ctd 第2 部...エゼチミブ／アトルバスタチンカルシウム水和物錠剤 2.7...

CTD 第 2 部

2.7 臨床概要

2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法

MSD 株式会社

エゼチミブ／アトルバスタチンカルシウム水和物錠剤 2.7 臨床概要 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法

2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 - 1 -

目次

頁

表一覧 ............................................................................................................................................................. 2

図一覧 ............................................................................................................................................................. 4

付録一覧 ......................................................................................................................................................... 5

略号及び用語の定義 ..................................................................................................................................... 6

2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 ......................................................................................... 7

2.7.1.1 背景及び概観 ......................................................................................................................... 7

2.7.1.1.1 生物薬剤学的戦略及び製剤開発の概要 ..................................................................... 8

2.7.1.1.1.1 製剤開発 ............................................................................................................... 10

2.7.1.1.1.2 リピトール登録商標錠（アトルバスタチン）、ゼチーア®錠（エゼチミブ）

及びエゼチミブ／アトルバスタチン配合剤の溶出性.................................... 13

2.7.1.1.2 生物学的分析法の概要 ............................................................................................... 19

2.7.1.2 個々の試験結果の要約 ....................................................................................................... 22

2.7.1.2.1 日本人健康被験者を対象とした生物学的同等性試験（P386試験）［評価資

料］ ............................................................................................................................... 23

2.7.1.2.2 日本人健康被験者を対象とした生物学的同等性試験（P436試験）［評価資

料］ ............................................................................................................................... 25

2.7.1.2.3 日本人健康被験者を対象とした食事の影響試験（P389試験）［評価資料］ ..... 27

2.7.1.2.4 非日本人健康被験者を対象とした生物学的同等性試験（P391試験）［参考資

料］ ............................................................................................................................... 29


料］ ............................................................................................................................... 30


料］ ............................................................................................................................... 30


料］ ............................................................................................................................... 31

2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析 ............................................................................... 31

2.7.1.3.1 生物学的同等性 ........................................................................................................... 31

2.7.1.3.2 食事の影響 ................................................................................................................... 32

2.7.1.4 付録 ....................................................................................................................................... 33



表一覧

頁

表 2.7.1-1 エゼチミブ／アトルバスタチン配合剤の臨床試験に使用した製剤 ........................ 9

表 2.7.1-2 エゼチミブの最終製剤組成 ..................................................................................... 12

表 2.7.1-3 アトルバスタチンの最終製剤組成.......................................................................... 12

表 2.7.1-4 アトルバスタチン（ATV-W）の製剤組成 ............................................................. 13

表 2.7.1-5 申請規格及び試験方法の溶出試験条件...................................................................... 13

表 2.7.1-6 本剤のアトルバスタチン溶出性の f2関数比較（試験液 pH 、毎分回転）

......................................................................................................................................... 14

表 2.7.1-7 EZ10/AT20（FDC-W）のアトルバスタチン溶出性の f2関数比較 .......................... 16

表 2.7.1-8 血漿中薬物濃度測定実施施設 ..................................................................................... 19

表 2.7.1-9 各測定対象化合物の検量線範囲.................................................................................. 20

表 2.7.1-10 血漿中エゼチミブ及び総エゼチミブ濃度分析法のバリデーション結果 .............. 21

表 2.7.1-11 血漿中アトルバスタチン、オルトヒドロキシアトルバスタチン及びパラヒ

ドロキシアトルバスタチン濃度分析法のバリデーション結果 .............................. 22

表 2.7.1-12 日本人健康被験者に空腹時にエゼチミブ／アトルバスタチン配合剤

10 mg/20 mg を単回経口投与又はエゼチミブ10 mg+アトルバスタチン20 mg

を併用で単回経口投与した際の血漿中エゼチミブの薬物動態パラメータの

要約（P386、パート1） ............................................................................................... 24



を併用で単回経口投与した際の血漿中アトルバスタチンの薬物動態パラメ

ータの要約（P386、パート1） ................................................................................... 24




要約（P386、パート2） ............................................................................................... 25




ータの要約（P386、パート2） ................................................................................... 25




要約（P436） ................................................................................................................. 26






ータの要約（P436） ..................................................................................................... 27

表 2.7.1-18 日本人健康被験者にエゼチミブ／アトルバスタチン配合剤10 mg/10 mg を

空腹時又は標準的和朝食摂取後に単回経口投与した際の血漿中エゼチミブ

の薬物動態パラメータの要約（P389、パート1） ................................................. 28


空腹時又は標準的和朝食摂取後に単回経口投与した際の血漿中アトルバス

タチンの薬物動態パラメータの要約（P389、パート1）...................................... 28


空腹時又は標準的和朝食摂取後に単回経口投与した際の血漿中エゼチミブ

の薬物動態パラメータの要約（P389、パート2） ................................................. 29


空腹時又は標準的和朝食摂取後に単回経口投与した際の血漿中アトルバス

タチンの薬物動態パラメータの要約（P389、パート2）...................................... 29



図一覧

頁

図 2.7.1-1 EZ10/AT10（FDC-J）及び市販アトルバスタチン錠の溶出プロファイル（試

験液：pH 、、n=12） .................................................................. 14

図 2.7.1-2 EZ10/AT20（FDC-W）及び市販アトルバスタチン錠の溶出プロファイル（試

験液：pH 、、n=12） .................................................................. 15

図 2.7.1-3 本剤及び市販エゼチミブ錠の溶出プロファイル（試験液：pH 、

、n=12） ............................................................................................................. 15

図 2.7.1-4 EZ10/AT20（FDC-W）及び本邦市販アトルバスタチン錠の溶出プロファイル

（試験液：pH 1.2、n=12） .......................................................................................... 16


（試験液：pH 3.0、毎分50回転、n=12） .................................................................. 17


（試験液：pH 3.0、毎分100回転、n=12） ................................................................ 17


（試験液：pH 6.8、n=12） .......................................................................................... 18


（試験液：水、n=12） ................................................................................................. 18



付録一覧

頁

付録 2.7.1-1 生物薬剤学試験の一覧 ................................................................................................. 33

付録 2.7.1-2 非日本人健康被験者に空腹時にエゼチミブ／アトルバスタチン配合剤

10 mg/10 mg を単回経口投与又はエゼチミブ10 mg （英国市販製剤）+アトル

バスタチン10 mg（英国市販製剤）を併用で単回経口投与した際の主要薬物

動態パラメータの要約（P391） ................................................................................. 40


10 mg/80 mg を単回経口投与又はエゼチミブ10 mg （英国市販製剤）+アトル

バスタチン80 mg（英国市販製剤）を併用で単回経口投与した際の主要薬物

動態パラメータの要約（P392） ................................................................................. 41


10 mg/10 mg を単回経口投与又はエゼチミブ10 mg （米国市販製剤）+アトル

バスタチン10 mg（米国市販製剤）を併用で単回経口投与した際の主要薬物

動態パラメータの要約（P412） ................................................................................. 42


10 mg/80 mg を単回経口投与又はエゼチミブ10 mg （米国市販製剤）+アトル

バスタチン80 mg（米国市販製剤）を併用で単回経口投与した際の主要薬物

動態パラメータの要約（P413） ................................................................................. 43



略号及び用語の定義略号定義

AT Atorvastatin アトルバスタチン ATV-J Atorvastatin granule formulation for Japan 本邦市場用アトルバスタチン顆

粒

ATV-W Atorvastatin granule formulation for worldwide グローバル市場用アトルバスタチン顆粒

AUC Area under plasma concentration vs time curve 血漿中濃度－時間曲線下面積AUC0-last Area under plasma concentration vs time curve from

0 to the last measurable time point 0時間から最終測定可能時点までの AUC

AUC0-∞ Area under plasma concentration vs time curve from 0 to infinity

0時間から無限大時間までのAUC

CI Confidence interval 信頼区間Cmax Maximum observed plasma concentration 最高血漿中濃度 CV Coefficient of variation 変動係数EZ Ezetimibe エゼチミブ EZ10/AT10 Ezetimibe 10 mg/atorvastatin 10 mg fixed dose

combination tablets エゼチミブ10 mg 及びアトルバスタチン10 mg 配合剤

EZ10/AT20 Ezetimibe 10 mg/atorvastatin 20 mg fixed dose combination tablets

エゼチミブ10 mg 及びアトルバスタチン20 mg 配合剤

EZ10/AT80 Ezetimibe 10 mg/atorvastatin 80 mg fixed dose combination tablets

エゼチミブ10 mg 及びアトルバスタチン80 mg 配合剤

FDA Food and Drug Administration 米国食品医薬品局 FDC-J Fixed-dose combination tablets for Japan 本邦市場用配合剤 FDC-W Fixed-dose combination tablets for worldwide グローバル市場用配合剤FMI Final market image 市販予定製剤 GM Geometric mean 幾何平均値 GMR Geometric mean ratio 幾何平均比 kel Elimination rate constant 消失速度定数 LC-MS/MS Liquid chromatographic(y)/tandem mass

spectrometric(y) 高速液体クロマトグラフィー・タンデム型質量分析

MRT0-last Mean residence time from 0 to the last measurable time point

最終測定可能時点までの平均滞

留時間

QC Quality control 品質管理RSABE Reference-scaled average bioequivalencet1/2 Apparent terminal elimination half-life 見かけの終末相半減期 Tmax Time of occurrence of Cmax 最高血漿中濃度到達時間



2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法

2.7.1.1 背景及び概観

本申請は、エゼチミブとアトルバスタチンの配合剤（以下、本剤）を、エゼチミブ／アトルバ

スタチン（結晶性アトルバスタチン）として10 mg/10 mg 及び10 mg/20 mg の用量で、製造販売承

認を受けることを目的とする。米国では、エゼチミブ／アトルバスタチン（無晶性アトルバスタ

チン）の配合剤である LIPTRUZET®（10 mg/10 mg、10 mg/20 mg、10 mg/40 mg 又は10 mg/80 mg）

が開発され、2013年5月3日に承認された。その後、物理的及び化学的に安定した頑健な製剤を開

発するため、アトルバスタチンカルシウム三水和物の熱力学的に安定した結晶形（海外及び本邦

で市販のアトルバスタチンカルシウム錠と同様）を利用し、エゼチミブ10 mg 及びアトルバスタ

チン10、20、40又は80 mg を含有する新たな製剤を開発し、米国（2014年5月15日）及び EU（2014

年9月10日）で承認されている。本邦での本剤の開発にも、アトルバスタチンカルシウム三水和物

の熱力学的に安定した結晶形を用いた配合剤を使用した[2.7.1.1.1 項]。

本剤のアトルバスタチンの用量は、本邦での使用実態及びアトルバスタチンの臨床試験の結果

から10及び20 mg を選択した[2.5.1 項]。本邦での本剤の生物薬剤学的開発戦略は、平成年月

日に実施したを参考としたものである。すなわち、本剤の製造販売承認申請にあ

たり、エゼチミブ及びアトルバスタチン単剤の本邦市販製剤の品質、有効性及び安全性データを

参照するため、エゼチミブ10 mg 及びアトルバスタチン10 mg 配合剤（以下、EZ10/AT10）[2.7.1.2.1

項] [2.7.1.2.2 項]及びエゼチミブ10 mg 及びアトルバスタチン20 mg 配合剤（以下、EZ10/AT20）

[2.7.1.2.1 項]の生物学的同等性試験（P386及び P436）及び両用量を用いた食事の影響試験（P389）

[2.7.1.2.3 項]を新たに実施した。生物学的同等性試験では、「後発医薬品の生物学的同等性試験ガ

イドライン等の一部改正について（平成24年2月29日薬食審査発0229第10号）」の別紙1「後発医薬

品の生物学的同等性試験ガイドライン」に準じて、エゼチミブ及びアトルバスタチンの AUC0-last及び Cmaxを生物学的同等性の主要評価項目とした。生物学的同等性試験の結果から、市販予定製

剤（以下、FMI、製造販売する予定の最終製剤）の EZ10/AT10及び EZ10/AT20とそれに対応する

用量の単剤併用［本邦市販のゼチーア®錠（エゼチミブ）及びリピトール登録商標錠（アトルバスタ

チン）］との間で生物学的同等性が示された。さらに、食事の影響試験において、EZ10/AT10及び

EZ10/AT20を標準的和朝食摂取後に投与した際、空腹時と比較してエゼチミブの Cmaxは14%～18%

低く、AUC0-last は5%～14%低かった。また、アトルバスタチンの Cmax は約50%～70%低く、AUC

は約20%低かった[2.7.1.2.3 項]。これらの変化は、リピトール登録商標錠単剤での過去のデータ[資料

5.4: 38]と比較して小さいか、同程度であった。リピトール登録商標錠は食事によらず投与が可能であ

るが、ゼチーア®錠は食後投与であることから、本剤の用法はゼチーア®錠の用法に合わせ、食後

投与とした。

上記の生物薬剤学的特性から、本邦市販のエゼチミブ錠及びアトルバスタチン錠の併用投与で

得られた薬力学、安全性及び有効性データは、EZ10/AT10及び EZ10/AT20を投与時のデータに外

挿可能であると考える。

また、平成年月日ので合意した薬物相互作



用試験（P00460）は、エゼチミブ10 mg とアトルバスタチン10 mg の併用投与時の薬物相互作用を

検討した試験であったことから、アトルバスタチンの用量を20 mg とした場合の、エゼチミブと

アトルバスタチンの薬物相互作用の可能性を考察することを目的に[2.7.2.3.2.1.3.1 項]、非日本人

健康被験者の生物学的同等性試験4試験（P391、P392、P412及び P413）を参考資料として臨床デ

ータパッケージに含めた[2.7.1.2.4 項] [2.7.1.2.5 項] [2.7.1.2.6 項] [2.7.1.2.7 項]。

2.7.1.1.1 生物薬剤学的戦略及び製剤開発の概要

本邦市販のエゼチミブ錠及びアトルバスタチン錠と生物学的に同等なエゼチミブ10 mg 及びア

トルバスタチン10又は20 mg［エゼチミブ／アトルバスタチン用量が10 mg/10 mg（EZ10/AT10）又

は10 mg/20 mg（EZ10/AT20）］を含有する物理的及び化学的に安定した頑健な経口固形製剤を開発

した。本製剤は、有効成分として熱力学的に安定した結晶形（海外及び本邦で市販のアトルバス

タチン錠と同様）のアトルバスタチンカルシウム三水和物及び中性で安定した結晶形のエゼチミ

ブ（海外及び本邦市販のエゼチミブ錠と同様）を含有している。

各単剤と同等の in vivo 挙動が得られるように、配合剤はとし、の組成をそれぞれ市

販のエゼチミブ錠及びアトルバスタチン錠に類似させた。本申請に関する製剤開発の詳細を、

[2.7.1.1.1.1 項]に示す。

本邦で日本人被験者を対象に、海外と同じ製剤（以下、FDC-W）（EZ10/AT10及び EZ10/AT20）

を用いて、本邦市販のエゼチミブ錠及びアトルバスタチン錠との生物学的同等性試験[資料

5.3.1.2.1: P386]を実施した。その結果、EZ10/AT20は、エゼチミブ錠及びアトルバスタチン錠との

生物学的同等性が示されたが、EZ10/AT10については、生物学的同等性が示されなかった。その

ため、新たな EZ10/AT10製剤（以下、FDC-J）を開発し[2.7.1.1.1.1 項]、生物学的同等性試験[資料

5.3.1.2.2: P436]により、本邦市販のエゼチミブ錠及びアトルバスタチン錠との生物学的同等性を確

認した。

また、エゼチミブ／アトルバスタチン配合剤［EZ10/AT10（FDC-J）及び EZ10/AT20（FDC-W）］

の in vitro 溶出性プロファイルは、市販のアトルバスタチン錠及びエゼチミブ錠と類似しており

[2.7.1.1.1.2 項]、生物学的同等性試験の結果を支持するものであった。

エゼチミブ／アトルバスタチン配合剤の臨床試験で使用した製剤を[表 2.7.1-1]に示す。



表 2.7.1-1 エゼチミブ／アトルバスタチン配合剤の臨床試験に使用した製剤

試験番号相試験内容製剤

種類含量ロット番号健康被験者を対象とした試験 P386 Ⅰ 日本人健康被験者を対象

とした生物学的同等性試験

配合剤（FDC-W）

エゼチミブ10 mg 及びアトルバスタチン10 mg



錠剤エゼチミブ10 mg （ゼチーア®錠）

本邦市販品

錠剤アトルバスタチン10 mg （リピトール登録商標錠）

本邦市販品

P436 Ⅰ 日本人健康被験者を対象とした生物学的同等性試験

配合剤（FDC-J）



本邦市販品


本邦市販品

P389 Ⅰ 日本人健康被験者を対象とした食事の影響試験





P391 Ⅰ 非日本人健康被験者を対象とした生物学的同等性試験



錠剤エゼチミブ10 mg （Ezetrol®錠）

海外市販品


海外市販品




錠剤エゼチミブ10 mg （Ezetrol®錠）

海外市販品


海外市販品





海外市販品


海外市販品





海外市販品


海外市販品

P00460 Ⅰ 非日本人健康被験者を対象とした薬物相互作用試験

錠剤エゼチミブ10 mg 錠剤プラセボ錠剤アトルバスタチン10 mg

（Sortis 登録商標錠）海外市販品



表 2.7.1-1 エゼチミブ／アトルバスタチン配合剤の臨床試験に使用した製剤（続き）

試験番号相試験内容製剤

種類含量ロット番号高コレステロール血症患者を対象とした試験

P383 Ⅲ 日本人高コレステロール血症患者及び家族性高コレステロール血症患者を対象とした実薬対照二重盲検比較試験


錠剤プラセボ

オーバーカプセル錠剤

アトルバスタチン10 mg （リピトール登録商標錠）

オーバーカプセル錠剤

プラセボ

P384 Ⅲ 日本人高コレステロール血症患者及び家族性高コレステロール血症患者を対象とした非対照非盲検長期投与試験





JPC-02-335-32

Ⅲ 日本人ホモ接合体家族性高コレステロール血症患者を対象としたスタチン併用試験

錠剤エゼチミブ10 mg†

† エゼチミブのみ治験薬として提供した。

2.7.1.1.1.1 製剤開発

本項では、エゼチミブ／アトルバスタチン配合剤の製剤開発について要約する。製剤開発の詳

細については[3.2.P.2.2.1.1 項]に示す。

本剤は、エゼチミブ10 mg 及びアトルバスタチン10 mg 又は20 mg（エゼチミブ／アトルバスタ

チンとして10 mg/10 mg 又は10 mg/20 mg）を含有し、市販のエゼチミブ錠及びアトルバスタチン

錠と生物学的に同等で、物理的及び化学的に安定した頑健な経口固形製剤を目標として製剤開発

した。本剤は、以下の理由によりとして製剤化した。

1) 。アトルバスタチンにの沈降炭酸カルシ

ウムが存在することにより、。

2) 各有効成分をとして開発することで、本剤のとそれに対応する単剤との間で製

剤組成の類似性が維持され、生物学的に同等となる可能性が高まる。

本剤の製造工程では、エゼチミブ顆粒及びアトルバスタチン顆粒をとして打錠すること

でとし、その後、フィルムコーティングを行う。エゼチミブには本剤の2含量規格に対し

て1種類の顆粒を開発し、アトルバスタチンは本剤の含量規格ごとに2種類の顆粒（ATV-W 及び

ATV-J）を開発した。



アトルバスタチン顆粒の1つの製剤処方（ATV-W）は本邦市販予定製剤である10 mg/20 mg 錠

（FDC-W）の製造に使用する。この製剤処方は、海外市販の10 mg/10 mg 錠、10 mg/20 mg 錠、

10 mg/40 mg 錠及び10 mg/80 mg 錠（FDC-W）の製造用に開発したものである。アトルバスタチン

顆粒のもう一方の製剤処方（ATV-J）は、本邦市販予定製剤である10 mg/10 mg 錠（FDC-J）の製

造に使用する。ATV-J を開発した理由は、ATV-W を用いて製造した10 mg/10 mg 錠と本邦市販の

リピトール登録商標錠との生物学的同等性が示されなかったためである[2.7.1.2.1 項]。つまり、本邦

における FMI は、EZ10/AT10（FDC-J）及び EZ10/AT20（FDC-W）である。

エゼチミブの製剤処方は市販エゼチミブ錠のものに類似させた。エゼチミブの組成及び各

成分の配合目的を[表 2.7.1-2]に示す。エゼチミブには、有効成分のほか、一般的に使用される

局方グレードの乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナ

トリウム、ポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含有する。

エゼチミブの開発戦略と同様に、アトルバスタチンの製剤処方も市販アトルバスタチン錠

のものに類似させた。アトルバスタチンの組成及び各成分の配合目的を[表 2.7.1-3]に示す。ア

トルバスタチンには、有効成分のほか、一般的に使用される局方グレードの結晶セルロース、

乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、

ポリソルベート80、沈降炭酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムを含有する。どちらの製

剤処方もアトルバスタチンカルシウム水和物を %含有するが、での沈降炭酸カルシウム

の配合比率はのである。沈降炭酸カルシウムの配合比率は市販アトルバスタチン錠で

の配合比率に基づいて決定しており、その詳細は[3.2.P.2.2.1.1.2.4 項]に示している。なお、ATV-W

の製剤処方を[表 2.7.1-4]に示す。



表 2.7.1-2 エゼチミブの最終製剤組成成分配合目的配合比率（%）中の分量（mg）

エゼチミブ有効成分 10.0 乳糖水和物結晶セルロースクロスカルメロースナトリウムラウリル硫酸ナトリウムポビドンステアリン酸マグネシウム

- - エゼチミブの合計質量 100.0

表 2.7.1-3 アトルバスタチンの最終製剤組成

成分配合目的配合比率（%）中の分量（mg）

10 mg （ATV-J）

20 mg （ATV-W）

10 mg （ATV-J）

20 mg （ATV-W）

アトルバスタチンカルシウム水和物有効成分 10.8 21.7

結晶セルロース乳糖水和物ヒドロキシプロピルセルロースクロスカルメロースナトリウム

沈降炭酸カルシウム

ポリソルベート80 軽質無水ケイ酸ステアリン酸マグネシウム

- - - - アトルバスタチンの合計質量 100.0 100.0



表 2.7.1-4 アトルバスタチン（ATV-W）の製剤組成

成分配合比率（%）

中の分量（mg） 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg

アトルバスタチンカルシウム水和物 10.9 21.7 43.4 86.8

結晶セルロース乳糖水和物ヒドロキシプロピルセルロースクロスカルメロースナトリウム沈降炭酸カルシウムポリソルベート80 軽質無水ケイ酸ステアリン酸マグネシウム

- - - - - アトルバスタチンの合計質量 100.0

2.7.1.1.1.2 リピトール登録商標錠（アトルバスタチン）、ゼチーア®錠（エゼチミブ）及びエゼ

チミブ／アトルバスタチン配合剤の溶出性

本剤の溶出性の申請規格及び試験方法の試験条件を[表 2.7.1-5]に示す。より詳細な試験条件は

[3.2.P.5.2 項]に示している。本項での溶出性評価に用いた試験液は、pH の緩衝液、規格試験用

の試験液及び「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について（平成24年2

月29日薬食審査発0229第10号）」の別紙1「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」で規

定された複数 pH の試験液である。

表 2.7.1-5 申請規格及び試験方法の溶出試験条件試験液 w/v% pH の緩衝液装置装置2（パドル法）回転数毎分回転試験液量 900 mL 試験液の温度 37.0 ± 0.5°Cサンプリング時間アトルバスタチン及びエゼチミブそれぞれの Q 値の規定時間

[図 2.7.1-1]及び[図 2.7.1-2]には市販アトルバスタチン錠並びに EZ10/AT10（FDC-J）のバイオバ

ッチ及び EZ10/AT20（FDC-W）のバイオバッチのアトルバスタチンの溶出プロファイルを、[表

2.7.1-6]には f2関数による評価結果を示す。この結果から、これらのアトルバスタチン溶出プロフ

ァイルは類似と判断した。また、市販エゼチミブ錠並びに EZ10/AT10（FDC-J）のバイオバッチ及

び EZ10/AT20（FDC-W）のバイオバッチのエゼチミブの溶出プロファイルを比較すると[図 2.7.1-3]、

いずれもエゼチミブの溶出率は分間で %を超えており、溶出プロファイルは類似と判断した。



溶出性のデータの詳細は[3.2.P.2.2.1.1.3.1 項]に示す。

表 2.7.1-6 本剤のアトルバスタチン溶出性の f2 関数比較（試験液 pH 、毎分回転）錠剤 f2関数の判定基準 f2関数結果

EZ10/AT10（FDC-J） 42以上適合 EZ10/AT20（FDC-W） 42以上適合

図 2.7.1-1 EZ10/AT10（FDC-J）及び市販アトルバスタチン錠の溶出プロファイル（試験液：

pH 、、n=12）



図 2.7.1-2 EZ10/AT20（FDC-W）及び市販アトルバスタチン錠の溶出プロファイル（試験液：

pH 、、n=12）

図 2.7.1-3 本剤及び市販エゼチミブ錠の溶出プロファイル（試験液：pH 、

n=12）



また、EZ10/AT20（FDC-W）を用いた生物学的同等性試験に加えて、「後発医薬品の生物学的同

等性試験ガイドライン等の一部改正について（平成24年2月29日薬食審査発0229第10号）」の別紙1

「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」の第3章 A.V.に記載のコーティング製剤の溶出

試験条件に従ってアトルバスタチンの溶出類似性の評価を行った。その結果、EZ10/AT20（FDC-W）

と本邦市販のアトルバスタチン錠（リピトール登録商標錠）の溶出プロファイルは類似した。各条件

における f2関数による評価結果を[表 2.7.1-7]に、各溶出試験条件での溶出プロファイルを[図

2.7.1-4]、[図 2.7.1-5]、[図 2.7.1-6]、[図 2.7.1-7]及び[図 2.7.1-8]に示す。詳細は[3.2.P.2.2.1.3.2 項]

を参照のこと。

表 2.7.1-7 EZ10/AT20（FDC-W）のアトルバスタチン溶出性の f2 関数比較溶出試験条件 f2関数の判定基準 f2関数結果

pH 1.2（毎分50回転） 53以上適合 pH 3.0（毎分50回転） 42以上適合 pH 3.0（毎分100回転） 42以上適合 pH 6.8（毎分75回転）† 42以上適合水（毎分50回転） 42以上適合 † pH 6.8（毎分50回転）では、標準製剤（本邦市販アトルバスタチン錠）の試験中にベッセル

底部に崩壊物が堆積する現象が認められたため、毎分75回転で評価した

図 2.7.1-4 EZ10/AT20（FDC-W）及び本邦市販アトルバスタチン錠の溶出プロファイル（試

験液：pH 1.2、n=12）




験液：pH 3.0、毎分 50 回転、n=12）


験液：pH 3.0、毎分 100 回転、n=12）




験液：pH 6.8、n=12）


験液：水、n=12）



2.7.1.1.2 生物学的分析法の概要

エゼチミブ、総エゼチミブ（非抱合体及び抱合体）、アトルバスタチン、オルトヒドロキシアト

ルバスタチン及びパラヒドロキシアトルバスタチンの血漿中薬物濃度は、米国食品医薬品局

（FDA）のガイダンス（Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation, FDA May 2001）に従

ってバリデートされた高速液体クロマトグラフィー・タンデム型質量分析（LC-MS/MS）法によ

り測定した。

本製造販売承認申請に係わるエゼチミブ、総エゼチミブ、アトルバスタチン、オルトヒドロキ

シアトルバスタチン及びパラヒドロキシアトルバスタチンの血漿中薬物濃度測定法の構築、バリ

デーションの実施、及び臨床検体の測定は、[表 2.7.1-8]に示す外部委託測定施設

（及び）で実施した。

表 2.7.1-8 血漿中薬物濃度測定実施施設測定施設測定対象化合物施設所在地

. （及び

）

エゼチミブ、総エゼチミブ、アトルバスタチン、オルトヒドロキシアトルバスタチン及びパラヒドロキシアトルバスタチン

で構築し、バリデーションを実施した測定方法を用い、すべての生物薬

剤学試験及び薬物相互作用試験（P00460）で、エゼチミブ、総エゼチミブ及びアトルバスタチン

の血漿中薬物濃度を測定した。さらに、生物学的同等性試験のうち P412及び P413並びに薬物相互

作用試験（P00460）では、オルトヒドロキシアトルバスタチン及びパラヒドロキシアトルバスタ

チンの血漿中濃度を測定した。各測定対象化合物の検量線範囲を[表 2.7.1-9]に示す。



表 2.7.1-9 各測定対象化合物の検量線範囲測定対象化合物当該分析法を使用した臨床試験検量線範囲

エゼチミブ P386及び P436 P391及び P392 P412及び P413 P389 P00460

40～10,000 pg/mL 40.32～20,160 pg/mL 40.32～10,080 pg/mL 39.96～9,990.4 pg/mL 20～20,000 pg/mL

総エゼチミブ P386及び P436 P391、P392、P412及び P413 P389 P00460

0.2～200 ng/mL 0.2～201.60 ng/mL 0.2～199.81 ng/mL 0.25～250 ng/mL

アトルバスタチン P386及び P436 P391 P392 P412 P413 P389 P00460

50～10,000 pg/mL 49.68～9,963 pg/mL 49.68～49,680 pg/mL 50～5,000 pg/mL 50.08～50,080 pg/mL 50～50,000 pg/mL 215～86,900 pg/mL

オルトヒドロキシアトルバスタチン P412 P413 P00460

50～2,500 pg/mL 50.04～50,040 pg/mL 104～41,700 pg/mL

パラヒドロキシアトルバスタチン P412 P413 P00460

50～2,500 pg/mL 50.30～5,030 pg/mL 175～70,100 pg/mL

エゼチミブ及び総エゼチミブ濃度の分析法バリデーション報告書[資料5.3.1.4.1: 04F7HG] [資料5.3.1.4.2: 04F7C5] アトルバスタチン、オルトヒドロキシアトルバスタチン及びパラヒドロキシアトルバスタチン濃度の分析法バリデーション報告書[資料5.3.1.4.3: 04F79D]

各分析法のバリデーション結果を[表 2.7.1-10]及び[表 2.7.1-11]に示す。

各分析方法、分析法バリデーション及び血漿検体中の測定対象化合物の安定性の詳細は、

P436[資料5.3.1.2.2: P436]、P412[資料5.3.1.2.5: P412]及び P413[資料5.3.1.2.6: P413]の治験総括報告書

の付録に含まれる血漿中薬物濃度測定報告書に収載した。また、分析法バリデーション報告書に

ついては[資料5.3.1.4.1: 04F7HG]、[資料5.3.1.4.2: 04F7C5]及び[資料5.3.1.4.3: 04F79D]に収載した。



表 2.7.1-10 血漿中エゼチミブ及び総エゼチミブ濃度分析法のバリデーション結果エゼチミブ総エゼチミブ

N 平均値（%） N 平均値（%）検量線用標準試料の日間真度† 54 – 56 98.66 - 101.73 100 - 102 97.47 - 101.92 検量線用標準試料の日間精度† 54 – 56 2.71 - 5.06 100 - 102 2.47 - 4.43 QC 試料の日間真度† 82 99.33 - 104.31 102 92.00 - 97.35 QC 試料の日間精度† 82 2.63 - 4.93 102 2.85 - 4.68 QC 試料の日内真度 6 89.42 - 100.43 6 93.89 - 100.01 QC 試料の日内精度 6 1.58 - 6.48 6 1.93 - 7.82 QC 試料の日間真度 66 101.98 - 102.46 30 93.00 - 96.17 QC 試料の日間精度 66 3.95 - 6.61 30 2.80 - 6.99 測定対象化合物の回収率 6 75.58 - 86.90 6 72.26 - 77.50 内標準化合物の回収率 18 81.67 6 89.61 測定対象化合物に対するマトリックス効果

10 95.43 - 109.16 10 87.78 - 94.45

2倍希釈時の希釈の妥当性（真度） 6 105.84 - - 2倍希釈時の希釈の妥当性（精度） 6 1.75 - - 20倍希釈時の希釈の妥当性（真度） 6 96.96 6 94.94 20倍希釈時の希釈の妥当性（精度） 6 7.60 6 3.14 室温で再注入時の真度 6 98.05 - 101.97 6 92.50 - 95.33 室温で再注入時の精度 6 1.40 - 2.37 6 1.10 - 4.54 前処理後の検体を室温で127又は103時間保存後の真度

6 93.33 - 96.92 6 93.57 - 97.78

前処理後の検体を室温で127又は103時間保存後の精度

6 2.96 - 12.37 6 1.01 - 1.75

-20°Cで凍結／融解を4回実施後のQC試料の真度

6 97.06 - 98.62 6 94.44 - 94.53

-20°Cで凍結／融解を4回実施後のQC試料の精度

6 2.58 - 3.88 6 1.37 - 4.55

測定検体を室温で25時間保存後の真度 6 92.47 - 95.58 6 100.56 - 101.34 測定検体を室温で25時間保存後の精度 6 1.19 - 2.74 6 2.37 - 4.28 併用薬を QC 試料に添加した際の真度 3 99.34 - 104.09 3 96.04 - 102.82 併用薬を QC 試料に添加した際の精度 3 0.39 - 10.28 3 ≤ 5.1 Incurred Sample Re-analysis （P436で解離度の基準を満たした検体の割合†）

334 99.70 334 99.10

エゼチミブ及び総エゼチミブ濃度の分析法バリデーション報告書[資料5.3.1.4.1: 04F7HG] [資料5.3.1.4.2: 04F7C5] † P436の52バッチ、5679検体の測定データ



表 2.7.1-11 血漿中アトルバスタチン、オルトヒドロキシアトルバスタチン及び

パラヒドロキシアトルバスタチン濃度分析法のバリデーション結果

N

アトルバスタチンオルトヒドロキシ

アトルバスタチンパラヒドロキシア

トルバスタチン平均値（%）平均値（%）平均値（%）

検量線用標準試料の日間真度† 64-72 96.74 - 105.53 96.30 - 106.02 96.47 - 105.80 検量線用標準試料の日間精度† 64-72 2.39 - 3.77 2.67 - 6.20 2.70 - 5.56 QC 試料の日間真度† 68-72 99.75 - 104.15 99.02 - 104.25 99.72 - 105.11 QC 試料の日間精度† 68-72 2.92 - 4.62 3.40 - 6.67 4.13 - 5.93 検量線用標準試料の日内真度 22 98.42 - 101.85 98.67 - 102.20 98.49 - 102.15 検量線用標準試料の日内精度 22 1.41 - 4.38 1.60 - 7.36 1.88 - 4.56 QC 試料の日内真度 6 99.92 - 102.08 99.54 - 103.09 98.35 - 104.11 QC 試料の日内精度 6 1.23 - 4.91 1.72 – 14.95 0.85 - 4.28 測定対象化合物の回収率 6 96.31 - 105.26 97.65 - 107.60 92.52 - 104.78 内標準化合物の回収率 18 91.81 95.15 92.62 測定対象化合物に対するマトリックス効果 10

定量下限ピークの20%以下



内標準化合物に対するマトリックス効果 10

内標準物質ピークの5%以下



2倍希釈時の希釈の妥当性（真度） 6 101.60 102.41 101.97 2倍希釈時の希釈の妥当性（精度） 6 1.49 2.05 2.52 20倍希釈時の希釈の妥当性（真度） 6 100.30 101.92 101.91 20倍希釈時の希釈の妥当性（精度） 6 1.89 2.83 3.81 前処理後の検体を4°C で88時間及び室温で28時間保存後の真度 6 100.79 - 102.01 100.57 - 104.53 95.36 - 100.32

前処理後の検体を4°C で88時間及び室温で28時間保存後の精度 6 1.26 - 1.64 2.55 - 5.34 2.00 - 3.37

-80°C で凍結／融解を4回実施後のQC 試料の真度 6 102.78 - 104.79 98.03 - 104.10 102.87 - 103.26

-80°C で凍結／融解を4回実施後のQC 試料の精度 6 1.58 - 3.08 2.28 - 4.22 2.98 - 5.91

測定検体を室温で2時間保存後の真度 6 102.98 - 103.46 104.68 - 106.62 103.74 - 105.38

測定検体を室温で2時間保存後の精度 6 2.67 - 3.68 1.22 - 1.76 1.08 - 5.74

併用薬をQC試料に添加した際の真度 3 107.08 - 112.84 103.54 - 112.03 99.07 - 108.41

Incurred Sample Re-analysis （解離度の基準を満たした検体の割合‡）

494 99.4 99.2 98.38

アトルバスタチン、オルトヒドロキシアトルバスタチン及びパラヒドロキシアトルバスタチン濃度の分析法バリデーション報告書[資料5.3.1.4.3: 04F79D] † P412の39バッチ、3939検体の測定データ ‡ P412及び P413を統合したデータ

2.7.1.2 個々の試験結果の要約

本剤の臨床データパッケージには、日本人健康被験者を対象とした生物学的同等性試験2試験

（P386及び P436）及び食事の影響試験1試験（P389）を含めた。また、これら日本人試験3試験に

加え、アトルバスタチンの用量を20 mg とした場合の、エゼチミブとアトルバスタチンの薬物相



互作用の可能性を考察することを目的に[2.7.2.3.2.1.3.1 項]、非日本人健康被験者を対象とした生

物学的同等性試験4試験を参考として臨床データパッケージに含めた。

エゼチミブ／アトルバスタチン配合剤の生物薬剤学試験で得られた薬物動態の結果の要約を本

項及び[付録 2.7.1-1]に示す。また、これらの試験の安全性及び忍容性については、[2.7.6.2 項]に

示した。

2.7.1.2.1 日本人健康被験者を対象とした生物学的同等性試験（P386試験）［評価資料］

本試験[資料5.3.1.2.1: P386]は、非盲検、無作為化、単回投与、2パート、2期、クロスオーバー、

生物学的同等性試験で、日本人健康被験者97例を対象として、EZ10/AT10（FDC-W）又は EZ10/AT20

（FDC-W）を単回投与又はエゼチミブ（以下、EZ）10 mg（本邦市販製剤）及びアトルバスタチ

ン（以下、AT）10 mg 又は20 mg（本邦市販製剤）を併用で単回投与した際の相対的バイオアベイ

ラビリティを評価した（パート1：49例、パート2：48例）。パート1では、空腹時に EZ10/AT20を

単回投与（処方 A）及び EZ10 mg と AT20 mg（10 mg×2錠）を併用で単回投与（処方 B）した。

パート2では、空腹時に EZ10/AT10を単回投与（処方 C）及び EZ10 mg と AT10 mg を併用で単回

投与（処方 D）した。それぞれの被験者は、いずれかのパートに組み入れられた。各投与期の投

与の間に少なくとも14日間の休薬期間を設けた。

結果

パート1（エゼチミブ／アトルバスタチンの用量が10 mg/20 mg）及びパート2（エゼチミブ／ア

トルバスタチンの用量が10 mg/10 mg）のいずれも、エゼチミブの AUC0-last及び Cmax、並びにアト

ルバスタチンの AUC0-lastは、幾何平均比（以下、GMR）（配合剤／単剤併用）の90%信頼区間（以

下、CI）が生物学的同等性の基準である（0.80, 1.25）の範囲に含まれた。アトルバスタチンの Cmaxの GMR（配合剤／単剤併用）（90%CI）は、パート1では0.92（0.79, 1.08）、パート2では1.25（1.10,

1.43）であった[表 2.7.1-12] [表 2.7.1-13] [表 2.7.1-14] [表 2.7.1-15]。パート1では、アトルバスタ

チンの Cmaxの GMR（配合剤／単剤併用）は（0.90, 1.11）の範囲に含まれ、[2.7.1.1.1.2 項]に示す

ように、溶出試験で EZ10/AT20（FDC-W）と本邦市販のアトルバスタチン錠との溶出挙動が類似

していた。したがって、ガイドラインに基づき、EZ10/AT20は生物学的同等性の判定基準を満た

していると判断した。パート2では、アトルバスタチンの Cmaxの GMR（配合剤／単剤併用）の90%CI

が生物学的同等性の基準である（0.80, 1.25）の範囲に含まれなかった。さらに、GMR も（0.90, 1.11）

の範囲に含まれなかった。

EZ10/AT10については、エゼチミブの AUC0-last及び Cmax並びにアトルバスタチンの AUC0-lastは

生物学的同等性の基準を満たしたが、アトルバスタチンの Cmax は基準を満たさなかったため、

EZ10/AT10は、EZ10 mg 及び AT10 mg の併用と生物学的に同等であるとは判定できなかった。一

方、EZ10/AT20は、EZ10 mg 及び AT20 mg の併用と生物学的に同等であると判定した。




10 mg/20 mg を単回経口投与又はエゼチミブ 10 mg+アトルバスタチン 20 mg を併用で

単回経口投与した際の血漿中エゼチミブの薬物動態パラメータの要約（P386、パート 1）

薬物動態パラメータ

処方 A 処方 B 処方 A／処方 B

被験者内 %CV||

N GM 95%CI N GM 95%CI GMR 90%CI

AUC0-last † (ng·hr/mL) 48 97.3 (86.6, 109) 48 94.8 (85.0, 106) 1.03 (0.95, 1.11) 23 Cmax† (ng/mL) 48 7.65 (6.73, 8.68) 48 7.25 (6.34, 8.29) 1.05 (0.95, 1.16) 29 AUC0-∞† (ng·hr/mL) 48 107 (95.0, 120) 48 101 (90.0, 112) 1.06 (0.98, 1.15) 23 Tmax‡ (hr) 48 1.50 [0.500, 8.03] 48 2.25 [0.500, 8.02] - - - t1/2§ (hr) 48 19.2 45 48 17.8 50 - - - kel§ (1/hr) 48 0.0361 45 48 0.0390 50 - - - MRT0-last§ (hr) 48 21.5 28 48 22.2 28 - - -

処方 A：エゼチミブ／アトルバスタチン10 mg/20 mg の配合剤を単回経口投与処方 B：エゼチミブ10 mg+アトルバスタチン20 mg を併用で単回経口投与 GM：幾何平均値、CI：信頼区間、GMR：最小二乗平均に基づく幾何平均比、CV：変動係数 † 自然対数変換後の値に対する線形混合効果モデルから逆変換した最小二乗平均値及び信頼区間 ‡ 中央値［最小値，最大値］ § 幾何平均値及び幾何%CV［100 × sqrt(exp(s2) - 1)で算出；ここで s2は自然対数尺度での分散の推定値］ || 被験者内%CV =

/22 * 100 22 ABBA σσσ ；ここで σ2A及び σ2Bは2つの投与群の自然対数尺度での分散の推定値、σABは対応す

る共分散の推定値で、それぞれ線形混合効果モデルから得られた。



単回経口投与した際の血漿中アトルバスタチンの薬物動態パラメータの要約（P386、パート 1）



被験者内 %CV||


AUC0-last† (ng·hr/mL) 48 39.3 (35.9, 43.2) 48 39.3 (35.2, 43.9) 1.00 (0.94, 1.06) 17 Cmax† (ng/mL) 48 9.53 (8.22, 11.0) 48 10.3 (8.72, 12.3) 0.92 (0.79, 1.08) 46 AUC0-∞† (ng·hr/mL) 48 41.3 (37.6, 45.3) 48 40.8 (36.5, 45.6) 1.01 (0.95, 1.07) 17 Tmax‡ (hr) 48 0.875 [0.500, 4.00] 48 0.875 [0.250, 4.00] - - - t1/2§ (hr) 48 9.63 34 48 9.27 28 - - - kel§ (1/hr) 48 0.0720 34 48 0.0748 28 - - - MRT0-last§ (hr) 48 8.94 23 48 8.88 26 - - - 処方 A：エゼチミブ／アトルバスタチン10 mg/20 mg の配合剤を単回経口投与処方 B：エゼチミブ10 mg+アトルバスタチン20 mg を併用で単回経口投与 GM：幾何平均値、CI：信頼区間、GMR：最小二乗平均に基づく幾何平均比、CV：変動係数 † 自然対数変換後の値に対する線形混合効果モデルから逆変換した最小二乗平均値及び信頼区間 ‡ 中央値［最小値，最大値］ § 幾何平均値及び幾何%CV［100 × sqrt(exp(s2) - 1)で算出；ここで s2は自然対数尺度での分散の推定値］ || 被験者内%CV =







単回経口投与した際の血漿中エゼチミブの薬物動態パラメータの要約（P386、パート 2）


処方 C 処方 D 処方 C／処方 D

被験者内 %CV||


AUC0-last† (ng·hr/mL) 48 93.0 (83.5, 104) 46 92.7 (82.6, 104) 1.00 (0.94, 1.07) 17 Cmax† (ng/mL) 48 6.58 (5.78, 7.48) 46 6.48 (5.65, 7.43) 1.02 (0.91, 1.13) 31 AUC0-∞† (ng·hr/mL) 48 99.8 (89.3, 111) 46 99.4 (87.5, 113) 1.00 (0.93, 1.08) 21 Tmax‡ (hr) 48 1.50 [0.500, 8.02] 46 6.00 [0.500, 12.0] - - - t1/2§ (hr) 48 20.6 65 46 20.0 57 - - - kel§ (1/hr) 48 0.0337 65 46 0.0347 57 - - - MRT0-last§ (hr) 48 22.8 30 46 22.8 29 - - - 処方 C：エゼチミブ／アトルバスタチン10 mg/10 mg の配合剤を単回経口投与処方 D：エゼチミブ10 mg+アトルバスタチン10 mg を併用で単回経口投与 GM：幾何平均値、CI：信頼区間、GMR：最小二乗平均に基づく幾何平均比、CV：変動係数 † 自然対数変換後の値に対する線形混合効果モデルから逆変換した最小二乗平均値及び信頼区間 ‡ 中央値［最小値，最大値］ § 幾何平均値及び幾何%CV［100 × sqrt(exp(s2) - 1)で算出；ここで s2は自然対数尺度での分散の推定値］ || 被験者内%CV =

/22 * 100 22 ABBA σσσ ；ここで σ2A及び σ2Bは2つの投与群の自然対数尺度での分散の推定値、σABは対応する共

分散の推定値で、それぞれ線形混合効果モデルから得られた。



単回経口投与した際の血漿中アトルバスタチンの薬物動態パラメータの要約（P386、パート 2）


処方 C 処方 D 処方 C／処方 D

被験者内 %CV||


AUC0-last† (ng·hr/mL) 48 20.8 (18.7, 23.0) 46 20.1 (17.7, 22.9) 1.03 (0.98, 1.09) 15 Cmax† (ng/mL) 48 4.40 (3.84, 5.04) 46 3.51 (2.92, 4.22) 1.25 (1.10, 1.43) 37 AUC0-∞† (ng·hr/mL) 48 22.0 (19.9, 24.3) 46 21.4 (18.9, 24.2) 1.03 (0.98, 1.09) 15 Tmax‡ (hr) 48 0.750 [0.500, 2.50] 46 1.25 [0.250, 8.00] - - - t1/2§ (hr) 48 9.71 34 46 9.76 31 - - - kel§ (1/hr) 48 0.0714 34 46 0.0710 31 - - - MRT0-last§ (hr) 48 9.55 25 46 9.99 25 - - - 処方 C：エゼチミブ／アトルバスタチン10 mg/10 mg の配合剤を単回経口投与処方 D：エゼチミブ10 mg+アトルバスタチン10 mg を併用で単回経口投与 GM：幾何平均値、CI：信頼区間、GMR：最小二乗平均に基づく幾何平均比、CV：変動係数 † 自然対数変換後の値に対する線形混合効果モデルから逆変換した最小二乗平均値及び信頼区間 ‡ 中央値［最小値，最大値］ § 幾何平均値及び幾何%CV［100 × sqrt(exp(s2) - 1)で算出；ここで s2は自然対数尺度での分散の推定値］ || 被験者内%CV =

/22 * 100 22 ABBA σσσ ；ここで σ2A及び σ2Bは2つの投与群の自然対数尺度での分散の推定値、σABは対応する共

分散の推定値で、それぞれ線形混合効果モデルから得られた。

2.7.1.2.2 日本人健康被験者を対象とした生物学的同等性試験（P436試験）［評価資料］

本試験[資料5.3.1.2.2: P436]は、非盲検、無作為化、単回投与、2期、クロスオーバー、生物学的

同等性試験で、日本人健康被験者150例を対象として、EZ10/AT10（FDC-J）を単回投与又は EZ10 mg

（本邦市販製剤）及び AT10 mg（本邦市販製剤）を併用で単回投与した際の相対的バイオアベイ

ラビリティを評価した。空腹時に EZ10/AT10を単回投与（処方 A）及び EZ10 mg と AT10 mg を併



用で単回投与（処方 B）した。各投与期の投与の間に少なくとも14日間の休薬期間を設けた。

結果

エゼチミブ及びアトルバスタチンの AUC0-last 及び Cmax の GMR（配合剤／単剤併用）の90%CI

が、生物学的同等性の基準である（0.80, 1.25）の範囲に含まれ[表 2.7.1-16] [表 2.7.1-17]、EZ10/AT10

は、EZ10 mg 及び AT10 mg の併用と生物学的に同等であると判定した。



単回経口投与した際の血漿中エゼチミブの薬物動態パラメータの要約（P436）



被験者内 %CV||


AUC0-last† (ng·hr/mL) 149 92.18 (87.16, 97.48) 150 91.01 (85.84, 96.48) 1.01 (0.98, 1.05) 18 Cmax† (ng/mL) 149 5.78 (5.38, 6.21) 150 5.58 (5.20, 5.99) 1.04 (0.98, 1.10) 29 AUC0-∞† (ng·hr/mL) 149 97.41 (91.70, 103.48) 150 95.77 (90.05, 101.85) 1.02 (0.98, 1.06) 22 Tmax‡ (hr) 149 1.50 [0.48, 24.0] 150 1.50 [0.48, 16.0] t1/2§ (hr) 149 18.2 (48) 150 17.7 (48) kel§ (1/hr) 149 0.038 (48) 150 0.039 (48) MRT0-last§ (hr) 149 23.2 (31) 150 23.5 (30) 処方 A：エゼチミブ／アトルバスタチン10 mg/10 mg の配合剤を単回経口投与処方 B：エゼチミブ10 mg+アトルバスタチン10 mg を併用で単回経口投与 GM：幾何平均値、CI：信頼区間、GMR：最小二乗平均に基づく幾何平均比、CV：変動係数 † 自然対数変換後の値に対する線形混合効果モデルから逆変換した最小二乗平均値及び信頼区間 ‡ 中央値［最小値，最大値］ § 幾何平均値及び幾何%CV［100 × sqrt(exp(s2) - 1)で算出；ここで s2は自然対数尺度での分散の推定値］ || 被験者内%CV =







単回経口投与した際の血漿中アトルバスタチンの薬物動態パラメータの要約（P436）



被験者内 %CV||


AUC0-last† (ng·hr/mL) 149 18.77 (17.79, 19.80) 150 19.09 (18.04, 20.20) 0.98 (0.96, 1.01) 12 Cmax† (ng/mL) 149 3.85 (3.56, 4.15) 150 3.91 (3.60, 4.24) 0.98 (0.92, 1.05) 35 AUC0-∞† (ng·hr/mL) 149 19.65 (18.63, 20.73) 150 19.99 (18.89, 21.15) 0.98 (0.96, 1.01) 12 Tmax‡ (hr) 149 0.75 [0.23, 6.00] 150 0.52 [0.23, 4.02] t1/2§ (hr) 149 10.0 (33) 150 10.0 (37) kel§ (1/hr) 149 0.069 (33) 150 0.069 (37) MRT0-last§ (hr) 149 10.1 (24) 150 10.1 (24) 処方 A：エゼチミブ／アトルバスタチン10 mg/10 mg の配合剤を単回経口投与処方 B：エゼチミブ10 mg+アトルバスタチン10 mg を併用で単回経口投与 GM：幾何平均値、CI：信頼区間、GMR：最小二乗平均に基づく幾何平均比、CV：変動係数 † 自然対数変換後の値に対する線形混合効果モデルから逆変換した最小二乗平均値及び信頼区間 ‡ 中央値［最小値，最大値］ § 幾何平均値及び幾何%CV［100 × sqrt(exp(s2) - 1)で算出；ここで s2は自然対数尺度での分散の推定値］ || 被験者内%CV =

/22 * 100 22 ABBA σσσ ；ここで σ2A及び σ2Bは2つの投与群の自然対数尺度での分散の推定値、σABは対応

する共分散の推定値で、それぞれ線形混合効果モデルから得られた。

2.7.1.2.3 日本人健康被験者を対象とした食事の影響試験（P389試験）［評価資料］

本試験[資料5.3.1.1.1: P389]は、非盲検、無作為化、単回投与、2パート、2期、2処置、2投与順

序、クロスオーバー、相対的バイオアベイラビリティ試験で、日本人健康被験者28例を対象とし

て、EZ10/AT10（FDC-J）又は EZ10/AT20（FDC-W）の相対的バイオアベイラビリティに対する食

事の影響を評価した（パート1：14例、パート2：14例）。パート1では EZ10/AT10、パート2では

EZ10/AT20を空腹時又は標準的和朝食摂取後に単回投与し、空腹時投与時と標準的和朝食摂取後

投与時の薬物動態を比較した。各投与期の投与の間に少なくとも14日間の休薬期間を設けた。そ

れぞれの被験者は、いずれかのパートに組み入れられた。

結果

EZ10/AT10を投与した際、食事によりエゼチミブの AUC0-last及び Cmaxは、それぞれ5%及び14%

低かった[表 2.7.1-18]。また、アトルバスタチンの AUC0-last及び Cmaxは、それぞれ21%及び68%低

かった[表 2.7.1-19]。

EZ10/AT20を投与した際、食事によりエゼチミブの AUC0-last及び Cmaxは、それぞれ14%及び18%

低かった[表 2.7.1-20]。また、アトルバスタチンの AUC0-last及び Cmaxは、それぞれ23%及び47%低

かった[表 2.7.1-21]。



表 2.7.1-18 日本人健康被験者にエゼチミブ／アトルバスタチン配合剤 10 mg/10 mg を

空腹時又は標準的和朝食摂取後に単回経口投与した際の血漿中エゼチミブの

薬物動態パラメータの要約（P389、パート 1）


処置 A 処置 B 処置 B／処置 A

被験者内 %CV||


AUC0-last† (ng·hr/mL) 13 91.2 (70.8, 118) 13 86.4 (74.2, 101) 0.95 (0.83, 1.08) 18 Cmax† (ng/mL) 13 7.85 (6.07, 10.2) 13 6.78 (5.24, 8.79) 0.86 (0.68, 1.09) 33 AUC0-∞† (ng·hr/mL) 13 100 (81.2, 124) 13 96.1 (84.7, 109) 0.96 (0.84, 1.08) 17 Tmax‡ (hr) 13 1.50 [0.500, 5.00] 13 2.00 [0.500, 4.00] - - - t1/2§ (hr) 13 15.0 57 13 16.4 51 - - - kel§ (1/hr) 13 0.0461 57 13 0.0422 51 - - - MRT0-last§ (hr) 13 18.5 24 13 20.4 23 - - - 処置 A：エゼチミブ／アトルバスタチン10 mg/10 mg の配合剤を空腹時投与処置 B：エゼチミブ／アトルバスタチン10 mg/10 mg の配合剤を標準的和朝食摂取後投与 GM：幾何平均値、CI：信頼区間、GMR：最小二乗平均に基づく幾何平均比、CV：変動係数 † 自然対数変換後の値に対する線形混合効果モデルから逆変換した最小二乗平均値及び信頼区間 ‡ 中央値［最小値，最大値］ § 幾何平均値及び幾何%CV［100 × sqrt(exp(s2) - 1)で算出；ここで s2は自然対数尺度での分散の推定値］ || 被験者内%CV =




空腹時又は標準的和朝食摂取後に単回経口投与した際の血漿中アトルバスタチンの



処置 A 処置 B 処置 B／処置 A

被験者内 %CV||


AUC0-last† (ng·hr/mL) 13 16.4 (13.0, 20.8) 13 13.0 (10.4, 16.4) 0.79 (0.68, 0.92) 20 Cmax† (ng/mL) 13 4.05 (3.34, 4.91) 13 1.30 (1.00, 1.68) 0.32 (0.24, 0.43) 40 AUC0-∞† (ng·hr/mL) 13 18.0 (14.4, 22.5) 13 14.6 (11.9, 17.9) 0.81 (0.71, 0.93) 18 Tmax‡ (hr) 13 0.750 [0.500, 1.00] 13 2.50 [0.750, 5.00] - - - t1/2§ (hr) 13 9.77 20 13 11.2 28 - - - kel§ (1/hr) 13 0.0709 20 13 0.0620 28 - - - MRT0-last§ (hr) 13 9.02 24 13 12.0 17 - - - 処置 A：エゼチミブ／アトルバスタチン10 mg/10 mg の配合剤を空腹時投与処置 B：エゼチミブ／アトルバスタチン10 mg/10 mg の配合剤を標準的和朝食摂取後投与 GM：幾何平均値、CI：信頼区間、GMR：最小二乗平均に基づく幾何平均比、CV：変動係数 † 自然対数変換後の値に対する線形混合効果モデルから逆変換した最小二乗平均値及び信頼区間 ‡ 中央値［最小値，最大値］ § 幾何平均値及び幾何%CV［100 × sqrt(exp(s2) - 1)で算出；ここで s2は自然対数尺度での分散の推定値］ || 被験者内%CV =






空腹時又は標準的和朝食摂取後に単回経口投与した際の血漿中エゼチミブの


薬物動態

パラメータ処置 C 処置 D 処置 D／処置 C

被験者内

%CV|| N GM 95%CI N GM 95%CI GMR 90%CI

AUC0-last† (ng·hr/mL) 14 73.7 (55.0, 98.8) 14 63.5 (48.6, 83.1) 0.86 (0.78, 0.95) 15 Cmax† (ng/mL) 14 6.14 (4.10, 9.19) 14 5.01 (3.61, 6.95) 0.82 (0.62, 1.07) 40 AUC0-∞† (ng·hr/mL) 14 78.4 (57.6, 107) 14 68.7 (51.3, 92.0) 0.88 (0.79, 0.97) 16 Tmax‡ (hr) 14 0.875 [0.500, 6.00] 14 3.00 [1.50, 6.00] - - - t1/2§ (hr) 14 15.1 47 14 17.2 41 - - - kel§ (1/hr) 14 0.0459 47 14 0.0404 41 - - - MRT0-last§ (hr) 14 19.6 23 14 20.3 17 - - - 処置 C：エゼチミブ／アトルバスタチン10 mg/20 mg の配合剤を空腹時投与処置 D：エゼチミブ／アトルバスタチン10 mg/20 mg の配合剤を標準的和朝食摂取後投与 GM：幾何平均値、CI：信頼区間、GMR：最小二乗平均に基づく幾何平均比、CV：変動係数 † 自然対数変換後の値に対する線形混合効果モデルから逆変換した最小二乗平均値及び信頼区間 ‡ 中央値［最小値，最大値］ § 幾何平均値及び幾何%CV［100 × sqrt(exp(s2) - 1)で算出；ここで s2は自然対数尺度での分散の推定値］ || 被験者内%CV =




空腹時又は標準的和朝食摂取後に単回経口投与した際の血漿中アトルバスタチンの



処置 C 処置 D 処置 D／処置 C

被験者内 %CV||


AUC0-last† (ng·hr/mL) 14 36.5 (29.6, 44.9) 14 28.1 (23.1, 34.3) 0.77 (0.72, 0.82) 10 Cmax† (ng/mL) 14 7.22 (5.28, 9.87) 14 3.83 (3.00, 4.88) 0.53 (0.39, 0.71) 44 AUC0-∞† (ng·hr/mL) 14 37.4 (30.3, 46.1) 14 29.6 (24.3, 36.2) 0.79 (0.74, 0.84) 9 Tmax‡ (hr) 14 1.00 [0.500, 2.50] 14 3.50 [1.50, 6.00] - - - t1/2§ (hr) 14 8.54 17 14 10.0 23 - - - kel§ (1/hr) 14 0.0811 17 14 0.0693 23 - - - MRT0-last§ (hr) 14 9.60 14 14 11.9 20 - - - 処置 C：エゼチミブ／アトルバスタチン10 mg/20 mg の配合剤を空腹時投与処置 D：エゼチミブ／アトルバスタチン10 mg/20 mg の配合剤を標準的和朝食摂取後投与 GM：幾何平均値、CI：信頼区間、GMR：最小二乗平均に基づく幾何平均比、CV：変動係数 † 自然対数変換後の値に対する線形混合効果モデルから逆変換した最小二乗平均値及び信頼区間 ‡ 中央値［最小値，最大値］ § 幾何平均値及び幾何%CV［100 × sqrt(exp(s2) - 1)で算出；ここで s2は自然対数尺度での分散の推定値］ || 被験者内%CV =



2.7.1.2.4 非日本人健康被験者を対象とした生物学的同等性試験（P391試験）［参考資料］

本試験[資料5.3.1.2.3: P391]は、非盲検、無作為化、単回投与、4期、2投与順序、2処置、完全反

復、クロスオーバー、生物学的同等性試験で、非日本人健康被験者70例を対象として、空腹時に

EZ10/AT10（FDC-W）を単回投与又は EZ10 mg（英国市販製剤）及び AT10 mg（英国市販製剤）

を併用で単回投与した際の相対的バイオアベイラビリティを評価した。



結果

本試験で得られた薬物動態パラメータを[付録 2.7.1-2]に示す。アトルバスタチンの AUC0-∞、

AUC0-last及び Cmax、並びにエゼチミブ及び総エゼチミブの AUC0-last及び Cmaxの GMR（配合剤／単

剤併用）の90%CI は（0.80, 1.25）の範囲内であった。

以上より、空腹時に単回投与した際のアトルバスタチン、エゼチミブ及び総エゼチミブについ

て、EZ10/AT10は、EZ10 mg（英国市販製剤）及び AT10 mg（英国市販製剤）の併用と生物学的に

同等であると判定した。




エゼチミブ／アトルバスタチン配合剤10 mg/80 mg（以下、EZ10/AT80）（FDC-W）を単回投与又

は EZ10 mg（英国市販製剤）及び AT80 mg（英国市販製剤）を併用で単回投与した際の相対的バ

イオアベイラビリティを評価した。

結果

本試験で得られた薬物動態パラメータを[付録 2.7.1-3]に示す。アトルバスタチンの AUC0-∞、

AUC0-last及び Cmax、並びにエゼチミブ及び総エゼチミブの AUC0-last及び Cmaxの GMR（配合剤／単

剤併用）の90%CI は（0.80, 1.25）の範囲内であった。

以上より、空腹時に単回投与した際のアトルバスタチン、エゼチミブ及び総エゼチミブについ

て、EZ10/AT80は、EZ10 mg（英国市販製剤）及び AT80 mg（英国市販製剤）の併用と生物学的に

同等であると判定した。




EZ10/AT10（FDC-W）を単回投与又は EZ10 mg（米国市販製剤）及び AT10 mg（米国市販製剤）


結果

本試験で得られた薬物動態パラメータを[付録 2.7.1-4]に示す。アトルバスタチンの AUC0-∞及び

エゼチミブの AUC0-lastの GMR（配合剤／単剤併用）の90%CI は（0.80, 1.25）の範囲内であった。

また、アトルバスタチン及びエゼチミブの Cmaxについては、標準製剤投与時の被験者内標準偏差

（σWR）が0.294以上であったため、同等性の基準は[(μT – μR)2 – θσ2WR]の両側90%CI の上限が0以下、

かつ GMR の点推定値が（0.80, 1.25）の範囲に含まれることであり、本試験結果はこの基準を満

たした。なお、μT 及び μR はそれぞれ試験製剤及び標準製剤の対数尺度での平均値、θ は



scaled-average bioequivalence の限界値であり、θ = (ln Δ)2 / σ2W0（Δ =1.25、σ2W0 =0.25）である。

以上より、空腹時に単回投与した際のアトルバスタチン及びエゼチミブについて、EZ10/AT10

は、EZ10 mg（米国市販製剤）及び AT10 mg（米国市販製剤）の併用と生物学的に同等であると

判定した。




EZ10/AT80（FDC-W）を単回投与又は EZ10 mg（米国市販製剤）及び AT80 mg（米国市販製剤）


結果

本試験で得られた薬物動態パラメータを[付録 2.7.1-5]に示す。アトルバスタチンの AUC0-∞及び

エゼチミブの AUC0-lastの GMR（配合剤／単剤併用）の90%CI は（0.80, 1.25）の範囲内であった。

また、アトルバスタチン及びエゼチミブの Cmaxについては、標準製剤投与時の被験者内標準偏差

（σWR）が0.294以上であったため、同等性の基準は[(μT – μR)2 – θσ2WR]の両側90%CI の上限が0以下、

かつ GMR の点推定値が（0.80, 1.25）の範囲に含まれることであり、本試験結果はこの基準を満

たした。なお、μT 及び μR はそれぞれ試験製剤及び標準製剤の対数尺度での平均値、θ は

scaled-average bioequivalence の限界値であり、θ = (ln Δ)2 / σ2W0（Δ =1.25、σ2W0 =0.25）である。

以上より、空腹時に単回投与した際のアトルバスタチン及びエゼチミブについて、EZ10/AT80

は、EZ10 mg（米国市販製剤）及び AT80 mg（米国市販製剤）の併用と生物学的に同等であると

判定した。

2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析

2.7.1.3.1 生物学的同等性

本製造販売承認申請の主要な生物薬剤学データは、P386[資料5.3.1.2.1: P386]及び P436[資料

5.3.1.2.2: P436]の生物学的同等性試験から得られたものである。これらの試験では、本剤の経口バ

イオアベイラビリティを本邦市販のエゼチミブ錠及びアトルバスタチン錠の併用投与と比較した。

本邦では2含量（10 mg/10 mg 及び10 mg/20 mg）のエゼチミブ／アトルバスタチン配合剤を開発

した。生物学的同等性試験において、これら FMI の EZ10/AT10（FDC-J）及び EZ10/AT20（FDC-W）

を投与した場合とエゼチミブ及びアトルバスタチン（ゼチーア®10 mg 錠及びリピトール登録商標

10 mg 錠×1錠又は10 mg 錠×2錠）を単剤として併用投与した場合の生物学的同等性を評価した。

生物学的同等性試験（P386及び P436）において、空腹時に FMI の EZ10/AT10（FDC-J）（P436）

及び EZ10/AT20（FDC-W）（P386）を単回経口投与した場合と対応する用量のエゼチミブ及びア

トルバスタチンの本邦市販製剤（ゼチーア®錠及びリピトール登録商標錠）を単剤として併用投与し

た場合のエゼチミブ及びアトルバスタチンの薬物動態データは、主要評価項目のいずれについて



も判定基準を満たしたことから、EZ10/AT10（FDC-J）及び EZ10/AT20（FDC-W）と各本邦市販製

剤の併用との間で生物学的同等性が示された。

上記の生物薬剤学的特性から、本邦市販のエゼチミブ錠及びアトルバスタチン錠の併用投与で

得られた薬力学、安全性及び有効性データは、EZ10/AT10及び EZ10/AT20を投与した時のデータ

に外挿可能であると考える。

2.7.1.3.2 食事の影響

EZ10/AT10及び EZ10/AT20の投与後のアトルバスタチン、エゼチミブ及び総エゼチミブの AUC

及び Cmaxに対する臨床的に意味のある食事の影響は見られなかった。

空腹時と比較して、本剤を標準的和朝食摂取後に投与した際のエゼチミブの AUC 及び Cmax の

平均値は、それぞれ5%～14%及び14%～18%低かった[2.7.1.2.3 項]。ゼチーア®錠の過去の食事の

影響試験結果[資料5.4: 39]によると、メランダー食摂取後に投与した場合、エゼチミブの Cmaxは約

60%高かったが、AUC に変化は見られなかった。本剤を標準的和朝食摂取後に投与した際のエゼ

チミブの AUC 及び Cmaxの変化量は、食後投与で実施した過去のゼチーア®錠の試験での変化量と

比較して同程度か小さかった。

空腹時と比較して、本剤を標準的和朝食摂取後に投与した際のアトルバスタチンの AUC 及び

Cmaxの平均値は、それぞれ約20%及び約50%～70%低かった[2.7.1.2.3 項]。リ�

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