2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要...2.7.1...

2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要

目次

2.7 臨床概要

2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 .......................................................................................1 2.7.1.1 背景及び概観 .......................................................................................................................1 2.7.1.2 個々の試験結果の要約 .........................................................................................................3 2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析....................................................................................4 2.7.1.4 付録......................................................................................................................................4

略語一覧

略語日本語英語

AUC0-48 48 時間までの血清中濃度－時間曲線下面積 Area under the concentration versus time curve from zero to 48 h

AUC0-∞ 無限大時間までの血清中濃度－時間曲線下面積 Area under the concentration versus time curve from zero to infinity

CL 全身クリアランス Total Serum Clearance Cmax 最高血清中濃度 Maximal Serum Org 37462 Concentration

CV 変動係数 Coefficient of Variarion

hCG 胎盤性性腺刺激ホルモン Human Chorionic Gonadotropin kel 消失速度定数 Elimination Rate Constant LHRH 黄体形成ホルモン放出ホルモン Luteinizing Hormone Releasing Hormone

recFSH 遺伝子組換え卵胞刺激ホルモン Recombinant Follicle Stimulating Hormone R 相関係数 Correlation Coefficient RIA ラジオイムノアッセイ Radioimmunoassay SD 標準偏差 Standard Deviation t1/2 消失半減期 Elimination Half-Life tmax 最高血清中濃度到達時間 Time to Attain CmaxVd 分布容積 Volume of Distribution


2.7 臨床概要


2.7.1.1 背景及び概観

2.7.1.1.1 製剤開発の経緯

Org 37462 は皮下投与を目的とした注射液剤として開発された．処方は，主薬以外の成分として注射

用水 1 mL あたりにマンニトール 47 mg 及び氷酢酸 0.2 mg を含み，水酸化ナトリウム又は酢酸で pH 5.0

に調整したものである．

臨床試験では，上記処方で主薬濃度の異なる種々の注射液（0.0625～2 mg/0.5 mL）をバイアルに充填

した製剤を用いた（2.3.P.2 項）．ただし，外国で実施された用量反応試験（38602 試験）の最低用量製剤

（0.0625 mg/0.5 mL）では，酢酸塩である主薬の含量が低いため氷酢酸の含量を 2 倍（0.4 mg/mL）とし

た処方を使用した．また，0.25 mg/0.5 mL 処方で，米国の製造所で製造されたもののうち 1 ロットのみ，

pH 調整に塩酸を用いた（ロット番号 CP097106，38608 試験（参考試験）で使用）．

申請製剤は，臨床試験で用いた製剤と同一処方（0.25 mg/0.5 mL）をシリンジ容器に充填したもので

ある．なお，本処方につき，バイアル製剤を用いて外国人健康女性におけるバイオアベイラビリティ試

験が実施されている（2.7.1.2.1項）．

2.7.1.1.2 分析方法の概観

2.7.1.1.2.1 ラジオイムノアッセイ法（SDGRR 4762）

［対象となる臨床試験： 0101 試験，38602 試験，38604 試験，38605 試験，38641 試験，38649 試験，

103001 試験］

ヒト血清中のOrg 37462 濃度は，125I-Org 37462 を放射性リガンドとし，ウサギ抗Org 37462 抗血清を一

次抗体としたラジオイムノアッセイ（以下，RIAという）法により測定した．固相化したロバ抗ウサギ

抗体を二次抗体として結合／遊離型を分離し，結合型の放射能をガンマ線カウンターで測定した．

本測定法のバリデーション結果を表 2.7.1-1に示す．

1


表 2.7.1-1 ヒト血清中の Org 37462 濃度測定に用いた RIA 法の分析能（SDGRR 4762）

項目結果検量線［検量線範囲］相関係数（R）: 0.9997～1.0000（N = 6）［0.020～2.56 ng/mL］定量限界 0.020 ng/mL

真度及び室内再現性a) 精度：3.7～9.0%（CV），真度：99.1～106.4% 真度及び併行精度a) 精度：3.6～6.2%（CV），真度：97.1～106.8%

凍結融解時 5 回の凍結融解サイクル後も安定であった．試料中の安定性長期保存時 –20°C で 12 箇月間安定であった．選択性ゼロ試料被験者 12 名（男性 6，女性 6）から得られたブランクヒト血清試料において，

測定値は定量限界（0.020 ng/mL）未満であった．関連物質の影響用いたウサギ抗 Org 37462 抗血清の交差反応性

・LHRH及びOrg 37462 のペプチドフラグメントb)： < 0.006% ・Org 37462 の C 末脱アミド体： 1.1%

特異性

併用薬の影響 hCG 及び recFSH は血清中 Org 37462 の定量を妨害しなかった．本文中にない略号は以下の通り． CV：変動係数， LHRH：黄体形成ホルモン放出ホルモン， hCG：胎盤性性腺刺激ホルモン，recFSH：遺伝子組み換え卵胞刺激ホルモン a) 以下の 5 種類の濃度（ng/mL）での結果をまとめた（各N = 6）： 0.1，0.3，2，0.2（50 ng/mLの 250 倍希釈），0.2（100 ng/mLの500 倍希釈）． b) 1-2 ジペプチド，1-3 トリペプチド，1-4 テトラペプチド，1-5 ペンタペプチド，1-6 ヘキサペプチド及び 1-7 ヘプタペプチド

2.7.1.1.2.2 液体シンチレーション法

［対象となる臨床試験：38613 試験］

外国で実施された 38613 試験では，14C-Org 37462 を含有する製剤を被験者に投与した．図 2.7.1-1に，

用いた放射標識体の構造式を示す．血漿及び尿試料中の放射能は，試料に直接シンチレーターを加えて

液体シンチレーション計測法により測定した．糞試料は水を加えてホモジナイズし，自動燃焼装置で処

理した後液体シンチレーション計測により試料中放射能を測定した．

H N

N H

HN

NH

HN

NH

HN

O

O

O

O

O

O

O

O

Cl

OH

N H

O

N OH

NH

N NH

NH

N NH

N

H N O

NH 2

O

2 CH 3 COOH

*

*：14C-標識位置

図 2.7.1-1 38613 試験で用いた14C-Org 37462 の構造式

2


2.7.1.2 個々の試験結果の要約

2.7.1.2.1 ヒトにおけるバイオアベイラビリティ試験（38604 試験）

外国において皮下投与後の絶対的バイオアベイラビリティを評価する試験を実施した（38604 試験）．

試験デザインは，単一施設，非盲検，2 投与経路 2 期クロスオーバー試験とし，経口避妊薬を 3 箇月以

上使用している外国人健康女性（19～31 歳）を対象とした．1 週間の経口避妊薬休薬後，被験者を投与

順序の異なる 2 群に無作為に割り付け，各被験者にOrg 37462 注射剤（0.25 mg含有，ロット番号：

CP097063）を単回皮下投与及び静脈内投与した（表 2.7.1-2に試験の概略を示す）．皮下投与と静脈内投

与の間には 1 週間のwash-out期間を設け，各投与後 96 時間まで採血して血清中の薬物濃度をRIA法によ

り測定した（詳細は 2.7.6.1 及び 5.3.1.1 項を参照）．

表 2.7.1-2 38604 試験の概略

投与量及び投与経路被験者数投与順序時期 1 時期 2 評価数a) 投与終了数b) 無作為化数

A 0.25 mg 皮下 0.25 mg 静脈内 7 8 10 B 0.25 mg 静脈内 0.25 mg 皮下 8 8 9

合計 15 16 19 a) 血清中 Org 37462 濃度の測定結果から，静脈内投与が不適切であった可能性のある 1 例（A 群）を除外した． b) 両投与時期を終了した被験者数．

投与方法毎のOrg 37462 の平均血清中濃度－時間曲線を図 2.7.1-2に，薬物動態パラメータの平均値を

表 2.7.1-3に示す。

皮下投与後のOrg 37462 の最高血清中濃度（以下，Cmaxという）は 11～21 ng/mLであり，最高血清中

濃度到達時間（以下，tmaxという）は投与後 0.75～1.5 時間であった．Org 37462 投与後の消失半減期（以

下，t1/2という）は静脈内投与で 7.6～19.3 時間，皮下投与で 6.7～22.6 時間であり，両者間に違いは認め

られなかった．皮下投与後の絶対的バイオアベイラビリティの幾何平均値は 91.1%であった．

0.01

0.1

1

10

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Org

374

62濃度（ng

/mL）

時間（h）

静脈内投与皮下投与

図 2.7.1-2 外国人健康女性に Org 37462 を 0.25 mg 単回投与したときの血清中濃度推移（38604 試験）平均値及び標準偏差（以下，SD という）を示した（N = 15）．全ての被験者において血清中濃度が定量限界以上であった時点（48 時間まで）を示した．

3


表 2.7.1-3 外国人健康女性に Org 37462 を 0.25 mg 単回投与したときの

薬物動態パラメータ（38604 試験）

パラメータ静脈内投与皮下投与算術平均 ± SD － 91.3±6.7 バイオアベイラビリティ（%）幾何平均（範囲）－ 91.1（81.8～102.8）算術平均 ± SD 103±10 94±11 AUC0-48 （ng·h/mL）幾何平均（範囲） 103（89～120） 93（75～113）算術平均 ± SD 105±11 96±12 AUC0-∞ （ng·h/mL）幾何平均（範囲） 104（90～121） 95（76～116）算術平均 ± SD － 14.8±3.2 Cmax （ng/mL）幾何平均（範囲）－ 14.5（10.9～20.6）算術平均 ± SD － 1.1± 0.3 tmax （h）幾何平均（範囲）－－（0.75～1.5）算術平均 ± SD 12.7±3.7 12.8±4.3 t1/2 （h）幾何平均（範囲） 12.3（7.6～19.3） 12.1（6.7～22.6）算術平均 ± SD 0.059±0.017 0.060±0.019 kel （1/h）幾何平均（範囲） 0.057（0.036～0.091） 0.057（0.031～0.103）算術平均 ± SD 2.4±0.2 － CL （L/h）幾何平均（範囲） 2.4（2.1～2.8）－算術平均 ± SD 43.7±11.4 － Vd （L）幾何平均（範囲） 42.3（26.9～65.2）－

－：該当せず．個々の被験者の薬物動態パラメータをモデルに依存しない方法によって算出し，各パラメータの記述統計量（N = 15）を示した．

2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析

外国人健康女性において，Org 37462 を皮下投与したときのバイオアベイラビリティを検討した．申

請製剤と同一処方の溶液を，予定臨床用量（0.25 mg）で投与したとき，絶対的バイオアベイラビリティ

の幾何平均値は 91.1%であった．

2.7.1.4 付録

該当せず．

4

2.7.2 臨床薬理の概要

目次

2.7.2 臨床薬理の概要...........................................................................................................................1

2.7.2.1 背景及び概観 .......................................................................................................................1 2.7.2.1.1 背景及び概観 ....................................................................................................................1 2.7.2.1.2 方法...................................................................................................................................1 2.7.2.1.2.1 分析法 ............................................................................................................................1 2.7.2.1.2.2 薬物動態パラメータの定義 ............................................................................................1 2.7.2.2 個々の試験結果の要約 .........................................................................................................3 2.7.2.2.1 ヒト生体試料を用いた in vitro 試験結果............................................................................3 2.7.2.2.1.1 血漿タンパク結合（CL 5791）......................................................................................3 2.7.2.2.1.2 ヒト血液及び血漿との Org 37462 の適合性（CL 4955）..............................................3 2.7.2.2.1.3 血漿中での in vitro 安定性（CL 4875） .........................................................................3 2.7.2.2.2 健康女性志願者における試験結果 ....................................................................................3 2.7.2.2.2.1 日本人健康女性志願者における単回及び反復投与試験（0101 試験） ..........................3 2.7.2.2.2.2 外国人健康女性志願者における反復投与試験（38605 試験） ......................................8 2.7.2.2.2.3 外国人健康女性志願者における単回投与マスバランス試験（38613 試験） ...............11 2.7.2.2.3 生殖補助医療のための調節卵巣刺激実施下の患者における試験結果.............................15 2.7.2.2.3.1 日本人患者における用量反応性試験（ブリッジング試験）（38649 試験）.................15 2.7.2.2.3.2 外国人患者における用量反応性試験（38602 試験）...................................................17 2.7.2.2.3.3 患者における体重調整用量投与法の評価のための試験（38641 試験） ......................20 2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析..................................................................................23 2.7.2.3.1 非臨床試験の結果 ...........................................................................................................23 2.7.2.3.2 薬物動態..........................................................................................................................23 2.7.2.3.2.1 被験者背景 ...................................................................................................................23 2.7.2.3.2.2 日本人及び外国人志願者..............................................................................................23 2.7.2.3.2.3 日本人及び外国人患者 .................................................................................................26 2.7.2.3.2.4 併合データ ...................................................................................................................27 2.7.2.3.3 薬力学 .............................................................................................................................31 2.7.2.3.3.1 日本人及び外国人志願者..............................................................................................31 2.7.2.3.3.2 日本人及び外国人患者 .................................................................................................34 2.7.2.3.4 まとめ .............................................................................................................................35 2.7.2.4 付録....................................................................................................................................36


略語一覧

略語日本語英語 AUC 血清中濃度－時間曲線下面積 Area under the curve AUCss 定常状態における血清中濃度－時間曲線下面積 Area under the curve at steady state Cmax 最高血清中濃度 Maximum serum concentration Cmin 最低血清中濃度 Minimum serum concentration Css,max 定常状態での最高血清中濃度 Maximum serum concentration at steady state Css,min,av 定常状態での平均最低血清中濃度 Average minimum steady state concentration CL クリアランス Apparent clearance CV 変動係数 Coefficient of variation DF 変動の度合い Degree of Fluctuation at Steady State dn 投与量で標準化した Dose normalized E2 17β-エストラジオール 17β-estradiol F 生物学的利用率 Bioavailability FSH 卵胞刺激ホルモン Follicle Stimulating Hormone hCG 胎盤性性腺刺激ホルモン Human Chorionic Gonadotropin ICSI 卵細胞質内精子注入法 Intracytoplasmic Sperm Injection ID 識別番号 Identification IU 国際単位 International Unit IVF 体外受精 In Vitro Fertilization kel 消失速度定数 Elimination rate constant LH 黄体形成ホルモン Luteinizing Hormone NA 当てはまらず Not applicable NC 計算せず Not calculated PD 薬力学 Pharmacodynemics PK 薬物動態 Pharmacokinetics PP 治験実施計画書に適合した解析対象 Per Protocol QC 品質管理 Quality control rec 遺伝子組換え Recombinant SD 標準偏差 Standard deviation SE 標準誤差 Standard error SS 定常状態 Steady state t1/2 消失半減期 Elimination half-life tmax 最高血清中濃度到達時間 Time to attain maximal serum concentration Vd 分布容積 Volume of distribution



2.7.2.1 背景及び概観

2.7.2.1.1 背景及び概観

本章では，9 試験から得られた薬物動態と薬力学データを説明する．ヒト生体試料を用いた in vitro 試

験 3 試験（CL 5791，CL 4955 及び CL 4875），健康成人志願者における Org 37462 の臨床薬理学的特性を

検討した 3 試験（0101，38605 及び 38613 試験），不妊患者における本剤の薬物動態並びに薬力学的デー

タを得た 3 試験（38649，38602 及び 38641 試験）を実施した．また，健康女性志願者において実施され

たバイオアベイラビリティ試験（38604 試験）については，2.7.1 章にて論ずる．

2.7.2.1.2 方法

2.7.2.1.2.1 分析法

血清中 Org 37462 濃度測定方法は，2.7.1 章で論ずる．ここでは，臨床試験において薬力学パラメータ

の測定に使用した分析方法について説明する．

38649 試験以外の血清中の黄体形成ホルモン（以下，LHという），卵胞刺激ホルモン（以下，FSHと

いう），17β-エストラジオール（以下，E2という）及びプロゲステロン値は，

において，自動時間分解蛍光免疫法

を用いて測定した．38649 試験における血清ホルモン値は，クロスバリデーションを実施した同じ

方法を用いて，で測定した．表 2.7.2-1にそれぞれ

の分析法の定量限界，真度並びに精度を示した．

表 2.7.2-1 血清中ホルモン値の測定に使用した分析法の定量限界，真度並びに精度

ホルモン定量限界真度a)

（|偏差| %）精度（%）a)

（CV %） LH 0.25 b)及び 0.6～0.62 IU/L ＜6.7 ＜7.0 FSH 0.25～1.00 IU/L ＜7.8 ＜5.1 E2 13.6 pg/mL ＜11 ＜9.9 プロゲステロン 0.310 ng/mL ＜14.5 ＜9.1 a) 真度及び精度は，それぞれの試験において QC サンプルに基づいた．示した値は，全ての試験に渡って確認された最大偏差あるいは

変動である． b) 38602 試験：定量限界は 0.25 IU/L

2.7.2.1.2.2 薬物動態パラメータの定義

本資料中の薬物動態パラメータの定義を以下に示す．

1


薬物動態パラメータ

定義

ss 定常状態時のパラメータを示す Cmax及び dn-Cmax

最高血清中濃度投与量で標準化したCmax（dn- Cmax）： dn- Cmax ＝ Cmax／投与量（mg）

Css,min,av 定常状態での平均最低血清中濃度 tmax 最高血清中濃度到達時間 kel 個体別の対数変換濃度－時間曲線において，目視で濃度－時間曲線がほぼ直線になった時点を検討し，

濃度-時間曲線の終末データの対数線形回帰から傾き（kel）を推定した． t1/2 消失半減期（t1/2）＝ln 2／kel

消失相において定量限界より低いデータを使用しなかった． AUC0-tfix及び dn-AUC0-tfix

全ての被験者で濃度を測定できた最終時点をtfixとし、時間ゼロからtfixまでの血清中濃度-時間曲線下面積（AUC0-tfix）を，線形台形法を用いて計算した．なお，時間tfix以前で定量限界未満の濃度がある場合は、その値をゼロとみなした．定量限界より低値の場合，ゼロとした．投与量で標準化したAUC0-tfix（dn-AUC0-tfix）： dn-AUC0-tfix ＝ AUC0-tfix／投与量（mg）

AUC0-∞及び dn-AUC0-∞

ゼロから無限大までの血清中濃度-時間曲線下面積は，以下に示すAUC0-tzとAUCtz-∞の和として算出した． AUC0-tz：個々の被験者毎の最終採血時間をtzとし，時間ゼロからtzまでの血清中濃度－時間曲線下面積（AUC0-tz）を，線形台形法を用いて計算した． AUCtz-∞：時間ゼロから無限大までの血清中濃度－時間曲線下面積の外挿値を，計算式：AUCtz-∞＝Ctz/kelから算出した．ここで，Ctzは最終時点tzにおける血清中濃度で，kelを決定したときの回帰式により算出した値である．なお，濃度が定量下限より低値の場合，その値をゼロとみなした．投与量で標準化したAUC0-∞（dn-AUC0-∞）： dn-AUC0-∞ ＝ AUC0-∞／投与量（mg）

AUCss 定常状態における血清中濃度－時間曲線下面積は，投与間（24 時間）のAUCあるいは最終投与時のAUC0-24である．

F 個体別の生物学的利用率は，皮下投与時と静脈内投与時のAUC0-∞の比で算出した． CL 及び wn-CL 総血清クリアランス（CL）を，CL ＝投与量／AUC0-∞ として計算した．

体重で標準化した見かけのクリアランス（wn-CL）： wn-CL ＝ CL／体重（kg） Vz及びwn-Vz 終末相の分布容積（Vz）を，Vz ＝ CL／kel として定義した．

体重で標準化した分布容積（wn-Vz）： wn-Vz ＝ Vz／体重（kg） tss 定常状態到達に要した平均時間 Css,min,av 定常状態での平均最低血清中濃度尿中：Aeurine 糞中：Aefeces

尿中及び糞中の14C放射活性の累積量（排出にいたるまで）（尿中：Aeurine，糞中：Aefeces）これらから，全14C放射活性排出量（Aetotal），投与量における回収率を算出した

母集団解析法によるモデリング以外では，薬物動態パラメータはノンコンパートメント解析法により算出した．

2


2.7.2.2 個々の試験結果の要約

2.7.2.2.1 ヒト生体試料を用いた in vitro 試験結果

ヒト生体試料を用いた試験の概略については，表 2.7.2-22に示す．

2.7.2.2.1.1 血漿タンパク結合（CL 5791）

Org 37462（1 mL血漿あたりに約 100000 cpmの3H-標識Org 37462 を含む）を所定の種々の濃度になる

ように調製した血漿サンプル（1.0 mL）を，透析用緩衝液 1.0 mLに対して透析（37℃，200 rpmで 20 時

間振盪）を行った結果，血漿タンパク結合率は，100 ng/mL～10 μg/mLの薬物濃度範囲で一定であった．

また，動物種 3 種でほぼ同程度の血漿タンパク結合率であり，ヒト血漿においては 81.9±0.8%，サル血

漿においては 83.8±0.2%，ラット血漿においては 82.4±0.2%であった（平均値±標準誤差（以下，SE

という））．

2.7.2.2.1.2 ヒト血液及び血漿との Org 37462 の適合性（CL 4955）

Org 37462 製剤（1.0 及び 10.0 mg/mL）と製剤に用いた溶媒を，EDTA で抗凝固処理したヒト血液と混

合した．また，各製剤又は溶媒を生理食塩水で 10 倍希釈したものに関しても同様に試験をした．37℃

で 30 分インキュベーションした後，遠心分離を行った．生理食塩水と 2% Triton X-100 溶液を，それぞ

れ陰性及び陽性対照として使用した．上清の色，外観及びヘモグロビン含有量を検討し，0.5 g/dL 以上

のヘモグロビン濃度を示した場合は，血液に対し不適合であると判断した結果，溶媒あるいは Org 37462

製剤を含む全血検体混合液の上清は，0.5 g/dL 以上のヘモグロビンを含まなかった．一方，陽性対照の

上清は 10.2 g/dL のヘモグロビンを含んでいた．ヒト血漿に溶媒あるいは Org 37462 製剤を混和させた場

合でも，同様の現象がみられた．Org 37462 をヒト血漿と混合させた際，凝塊若しくは沈殿物は発生し

なかった．したがって，Org 37462 1.0 及び 10.0 mg/mL において，ヒト全血並びに血漿との適合性があ

るといえる．

2.7.2.2.1.3 血漿中での in vitro 安定性（CL 4875）

血漿と緩衝液（コントロール）を 37℃にし，Org 37462 溶液を添加した後，0.5 mL ずつにわけ，37℃

のインキュベーターにセットし，所定時間後に取り出し，冷却した．その後，高速液体クロマトグラフ

ィーにより測定を行った結果から，ヒト血漿中において Org 37462（60.6 µg/mL）は分解せず，安定であ

った（24 時間，100.7%）．

2.7.2.2.2 健康女性志願者における試験結果

2.7.2.2.2.1 日本人健康女性志願者における単回及び反復投与試験（0101 試験）

1) 目的

健康な日本人女性志願者における Org 37462 の安全性，単回及び反復投与時の薬物動態，さらに反復

投与時の薬力学的作用を検討した．

2) 試験デザイン

本試験は単一施設（日本）における非盲検試験であり，単回投与（ステップ 1）及び無作為化，並行

3


デザインによる反復投与（ステップ 2）から構成される．被験者は，健康な日本人女性志願者であった．

ステップ 1 では，0.5 mg の Org 37462 を月経周期の 1～7 日目のいずれかの日に単回皮下投与した．ステ

ップ 2 では，0.125，0.25 あるいは 0.5 mg のいずれかの Org 37462 を，1 日 1 回 7 日間皮下投与した．

3) 臨床薬理学的評価

3)-1 薬物動態

ステップ 1：投与前，投与後 0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，12，16，24，36，48，72 及び

96 時間の血清中 Org 37462 濃度を測定

ステップ 2：各投与日の投与前並びに 7 日目の投与後 0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，12，

16，24，36，48，72 及び 96 時間の血清中 Org 37462 濃度を測定

血清中 Org 37462 濃度を基に，ステップ 1 では単回投与後の，ステップ 2 では定常状態における，薬

物動態パラメータを算出した．

3)-2 薬力学

ステップ 2 の 1～7 日目の各投与日の投与前，並びに 7 日目の投与後 2，4，8，12，16，24，36，48，

72 及び 96 時間の血清中LH，FSH及びE2濃度を測定した．血清中LH，FSH及びE2濃度を基に，定常状態

における次の薬力学パラメータを算出した：

投与後の定常状態における最低濃度及び定常状態に到達するまでに要した投与回数，7 日目の投与後

の最低濃度，最低濃度に到達するまでの時間及び 7 日目の投与前値からの変化率（%）

4) 統計解析方法

4)-1 薬物動態

Org 37462 の血清中濃度，Org 37462 に関する薬物動態パラメータについて要約統計量で評価した．薬

物動態パラメータについては，用量比例性を評価するために用量を固定効果とした一元配置の分散分析

を行った．

4)-2 薬力学

LH，FSH，E2の血清中濃度，並びにLH，FSH，E2の薬力学的パラメータについて要約統計量で評価し

た．

5) 結果

ステップ 1 は 6 例が完了し，ステップ 2 は 44 例（0.125 mg：14 例，0.25 mg：15 例，0.5 mg：15 例）

が完了した．

5)-1 薬物動態

単回投与時の平均Org 37462 濃度－時間曲線を図 2.7.2-1に，1 日 1 回 7 日間反復投与時の濃度－時間

曲線を図 2.7.2-2に示す．

4


0

4

8

12

16

0 12 24 36 48 60 72 84 96Org

374

62 c

once

ntra

tion

(ng/

mL)

Time (h)

図 2.7.2-1 単回皮下投与時の血清中 Org 37462 濃度（0101 試験）平均値+SD，n=6

0.01

0.1

1

10

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Org

374

62 c

once

ntra

tion

(ng/

mL)

Time (Day)

0.125 mg0.25 mg 0.5 mg

図 2.7.2-2 1 日 1 回 7 日間皮下反復投与時の血清中 Org 37462 濃度（0101 試験）平均値+SD，n＝14（0.125 mg)，n＝15（0.25 mg），n＝15（0.5 mg）

日本人健康女性志願者における，0.5 mg単回投与時の主要な薬物動態パラメータの平均値並びに標準

偏差（以下，SDという）を表 2.7.2-2に示す．また，1 日 1 回 7 日間反復投与時の主要な薬物動態パラメ

ータを表 2.7.2-3に示す．1 日 1 回反復投与において，5 日目（すなわち 4 回投与後）には定常状態に到

達した．最高濃度とAUCssは用量比例性を示した．さらに，定常状態におけるtss,max，tss,1/2，MRTss，体重

で標準化した（以下wn-という）CLssとwn-Vss,zは 3 用量で類似していた．Org 37462 の 0.5 mg単回投与時

のAUC0-∞と 0.5 mg反復投与時のAUCssを比較した結果，Org 37462 の投与回数の影響を受けないことが

明らかとなった．

5


表 2.7.2-2 Org 37462 の 0.5 mg 単回皮下投与時の

日本人健康女性志願者における薬物動態パラメータ（0101 試験）

パラメータ平均値（SD）

（N=6） Cmax（ng/mL） 13.6（1.10） tmax（h） 1.04（0.25） AUC0-∞（ng·h/mL） 100（15.6） t1/2（h） 11.8（1.09） CL/F（L/h） 5.08（0.81） Vz/F（L） 87.3（19.0）

表 2.7.2-3 Org 37462 の 7 日間反復投与後の日本人健康女性志願者における

薬物動態パラメータ（平均値（SD））（0101 試験）

Org 37462 用量パラメータ 0.125 mg

（N=14） 0.25 mg （N=15）

0.5 mg (N=15a)）

Css,min,av（ng/mL） 0.264（0.051） 0.494（0.075） 1.01（0.23） Css,max（ng/mL） 3.69（0.96） 8.61（2.39） 18.6（8.45） tmax（h） 1.48（0.86） 1.62（0.80） 1.22（0.94） AUCss（ng･h/mL） 24.5（3.48） 51.1（6.59） 100（10.5） dn-AUCss（(ng･h/mL)/mg） 196（27.8） 205（26.4） 201（21.1） t1/2（h）b) 24.6（11.8） 24.1（6.3） 21.0（4.0）

a) 1 例測定ミスにより，0.5 mg群はAUCssは 14 例で算出した． b) t1/2を投与後 24 時間からの全ての濃度を使用して算出したとき，平均値（SD）は以下の通りである；

0.125，0.25，0.5 mg群でそれぞれ 18.6（6.5），18.3（3.4），18.0（1.8）時間

日本人健康女性志願者における用量に対する個体別のCmax値を，図 2.7.2-3に示す．

Cm

ax（

ng/m

L）

用量（mg）

図 2.7.2-3 日本人健康女性志願者の用量に対する個体別Cmax値

図 2.7.2-3に示すように，0.5 mg群に高いCmaxを示す 2 例（症例番号 108，113）が確認された．症例番

6


号 108 は体重，BMIともに高値であったが，それ以外の背景はこの試験の他の志願者とあまり差はなか

った．また，症例番号 113 についてはこの試験の他の志願者の背景とあまり差はなかった（表 2.7.2-4）．

表 2.7.2-4 日本人健康女性志願者 0.5 mg 群の患者背景（0101 試験）

年齢体重（kg）身長（cm） BMI（kg/m2）症例番号 108 23 62.5 161 24.1

症例番号 113 22 50.7 159 20.1

上記 2 例以外の症例（平均値(SD)）

24.8（3.0） 53.4（5.1） 160（5） 20.9（1.8）

表 2.7.2-5に 0.5 mg群のほかの志願者とこの 2 例のパラメータを示す．この高いCmaxを示した 2 例はtmaxが他の志願者に比べ短かった．したがって，おそらくこの 2 例については吸収が比較的早く起こったも

のと考えられる．個体別のAUCを比較したところ，この 2 例は平均値よりも若干高い値を示す程度であ

った．この 2 例の血清LH値への影響は，0.5 mg群の平均値から逸脱することはなかった．

表 2.7.2-5 日本人健康女性志願者 0.5 mg 群の薬物動態パラメータ（0101 試験）

tmax（h） AUC0−24（ng･h/mL） Cmax（ng/mL）症例番号 108 0.25 104 33.9

症例番号 113 0.25 113 41.2

上記 2 例以外の症例（平均値(SD)）

1.37（0.93） 99.2（10.8） 15.7 (3.4)

この理由として，皮下注射が他の志願者と異なっていたため（注射部位，注射の深さ），その結果，

Cmax及びCmaxに到達する時間に差が生じた可能性が考えられた．しかし，皮下投与部位からの吸収速度

の差異については明らかではない．

5)-2 薬力学

投与群毎の血清中LH濃度（中央値）－時間曲線を図 2.7.2-4に示す．投与期間中，各投与群間で投与

前血清中LH濃度に対する明らかな効果の違いは認められなかった．Org 37462 の最終投与後の最低LH値

への到達時間は，全投与群とも投与後 4 時間（中央値）であった．このときの血清中LH濃度（中央値）

は，0.125 mgで 1.90 IU/L，0.25 mgで 1.30 IU/L及び 0.5 mgで 0.893 IU/Lであった．最終Org 37462 投与後

24 時間で，血清中LH値は投与前値に回復した．

7


0

2

4

6

8

10

12

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

LH

con

cent

ratio

n (IU

/L)

Time (Day)

0.125 mg0.25 mg 0.5 mg

図 2.7.2-4 1 日 1 回 7 日間皮下反復投与期間中の血清中 LH 濃度（0101 試験) 平均値+SD，各投与量 n＝15（ただし，3 日目以降の 0.125 mg 群は n＝14）

反復投与において，0.25 mgの最終投与後，血清中LH，FSH，E2値は最大 69%，26%，30%減少し，そ

れぞれ投与後 4，16，12 時間であった．LHとFSH値は最終投与後 1 日以内に投与前値に回復し，E2値は

2 日以内に投与前値に回復した．

以上，日本人健康女性志願者への 1 日 1 回反復投与におけるOrg 37462 の薬物動態は，0.125～0.5 mg

の範囲で用量比例性を示した．また，0.125，0.25，0.5 mgのOrg 37462 反復投与において，血清LH，FSH，

E2値の抑制効果が確認された．

2.7.2.2.2.2 外国人健康女性志願者における反復投与試験（38605 試験）

1) 目的

健康な外国人女性志願者における Org 37462 の用量比例性及び反復投与時の薬物動態を検討した．


本試験は単一施設（オランダ）における非盲検，無作為化，反復投与，並行群間試験であった．対象

被験者は，3 ヶ月以上経口避妊薬を使用している健康女性志願者であった．1 週間の経口避妊薬の休薬

の後に無作為化し，0.125，0.25 あるいは 0.5 mgのいずれかの用量のOrg 37462 を，1 日 1 回 7 日間皮下

投与した．


3)-1 薬物動態

各投与日の投与前並びに 7 日目の投与後 0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，12，16，24，36，

48，72 及び 96 時間までの血清中 Org 37462 濃度を測定した．得られた Org 37462 の血清中濃度から，薬

物動態パラメータを算出した．

8


3)-2 薬力学

1～7 日目の各投与日の投与前，並びに 7 日目の投与後 2，4，8，12，16，24，36，48，72 及び 96 時

間の血清中LH，FSH及びE 濃度を測定した．得られた血清中LH，FSH及びE 濃度から，各ホルモンの最

低血清中濃度（投与開始後の最低濃度），最低血清中濃度に達するまでの時間並びに最終投与後の最低

血清中濃度及びその到達時間を算出した．

2 2


4)-1 薬物動態

Org 37462 の血清中濃度及び薬物動態パラメータの要約統計量を算出した．対数変換した薬物動態パ

ラメータの用量比例性を評価するための解析は，Duncan's multiple-range検定と一元配置分散分析により

行った．tmaxとtssはKruskal-Wallis検定にて行った．

4)-2 薬力学

全てのパラメータの要約統計量を算出した．

5) 結果

45 例（各投与群 15 例）が完了した．

5)-1 薬物動態

投与群毎の血清中Org 37462 濃度（平均値）－時間曲線を，図 2.7.2-5に示した．

9


0.01

0.1

1

10

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

O

rg 3

7462

con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

Time (Day)

0.125 mg 0.25 mg 0.5 mg

図 2.7.2-5 1 日 1 回 7 日間皮下反復投与時の血清中 Org 37462 濃度（38605 試験）平均値+SD，各投与群 n＝15（ただし，11 日目の 0.25 mg 群は n＝13）

1 日 1 回 7 日間皮下投与時の主要な薬物動態パラメータを，表 2.7.2-6にまとめた．

表 2.7.2-6 1 日 1 回 7 日間皮下投与時の主要な薬物動態パラメータ（平均値（SD））（38605 試験）

Org 37462 用量パラメータ 0.125 mg

（n＝15） 0.25 mg

（n＝15） 0.5 mg

（n＝15） Css,max（ng/mL） 5.23（0.80） 11.16（2.41） 22.15（3.43） tmax（h） 1.04（0.47） 1.14（0.23） 1.12（0.40） AUCss（ng•h/mL） 32.96（4.20） 77.13（9.75） 137.83（17.02） t1/2（h） 13.65（3.36） 16.19（1.64） 16.32（1.03） Css,min,av（ng/mL） 0.31（0.09） 0.63（0.08） 1.09（0.25）

投与 2～3 日目には，7 日目の投与前濃度（Css,min,av）の 90%に達した．

投与量で標準化したCmax及びCss,min,avでは用量間で統計学的に有意な差は認められず，これらのパラメ

ータでは用量比例性が認められた．また，tmaxについても用量群間で有意差は認められなかった．dn-AUCssは 0.25 mg 群で 308.53 ng·h/mL/mg であり， 0.125 mg 群の 263.67 ng·h/mL/mg 及び 0.5 mg 群の

275.66 ng·h/mL/mgに比べ，統計的に有意に高かった．この結果は，Org 37462 の反復投与ではAUCが用

量相関性から外れることを示唆するものである．しかし，その違いは小さく，dn-AUCssも 0.125 mgから

0.25 mgへの増量では増加し，0.25 mgから 0.5 mgへの増量では減少していて，一貫性のある関係が認め

られなかった．そのことから，認められた統計的な有意差には臨床的意味はないものと考えられ，変動

係数が小さかったこと（12～13%）が原因で有意差が認められたものと考えられた．

10


5)-2 薬力学

0.125，0.25，0.5 mgのOrg 37462 反復投与において，Org 37462 の血清中LH，FSH及びE2に対する可逆

的な抑制効果が認められた．投与群毎のLH値（中央値）を図 2.7.2-6に示した．各投与後 24 時間の血清

LH濃度の中央値は，0.5 mg群でベースライン値 2.81 IU/Lから 0.95 IU/Lに減少した．0.125，0.25 mg群で

の減少は，より小さかった．これらの用量において，血清ホルモン値への抑制効果は同程度であった．

0

4

8

12

16

20

24

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

LH c

once

ntra

tion

(IU/L

)

Time (Day)

0.125 mg0.25 mg 0.5 mg

図 2.7.2-6 1 日 1 回 7 日間皮下反復投与期間中の血清中 LH 濃度（38605 試験）平均値+SD，各投与群 n＝15 算出できなかった場合は，定量限界をプロットした．

0.25 mgのOrg 37462 最終投与時には，血清LH，FSH及びE2値は最大 67%，33%，37%減少し（割合は，

ベースライン時の濃度（中央値）と比較して，投与後の値の最小値（中央値）から算出した），それぞ

れ投与後 4，16，12 時間であった．血清ホルモン値は最終投与後 2 日以内で投与前の値に回復した．

健康女性志願者における 1 日 1 回 7 日間投与時の Org 37462 の薬物動態は，0.125～0.5 mg の範囲でお

おむね用量比例性を示した．0.5 mg 群で，0.125，0.25 mg 群に比べて明らかな血清ホルモン値の抑制効

果が認められた．

2.7.2.2.2.3 外国人健康女性志願者における単回投与マスバランス試験（38613 試験）

1) 目的

- 14C-標識Org 37462 投与後数日間の糞・尿中の放射能の測定

- 14C-標識Org 37462 投与後の血漿中の放射能濃度推移の検討

- 血漿中，尿中，糞中の代謝プロファイルの検討


本試験は，単一施設（オランダ），非盲検デザインで実施された，1 mgの14C-標識Org 37462 単回静脈

内投与における代謝及び排泄を検討する試験である．対象被験者は，3 ヶ月以上経口避妊薬を使用して

いる妊娠可能な年齢の健康な女性志願者であった．経口避妊薬を 1 週間休薬した後，3 例の健康女性志

願者に，放射活性 0.93 MBq（1 mg/25 mCi）の14C-標識Org 37462 を静脈内投与した．

11



3)-1 薬物動態

血漿中の14C放射活性の測定と代謝プロファイルの確認のために投与前並びに投与後 0.25，0.5，1，2，

4，8，12，24，48，72，96，120，144，168，192 及び 216 時間に採血を行った．尿検体は，12 時間前

～投与前，投与後～4 時間，4～8 時間，8～12 時間，12～24 時間及び，それ以降は放射活性が 50 dpm/mL

以下になるまで 24 時間毎に採取した．また投与前と放射活性の排泄量がホモジナイズした糞検体

400 mgあたり 75 dpm以下になるまで，24 時間毎に採取した．いくつかの血漿，尿及び糞検体の結果か

ら代謝プロファイルを決定した．

血漿中の14C放射能濃度－時間データから，薬物動態パラメータを算出した．

3)-2 代謝プロファイル

十分な放射活性（10 Bq/mL（600 dpm/mL）以上）を有する血漿検体，並びに投与量の 84.8%以上の排

泄に相当する放射活性のある尿及び糞検体中の代謝物を高速液体クロマトグラフィーで分析した．血漿，

尿及び糞中の代謝物は，Org 37462 及びその推定代謝物である 1-4 ペプチド（Org 14739），1-6 ペプチド

（Org 14740）並びに 1-7 ペプチド（Org 14738）の標準品と高速液体クロマトグラフィーでの保持時間

を比較することで同定した．

3)-3 薬力学

本試験では，薬力学的検討は実施しなかった．


4)-1 薬物動態

個体別データ一覧表を作成し，評価パラメータの要約統計量を算出した．

5) 結果

3 例の健康女性志願者に，放射活性 0.93 MBq（1 mg/25 mCi）の14C-標識Org 37462 を静脈内投与した．

12


5)-1 薬物動態 14C-標識Org 37462 の静脈内投与後，血漿中の14C放射活性は急激に減少し，投与後 48～72 時間で定量

限界未満となった（図 2.7.2-7）．みかけのt1/2は 10.4 時間であった．投与後 192 時間以内に，投与された14C放射活性のおよそ 90%が，尿中及び糞中に排泄された．標識体の回収を行った期間中に，投与量の

平均 97.2%がこの二つの排泄ルートで回収された（尿中：22.1%，糞中：75.1%）．尿中排泄は早く，投

与から 24 時間以内に完了したが，糞中排泄は実質的におよそ 192 時間後に完了した．

0

30

60

90

120

150

180

0 6 12 18 24 30 36 42 48

14C

radi

oact

ivity

con

cent

ratio

n (n

geq.

/mL)

Time (h)

図 2.7.2-7 14C-標識Org 37462 単回静脈内投与時の血漿中14C放射活性濃度（38613 試験）平均値+SD

5)-2 代謝様式 14C-標識Org 37462 の静脈投与後に観察された代謝物は，以下のとおりであった．

- Org 37462 未変化体が投与後 4 時間までの主要な血漿中放射活性物質であり（血漿から抽出された

放射活性の 50～70%），これに加え 1-7 ペプチド（Org 14738）と少量の未知代謝物（P1）が認めら

れた．

- Org 37462 未変化体が主要な尿中放射活性物質であり（投与量の 17.0～18.4%），これに加え，少量

の 1-4 ペプチド（Org 14739），1-6 ペプチド（Org 14740）及び 1-7 ペプチド（Org 14738）が尿中に

認められた．

- Org 37462 未変化体は糞中には認められなかった．2 例（症例番号 0001，0002）では，1-4 ペプチ

ド（Org 14739）及び未知代謝物F2（それぞれ投与量に対しておよそ 20%）が糞中の主要な物質と

して認められた．この 2 例の糞中には，少量の 1-6 ペプチド（Org 14740），1-7 ペプチド（Org 14738）

13


及び未知代謝物F1 が含まれていた．他の 1 例（症例番号 0003）では，1-4 ペプチド（Org 14739）

と 1-6 ペプチド（Org 14740）（それぞれ投与量に対しておよそ 30%）が糞中の主要な物質として認

められた．この志願者の糞中では少量の未知代謝物F2 及び 1-7 ペプチド（Org 14738）が存在して

おり，未知代謝物F1 は認められなかった．図 2.7.2-8にOrg 37462 の代謝様式を示す．

NH2

ONH

CH3O

NOH

N

NH

NHNH3C

CH3

NH

CH3

O

O

NH

NHNH3C

CH3

HN

O

HN N

H

O

OH

NH O

N

HN

O

Cl

NH O

H3C

O

OH

CH3

HN OH

O

OH

NH O

N

HN

O

Cl

NH O

H3C

O

Org 37462 (P, U)(1-10 peptides)

Org 14739 (U, F)(1-4 peptides)

OHNH

CH3

O

O

NH

NHNH3C

CH3

HN

O

HN N

H

O

OH

NH O

N

HN

O

Cl

NH O

H3C

O

OH

CH3Org 14740 (U, F)(1-6 peptides)

OH

O

NH

NHNH3C

CH3

HN

O

HN N

H

O

OH

NH O

N

HN

O

Cl

NH O

H3C

O

OH

Org 14738 (P, U, F)(1-7 peptides)

P1 (P)

F1 (F)F2 (F)

図 2.7.2-8 Org 37462 代謝様式（38613 試験） P：血漿，U：尿，F：糞それぞれのマトリックス（P，U，F）中における主要物質は下線で示した．

14


2.7.2.2.3 生殖補助医療のための調節卵巣刺激実施下の患者における試験結果

2.7.2.2.3.1 日本人患者における用量反応性試験（ブリッジング試験）（38649 試験）

1) 目的

- 遺伝子組換え卵胞刺激ホルモン（以下，recFSH という）を用いた調節卵巣刺激実施下の日本人女

性における，早期の内因性 LH サージ予防に関する Org 37462 の用量反応性の検討並びに，外国人での

安全性及び有効性データの日本人への外挿性を検討するためのブリッジングデータの取得

- Org 37462 の日本人女性における安全性と忍容性の検討


調節卵巣刺激と体外受精の実施により，治療が可能と予想される不妊夫婦の健康な女性における多施

設共同（日本 12 施設），二重盲検，無作為化，ブリッジング試験である．

調節卵巣刺激において，月経周期の 2 若しくは 3 日目から 5 日間 150 IU 固定用量の recFSH を皮下投

与した．recFSH投与の 6日目から胎盤性性腺刺激ホルモン（以下，hCGという）を投与するまで，Org 37462

（用量 0.125，0.25，0.5 mg/0.5 mL）を 1 日 1 回皮下投与し，recFSH は患者の卵巣の反応に応じて投与

量を変更した．hCG 投与後，卵を回収し，受精させ，採卵後 2～4 日に移植した．


3)-1 薬物動態

各投与前及び投与後 1 時間の血清中 Org 37462 濃度を測定した．また，hCG 投与日並びに採卵日にも

濃度を測定した．

3)-2 薬力学

recFSH，Org 37462 投与前及び hCG 投与日，採卵日，胚移植日，胚移植後 1 及び 2 週における血清中

LH 濃度を測定した．


4)-1 薬物動態

Org 37462 濃度の要約統計量の算出，分散分析法を用いた用量相関性の評価，コンパートメントモデ

ルによる母集団薬物動態解析を行った．

4)-2 薬力学

LH 濃度の要約統計量を算出した．

5) 結果

試験に組入れられた 266 例，全て薬物動態解析対象群として完了した．

15


5)-1 薬物動態

5)-1-1 血清中濃度

血清中Org 37462 濃度は用量に比例して増加し，0.125 及び 0.5 mg群で 2 回投与後，0.25 mg群で 3 回

投与後に定常状態に到達した．表 2.7.2-7に定常状態（3 日目）の血清中濃度を示す．

表 2.7.2-7 1 日 1 回反復投与の 3 日目における Org 37462 血清中濃度（平均値（SD））

（38649 試験）

投与群パラメータ

0.125 mg（n=83） 0.25 mg（n=79） 0.5 mg（n=84） Cmin（ng/mL） 0.272（0.0965） 0.515（0.140） 0.923（0.286） C1h（ng/mL） 3.87（1.48） 7.81（2.55） 16.0（3.76）

Cminは投与前濃度，C1hは投与後 1 時間の濃度

5)-1-2 母集団薬物動態

266 名の患者から 2514 点の血清中Org 37462 濃度データを得て，母集団薬物動態解析を行った．

Org 37462 の薬物動態は一次吸収を持つ 2-コンパートメントモデルが当てはまった．モデルから推定し

たパラメータを，表 2.7.2-8に示す．体重及び年齢が，Org 37462 の薬物動態に若干の影響を与えていた．

表 2.7.2-8 2-コンパートメント最終モデルから推定された薬物動態パラメータ（38649 試験）

パラメータ単位母集団平均値 SE CV% IIV%

CL L/h 5.07＋ 0.206 4.1% 13.0% 体重効果 0.0265×（体重－53） 0.00665 25.1%

V2 L 23.7＋ 1.06 4.5% 20.3% 年齢効果 0.621×（年齢－33） 0.125 20.1%

Q L/h 2.93 0.510 17.4% 15.7% V3 L 27.2 3.28 12.1% 9.2% Ka 1/h 2.35 0.364 15.5% 31.5 %

体重効果－0.0783×（体重－53） 0.0186 23.8%

個体内変動（残差変動） 18.7% SE：標準誤差，CV%：変動係数，IIV%：個体間変動，V2：中央コンパートメントの分布容積 V3：末梢コンパートメントの分布容積バイオアベイラビリティ（f）がこれらのデータからは推定できない．CL，V2，Q，V3は実際にはCL/f，V2/f，Q/f，V3/fである．

5)-2 薬力学

LH上昇（≧10 IU/L）の発生に対するOrg 37462 の効果については，2.7.3 章で述べる．投与群毎の

Org 37462 投与期間中における投与前血清中LH濃度（中央値）を図 2.7.2-9に示す．また，hCG投与日の

血清中LH濃度（中央値）を，投与群毎に表 2.7.2-9に示す．LH濃度の抑制に対して用量依存性が認めら

れた．

16


図 2.7.2-9 Org 37462 投与中の血清中 LH 濃度（中央値）（38649 試験）横軸は，Org 37462投与日を示す．治験実施計画書に適合した解析対象群のうち，Org 37462投与を少なくとも 4 日受けた患者のデータに限定した．箱の上辺が第 3 四分位点，下辺が第 1 四分位点を示す．ひげは P5 と P95 を示す．投与日を結ぶ線は，中央値を通っている．

表 2.7.2-9 hCG 投与日の血清中 LH 濃度（中央値（P5－P95））（38649 試験）

投与群パラメータ

0.125 mg（n＝86） 0.25 mg（n＝85） 0.5 mg（n＝88） LH（IU/L） 2.735（0.72－8.24） 1.790（0.62－4.64） 1.095（0.60－3.54）治験実施計画書に適合した解析対象群（以下，PP 群という）の hCG 投与を受けた患者のデータに限定した．

2.7.2.2.3.2 外国人患者における用量反応性試験（38602 試験）

1) 目的

- recFSHによる調節卵巣刺激下の女性における，早期LHサージを予防するためのOrg 37462 の最小有

効用量（0.0625，0.125，0.25，0.5，1，2 mg/day）の選択

- Org 37462 の安全性並びに注射部位の局所忍容性


本試験は，調節卵巣刺激と体外受精の実施により治療が可能と予想される不妊夫婦の健康な女性にお

ける第Ⅱ相，多施設共同（外国 13 施設），二重盲検，無作為化，用量設定試験である．

調節卵巣刺激において，月経周期の 2 日目から 6 日目まで，5 日間 150 IU 固定用量の recFSH を投与

した．recFSH 投与の 6 日目から hCG を投与するまで，Org 37462（用量 0.0625，0.125，0.25，0.5，1，

2 mg/0.5 mL）を 1 日 1 回皮下投与し，recFSH は患者の卵巣の反応に応じて投与量を変更した．hCG 投

17


与後，卵を回収し，受精させ，採卵後 2～4 日に胚移植した．


3)-1 薬物動態

投与前及び各投与後 6～10 時間，また hCG 投与日，採卵日，胚移植日，移植後 1 及び 2 週に Org 37462

の血清中濃度を測定した．また，採卵時における卵胞内の Org 37462 濃度を測定した．

3)-2 薬力学

recFSH，Org 37462 投与前及び Org 37462 各投与後 6～10 時間，また hCG 投与日，採卵日，胚移植日，

移植後 1 及び 2 週に LH 濃度を測定した．


4)-1 薬物動態

Org 37462 濃度の要約統計量の算出，直線回帰法を用いた用量比例性の評価，Org 37462 の血清中濃度

と卵胞液中濃度の相関関係の検討，コンパートメントモデルによる母集団薬物動態解析を行った．

4)-2 薬力学

LH 濃度の要約統計量を算出した．

5) 結果

治療を受けた 332 例中，PP は 329 例，薬物動態解析対象群は 309 例であった．

5)-1 薬物動態

5)-1-1 血清中濃度

Org 37462 の血清中濃度は用量に比例して増加し，全投与群が投与開始から 2 日以内に定常状態に到

達した．表 2.7.2-10に定常状態（3 日目）の血清中濃度を示す．

表 2.7.2-10 1 日 1 回反復投与の 3 日目における血清中 Org 37462 濃度（平均値（SD））

（38602 試験）

投与群パラメータ 0.0625 mg

（n＝30） 0.125 mg （n＝60）

0.25 mg （n＝65）

0.5 mg （n＝65）

1 mg （n＝61）

2 mg （n＝28）

投与前濃度（ng/mL） 0.15（0.10） 0.28（0.14） 0.57（0.50） 1.06（0.43） 2.71（2.97） 5.45（1.97）投与後濃度a)（ng/mL） 0.74（0.22） 1.48（0.65） 2.95（1.17） 6.12（1.58） 11.42（3.30） 22.96（8.60）被験者数は薬物動態解析対象群を示す． a) 投与後 6～10 時間の濃度

採卵時の卵胞液中 Org 37462 濃度の解析の結果，卵胞液中の Org 37462 濃度は少し血清中濃度より低

いものの，投与量と相関が認められた．胚移植の日の平均血清中 Org 37462 濃度は，低用量 3 投与群で

は検出できず（＜0.02 ng/mL），0.5，1，2 mg 群でもそれぞれ 0.04，0.07，0.17 ng/mL と非常に低かった．

18


5)-1-2 母集団薬物動態

309 名の患者から 2889 点の血清中Org 37462 濃度データを得て，解析を行った．ベースラインを含め

たとき，血清中Org 37462 濃度には一次吸収過程を持つ 1-コンパートメントモデルが適合できた．ベー

スラインの値は 0.035±0.005 ng/mLと推定されたが，Org 37462 の定量限界（0.02 ng/mL）にきわめて近

い値であり，臨床的には影響がないと考えられた．モデルによる，CL，Vd及びt1/2の推定値は 4.82 L/h，

68.5 L，9.85 時間であった．

試験の結果から，循環血中Org 37462 濃度は用量に比例して増加し，全ての投与群で 2 日以内に定常

状態に達した．t1/2は 9.85 時間と推定され，CLは 4.82 L/hであった．

5)-2 薬力学

LH上昇（≧10 IU/L）の発生に対するOrg 37462 の効果については，2.7.3 章で述べる．投与群毎の

Org 37462 投与中の血清中LH濃度（中央値）を図 2.7.2-10に示す．また，hCG投与日の血清中LH濃度（中

央値）を，投与群毎に表 2.7.2-11に示す．Org 37462 は，用量依存的にLH濃度を抑制した．

19


0

1

2

3

4

5

6

7LH

con

cent

ratio

n (IU

/L)

0.0625 mg

0.125 mg

0.25 mg

0.5 mg

1 mg

2 mg

1am pm pm pm pm pm2am 3am 4am 5am

Study day number

0

1

2

3

4

5

6

7LH

con

cent

ratio

n (IU

/L)

0.0625 mg

0.125 mg

0.25 mg

0.5 mg

1 mg

2 mg

1am pm pm pm pm pm2am 3am 4am 5am

Study day number

図 2.7.2-10 Org 37462 投与中の血清中 LH 濃度（38602 試験）平均値+SD 横軸は，Org 37462 投与日を示す．PP 群のうち，Org 37462 投与を少なくとも 5 日受けた患者のデータに限定した．

表 2.7.2-11 hCG 投与日の血清中 LH 濃度（中央値（P5－P95））（38602 試験）

投与群パラメータ 0.0625 mg

（n＝28） 0.125 mg （n＝62）

0.25 mg （n＝65）

0.5 mg （n＝62）

1 mg （n＝61）

2 mg （n＝26）

LH（IU/L） 3.56 （0.55－19.9）

2.46 （0.59－11.4）

1.73 （＜0.25－6.41）

1.02 （0.39－4.72）

0.57 （＜0.25－2.18）

0.35 （＜0.25－0.83）

PP グループの hCG 投与を受けた患者のデータに限定した．

2.7.2.2.3.3 患者における体重調整用量投与法の評価のための試験（38641 試験）

1) 目的

この試験では，体外受精あるいは卵細胞質内精子注入法（以下，ICSI という）を伴う調節卵巣刺激法

が適用される女性における，Org 37462 の固定用量投与法と体重調整用量投与法での薬物動態及び薬力

学的パターンの比較を行った．


体外受精あるいはICSIを伴う調節卵巣刺激実施下の女性における，多施設共同（外国 15 施設），非盲

検，無作為化，第Ⅲ相試験である．55 kg未満であれば 0.15 mg/day，55～69 kgであれば 0.20 mg/day，70

～80 kgであれば 0.25 mg/day，80 kgを超える場合であれば 0.30 mg/kgを投与した．体重にかかわらず

0.25 mg/dayを使用する群を対照群とした．調節卵巣刺激において，月経周期の 2 若しくは 3 日目から 5

日間 150 IUの固定用量のrecFSHを投与した．recFSH投与の 6 日目からhCGを投与するまで，Org 37462

を 1 日 1 回皮下投与し，その間recFSHは患者の卵巣の反応に応じて投与量を変更した．hCG投与後，卵

20


を回収し，受精させ，採卵後 2～5 日に胚移植した．


3)-1 薬物動態

recFSH 投与 1，6，8，9，10，12，14，16，18 日（hCG 投与までの期間に依存）と hCG 投与日の血

清中 Org 37462 濃度を検討した．recFSH 投与 8 日目には，4 点の採血を実施した（投与前，投与後 1 時

間，4 時間，8 時間）．

3)-2 薬力学

recFSH 投与 1，6，8，9，10，12，14，16，18 日（hCG 投与までの期間に依存）と hCG 投与日の血

清中 LH 濃度を検討した．recFSH 投与 8 日目には，4 点の採血を実施した（投与前，投与後 1 時間，4

時間，8 時間）．

これらの値から，recFSH 投与 8～9 日目の最大濃度，最小濃度並びに AUC を算出した．


4)-1 薬物動態

血清中 Org 37462 濃度と薬物動態パラメータについて，要約統計量を示した．Org 37462 のパラメー

タに対する体重の影響は，対数変換パラメータについて共分散分析を行い群間で比較した．2 つの固定

効果（治療及び体重）は，それらの交互作用項（治療×体重）とともにモデルに含めた．パラメータ－

体重の回帰直線の傾きに治療群間で有意な差があれば，有意な交互作用の効果があるといえる（p


5)-1 薬物動態

固定用量群と調整用量群毎の主要な薬物動態パラメータについて，表 2.7.2-12に示す．

表 2.7.2-12 固定用量群と調整用量群の主要な薬物動態パラメータ（平均値（SD））（38641 試験）

パラメータ群＜55 kg

（n：固定群＝16a)，調整群＝18）

55～69 kg （n：固定群＝21a)，

調整群＝33）

70～80 kg （n：固定群＝17a)，

調整群＝25）

＞80 kg （n：固定群＝20，調整群＝27）

固定用量群 8.0（2.0） 7.2（2.5） 6.0（1.1） 6.3（2.2） Cmax （ng/mL）調整用量群 5.7（1.3） 6.1（1.3） 7.5（4.4） 6.8（1.3）

固定用量群 33.1（5.1） 29.4（9.9） 28.1（6.2） 28.2（7.9） AUC0-8 （ng·h/mL）調整用量群 20.2（3.4） 24.3（3.7） 30.7（10.1） 30.9（4.8）

固定用量群 51.8（7.9） 43.6（13.1） 43.0（10.9） 42.4（11.8） AUCsub,0-24 （ng·h/mL）調整用量群 29.1（5.2） 36.5（6.1） 45.9（12.2） 46.7（7.8）

AUC0-8：8 日目の 0 から 8 時間までの濃度曲線下面積，AUCsub,0-24：0 から 24 時間までの濃度曲線下面積（24 時間の値が欠測であった場合は 8 日目の投与前値を使用） a) 固定用量群のAUC0-8，AUCsub,0-24に関しては，＜55 kg群：n＝15，55～69 kg群：n＝20，70～80 kg群：n＝16

Org 37462 パラメータにおいて，固定用量群と調整用量群の 2 つの群間で体重の効果に差が確認され

た．治療群間全てに，有意差（p 値＜0.05）が確認された．調整用量群における Org 37462 の曝露に関す

るパラメータは体重の増加により上昇し，一方，固定用量群では体重の増加により減少した．

5)-2 薬力学

体重クラス毎に，主要パラメータの概要を表 2.7.2-13に示す．

表 2.7.2-13 固定用量あるいは体重調整用量投与時の LH パラメータ（平均値（SD））（38641 試験）

パラメータ群＜55 kg 55～69 kg 70～80 kg ＞80 kg 固定用量群 2.0（2.5） 2.3（1.9） 2.2（1.5） 2.3（1.5） CLH,max（IU/L）調整用量群 2.8（1.9） 2.6（2.4） 2.1（1.3） 2.2（1.5）固定用量群 27.7（18.1） 45.9（18.0） 49.5（16.5） 61.6（37.6）r-AUCsub,LH,0-24（%）調整用量群 58.5（42.0） 51.4（36.7） 52.0（32.5） 58.8（32.8）

CLH,max：8 日目の最大LH濃度 r-AUCsub,LH,0-24＝（AUCsub,LH,0-24／LHday6 ×24）×100%

LHday6：Org 37462 投与前（6 日目）のLH濃度 AUCsub,LH,0-24：8，9 日目の実際の採血時間を用い，対数台形法によって一回の投与間のLH濃度曲線の面積を算出した．24 時間目のデータがない場合は，8 日目の投与前の濃度を用いて算出した．

表 2.7.2-14に，共分散分析の結果，得られた回帰直線の傾きの点推定値及び 95%信頼区間を示す．調

整用量群では体重の増加に伴いLHパラメータは若干増加か若しくは減少したのに対し，固定用量群では

増加した．しかし，主要なLHパラメータについては両群間で有意差はなかった．

表 2.7.2-14 治療群毎の LH パラメータに対する体重の影響

固定用量群調整用量群パラメータ

点推定値 95%信頼区間点推定値 95%信頼区間 p値a)

CLH,max 0.0039 －0.0058～0.0136 －0.0069 －0.0157～0.0020 0.1079 r-AUCsub,LH,0-24 0.0171 0.0061～0.0281 0.0070 －0.0023～0.0162 0.1670

a) 群間比較のための p 値，p＜0.05 は，群間でパラメータ－体重プロットの回帰直線の傾きに有意な差があることを示す．

22


2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析

2.7.2.3.1 非臨床試験の結果

非臨床試験（CL 5791）で，ヒト血漿蛋白への結合が 100 ng/mL～10 μg/mLの濃度範囲ではほぼ一定の

81.9%であった．女性志願者に 0.25 mgを 1 日 1 回皮下投与した場合の平均Cmaxは 11.2 ng/mLであり，

CL 5791 の濃度範囲よりも低値であった．低い濃度ではOrg 37462 の血漿タンパク結合は一定であると考

えられた。

2.7.2.3.2 薬物動態

2.7.2.3.2.1 被験者背景

本章で述べた日本人と外国人の薬物動態を比較した 4 試験（0101，38605，38649 及び 38602 試験）の

薬物動態解析対象群の被験者背景を，表 2.7.2-15に示した．志願者に比べ患者で年齢は高く，日本人被

験者では外国人に比べ体重が軽く，身長も低かった．

表 2.7.2-15 薬物動態と薬力学的比較のための臨床試験の

被験者背景（平均値（SD））－薬物動態解析対象群

日本人外国人試験 0101（N＝50） 38605（N＝45）年齢 24（3） 22（4）体重（kg） 52.1（5.4） 67.0（7.2）

志願者

身長（cm） 159（4.9） 172（7）試験 38649（N=266） 38602（N=309）年齢 33（4） 32（4）体重（kg） 53.0（6.6） 62.3（7.9）

患者

身長（cm） 159（5） 165（6）

2.7.2.3.2.2 日本人及び外国人志願者

日本人と外国人健康志願者におけるOrg 37462の薬物動態及び薬力学を，0101試験（日本人）及び38605

試験（外国人）の結果を用いて比較した．詳細な比較については，PK-PD 比較報告書に示す（NL0038430，

Module 5.3.5.3)．ここにはその報告書から主要な結果のみ記載する．

1) 比較方法

0.25 mg の Org 37462 反復投与時の平均濃度－時間プロファイルを，日本人及び外国人女性で比較した．

また，両試験の個体別の薬物動態パラメータを，図示し比較した．日本人と外国人女性志願者における

Org 37462 曝露時の潜在的な差異を定量化するために，対数変換した薬物動態パラメータにおける共分

散分析を行った．この解析から，民族効果の点推定値及び 95%信頼区間を得ることができた．

2) 結果

例として，図 2.7.2-11に，1 日 1 回 0.25 mgのOrg 37462 投与 7 日目における平均濃度－時間プロファ

イルを示した．平均濃度は日本人志願者で低かったものの，2 つの集団における傾向は速やかに吸収さ

れ，約 1～1.5 時間で最大濃度に達し，その後徐々に傾きが緩やかとなる消失相がつづくという，非常に

23


類似した様相を呈していた．図 2.7.2-12，図 2.7.2-13に，日本人と外国人女性志願者における，用量に

対する個体別のCmax及びAUC0-24を示す．

0.01

0.1

1

10

100

0 24 48 72 9Time after last injection (h)

Org

374

62 c

once

ntra

tion

(ng/

mL)

6

Japanese

Foreign

図 2.7.2-11 日本人及び外国人健康女性における 0.25 mg の Org 37462 反復皮下投与 7 日目の平均濃度－時間プロファイル平均値+SD，両群ともに n＝15 0101（反復投与時）及び 38605 試験より

Org 37462 dose (mg)

Cm

ax (n

g/m

L)

010

2030

40

0.125 0.25 0.5

Japanese

Org 37462 dose (mg)

Cm

ax (n

g/m

L)

010

2030

40

0.125 0.25 0.5

Foreign

図 2.7.2-12 日本人及び外国人健康女性志願者の用量に対する個体別Cmax値 0101（反復投与時）及び 38605 試験より

24


Org 37462 dose (mg)

AU

C(0

-24)

(ng.

h/m

L)

050

100

150

0.125 0.25 0.5

Japanese

Org 37462 dose (mg)A

UC

(0-2

4) (n

g.h/

mL)

050

100

150

0.125 0.25 0.5

Foreign

図 2.7.2-13 日本人及び外国人健康女性志願者の用量に対する個体別AUC0-24値 0101（反復投与時）及び 38605 試験より

共分散分析の結果，3 つのパラメータ（Cmax，AUC0-24及びCss,min,av）については，有意な民族の効果が

認められたが，民族×log（用量）の交互作用はみられなかった．このことは，日本人と外国人女性志願

者におけるパラメータ間に差異が存在するものの，その差が一定であり，用量－パラメータの関係は両

民族で類似していることを示唆するものである．共分散分析において，パラメータ－log（用量）の傾き

は，3 つのパラメータのいずれにおいてもほぼ 1 であり，個々の試験でみられた薬物動態の線形性と矛

盾しない結果であった．これらの結果より，Org 37462 のCmax及びAUCについて，外国人に対して日本

人志願者では，それぞれ 25%，29%低いという結論が得られた．

薬物動態が日本人と外国人で異なった理由を，民族と測定の因子について以下に考察する．

1) 民族差に関する因子

両試験の薬物動態パラメータの比較において，両民族間で血清中Org 37462 濃度に統計学的有意差が

認められた．薬物動態プロファイルで最も代表的なパラメータであるAUC0-24では外国人女性志願者に比

べ日本人女性志願者では平均 29%低い結果であった．

この日本人女性志願者において，外国人志願者に比べてCmax，AUC0-24が低いという差について，日本

人女性志願者でクリアランスが上昇していることが起因する可能性が考えられる．しかし，投与後 24

時間以降のすべての濃度により算出した消失半減期は，0.25 mg群の日本人及び外国人志願者でそれぞれ

平均 18 及び 16 時間で，AUC，すなわちクリアランスにおける 29%の差は，消失半減期には同程度の減

少として反映されていない．したがって，分布容積の違いが影響を及ぼしているものと考えられた．

一般的に，分布容積に主に影響を及ぼしているのは，体重と蛋白結合の二つの因子が考えらる．日本

人志願者での体重は，外国人志願者に比べて軽く（日本人及び外国人志願者の体重はそれぞれ 52.9 kg

及び 67.0 kg），また現時点では，日本人と外国人の間での蛋白結合の差異に関する報告はみられていな

い．これらを考え合わせると，薬物動態にみられる差異について，詳細な理由は不明である．

25


表 2.7.2-16 日本人及び外国人女性志願者における 7 日間反復投与後の薬物動態パラメータ

（平均値±SD）

日本人外国人 0.125 mg （N=14）

0.25 mg （N=15）

0.5 mg （N=15a)）

0.125 mg （N=15）

0.25 mg （N=15）

0.5 mg （N=15）

Cmax（ng/mL） 3.69±0.96 8.61±2.39 18.6±8.45 5.23±0.80 11.16±2.41 22.15±3.43 AUC0-24（ng*h/mL） 24.5±3.48 51.1±6.59 100±10.5 32.96±4.20 77.13±9.75 137.83±17.02t1/2（h） 18.6±6.5 18.3±3.4 18.0±1.8 13.65±3.36 16.19±1.64 16.32±1.03 a）AUC0-24：0.5 mg投与群においては 14 名の志願者についてのみ算出を行った．

さらに，日本人及び外国人の血清に Org 37462 を添加した試験から，測定結果に及ぼす民族差による

影響を検討したところ，血清の構成の差異による影響は示されなかった．

2) 測定に関しての因子

2 つの民族間の比較を行ったこれらの試験は，個別に実施されたもので，0101 試験（日本人での試験）

と 38605 試験（外国人での試験）は，同一の試験デザインを用いたが，実施時期に大きなずれがあった

（試験完了：日本人試験が 20 年月，外国人試験が 19 年月）．しかし，バリデートされた同じ

方法で測定しているため，この時期の差は測定結果に影響を及ぼさない．

2.7.2.3.2.3 日本人及び外国人患者

1) 比較方法

患者での 2 試験（38649 及び 38602 試験）において，コンパートメントモデリング法により薬物動態

データ解析を試みた．しかしながら，その結果 38602 試験では 1-コンパートメントモデル，38649 試験

では 2-コンパートメントモデルであったため，これらの解析結果間では直接比較はできなかった．その

ため，直接比較が可能であった各投与前の血清中 Org 37462 濃度を基に，要約統計量で両民族間の比較

を行った．

2) 結果

38649 及び 38602 試験における，各投与前の血清中Org 37462 濃度を用量毎に表 2.7.2-17に示した．投

与前のOrg 37462 濃度は，日本人と外国人患者で類似していた．

26


表 2.7.2-17 各投与前の平均血清中 Org 37462 濃度（SD）（38649，38602 試験）

用量日日本人（ng/mL）外国人（ng/mL） 2 0.225（0.0711） 0.23（0.08） 3 0.272（0.0965） 0.28（0.14）

0.125 mg

4 0.306（0.119） 0.30（0.23） 2 0.448（0.128） 0.42（0.16） 3 0.515（0.140） 0.57（0.50）

0.25 mg

4 0.561（0.145） 0.56（0.18） 2 0.771（0.246） 0.87（0.32） 3 0.923（0.286） 1.06（0.43）

0.5 mg

4 1.05（0.382） 1.37（2.00）

2.7.2.3.2.4 併合データ

日本人及び外国人における Org 37462 の薬物動態の比較のために，併合データに対して母集団アプロ

ーチを適用した．本解析では，併合した全ての試験データに対して単一の薬物動態モデルを仮定するた

め，2 つの患者での試験の薬物動態結果の比較が可能となった．併合データの解析の結果は，Org 37462

併合 PK 解析報告書にまとめた（INT00009701，Module 5.3.5.3）．以下に，主な結果を示す．

1) 比較方法

単回及び反復投与後における Org 37462 の薬物動態の母集団解析は，非線形混合効果モデルを用いて

実施した．解析に使用した共変量は，年齢（Age［年］），体重（Wt［kg］），試験（Stud），患者の状態（Pat

［患者／志願者］），民族（Race［日本人／外国人］）及び用量である．

Org 37462 の薬物動態の母集団解析は，3 つの併合データセットで実施した．1 つは日本人データ（0101

及び 38649 試験），1 つは外国人データ（38605 及び 38602 試験のうち 0.125，0.25，0.5 mg のみ），最後

の 1 つは 4 つの試験を併合したデータである．ここには 2 つの解析，すなわち日本人における Org 37462

の薬物動態を検討するための日本人併合データによる解析と，日本人と外国人間の Org 37462 の薬物動

態に有意差があるかどうかを調べるための 4 つの試験の併合解析の結果を示す．

全併合解析の最終モデルを基に，個体別薬物動態パラメータを推定し，集団の差異をまとめた．

2) 結果

3 つの併合データセットにおける Org 37462 の薬物動態は，一次吸収過程を持つ 2-コンパートメント

モデルによく当てはまった．

2)-1 日本人併合データセット

50 名の健康志願者から 1132 点，266 名の患者から 2514 点の血清中Org 37462 濃度データを得て，解

析を行った．日本人併合データセットによる薬物動態モデルでの推定パラメータを，図 2.7.2-14，表

2.7.2-18に示した．

27


Vc=26.5 [L] Vp=20.2 [L]

Q=1.80 [L/h]

CL=4.76 [L/h]-0.0430×(AGE-30)+0.0258×(WT-53)

Ka=2.31 [h-1]-0.0654×(WT-53)

Vc=26.5 [L] Vp=20.2 [L]

Q=1.80 [L/h]

CL=4.76 [L/h]-0.0430×(AGE-30)+0.0258×(WT-53)

Ka=2.31 [h-1]-0.0654×(WT-53)

図 2.7.2-14 日本人併合データの最終モデル図（0101 及び 38649 試験）

表 2.7.2-18 最終モデルによる薬物動態パラメータの推定

（日本人併合データ；0101 及び 38649 試験）

パラメータ単位母集団平均値 SE CV% IIV% CL θ1 L/h 4.76 0.0675 1.42 12.0

年齢効果 θ7 L/h －0.0430×（年齢－30） 0.00635 14.8

体重効果 θ8 L/h 0.0258×（体重－53） 0.00524 20.3 Vc θ2 L 26.5 0.636 2.40 20.4 Vp θ3 L 20.2 0.884 4.38 15.1 Q θ5 L/h 1.80 0.117 6.50 0 Ka θ4 h

-1 2.31 0.163 7.06 43.2 体重効果 θ6 h

-1－0.0654×（体重－53） 0.00895 13.7

個体内変動 σ √σ IntraIV %

0101 試験_比例誤差 ε1 0.0285 0.169 16.9

38649 試験_比例誤差 ε3 0.0309 0.176 17.6

0101 試験_絶対誤差 ε2 ng/mL 0.000435 0.0209 NA Org 37462 併合 PK 解析報告書より CL：クリアランス Vc：中央コンパートメントの分布容積 Vp：末梢コンパートメントの分布容積 Q：コンパートメント間のクリアランス Ka：吸収速度定数 SE：パラメータの漸近的標準誤差（NONMEM の＄COV の段階で算出） CV%：母平均に関する推定の精度を示すため，変動係数を記載した（各パラメータにつき｜SE／推定値｜×100 として算出した） IIV%：各薬物動態パラメータの個体間変動，分散であるωparam の√ωparam として計算される IntraIV%：個体内変動（残差変動）の分散であるσparam の√σparam として計算される σ：残差変動

クリアランスに対して，年齢（1 歳あたり 0.90%減少）及び体重（1 kg あたり 0.54%増加）の有意な

効果が認められた．また，吸収速度定数は体重により減少した（1 kg あたり 2.8%）．

2)-2 全併合データセット

548 名の健康志願者及び患者から 6563 点の血清中 Org 37462 濃度データを得て，解析を行った．

全併合データセットによる，薬物動態モデルでの推定パラメータを図 2.7.2-15，表 2.7.2-19に示した．

28


Vc=25.2 [L]Vp=14.2 [L]

+3.25×RACEQ=1.37 [L/h]

+0.0212×(AGE-30)

CL=4.14 [L/h]+0.299×RACE

Ka=2.01 [h-1]

Vc=25.2 [L]Vp=14.2 [L]

+3.25×RACEQ=1.37 [L/h]

+0.0212×(AGE-30)

CL=4.14 [L/h]+0.299×RACE

Ka=2.01 [h-1]

図 2.7.2-15 全併合データの最終モデル図（0101，38649，38605 及び 38602 試験）

表 2.7.2-19 最終モデルによる薬物動態パラメータの推定（全併合データ；0101，38649，38605 及び 38602 試験）

パラメータ単位母集団平均値 SE CV% IIV% CL θ1 L/h 4.14 0.0527 1.27 13.6

民族効果 θ6 L/h 0.299×民族 0.0696 23.3 Vc θ2 L 25.2 0.0227 0.09 23.2 Vp θ3 L 14.2 0.413 2.91 13.5

民族効果 θ7 L 3.25×民族 0.592 18.2 Q θ5 L/h 1.37 0.0696 5.08

年齢効果 θ8 L/h 0.0212×（年齢－30） 0.00511 24.1 Ka θ4 h

-1 2.01 0.0707 3.52 50.9 個体内変動 σ √σ IntraIV%

38602 試験_比例誤差 ε1 0.105 0.324 32.4

0101，38605 及び 38649試験_比例誤差

ε2 0.0257 0.160 16.0

4 試験_絶対誤差 ε3 ng/mL 0.000363 0.0191 NA Org 37462 併合 PK 解析報告書より CL：クリアランス Vc：中央コンパートメントの分布容積 Vp：末梢コンパートメントの分布容積 Q：コンパートメント間のクリアランス Ka：吸収速度定数民族：指示変数外国人＝0，日本人＝1 SE：パラメータの漸近的標準誤差（NONMEM の＄COV の段階で算出） CV%：母平均に関する推定の精度を示すため，変動係数を記載した（各パラメータにつき|SE／推定値|×100 として算出した） IIV%：各薬物動態パラメータの個体間変動，分散であるωparam の√ωparam として計算される IntraIV%：個体内変動（残差変動）の分散であるσparam の√σparam として計算される σ：残差変動

4 試験からのデータを含む併合解析は，コンパートメント間クリアランスに年齢の影響がみられた（1

歳あたり 1.5%減少）．さらに，民族の効果が，クリアランス（外国人に比べ日本人で 7.2%高い）と末梢

コンパートメントの分布容積（分布容積として，日本人において 8%高い）にみられた．

全併合データにおける最終モデルから得られた主要な薬物動態パラメータの推定値を，民族別に表

2.7.2-20に示す．

29


表 2.7.2-20 最終モデルによる主要な薬物動態パラメータの推定値（全併合データ；0101，38649，38605 及び 38602 試験）

日本人患者外国人患者パラメータ単位

平均値 CV% 平均値 CV% AUC ng·h/L 57.9 12.2 59.4 11.6 Cmax ng/mL 8.08 17.2 7.99 9.99 t1/2 h 12.5 7.79 10.9 1.12 日本人健康志願者外国人健康志願者 AUC ng·h/L 51.7 10.5 66.8 10.8 Cmax ng/mL 6.92 15.1 9.82 13.7 t1/2 h 14.2 9.11 12.0 6.59 日本人外国人 AUC ng·h/L 57.0 12.6 60.8 12.4 Cmax ng/mL 7.90 17.8 8.35 14.1 t1/2 h 12.7 9.32 11.1 10.3

パラメータでいくつかの軽微な差が日本人と外国人間で確認され，これは最終モデルにより検出され

た民族の効果に関連していると考えられる．しかしながら，その効果はわずかであり，特にこの違いは

両志願者集団間でみられ，患者集団間ではこの差異は非常に小さかった．全体的にパラメータの概要は，

外国人と日本人の Org 37462 の薬物動態プロファイルは類似しており，特に，患者集団では両民族間の

差異はほとんどないと考えられた．

日本人と外国人の間の薬物動態の差異について検討しシミュレーションを実施し，グラフで視覚的に

示した．Org 37462 の 7 日間反復投与のシミュレーションのために全被験者の併合データセットを使用

し，最終モデルからの個体別推定パラメータを使用した．日本人と外国人患者の最終投与後のシミュレ

ーション血清中濃度－時間曲線を，95%信頼区間とともに図 2.7.2-16に示した．この図より，日本人と

外国人患者集団において，Org 37462 の薬物動態は類似しているといえる．

図 2.7.2-16 1 日 1 回 7 日間投与後（0.25 mg）の日本人と外国人患者集団の予想 Org 37462 濃度－時間曲線

30


3) 考察

Org 37462 の併合母集団薬物動態解析において，3 つの併合データセットで個別に解析を実施した．各

データセットはいずれも，健康志願者データ（十分なサンプルデータ）と，患者データ�

2.7.1 生物薬剤学及び関連する 分析法の概要...2.7.1...

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