73

82

85

87

90

87

90 89 92

kültür %

47

66

78

89

92

92

93

94

94

95

Tedaviyi terkten dönen olgu

Tedaviye iki ay ya da daha uzun süre ara verdikten (tedaviyi terk) sonra yeniden yayma pozitif olarak başvuran hastalardır.

Tedavi süresi

Ara verme süresi

Önerilen Tedavi

Süre önemsiz

< 2 hafta Tedaviye devam et (ara verme süresini ekle)

<2 ay 2-8 hafta Tedaviye yeniden başla

>2 ay 2-8 hafta 3 yayma(-) ise tedaviye devam,

ara verme süresini ekle

Yayma(+)ayni tedaviye yeniden başla

Süre önemsiz

> 8 hafta Yayma(+) tedaviyi terkten dönen olarak basla

3 yayma (-) üst merkeze gönder

Tedaviyi aksatan olgulara yaklaşım

Yeni olguda idame tedaviye ne zaman geçilir?

a.Tedavinin ikinci ayı bitince b.Tedavinin ikinci ayı sonu ve yayma (-) isec. Tedavinin ikinci ayı sonu ve kültür (-) ised. Tedavinin üçüncü ayı bitince kültür (-) ise

Yeni olguda idame tedaviye geçiş

Nüks ve tedaviyi terkten dönen olgularda idame tedaviye geçiş

3. ay sonunda yayma (-) ise idame tedaviye geçilir

3. ay sonunda yayma (+) ise tedavi değiştirilmeden, hasta dirençli tedavi yapan bir merkeze gönderilir

Tüm olgularda

Tedavinin 5. ayı basil hala negatifleşmemişse yeniden pozitifleşmişse ya da klinik-radyolojik iyileşme olmamışsa

hasta dirençli tedavi yapan özel bir merkeze sevk edilir.

İlaç Direnç Testleri

Konvansiyonel (fenotipik) katı-sıvı besiyeri

direnç inceleme yöntemleri: Mutlak konsantrasyon Direnç oranı, Proporsiyon tekniği

Hızlı sıvı besiyeri yöntemi: BACTEC 460 MIGIT 960

Moleküler yöntemler

BACTEC

Middlebrook 7H12

C 14 ile işaretli palmitik asiti

mikobakterinin metabolize etmesi

Radyoaktif CO2 ölçülür

Üreme 5-10 gün, ilaç duyarlılığı

DA :Pahalılık ve radyoaktivite

MGITMycobacteri Growth Indıcator Tube

Besiyeri tüplerinde floresanlı silikon

Mikroorganizma O2 kullandıkça floresan parlaklığı artar

Değerlendirme daha kolay

Üreme 13-19 gün

Middb 7H9

RIF, INH direnci

DA:kontaminasyon oranı (%10)

Hızlı dirençte moleküler yöntemler

PCR tüm mikobakterilerde bulunan türler arası farklılık gösteren hsp65 geninin bir bölümü çoğaltılarak restriksiyon enzimleri ile kesilip elektroforezle ayrıştırılır

Ters hibridizasyon PCR ile çoğaltılan dirençten sorumlu gen bölgelerine ait DNA ,mutasyon araştırılacak gen bölgesi probları ile hibridize edilir ve bağlandığı mutant diziye göre direnç tanımlanır

TTNET Internet.lnk

Özellikle kombine ilaçların kullanıldığı yerlerde RIF direnci, INH direnci ile birlikte ÇİD-TB tanısı için kullanılabilir

Hızlı idantifikasyon, uygun olmayan birinci sıra tedavinin kullanımının ve bulaşmanın önlenmesini sağlar

Bu testlerde maliyet-etkinlik araştırılıyor Yüksek ÇİD-TB direnci beklenen populasyonlarda

kullanılması Konvansiyonel yöntemlerle doğrulanması

Policy guidance on drug-susceptibility testing (DST) of second-lineantituberculosis drugs 2008WHO

RİF direnci için hızlı testler WHO

önerileri

RİFve INH hızlı direnç testleri

Real time PCR Proporsiyon yöntemi ile karşılaştırıldığında; RIF sens %97.8 spes %97.1 INH sens %86.6 spes %98.7 Wang F 2012

Genotype MTBDR sens%71 spes100 MTBDR plus sens%96 spes 100

BwangaF Meta anlysis 2009

Hızlı direnç testi ne zaman yapılır ?

Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis WHO/HTM/TB 2006.2008

Yanlış duyarlılık testi

YANLIŞ duyarlı sonuç

Etkin tedaviye başlamada gecikme

Bulaştırıcılığın uzaması, dirençli suşların yayılması

YANLIŞ dirençli sonuç

Standart tedavinin gereksiz olarak değiştirilmesi

Daha az etkinliği olan uzun ve pahalı ilaçlarla tedavi

ÖZET

Direkt Gözetim Altında hergün kontrol fırsatını değerlendirmek

Klinik ipuçlarını gözden kaçırmamak Mikrobiyolojik kanıtlarla doğrulamak…

Olgu tanımı ve anamneze dayalı tedavi planı

2,3,5.aylar ve tedavi sonunda balgam tetkiki

İDT yi anamnez ve klinikle doğru lama..