第2部 ctd の概要（サマリー） · 2016-07-08 · 1 2.7.1...

オクノベル錠 150 mg


オクノベル内用懸濁液 6％

第 2部 CTDの概要（サマリー）

2.7 臨床概要

2.7.5 参考文献

ノーベルファーマ株式会社

CTD2.7.5 参考文献 NPC-04/オクスカルバゼピン

目次目次 .................................................................................................................................................. 2

1 2.7.1 「生物薬剤学試験及び関連する分析法」で使用した参考文献 ............................................ 3

2 2.7.2 「臨床薬理試験」で使用した参考文献 .................................................................................... 3

3 2.7.3 「臨床的有効性」で使用した参考文献 .................................................................................... 3

4 2.7.4 「臨床的安全性」で使用した参考文献 .................................................................................... 4


1 2.7.1 「生物薬剤学試験及び関連する分析法」で使用した参考文献

2 2.7.2 「臨床薬理試験」で使用した参考文献

[Bülau P, Paar WD, von Unruh GE (1988)] Pharmacokinetics of Oxcarbazepine and 10-Hydroxy-

carbazepine in the Newborn Child of an Oxcarbazepine-Treated Mother. Eur J Clin Pharmacol; 34(3):311-3.

[Capewell S, Freestone S, Critchley JA, et al. (1988)] Reduced felodipine bioavailability in patients taking

anticonvulsants. Lancet; 2(8609):480-2. (available upon request)

[Christensen J, Sabers A, Sidenius P (2006)] Oxcarbazepine concentrations during pregnancy: A

retrospective study in patients with epilepsy. Neurology; 67(8):1497-9.

[Mazzucchelli I, Onat FY, Ozkara C, et al. (2006)] Changes in the Disposition of Oxcarbazepine and Its

Metabolites during Pregnancy and the Puerperium. Epilepsia; 47(3):504-9.

[Patsalos PN, Elyas AA, Zakrzewska J (1990)] Protein binding of oxcarbazepine and its primary active

metabolite, 10-hydroxycarbazepine, in patients with trigeminal neuralgia. Eur J Clin Pharmacol; 39(4):413-

5. (available upon request)

[Pedersen B (1987)] Oxcarbazepin in breast milk. 17th EPILEPSY INTERNATIONAL CONGRESS.

BOOK OF ABSTRACTS, Sep 6-11 1987, Jerusalem, Israel.

[Pienimäki P, Lampela E, Hakkola J, et al. (1997)] Pharmacokinetics of oxcarbazepine and carbamazepine

in human placenta. Epilepsia; 38(3):309-16.

[Rösche J, Fröscher W, Abendroth D, et al. (2001)] Possible Oxcarbazepine Interaction with Cyclosporine

Serum Levels: A Single Case Study. Clin.Neuropharmacol; 24(2):113-6.

[Schütz H, Feldmann KF, Faigle JW, et al. (1986)] The metabolism of 14

C-oxcarbazepine in man.

Xenobiotica; 16(8):769-78.

3 2.7.3 「臨床的有効性」で使用した参考文献

[Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB (2004)] XXVI The Nervous System Nelson Textbook of

Pediatrics. 17th ed. Philadelphia: SAUNDERS; 2004. p. 1999-2005.

[French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou―Khalil B, Browne T, Harden CL, et al. (2004)] Efficacy and

tolerability of the new antiepileptic drugs, I: Treatment of new―onset epilepsy: report of the TTA and QSS


Subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Epilepsia 45:

401―409.

[French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou―Khalil B, Browne T, Harden CL, et al. (2004)] Efficacy and

tolerability of the new antiepilepticdrugs, II: Treatment of refractory epilepsy: report of the TTA and QSS

Subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Epilepsia

410―423.

[Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, et al. (2006)] ILAE Treatment Guidelines: Evidence-based

Analysis of Antiepileptic Drug Efficacy and Effectiveness as Initial Monotherapy for Epileptic Seizures

and Syndromes. Epilepsia; 47(7):1094-120.

[Goldman L (2007) ] Chapter 426 Seizure and Epilepsy. Cecil Medicine 23rd

edition p. 2682-4.

[Karceski S, Morrell MJ, Carpenter D. (2005)] Treatment of epilepsy in adults: expert opinion, 2005.

Epilepsy Behav; 7 Suppl 1: S 1―64; quiz S 65-7.

[Kasper DL (2008) ] Chapter 363 Seizure and Epilepsy HARRISON’S PRINCIPLES OF Internal Medicine

17th ed. p. 2506-9.

[NICE (2012) ] The epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in

primary and secondary care, Appendix E: Pharmacological treatment (internet) Available from:

<http://publications.nice.org.uk/the-epilepsies-the-diagnosis-and-management-of-the-epilepsies-in-adults-

and-children-in-primary-and-cg137/appendix-e-pharmacological-treatment>(Accessed 11 NOV 2013).

[Pellock JM, Carman WJ, Thyagarajan V, et al. (2012)] Efficacy of antiepileptic drugs in adults predicts

efficacy in children: A systematic review. Neurology; 79(14):1482-9.

[Sillanpää M and Schmidt D (2006)] Natural history of treated childhood-onset epilepsy: prospective, long-

term population-based study. Brain; 129:617-24.

[Wheless JW, Clarke DF, Arzimanoglou A, Carpenter D. (2007)] Treatment of pediatric epilepsy:

European expert opinion, 2007. Epileptic Disord; 9: 353―412.

[須貝研司, 日本てんかん学会ガイドライン作成委員会. (2010)] 小児てんかんの薬物治療終結のガ

イドライン. てんかん研究; 28(1):40-7.

[藤原建樹, 日本てんかん学会ガイドライン作成委員会 (2010)] 新規抗てんかん薬を用いたてんか

んの薬物治療ガイドラインてんかん研究; 28(1): 48-65.

4 2.7.4 「臨床的安全性」で使用した参考文献

該当資料なし。



オクノベル内用懸濁液 6％

第 2部 CTDの概要（サマリー）

2.7 臨床概要

2.7.6 個々の試験のまとめ

ノーベルファーマ株式会社

CTD2.7.6 個々の試験のまとめ NPC-04/オクスカルバゼピン

目次

目次 ................................................................................................................................................................ 2

略号一覧 ........................................................................................................................................................ 4

用語の定義一覧 ............................................................................................................................................ 8

開発コード番号の定義一覧......................................................................................................................... 8

1 生物薬剤学試験.................................................................................................................................. 9

1.1 バイオアベイラビリティ（BA）試験 .................................................................................. 9

1.1.1 外国 013 試験（参考資料） ....................................................................................... 9

1.2 比較 BA 試験及び生物学的同等性（BE）試験 ................................................................. 22

1.2.1 国内 B1102 試験（評価資料） ................................................................................. 22

1.2.2 外国 C2101 試験（評価資料） ................................................................................. 31

1.2.3 外国 027 試験（参考資料） ..................................................................................... 39

1.2.4 外国 022 試験（参考資料） ..................................................................................... 45

1.2.5 外国 029 試験（参考資料） ..................................................................................... 52

2 臨床薬物動態（PK）試験 ............................................................................................................... 60

2.1 健康被験者における PK及び初期忍容性試験 ................................................................... 60

2.1.1 国内 B1101 試験（評価資料） ................................................................................. 60

2.1.2 外国 VP29 試験（参考資料） .................................................................................. 71

2.2 患者における PK及び初期忍容性試験 ............................................................................... 78

2.2.1 外国 FTRI01 試験（参考資料） ............................................................................... 78

2.3 内因性要因を検討した PK試験........................................................................................... 87

2.3.1 外国 OT/E23 試験（参考資料）............................................................................... 87

2.3.2 外国 OT/HI1 試験（003 試験）（参考資料） ........................................................ 97

2.3.3 外国 OT/E22 試験（参考資料）............................................................................. 110

2.3.4 外国 NL/OT03 試験: PBR-900130-3（参考資料） ............................................... 117

2.3.5 外国 NL/OT03 試験: PBR-891215-4（参考資料） ............................................... 124

2.4 外因性要因を検討した PK試験......................................................................................... 131

2.4.1 外国 OT/E13 試験（参考資料）............................................................................. 131

2.4.2 外国 OT/E28 試験（参考資料）............................................................................. 139

2.4.3 外国 NGB90027 試験（参考資料） ....................................................................... 149

2.4.4 外国 NIOC08 試験（参考資料） ............................................................................ 157

2.4.5 外国 OT/E14 試験（参考資料）............................................................................. 161

2.4.6 外国 47680 02 009試験（参考資料） ................................................................... 169

2.4.7 外国 NIOC02 試験（参考資料） ............................................................................ 177

2.4.8 外国 OT/E17 試験（参考資料）............................................................................. 182

2.4.9 外国 OT/E18 試験（参考資料）............................................................................. 189

2.4.10 外国 OT/E19 試験（参考資料）........................................................................... 194


2.4.11 外国 OT/E15 試験（参考資料）........................................................................... 199

2.4.12 外国 OT/E26 試験（参考資料）........................................................................... 204

2.4.13 外国 021 試験（参考資料） ................................................................................. 211

3 臨床薬力学（PD）試験 ................................................................................................................... 218

3.1 健康被験者における PD 試験及び PK/PD 試験 ................................................................ 218

3.2 患者における PD 試験及び PK/PD 試験 ............................................................................ 219

4 有効性及び安全性試験...................................................................................................................... 220

4.1 申請する適応症に関する比較対象試験 ............................................................................ 220

4.1.1 外国 OT/PE1 試験（参考資料） ............................................................................ 220

4.1.2 国内 B1301 試験（評価試験） ............................................................................... 251

4.1.3 外国 011 試験（参考資料） ................................................................................... 285

4.1.4 外国 2340 試験（参考資料） ................................................................................. 317

4.1.5 外国 026 試験（参考資料） ................................................................................... 333

4.1.6 外国 028 試験（参考資料） ................................................................................... 354

4.1.7 外国 004 試験（参考資料） ................................................................................... 370

4.1.8 外国 025 試験（参考資料） ................................................................................... 386

4.1.9 外国 OT/F02 試験（参考資料） ............................................................................. 399

4.1.10 外国 OT/F04 試験（参考資料） ........................................................................... 417

4.1.11 外国 2339 試験（参考資料） ............................................................................... 433

4.2 非対照試験 ........................................................................................................................... 448

4.2.1 外国 OT/PE1E 試験（参考資料） .......................................................................... 448

4.2.2 国内 B1301E1 試験（評価資料） .......................................................................... 463

4.2.3 外国 011E 試験（参考資料） ................................................................................. 518

4.2.4 外国 2340E1 試験（参考資料） ............................................................................. 535

4.2.5 外国 026E 試験（参考資料） ................................................................................. 549

4.2.6 外国 028E 試験（参考資料） ................................................................................. 555

4.2.7 外国 004E 試験（参考資料） ................................................................................. 559

4.2.8 外国 025E 試験（参考資料） ................................................................................. 565

4.2.9 外国 OT/F02E 試験（参考資料） .......................................................................... 570

4.2.10 外国 OT/F04E 試験（参考資料） ........................................................................ 576

4.2.11 外国 2339E1 試験（参考資料） ........................................................................... 582


略号一覧

略号略していない表現（英）略していない表現（日）

Ae amount excreted in urine 尿中排泄量

Ae0-96h amount of unchanged drug excreted into urine from time 0 to 96 hours after administration

投与後 0～96 時間までの尿中未変化体

排泄量


投与後 0～120 時間までの尿中未変化

体排泄量


投与後 240～252 時間までの尿中未変

化体排泄量

Aeinf amount of unchanged drug excreted into urine from time 0 to infinity after administration

投与後 0～無限大までの尿中未変化体

排泄量

Aet1-t2 amount of unchanged drug excreted into urine from time t1 to t2 after administration

投与後 t1～t2 までの尿中未変化体排泄

量

AGEP acute generalized exanthematous pustulosis 急性汎発性発疹性膿疱症 AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome 後天性免疫不全症候群

ALA aminolevulinic acid アミノレブリン酸

ALA-D ALA dehydratase アミノレブリン酸デヒドロゲナーゼ

ALP alkaline phosphatase アルカリホスファターゼ

ALT (GPT) alanine aminotransferase アラニンアミノトランスフェラーゼ (グルタミン酸ピルビン酸トランスア

ミナーゼ)

ANCOVA analysis of covariance 共分散分析 AST (GOT) apartate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェラ

ーゼ (グルタミン酸オキサロ酢酸トラ

ンスアミナーゼ)

AUC area under the drug plasma (serum/blood) concentration-time curve

血漿（血清/血液）中薬物濃度-時間曲

線下面積

AUC area under the drug plasma concentration-time curve

血漿中薬物濃度-時間曲線下面積

AUC0-8h area under the drug plasma (serum/blood) concentration-time curve (time 0 to 8h)


線下面積（0～8 時間）


























線下面積（240～252 時間）



線下面積（264～276 時間）

AUC0-t area under the drug plasma (serum/blood) concentration-time curve (time 0 to t)


線下面積（時間 0～t）

AUCinf area under the drug plasma (serum/blood) concentration-time curve (time 0 to infinity)


線下面積（0～無限大）

AUClast area under the drug plasma (serum/blood) concentration-time curve (time 0 to the last measurable concentration sampling time)


線下面積（0～最終定量可能時点）

AUCtau area under the drug plasma (serum/blood) concentration-time curve during a dosing interval

投与間隔（tau）における血漿（血清/血液）中薬物濃度曲線下面積

BA bioavailability バイオアベイラビリティ

BE bioequivalence 生物学的同等性

BMI body mass index 体格指数［体重 kg/(身長 m)2］

BUN blood urea nitrogen 血液尿素窒素

Ca calcium カルシウム Cav mean drug plasma (serum/blood) concentration 平均血漿（血清/血液）中薬物濃度

Cav,ss mean or average steady state drug plasma (serum/blood) concentration

定常状態における平均血漿（血清/血液）中薬物濃度

Ccr creatinine clearance クレアチニンクリアランス

CGIC Clinical Global Impression of Change −

CI confidence interval 信頼区間

Cl chloride 塩素，クロール

CL clearance クリアランス

CL/F apparent clearance 見かけのクリアランス

CLr renal clearance 腎クリアランス CLss/F steady state apparent clearance 定常状態における見かけのクリアラン

ス

Cmax maximal drug plasma (serum/blood) concentration 最高血漿（血清/血液）中薬物濃度

Cmax,ss steady state maximal drug plasma (serum/blood) concentration

定常状態における最高血漿（血清/血液）中薬物濃度

Cmin minimum drug plasma (serum/blood) concentration 最低血漿（血清/血液）中薬物濃度

Cmin,ss steady state minimum drug plasma (serum/blood) concentration

定常状態における最低血漿（血清/血液）中薬物濃度

COSTART coding symbols for thesaurus of adverse reaction terms (FDA)

有害事象用語集（FDAによって作

成・公表された用語体系）

CRF case report form 症例報告書

CRO contract research organization 開発業務受託機関

CSR clinical study report 治験総括報告書

CT computerized tomography コンピュータ断層撮影

CV coefficient of variation 変動係数（%）



CYP cytochrome P450 チトクローム P450

DBP diastolic blood pressure 拡張期血圧

DHAS dehydroepiandrosterone sulphate デヒドロエピアンドロステロンサルフ

ェイト

DHD 10, 11-dihydroxy derivative 10, 11-ジヒドロキシ誘導体

DQF data query form データ・クエリー・フォーム

DRESS drug rash with eosinophilia systemic symptoms 好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応

DSM-IV TR Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Edition Text Revision

精神疾患の診断・統計マニュアル

ECG electrocardiogram 心電図

EEG electroencephalogram 脳波

EMA European Medicines Agency 欧州医薬品庁

FAI The free androgen index 遊離アンドロゲン指標 FAS full analysis set 最大の解析対象集団

FMI final market image 市販予定製剤

GAT Global Assessment of Tolerability −

GATE Global Assessment of Therapeutic Effect −

GLM generalized linear model 一般化線形モデル

hCG human chorionic gonadotropin ヒト絨毛性ゴナドトロピン

HIV human immunodeficiency virus ヒト免疫不全ウィルス

HLGT high level group terms 高位グループ用語

HLT high level term 高位用語 ICH International Conference on Harmonisation of

Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use

日米 EU医薬品規制調和国際会議

ILAE International League Against Epilepsy 国際抗てんかん連盟

ITT intention-to-treat −

Kel elimination rate constant 消失速度定数

Ki inhibition constant 阻害定数 LDH lactate dehydrogenase 乳酸脱水素酵素

LLN lower limit normal 基準値下限

LSSS Liverpool Seizure Severity Scale −

MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities Terminology

ICH 国際医薬用語集

MedDRA/J Medical Dictionary for Regulatory Activities Terminology / Japanese edition

ICH 国際医薬用語集日本語版

MHD 10-monohydroxy derivative 10-モノヒドロキシ誘導体

MRI magnetic resonance imaging 磁気共鳴映像法

MRT mean residence time 平均滞留時間

NA not applicable 該当なし nE number of AE events in the category 有害事象（副作用）発現件数

NONMEM Nonlinear Mixed Effects Model 非線形混合モデル



nS number of subjects with at least one AE on the category

有害事象（副作用）発現例数

PBG Porphobilinogen ポルフォビリノゲン PBG-D Porphobilinogen deaminase ポルフォビリノゲンデヒドロゲナーゼ

PD pharmacodynamics 薬力学

PK pharmacokinetics 薬物動態（学）

PPS per protocol set 治験実施計画書に適合した対象集団

PPW − 被験者の脱落

PT preferred term 基本語

PTF The peak-to-trough fluctuation ピーク・トラフ比

QOL quality of life 生活の質

RAN randomized population ランダム化集団

SAE serious adverse event 重篤な有害事象

SAF safety analysis population 安全性解析対象集団

SBP systolic blood pressure 収縮期血圧 SD standard deviation 標準偏差

SDD − 治験薬の投与中止

SE standard error 標準誤差

SHBG sex-hormone binding globulin 性ホルモン結合グロブリン

SIADH syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone

抗利尿ホルモン不適合分泌症候群

SJS Stevens- Johnson syndrome スティーブンス・ジョンソン症候群

SMQ standardised MedDRA queries MedDRA標準検索式

SOC system organ class 器官別大分類

T1/2 elimination half life 消失半減期

T3 triiodothyronine トリヨードサイロニン

T4 thyroxine, total 総サイロキシン T-Bil total bilirubin 総ビリルビン

TEN toxic epidermal necrolysis 中毒性表皮壊死融解症

Tmax time to reach the maximum drug plasma (serum/blood) concentration following drug administration

最高血漿（血清/血液）中薬物濃度到

達時間

Tmax,ss steady state time to reach the maximum drug plasma (serum/blood) concentration following drug administration

定常状態における最高血漿（血清/血液）中薬物濃度到達時間

TSH thyroid-stimulating hormone 甲状腺刺激ホルモン

UGT uridine glucuronic acid transferase UDP-グルクロン酸転移酵素

ULN upper limit normal 基準値上限

Vz/F apparent distribution volume 見かけの分布容積

WHO World Health Organization 世界保健機構 WHO-ART World Health Organization Adverse Reaction

Terminology 世界保健機関副作用用語集



γ -GTP gamma-glutamyl-transpeptidase γ-グルタミルトランスペプチダーゼ

用語の定義一覧

用語定義

小児国内試験では，国内 B1301 試験の同意取得時に 4 歳～14 歳の被験者を小児と

定義した。外国試験では，外国 011 試験の同意取得時に 4～17 歳の被験者，及び外国

FTRI01 試験の同意取得時に 2～12 歳のの被験者を小児と定義した。

開発コード番号の定義一覧

用語定義

TRI476 ノバルティスファーマ社が定めたオクスカルバゼピンの開発コード番号

NPC-04 ノーベルファーマ社（申請者）が定めたオクスカルバゼピンの開発コード番号


1 生物薬剤学試験

1.1 バイオアベイラビリティ（BA）試験

1.1.1 外国 013 試験（参考資料）

Tolerability and pharmacokinetics of the mono-hydroxy derivative of oxcarbazepine (MHD) and its

enantiomers after a single i.v. dose given as racemate compared with a single oral dose of

oxcarbazepine

5.3.1.1-1 参 Table 1.1.1-1 013 試験の概要

項目内容

表題

NPC-04 の単回経口投与と比較し，ラセミ体での単回静脈内点滴投与後の

NPC-04 のモノヒドロキシ誘導体（MHD）及びその光学異性体の忍容性及

び薬物動態検討

試験の目的

・NPC-04 の 10-モノヒドロキシ誘導体（MHD）（ラセミ体）を単回静脈

内点滴投与したときの忍容性を評価する。

・MHD 250 mg 単回静脈内点滴投与と比較して， NPC-04 300 mg 錠単回経

口投与時の MHD のバイオアベイラビリティを検討する。

・経口及び静脈内点滴投与後の血漿中 MHD エナンチオマー2 種（S体

MHD 及び R体 MHD）の分布を評価する。

・血漿及び尿中の MHD エナンチオマー2 種（S体 MHD 及び R体

MHD），NPC-04，及び NPC-04 の 10, 11-ジヒドロキシ誘導体（10, 11-

dihydroxy derivative，DHD）の薬物動態（PK）を評価する。

・MHD について抱合の程度を検討する

試験デザイン非盲検，単施設，単回投与，2 期，ランダム化，クロスオーバー試験

試験スケジュー

ル

本試験はパイロット試験（パート I）主試験（パート II）の 2 つのパート

からなり，各試験スケジュールは以下のとおりである。

・パイロット試験・・・投与期間 1 日（単回静脈内点滴投与）

・主試験・・・投与期間 1 日（単回投与）× 2 期のクロスオーバ

ー試験であり，各試験期の間の休薬期間は 1 週間

以上とした。

PK 用採血時間：

・経口投与では，投与前（0 時間），投与後 1，2，3，4，6，8，10，24，

32，48，56，及び 72 時間

・静脈内点滴投与では，静脈内点滴投与開始前（0 時間），開始後 5，

10，15，20，25，30 分，並びに 1，2，3，4，6，8，10，24，32，48，

56，及び 72 時間

PK 用採尿時間：


項目内容

・投与後 0～3，3～6，6～10，10～24，24～32，32～48，48～56，及び 56

～72 時間に蓄尿を行った。

対象健康成人被験者

選択基準

① 白人の男女

② 年齢 20～60 歳

③ 体重が 1983 年版男女別 Metropolitan 体重／身長表で既定された範囲の

標準体重の ±15％以内である者

④ 試験開始前 12 ヵ月以内に大学病院の外来で医師の判断によ

り，臨床薬理学的試験に組入れを可能とする者。また，外来で実施し

た集団検診は，既往歴，診察，12 誘導心電図（40 歳以上の被験者に

はトレッドミル運動負荷試験も実施），臨床化学検査，血液学的検

査，及び尿検査を含む。

⑤ 治験実施計画書のすべての要求を満たす者

⑥ 適切な情報を提供した上で，書面にて本試験参加に同意した者

⑦ 妊娠する可能性のある女性被験者で，試験開始前 4 ヵ月間及びすべて

の試験期間を通じて避妊療法（化学的又は物理的避妊法）を受けて

いる者。妊娠検査は，各試験期の投与前及び試験終了時に実施す

る。

被験者数 15 例（パイロット試験：3 例，主試験：12 例）

使用薬剤使用薬剤は，NPC-04 300 mg フィルムコート錠，MHD 静脈内点滴投与用

製剤（20mL の生理食塩水に 50 mg の MHD を含有するアンプル製剤）を

使用した。

投与方法

パイロット試験及び主試験の用量及び投与方法を以下に示す。

・パイロット試験：MHD 150 mg，200 mg，及び 250 mg 静脈内点滴投与

（30 分間）

・主試験：NPC-04 300 mg 経口投与及び MHD 250 mg 静脈内点滴投与（30

分間）両試験で被験者は前夜からの絶食後の朝 7 時～8 時の間に投与を受

けた。

評価項目

評価項目は以下のとおりである。

【有効性】

なし

【安全性】

有害事象，臨床検査（血液化学的検査，血液学的検査，尿検査，及び

薬物乱用検査），血圧，心拍数，標準 12 誘導心電図

【薬物動態】

血漿中では MHD，R 体 MHD，S 体 MHD，NPC-04，及び DHD 濃度，

尿中では MHD，R体 MHD，S 体 MHD，R 体 MHD のグルクロン酸抱合

体，S体 MHD のグルクロン酸抱合体，NPC-04，及び DHD 濃度


項目内容

検査及び観察項目 Table 1.1.1-2 参照

統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】

治療群における安全報告や測定データの要約

【薬物動態】

PK データについて正式な統計解析は実施しなかった。

実施施設 1 施設，スイス

試験期間 19 年月日～19 年月日

Table 1.1.1-2 検査・観察項目（013 試験）

選

考

Drug p.o.

or start i.v.

↓

End i.v.

↓

朝食

↓

昼食

↓

時間 0m 5m 10m 15m 20m 25m 30m 1h 2h 3h 4h 6h 8h 10h 24h 32h 48h 56h 72h 168h

観察 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

治療歴 ●

選択基準／除

外基準 ●

尿中薬物スク

リーニング検

査 ●

体重，身長

肘幅 ●

同意文書取得 ●

暫定期間歴 ●

採血

・薬物動態 ● ●1 ●1 ●1 ●1 ●1 ●1 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

・臨床検査2 ● ● ●

採尿

・臨床検査

（尿分析） ● ● ●

・妊娠検査 ● ●3

・尿中薬物

排泄

●

● ● ● ● ● ● ● ● ●


選

考

Drug p.o.

or start i.v.

↓

End i.v.

↓

朝食

↓

昼食

↓

時間 0m 5m 10m 15m 20m 25m 30m 1h 2h 3h 4h 6h 8h 10h 24h 32h 48h 56h 72h 168h

観察 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

治療歴 ●

選択基準／除

外基準 ●

機械的測定

・血圧，

心拍数 ● ● ●1 ●1 ●1 ●1 ●1 ●1 ● ●

・心電図 ● ● ●1 ●1 ●1 ●1 ●1 ●1 ● ●

その他

・有害事象 ● ● ● ● 1：1回目投与後のみ，2：生化学検査，血液検査，3：主試験の終了時被験者の内訳

パイロット試験では 3 名を組み入れ，全被験者が投与を受け，全被験者が試験を完了し

た。主試験には当初 12 名を組み入れ，全被験者が治験薬の投与を受けた。1 名が第 I 期

（経口投与）完了後に歯科治療により試験を中止したため，代替被験者を 1 名組み入れた。

結果として，主試験には 13 名が組み入れられ，全被験者が治験薬の投与を受け，うち 12

名が試験を完了した。

被験者の内訳を Table 1.1.1-3 に示す。

Table 1.1.1-3 被験者の内訳（013 試験）

パイロット試験 N = 3 n (%)

組入れ例数 3 (100)

投薬例数 3 (100)

中止例数 0 (0.0)

完了例数 3 (100)


a) 歯科治療のため

解析したデータセット

解析対象集団を Table 1.1.1-4 に示す。

主試験の 1 名が第 I 期の経口投与終了後に試験を中止し，PK 解析対象集団から除外され

た。

Table 1.1.1-4 解析対象集団（013 試験）

パイロット試験 N = 3 n (%)

組入れ例数 3 (100)

安全性解析対象集団 3 (100)

PK解析対象集団 3 (100)

主試験 N = 13 n (%)

組入れ例数 13 (100)

安全性解析対象集団 13 (100)

PK解析対象集団 12 (92.3)

人口統計学的データ及び他の基準値の特性

主な人口統計学的及び他の基準値の特性を Table 1.1.1-5 に示す。

組み入れられた 16 名の性別はパイロット試験で男性 3 名，主試験で男性 6 名及び女性 7

名であった。年齢は，パイロット試験及び主試験でそれぞれ 35.0～52.0 歳及び 20.0～48.0

歳，体重はそれぞれ 69.3～72.6 kg 及び 55.2～87.3 kg であった。

Table 1.1.1-5 主な人口統計学的及び他の基準値の特性（013 試験）

試験パイロット試験主試験

性別男性男性女性 N = 3 N = 6 N = 7

主試験 N = 13 n (%)

組入れ例数 13 (100)

投薬例数 13 (100)

中止例数 1 (7.7)

完了例数 12 (92.3)

中止理由 1 (7.7) 有害事象 0 (0.0)

治療効果不十分 0 (0.0)

その他 1a) (7.7)


試験パイロット試験主試験

性別男性男性女性 N = 3 N = 6 N = 7

身長 (cm) 平均値 175.7 189.7 167.3

範囲 171.0～181.0 186.0～194.0 165.0～169.0

体重 (kg) 平均値 70.8 81.3 62.1

範囲 69.3～72.6 75.8～87.3 55.2～67.6

年齢 (歳) 平均値 43.7 28.3 38.7

範囲 35.0～52.0 24.0～35.0 20.0～48.0

Source：Table 6.1.-1 (Module I)

有効性の結果

該当なし。

安全性の結果

（1）治験薬の曝露状況

パイロット試験では，組み入れられた全被験者 3 名が治験実施計画書で規定された通り

の投与を受けた。主試験では，組み入れられた 13 名中 12 名が MHD 250 mg 静脈内点滴投

与及び NPC-04 300 mg 経口投与を受け，13 名中 1 名は NPC-04 300 mg 経口投与のみを受け

た。

（2）有害事象

1）有害事象

本試験（パイロット試験及び主試験）では，16 名の被験者に 41 件の有害事象が発現し

た。

MHD 250 mg 静脈内点滴投与及び NPC-04 300 mg 経口投与の忍容性は，いずれも良好で

あった。

MHD 250 mg 静脈内点滴投与と関連のある全身性有害事象は，NPC-04 300 mg 経口投与

後に報告された有害事象と同様であり，疲労，浮動性めまい，頭痛，悪心，及び嘔吐であ

った。これらの有害事象は治験責任医師によって治験薬とおそらく関連ありと判定された。

局所的有害事象は，MHD静脈内点滴投与で 15 名中 13 名の被験者に軽微から中等度の一過

性の圧迫感，疼痛，緊張，又は肘窩／腕内側／注射部位に近接する腋窩での灼熱感が認め

られた。これらの有害事象は約 5～10 分継続したが，静脈内点滴投与を続けたにもかかわ

らず自然に消失した。また，いずれも治験薬とおそらく関連ありと判定された。

主試験（経口投与）の第 II期では，被験者 1 名（被験者番号）に頭痛及び軽微な悪心

が認められた。治験薬投与後 2 日目の朝，これらの有害事象が発現し，感冒の症状［鼻感

冒及び咽喉痛（throat complaints）］へと進展した。治験薬投与後 3 日目に検査助手は被験

者の両前腕に赤褐色斑を認めたが，それらは局所所見との関連はなかった。当該被験者の


既往歴によると，赤褐色斑が発現する 5 日前に両腕を激しく使用するボディービルを行っ

たことが明らかとなった。

2）副作用

本試験では，治験薬との関係を否定されなかった有害事象（Human Pharmacokinetics

Report Module IV “Table 2: Spontaneously reported adverse experiences”の治験薬との因果関係

が「2（Possible，おそらく関連あり）」以上であった有害事象）は，28 件であった。

3）重症度別の有害事象

高度，中等度，及び軽度の有害事象は，それぞれ 5 件，15 件，及び 21 件であった。

（3）死亡及び重篤な有害事象

1）死亡

本試験では，死亡の報告はなかった。

2）重篤な有害事象

該当なし。

（4）投与中止に至った有害事象

本試験では，投与中止に至った有害事象の報告はなかった。なお，主試験の 1 名が歯科

治療のため試験を中止した。

（5）臨床検査

いずれの被験者においても，臨床的に注目すべき異常は認められなかった。臨床検査値

に異常値について，下記に記述する。

1）血液学的検査

被験者 1 名（被験者番号）では，MHD 静脈内点滴投与前にベースライン時点で白血

球数，好中球数，及び単球数の増加が認められた。これは被験者が試験勉強のため，治験

薬投与前に数日間徹夜したことに起因する可能性が高かった。その後の管理及び定期的な

測定結果によると，臨床検査変数は常に正常値範囲内であった。

また被験者 1 名（被験者番号）では，治験薬投与後の検査で，単独の単球数増加が認

められた。その後の所見では，正常値に戻ったことが確認された。その臨床検査値異常は

被験者により報告された咽喉痛（throat complaints）と関連する可能性があった。

2）尿検査

女性被験者 1 名（被験者番号）は MHD 静脈内点滴投与期間中，月経出血により尿検

査で尿潜血陽性を示した。

3）血清カルシウム


被験者 1 名（被験者番号）では，NPC-04（NPC-04 300 mg 錠 1 錠）を単回経口投与前

に，ベースライン時点でカルシウム濃度の低下が認められた。それ以降の測定結果では正

常値に戻ったため，本臨床検査値異常は治験薬との関連なしと判定された。

4）血清リン酸塩

被験者 1 名（被験者番号）では，MHD 250 mg 単回静脈内点滴投与 1 週間後に，血清リ

ン酸塩濃度の低下が認められた。それ以降の測定結果では正常値に戻った。抗痙攣薬は血

清リン酸塩濃度を低下させることが知られているが，MHD 単回投与後，1 週間にわたって

その低下が持続する可能性は低いため，臨床検査値異常は稀な所見であった。

5）血清鉄

被験者 2 名（被験者番号及び）では，最終評価時に血清鉄濃度の低下が認められ

た。血清鉄の変動幅は大きいため，治験薬との関連なしと判定され，追加検査で確認され

なかった。

6）血清コレステロール

被験者 1 名（被験者番号）は，すべての評価時点に血清コレステロール濃度の上昇を

示した。したがって，本所見は治験薬との関連なしと判定された。

（6）その他の安全性評価項目

1）バイタルサイン

いずれの試験においても，血圧及び心拍数について臨床的に意味のある影響は認められ

なかった。 2）心電図

いずれの試験においても，心電図変化について臨床的に意味のある影響は認められなか

った。

PK の結果

（1）パイロット試験（1 被験者／1 用量）

血漿中 MHD の AUC は投与量の増大に伴い増加し，投与量 150 mg，200 mg，及び

250 mg でそれぞれ 109，142，及び 280 h*µmol/L であった。投与後 72 時間までに投与量の

24.3～42.8%が MHD として尿中に排泄された。MHD 250 mg 静脈内点滴投与後の血漿中濃

度が過去に実施した NPC-04 300 mg 経口投与後の値と同程度であったため，これら 2 つの

用量を主試験に選択した。S 体 MHD 及び R 体 MHD の量比は異なっており，S 体 MHD に

対する R 体 MHD の比（S/R 比）は 1.2～1.6 の範囲内であった。血漿全身クリアランスは

MHD 150 mg，200 mg，及び 250 mg 投与時にそれぞれ 5.4，5.5，及び 3.5 L/h であった。腎


クリアランスは 1.3～1.7 L/h であり，腎排泄は遊離型 MHD にとって排泄の主要経路でない

ことが示された。

（2）主試験（MHD を静脈内点滴投与）

1）血漿

MHD 250 mg を 30 分間静脈内点滴投与したときの S 体 MHD，R 体 MHD，NPC-04，及

び DHD の平均血漿中濃度推移を Figure 1.1.1-1 に，PKパラメータを Table 1.1.1-6 に示す。

S 体 MHD 及び R 体 MHD の量比は異なり，AUC の平均値は S 体 MHD の方が大きかっ

た（S/R 比 = 1.4）。血漿中 NPC-04（MHD の酸化代謝物）の AUC の平均値は，S 体 MHD

及び R 体 MHD の全 AUC を 100%としたときの 0.2%であった。一方，DHD の AUC の平均

値は MHD の全 AUC の 2.6%であった。静脈内点滴投与終了後，2 種のエナンチオマーの血

漿中濃度は 2 相性を示し低下した。S 体 MHD 及び R 体 MHD の T1/2 の平均値はそれぞれ

9.0 時間及び 10.6 時間であり，同程度であった。S 体 MHD 及び R 体 MHD の血漿中クリア

ランスは，それぞれ 3.1 L/h 及び 4.3 L/h であった。S 体 MHD 及び R 体 MHD の分布量の平

均値は，それぞれ 54.7 L及び 45.9 Lであり，R 体 MHD の方がやや多かった。

Figure1.1.1-1 健康被験者 12 名における MHD 250 mg 30 分間静脈内点滴投与後の R 体

MHD，S 体 MHD，NPC-04（OXC），及び DHD の平均血漿中濃度推移（013 試験，PK 解

析対象集団）


Source：Figure 5 (Module III)

上図：linear scale

下図：log scale（R体 MHD及び S体 MHD）

平均値 ± 標準偏差

Table 1.1.1-6 MHD 250 mg 30 分間静脈内点滴投与後の R 体 MHD，S 体 MHD，NPC-04，及び DHD の PK パラメータ（013 試験，PK 解析対象集団）

パラメータ NPC-04 DHD R体 MHD S 体 MHD S/R R体 MHDの抱合体

S体 MHDの抱合体

S/R (抱合体)

Tmax (h) 0.5 (n = 4)

8 (n = 8)

- - - - - -

Cmax (µmol/L)

0.08 ± 0.13 0.24 ± 0.20 - - - - - -

AUC0-48h (h*µmol/L)

- - 105.1 ± 23.2a)

144.3 ± 30.4a)

1.4 - - -

AUC (h*µmol/L)

0.47 ± 0.76 7.50 ± 7.25 119.5 ± 25.9

166.8 ± 36.5

1.4 - - -

Ae (% dose) nd 3.9 ± 1.1 11.9 ± 1.87 16.4 ± 3.07 1.4 12.7 ± 3.19 32.3 ± 4.05 2.5 CL (L/h) 4.3 ± 0.9 3.1 ± 0.6 - - - - CLr (L/h) - - 0.9 ± 0.2 0.9 ± 0.2 - - - - T1/2 (h) - - 9.0 ± 1.5 10.6 ± 2.6 - - - - Vss (L) - - 54.7 ± 10.9 45.9 ± 11.4 - - - - T1/2 urine (h) - - 9.0 ± 1.1 8.4 ± 1.7 - 14.2 ± 4.0 9.9 ± 1.3 -

Source：Table 6.1.-3，Exhibit 6.2.2.2.-1 (Module I) a) AUC0-24/32h nd：未検出 Tmaxは中央値，その他の PKパラメータは平均値 ± 標準偏差又は平均値を示す。


2）尿

S 体 MHD 及び R 体 MHD の腎クリアランスはいずれも 0.9 L/h であり，平均尿中排泄率

はそれぞれ 16.4%及び 11.9%であった（Table 1.1.1-6）。S 体 MHD 及び R 体 MHD のいずれ

の抱合体も尿中に検出され，R 体 MHD 抱合体に対する S 体 MHD 抱合体の比（S/R 比）は

2.5 であった。MHD の抱合体の尿中排泄量は投与量の 45%であり，一方 MHD（未抱合

体）の排泄量は投与量の 28%であった。尿中に検出された NPC-04 は微量であり，また尿

中 DHD の排泄量は投与量の 3.9%であった。尿中に検出されたすべての化合物（親化合物

及び代謝物）は投与量の 77%超であった。

（3）主試験（NPC-04 を経口投与）

1）血漿

NPC-04 300 mg を経口投与したときの S 体 MHD，R 体 MHD，NPC-04，及び DHD の平

均血漿中濃度推移を Figure 1.1.1-2 に，PKパラメータを Table 1.1.1-7 に示す。

NPC-04 の経口投与後に血漿中に検出された主要代謝物は MHD であった。NPC-04 及び

DHD の検出量は微量であり，これらの AUC の平均値は S 体 MHD 及び R 体 MHD の全

AUC を 100%としたときの 2.2%及び 1.8%であった。S 体 MHD 及び R 体 MHD の T1/2 の平

均値は，それぞれ 11.2 時間及び 15.8 時間であった。

Figure 1.1.1-2 健康被験者 12 名における NPC-04 300 mg 経口投与後の R 体 MHD，S体 MHD，NPC-04（OXC），及び DHD の平均血漿中濃度推移（013 試

験，PK 解析対象集団）


Source：Figure 6 (Module III) 上図：linear scale 下図：log scale（R体 MHD及び S体 MHD）平均値 ± 標準偏差

Table 1.1.1-7 NPC-04 300 mg 経口投与後の R 体 MHD，S 体 MHD，NPC-04，及び

DHD の PK パラメータ（013 試験，PK 解析対象集団）

パラメータ NPC-04 DHD R体 MHD S体 MHD S/R R体 MHDの抱合体

S 体 MHDの抱合体

S/R (抱合体)

Tmax (h) 1.0a) (n = 12)

24a) (n = 6)

3.5 4.0 - - - -

Cmax (µmol/L)

2.0 ± 0.7 0.2 ± 0.2 3.0 ± 0.8 11.0 ± 2.2 - - - -

AUC (h*µmol/L)

6.8 ± 1.9 5.4 ± 7.3 63.9 ± 19.5b)

241 ± 54.8c) 3.8 - - -

Ae (% dose) nd 2.7 ± 0.5 4.85 ± 1.31 21.8 ± 4.26 4.5 5.62 ± 1.90 38.8 ± 6.03 6.9 CLr (L/h) - - 1.0 ± 0.3 1.1 ± 0.3 - - - - T1/2 (h) - - 15.8 ± 2.8 11.2 ± 1.5 - - - - T1/2 urine (h)

- - 7.0 ± 1.9 8.5 ± 2.4 - 10.3 ± 2.2 10.8 ± 3.0 -

Source：Table 6.1.-3，Exhibit 6.2.2.3.-1 (Module I) a) NPC-04及び DHDの Tmaxは中央値，その他の PKパラメータは平均値 ± 標準偏差又は平均値を示す。 b) AUC0-24/56h c) AUC0-32/48h nd：未検出

2）尿

S 体 MHD 及び R 体 MHD の尿中排泄率の比（S/R 比）は 4.5 であった（Table 1.1.1-7）。

いずれの抱合体も尿中に検出され，R 体 MHD の抱合体に対する S 体 MHD の抱合体の比


（S/R 比）は 6.9 であった。MHD 抱合体の尿中排泄量は投与量の 44%であり（静脈内点滴

投与時：45%），一方，MHD としての尿中排泄量は投与量の 27%（静脈内点滴投与時：

28%）であった。R 体 MHD 及び S 体 MHD の腎クリアランスはそれぞれ 1.0 及び 1.1 L/h で

あった。尿中に検出された NPC-04 は微量であり，また尿中 DHD の排泄量は投与量の

2.7%であった。尿中に検出されたすべての化合物（親化合物及び代謝物）は投与量の 73%

超であった。

（3）バイオアベイラビリティ

MHD の血漿中データからバイオアベイラビリティを評価した。用量補正した AUC より

算出した NPC-04 経口投与時のバイオアベイラビリティは 0.99 であった（Table 1.1.1-8）。

Table 1.1.1-8 MHD のバイオアベイラビリティ（013 試験，PK 解析対象集団）

NPC-04 経口投与 AUC (h*µmol/L)

MHD 静脈内点滴投与 AUC (h*µmol/L)

バイオアベイラビリティ

平均値 ± 標準偏差 308.0 ± 66.7 260.6 ± 51.6 0.99 ± 0.10

Source：Exhibit 6.2.2.4-1 バイオアベイラビリティ = (経口投与時の AUC / 経口投与量) / (静脈内点滴投与時の AUC / 静脈内点滴投与量)

結論

MHD 250 mg 静脈内点滴投与は安全で，忍容性は良好であった。

MHD を最大 250 mg の静脈内点滴投与及び NPC-04 300 mg の経口投与と，心電図，バ

イタルサイン，又は臨床検査変数への有害作用には因果関係は認められなかった。

MHD 点滴投与開始時に注入部位に局在する短期間の症状が報告されたが，投与中止に

至るものではなく，局所所見との関連性も認められなかった。

NPC-04（錠剤，処方番号 F8）は絶食条件下で，ヒトにおいて完全に吸収された。

MHD を静脈内点滴投与した場合，R 体 MHD の分布は S 体 MHD の分布と異なった。血漿

中では S 体 MHD の未抱合体が，尿中では S 体 MHD の抱合体／未抱合体が多く存在した。


1.2 比較 BA 試験及び生物学的同等性（BE）試験

1.2.1 国内 B1102 試験（評価資料）

An open-label, randomized, two-treatment, two-period, crossover bioequivalence study of a single

oral dose of oxcarbazepine (NPC-04) between two 150 mg tablets and one 300 mg tablet in Japanese

healthy male subjects

5.3.1.2-1

Table 1.2.1-1 B1102 試験の概要項目内容

表題日本人健康男性被験者を対象として，150 mg 2 錠及び 300 mg 1 錠での

NPC-04 における非盲検，無作為化，単回投与，2 群，2 期，2 投与順序の

クロスオーバー試験

試験の目的

・日本人健康男性被験者を対象として，フィルムコート層の異なる 2 種の

NPC-04 錠（150 mg を 2 錠または 300 mg を 1 錠）を単回経口投与したと

きの生物学的同等性を，NPC-04 の薬理学的に活性のある代謝物 10-モノ

ヒドロキシ誘導体（MHD）の薬物動態をもとに検討する。

また，副次的に以下の 2 項目を検討する。



きの安全性と忍容性を検討する。



きの NPC-04 の相対的バイオアベイラビリティを検討する。

試験デザイン非盲検，無作為化，単回投与，2 群，2 期，2 投与順序のクロスオーバー

試験


ル

試験スケジュールは以下のとおりである。

SCL BL PK/safety

D1D-1 D4D-2D-28

BL PK/safety

D1D-1 D4 (EOS)

: 投与 SCL: スクリーニング BL: ベースライン D: Day EOS: 治験終了時評価 PK/safety: 薬物動態検査や安全性評価などの観察

休薬期間は最短7日、最長で14日間

休薬期間

第1期第2期

Table 0-1 投与順序（B1102 試験）

第 1 期第 2 期

投与順序 1 (n=9) A B

投与順序 2 (n=9) B A

A: NPC-04 300 mg 1 錠を単回経口投与

B: NPC-04 150 mg 2 錠を単回経口投与

組入れ基準を満たした被験者を，Table 1-1に示す 2 つの投与順序のうち

いずれか 1 つに 1:1 の割合でランダムに割り付けした。本試験は，スクリ

ーニング期（−28～−2 日目），各投与期のベースライン評価（−1 日

目），治験薬投与日（1 日目）及び投与後の観察期（1～4 日目），治験終


項目内容了時評価（第 2 期の 4 日目）から成り，休薬期間は最短で 7 日間，最長で

14 日間とした。

対象日本人健康男性被験者

選択基準

以下の選択基準を満たす患者を組み入れた。

① 20 歳以上 40 歳以下の健康な日本人男性

② 既往歴，診察，バイタルサイン，ECG 検査及び臨床検査で健康状態

が良好と判断された者

③ 体重 50 kg 以上，BMI が 18 kg/m2以上 25 kg/m2の範囲にある者

被験者数 18 例

使用薬剤 NPC-04 150 mg 錠及び 300 mg 錠

投与方法割り付けた投与順序に従い，各投与期の 1 日目に 10 時間以上の絶食

後，200 mL の水とともに治験薬を服用した。服用後 4 時間まで空腹状態

を維持した。

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】

有害事象，バイタルサイン測定，心電図検査，臨床検査，身体測定

【薬物動態】

血漿中 NPC-04 濃度，血漿中 MHD 濃度


統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】


【薬物動態】

対数変換した AUCinf，AUClast，及び Cmax について，線形混合効果モ

デルを用いて，MHD と NPC-04 を別々に算出した。固定効果として投与

順序，投与群，投与期，変量効果として投与順序ごとの被験者を設定し

た。試験製剤-標準製剤の比の点推定値及び 90％信頼区間は，線形混合効

果モデルの解析から得られた対数平均の差を指数変換することにより算

出した。

実施施設 1 施設（），日本



Table 1.2.1-2 検査・観察項目（B1102 試験）

治験期スクリ

ーニン

グ

ベー

スラ

イン

投与期治験

終了

時投与日観察日

来院

番号

第 1期 1 2 3 4 5 6 ＊

第 2期 7 8 9 10

日数 -28～-

2 -1 1 2 3 4 4

時間（h） - - Pre 0 0.5 1 2 3 4 5 6 8 10 12 24 36 48 60 72 72

選択／除外基準 ● ●1

既往歴／合併症 ● ●1

人口統計学的特

性 ●

診察 ● ● ● ● ● ● ● ●

肝炎，HIV，梅

毒検査 ●

薬物検査，尿中

コチニン検査 ●

アルコール検査 ●

治験薬投与記録 ●

食事の記録 ●3 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

治験終了時評価

コメント随時

バイタルサイン

及び身体測定

身長 ●

体重 ● ● ●

体温 ● ● ● ● ● ● ● 血圧／脈拍 ●2 ●2 ● ● ● ● ● 心電図 ● ● ● ● ● 血液検査，生化

学検査，尿検査 ● ● ● ●

有害事象随時

併用薬／

併用治療随時

薬物動態用採血 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

1：第 1期のベースライン時に，選択／除外基準，合併症について再確認する 2：立位での血圧と脈拍を 3分間の起立後に測定する（第 1期のみ） 3：夕食のみ＊：治験終了時評価は第 2期の 4日目に実施する Source: Table 9-3


被験者の内訳

各投与順グループに 9 名ずつ，合計 18 名の日本人健康被験者が組み入れられた。組み入

れられた 18 名のうち 17 名が本試験を完了した。1 名は被験者都合で本試験を中止した

（Table 1.2.1-3）。

Table 1.2.1-3 被験者の内訳（B1102 試験）

投与順序 1 N=9 n (%)

投与順序 2 N=9 n (%)

合計 N=18 n (%)

完了例数 9 (100) 8 (88.9) 17 (94.4)

中止例数 0 ( 0.0) 1 (11.1) 1 ( 5.6)

中止理由同意撤回 0 ( 0.0) 1 (11.1) 1 ( 5.6)

Source：Table 10-1



Table 1.2.1-4 解析対象集団（B1102 試験）

投与順序 1 N=9 n (%)

投与順序 2 N=9 n (%)

合計 N=18 n (%)

組入れ例数 9 (100) 9 (100) 18 (100)

安全性解析対象集団 9 (100) 9 (100) 18 (100)

PK解析対象集団 9 (100) 9 (100) 18 (100)

Source：Table 11-1


解析対象集団とした 18 名の年齢は 27.9 ± 6.12 歳（平均値 ± 標準偏差，以下同様），体重

は 63.79 ± 6.933 kg，身長は 172.66 ± 5.79 cm，BMIは 21.393 ± 1.879 kg/m2であった（Table

1.2.1-5）。


Table 1.2.1-5 主な人口統計学的及び他の基準値の特性（B1102 試験，安全性解析対象

集団）

投与順序 1 N=9

投与順序 2 N=9

合計 N=18

年齢 (歳) 平均値 (標準偏差) 27.1 (5.40) 28.7 (7.00) 27.9 (6.12) 中央値 26.0 29.0 26.0 範囲 20～38 20～40 20～40 体重 (kg) 平均値 (標準偏差) 64.70 (8.894) 62.89 (4.603) 63.79 (6.933) 中央値 62.40 62.70 62.40 範囲 55.5～81.8 54.4～68.1 54.4～81.8 身長 (cm) 平均値 (標準偏差) 174.88 (4.520) 170.43 (6.300) 172.66 (5.790) 中央値 174.80 170.20 172.75 範囲 167.7～181.1 162.7～183.3 162.7～183.3 BMI (kg/m2) 平均値 (標準偏差) 21.112 (2.247) 21.673 (1.509) 21.393 (1.879) 中央値 20.880 21.650 21.510 範囲 18.53～24.95 19.63～24.99 18.53～24.99 性別 n (%) 男性 9 (100) 9 (100) 18 (100) 人種 n (%) アジア人 9 (100) 9 (100) 18 (100) 民族 n (%) 日本人 9 (100) 9 (100) 18 (100)

Source：Table 11-2

有効性の結果

該当なし。

安全性の結果


本試験に組み入れられた 18 名全員が各投与順序で規定されたとおりの投与を受けた。

（2）有害事象

本試験では，有害事象の報告はなかった。 1）有害事象

該当なし。 2）副作用

該当なし。 3）重症度別の有害事象

該当なし。



1）死亡

本試験では，死亡の報告はなかった。 2）重篤な有害事象

該当なし。

（4）重要な有害事象

1）投与中止に至った有害事象

該当なし。

（5）臨床検査

いずれの被験者においても，臨床的に注目すべき異常はみられなかった。



いずれの被験者においても，臨床的に注目すべき異常所見は認められなかった。 2）心電図

いずれの被験者においても，臨床的に注目すべき異常所見は認められなかった。

PK の結果

（1）MHD の PK を基に検証した生物学的同等性

NPC-04 150 mg 錠 2 錠及び 300 mg 錠 1 錠を経口投与したときの血漿中 MHD 濃度推移を

Figure 1.2.1-1，PKパラメータを Table 1.2.1-6 に示す。

MHD の Cmax，AUClast及び AUCinf の幾何平均比（150 mg 錠 2 錠/300 mg 錠 1 錠）とそ

の 90%信頼区間（下限，上限）は，1.01（0.96, 1.07），1.03（1.01, 1.06）及び 1.03（1.01,

1.06）であり，生物学的同等性の基準である 0.85～1.25 の範囲内であった（Table 1.2.1-7）。


Figure 1.2.1-1 NPC-04 150 mg 錠 2 錠及び 300 mg 錠 1 錠を経口投与したときの血漿中

MHD 濃度推移（B1102 試験，PK 解析対象集団）

Source：Figure 11-1 平均値 ± 標準偏差 Table 1.2.1-6 NPC-04 150 mg 錠 2 錠及び 300 mg 錠 1 錠を経口投与したときの血漿中

MHD の PK パラメータ（B1102 試験，PK 解析対象集団）

PKパラメータ NPC-04 300 mg 錠 1 錠 N=17

NPC-04 150 mg 錠 2 錠 N=18

Cmax (µmol/L) 17.0 ± 1.72 (10.1) 17.3 ± 1.97 (11.4) AUClast (h*µmol/L) 335 ± 37.4 (11.2) 345 ± 38.7 (11.2) AUCinf (h*µmol/L) 337 ± 37.9 (11.2) 348 ± 39.0 (11.2) Tmax (h) 4.00 (2.00～8.00) 4.50 (3.00～6.00) T1/2 (h) 8.54 ± 1.24 (14.5) 8.31 ± 1.20 (14.5) MRT (h) 16.2 ± 1.58 (9.7) 16.6 ± 1.67 (10.1)

Source：Table 11-3 Tmaxは中央値 (範囲)，その他の PKパラメータは平均値 ± 標準偏差 (CV%) を示す。 Table 1.2.1-7 NPC-04 150 mg 錠 2 錠及び 300 mg 錠 1 錠を経口投与したときの血漿中

MHD の PK パラメータの幾何平均値，幾何平均値の比，及び 90%信頼

性区間（B1102 試験，PK 解析対象集団）

幾何平均値幾何平均値の比

(150 mg 錠 2 錠/300 mg 錠 1 錠) PKパラメータ NPC-04 300 mg 錠 1 錠 NPC-04 150 mg 錠 2 錠推定値 90%信頼区間

Cmax (µmol/L) 16.95 17.15 1.01 (0.96～1.07) AUClast (h*µmol/L) 332.31 343.39 1.03 (1.01～1.06) AUCinf (h*µmol/L) 334.54 346.07 1.03 (1.01～1.06)

Source：Table 11-4


（2）NPC-04 の PK を基に評価した NPC-04 錠の相対的バイオアベイラビリティ

NPC-04 150 mg 錠 2 錠及び 300 mg 錠 1 錠を経口投与したときの血漿中 NPC-04 濃度推移

を Figure 1.2.1-2，PK パラメータを Table 1.2.1-8 に示す。NPC-04 の Cmax，AUClast，及び

AUCinf に基づく相対的バイオアベイラビリティはそれぞれ 0.73，0.92，及び 0.90 であった

（Table 1.2.1-9）。

Figure 1.2.1-2 NPC-04 150 mg 錠 2 錠及び 300 mg 錠 1 錠を経口投与したときの血漿中

NPC-04 濃度推移（B1102 試験，PK 解析対象集団）

Source：Figure 11-2 平均値 ± 標準偏差

Table 1.2.1-8 NPC-04 150 mg 錠 2 錠及び 300 mg 錠 1 錠を経口投与したときの血漿中

NPC-04 の PK パラメータ（B1102 試験，PK 解析対象集団）

PKパラメータ NPC-04 300 mg 錠 1 錠 N=17

NPC-04 150 mg 錠 2 錠 N=18

Cmax (µmol/L) 3.92 ± 1.43 (36.6) 2.87 ± 0.880 (30.7) AUClast(h*µmol/L) 8.89 ± 1.89 (21.2) 8.14 ± 1.33 (16.4) AUCinf (h*µmol/L) 10.5 ± 1.91 (18.2) # 9.66 ± 2.27 (23.5) Tmax (h) 1.00 (0.500～4.00) 1.00 (0.500～4.00) T1/2 (h) 7.77 ± 3.76 (48.4) # 7.00 ± 6.14 (87.6) MRT(h) 5.96 ± 1.74 (29.2) # 6.78 ± 4.70 (69.3)

Source：Table 11-5 Tmaxは中央値 (範囲)，その他の PKパラメータは平均値 ± 標準偏差 (CV%) を示す。 # N=15


Table 1.2.1-9 NPC-04 150 mg 錠 2 錠及び 300 mg 錠 1 錠を経口投与したときの血漿中

NPC-04 の PK パラメータの幾何平均値，幾何平均値の比，及び 90%信

頼性区間（B1102 試験，PK 解析対象集団）

幾何平均値幾何平均値の比

(150 mg 錠 2 錠/300 mg 錠 1 錠) PKパラメータ NPC-04 300 mg 錠 1 錠 NPC-04 150 mg 錠 2 錠推定値 90%信頼区間

Cmax (µmol/L) 3.72 2.72 0.73 (0.62～0.87) AUClast (h*µmol/L) 8.77 8.03 0.92 (0.86～0.98) AUCinf (h*µmol/L) 10.45 9.42 0.90 (0.82～0.99)

Source：Table 14.2-1.1

結論

NPC-04 150 mg 錠 2 錠投与と 300 mg 錠 1 錠投与時，活性代謝物である MHD の AUCinf，

AUClast，及び Cmax の幾何平均の比の推定値はそれぞれ 1.03，1.03，及び 1.01 で，

90%信頼区間はすべて 0.8～1.25 の範囲内であった。このことから 2 種類の NPC-04 錠

（150 mg 錠を 2 錠あるいは 300 mg 錠を 1 錠）を単回投与した場合，生物学的に同等で

あることが示された。

日本人健康男性被験者に NPC-04 錠を投与したとき，安全性に問題は認められず，良好

な忍容性を示した。


1.2.2 外国 C2101 試験（評価資料）

An open-label, randomized, two-period crossover study to assess the bioequivalence of Trileptal®

oral suspension versus film-coated tablet after single and multiple b.i.d. administrations of Trileptal®

in Chinese healthy male volunteers

5.3.1.2-2

Table 1.2.2-1 C2101 試験の概要項目内容

表題中国人男性健康被験者を対象とした，NPC-04 内用懸濁液及びフィルムコ

ート錠を用いた単回及び 1 日 2 回投与後の生物学的同等性の検討を目的

とした非盲検，無作為化，2 期クロスオーバー試験

試験の目的

・中国人男性健康被験者を対象に， NPC-04 300 mg を 1 日 2 回反復投与

したときの NPC-04 の内用懸濁液とフィルムコート錠の生物学的同等性

（BE）を空腹時投与で評価する。

また，副次目的として以下の項目を検討する。

・中国人男性健康被験者を対象に，NPC-04 300 mg を空腹時に単回投与し

たときの NPC-04 の内用懸濁液とフィルムコート錠の BE を評価する。

・中国人男性健康被験者を対象に，NPC-04 の内用懸濁液及びフィルムコ

ート錠を単回及び反復投与したときの安全性及び忍容性を評価する。

試験デザイン非盲検，無作為化，2 期クロスオーバー試験


ル


・スクリーニング期：21 日間

・ベースライン期（2 期）：各 1 日（各投与期の前日）

・投与期（2 期）：各 9 日間

・後観察期：1 日（第 2 期の 9 日目）

・各投与期の間隔として，7 日間のウォッシュアウト期間を設けた。

・PK 用採血時間：1 日目の投与前，投与後 0.5，1，2，3，4，5，6，8，10，12，24，32，48，56 及び 72 時間，8 日目の朝投与前及び夕方投与

前，9 日目の朝投与前，投与後 1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，及

び 12 時間

対象中国人男性健康被験者

選択基準


① 年齢 18 歳～45 歳の男性

② 中国人

③ スクリーニング時に臨床的に意義のある疾患又は臨床的に意義のあ

る臨床検査値異常がない

被験者数 19 例

使用薬剤 NPC-04 60 mg/mL（6％）内用懸濁液，及びフィルムコート錠 300 mg


項目内容

投与方法

被験者は各投与期の 1 日目（7:30～9:00）に NPC-04 300 mg の単回投与

を受け，4 日目（7:30～9:00）に 2 回目の投与を受けた後，12 時間ごとに

9 日目の朝まで投与を受けた。1 及び 9 日目の朝の投与については，前夜

から 10 時間以上の絶食後に投与を受けた。被験者は各投与時に，240 mLの水にて治験薬を服用した。被験者は各投与期の 4～8 日目では，朝食及

び夕食後 1 時間以内に投与を受けた。朝夕の投与間隔は 12 時間であっ

た。各被験者は，各試験期で概ね同一時間に投与を受けた。

評価項目


【有効性】

該当なし

【安全性】

有害事象，バイタルサイン測定，心電図検査，臨床検査，身体所見

【薬物動態】



統計手法

【有効性】

・該当なし

【安全性】


【薬物動態】

単回投与時の AUCinf，AUClast，及び Cmax，反復投与後の AUCtau 及

び Cmax,ss は解析前に自然対数変換し，以下の混合モデルを用い個別に

解析した。

反応 = 投与順序＋被験者（投与順序）＋投与方法＋投与期＋ランダム誤

差

実施施設 2 施設，中国



Table 1.2.2-2 検査・観察項目（C2101 試験）

治験期スクリ

ーニン

グ

ベー

スラ

イン

第 1期―第 2期

治験

完了投与

来院番号，第 1期 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

第 2期 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 V777

日数 -21～-2 -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9

選択／除外基準 ● ●

関連ある治療歴／現在の治

療状況 ● ●

人口統計学 ●

身体検査 ● ● ●

肝炎及び HIV スクリーニ

ング検査 ●

アルコール検査，薬物スク

リーニング検査，尿コチニ

ン検査 ● ●

食事の記録 ● ● ● ● ● ● ● ● ●

薬物投与記録 ● ● ● ● ● ● ●

治験完了情報 ●

コメント随時

バイタルサイン及び体重測

定

・身長 ●

・体重 ● ● ●

・体温 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ・血圧／脈拍数 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● 心電図 ● ● ● 血液検査，生化学検査，尿

検査 ● ● ●

有害事象随時

併用薬／併用治療随時

薬物動態用採血 ●1 ●2 ●3 ●4 ●5 ●6

1：投与前，及び投与後 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 時間 2：1日目投与後 24, 32時間 3：1日目投与後 48，56時間 4：1日目投与後 72時間） 5：投与前（午前及び夕方投与前） 6投与前，及び投与後 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 時間


被験者の内訳

被験者 19 名が本試験に組み入れられ，試験を完了した。投与 AB 順序群の被験者は 9 名

及び投与 BA 順序群の被験者は 10 名であった。


PK解析対象集団：単回投与 19 名，反復投与 19 名


被験者の平均年齢は投与 AB 順序群 9 名で 28.0 歳（範囲：19～35 歳），投与 BA 順序群

10 名 26.1 歳（範囲：19～35 歳）であった。被験者 19 名の平均体重は 63.68 kg（範囲：

51.0～74.0 kg），及び平均身長は 169.3 cm（範囲：162～177 cm）であった。

安全性の結果

（1）有害事象

有害事象発現例数及び発現率を Table 1.2.2-3 に示す。

投与 AB 順序群 2 名及び投与 BA 順序群 5 名で，10 件の有害事象が報告された。

有害事象の皮膚及び軟部組織裂傷を伴う頭蓋骨損傷（PT 皮膚裂傷）については，治験責

任医師は治験薬との関連を否定できると判断した。

被験者 5 名で臨床症状を伴わない軽度の肝酵素の上昇が，治験終了時に発現し，有害事

象として報告された。治験責任医師は治験薬との関連が否定できないと判断した。

このうち 2 名では，スクリーニング時又は投与 2 期のベースラインで，各酵素の軽度上

昇が発現していた。また 1 名では，2 日以内に実施した再検査で，基準範囲の低値までに

回復した。

肝酵素の上昇はいずれも，治験終了後の再検査で大幅に低下するか又は基準範囲に回復

した。肝機能検査値の上昇については，NPC-04 の臨床試験及び市販後でも報告されている。

Table 1.2.2-3 有害事象発現例数・発現率（C2101 試験，安全性解析対象集団）

内用懸濁液フィルムコート錠 SOC N = 19 N = 19 PT n（%） n（%）

合計 3 (15.8) 3 (15.8)

傷害，中毒および処置合併症 0 (0.0) 1 (5.3)

皮膚裂傷 0 (0.0) 1 (5.3)

臨床検査 3 (15.8) 2 (10.5)

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 3 (15.8) 2 (10.5)

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 1 (5.3) 1 (5.3)

γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 2 (10.5) 0 (0.0)

Source：post-text table 14.3.1-1.1



死亡及び重篤な有害事象の報告はなかった。



投与中止に至った有害事象の報告はなかった。

（4）臨床検査

有害事象として報告された被験者 5 名での軽度の肝酵素の上昇を除いて，臨床検査のい

ずれの項目とも臨床的に意味のある基準範囲からの逸脱又は変動はみられなかった。



被験者 1 名での血圧低下（収縮期血圧 70 mmHg，拡張期血圧 36 mmHg）を除いて，バ

イタルサインに臨床的に意味のある変動はみられなかった。

2）心電図

心電図に臨床的に意味のある変動はみられなかった。

PK の結果

（1）血漿中濃度及び PK パラメータ

内用懸濁液及びフィルムコート錠を定常状態で空腹時に投与したときの血漿中 MHD 濃

度推移を Figure 1.2.2-1，PKパラメータを Table 1.2.2-4 に示す。内用懸濁液及びフィルムコ

ート錠を単回投与したときの血漿中 MHD 濃度推移を Figure 1.2.2-2，PK パラメータを

Table 1.2.2-5 に示す。


Figure 1.2.2-1 内用懸濁液及びフィルムコート錠を定常状態で空腹時に投与したときの

血漿中 MHD 濃度推移（C2101 試験，PK 解析対象集団）

Source：Figure 11-1 平均値 ± 標準偏差 Table 1.2.2-4 内用懸濁液及びフィルムコート錠を定常状態で空腹時に投与したときの

血漿中 MHD の PK パラメータ（C2101 試験，PK 解析対象集団）

PK パラメータ内用懸濁液

N=19 フィルムコート錠

N=19 Cmax,ss (µmol/L) 45.0 (30) 47.3 (14) Cmin,ss (µmol/L) 28.9 (49) 30.9 (18) Cav,ss (µmol/L) 36.9 (37) 39.4 (15) AUCtau (h*µmol/L) 442 (37) 468 (15) Tmax,ss (h) 3.0 (1.0～8.0) 4.0 (2.0～6.0) CLss/F (L/h) 2.67 (37) 2.52 (15) Fluctuation index (%) 41.3 (31) 40.3 (34) 蓄積率(AUCtau,day9/AUC0-12h, day1)

2.8 (22) 2.9 (20)

蓄積率(AUCtau,day9/AUCinf, day1) 1.5 (15) 1.5 (10)

Source：Table 11-4 Tmaxは中央値 (範囲)，その他の PKパラメータは幾何平均値 (幾何 CV%) を示す。


Figure 1.2.2-2 内用懸濁液及びフィルムコート錠を空腹時に単回投与したときの MHD

の平均血漿中濃度推移（C2101 試験，PK 解析対象集団）

Source：Figure 11-2 平均値 ± 標準偏差 Table 1.2.2-5 内用懸濁液及びフィルムコート錠を空腹時に単回投与したときの血漿中

MHD の PK パラメータ（C2101 試験，PK 解析対象集団）

PK パラメータ内用懸濁液

N=19 フィルムコート錠

N=19 Cmax (µmol/L) 17.5 (16) 18.2 (22) AUC0-12h (h*µmol/L) 158 (18) 160 (20) AUClast (h*µmol/L) 295 (26) 314 (15) AUCinf (h*µmol/L) 298 (26) 317 (15) Tmax (h) 3.0 (2.0～8.0) 4.0 (3.0～6.0) T1/2 (h) 7.4 (21) 7.6 (17) CL/F (L/h) 3.96 (26) 3.73 (15) Vz/F (L) 42.1 (13) 40.9 (17)

Source：Table 11-6 Tmaxは中央値 (範囲)，その他の PKパラメータは幾何平均値 (幾何 CV%) を示す。

Day 8 及び Day 9 の投与前及び投与後 12 時間の血漿中 MHD 濃度の幾何平均値は，300

mg 錠及び内用懸濁液 6%でそれぞれ 30.1～33.4 µmol/L 及び 28.1～31.4 µmol/L であった。

血漿中 MHD トラフ濃度より，1 日 2 回の反復投与で投与後 4 日には定常状態に達すること

が示された。


（2）BE

定常状態における BE の解析結果を Table 1.2.2-6 に示す。中国人男性健康被験者に，定

常状態で NPC-04 300 mg を空腹時に投与したとき，AUCtau 及び Cmax,ss の 90%信頼区間は

0.80～1.25 の範囲内であり，内用懸濁液とフィルムコート錠は生物学的に同等であった。

Table 1.2.2-6 定常状態における BE の解析結果（C2101 試験，PK 解析対象集団）

調整後の幾何平均 a) 幾何平均の比 (内用懸濁液／フィルムコート錠) a)

MHD の

PKパラメータ

内用懸濁液フィルムコート錠

点推定値 90%信頼区間

下限値

90%信頼区間

上限値

Cmax,ss (µmol/L) 45.2 47.3 0.96 0.86 1.06 AUCtau (h*µmol/L) 444.4 468.2 0.95 0.85 1.06

a) 投与順序及び投与方法で調整後の幾何平均 Source：Table 11-2

単回投与時における BE の解析結果を Table 1.2.2-7 に示す。中国人男性健康被験者に，

NPC-04 300 mg を単回投与したとき，Cmax，AUCinf，及び AUClast の 90%信頼区間は許容

範囲内であり，内用懸濁液とフィルムコート錠は生物学的に同等であった。

Table 1.2.2-7 単回投与時における BE の解析結果（C2101 試験，PK 解析対象集団）

調整後の幾何平均 a) 幾何平均値の比 (内用懸濁液／フィルムコート錠) a)

MHD の PKパラメータ

内用懸濁液フィルムコート錠

点推定値 90%信頼区間下限値

90%信頼区間上限値

Cmax (µmol/L) 17.4 18.1 0.96 0.90 1.02 AUClast (h*µmol/L) 296.3 314.3 0.94 0.88 1.01 AUCinf (h*µmol/L) 298.8 316.7 0.94 0.88 1.01

a) 投与順序及び投与方法で調整後の幾何平均 Source：Table 11-3

結論

中国人男性健康被験者に，定常状態で NPC-04 300 mg を空腹時に投与したとき，

AUCtau 及び Cmax,ss の 90%信頼区間は許容範囲内であり，NPC-04 の内用懸濁液とフ

ィルムコート錠は，生物学的に同等であった。

中国人男性健康被験者に，NPC-04 300 mg を単回投与したとき，Cmax，AUCinf，及び

AUClastの 90%信頼区間は許容範囲内であり，NPC-04 の内用懸濁液とフィルムコート

錠は，生物学的に同等であった。

NPC-04 300 mg を 5.5 日間投与したとき，中国人健康被験者で，内用懸濁液とフィルム

コート錠の忍容性は良好であった。


1.2.3 外国 027 試験（参考資料）

To determine the relative bioequivalence of two 300 mg oxcarbazepine film-coated tablet

formulatios F8 and F9 (batch a and b), in healthy male volunteers

5.3.1.2-3 参

Table 1.2.3-1 027 試験の概要項目内容

表題男性健康被験者を対象とした 2 種の NPC-04 300 mg フィルムコート錠剤型

F8 及び F9（バッチ a 及び b）の相対的な生物学的同等性を決定するため

の検討

試験の目的 NPC-04 300 mg を経口投与したときの NPC-04 のフィルムコート錠 F8 と

F9（バッチ 9a 及びバッチ 9b）の生物学的同等性（AUC 及び Cmax）をフ

ィルムコート錠 F8 を対照として検討する。

試験デザイン非単施設，非盲検，無作為化，3 x 3 クロスオーバー試験


ル


・スクリーニング期：8（± 6）日間

・投与期（3 期）：各 1 日

・後観察期：1 日（第 3 期の投与後 7 日）計 3 週間

各投与期の間隔として，少なくとも 7 日間のウォッシュアウト期間を設け

た。

PK の評価は最終投与後 72 時間，及び安全性の評価は最終投与後 7 日まで

実施した。

PK 用採血時間：各投与期の 0，投与後 0.5，1，2，3，4，6，8，10，24，32，48，56，及び 72 時間

対象男性健康被験者

選択基準

下記の選択基準を満たす健康成人を対象とした。


② 標準体重の 15％以内

③ スクリーニング時に臨床的に意義のある疾患又は臨床的に意義のある

臨床検査値異常がない

被験者数 12 例

使用薬剤使用薬剤は，NPC-04 300 mg フィルムコート錠 F8，300 mg フィルムコー

ト錠 F9 バッチ 9a，300 mg フィルムコート錠 F9 バッチ 9ｂを使用した。

投与方法被験者は各投与期に NPC-04 300 mg の単回投与を受けた。被験者は前夜か

ら 10 時間以上の絶食後の朝，水 200 mL とともに治験薬を服用した。

評価項目


【有効性】

なし


項目内容

【安全性】

バイタルサイン，標準 12 誘導心電図，臨床検査値，有害事象

【薬物動態】

血漿中 NPC-04 の主代謝物 10-モノヒドロキシ誘導体（MHD）濃度測定


統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】


【薬物動態】

2 製剤間の平均値の差（対数値）の推定値と標準誤差の推定値は，共変

量（投与順序，順序内の被験者，投与期，及び投与方法）での調整後

に一般化線形モデル（PROC GLM of SAS version 6.12 を使用）を用いて

算出した。

実施施設 1 施設，イギリス



試験前スク

リーニング投与期 1＊投与期 2＊投与期 3＊

試験後スク

リーニング

来院 1 2 3 4 最終

文書同意取得，個人データ，治療歴／合併

症，併用薬剤／非薬物治療 ●

選択基準／除外基準 ● ●

身体検査，12誘導心電図 ● ●

バイタルサイン（血圧，脈泊数） ● ●1 ●1 ●1 ●

臨床検査

血液検査，生化学検査，尿分析 ● ●2 ●2 ●2 ●

薬物乱用及びアルコールスクリーニング ● ● ● ●

肝炎 B/C血清学検査，HIV検査 ●

有害事象 ● ● ● ●

併用薬剤／非薬物治療 ● ● ● ● ●

治験薬投与 ● ● ●

MHDの薬物動態のための血液採取 ●3 ●3 ●3 ＊：投与間少なくとも 1週間はウォッシュアウト期間 1：投与前 0時間及び投与後 3, 10, 24時間記録 2：投与前（0時間） 3：投与前 0時間及び投与後 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 32, 48, 56, 72 時間の取り扱い


被験者の内訳

男性被験者 12 名がスクリーニング検査を受け，全被験者が無作為化され，本試験を完了

した。


全被験者のデータを安全性及び PKの解析に用いた。


被験者 12 名の平均年齢は 37.1 歳（範囲：20～52 歳），平均体重は 77.4 kg（範囲：62.8

～99.5 kg），及び平均身長は 181.1 cm（範囲：173～188 cm）であった。

安全性の結果

（1）有害事象

計 12 名の被験者中，5 名にそれぞれ 1 名あたり 1 件～2 件の有害事象が報告された。そ

の内訳は，背部痛（1 名），頭痛（1 名），食欲低下，情動不安定，及び集中力の低下（1

名），浮動性めまい（1 名），肘前窩の紅斑性皮疹（1 名）であった。有害事象は，中等度

の頭痛 1 名を除き，すべて軽度であった。頭痛，食欲低下，及び情動不安定（1 名），浮

動性めまい（1 名）については，治験責任医師は治験薬と関連あるかもしれないと判断し

た。その他の事象は治験責任医師により治験薬とおそらく関連なし又は関連なしと判断さ

れた。これらの被験者のすべてで，有害事象は無処置で消失した。


死亡及び重篤な有害事象は報告されなかった。



投与中止に至った有害事象はなかった。

（4）臨床検査

臨床検査に，臨床的に注目すべき変動はみられなかった。



血圧及び心拍数に，臨床的に注目すべき変動はみられなかった。 2）心電図

スクリーンニング時及び治験終了時に，12 誘導心電図の所見で異常はみられなかった。


PK の結果


F8 錠，F9a 錠，及び F9b 錠を単回投与したときの血漿中 MHD の濃度推移を Figure 1.2.3-

1，PKパラメータを Table 1.2.3-3 に示す。

F8 錠，F9a 錠，及び F9b 錠投与後の AUC は類似していた。F9a 錠及び F9b 錠投与後の平

均 Cmax は，F8 錠投与後の平均 Cmax に比べ，それぞれ 17%及び 27%高かった。平均 T1/2

は 3 製剤とも約 10 時間であった。被験者番号では F9a 錠投与時の血漿中濃度は，他の

被験者に比べて低かった。

Figure 1.2.3-1 F8 錠，F9a 錠，及び F9b 錠を単回投与したときの MHD の平均血漿中濃

度推移（N = 12）

Source：Exhibit 6.2.-1 平均値 ± 標準偏差

Table 1.2.3-3 3 製剤の血漿中 MHD の PK パラメータ（n = 12）

製剤 Cmax (µmol/L)

Tmax (h)

T1/2 (h)

AUCinf (h*µmol/L)

F8 12.6 ± 1.72 6 10.0 ± 1.7 312 ± 57 F9a 14.7 ± 2.76 4 9.5 ± 1.6 324 ± 55 F9b 16.0 ± 1.97 3 9.8 ± 1.8 329 ± 60

Source：Exhibit 6.2.-2 Tmaxは中央値，その他の PKパラメータは平均値 ± 標準偏差を示す。


（2）BE

PKの BE の解析結果を Table 1.2.3-4 に示す。外れ値を示した被験者（被験者の F9a 投

与時）データを解析から除外したときの PKの BE の解析結果を Table 1.2.3-5 に示す。

NPC-04 の F9a 錠及び F9b 錠と F8 錠は，AUC に関して 90%信頼区間は許容範囲内（0.8

～1.25）であり生物学的に同等であったものの，Cmax の 90%信頼区間は同等性許容範囲外

であった。

F9a 錠投与期に，被験者の Tmax は 10 時間で，中央値 4 時間と比べて遅延していた。

外れ値（被験者の F9a 投与時）を除外した場合，F9a 錠の Cmax の増加がみられた。

Table 1.2.3-4 NPC-04 の F8 錠，F9a 錠，及び F9b 錠の間での点推定値と 90%信頼区

間（N = 12） PKパラメータ差 a) SE 比 90%信頼区間

F9a vs. F8 AUCinf 0.04 0.018 1.04 (1.01 , 1.07) Cmax 0.14 0.058 1.15 (1.04 , 1.27) F9b vs. F8 AUCinf 0.05 0.018 1.05 (1.02 , 1.09) Cmax 0.24 0.058 1.27 (1.15 , 1.40) F9a vs. F9b AUCinf -0.01 0.018 0.99 (0.96 , 1.02) Cmax -0.10 0.058 0.91 (0.82 , 1.00)

Source：Exhibit 6.2.-3 a) 対数値 Table 1.2.3-5 外れ値を示した被験者（被験者の F9a 投与時）データを除外したと

きの F8 錠，F9a 錠，及び F9b 錠の間での点推定値と 90%信頼区間 PKパラメータ差 a) SE 比 90%信頼区間

F9a vs. F8 AUCinf 0.05 0.015 1.05 (1.03 , 1.08) Cmax 0.19 0.041 1.21 (1.13 , 1.30) F9b vs. F8 AUCinf 0.05 0.015 1.05 (1.03 , 1.08) Cmax 0.24 0.040 1.27 (1.19 , 1.36) F9a vs. F9b AUCinf 0.00 0.015 1.00 (0.97 , 1.03) Cmax -0.05 0.041 0.95 (0.89 , 1.02)

Source：Exhibit 6.2.-4 a) 対数値


結論

NPC-04 のフィルムコート錠 F9a 及びフィルムコート錠 F9b とフィルムコート錠 F8 は，

AUC に関して生物学的に同等であった。

NPC-04 のフィルムコート錠 F9a とフィルムコート錠 F9b は，AUC 及び Cmax に関して，

生物学的に同等であった。

NPC-04 のフィルムコート錠 F9a 及びフィルムコート錠 F9b とフィルムコート錠 F8 は，

Cmax に関して生物学的に同等でなかった。フィルムコート錠 F9a の平均 Cmax は，フ

ィルムコート錠 formulation F8 と比べ 17%高く，フィルムコート錠 F9b の平均 Cmax は，

フィルムコート錠 F8 と比べ 27%高かった。

NPC-04 の 300 mg 単回投与時の忍容性は良好であった。

臨床検査，バイタルサイン，及び 12 誘導心電図で，臨床的に注目すべき変動はみられ

なかった。


1.2.4 外国 022 試験（参考資料）

Relative bioavailability of two 300 mg Trileptal tablet formulations (F4 and F8), and Trileptal oral

suspension in healthy male and female volunteers

5.3.1.2-4 参


表題男女健康被験者を対象とした 2 剤型の 300 mg 錠（F4 及び F8）及び内用

懸濁液のバイオアベイラビリティ比較

試験の目的 NPC-04 300 mg 錠（F8）に対し，300 mg 錠（F4）及び 6％内用懸濁液

（F3）のバイオアベイラビリティを比較検討する。

試験デザイン単施設，非無作為化，非盲検試験，3 期クロスオーバー試験

試験スケジュール


被験者番号性別 I期（1日目） II期（8日目） III期（15日目）

男性

男性

男性

男性

男性

男性

S

T

O

T

S

O

T

S

T

O

O

S

O

O

S

S

T

T

女性

女性

女性

女性

女性

女性

S

T

O

T

S

O

T

S

T

O

O

S

O

O

S

S

T

T

T: 300 mg錠（F4）, O: 300 mg錠（F8）, S: 内用懸濁液 6％（F3）300 mg

PK 用採血時間：

・投与前（0 時間），投与後 1，2，3，4，6，8，10，24，32，

48，56，及び 72 時間

対象男女健康被験者

選択基準

下記の基準を満たす健康被験者を対象とした。

① 白人男女の健康被験者

② 年齢 20 歳～60 歳の男女

③ 標準体重の±15％以内

④ 治験開始前 12 ヵ月以内に

の内科医に公表されているような薬理試験参加に適任な

者。なお，での健康被験者のスクリーニングは既往歴，身体


項目内容検査，12 誘導心電図，臨床検査（血液学的検査，生化学的検査，尿

分析）で行われる。

⑤ 治験プロトコールを遵守できる者

⑥ 治験参加の意欲があり，文書同意できる者

⑦ 治験期間４ヵ月前及び治験期間中に避妊できる出産可能年齢の女

性。治験開始前及び終了時に妊娠検査で陰性判定の女性。

⑧ 除外基準に該当しない者

除外基準


① NPC-04, MHD, カルバマゼピン又は三環系抗うつ薬に過敏症のある

者

② 房室心臓ブロックのある者

③ の最終チェック又はの最終治験以来の病気で治験開始

前 2 週間以内に薬を服用した者

④ 最初のスクリーニング時の血液学的検査，生化学的検査及び尿分析

で正常値から臨床的に関連する逸脱を示した者

⑤ 治験開始前 2 週間以内に OTC 薬などの薬剤を規則的に服用してい

る者

⑥ 治験開始直前の 30 日以内に他の治験薬を服用している者

⑦ アルコール，薬物，麻薬などを乱用している者又は疑いのある者，

又は尿中薬物スクリーニング検査で陽性の者

⑧ B 型肝炎抗原，C 型肝炎抗体又は C型肝炎 RNA 検査で陽性の者

⑨ 血液検査で HIV 抗体陽性の者

⑩ 治験開始前 8 週間以内に 400mL 以上の血漿交換又は採血などで血液

を提供した者

⑪ 薬剤の処方を遵守できず，信頼できない者

被験者数 12 例

使用薬剤使用薬剤として，NPC-04 300 mg 錠（F4），300 mg フィルムコート錠

（F8），6％内用懸濁液を使用した。

投与方法試験スケジュールに示す順番で，NPC-04 300 mg 錠（F4），300 mg フィ

ルムコート錠（F8），6％内用懸濁液（F3）を 1，8，15 日目に空腹時単

回投与。

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】

有害事象，体重及び身長，血圧及び心拍数，心電図，臨床検査，尿中

薬物スクリーニング検査，妊娠検査

【薬物動態】


項目内容

PK 測定項目：

・NPC-04

・NPC-04 の 10-モノヒドロキシ誘導体（MHD）

・NPC-04 の 10, 11-ジヒドロキシ誘導体（DHD）

NPC-04，MHD，及び DHD の下記の PK パラメータを求めた。

AUC (0-72h)，AUC (0-inf) , Cmax, tmax, t1/2


統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】


【薬物動態】

剤形間の比の 90％信頼区間を計算し，その範囲が 0.8～1.25 に完全に

含まれているかどうかで生物学的同等性を評価。また，平均値の差及び

標準誤差の差は SAS の PROC GLM を用いて計算。副次的に MHD の

Cmax は AUC として解析し，t1/2 は共分散分析で，tmax はフリードマン検

定で解析した。



Table 1.2.4-2 検査及び観察項目（022 試験）

投与後の時間

スクリ

ーニン

グ期

Dose

↓

breakfast

↓

lunch

↓

snack

↓

breakfast

↓

0 1 2 3 4 6 8 10 24 32 48 56 72 168

既往歴 ●

選択／除外基準 ●

尿中薬物スクリーニ

ング検査 ●

体重・身長 ●

同意取得 ●

●

血液サンプル

薬物動態 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

臨床検査 ● ● ●

尿サンプル


投与後の時間

スクリ

ーニン

グ期

Dose

↓

breakfast

↓

lunch

↓

snack

↓

breakfast

↓

0 1 2 3 4 6 8 10 24 32 48 56 72 168

臨床検査（尿分

析） ● ●

妊娠検査 ●

血圧，心拍数 ● ● ● ● ●

心電図 ● ● ● ● ●

その他

有害事象 ● ● ● ●

観察 No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

被験者の内訳

男女被験者 12 例（男性 6 例，女性 6 例）が本試験に組み入れられた。


男性被験者 6 例の平均年齢は 31.7 歳（22～44 歳），平均体重は 80.3 kg (68.8～88.4 kg)，

平均身長は 181.0 cm (165～186 cm)であり，女性被験者 6 例の平均年齢は 30.5 歳（21～42

歳），平均体重は 70.8 kg (60.3～80.1 kg)，平均身長は 170.0cm (163～176 cm)であった。

安全性の結果

（1）有害事象

発現した有害事象は，頭痛，疲労及び悪心であった。NPC-04 300 mg 錠（F8）では，頭

痛が 3 例（被験者番号 , , ）に認められたが，いずれも NPC-04 投与との因果関係は

否定された。内用懸濁液 6％（F3）では，頭痛と悪心が 1 例（被験者番号）,疲労が 1 例

（被験者番号）に認められ，いずれも NPC-04 投与との因果関係はあると考えられた。

また，300 mg 錠（F4）では，頭痛及び疲労が 1 例（被験者番号），頭痛のみが 3 例（被

験者番号，，）で認められ，いずれも NPC-04 投与との因果関係はあると考えられ

た。

（2）死亡

死亡は報告されなかった。


（3）重篤な有害事象

重篤な有害事象を発現した症例はいなかった。

（4）治験薬の投与中止に至った有害事象

有害事象による治験薬の投与中止に至った症例はいなかった。

（5）臨床検査

投与前後で基準値からの逸脱がみられたが，臨床的に問題となるものではなかった。

PK の結果

（1）MHD 濃度と PK

血漿中の MHD 平均濃度と時間の関係を Figure 1.2.4-1，Figure 1.2.4-2 に，平均 PKパラメ

ータを Table 1.2.4-3 に示した。F4 錠の投与後における AUC 平均値は，F8 フィルムコート

錠よりも 16％低く，F3 内用懸濁液は F8 フィルムコート錠よりも 7％高かった。また，F4

錠の Cmax平均値は F8 フィルムコート錠よりも 24％低く，F3 内用懸濁液は F8 フィルムコ

ート錠よりも 35％高かった。tmax及び t1/2の中央値は，いずれの剤形も類似していた。

Figure 1.2.4-1 血漿中 MHD 平均濃度（N=12）


Figure 1.2.4-2 MHD 平均濃度（N=12）の片対数プロット

Table 1.2.4-3 MHD の PK パラメータ（平均値±標準偏差，N=12）

Cmax(μmol/L) tmax＊(h) T1/2＊(h)

AUC (0-inf)

(μmol. h/L)

F8，フィルムコート錠剤 12.8±2.5 4 7.6 256±49

F4，錠剤 9.7±2.1 4 8.7 214±49

F3，内用懸濁液 17.3±3.8 3 7.9 274±48 ＊中央値

（2）NPC-04 及び DHD と PK

NPC-04 の Cmax は MHD と比較して短時間であり，AUC の平均値はいずれの剤型も

MHD の 2～3％であった（Table 1.2.4-4）。また，DHD の tmax は MHD と比較して長く，

AUC の平均値はいずれの剤型も MHD の約 2％であった（Table 1.2.4-5）。

Table 1.2.4-4 NPC-04 の PK パラメータ（平±値±標準偏差，N=12）

Cmax(μmol/L) tmax＊(h)

AUC (0-72h)

(μmol. h/L)

F8，フィルムコート錠剤 2.3±2.5 1 7.0±4.1

F4，錠剤 1.5±2.1 1 4.8±3.6

F3，内用懸濁液 4.4±3.8 1 8.3±5.0 ＊中央値


Table 1.2.4-5 DHD の PK パラメータ（平均値±標準偏差，N=12）

Cmax(μmol/L) tmax＊(h)

AUC (0-72h)

(μmol. h/L)

F8，フィルムコート錠剤 0.209±0.087 24 6.40±3.47

F4，錠剤 0.175±0.063 17 5.70±3.51

F3，内用懸濁液 0.229±0.092 8 6.76±4.13 ＊中央値

（2）MHD の PK パラメータ解析結果

主要評価項目である内用懸濁液と F8 フィルムコート錠の AUC における比の 90％CI は

0.8 – 1.25 の範囲内であり，生物学的に同等であると考えられた（Table 1.2.4-6）。

Table 1.2.4-6 MHD の AUC 及び Cmax の比較

PKパラメータ Log スケール標準誤差比比の 90％CI

F4 錠と F8 フィルムコ

ート錠

AUC -0.186 0.033 0.83 0.78 - 0.88

Cmax -0.287 0.050 0.75 0.69 - 0.82

内用懸濁液と F8 フィル

ムコート錠

AUC 0.074 0.034 1.08 1.02 - 1.14

Cmax 0.291 0.050 1.34 1.23 - 1.46

結論

・MHD の AUC 解析結果から，F3 内用懸濁液は，F8 フィルムコート錠と吸収量に関して

生物学的に同等であった。

・MHD の AUC 解析結果から，F4 錠は，F8 フィルムコート錠と吸収量に関して生物学的

に同等ではなかったが，比の 90％CI は 0.78 と生物学的同等性を示す下限値に近く，AUC

平均値の差も 16%であり，その差は臨床的には重要ではないと考えられる。

・F8 フィルムコート錠と比較して F4 錠は Cmaxで低く，F4 錠及び F8 フィルムコート錠と

比較して F3 内用懸濁液は僅かに吸収が速い。

・本試験で報告された有害事象は，頭痛，疲労及び悪心であり，有害事象による治験薬の

投与中止に至った症例はいなかった。

・臨床検査値及びバイタルサインにおいて，NPC-04 投与と関連する臨床的に注目すべき変

動は認められなかった。


1.2.5 外国 029 試験（参考資料）

To compare the bioavailability of three 600 mg oxcarbazepine solid dosage forms (Current market

formulation F1, tablet; pivotal trial formulation F4 and final market image F5, film-coated tablets)

after single administration and at steady state in healthy male volunteers

5.3.1.2-5 参


表題

男性健康被験者を対象とし，単回投与後及び定常状態での 3 種の NPC-04 600 mg 固形投与型（現在の市場向け剤型である F1 錠，主要な臨床試験に

使用した剤型である F4 及び最終市場イメージ向け F5 フィルムコート錠）

におけるバイオアベイラビリティの比較検討

試験の目的

・成人男性健康被験者を対象に， NPC-04 600 mg を 1 日 2 回食後投与した

ときの定常状態における活性代謝物 GP47779［NPC-04 の 10-モノヒドロキ

シ誘導体（MHD）］のバイオアベイラビリティ（BA）（AUC 及び Cmax）を，NPC-04 の最終市場イメージ向け 600 mg 錠と主要な臨床試験に使用し

た剤型 600 mg 錠で比較する。

また，副次的に以下の項目を検討する。

・NPC-04 の FMI 600 mg 錠を投与したときの，定常状態における MHD の

BA（AUC 及び Cmax）を，空腹時投与と食後投与で比較する。

・NPC-04 600 mg を 1 日 2 回食後投与したときの定常状態における MHD の

BA（AUC 及び Cmax）を，NPC-04 の FMI 600 mg 錠と現在の市場向け剤

（CMF）600 mg 錠で比較する。

・すべての製剤について単回投与時及び定常状態での薬物動態を明らかに

する。

・NPC-04 600 mg を食後に単回投与したときの MHD の BA（AUC 及び

Cmax）を，NPC-04 最終市場イメージ向け 600 mg 錠（FMI 錠）と主要な臨

床試験に使用した剤型 600 mg 錠（PTF 錠）で比較する。

・NPC-04 の最終市場イメージ向け 600 mg 錠を単回投与したときの MHDの BA（AUC 及び Cmax）を，空腹時投与と食後投与で比較する。

・NPC-04 600 mg を食後に単回投与したときの MHD の BA（AUC 及び

Cmax）を，NPC-04 の最終市場イメージ向け 600 mg 錠と現在の市場向け剤

型 600 mg 錠（CMF 錠）で比較する。

試験デザイン単施設，非盲検，4 x 4 クロスオーバー試験


ル


・スクリーニング期：2～21 日間

・ベースライン期（4 期）：各 1 日（各投与期の前日）

・投与期（4 期）：各 8 日間

・後観察期：1 日（第 4 期の 8 日目）

各被験者の試験期間は計 7 週間であった。

各投与期の間隔として，少なくとも 5 日間のウォッシュアウト期間を設け


項目内容た。

PK 用採血時間：1 日目の朝投与前，投与後 0.5，1，2，3，4，5，6，8，10，12，24，32，48，56，及び 72 時間，7 日目の夕方投与前， 8 日目の朝

投与前，投与後 1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，及び 12 時間

対象男性健康被験者

選択基準




③ スクリーニング時に臨床的に意義のある疾患又は臨床的に意義のある

臨床検査値異常がない

被験者数 21 例

使用薬剤使用薬剤は，NPC-04 600 mg の現在の市場向け剤型，主要な臨床試験に使

用した剤型，最終市場イメージ向け剤型の 3 種を使用した。

投与方法

投与方法は以下のとおりである。

1 日目（概ね 7:30～9:00）に NPC-04 600 mg の単回投与

4 日目（概ね 7:30～9:00）に 2 回目の投与

以後 12 時間ごとに 8 日目の朝まで計 10 回の投与

被験者は各投与時に，200 mL の水にて治験薬を服用した。CMF 錠及び

PTF 錠は食後投与のみ，FMI 錠は食後及び空腹時に投与した。食後投与の

場合，治験薬は食事の終了後 15 分以内に服用した。1 日目及び 8 日目は高

脂肪食（997 kcal，総カロリーの 62％が脂肪）の朝食とし， 4～7 日目は通

常の朝食とした。

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】

身体所見，バイタルサイン，標準 12 誘導心電図，臨床検査値，有害事象

【薬物動態】

血漿中 NPC-04 の主代謝物 10-モノヒドロキシ誘導体（MHD）濃度測定


統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】


【薬物動態】

2 製剤間の平均値の差（対数値）の推定値と標準誤差の推定値は，共変


項目内容量（投与順序，順序内の被験者，投与期，及び投与方法）での調整後に一

般化線形モデル（PROC GLM of SAS version 6.12 を使用）を用いて算出し

た。




試験前スク

リーニング投与期 1＊投与期 2＊投与期 3＊投与期 4＊

試験後スク

リーニング

来院 1 2 3 4 5 最終

文書同意取得，個人データ，治療歴／合併

症，併用薬剤／非薬物治療 ●

選択基準／除外基準 ● ●

身体検査 ● ●

12誘導心電図 ● ●1 ●

バイタルサイン（血圧，脈泊数，体温） ● ●1 ●1 ●

臨床検査

血液検査，生化学検査，尿分析 ● ●2 ●2 ●2 ●2 ●

薬物乱用及びアルコールスクリーニング ● ●2 ●2 ●2 ●2

肝炎 B/C血清学検査，HIV検査 ●

有害事象 ● ● ● ● ●

併用薬剤／非薬物治療 ● ● ● ● ● ●

治験薬投与 ● ● ● ●

MHD血漿中濃度のための血液採取 ●3 ●3 ●3 ●3 ＊：投与間少なくとも 5日間はウォッシュアウト期間 1：投与前 0時間記録 2：投与 1日前記録 3：午前投与前 0時間及び投与後 1日目での 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 56, 72 時間の取り扱い

7日目の夕方投与前 0時間の取り扱い午前投与前 0時間及び投与後 8日目での 1, 2, 3, 4, 6,7, 8,9, 10, 11, 12 時間の取り扱い

被験者の内訳

男性被験者 21 名がスクリーニング検査を受け，本試験に組み入れられた。19 名が試験

を完了した。2 名が試験を中止し，うち 1 名（被験者）は第 2 期の前に同意を撤回し，

他の被験者（被験者）と交代した。他の 1 名（被験者）は，第 4 期の Day 3

（FMI錠の食後投与）に服薬不順守のため治験責任医師によって治験が中止された。



被験者は安全性のみ評価対象とした。被験者のデータは，定常状態での FMI

錠に関する評価及び比較を除き，PK の解析及び統計解析に含めた。なお，これらの被験者

における欠測値は，統計解析に影響を及ぼさなかった。


被験者 21 名の平均年齢は 33.7 歳（範囲：20～52 歳），平均体重は 77.2 kg（範囲：60.7

～94.7 kg），及び平均身長は 178.2 cm（範囲：171～200 cm）であった。

安全性の結果

（1）有害事象

計 21 名の被験者中，20 名にそれぞれ 1 名あたり 6 件～22 件の有害事象が報告された。

最もよくみられた有害事象は，疲労，頭痛，及び浮動性めまいであった。ほとんどの有害

事象は軽度と判定されたが，17 件は中等度と判定され，その内訳は，易刺激性，疲労，頭

痛，頸部の筋痙縮，血管迷走神経性発作，鼻炎，及び浮動性めまいであった。頭痛が発現

した 4 名及び感冒が発現した 1 名にパラセタモールが投与されたが，その他の有害事象は，

無処置で消失した。


死亡及び重篤有害事象は報告されなかった。


1）中止に至った有害事象


（4）臨床検査

第 4 期の終了時に，1 名で白血球数が基準範囲をわずかに下回り，7 名で血清ナトリウム

が基準範囲をわずかに下回った。これらの値は，治験責任医師により臨床的に重要ではな

いと判断された。その他，治験薬に関連する可能性のある臨床的に注目すべき臨床検査値

の基準値からの逸脱はみられなかった。



いずれの投与においても，血圧及び心拍数に，臨床的に注目すべき変動はみられなかっ

た。


2）標準 12 誘導心電図

標準 12 誘導心電図に明らかな変動はみられなかった。

PK の結果


FMI 錠及び PTF 錠の食後投与時の血漿中 MHD の濃度推移を Figure 1.2.5-1 に，FMI 錠及

び CMF 錠の食後投与時の血漿中 MHD の濃度推移を Figure 1.2.5-2，及び FMI 錠の食後及

び空腹投与時の血漿中 MHD の濃度推移を Figure 1.2.5-3 に示す。単回投与時及び定常状態

における血漿中 MHD の PKパラメータを Table 1.2.5-3 に示す。

Day 8 の AUC0-12h を Day 1 の AUC0-12h で割って算出した平均累積率（範囲：3.3～

4.2）は，4 つの投与方法間で類似していた。Fluctuation Index は，CMF錠，PTF錠，FMI錠

の食後投与時で類似していた。

単回投与時の吸収は，PTF錠及び FMI錠（Tmax：いずれも 6 時間）で CMF錠（Tmax：

8 時間）に比べ速かった。これら 3 製剤を食後に投与した際の血漿中濃度のばらつきは小

さかった。

Figure 1.2.5-1 FMI 錠及び PTF 錠の食後投与時の血漿中 MHD の濃度



Figure 1.2.5-2 FMI 錠及び CMF 錠の食後投与時の血漿中 MHD の濃度推移


Figure 1.2.5-3 FMI 錠の食後及び空腹投与時の血漿中 MHD の濃度推移

Source：Exhibit 6.2.-3

平均値 ± 標準偏差

Table 1.2.5-3 血漿中 MHD の PK パラメータ

単回投与

製剤食後／空腹時 N AUCinf (h*µmol/L) Cmax (µmol/L) Tmax (h)

CMF 食後 20 742 (110) 30.7 (4.6) 8 PTF 食後 20 768 (124) 34.7 (4.1) 6 FMI 食後 20 788 (128) 37.7 (4.5) 6 FMI 空腹時 20 807 (126) 33.8 (5.5) 4.5

Source：Exhibit 6.2.-4 Tmaxは中央値，その他の PKパラメータは平均値 (標準偏差) を示す。


定常状態製剤食後／空腹時 N AUC0-12h (h*µmol/L) Cmax (µmol/L) Tmax (h)

CMF 食後 20 984 (140) 94.7 (14.1) 5.5 PTF 食後 20 982 (119) 96.7 (13.4) 6.5 FMI 食後 19 1000 (141) 99.4 (13.3) 5 FMI 空腹時 20 1001 (118) 99.6 (12.0) 4

Source：Exhibit 6.2.-4 Tmaxは中央値，その他の PKパラメータは平均値 (標準偏差) を示す。

（2）BE

PKの BE の解析結果を Table 1.2.5-4 に示す。

定常状態において，NPC-04 の FMI 錠と PTF 錠，FMI 錠と CMF 錠は，AUC 及び Cmax

ともに 90%信頼区間は 0.80～1.25 内に入っており，いずれも生物学的に同等であった。

単回投与において，NPC-04 の FMI 錠と PTF 錠は生物学的に同等であり，FMI 錠と CMF

錠は AUC に関しては 90%信頼区間が生物学的同等の範囲内であったものの，Cmax の 90%

信頼区間は同等許容範囲外であった。

NPC-04 の FMI錠の BA に及ぼす食事の影響はなかった。

Table 1.2.5-4 BE の解析結果（029 試験）

単回投与比較 PKパラメータ平均の比比の 90%信頼区間

FMI vs. PTF AUCinf 1.03 (0.99, 1.07) FMI vs. CMF 1.06 (1.02, 1.10) FMI食後 vs. FMI空腹時 0.98 (0.94, 1.02)

FMI vs. PTF Cmax 1.08 (1.03, 1.14) FMI vs. CMF 1.23 (1.17, 1.30) FMI食後 vs. FMI空腹時 1.12 (1.06, 1.18)

Source：Exhibit 6.2.-5 定常状態比較 PKパラメータ平均の比比の 90%信頼区間

FMI vs. PTF AUC0-12h 1.01 (0.98, 1.05) FMI vs. CMF 1.01 (0.98, 1.05) FMI食後 vs. FMI空腹時 0.99 (0.96, 1.03)

FMI vs. PTF Cmax 1.03 (0.98, 1.08) FMI vs. CMF 1.05 (1.00, 1.10) FMI食後 vs. FMI空腹時 1.00 (0.95, 1.04)



結論

定常状態：

NPC-04 FMI 600 mg 錠及び PTF 600 mg 錠を食後投与したとき，MHD の AUC と

Cmax の 90%信頼区間は許容範囲内であり，生物学的に同等であった。

NPC-04 FMI 錠の MHD の BA に対する食事の影響はなかった。

NPC-04 FMI 600 mg 錠及び CMF 600 mg 錠を食後投与したとき，MHD の AUC と


単回投与：

NPC-04 FMI 600 mg 錠及び PTF 600 mg 錠を食後投与したとき，MHD の AUC と


NPC-04 FMI 錠の MHD の BA に対する食事の影響はなかった。

NPC-04 FMI 600 mg 錠及び CMF 600 mg 錠を食後投与したとき，MHD の AUC の

90%信頼区間は許容範囲内であった。


2 臨床薬物動態（PK）試験

2.1 健康被験者における PK 及び初期忍容性試験

2.1.1 国内 B1101 試験（評価資料）

An open-label, single-dose, two-period, ascending dose study to assess the pharmacokinetics of

Oxcarbazepine (NPC-04) and its active metabolite MHD, including a randomized, crossover study to

assess the effect of food on the pharmacokinetics of MHD in Japanese healthy male subjects

5.3.3.1-1


表題

日本の健康男性被験者を対象とした NPC-04 及び MHD 活性代謝物の薬物動

態の検討を目的とした非盲検，単回投与，2 期，用量漸増デザイン，並び

に MHD の薬物動態に対する食事の影響の検討を目的とした無作為化クロ

スオーバー試験

試験の目的

・日本人健康男性被験者における NPC-04 60 mg/mL (6%) 内用懸濁液 150，300，及び 600 mg の空腹時単回投与後の NPC-04 及びその薬理学的に活性

な代謝物 10-モノヒドロキシ誘導体（MHD）の薬物動態並びに MHD の用

量比例性を評価する。

・日本人健康男性被験者における NPC-04 60 mg/mL (6%) 内用懸濁液

300 mg の単回投与後の MHD の薬物動態に対する食事の影響を評価する。

また，副次的に，日本人健康男性被験者における NPC-04 60 mg/mL (6%) 内用懸濁液の単回投与後の安全性及び忍容性を評価する。

試験デザイン非盲検，単回投与，2 期，用量漸増デザイン，ランダム化，クロスオーバ

ー試験


ル



コホート I

N=12

第 2 期

第 1 期

空腹時投与 600 mg (10 mL)

投与系列 1 n=12

空腹時投与 150 mg

(2.5 mL) 休薬期間 7 日以上

事後検査

事後検査第 2 期第 1 期

コホート II N=12

投与系列 2 n=6

投与系列 3

n=6

食後投与 300 mg (5 mL)



食後投与 300 mg (5 mL)

休薬期間 7 日以上

休薬期間 7 日以上


項目内容

選択基準


① 20 歳以上 45 歳以下の健康な日本人男性

② 既往歴，診察，バイタルサイン，ECG 検査及び臨床検査で健康状態が

良好と判断された者

③ 治験期間中容認される 2 種の避妊方法を使用し，治験薬の最終投与の 3ヵ月後まで避妊を継続することに同意する者

④ 体重 50 kg 以上，BMI が 18 kg/m2以上 29 kg/m2の範囲にある者

被験者数 24 例

使用薬剤使用薬剤は，NPC-04 60mg/mL（6％）内用懸濁液を使用した。

投与方法

コホート I：各投与期の 1 日目に，10 時間以上の絶食後に NPC-04 60 mg/mL (6%) 内用懸濁液 150 mg 及び 600 mg をそれぞれ単回投与し，投

与後 4 時間以上絶食状態を維持した。

コホート II：各投与期の 1 日目に，空腹時あるいは食後に NPC-04 60 mg/mL (6%) 内用懸濁液 300 mg を単回投与した。空腹時投与の場合，10時間以上の絶食後に治験薬を投与し，投与後 4 時間以上絶食状態を維持し

た。食後投与の場合，10 時間以上の絶食後に朝食（非高カロリー／非高脂

肪食）を摂取し，朝食摂取開始時から 30 分後に治験薬を投与した。

治験薬は 200 mL の水とともに投与した。

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】

有害事象，臨床検査，心電図，バイタルサイン，身体測定

【薬物動態】

血漿中 NPC-04 濃度及び MHD 濃度


統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】


【薬物動態】

・PK パラメータ：AUC，Cmax，Tmax，T1/2，CL/F，及び Vz/F をノンコ

ンパートメント法を用いて評価した。

・MHD についてのみ，食前食後を含め 3 用量すべてのデータによる線形混

合効果パワーモデルを用いて傾きのパラメータ βの 90％信頼区間を評価し

た。

・食事の影響の評価：MHD の対数変換した AUC 及び Cmax について，各


項目内容

用法の平均値の比の 90％信頼区間を信頼区間限度（0.8 及び 1.25）に対し

て評価した。




治験期スクリ

ーニン

グ

前観

察期

投与期治験

終了


来院

番号 1

第 1期 1

2 3 4 5 6 ＊

第 2期 7 8 9 10

日数 -21～-22 -1 1 2 3 4 73

時間（h） - - Pre 0 0.5 1 2 3 4 5 6 8 10 12 24 36 48 60 72 -

選択／除外基準 ● ●4

既往歴／合併症

／使用薬剤の調

査

● ●4

人口統計学的特

性 ●

診察 ● ● ● ● ● ● ● ●

肝炎，HIV検査 ●

アルコール検

査，薬物検査，

尿中コチニン検

査

● ●

治験薬投与記録 ●

食事の摂取状況

記録（院内食） ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

治験終了情報 ●

コメント随時


及び身体測定

身長 ●

体重 ● ● ●

体温 ● ● ● ● ● ● ● 血圧／脈拍 ●5 ●5 ● ● ● ● ● ● ● ● 心電図 ● ● ● ● ● ● ● ● ● 血液検査，生化

学検査，尿検査 ● ● ● ●


治験期スクリ

ーニン

グ

前観

察期

投与期治験

終了


有害事象随時

併用薬／併用治

療随時

薬物動態用採血 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

採血量（mL）／

回 21 10

4 - 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 14 4

4 10 採血量（mL）／

日 44 8 18

全ての投与期において，被験者は-1日目に治療実施医療機関に入院し，4日目に退院する 1：治験依頼者のプログラム上の目的により付与 2：治験薬の初回投与日から起算 3：事後検査は最終投与の 7日目

に実施 4：各ベースライン時（来院 2回目，7回目）に選択基準／除外基準，既往歴／合併症／服用薬について再確認する。 5：臥位及び立位 3分後に測定 Source: Table 9-4

被験者の内訳

計 24 名の被験者が登録され，22 名が本試験を完了した。被験者の内訳を Table 2.1.1-3 に

示す。

Table 2.1.1-3 被験者の内訳（B1101 試験）

コホート I コホート II 合計 N=24 (%) 投与系列 1 投与系列 2 投与系列 3

空腹時投与 150 mg / 空腹時投与 600 mg N=12 (%)

空腹時投与 300 mg / 食後投与 300 mg N=6 (%)

食後投与 300 mg / 空腹時投与 300 mg N=6 (%)

スクリーニング例数 63

組入れ例数 12 6 6 24

投薬例数 12 (100%) 6 (100%) 6 (100%) 24 (100%)

中止例数 1† (8.3%) 1‡ (16.7%) 0 (0.0%) 2 (8.3%)

完了例数 11 (91.7%) 5 (83.3%) 6 (100%) 22 (91.7%)

Source：Table 10-1 †：被験者は治験終了時評価日に来院できなかったため治験終了時評価を実施していないが，試験終了後当該被験

者の安全性に問題無いことを確認している。 ‡：被験者は第 2期ベースライン評価時にコチニン検査で陽性であったため脱落し，第 1期（空腹時投与

300 mg）のデータのみを使用した。




Table 2.1.1-4 解析対象集団（B1101 試験）

コホート I コホート II 合計 N=24 (%) 投与系列 1 投与系列 2 投与系列 3

空腹時投与 150 mg / 空腹時投与 600 mg N=12 (%)



組入れ例数 12 (100%) 6 (100%) 6 (100%) 24 (100%)

安全性解析対象集団 12 (100%) 6 (100%) 6 (100%) 24 (100%)

PK 解析対象集団 12 (100%) 6 (100%) 6 (100%) 24 (100%)

Source：Table 11-1


解析対象集団とした 24 名の年齢は 26.8 ± 6.79 歳（平均値 ± 標準偏差，以下同様），体重

は 64.43 ± 6.546 kg，身長は 172.04 ± 5.44 cm，BMI は 21.71 ± 1.804 kg/m2であった（Table

2.1.1-5）。

Table 2.1.1-5 主な人口統計学的及び他の基準値の特性

（B1101 試験，安全性解析対象集団）コホート I コホート II 合計

投与系列 1 投与系列 2 投与系列 3 N=24 (%) 空腹時投与 150 mg /

空腹時投与 600 mg N=12 (%)



性別 n (%) 男性 12 (100%) 6 (100%) 6 (100%) 24 (100%)

人種 n (%) アジア人 12 (100%) 6 (100%) 6 (100%) 24 (100%)

民族 n (%) 日本人 12 (100%) 6 (100%) 6 (100%) 24 (100%)

年齢 (歳) 平均値 (標準偏差)

28.3 (5.79) 27.5 (9.52) 23.2 (5.04) 26.8 (6.79)

中央値 26.5 23.0 21.5 24.5 範囲 (21～38) (20～41) (20～33) (20～41) 体重 (kg) 平均値

(標準偏差)

61.66 (6.525) 68.80 (6.651) 65.62 (4.020) 64.43 (6.546)

中央値 60.50 70.75 65.30 63.70 範囲 (52.8～75.1) (60.3～76.0) (61.5～72.5) (52.8～76.0) 身長 (cm) 平均値

(標準偏差)

168.87 (5.175) 176.22 (1.896) 174.20 (4.785) 172.04 (5.440)

中央値 167.55 176.10 174.25 173.95 範囲 (159.0～177.5) (174.1～178.8) (167.5～182.0) (159.0～182.0)


コホート I コホート II 合計

投与系列 1 投与系列 2 投与系列 3 N=24 (%) 空腹時投与 150 mg /

空腹時投与 600 mg N=12 (%)



BMI (kg/m2)

平均値 (標準偏差)

21.58 (2.012) 22.10 (2.058) 21.58 (1.258) 21.71 (1.804)

中央値 21.80 22.65 21.30 21.75 範囲 (18.1～24.2) (19.5～24.3) (20.4～23.9) (18.1～24.3) Source：Table 11-2

有効性の結果

該当なし

安全性の結果


組み入れられた 24 名全員が治験実施計画書で規定された通りの投与を受けたが，1 名が

第 2 期ベースライン評価時にコチニン検査で陽性であったため脱落し，第 1 期（空腹時投

与 300 mg）のみ治験薬を服用した。

（2）有害事象

1）有害事象

試験期間中，有害事象は安全性解析対象集団 24 名中 1 名（4.2%）の被験者に計 1 件報告

された。有害事象の一覧を Table 2.1.1-6 に示す。

Table 2.1.1-6 有害事象発現例数・発現率（B1101 試験，安全性解析対象集団）

器官基本語

空腹時投与150 mg



食後投与300 mg 合計

N=12 N=12 N=12 N=12 N=24 重症度 nE / nS (%) nE / nS (%) nE / nS (%) nE / nS (%) nE / nS (%)

合計軽度 0 / 0 (0.0) 1 / 1 (8.3) 0 / 0 (0.0) 0 / 0 (0.0) 1 / 1 (4.2)

感染症および寄生虫症合計軽度 0 / 0 (0.0) 1 / 1 (8.3) 0 / 0 (0.0) 0 / 0 (0.0) 1 / 1 (4.2) アデノウイルス

結膜炎軽度 0 / 0 (0.0) 1 / 1 (8.3) 0 / 0 (0.0) 0 / 0 (0.0) 1 / 1 (4.2)

Source：Table 12-1 nE：有害事象発現件数，nS：有害事象を発現した被験者数

2）副作用

該当なし。



該当なし


1）死亡

本試験では，死亡の報告はなかった。 2）重篤な有害事象

該当なし



該当なし

（5）臨床検査

いずれの被験者においても，臨床的に注目すべき異常はみられなかった。




2）心電図


PK の結果

（1）MHD

NPC-04 150 mg，300 mg，及び 600 mg の空腹時投与並びに NPC-04 300 mg を食後投与し

たときの血漿中 MHD 濃度推移をそれぞれ Figure 2.1.1-1 及び Figure 2.1.1-2 に，PK パラメ

ータを Table 2.1.1-7 に示す。MHD の PKパラメータから用量比例性を検討した結果，Cmax

及び AUC 共に用量比例性を示さなかった（Table 2.1.1-8）。MHD の薬物動態に与える食事

の影響を検討した結果，MHD の Cmax，AUClast，及び AUCinf は空腹時投与と食後投与で

同程度の値を示し，食事の影響は認められなかった。幾何平均値の比（食後投与/空腹時投

与）とその 90%信頼区間（下限，上限）は，それぞれ 1.10（1.01, 1.20），0.99（0.93,

1.05），及び 0.99（0.93, 1.05）であった（Table 2.1.1-9）。


Figure 2.1.1-1 NPC-04 150 mg，300 mg，及び 600 mg を空腹時投与並びに NPC-04 300

mg を食後投与したときの血漿中 MHD 濃度推移（B1101 試験，PK 解析対

象集団）

Source：Figure 11-1 平均値 ± 標準偏差 Figure 2.1.1-2 NPC-04 300 mg を空腹時投与及び食後投与したときの血漿中 MHD 濃度

推移（B1101 試験，PK 解析対象集団）

Source：Figure 11-2 平均値 ± 標準偏差


Table 2.1.1-7 NPC-04 150 mg，300 mg，及び 600 mg の空腹時投与並びに NPC-04

300 mg を食後投与したときの血漿中 MHD の主要 PK パラメータ

（B1101 試験，PK 解析対象集団）空腹時投与 150 mg

N=12 空腹時投与 300 mg N=12

食後投与 300 mg N=11

空腹時投与 600 mg N=12

Cmax (µmol/L)

10.32 ± 0.82528 (8.00)

16.18 ± 2.5470 (15.74)

17.37 ± 1.7425 (10.03)

29.01 ± 5.0399 (17.37)

AUClast (h*µmol/L)

165.9 ± 23.851 (14.37)

345.7 ± 50.112 (14.49)

338.2 ± 38.236 (11.31)

839.3 ± 107.64 (12.82)

AUCinf (h*µmol/L)

168.0 ± 23.622 (14.06)

349.0 ± 51.285 (14.69)

341.1 ± 39.645 (11.62)

850.9 ± 114.22 (13.42)

Tmax (h)

3.000 (1.00～5.00)

4.000 (3.00～8.00)

5.000 (4.00～6.00)

6.000 (3.00～12.0)

T1/2 (h)

8.712 ± 1.2581 (14.44)

9.358 ± 1.7200 (18.38)

9.119 ± 1.7479 (19.17)

8.821 ± 1.7265 (19.57)

CL/F (L/h)

3.606 ± 0.52723 (14.62)

3.475 ± 0.52077 (14.99)

3.525 ± 0.37546 (10.65)

2.849 ± 0.43673 (15.33)

Vz/F (L)

45.04 ± 7.4424 (16.52)

46.34 ± 7.9005 (17.05)

45.92 ± 7.2095 (15.70)

35.49 ± 4.0764 (11.49)

Source：Table 11-3, Table 11-4 Tmaxは中央値 (範囲)，その他の PKパラメータは平均値 ± 標準偏差 (CV%) を示す。 Table 2.1.1-8 MHD の PK パラメータによる用量比例性の検討（B1101 試験，PK 解析

対象集団）傾きの 90% 信頼区間

傾き推定値下限上限用量比例性比例的用量範囲

Cmax (µmol/L) 0.73 0.68 0.78 No 2.02 AUClast (h*µmol/L) 1.17 1.14 1.21 No 2.96 AUCinf (h*µmol/L) 1.17 1.13 1.21 No 2.97 Source：Table 11-6 投与範囲=最高用量に対する最低用量の比=600/150=4 傾きの 90%信頼区間が 0.839から 1.161の範囲であるとき用量比例性と宣言できる。 Table 2.1.1-9 MHD の PK パラメータの幾何平均値の比及び 90%信頼区間（B1101 試

験，PK 解析対象集団）幾何平均値幾何平均値の比（食後投与/空腹時投与）空腹時投与食後投与推定値 90%信頼区間下限上限

Cmax (µmol/L) 15.97 17.53 1.10 1.01 1.20 AUClast (h*µmol/L) 342.43 339.23 0.99 0.93 1.05 AUCinf (h*µmol/L) 345.63 342.09 0.99 0.93 1.05 Source：Table 11-7


（2）NPC-04

NPC-04 150 mg，300 mg，及び 600 mg の空腹時投与並びに NPC-04 300 mg を食後投与し

たときの血漿中 NPC-04 の濃度推移を Figure 2.1.1-3 に，PK パラメータを Table 2.1.1-10 に

示す。

Figure 2.1.1-3 NPC-04 150 mg，300 mg，及び 600 mg の空腹時投与並びに NPC-04

300 mg を食後投与したときの血漿中 NPC-04 の濃度推移（B1101 試験，

PK 解析対象集団）

Source：Figure 11-3 平均値 ± 標準偏差 Table 2.1.1-10 NPC-04 150 mg，300 mg，及び 600 mg の空腹時投与並びに NPC-04

300 mg を食後投与したときの血漿中 NPC-04 の PK パラメータ（B1101試験，PK 解析対象集団）



食後投与 300 mg N=11


Cmax (µmol/L)

1.864 ± 0.72014 (38.63)

3.238 ± 1.0777 (33.28)

3.305 ± 1.0998 (33.28)

5.204 ± 1.5974 (30.69)

AUClast (h*µmol/L)

4.223 ± 1.3410 (31.76)

9.388 ± 1.7983 (19.15)

11.46 ± 2.5956 (22.66)

25.43 ± 6.5655 (25.82)

AUCinf (h*µmol/L)

4.692 ± 1.5629 (33.31)

10.32 ± 1.7980 (17.43)

12.25 ± 2.5284 (20.65)

27.33 ± 6.8117 (24.93)

Tmax (h)

1.000 (0.500～3.00)

1.500 (0.500～4.00)

3.000 (2.00～4.00)

1.000 (0.500～5.00)

T1/2 (h)

2.898 ± 2.2136 (76.39)

3.803 ± 1.5656 (41.17)

3.767 ± 2.4518 (65.09)

9.861 ± 2.1691 (22.00)

CL/F (L/h)

139.7 ± 43.954 (31.47)

118.4 ± 19.862 (16.77)

100.4 ± 18.486 (18.41)

91.67 ± 21.194 (23.12)

Vz/F (L)

495.4 ± 304.99 (61.56)

638.7 ± 242.64 (37.99)

548.4 ± 356.84 (65.07)

1298 ± 378.90 (29.20)

Source：Table 11-5, Table 14.2-1.4 Tmaxは中央値 (範囲)，その他の PKパラメータは平均値 ± 標準偏差 (CV%) を示す。


結論

NPC-04 の活性代謝物である MHD の Cmax 及び AUC は用量依存的に上昇したが，増加

の程度は Cmax と比較して AUC が大きかった。

NPC-04 のバイオアベイラビリティは食事の影響を受けなかった。

日本人健康男性被験者に NPC-04 60 mg/mL (6%) 内用懸濁液を投与したとき，安全性に

問題は認められず，良好な忍容性を示した。


2.1.2 外国 VP29 試験（参考資料）

Pharmacokinetics and biotransformation after single oral administration of 14C-labelled compound to

man

5.3.3.1-2 参

Table 2.1.2-1 VP29 試験の概要項目内容

表題男性被験者に 14C 標識された NPC-04 を単回経口投与した後の薬物動態及

び体内変化

試験の目的健康被験者を対象として，14C 標識した NPC-04 400 mg を単回経口投与し

たときの吸収，代謝，及び排泄を検討する。

試験デザイン非無作為化，単回投与試験


ル


・各被験者の投与期間・・・1 日（空腹時に単回経口投与）

・薬物動態（PK）用採血時間：投与前，投与後 0.5，1，2，4，6，8，12，24，48，72，96，及び 168 時間

・PK 用採尿時間：投与後 0 日目から 10 日目まで（各 24 時間量を蓄尿）

・PK 用採便時間：投与後 0 日目から 10 日目まで（各 24 時間量を蓄便）

対象健康被験者

選択基準試験開始前 2 週間以内に薬物の摂取がない健康男性

被験者数 2 例

使用薬剤使用薬剤は，14C 標識 NPC-04 400 mg を含むゼラチンカプセルを使用し

た。

投与方法被験者は，絶食後に 14C 標識 NPC-04 400 mg を含むゼラチンカプセルの経

口投与を受けた。体重あたりの用量は，被験者 A が 5.4 mg/kg，被験者 Bが 4.4 mg/kg であった。

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】

なし

【薬物動態】 14C 標識 NPC-04 400 mg 単回経口投与後の以下の PK 項目を測定した。

・尿及び糞中総放射能濃度

PK パラメータ：尿及び糞中排泄率（総放射能量）

・血液及び血漿中総放射能濃度

PK パラメータ：Cmax，Tmax，AUC0-72h，及び AUC0-168h


項目内容

・血漿中未変化体（NPC-04），NPC-04 の 10-モノヒドロキシ誘導体

（MHD），及び NPC-04 の 10, 11-ジヒドロキシ誘導体（DHD）濃度

PK パラメータ：Cmax，Tmax，AUC0-72h，及び AUC0-168h

・尿中未変化体，MHD，及び DHD 濃度

PK パラメータ：尿中総放射能に対する割合（抱合体及び未抱合体）

統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】

該当なし

【薬物動態】

PK パラメータの記述統計量は算出しなかった。

実施施設外国

試験期間 19 年月日（総括報告書の日付）被験者の内訳

被験者の内訳を Table 2.1.2-2に示す。

2 名の被験者が本試験に組み入れられ，治験薬が投与された。2 名の被験者が本試験を完

了した。

Table 2.1.2-2 被験者の内訳（VP29 試験）

合計 (N = 2)

n (%)

組入れ例数 2 (100)

投薬例数 2 (100)

中止例数 0 (0.0)

完了例数 2 (100)


解析対象集団を Table 2.1.2-3に示す。

組み入れられた被験者 2 名とも PK解析対象集団として解析された。

Table 2.1.2-3 解析対象集団（VP29 試験）

合計 (N = 2)

n (%)

組入れ例数 2 (100)

PK解析対象集団 2 (100)



PK解析対象集団 2 名の性別，年齢，体重，及び身長は下記のとおりであった。

被験者 A：男性，5 歳，体重 74 kg，身長 17 cm

被験者 B：男性，5 歳，体重 90 kg，身長 17 cm

有効性の結果

該当なし

安全性の結果

該当なし

PK の結果

（1）血液及び血漿中濃度（総放射能，未変化体，MHD，及び DHD）

総放射能，未変化体，MHD，及び DHD の血液及び血漿中濃度を，Table 2.1.2-4（被験者

A）及び Table 2.1.2-5（被験者 B）に，血漿中濃度の推移を Figure 2.1.2-1 に示した。

血液及び血漿中総放射能は，両被験者でいずれも投与後 4 時間で Cmax に到達し，血漿

中総放射能濃度の Cmax は被験者 A 及び被験者 B でそれぞれ 7.59 µg/mL 及び 6.42 µg/mL

であった。血漿中未変化体濃度は低く，被験者 A では投与後 4 時間で Cmax

（0.28 µg/mL）に，被験者 B では投与後 1 時間で Cmax（0.50 µg/mL）に到達した。投与後

24 時間の血漿中未変化体濃度は，両被験者とも 0.06 µg/mL以下であった。

NPC-04 は速やかに代謝され，その多くは MHD に代謝された。血漿中 MHD 濃度の

Cmax は被験者 A 及び被験者 B でそれぞれ 4.96 µg/mL及び 3.93 µg/mLであり，それぞれ投

与後 6 時間及び 4 時間で Cmax に到達した。血漿中 DHD 濃度は，測定期間を通して被験者

A では 0.33 µg/mL以下，被験者 B では 0.19 µg/mL 以下であった。


Table 2.1.2-4 被験者 A：総放射能，未変化体，MHD，及び DHD の血液及び血漿中濃

度（VP29 試験，PK 解析対象集団）

投与後の時間間隔 (時間)

血液中血漿中総放射能 (µg/mL)

総放射能 (µg/mL)

未変化体 (µg/mL)

MHD (µg/mL)

DHD (µg/mL)

0.5 1.29 1.21 0.14 0.56 0.01 1 2.36 2.32 0.20 1.19 0.03 2 3.66 3.96 0.22 2.46 0.06 4 7.93 7.59 0.28 4.76 0.02 6 7.48 7.38 0.17 4.96 0.33 8 6.74 6.64 0.05 4.51 0.11 12 5.96 5.54 0.08 3.86 0.07 24 3.50 3.38 0.06 2.43 0.09 48 0.86 0.68 0.00 0.54 0.09 72 0.04 0.08 0.04 0.06 0.12 96 0.00 0.03 0.00 0.00 -a) 168 0.00 0.03 0.00 0.00 0.05 AUC0-72h (h*µg/mL) 190.8 180.6 3.80 126.1 6.9 AUC0-168h (h*µg/mL) 191.2 184.1 4.3 126.9 15.1 Source：Table 2 a) 測定せず Table 2.1.2-5 被験者 B：総放射能，未変化体，MHD，及び DHD の血液及び血漿中濃

度（VP29 試験，PK 解析対象集団）

投与後の時間間隔 (時間)

血液中血漿中総放射能 (µg/mL)

総放射能 (µg/mL)

未変化体 (µg/mL)

MHD (µg/mL)

DHD (µg/mL)

0.5 0.07 0.03 0.01 -a) 0.04 1 3.12 3.33 0.50 1.36 0.00 2 5.56 5.50 0.36 3.03 0.04 4 6.48 6.42 0.28 3.93 0.04 6 6.01 5.73 0.16 3.72 0.11 8 5.66 5.39 0.10 3.67 0.06 12 5.01 4.64 0.05 3.40 0.05 24 2.89 2.62 0.00 1.91 0.08 48 0.96 0.79 0.01 0.47 0.19 72 0.10 0.22 0.00 0.14 0.00 96 0.07 0.01 0.00 0.00 0.00 168 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 AUC0-72h (h*µg/mL) 169.0 157.1 2.7 106.8 7.0 AUC0-168h (h*µg/mL) 173.6 160.2 2.7 108.4 7.0 Source：Table 3 a) 測定せず


Figure 2.1.2-1 総放射能，未変化体，MHD，及び DHD の血漿中濃度推移

（VP29 試験，PK 解析対象集団）

Source：Figure 2

（2）尿及び糞中総放射能濃度 14C 標識 NPC-04 400 mg を単回経口投与後の尿及び糞中の総放射能の累積排泄率を Table

2.1.2-6 及び Figure 2.1.2-2 に示した。

NPC-04 及びその代謝物は速やかに排泄された。投与後翌日までに投与量の 57.5%（平均

値）が尿及び糞中から検出された。投与後 6 日目では投与量の約 99%が検出され，NPC-04

の排泄が完了した。両被験者とも投与量のほぼすべてが腎臓を介して排泄された。投与量

に対する尿中排泄の割合は被験者 A 及び被験者 B でそれぞれ 94.6%及び 97.1%であり，投

与量のほぼ全量が消化管から吸収されたことが示された。投与量に対する糞中排泄の割合

は被験者 A 及び被験者 B でそれぞれ 4.3%及び 1.9%であり，排泄に要した期間は両被験者

で同じであった。


Table 2.1.2-6 14C 標識 NPC-04 400 mg を単回経口投与後の尿及び糞中の総放射能の累

積排泄率（% dose）（VP29 試験，PK 解析対象集団）

採取期間 (日目)

% dose 被験者 A 被験者 B

尿糞尿 + 糞尿糞尿 + 糞

0～1 56.2 1.9 58.1 56.5 0.4 56.9

1～2 29.6 1.0 88.7 27.4 1.1 85.4

2～3 7.0 1.2 96.9 9.7 0.2 95.3

3～4 1.4 0.1 98.4 2.7 0.1 98.1

4～5 0.3 0.1 98.8 0.6 0.1 98.8

5～6 0.1 0.0 98.9 0.2 0.0 99.0

6～7 0.0 0.0 98.9 0.0 0.0 99.0

7～8 0.0 0.0 98.9 0.0 0.0 99.0

8～9 0.0 0.0 98.9 0.0 0.0 99.0

9～10 0.0 0.0 98.9 0.0 0.0 99.0

0～10 94.6 4.3 98.9 97.1 1.9 99.0

Source：Table 1 Figure 2.1.2-2 14C 標識 NPC-04 400 mg を単回経口投与後の尿及び糞中の総放射能の累

積排泄率（% dose）（VP29 試験，PK 解析対象集団）

Source：Figure 1

（3）尿中未変化体，MHD，及び DHD 濃度

尿中総放射能に対する未変化体，MHD，及び DHD の各未抱合体及び総量（抱合体 + 未

抱合体）の割合を Table 2.1.2-7 及び Figure 2.1.2-2 示した。


総放射能に占める未変化体（未抱合体）の割合は，尿中総放射能の 0.3%（被験者 A）及

び 0.8%（被験者 B）のみであった。未変化体の総量（抱合体 + 未抱合体）の割合は，被験

者 A で 7.7%及び被験者 B で 10.9%であった。

尿中の主要代謝物は，MHD であり，総放射能に占める MHD の未抱合体の割合は，被験

者 A で 21.7%及び被験者 B で 33.9%，MHD の総量（抱合体 + 未抱合体）の割合は，被験

者 A で 49.2%及び被験者 B で 60.9%であった。

尿中の微量代謝物は，DHD であり，総放射能に占める DHD の未抱合体の割合は，被験

者 A で 4.9%及び被験者 B で 2.2%，DHD の総量（抱合体 + 未抱合体）の割合は，被験者 A

で 6.7%及び被験者 B で 2.3%であった。

未変化体，MHD，及び DHD の 3 化合物の総量（抱合体 + 未抱合体）が，被験者 A 及び

被験者 B で尿中総放射能のそれぞれ 63.6%及び 74.1%を占めた。

Table 2.1.2-7 14C 標識 NPC-04 400 mg を経口投与後 10 日目までに尿中に排泄された

未変化体，MHD，及び DHD の割合（VP29 試験，PK 解析対象集団）尿中総放射能に対する未変化体，MHD，及び DHDの未抱合体及び総量 a)の割合 (%)

被験者 A 被験者 B 未抱合体総量 a) 未抱合体総量 a)

未変化体 0.3 7.7 0.8 10.9 MHD 21.7 49.2 33.9 60.9 DHD 4.9 6.7 2.2 2.3 合計 26.9 63.6 36.9 74.1

Source：Table 4 a) 総量 = 未抱合体 + 抱合体（pH 6.8，37Cº，βグルクロニド加水分解酵素で 6時間処理した。）

結論

消化管からの NPC-04 の吸収は速やかかつ完全であり，血液及び血漿中放射能濃度は，

両被験者とも投与後 4 時間で Cmax に到達した。投与後 6 日間で投与量の 95%超が腎より

排泄された。

NPC-04 は速やかに代謝され，その多くが MHD に代謝された。血漿中総放射能の約 70%

が MHD に起因するものであった一方，未変化体 NPC-04 及び DHD はそれぞれ，約 2%及

び 4%のみであった。

尿中総放射能に対する未変化体，MHD，及び DHD の 3 化合物の総量（抱合体 + 未抱合

体）は，被験者 A 及び被験者 B でそれぞれ 63.6%及び 74.1%を占めた。尿中において，

MHD は主要代謝物であり，MHD の総量（抱合体 + 未抱合体）の割合は両被験者で尿中総

放射能のそれぞれ 49.2%及び 60.9%を占め，そのうち約半分がグルクロン酸抱合体であっ

た。尿中総放射能に対する未変化体（未抱合体）の割合は 0.3～0.8%，未変化体の総量

（抱合体 + 未抱合体）の割合は 7.7～10.9%であった。DHD の総量は尿中総放射能の 2.3～

6.7%を占めた。


2.2 患者における PK 及び初期忍容性試験

2.2.1 外国 FTRI01 試験（参考資料）

Plasma and urine kinetics of the unchanged drug and its monohydroxy and dihydroxy metabolites in

children following a single oral dose of 5 or 15 mg/kg of oxcarbazepine

5.3.3.2-1 参

Table 2.2.1-1 FTRI01 試験の概要項目内容

表題小児を対象とし，NPC-04 5～15 mg/kg 単回投与による NPC-04，モノヒド

ロキシ代謝物及びジヒドロキシ代謝物の血漿及び尿中動態

試験の目的

3 剤までの抗てんかん薬治療を受けている小児てんかん患者を対象に， NPC-04 及びその代謝物の薬物動態（PK）パラメータを記述する。また，

上記の小児てんかん患者を対象に，NPC-04 及びその代謝物の PK に対する

年齢及び投与量の影響を検討する。

試験デザイン単施設，非盲検，単回投与試験


ル


各被験者の投与期間は 1 日（単回投与）であった。

なお，被験者は本試験以降，NPC-04 の長期忍容性試験（プロトコール

番号 FTRI02）に組み入れられた。

PK 用採血時間：投与前，投与後 1，2，4，6，8，12，24，36，及び

48 時間

PK 用採尿時間：投与直後から投与後約 48 時間まで

対象小児てんかん患者

選択基準

以下の選択基準を満たす小児てんかん患者を組み入れた。

① 年齢 2 歳～12 歳の小児

② 部分発作又は全身発作がみられるてんかん患者

③ 3 剤までの抗てんかん薬治療を受けている患者。この治療は組入れ前 1ヵ月で変更されていないこと

④ 治療を受けているにもかかわらず組入れ前 1 ヵ月の発作頻度が週 1 回以上の者

⑤ 両親又は法的保護者による同意が得られる者

被験者数 34 例

使用薬剤 NPC-04 60 mg/mL（6％）内用懸濁液

投与方法

被験者は，前夜からの絶食後の朝に，以下のいずれかの用量で NPC-04内用懸濁液の投与を受けた。

低年齢層（2～5 歳）：5 mg/kg（投与 A），15 mg/kg（投与 B）

高年齢層（6～12 歳）：5 mg/kg（投与 C），15 mg/kg（投与 D）


項目内容

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】

有害事象

【薬物動態】

血漿中 NPC-04 濃度，血漿中及び尿中 MHD 濃度，血漿中 DHD 濃度

統計手法

【有効性】

・該当なし

【安全性】


【薬物動態】

MHD の Cmax spec，AUCinf spec，及び MRT の対数変換値に分散分析

（ANOVA）を適用した。年齢，投与量，及び年齢と投与量の交互作用

を変動要因とした。

実施施設外国

試験期間 19 年月～19 年月被験者の内訳

34 名が本試験に組み入れられ，治験薬の投与を受けた。


組み入れられた被験者 34 名のうち 3 名が PK 解析対象集団から除外された。その内訳は，

有害事象（NPC-04 投与後 3 時間 15 分に嘔吐が発現）により採血が途中で中止された 1 名，

分析妨害物質により NPC-04 及び代謝物の血漿中濃度が測定できなかった 1 名，治験薬の

一部が吐き出され，薬物動態が解釈不能となった 1 名であった。

PK 解析対象集団は 31 名であった。その内訳は，低年齢層が 13 名（5 mg/kg 投与 6 名，

15 mg/kg 投与 7 名），高年齢層が 18 名（5 mg/kg 投与 8 名，15 mg/kg 投与 10 名）であった。


PK解析対象集団 31 名の性別は低年齢層で男児 8 名，女児 5 名，高年齢層で男児 10 名，

女児 8 名であった。平均体重は低年齢層で 17.3 kg（範囲：13～21 kg），高年齢層で

32.3 kg（範囲：19～56 kg）であった。


有効性の結果

該当なし

安全性の結果

（1）有害事象

被験者 1 名で重度の嘔吐がみられ，採血を途中で中止した。

被験者 4 名で有害事象 4 件が報告された（嘔吐，斑状丘疹状皮疹，軽度の不眠症，及び

軽度の過眠症）。

（2）死亡


PK の結果

（1）血漿中濃度データ

1）血漿中濃度

MHD の平均血漿中濃度の推移を Figure 2.2.1-1 に，NPC-04 の平均血漿中濃度の推移を

Figure 2.2.1-2 に示す。

本試験に組み入れられた被験者のほとんどがカルバマゼピンの治療を受けていた。これ

ら被験者では DHD の血漿中濃度が高かったが，この濃度は NPC-04 及びカルバマゼピンの

両薬の代謝により生成された DHD の合計と一致していた。


Figure 2.2.1-1 MHD の平均血漿中濃度推移（FTRI01 試験，PK 解析対象集団）

Source：Figure 9 Group A：低年齢層（2～5歳）5 mg/kg投与 Group B：低年齢層（2～5歳）15 mg/kg投与 Group C：高年齢層（6～12歳）5 mg/kg投与 Group D：高年齢層（6～12歳）15 mg/kg投与


Figure 2.2.1-2 NPC-04 の平均血漿中濃度推移（FTRI01 試験，PK 解析対象集団）

Source：Figure 10 Group A：低年齢層（2～5歳）5 mg/kg投与 Group B：低年齢層（2～5歳）15 mg/kg投与 Group C：高年齢層（6～12歳）5 mg/kg投与 Group D：高年齢層（6～12歳）15 mg/kg投与

2）PK パラメータ及び解析結果

a）MHD

MHD の PK パラメータを表 2.2.1-2 に，PK パラメータの ANOVA の結果を Table 2.2.1-3

に示す。

Cmax，Tmax

MHD の血漿中濃度はすべての投与群で，Tmax 3～4 時間（中央値）で Cmax に到達した。

Cmax spec は各年齢層で投与量増加に伴い有意に減少した（ANOVA，P= 0.0001）。

Cmax spec には年齢の影響はみられなかった（ANOVA，P = 0.3356）。年齢と投与量の交

互作用は有意ではなかった（ANOVA，P = 0.1306）


T1/2

MHD の平均 T1/2 は投与量増加に伴い 30～40%増加し，高年齢層に比べて低年齢層で約

30%低かった。すべての被験者において同一時点で T1/2 が算出されなかったため，T1/2 に

統計的処理は適用しなかった。

T1/2 は血漿中濃度-時間曲線の終末相（被験者，投与量ごとに，投与後 12，24，36，又

は 48 時間まで）から算出した。A 群では MHD 濃度が 12 又は 24 時間まで定量可能であっ

たが，他の 3 群の被験者では 24，36，又は 48 時間まで定量可能であった。血漿中濃度-時

間曲線の終末相部分の傾きから，消失だけでなく，MHD 生成の比率が 4 群で異なっている

ことも考えられた。

被験者の数名で，MHD の消失が 48 時間では終了せず，算出された T1/2 が実際の終末相

の T1/2 と異なっていた。しかし，48 時間以降の T1/2 はわずかな量の MHD が反映されて

おり，臨床的に意義はないものと考えられた。

AUCinf

AUCinf spec で年齢の影響は有意であったが（ANOVA，p = 0.0081），投与量の影響は有

意ではなかった（p = 0.6413）。平均 AUCinf spec は，高年齢層に比べ低年齢層で 2 用量と

も約 30%低かった。年齢と投与量の交互作用は有意ではなかった（ANOVA，p = 0.8960）。

AUCinf adj の個別値は，2 用量で年齢とともに増加する傾向にあった。

MRT

年齢及び投与量の影響は有意であった（年齢：ANOVA，p = 0.0003，投与量：ANOVA，

p = 0.0002）。

Table 2.2.1-2 MHD の PK パラメータ（FTRI01 試験，PK 解析対象集団）

年齢（歳）

投与量(mg/kg)

群 Cmax spec (µmol/L) / (µmol/kg)

Tmax (h)

T1/2 (h)

AUCinf spec (h*µmol/L) / (µmol/kg)

MRT (h)

2～5 5 A 1.13 3 4.8 9.3 7.4 (N = 6) ± 0.23 ± 1.6 ± 1.7 ± 1.5 15 B 0.65 4 6.7 10.1 11.7 (N = 7) ± 0.10 ± 1.3 ± 2.7 ± 2.4

6～12 5 C 0.94 4 7.2 13.0 11.6 (N = 8) ± 0.17 ± 2.0 ± 3.1 ± 2.9 15 D 0.69 4 9.3 14.0 16.1 (N = 10) ± 0.15 ± 3.6 ± 5.6 ± 4.7

Source：Section 5.2.2. Plasma dataの Pharmacokinetic parameter of MHD の Table Tmaxは中央値，その他の PKパラメータは平均値 ± 標準偏差を示す。


Table 2.2.1-3 MHD の PK パラメータの ANOVA の結果

（FTRI01 試験，PK 解析対象集団） PKパラメータ変動要因自由度分散差 Root MSE × 100

年齢 1 0.03619344 NS, p = 0.3356 投与量 1 1.42013253 S, p = 0.0001

Cmax spec 年齢 × 投与量 1 0.09156575 NS, p = 0.1306 純誤差 27 0.03765764 19% 年齢 1 0.70622134 S, p = 0.0081 投与量 1 0.01920837 NS, p = 0.6413

AUCinf spec 年齢 × 投与量 1 0.00150609 NS, p = 0.8960 純誤差 27 0.08650426 29% 年齢 1 1.02952059 S, p = 0.0003 投与量 1 1.11298449 S, p = 0.0002

MRT 年齢 × 投与量 1 0.03083448 NS, p = 0.4818 純誤差 27 0.06060731 25%

Source：Table 15 S：統計的に有意である NS：統計的に有意ではない

b）NPC-04

NPC-04 の PKパラメータを Table 2.2.1-4 に示す。

NPC-04 の血漿中濃度は，投与後約 1 時間で急速に Cmax に到達し，その後急速に減少し

た。ほとんどの被験者で血漿中濃度-時間曲線の終末相部分が十分に規定できなかったため，

消失半減期は算出できなかった。

B 群，C 群，及び D 群での平均 AUC0-48h spec は類似していたが，A 群では明らかに異

なっていた。A 群で AUC0-48h adj がわずかに過小に推定されていた。A 群の 6 名中 3 名で，

投与後 8 時間で NPC-04 は検出されなかったが，他群のほとんどの被験者ではその後も定

量可能であった。

標準偏差が大きいことから示されるように，Cmax spec 及び AUC0-48h spec のばらつき

が大きく，NPC-04 の PKパラメータに統計的処理は適用しなかった。


Table 2.2.1-4 NPC-04 の PK パラメータの（FTRI01 試験，PK 解析対象集団）

年齢（歳）

投与量(mg/kg)


Tmax (h)

AUC0-48h spec (h*µmol/L) / (µmol/kg)

2～5 5 A 0.12 1 0.27 (N = 6) ± 0.06 ± 0.13 15 B 0.12 1 0.58 (N = 7) ± 0.08 ± 0.25

6～12 5 C 0.15 1 0.66 (N = 7) ± 0.06 ± 0.24 15 D 0.15 1 0.74 (N = 10) ± 0.11 ± 0.48

Source：Section 5.2.2. Plasma dataの Pharmacokinetic parameters of OXC の Table Tmaxは中央値，その他の PKパラメータは平均値 ± 標準偏差を示す。

c）DHD

カルバマゼピンが併用されていなかった被験者での DHD の PK パラメータを表 2.2.1-5

に示す。高年齢層群では，平均 AUC0-48h spec は 2 用量で類似していた。

Table 2.2.1-5 DHD の PK パラメータの（FTRI01 試験，PK 解析対象集団）

年齢（歳）

投与量(mg/kg)


Tmax (h)

AUC0-48h spec (h*µmol/L) / (µmol/kg)

6-12 5 C 0.06 ± 0.06 12 1.18 ± 1.07 (N = 5) 15 D 0.04 ± 0.02 18 1.15 ± 0.40 (N = 4)

Source：Section 5.2.2. Plasma dataの Pharmacokinetic parameter of DHD の Table Tmaxは中央値，その他の PKパラメータは平均値 ± 標準偏差を示す。

（2）尿データ

尿サンプルは被験者 8 名のみで正確に採取することができた。

総 MHD（抱合体 + 未抱合体）の尿中排泄率は，投与量の 45～64%であった。

MHD 抱合体の生成量は尿採取時期に伴って増加した。MHD 抱合体の尿中排泄量は総

MHD の尿中排泄量の 29～58%であった。

各投与群での尿データが得られた被験者数が少なかったため，統計的処理は適用しなか

った。


結論

小児に NPC-04 を単回投与したとき，MHD が血漿中の主な活性物質であった。

MHD の動態は年齢依存的であり，MHD 濃度の消失は，高年齢層（6～12 歳）に比べ低

年齢層（2～5 歳）で急速であった。MHD の平均 AUCinf spec は，高年齢層に比べ低年齢層

で 2 用量とも約 30%低かった。

MHD の Cmax は，NPC-04 5 mg/kg 及び 15 mg/kg では用量依存関係を下回って増加した。

MHD 濃度の消失は，主に低年齢層では NPC-04 の投与量が増加したとき，より緩徐であっ

た。MHD の AUCinf specに投与量は影響しなかった。


2.3 内因性要因を検討した PK 試験

2.3.1 外国 OT/E23 試験（参考資料）

・Plasma kinetics of GP 47 779, oxcarbazepine, their conjugates and CGP 10 000 in patients with

impaired renal function following a single oral dose of 300 mg of oxcarbazepine. (Report C.R.B. R

7/1991)

・Urinary recoveries of oxcarbazepine, its monohydroxy and dihydroxy metabolites and their

conjugates in patients with impaired renal function following a single oral dose of 300 mg of

oxcarbazepine. (Report C.R.B. R 22/1992, supplement to Report C.R.B. R 7/1991)

5.3.3.3-1 参

Table 2.3.1-1 OT/E23 試験の概要項目内容

表題

・腎機能障害を有する患者を対象とした NPC-04，MHD，その抱合体及び

DHD の血漿中薬物動態試験，並びに NPC-04 300 mg の単回経口投与試験

・腎機能障害を有する患者を対象とした NPC-04，MHD，その抱合体及び

DHD の尿中回収率，並びに NPC-04 300 mg 単回経口投与試験

試験の目的

・腎機能障害が 10-モノヒドロキシ誘導体（MHD）， NPC-04，及び 10, 11-ジヒドロキシ誘導体（DHD）の薬物動態（PK）におよぼす影響を検討

する。

・さまざまな程度の腎機能障害を有する被験者を対象に NPC-04 単回投与

時の忍容性を検討する。

・腎機能障害が NPC-04 及びその代謝物の尿中排泄におよぼす影響を検討する。

・尿中での MHD の O-グルクロン酸抱合体ジアステレオマーの相対量を

検討する。

試験デザイン多施設共同，非ランダム化，単回投与試験


ル

クレアチニンクリアランス（Ccr）値を指標として，被験者を腎障害の

程度別に Group 1（Ccr 値：> 90 mL/min），Group 2（Ccr 値：30～80 mL/min），Group 3（Ccr 値：10～30 mL/min），及び Group 4（Ccr値：2～10 mL/min，血液透析を受けていない）の 4 グループに分類した。


・投与期間・・・1 日（単回投与）

・PK 用採血時間：投与前，投与後 1，2，4，6，8，10，12，24，32（又

は 36），48，72，96，144，及び 168 時間

・PK 用採尿時間：投与前，投与後 0～6，6～12，12～24，24～48，及び

48～72 時間に蓄尿を行った。

対象健康被験者及びさまざまな程度の腎機能障害を有する被験者

選択基準健康成人及び腎機能障害患者（男女）

被験者数 27 例


項目内容

使用薬剤使用薬剤は，NPC-04 300 mg 錠を使用した。

投与方法被験者は，前夜からの絶食後の朝に，NPC-04 300 mg 錠の投与を受け

た。

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】

有害事象

【薬物動態】

（1）血漿中

血漿中 MHD，NPC-04，及び DHD（未抱合体）濃度，並びに MHD 及

び NPC-04 の抱合体濃度を測定し，以下の PK パラメータを算出した。

PK パラメータ：Cmax，Tmax，AUC0-168h，AUCinf，及び T1/2

（2）尿中

尿中 MHD，NPC-04，及び DHD（未抱合体）濃度，並びに MHD 及び

NPC-04 の抱合体濃度を測定し，以下の PK パラメータを算出した。

PK パラメータ：尿中排泄量（％ dose）及び腎クリアランス

統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】

安全性データについて正式な統計解析は実施しなかった。

【薬物動態】

腎機能障害の程度が MHD の尿中排泄におよぼす影響について，線形回

帰分析を行った。

実施施設 5 施設，フランス

試験期間 19 年月～19 年月

被験者の内訳


計 27 名の被験者（健康被験者 6 名，腎機能障害を有する被験者 21 名）が組み入れられ，

健康被験者 6 名が Group 1 に，腎機能障害を有する被験者のうち 6 名が Group 2，7 名が

Group 3，8 名が Group 4 に分類された。27 名全員が治験薬の投与を受けた。Group 4 の 1 名

が有害事象のため試験を中止し，26 名が試験を完了した。


Table 2.3.1-2 被験者の内訳（OT/E23 試験）



組み入れられた被験者 27 名のうち投与直後に試験を中止した 1 名が PK 解析対象集団か

ら除外された。

Table 2.3.1-3 解析対象集団（OT/E23 試験）

Group Ccr 値 (範囲)

Group 1 > 90 mL/min

n (%)

Group 2 30～80 mL/min

n (%)


n (%)


n (%)

合計

n (%)

組入れ例数 6 (100) 6 (100) 7 (100) 8 (100) 27 (100)

安全性解析対象集団 6 (100) 6 (100) 7 (100) 8 (100) 27 (100)

PK解析対象集団 6 (100) 6 (100) 7 (100) 7 (87.5) 26 (96.3)


組み入れられた 27 名の被験者の年齢及び体重は，それぞれ 24～77 歳及び 49～89 kg で

あった。

有効性の結果

該当なし

安全性の結果


組み入れられた 27 名全員が治験実施計画書で規定された通りの投与を受けた。

（2）有害事象

試験期間中，有害事象は安全性解析対象集団 27 名中 3 名（11.1%）の被験者に計 3 件に

報告された。

有害事象，死亡，重篤な有害事象，投与中止に至った有害事象の発現状況を Table 2.3.1-

4 に示す。

Group Ccr 値 (範囲)

Group 1 > 90 mL/min

n (%)


n (%)


n (%)


n (%)

合計

n (%)

組入れ例数 6 6 7 8 27

投薬例数 6 (100) 6 (100) 7 (100) 8 (100) 27 (100)

中止例数 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (12.5) 1 (3.7)

完了例数 6 (100) 6 (100) 7 (100) 7 (87.5) 26 (96.3)


Table 2.3.1-4 有害事象，死亡，重篤な有害事象，投与中止に至った

有害事象の発現状況（OT/E23 試験，安全性解析対象集団） Group Ccr 値 (範囲) 被験者数

Group 1 > 90 mL/min

N = 6 n (%)


N = 6 n (%)


N = 7 n (%)


N = 8 n (%)

合計

N = 27 n (%)

有害事象 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (28.6) 1 (12.5) 3 (11.1)

副作用 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 1 (12.5) 2 (7.4)

死亡 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

重篤な有害事象 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

投与中止に至った有害事象

0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (12.5) 1 (3.7)

1）有害事象

有害事象の発現例数・発現率を Table 2.3.1-5 に示す。

Group 3 の 2 名にそれぞれ高血圧クリーゼ及び軽度の眠気（slight drowsiness），Group 4

の 1 名に嘔吐が発現した。

Table 2.3.1-5 有害事象発現例数・発現率（OT/E23 試験，安全性解析対象集団）

有害事象名 Ccr 値 (範囲) 被験者数

Group 1 > 90 mL/min

N = 6 n (%)


N = 6 n (%)


N = 7 n (%)


N = 8 n (%)

合計

N = 27 n (%)

合計 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (28.6) 1 (12.5) 3 (11.1)

嘔吐 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (12.5) 1 (3.7)

高血圧クリーゼ 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 1 (3.7)

軽度の眠気 (slight drowsiness)

0 (0.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 1 (3.7)

2）副作用

Group 3 及び Group 4 の 2 名にそれぞれ発現した軽度の眠気（slight drowsiness）及び嘔吐

は，治験薬との関連を否定されなかった。


該当なし


1）死亡

本試験では，死亡は報告されなかった。


2）重篤な有害事象

該当なし

（4）投与中止に至った有害事象

Group 4 の女性被験者 1 名（50 歳，Ccr 値 = 5 mL/min）は治験薬投与直後に嘔吐が発現し

たため試験を中止した。本被験者には試験組み入れ前から同様の事象がみられたが，本事

象と治験薬との関連は否定されなかった。

PK の結果

（1）血漿

1）MHD

NPC-04 300 mg を空腹時投与したときの平均血漿中 MHD 濃度推移を Figure 2.3.1-1 に，

PKパラメータを Table 2.3.1-6 に示す。

正常腎機能被験者（Group 1）の血漿中 MHD 濃度は，投与後 4 時間で Cmax に到達し，

その後一相性を示し低下した。T1/2 の平均値は 10 時間であった。Group 3 及び 4（Ccr値：

2～30 mL/min）では Cmax 及び AUC の平均値は同程度であった。Group 3 及び 4 の Cmax

の平均値は正常腎機能被験者と比較して約 1.5 倍高く，AUCinf は約 2.5 倍高かった。T1/2

は約 2 倍長かった。Group 2 の Cmax，AUC，及び T1/2 の平均値は Group 1 及び Group 3～4

の範囲内であった。

Figure 2.3.1-1 NPC-04 300 mg を空腹時投与したときの平均血漿中 MHD 濃度推移

（OT/E23 試験，PK 解析対象集団）

Source：Report C.R.B. R 7/1991 Figure 14


Table 2.3.1-6 NPC-04 300 mg を空腹時投与したときの血漿中 MHD 濃度の PK パラメ

ータ（OT/E23 試験，PK 解析対象集団） Group Ccr 値 (範囲) 被験者数

Group 1 > 90 mL/min

N = 6


N = 6


N = 7


N = 7

Cmax (µmol/L) 8.6 ± 0.8 12.1 ± 2.3 13.7 ± 3.4 13.0 ± 2.7 Tmax (h) 4 6 8 6 AUC0-168h (h*µmol/L) 203 ± 37 337 ± 74 502 ± 167 474 ± 88a) T1/2 (h) 10 ± 1 12 ± 2 16 ± 5 19 ± 3 Source：Report C.R.B. R 7/19 Section 4.2 a) 1名は 72時間までの AUCを算出した。 Tmaxは中央値，その他の PKパラメータは平均値 ± 標準偏差を示す。

2）NPC-04

NPC-04 300 mg を空腹時投与したときの平均血漿中 NPC-04 濃度推移を Figure 2.3.1-2 に，


NPC-04 300 mg を空腹時投与したときの血漿中 NPC-04 濃度は投与後 1～4 時間で Cmax

に到達し，その後急速に低下した。腎機能障害を有する被験者の血漿中 NPC-04 濃度は，

正常腎機能被験者と比較してわずかに高かった。Group 3 及び 4 の AUC の平均値は同程度

であり，正常腎機能被験者と比較して約 2 倍高かった。

Figure 2.3.1-2 NPC-04 300 mg を空腹時投与したときの平均血漿中 NPC-04 濃度推移




Table 2.3.1-7 NPC-04 300 mg を空腹時投与したときの血漿中 NPC-04 濃度の PK パラ

メータ（OT/E23 試験，PK 解析対象集団） Group Ccr 値 (範囲) 被験者数

Group 1 > 90 mL/min

N = 6


N = 6


N = 7


N = 7

Cmax (µmol/L) 1.23 ± 0.45 1.67 ± 0.90 1.45 ± 0.59 1.82 ± 1.50 Tmax (h) 1.5 2 2 2 AUC0-168h (h*µmol/L) 4.2 ± 1.3 7.9 ± 4.6 9.2 ± 5.5 8.3 ± 3.2 Source：Report C.R.B. R 7/19 Section 4.2 Tmaxは中央値，その他の PKパラメータは平均値 ± 標準偏差を示す。

3）DHD

NPC-04 300 mg を空腹時投与したときの平均血漿中 DHD 濃度推移を Figure 2.3.1-3 に，


NPC-04 300 mg を空腹時投与したときの血漿中 DHD 濃度の Cmax は，正常腎機能被験者

及び Ccr 値が 2～30 mL/min である被験者（Group 3 及び 4）でそれぞれ投与後約 12 時間及

び約 48 時間に到達した。これらの被験者の Cmax 及び AUC の平均値は，正常腎機能被験

者と比較して，それぞれ約 2.5 倍及び約 10 倍高かかった。多くの被験者で消失期が明確で

なかったため，T1/2 は算出しなかった。

Figure 2.3.1-3 NPC-04 300 mg を空腹時投与したときの平均血漿中 DHD 濃度推移




Table 2.3.1-8 NPC-04 300 mg を空腹時投与したときの血漿中 DHD の PK パラメータ

（OT/E23 試験，PK 解析対象集団） Group Ccr 値 (範囲) 被験者数

Group 1 > 90 mL/min

N = 6


N = 6


N = 7


N = 7

Cmax (µmol/L) 0.18 ± 0.04 0.34 ± 0.07a) 0.48 ± 0.13b) 0.49 ± 0.20b) Tmax (h) 12 24a) 48b) 42b) AUC0-168h (h*µmol/L) 4.8 ± 3.0 24.8 ± 12.9a) 44.0 ± 16.5b) 51.4 ± 23.7b)

Source：Report C.R.B. R 7/19 Section 4.2 a) n =5 b) n = 6 Tmaxは中央値，その他の PKパラメータは平均値 ± 標準偏差を示す。

4）各化合物の抱合体

NPC-04 300 mg を空腹時投与したときの正常腎機能被験者における MHD 抱合体の AUC

の平均値は，MHD 未抱合体の 1/4 であったが，Ccr 値が 2～10 mL/min である被験者

（Group 4）と比較して 4 倍高かった。血漿中 NPC-04 抱合体の AUC の平均値は，正常腎

機能被験者で未抱合体の約 3 倍，重度の腎機能障害を有する被験者で未抱合体の約 36 倍で

あった。重度の腎障害被験者では，これら 2 つの化合物の抱合体は血漿中からゆっくりと

消失した。

（1）尿

各グループにおける MHD（抱合体，未抱合体），NPC-04（抱合体，未抱合体），及び

DHD の投与開始後 72 時間までの尿中排泄量（% dose）を Table 2.3.1-9 に示す。

Table 2.3.1-9 各グループにおける MHD（抱合体，未抱合体），NPC-04（抱合体，未

抱合体），及び DHD（未抱合体）の投与後 72 時間までの平均尿中排泄

量（% dose）（OT/E23 試験，PK 解析対象集団） Group MHD NPC-04 DHD

未抱合体抱合体未抱合体抱合体未抱合体

1 (Ccr > 90 mL/min, N=6) 21 ± 4 34 ± 9 < 0.05 6 ± 1 2 ± 1 2 (Ccr = 30～80 mL/min, N=6) 18 ± 10 38 ± 10c) < 0.05 6 ± 2b) 3 ± 2c)

3 (Ccr = 10～30 mL/min, N=7) 7 ± 2 39 ± 13 < 0.05 7 ± 4 0.7 ± 0.3d)

4 (Ccr = 2～10 mL/min, N=7) 6 ± 4 21 ± 9d) < 0.05 3 ± 2a) 0.4 ± 0.3d)

Source：Report C.R.B. R 22/19 Section 4 a) n = 3 b) n = 4 c) n = 5 d) n = 6 平均値 ± 標準偏差


1）MHD

MHD（未抱合体）及び MHD の抱合体は，投与後 72 時間までに尿中に排泄された主要

化合物であった。Group 3 及び 4 における MHD の尿中排泄量は，Group 1 及び 2 と比較し

て 1/3 であった。Group 1，2，及び 3 における MHD の抱合体の尿中排泄量は同程度であり，

重度な腎機能障害被験者（Group 4）ではその約 1/2 であった。

MHD（未抱合体）の腎クリアランスと Ccrとの関係を Figure 2.3.1-4 に示す。

MHD（未抱合体）の腎クリアランスは Ccrに比例して減少した。

Figure 2.3.1-4 MHD（未抱合体）の腎クリアランスとクレアチニンクリアランスとの関

係（OT/E23 試験，PK 解析対象集団）


2）NPC-04

尿中に検出された未変化体 NPC-04 は微量であった。投与後 72 時間の NPC-04 の抱合体

の尿中排泄率は Group 1，2，及び 3 で同程度であった（投与量の約 6%）。MHD と同様に，

重度の腎機能障害を有する被験者（Group 4）では 1/2 であった。


3）DHD

DHD の尿中排泄率は低く，Ccr に比例して減少した。尿中 DHD 濃度は，加水分解後と

加水分解無しの場合で同程度であり，DHD は未抱合体として排泄された。 4）MHD の O-グルクロン酸抱合体ジアステレオマー

MHD の O-グルクロン酸抱合体ジアステレオマーの相対量は，4 グループ間で同程度で

あった（S 体で 90%，R 体で 10%）。

結論

NPC-04 の活性代謝物である MHD の消失は，腎機能障害を有する被験者でわずかな変

化がみられた。MHD 抱合体の消失への影響はよりみられた。

Ccr値が 30 mL/min を超える被験者では，腎機能障害による用量調整は不要と考えられ

る。

Ccr値が 30 mL/min 未満の被験者では，1 日量を正常腎機能被験者の投与量の半量に減

量することが考えられる。

MHD（未抱合体）の腎クリアランスは Ccrに比例して減少した。


2.3.2 外国 OT/HI1 試験（003 試験）（参考資料）

Effects of different degrees of hepatic impairment on the pharmacokinetics and metabolism of

oxcarbazepine and its active metabolite GP 47779 in normal subjects and in subjects with impaired

hepatic function

5.3.3.3-2 参

Table 2.3.2-1 OT/HI1 試験の概要項目内容

表題健康被験者及び肝機能障害を有する被験者を対象とし，NPC-04 及びその

活性代謝物である MHD の薬物動態及び代謝における肝機能レベルにより

受ける影響

試験の目的

健康被験者及び肝機能障害を有する被験者を対象として， NPC-04 900 mg を単回経口投与した際の，NPC-04 及びその活性代謝物である 10-モノヒドロキシ誘導体（MHD）の PK 及び代謝が，肝機能レベルにより受

ける影響を評価する。

また，副次的に，肝機能関連の臨床検査値（血清アルブミン，ビリルビ

ン，AST，ALT）で示される肝機能レベルと MHD 及び NPC-04 の 10, 11-ジヒドロキシ誘導体（DHD）の PK パラメータ（AUC，Cmax）の相関性

を判定する。

試験デザイン非盲検，多施設，単回投与試験


ル

試験スケジュールは以下のとおりである。また，被験者ごとの肝機能の

程度に応じ，3 群のいずれかへ層別化した。

I 群：正常な肝機能を有する被験者

II 群：Child-Pugh 分類 A に該当する軽度の肝機能障害を有する被験者

III 群：Child-Pugh 分類 B に該当する中等度の肝機能障害を有する被験

者）

本試験は，スクリーニング期，投与期，投与後追跡期の 3 期からなる。

表試験デザイン（OT/HI1 試験）

期スクリーニング投与投与期投与後追跡期

来院 1 2 2 2 → 3

日数 − 14～− 3日目 0日目 1日目 1 2 3 4 5 6 日目

入院 Xa Xb Xb Xb▪▪▪▪▪▪ →▪▪▪▪▪▪Xb▪▪▪

投与なしなし NPC-04 なし


a) スクリーニング期間中 24時間入院 b) 6 連続日（0～5日目）入院

対象健康被験者及び肝機能障害を有する被験者


項目内容

選択基準

下記の選択基準を満たす健康成人及び軽度又は中等度の肝機能障害患者

を対象とした。

① 年齢 45～65 歳の男性

② 体重が身長及び体格表に対応する標準体重の±30％以内の者

③ 健康成人について，スクリーニング検査で問題となる所見が認められ

ない者

④ 肝機能障害患者について，スクリーニング検査で肝硬変による肝機能

障害と符合する異常所見が認められる者

⑤ 本試験期間中に肝機能及び腎機能が安定していると予想される者

⑥ クレアチニンクリアランス値が 30 mL/min を超える者

⑦ 薬物濫用の尿検査が陰性の者

⑧ 血中アルコール検査が陰性の者

⑨ 文書による同意を得られる者

被験者数 18 例

使用薬剤使用薬剤は，NPC-04 300 mg フィルムコート錠，プラセボ錠を使用した。

投与方法 NPC-04 900 mg（300 mg 錠 3 錠）を，1 日目の午前 8:00～8:30 に単回投与

し，その後直ちに標準的な朝食を摂った。錠剤は水 200 mL で服用した。

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】

有害事象，臨床検査値，バイタルサイン（体温，心拍数，血圧，呼吸

数），身体的所見

【薬物動態】

PK 測定項目：MHD，DHD

PK パラメータ：Cmax，Tmax，T1/2，AUC0-96h，AUCinf，血漿クリア

ランス，各採尿期間（Aet1-t2）での尿中排泄量，最終

尿採取期間（Ae0-t）までの尿中累積排泄量，腎クリア

ランス


統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】

安全性評価の変数を要約し，記述的に評価した。

【薬物動態】

MHD 及び DHD の PK に及ぼす肝機能の影響の評価には，肝機能分類の

ベースライン値を唯一の因子とする分散分析モデルを用いた。本分散分析


項目内容モデルでは，対数変換した MHD の PK パラメータ（AUC0-96h，AUCinf，Cmax）を解析に用いた。DHD については，測定値が 0 ないし低値であっ

たことから，Cmax 値をそのまま解析に用いた。

肝機能と PK の相関性を探索的に検討するため，肝機能関連 4 項目〔線

形項（ビリルビン，アルブミン，AST，ALT）〕のベースライン値を説明

変数とした回帰モデルにより，MHD の対数変換 AUC 値を解析した。さら

に，これら説明変数のいずれを最終モデルに組み込むか検討するため，ス

テップワイズ変数選択法を用いた。なお，本最終モデルへの組込み基準は

有意水準 0.15 とした。

AUC0-96h と肝機能測定値の相関性を，相関パターンと併せて探索的に

検討するため，MHD の対数変換 AUC0-96h 値とビリルビン，アルブミ

ン，AST，ALT のベースライン値の散布図を作成した。

実施施設 3 施設，米国


Table 2.3.2-2 検査・観察項目（OT/HI1 試験）来院 1 2 3

治験日数 -14～-3 0～5 6

文書同意取得 ●

治療歴 ●

身体検査 ● ● ●

バイタルサイン 1 ● ● ●

心電図 ●

胸部 X 線 ●

有害事象 ● ●

併用薬剤 ● ● ●

NPC-04 投与 ●

血液サンプル

血液アルコールスクリーニング検査 ● ●

薬物動態 2 ●

臨床検査 3 ● ● ●

プロトロンビン時間 ● ●

肝炎スクリーニング検査 ●

尿サンプル

尿中薬物スクリーニング検査 ● ●

尿分析 ● ● ●

尿生化学検査 ● ● ●


来院 1 2 3

治験日数 -14～-3 0～5 6

クレアチニンクリアランス ● ● ●

尿中薬物及び代謝物の排泄 4 ● ● 1：来院 2回目に，投与前及び投与後最初の 48時間に対して約 8時間ごとに 1日 1回バイタルサイン測定が行われた。 2：投与前 0時間及び投与後 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 71, 96 時間にデータが得られた。 3：血液検査及び生化学検査 4：次に示す間隔で回収：投与後 0-24，24-48，48-72，72-96，96-120時間被験者の内訳


男性被験者 26 名が本試験に組み入れられ，健康被験者群（12 名），Child-Pugh 分類 A

群（7 名），Child-Pugh 分類 B 群（7 名）に割り付けられた。本被験者 26 名全員が試験を

完了した。

Table 2.3.2-3 被験者の内訳（OT/HI1 試験）

正常 Child-Pugh 分類 A Child-Pugh 分類 B Total

組入れ 12 7 7 26

完了 12 7 7 26

中止 0 0 0 0

Source：6.1.2.



安全性解析対象集団は本試験に組み入れられた全 26 名，PK解析対象集団は 19 名であっ

た。本 19 名は 1 医療機関に登録された被験者であり，他 7 名（健康被験者 6 名，Child-

Pugh 分類 B の被験者 1 名）は残り 2 医療機関で登録され，例数が少ないため新たな情報が

得られる可能性は低いと考え，PK 解析対象集団は上記の 19 名とした。なお，濃度未測定

又は尿試料の欠落のため，尿中代謝物排泄の全測定は 18 名のみに対して行った。

Table 2.3.2-4 被験者の内訳（OT/HI1 試験）

正常 Child-Pugh 分類 A

Child-Pugh 分類 B

Total

安全性解析対象集団 12 7 7 26

PK解析対象集団 6 7 6 19

Source：6.1.2.



安全性解析集団及び PK 解析集団のいずれも，人種・年齢について，肝機能分類 3 群間

でよく一致していた。ベースラインでの既往歴／合併症診断所見は，Child-Pugh 分類 A 及

び分類 B でみられる肝硬変関連を除き，肝機能分類 3 群間で大きな違いなかった。

治験薬投与（Visit 1）前の併用薬の服用歴の割合は，健康被験者群（33%）に比べ，

Child-Pugh 分類 A 群（86%）及び Child-Pugh 分類 B 群（71%）で高かった。最も多く使わ

れていた併用薬は，アセトアミノフェン，スピロノラクトン，チアミンであった。

有効性の結果

該当なし

安全性の結果

（1）有害事象

有害事象の要約を Table 2.3.2-5 に示す。

有害事象（治験薬との因果関係を問わないもの）は健康被験者で 5/12 名（41.7%），肝

機能障害を有する被験者で 4/14 名（28.6%）に認められた。NPC-04 に特有の有害事象の発

現頻度は，健康被験者及び肝機能障害を有する被験者（Child-Pugh 分類 A 及び B）間で類

似していた。よくみられた全身性の有害事象は神経系（健康被験者で 16.7%，肝機能障害

を有する被験者で 7.1%）及び消化器系（健康被験者で 8.3%，肝機能障害を有する被験者

で 21.4%）の事象であった。

最もよくみられた有害事象はクレアチニン・クリアランス減少（健康被験者で 16.7%，

肝機能障害を有する被験者で 0.0%）及び便秘（健康被験者で 0.0%，肝機能障害を有する

被験者で 21.4%）であった。その他の有害事象の発現率は 10%未満であった。

健康被験者 3 名に軽度で NPC-04 投与との因果関係が否定できない有害事象（口内乾燥，

浮動性めまい，傾眠）が発現した。肝機能障害を有する被験者では NPC-04 投与との因果

関係ありと判定された有害事象の発現はなかった。有害事象又は臨床検査値異常により試

験を中止した被験者はいなかった。

健康被験者 1 名にクレアチニンクリアランス減少が認められ，重篤な有害事象と判定さ

れた。


Table 2.3.2-5 有害事象の要約（OT/HI1 試験）

肝機能障害レベル健康被験者 Child-Pugh 分類 A及び Child-Pugh 分類 Bの被験者

有害事象 n (%) n (%)

総被験者数 12 14

有害事象を発現した被験者数（%） 5 (41.7) 4 (28.6)

消化器系（Digestive） 1 (8.3) 3 (21.4)

便秘 0 (0.0) 3 (21.4)

口内乾燥 1 (8.3) 0 (0.0)

神経系（Nervous） 2 (16.7) 1 (7.1)

浮動性めまい 1 (8.3) 0 (0.0)

頭痛 0 (0.0) 1 (7.1)

傾眠 2 (16.7) 0 (0.0)

皮膚および付属器（Skin and appendages） 0 (0.0) 1 (7.1)

そう痒症 0 (0.0) 1 (7.1)

尿生殖器（Urogenital and reproductive） 2 (16.7) 0 (0.0)

クレアチニン・クリアランス減少（24 時間尿） 2 (16.7) 0 (0.0)

Source：Exhibit 6.4.1


死亡は認められなかった。健康被験者 1 名にクレアチニンクリアランス減少が認められ，

重篤な有害事象と判定された。本被験者のクレアチニンクリアランスのベースライン値は

86 mL/min であり，投与後 5 日目に 75 mL/min に低下し，さらに投与後 15 日目には

35 mL/min に低下した。投与後 21 日目，30 日目にはそれぞれ 70，95 mL/min へ回復した。

本事象は投与期及び追跡期を通じて無症候性であり，処置は必要なかった。治験責任医師

は，本有害事象は臨床検査測定の不具合によるものと判断し，治験薬との因果関係は否定

された。




（4）臨床検査

本試験で臨床的に注目すべき臨床検査値変動の傾向は認められなかった。明らかな異常

変動は，肝機能障害を有する被験者 3 名に認められた尿血糖の高値のみであった。


PK の結果

（1）血漿及び尿中濃度

1）MHD 及び DHD の血漿中濃度

MHD 及び DHD の平均血漿中濃度推移をそれぞれ Figure 2.3.2-1 及び Figure 2.3.2-2 に，片

対数表示の MHD の平均血漿中濃度推移を Figure 2.3.2-3 示す。MHD 及び DHD の PK パラ

メータをそれぞれ Table 2.3.2-6 及び Table 2.3.2-7 に示す。

MHD は血漿からほぼ対数直線的に消失した。MHDの AUC 値及び Cmax 値は健康被験者

と軽度又は中等度の肝機能障害を有する被験者間で統計学的な有意差は認められなかった。

一方，DHD の Cmax は肝機能障害を有する被験者（Child-Pugh 分類 A 群及び B 群）で，健

康被験者に比べ統計学的に有意な低値を示した。DHD の Cmax に対するベースライン肝機

能の全般的効果は統計学的に有意であった（P = 0.031）。DHD の Tmax 値は 3 群間で類似

していた。DHD 濃度は測定法の定量下限付近又はそれ以下であったため，血漿中 DHD の

その他の PKパラメータは求めなかった。

Figure 2.3.2-1 MHD の平均血漿中濃度推移（OT/HI1 試験）

Source：Figure 6.2.-1


Figure 2.3.2-2 DHD の平均血漿中濃度推移（OT/HI1 試験）


Figure 2.3.2-3 MHD の平均血漿中濃度推移（片対数表示，OT/HI1 試験）



Table 2.3.2-6 血漿 MHD の PK パラメータ（OT/HI1 試験）

PKパラメータ健康被験者 N = 6

Child-Pugh 分類 A被験者 N = 7

Child-Pugh 分類 B被験者 N = 6

AUC0-96h (h*µmol/L) 1094.3 ± 274.7 1189.1 ± 185.4 1026.8 ± 148.1 AUCinf (h*µmol/L) 1112.5 ± 272.5 1207.9 ± 189.7 1044.3 ± 148.7 Cmax (µmol/L) 41.2 ± 8.8 43.6 ± 4.4 35.8 ± 3.2 Tmax (h) 8 8 10 T1/2 (h) 10.4 ± 1.8 10.5 ± 1.2 12.2 ± 1.3


Table 2.3.2-7 血漿 DHD の PK パラメータ（OT/HI1 試験）

PKパラメータ健康被験者 N = 6



Cmax (µmol/L) 1.0 ± 0.5 0.4 ± 0.3 0.4 ± 0.5 Tmax (h) 24（n = 6） 24（n = 5） 24（n = 3）

Source：Exhibit 6.2.-2 Tmaxは中央値，Cmaxは平均値 ± 標準偏差を示す。

2）MHD の尿中排泄

投与開始後 120 時間までに排泄された MHD 非抱合体，MHD 抱合体，及び総 MHD の投

与量に対する割合，並びに MHD 非抱合体の腎クリアランスを Table 2.3.2-8 に示す。MHD

非抱合体，MHD 抱合体，総 MHD の尿中排泄は正常被験者と肝機能障害を有する被験者間

で大きな違いはなかった。

Table 2.3.2-8 MHD の尿中排泄（OT/HI1 試験）

PKパラメータ化合物健康被験者 N = 6



Ae0-120h (% of dose) MHD 非抱合体 17.0 ± 14.1 27.6 ± 17.1 19.5 ± 8.3 Ae0-120h (% of dose) MHD 抱合体 22.4 ± 4.1 23.6 ± 8.7 14.7 ± 7.6 Ae0-120h (% of dose) 総 MHD 39.4 ± 16.0 51.2 ± 24.6 34.2 ± 15.5 腎クリアランス(L/h) MHD 非抱合体 0.51 ± 0.32 0.85 ± 0.58 0.69 ± 0.34


3）DHD の尿中排泄

投与開始後 120 時間までに排泄された DHD 非抱合体及び総 DHD の投与量に対する割合

を表 2.3.2-9 に示す。肝機能分類による 3 群で，総 DHD 排泄量の平均値は用量比で 1.4%～

2.3%であった。DHD 非抱合体及び総 DHD の排泄量は肝機能障害の重症度に相関して減少

する傾向を示した。


Table 2.3.2-9 DHD の尿中排泄（OT/HI1 試験）

PKパラメータ化合物健康被験者 N = 6



Ae0-120h (% of dose) DHD 非抱合体 1.6 ±1.3 1.5 ± 1.3 1.1 ± 1.4 Ae0-120h (% of dose) 総 DHD 2.3 ± 0.9 2.0 ± 1.1 1.4 ± 2.2


（2）PK の統計学的評価

1) MHD への肝機能障害の影響

各肝機能群別の MHD の AUC 及び Cmax 値の要約統計量を Table 2.3.2-10 に示す。Child-

Pugh 分類 A 群の AUC 及び Cmax の平均値は，健康被験者群に比べ相対的に高く，一方

Child-Pugh 分類 B 群の平均値は，健康被験者群に比べ低かった。対数変換値を用いた解析

で，MHD の PK パラメータに対するベースライン肝機能分類による全般的な影響について，

統計学的に有意な差は認められなかった（p = 0.09～0.41）。

Table 2.3.2-10 肝機能群別の MHD の AUC 及び Cmax の要約統計量（OT/HI1 試験）

PKパラメータ肝機能群被験者数平均値 ± 標準偏差 p 値 a

AUC0-96h (h*µmol/L) 正常 6 1094.3 ± 274.7 0.412 Child-Pugh 分類 A 7 1189.1 ± 185.4 Child-Pugh 分類 B 6 1026.8 ± 148.1 AUCinf (h*µmol/L) 正常 6 1112.5 ± 272.5 0.407 Child-Pugh 分類 A 7 1207.9 ± 189.7 Child-Pugh 分類 B 6 1044.3 ± 148.7 Cmax (µmol/L) 正常 6 41.2 ± 8.8 0.093 Child-Pugh 分類 A 7 43.6 ± 4.4 Child-Pugh 分類 B 6 35.8 ± 3.2

Source：Exhibit 6.2.-5 a) 対数変換値を用いた分散分析により得られるベースライン肝機能の全般的効果に対する p値

肝機能障害を有する被験者と正常被験者のパラメータ値の比較及びその信頼区間を

Table 2.3.2-11 に示す。Child-Pugh 分類 A 群と健康被験者群間及び Child-Pugh 分類 B 群と健

康被験者群間の AUC 及び Cmax の比の 90%信頼区間は，生物学的同等性基準（0.8～1.25）

から上限又は下限がわずかに外れた。しかし，これらの差は，信頼限界 10%で非常に小さ

な試験サイズ（健康被験者群，Child-Pugh 分類 A 群，Child-Pugh 分類 B 群でそれぞれ 6，7，

6 名）で解析したことを考慮すると，健康被験者群と肝機能障害を有する被験者群で PKパ

ラメータは類似していた。

結論として，血漿 MHD の AUC 及び Cmax 値は，正常被験者と軽度又は中等度の肝障害

を有する被験者間で大きな違いがないことが示された。


Table 2.3.2-11 MHD の AUC 及び Cmax 値のベースライン肝機能障害分類による比較

（OT/HI1 試験）

PKパラメータ対比較対数スケールでの差 aの推定値（90%信頼区間）

オリジナルスケールでの比 b

の推定値（90%信頼区間）

AUC0-96h Child-Pugh 分類 A 対正常 0.102 (− 0.089, 0.294) 1.108 (0.915, 1.342) Child-Pugh 分類 B 対正常 − 0.043 (− 0.242, 0.156) 0.958 (0.785, 1.169) AUCinf Child-Pugh 分類 A 対正常 0.100 (− 0.088, 0.287) 1.105 (0.916, 1.333) Child-Pugh 分類 B 対正常 − 0.044 (− 0.238, 0.151) 0.957 (0.788, 1.163) Cmax Child-Pugh 分類 A 対正常 0.072 (− 0.074, 0.218) 1.075 (0.929, 1.244) Child-Pugh 分類 B 対正常 − 0.123 (− 0.275, 0.028) 0.884 (0.760, 1.029)

Source：Exhibit 6.2.-6 a) 差：Child-Pugh分類（A又は B） - 正常 b) 比：Child-Pugh分類（A又は B）／正常

2）肝機能関連測定値と MHD の相関性

MHD の対数変換 AUC0-96h 及び対数変換 AUCinf に対する説明変数として用いた線形項

の測定値について回帰分析を行った結果を Table 2.3.2-12 に要約する。

本回帰モデルでは，ベースライン肝機能測定値のいずれの係数も AUC0-96h 及び AUCinf

に対して統計学的に有意な差を示さなかった（P > 0.475）。さらに，ステップワイズ変数

選択法による解析結果から，Table 2.3.2-12 に示すベースライン肝機能測定値はいずれも

AUC0-96h 及び AUCinf の重要な説明変数でないことが示された。

Table 2.3.2-12 ベースライン肝機能測定値に対する MHD 対数変換 AUC0-96h 及び

AUCinf の回帰モデル（OT/HI1 試験） AUC0-96h AUCinf パラメータ係数推定（標準誤差） p 値係数推定（標準誤差） p 値

ビリルビン 0.069 (0.126) 0.591 0.060 (0.123) 0.633

アルブミン 0.104 (0.143) 0.479 0.096 (0.140) 0.504 AST < 0.001 (0.003) 0.918 < 0.001 (0.003) 0.932 ALT − 0.001 (0.003) 0.703 − 0.001 (0.003) 0.696

Source：Exhibit 6.2.-7 回帰モデル：対数 AUC = 切片 + β1ビリルビン + β2アルブミン + β3AST + β4ALT + ランダム誤差

3） DHD への肝機能障害の影響

DHD の血漿中濃度は非常に低く，このため Cmax 及び Tmax のみが算出された。DHD の

Cmax 値を変換せずにそのまま解析した結果を Table 2.3.2-13 に示す。Cmax の平均値は肝機

能障害を有する被験者で低くなる傾向が認められた。ベースライン肝機能分類による

Cmax への全般的効果は統計学的に有意であった（P = 0.03）。健康被験者群と Child-Pugh


分類 A 群間及び健康被験者群と Child-Pugh分類 B 群間で，DHD Cmax 値の差の 90%信頼区

間は 0 を含まず，統計学的に有意ではなかった。

Table 2.3.2-13 肝機能群別の DHD の Cmax 値の要約統計量（OT/HI1 試験）

PKパラメータ肝機能群被験者数平均値 ± 標準偏差 p 値 a

Cmax (µmol/L) 正常 6 1.0 ± 0.5 0.031 Child-Pugh 分類 A 7 0.4 ± 0.3 Child-Pugh 分類 B 6 0.4 ± 0.5

Source：Exhibit 6.2.-8 a) 対数非変換値の分散分析により得られるベースライン肝機能の全般的効果に対する p値

肝機能障害を有する被験者及び正常被験者での Cmax 値の比較，及びその 90%信頼区間

を Table 2.3.2-14 に示す。Child-Pugh 分類 A 群及び Child-Pugh 分類 B 群での DHD の Cmax

平均値は，正常群に比べ，統計学的に有意に低かった。

Table 2.3.2-14 DHD の Cmax 値に対するベースライン肝機能障害分類の比較（OT/HI1

試験）

対比較オリジナルスケールでの差 aの推定値（90%信頼区間）

Child-Pugh 分類 A 対正常 − 0.611 (− 1.020, − 0.202)

Child-Pugh 分類 B 対正常 − 0.617 (− 1.041, − 0.192)

Source：Exhibit 6.2.-9 a) 差：Child-Pugh分類（A又は B） - 正常

4） MHD 及び DHD の尿中排泄量

投与後 0～120 時間に採取した尿中の MHD 及び DHD 量を Table 2.3.2-15 に示す。血漿で

の結果と同様に，肝機能群と MHD の尿排泄量（0～120 時間）間に相関は認められなかっ

た。一方，Child-Pugh 分類 B 群での DHD の総排泄量（非抱合体又は非抱合体 + 抱合体）

の平均値は，他の 2 群に比べ低かった。この結果は Child-Pugh 分類 B 群で血漿中 DHD 濃

度が低かったことと符合する。


Table 2.3.2-15 肝機能群別の MHD 及び DHD の尿中排泄量（0-120 時間）の要約統計量

（OT/HI1 試験）ベースライン肝機能分類被験者数平均値 ± 標準偏差

MHD (µmol) 非抱合体正常 5 604.8 ± 502.4 Child-Pugh 分類 A 7 985.4 ± 607.9 Child-Pugh 分類 B 6 695.8 ± 295.4 計（非抱合体 + 抱合体）正常 5 1405.5 ± 571.2 Child-Pugh 分類 A 7 1826.0 ± 877.4 Child-Pugh 分類 B 6 1219.0 ± 554.4 DHD (µmol) 非抱合体正常 5 59.8 ± 46.4 Child-Pugh 分類 A 7 58.5 ± 44.0 Child-Pugh 分類 B 6 38.7 ± 51.7 計（非抱合体 + 抱合体）正常 5 82.0 ± 30.8 Child-Pugh 分類 A 7 70.4 ± 38.2 Child-Pugh 分類 B 6 50.7 ± 78.4

Source：Exhibit 6.2.-10 結論

健康被験者及び軽度又は中等度の肝機能障害を有する被験者に，NPC-04 900 mg を単回

経口投与した際，安全性に問題はなく，良好な忍容性が認められた。

NPC-04 900 mg を単回投与した際の血漿中及び尿中 MHD レベルは，軽度及び中等度い

ずれの肝機能障害（Child-Pugh 分類に基づく）によっても影響を受けなかった。NPC-

04 は MHD へ代謝され，続いて主にグルクロン酸抱合を受ける。このいずれの代謝過

程も軽度から中等度の肝機能障害により影響を受けなかった。

血漿中 DHD の Cmax 値は，健康被験者に比べ，肝機能障害を有する被験者（Child-

Pugh A 群及び B 群の両群）で統計学的に有意に低かった（p = 0.031）。MHD は酸化的

に DHD へ代謝され，一般に酸化的代謝は肝機能障害により抑えられる傾向にある。

DHD は微量代謝物であり，薬理学的にも不活性であることから，この結果は臨床的に

重要なものではない。

肝機能関連の臨床検査項目（血清ビリルビン，アルブミン，AST，ALT）のベースラ

イン値と血漿 MHD の AUC 値に相関は認められず，このことにより血漿 MHD レベル

が肝機能障害により影響を受けないことを確認した。

軽度又は中等度の肝機能障害を有する被験者に対して，NPC-04 の用量及び投与間隔を

変更する必要はない。



Pharmacokinetic study of oxcarbazepine (Trileptal®) in normal elderly and young volunteers after

single and repeated oral doses of 300 mg of oxcarbazepine.

5.3.3.3-3 参 Table 2.3.3-1 OT/E22 試験の概要

項目内容

表題健康高齢者及び健康若年者を対象とした NPC-04 の薬物動態試験及び NPC-04 300 mg 反復経口投与試験

試験の目的 NPC-04 を単回及び反復経口投与したときの，健康高齢者における NPC-04及びその主要代謝物の PK について健康若年者を対照として検討する。

試験デザイン単施設，非盲検試験

試験スケジュ

ール


・投与期間：12 日間（1～12 日目）

・NPC-04 300 mg の単回投与（1 日目）

・NPC-04 1 日 2 回 300 mg の 7 日間反復投与（5～11 日目）

・NPC-04 300 mg（12 日目）の単回投与

・観察期間：16 日間（1～16 日目）

PK 用血漿中濃度採血時点：

・1～4 日目及び 12～16 日目：投与前，投与後 2，4，6，8，10，12，24，32，48，56，72 及び 96 時間

・7 及び 9 日目：朝の投与前

対象成人男性及び女性健康被験者

選択基準

下記の組入れ基準に該当する 60 歳以上又は 18～35 歳の健康男性とした。

⑨ 脈拍数，血圧及び心電図などの身体所見に異常のない者

⑩ ヘマトクリット，ヘモグロビン，白血球数，白血球分画，電解質，尿

素，クレアチニン，肝酵素及び総ビリルビンなどの臨床検査値が正常の

者

⑪ クレアチニンクリアランスが 50～120 mL/min の者

除外基準

以下に該当するものは除外した。

① カルバマゼピン又は 3 環系抗うつ薬に不耐容の既往がある者

② 過去 1 年以内に肝臓，腎臓又は血液疾患の既往がある者

③ 薬物濫用及び／又はアルコール乱用の既往のある者

④ 治験担当医師が治験への適切な参加を妨げ，被験者を不必要なリスクに

さらす状況にあると判断したもの

被験者数 24 例



項目内容

投与方法

健康高齢者及び健康若年者の両被験者群は，並行して以下の投与を受けた。

・投与 A：NPC-04 300 mg の単回投与（1 日目）

・投与 B：NPC-04 1 日 2 回 300 mg の 7 日間反復投与（5～11 日目）

・投与 C：NPC-04 300 mg の単回投与（12 日目）

1 及び 12 日目の投与は前日から 12 時間以上の絶食後の午前 8:00 とし，投

与 2 時間後に軽食の摂取を可とした。5 から 11 日目の投与は朝食前及びそ

の 12 時間後（夕食時又は夕食後すぐは不可）の 2 回とした。

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】

有害事象，バイタルサイン，臨床検査値（クレアチニンクリアランスを含

む）

【薬物動態】

PK 測定項目：NPC-04，NPC-04 の 10-モノヒドロキシ誘導体（MHD）及

び NPC-04 の 10, 11-ジヒドロキシ誘導体（DHD）

MHD の PK パラメータ：Cmax，Kel，Tmax，T1/2，AUCinf，Cmin，ピー

ク・トラフ比（PTF），NPC-04/代謝物比

NPC-04，DHD の PK パラメータ：12 日目における AUC264-276h

統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】


【薬物動態】

7，9，及び 12 日目の投与前血漿中濃度を用いた変動要因として被験者と

時期の効果を決定する二元配置分散分析（ANOVA），その後に Dunnett’s t検定により，定常状態に到達していることを確認した。健康高齢者と健康若

年者の両群のパラメータ（Cmax，Kel，AUC，PTF，NPC-04/代謝物比）の

平均値を t検定により比較した。


試験期間 19 年月～19 年月

被験者の内訳



24 名の被験者が組み入れられたが，そのうち 1 名（被験者番号）が Day 12 の治験薬

投与後に試験を中止したため 1 名を補充し，結果として組入れ 25 名，試験完了 24 名とな

った。1 名の中止理由は試験とは無関係のものであった。


合計 n

組入れ 25

完了 24

中止 1

中止理由

試験とは無関係の個人的理由 1

Source：Part 2の Clinical Report and Appendices 4



本試験に組み入れた 25 名のうち PK 解析対象集団は，すべての時点の PK データの得ら

れた 24 名とした。本試験に組み入れた全被験者 25 名を安全性の評価対象とした。


Total n

PK解析対象集団 24

安全性解析対象集団 25


被験者 25 名のうち，若年者群及び高齢者群について，年齢はそれぞれ 22.6 歳（平均値，

以下同様）（範囲：20～31 歳）及び 71.3 歳（範囲：61～82 歳），体重は 77.9 kg（範囲：

55.0～105.4 kg）及び 71.9 kg（範囲：57.5～87.0 kg）であった。

有効性の結果

該当なし

安全性の結果


1 名の被験者で服薬忘れが 1 回（Day 7）あったこと，1 名の被験者が治験を中止したこ

とを除き，その他のすべての被験者における NPC-04 の投与遵守を確認した。


（2）有害事象

若年者群 12 名のうち 9 名，高齢者群 12 名のうち 6 名でそれぞれ有害事象が報告された。

多くみられた有害事象は，若年者群では疲労 4 名，白血球数減少 2 名，高齢者群では浮

動性めまい及び／又は嘔吐 4 名であった。高齢者群の 1 名で広汎性斑状丘疹状皮疹

（widespread maculopapular rash）が発現し，治験薬投与終了後に回復した。重症度は，若

年者群の疲労の 1 名が重度，疲労及び白血球数減少の各 1 名が不明であった以外は，軽度

又は中等度であった。






（5）臨床検査

臨床検査値は，白血球減少を除き，いずれも基準範囲内又は基準範囲外であっても臨床

的に意義のあるものではなかった。

PK の結果

（1）血漿中薬物濃度

健康若年者に NPC-04 を単回及び反復投与したときの平均血漿中 MHD 濃度推移を Figure

2.3.3-1，PK パラメータを Table 2.3.3-4 に示す。健康高齢者に NPC-04 を単回及び反復投与

したときの平均血漿中 MHD 濃度推移を Figure 2.3.3-2，PKパラメータを Table 2.3.3-5 に示

す。


Figure 2.3.3-1 健康若年者に NPC-04 を単回及び反復投与したときの平均血漿中 MHD

濃度推移（OT/E22 試験）

Source：Figure 1 Table 2.3.3-4 健康若年者に NPC-04 を単回及び反復投与したときの血漿中 MHD の PK

パラメータ（OT/E22 試験） PKパラメータ健康若年者 (N=12)

単回投与反復投与

Cmax (mg/L) 2.33 ± 0.38 8.49 ± 1.98

AUCinf (mg/L*h) 56.1 ± 13.7 -

AUC264-276h (mg/L*h) - 86.8 ± 19.0

Tmax (h) 4 (4～6) 2 (2～4)

T1/2 (h) 13.9 ± 3.3 14.2 ± 3.4

Kel (1/h) 0.053 ± 0.016 0.052 ± 0.013

PTF (%) - 35.1 ± 4.5

Source：Table 1 Tmaxは中央値（範囲），その他の薬物動態パラメータは平均値 ± 標準偏差を示す。


Figure 2.3.3-2 健康高齢者に NPC-04 を単回及び反復投与したときの平均血漿中 MHD

濃度推移（OT/E 22 試験）

Source：Figure 2 Table 2.3.3-5 健康高齢者に NPC-04 を単回及び反復投与したときの血漿中 MHD の PK

パラメータ（OT/E22 試験） PKパラメータ健康高齢者 (N=12)

単回投与反復投与

Cmax (mg/L) 2.88 ± 0.33 12.03 ± 1.21

AUCinf (mg/L*h) 85.0 ± 14.4 -

AUC264-276h (mg/L*h) - 132.7 ± 14.9

Tmax (h) 5 (4～10) 4 (2～8)

T1/2 (h) 19.3 ± 4.1 26.5 ± 6.7

Kel (1/h) 0.037 ± 0.007 0.028 ± 0.006

PTF (%) - 22.3 ± 5.4

Source：Table 2 Tmaxは中央値（範囲），その他の薬物動態パラメータは平均値 ± 標準偏差を示す。

（2）健康若年者と健康高齢者の比較

NPC-04 単回投与時及び反復投与時の MHD の PK パラメータの比（高齢者群／若年者

群）及び 90%信頼区間を Table 2.3.3-6 に示す。

MHD の血漿中濃度は，反復投与開始後 4 日以内に定常状態に達していた。単回及び反復

投与のいずれでも，高齢者群では若年者群と比較して Cmax 及び AUC は有意に大きく，

Kel は有意に小さかった。クレアチニンクリアランスと Kel に有意な直線相関がみられた。


Table 2.3.3-6 NPC-04 単回投与時及び反復投与時の MHD の PK パラメータの比（高齢

者群／若年者群）及び 90%信頼区間（各群 N = 12，OT/E22 試験）

パラメータ単回投与反復投与

比高齢者群/若年者群

90%信頼区間（p 値）a)

比高齢者群/若年者群

90%信頼区間（p 値）a)

Cmax 1.23 113 – 134% (p = 0.001)

1.42 128 – 155% (p < 0.001)

Kel 0.70 53 – 87% (p = 0.006)

0.53 39 – 67% (p < 0.001)

AUCinf 1.51 134 – 169% (p < 0.001)

NA

AUC264-276h NA 1.53 139 – 167% (p < 0.001)

Source：Table 3 a) t検定 NA：該当せず

結論

NPC-04 投与に対する忍容性は良好であった。

MHD の血漿中濃度は，反復投与開始後 4 日以内に定常状態に達していた。

MHD の PKパラメータの比較において，高齢者群では，若年者群と比較して単回及び

反復投与のいずれでも Cmax 及び AUC が大きく，Kel が小さかった。クレアチニンク

リアランスと Kel に有意な直線相関がみられたことから，加齢による腎機能の低下に

よるものと考えられた。

これらの年齢による差は，てんかん患者では患者ごとの用量調整を行うため，臨床的

には重要ではないと考えられた。

NPC-04 投与に対する忍容性は良好であった。


2.3.4 外国 NL/OT03 試験: PBR-900130-3（参考資料）

Single and multiple (b.i.d.) dose pharmacokinetic study on Trileptal® in healthy young female

volunteers

5.3.3.3-4 参

Table 2.3.4-1 NL/OT03 試験：PBR-900130-3 の概要項目内容

表題健康な若年女性被験者を対象に， NPC-04 を単回投与及び反復投与したと

きの薬物動態試験

試験の目的

・健康な若年女性被験者を対象に， NPC-04 を単回投与及び反復投与した

ときの NPC-04 の 10-モノヒドロキシ誘導体（MHD）の主要な PK パラメ

ータを検討する。また，NPC-04 の 10, 11-ジヒドロキシ誘導体（DHD）の

PK パラメータを検討する。本試験の結果を，健康な高齢女性被験者を対

象とした同様の試験結果と比較する。



ル


・試験期間・・・12 日間の入院及び 2 日間の外来の計 14 日間

・投与期間・・・12 日間（1 日目に単回投与，5～7 日間反復投与）

・PK 用採血時点：1 及び 11 日目の朝 NPC-04 の投与直前，投与後 1，2，3，4，5，6，8，12，16，20，24，30，36，48，60，72，及び 96 時間，6～10 日目の NPC-04 の投与直前

・PK 用採尿時点：NPC-04 の初回投与前（blank），1 及び 11 日目の

NPC-04 の投与直前～投与後 4 時間，投与後 4～8，8～12，12～24，24～48，48～72，及び 72～96 時間

対象健康な若年女性被験者

選択基準

下記の選択基準を満たす健康女性を対象とした。

① 年齢 18～35 歳

② 体重が標準体重の±15％以内である者

③ 文書による同意が得られる者

④ 試験開始前の検査時から試験期間中及び試験終了後 3 ヵ月間，適切

な避妊を実施することが可能である者

⑤ 静脈からの採血が容易である者

⑥ 既往歴，身体所見，12 誘導心電図，及び臨床検査結果に病理学的な

問題のない者

被験者数 12 例

使用薬剤 NPC-04 300 mg 錠

投与方法

以下のように投与を実施した。

1 日目・・・NPC-04 600 mg の単回投与

5 日目・・・NPC-04 150 mg（1 日 2 回投与）


項目内容

6～11 日目・・・NPC-04 300 mg（1 日 2 回反復投与）

11 日目・・・1 日 1 回投与

※午前の投与はいずれも前夜より 10 時間の絶食後に行った。

被験者は，水 200 mL で立位にて治験薬を服用し，その後 2 時間は横に

ならないよう指導を受けた。

評価項目


【有効性】

・該当なし

【安全性】

バイタルサイン（座位にて 5 分安静後の血圧，心拍数，及び口腔

温），有害事象，12 誘導心電図，臨床検査値

【薬物動態】

PK 測定項目：MHD 及び DHD

統計手法

【有効性】

発作の発現頻度について要約集計した。正式な統計解析は未実施。

【安全性】


【薬物動態】

定常状態の到達について，11 日目の投与直前の血漿中濃度を対照とし

て，被験者及び評価時点を変動因子とした二元配置分散分析（ANOVA）モデル，並びにその後の Dunnett’s t 検定の結果を用い，6～11 日目の午前

の投与直前に測定した血漿中濃度を比較することにより確定した。

MHD 及び DHD の各 PK パラメータを算出し，11 日目の投与後の AUCについては MHD/DHD の比を評価した。

実施施設 1 施設，オランダ

試験期間 19 年月日～19 年月日被験者の内訳


12 名の被験者が組み入れられ，本試験を完了した。

Table 2.3.4-2 被験者の内訳（NL/OT03 試験: PBR-900130-3）

合計 n

組入れ 12

完了 12

中止 0

Source：4.1




本試験を完了した全被験者 12 名を PK及び安全性の評価対象とした。

Table 2.3.4-3 解析対象集団（NL/OT03 試験: PBR-900130-3）

合計 n




全被験者 12 名の年齢は 22.6 ± 4.4 歳（平均 ± 標準偏差，以下同様）（範囲：18～32 歳），

体重は 66.6 ± 7.6 kg（範囲：57.8～82.5 kg），身長は 172.8 ± 6.1 cm（範囲：161～180 cm）

であった。

有効性の結果

該当なし

安全性の結果

（1）有害事象

最もよくみられた有害事象は，傾眠状態，眠気，疲労，及び集中力障害（ impaired

concentration）であった。これらの事象の重症度はほとんどが軽度と判断され，中等度と判

断された事象はわずかであった。これらの事象は治験薬により誘発される主な症状である

と考えられた。NPC-04 の血漿中濃度が最高値になると予想される反復投与終了時に，これ

らの事象の発現頻度が高くなる傾向は認められなかった。

頭痛もよくみられた事象であり，その重症度はほとんどが軽度と判断され，中等度と判

断されたのはわずかであった。治験薬との因果関係は，ほとんどが「関連あり」又は「関

連あるかもしれない」と判断された。

その他の中枢神経系の事象（落ち着きのなさ，手の振戦（tremor of the hands），頭部ふ

らふら感，浮動性めまい，霧視，及び注視障害（Eye fixation problems））の発現はわずか

であった。また，これらの事象の重症度はいずれも軽度と判断され，一過性であった。治

験薬との因果関係はほとんどが「関連あり」と判断された。







（4）臨床検査

試験開始前の臨床検査で基準範囲をわずかに外れた値が認められたが，臨床的に意義あ

るものとは考えられなかった。試験終了後の臨床検査では，基準範囲を外れた値が認めら

れたが，治験薬との関連は否定された。また，試験期間中に臨床的に意義のある変動はみ

られなかった。



試験期間中に 1 名（被験者番号）で体温上昇がみられた以外は，臨床的に意義のある

バイタルサインの変動はみられなかった。なお，体温上昇はインフルエンザによるものと

判断された。

2）心電図

試験期間中に臨床的に意義のある心電図パラメータの変動はみられなかった。

PK の結果

（1）MHD の血漿中濃度推移

NPC-04 300 mg の 1 日 2 回投与で定常状態に達しているかどうかを判定するために，Day

6～Day 11 の投与直前の血漿中濃度を確認した。

血漿中濃度における二元配置 ANOVA，その後の Dunnett’s t-検定により，投与後 192 及

び 240 時間で有意な差は認められなかった。投与後 216 時間で統計学的な有意差が認めら

れたが，投与 192 時間（Day 9）から定常状態に達していた可能性が高いと考えられる。

Day 1 及び Day 11 での MHD の平均血漿中濃度推移を，線形表示及び片対数表示にて


平均血漿中濃度推移の曲線では，単回投与及び反復投与後のいずれにおいても Cmax に

達した後に 2 番目のピーク及び／又はショルダーが認められた。また，片対数表示

（Figure 2.3.4-1 の b）により，NPC-04 の体内動態が非線形又は飽和過程を示唆するように，

消失速度は血漿中濃度の減少に伴い増加していることが確認された。

尿中排泄の推移では，片対数表示での血漿中濃度の推移と同様のパターンを示し，腎排

泄速度が MHD の血漿中濃度と比例することが示唆された。


Figure 2.3.4-1 MHD の平均血漿中濃度推移（NL/OT03 試験: PBR-900130-3）

Source：Figure 1 a：線形表示，b：片対数表示

（2）MHD の PK パラメータ

NPC-04 の単回投与及び反復投与における MHD の PK パラメータの要約を Table 2.3.4-4

に示す。

各被験者間の変動は比較的小さかった。

投与量を線形補正した場合，反復投与時の Cmax の上昇は 3～4 倍であり，MHD の蓄積

性がみられた。


ほとんどの被験者で，Day 11 の Tmax は Day 1 より短縮していた（P = 0.02，ウィルコク

ソンの符号順位和検定）。

血漿中濃度及び尿中排泄量から算出した Kel 及び Krel は，よく一致していた。

NPC-04 の単回投与及び反復投与後の Kel は，反復投与後の方が高値を示したが，統計学

的に有意な差は認められなかった。しかしながら，Krel では反復投与後の方が有意に高値

を示し（P = 0.0441），反復投与での消失過程の誘導を示した。

反復投与時に PK の線形性が不変であると仮定した場合，用量補正した単回投与後の

AUCinf及び Aeinf は，定常状態での 1 投与間隔の AUC 及び Ae と一致すると考えられるが，

MHD では一致せず，AUC240-252h は AUCinf より高値を示した（用量補正後，p < 0.001）。

累積尿排泄量も同様に，Ae240-252h は Ae0-96h より高値を示した（p < 0.001）。

本試験での NPC-04 1 日 2 回投与において PTF は低値を示し，てんかん治療における

NPC-04 1 日 1 回投与が，効果的な血漿中 MHD レベルの維持に対して十分量であることが

示唆された。しかしながら，本件の実証には，定常状態の血漿中濃度変動に関する実験デ

ータが更に必要であると考える。

NPC-04 反復投与後の AUC 及び Ae における MHD/DHD の比は，AUC（21.5 ± 3.6）の方

が Ae（8.0 ± 2.0）よりも大きかった。

MHD 及び DHD として尿から回収される NPC-04 の割合は 37.0～55.1%（平均値 45.4%）

であった。

MHD の PK パラメータに関して，高齢女性を対象とした同様の試験の結果と比較した。

単回投与及び反復投与後のいずれにおいても，Cmax 及び AUC は若年女性の方が低値を示

し，T1/2 は若年女性の方が短縮し，肝機能の高い若年齢の方が MHD のクリアランスがよ

り高いことを示唆している。AUC 及び Ae における MHD/DHD の比は，若年女性及び高齢

女性で同程度であり，PTFは若年女性の方が高値を示した。

本試験での若年女性を対象とした反復投与の結果は，健康な若年及び高齢被験者を対象

とした同様の試験での若年男性被験者の結果と非常によく類似していた。また，若年被験

者及び高齢被験者の差についても同様の結果であった。


Table 2.3.4-4 MHD の PK パラメータの要約（NL/OT03 試験: PBR-900130-3）パラメータ単回投与反復投与

Cmax (mg/L)

5.17 ± 0.98 (3.88～7.19)

9.34 ± 1.06 (7.92 ～11.26)

Tmax (h)

4 (2 ～12)

3 (2 ～4)

Kel (1/h)

0.046 ± 0.015 (0.034～0.082)

0.050 ± 0.009 (0.035～0.072)

T1/2 (h)

16.1 ± 3.9 (8.4～20.4)

14.2 ± 2.6 (9.6～20.0)

AUCinf (mg/L*h)

135.4 ± 30.5 (97.6～189.8)

N.A. (N.A.)

AUC240-252h (mg/L*h)

N.A. (N.A.)

91.5 ± 11.8 (77.7～108.8)

PTF (%)

N.A. (N.A.)

42.5 ± 8.5 (25.1～54.8)

Krel (1/h)

0.044 ± 0.011 (0.030～0.068)

0.055 ± 0.017 (0.022～0.092)

Ae0-96h (mg)

169.3 ± 45.2 (93.7～241.0)

N.A. (N.A.)

Ae240-252h (mg)

N.A. (N.A.)

122.0 ± 15.4 (101.3～144.9)

Source：Table 1 N=12 Tmaxは中央値（範囲），その他の薬物動態パラメータは平均値 ± 標準偏差（範囲）を示す。 N.A.：該当せず

結論

健康な若年女性被験者を対象に，NPC-04 を単回投与及び反復投与した際の忍容性は良

好であり，発現した主な有害事象は，軽度な中枢神経系の抑制を示すものであった。

MHD の血漿中濃度は，概して反復投与開始後 4 日以内に定常状態に達していた。

単回投与及び反復投与後のいずれにおいても PKパラメータの各被験者間の変動は比較

的小さかった。

MHD の PK特性では，血漿中濃度の低下とともに消失速度が増加する傾向が認められ

た。

蓄積性は，線形及び定数薬物動態に基づいた予測よりも高かった。

既存のデータとの比較により，単回投与及び反復投与後のいずれにおいても若年女性

被験者の MHD の Cmax 及び AUC は高齢女性被験者より低値を示し，T1/2 は高齢女性

被験者より短縮した。性別による差は認められなかった。


2.3.5 外国 NL/OT03 試験: PBR-891215-4（参考資料）

Single and multiple (b.i.d.) dose pharmacokinetic study on Trileptal® in healthy elderly female

volunteers

5.3.3.3-5 参

Table 2.3.5-1 NL/OT03 試験：PBR-891215-4 の概要項目内容

表題健康な高齢女性被験者を対象に， NPC-04 を単回投与及び反復投与したと

きの薬物動態試験

試験の目的

健康な高齢女性被験者を対象に， NPC-04 を単回投与及び反復投与したと

きの NPC-04 の 10-モノヒドロキシ誘導体（MHD）の主要な PK パラメー

タを検討する。また，NPC-04 の 10, 11-ジヒドロキシ誘導体（DHD）の

PK パラメータを検討する。また，本試験の結果を，健康な高齢被験者を

対象とした同様の試験結果と比較する。



ル


・各被験者の試験期間・・・12 日間の入院及び 2 日間の外来の計 14 日間

・投与期間・・・12 日間（1 日目に単回投与後，5～7 日間反復投与）

・PK 用採血時点：1 及び 11 日目の朝 NPC-04 の投与直前，投与後 1，2，3，4，5，6，8，12，16，20，24，30，36，48，60，72，及び 96 時間，6～10 日目の NPC-04 の投与直前

・PK 用採尿時点：NPC-04 の初回投与前（blank），1 及び 11 日目の NPC-04 の投与直前～投与後 4 時間，投与後 4～8，8～12，12～24，24～48，48～72，及び 72～96 時間

対象健康な高齢女性被験者

選択基準

下記の選択基準を満たす健康女性を対象とした。

① 年齢 60 歳以上

② 体重が標準体重の±15％以内である者

③ 文書による同意が得られる者

④ 静脈からの採血が容易である者

⑤ 既往歴，身体所見，12 誘導心電図，及び臨床検査結果に病理学的な問

題のない者

被験者数 12 例

使用薬剤 NPC-04 300 mg 錠

投与方法

以下のように投与を実施した。

1 日目・・・NPC-04 600 mg の単回投与

5 日目・・・NPC-04 150 mg（1 日 2 回投与）

6～11 日目・・・NPC-04 300 mg（1 日 2 回反復投与）

11 日目は 1 日 1 回投与。


項目内容

※午前の投与はいずれも前夜より 10 時間の絶食後に行った。

被験者は，水 200 mL で立位にて治験薬を服用し，その後 2 時間は横に

ならないよう指導を受けた。

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】

バイタルサイン（座位にて 5 分安静後の血圧，心拍数，及び口腔温），

有害事象，12 誘導心電図，臨床検査値

【薬物動態】

PK 測定項目：MHD 及び DHD

統計手法

【有効性】

発作の発現頻度について要約集計した。正式な統計解析は未実施。

【安全性】


【薬物動態】

定常状態の到達について，11 日目の投与直前の血漿中濃度を対照とし

て，被験者及び評価時点を変動因子とした二元配置分散分析

（ANOVA）モデル，並びにその後の Dunnett’s t 検定の結果を用い，6～11 日目の午前の投与直前に測定した血漿中濃度を比較することにより

確定した。

MHD 及び DHD の各 PK パラメータを算出し，11 日目の投与後の AUCについては MHD/DHD の比を評価した。

実施施設 1 施設，オランダ


被験者の内訳



Table 2.3.5-2 被験者の内訳（NL/OT03 試験: PBR-891215-4）

合計 n

組入れ 12

完了 12

中止 0

Source：4.1




本試験を完了した全被験者 12 名を PK及び安全性の評価対象とした。

Table 2.3.5-3 解析対象集団（NL/OT03 試験: PBR-891215-4）

合計 n




全被験者 12 名の年齢の範囲は 60～79 歳，体重の範囲は 47.6～80.7 kg，身長の範囲は

153～174 cmであった。

有効性の結果

該当なし

安全性の結果

（1）有害事象

最もよくみられた有害事象は鎮静作用に関連する事象であった。そのうち，傾眠状態及

び眠気を報告した被験者の状態は類似しており，いずれも重症度は軽度と判断されたが，

治験薬により誘発される主な症状であると考えられた。軽度の頭痛がよくみられたが，他

の健康被験者を対象とした試験での発現頻度と同程度であった。浮動性めまい及び起立性

めまいがそれぞれ 1 名に発現したが，いずれも軽度で一過性の事象であり，転倒又は失神

の原因とはならなかった。なお，軽度の不安定歩行を発現した被験者 2 名も同様に一過性

の事象であり，転倒又は失神には至らなかった。

胃腸障害（嘔吐，悪心，腹部膨満感，胸やけ，口唇乾燥，鼓腸，及び腹部仙痛）は，概

して一過性であり，嘔吐が中等度と判断された以外はいずれも軽度と判断された。







（4）臨床検査

試験開始前の臨床検査で基準範囲をわずかに外れた値が認められたが，臨床的に意義あ

るものとは考えられなかった。試験終了後の臨床検査では，基準範囲を外れた値が認めら

れたが，治験薬との関連は否定された。また，試験期間中に臨床的に意義のある変動はみ

られなかった。



試験期間中に臨床的に意義のあるバイタルサインの変動はみられなかった。

2）心電図

試験期間中に臨床的に意義のある心電図パラメータの変動はみられなかった。

PK の結果

（1）MHD の血漿中濃度推移

NPC-04 300 mg の 1 日 1 回投与で定常状態に達しているかどうかを判定するために，Day

6～Day 11 の投与直前の血漿中濃度を確認した。

血漿中濃度における二元配置 ANOVA，その後の Dunnett’s t-検定により，投与後 168 時

間から有意差が認められず，投与 168 時間（Day 8）から定常状態に達していたことが示さ

れた。

Day 1 及び Day 11 での MHD の平均血漿中濃度推移を，線形表示及び片対数表示にて


平均血漿中濃度推移の曲線では，単回投与及び反復投与後のいずれにおいても Cmax に

達した後に 2 番目のピーク及び／又は肩ショルダーが認められた。また，片対数表示

（Figure 2.3.5-1 の b）では，NPC-04 の体内動態が非線形又は飽和過程を示唆するように，

消失速度は血漿中濃度の減少に伴い増加していることが確認された。

尿中排泄の推移では，片対数表示で血漿中濃度の推移と同様のパターンを示し，腎排泄

速度が MHD の血漿中濃度と比例することが示唆された。


Figure 2.3.5-1 MHD の平均血漿中濃度推移（NL/OT03 試験: PBR-891215-4）

Source：Figure 1 a：線形表示，b：片対数表示

（2）MHD の PK パラメータ

NPC-04 の単回投与及び反復投与における MHD の PK パラメータの要約を Table 2.3.5-4

に示す。

各被験者間の変動は比較的小さかった。


投与量を線形補正した場合，反復投与時の Cmax の上昇は 3 倍を超えており，MHD の蓄

積性がみられた。

全被験者で，Day 11 の Tmax は Day 1 より短縮していた（P < 0.001，ウィルコクソンの

符号順位和検定）。

血漿中濃度及び尿中排泄量から算出した Kel 及び Krel は，よく一致していた。

NPC-04 の単回投与及び反復投与後の Kel 並びに Krel では，いずれも反復投与後の方が

有意に高値を示し，反復投与での消失過程の誘導を示した。

反復投与時に PK の線形性が不変であると仮定した場合，用量補正した単回投与後の

AUCinf及び Aeinf は，定常状態での 1 投与間隔の AUC 及び Ae と一致すると考えられるが，

MHD では一致せず，AUC240-252h は AUCinf よりやや高値を示した（用量補正後，

P = 0.0413）。累積尿排泄量も同様に，Ae240-252h は Ae0-96h より高値を示した

（P < 0.001）。

本試験での NPC-04 1 日 2 回投与において，PTF は低値を示し，てんかん治療における

NPC-04 1 日 1 回投与が効果的な血漿中 MHD レベルの維持に対して十分量であることが示

唆された。しかしながら，本件の実証には，定常状態の血漿中濃度変動に関する実験デー

タがさらに必要であると考える。

NPC-04 反復投与後の AUC 及び Ae における MHD/DHD の比は，AUC（21.4 ± 5.3）の方

が Ae（8.3 ± 1.9）よりも大きかった。

MHD 及び DHD として尿から回収される NPC-04 の割合は 33.7～55.3%（平均値 42.7%）

であった。

MHD の PK パラメータに関して，健康若年被験者を対象とした同様の試験の結果と比較

した。単回投与及び反復投与後のいずれにおいても，Cmax 及び AUC は高齢女性の方が高

値を示し，T1/2 は高齢女性の方が延長した。なお，最高血漿中濃度に到達後，投与後約 24

時間までのプラトーの持続が両試験で認められた。


Table 2.3.5-4 MHD の PK パラメータの要約（NL/OT03 試験: PBR-891215-4）

PKパラメータ単回投与反復投与

Cmax (mg/L)

7.20 ± 1.58 (4.36～9.40)

11.72 ± 1.97 (9.73～15.44)

Tmax (h)

5 (3～20)

3 (2～4)

Kel (1/h)

0.034 ± 0.011 (0.011～0.054)

0.043 ± 0.007 (0.033～0.055)

T1/2 (h)

24.2 ± 13.8 (12.8～65.0)

16.5 ± 2.8 (12.5～21.2)

AUCinf (mg/L*h)

221.6 ± 40.6 (156.7～307.3)

N.A. (N.A.)

AUC240-252h (mg/L*h)

N.A. (N.A.)

121.9 ± 20.2 (95.6～158.1)

PTF (%)

N.A. (N.A.)

31.8 ± 5.7 (20.4～39.9)

Krel (1/h)

0.036 ± 0.009 (0.020～0.053)

0.049 ± 0.012 (0.020～0.070)

Ae0-96h (mg)

172.6 ± 33.3 (113.2～219.9)

N.A. (N.A.)

Ae240-252h (mg)

N.A. (N.A.)

115.8 ± 19.0 (92.1～156.0)

Source：Table 1 N=12 Tmaxは中央値（範囲），その他の薬物動態パラメータは平均値 ± 標準偏差（範囲）を示す。 N.A.：該当せず

結論

健康な高齢女性被験者を対象に，NPC-04 を単回投与及び反復投与した際の忍容性は良

好であり，発現した主な有害事象は，鎮静作用に関連する事象であった。

MHD の血漿中濃度は，概して反復投与開始後 3 日以内に定常状態に達していた。

単回投与及び反復投与後のいずれにおいても PKパラメータの各被験者間の変動は比較

的小さかった。

MHD の PK特性では，血漿中濃度の低下とともに消失速度が増加する傾向が認められ

た。

蓄積性は，反復投与期間の消失速度増加にもかかわらず，線形及び定数薬物動態学に

基づいた予測よりもわずかに高かった。

公表されたデータとの比較により，単回投与及び反復投与後のいずれにおいても MHD

の Cmax 及び AUC は若年被験者より高値を示し，T1/2 は若年被験者より延長した。


2.4 外因性要因を検討した PK 試験


A pharmacokinetic study on the enzyme-inducing capacity of TRI476 (GP 47680) in eight healthy

male volunteers

5.3.3.4-1 参


表題健康男性被験者 8 例を対象にした NPC-04 酵素誘導能における薬物動態試験

試験の目的健康男性被験者 8 例を対象に，NPC-04 を短期間（14 日間，1 日 2 回）投与

したときの定常状態における NPC-04 の肝酵素誘導作用を検討する。


試験スケジュ

ール


・投与 A 及び B・・・各 1 日（単回投与），

・投与 C・・・15 日間反復投与（計 29 回）の 14 日後に 1 日（単回投与）

各投与の間隔として投与 A 及び B では 3～6 日，投与 B 及び C では 6 日

の休薬期間を設定した。

・PK 用採血時点：

・投与 B：NPC-04 の投与直前，投与後 1，2，4，6，8，10，12，24，32，48，56，72，及び 96 時間

・投与 C：NPC-04 の投与 29 回目（15 日目）の投与直前，投与後 1，2，4，6，8，10，12，24，32，48，56，72，及び 96 時間，

トラフ濃度用採血として NPC-04 の投与 1，2，3，4，5，7，15（8 日

目），21，23，及び 29（15 日目）回目の投与直前

唾液サンプル採取時点：

・投与 A：アンチピリンの投与後 3，5，8，12，24，及び 32 時間

・投与 C：アンチピリン（8 及び 15 日目）の投与後 3，5，8，12，24，及

び 32 時間，アンチピリン（29 日目）の投与後 3，5，8，12，

24，及び 32 時間

対象健康な若年女性被験者

選択基準

下記の選択基準を満たす男性健康被験者を対象とした。

① 健康状態に問題のない者

② 他の薬剤を服用していない者

③ カルバマゼピンや三環系抗うつ剤に対して過敏症がなく，薬剤に関連す

る皮膚発疹の既往歴のない者

④ アレルギー疾患（特に喘息）や白血球減少症の既往歴のない者

被験者数 8 例


項目内容

使用薬剤 NPC-04 300mg 錠，アンチピリン 300mg カプセル

投与方法

下記の 3 種類の逐次投与を行った。

・投与 A：アンチピリン 1 回 600 mg の経口投与

・投与 B：NPC-04 1 回 300 mg の経口投与

・投与 C：NPC-04 1 回 300 mg を 12 時間ごとに経口投与（計 29 回）し，

投与 15 回目（8 日目）及び投与 29 回目（15 日目）にアンチ

ピリン 600 mg を併用投与。その 14 日後（29 日目）に後観察

期としてアンチピリン 600 mg を単独投与。

※被験者は，試験期間を通して他の薬剤の服用及びアルコール摂取を控え

るよう指導を受けた。また，投与 A 及び B，並びに C の 8 及び 15 日目の各

来院日には，前夜より 12 時間以上絶食した後，午前 8:30 頃に来院した。

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】

有害事象，臨床検査値

【薬物動態】

PK 測定項目：NPC-04，NPC-04 の 10-モノヒドロキシ誘導体（MHD），

NPC-04 の 10, 11-ジヒドロキシ誘導体（DHD）及びアンチピリン

統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】


【薬物動態】

線形台形法を用いて AUC を算出し，NPC-04，MHD，及び DHD につい

て，投与 B（単回投与）並びに投与 C［反復投与（29 回目投与時）］の

Cmax 及び Tmax を求めた。

NPC-04 300 mg の単回投与時及び反復投与時の MHD の Kel を対数直線回

帰を用いて算出した。


試験期間 19 年被験者の内訳





Total

組入れ 8

完了 8

中止 0



本試験を完了した被験者 8 名を PK，PD，及び安全性の評価対象とした。


Total


PD解析対象集団 8



被験者 8 名の年齢は 31 ± 7 歳（平均 ± 標準偏差，以下同様）（範囲：22～43 歳），体重

は 78 ± 7 kg（範囲：70～89 kg），身長は 179 ± 7 cm（範囲：172～193 cm）であった。

有効性の結果

該当なし

安全性の結果

（1）有害事象

被験者 8 名に有害事象の報告はなかった。







（4）臨床検査

投与 A の投与前と投与 C（投与 29 回目）の投与後の血液学的検査及び血液生化検査に

おいて，臨床的に意義のある変動はみられなかった。

PK/PD の結果

（1）PK

1）NPC-04，MHD，及び DHD の血清中濃度

投与 B（単回投与）及び C［反復投与（29 回目投与時）］における NPC-04，MHD，及

び DHD の血清中濃度推移を表 2.4.1-4 に示す。投与 C の定常状態（29 回目投与時）におけ

る MHD の平均血清中濃度推移の予測値及び実測値を Figure 2.4.1-1 に，NPC-04 の投与 1，

2，3，4，5，7，15，21，23，及び 29 回目の投与直前における MHD の平均血清中トラフ

濃度推移の予測値及び実測値を Figure 2.4.1-2 に示す。

投与 B における NPC-04 及び MHD は，投与後 1 時間にすべての被験者で検出された。

NPC-04 は投与後 6 時間には 2 名でのみ検出され，投与後 10 時間にはすべての被験者で検

出されなかった。MHD は投与後 48 時間まですべての被験者で検出され，投与後 96 時間に

はすべての被験者で検出されなかった。DHD はいくつかの測定時点に 3 名で微量に検出さ

れた。

投与 C における NPC-04 の投与 29 回目の投与直前では 7 名が定量下限未満であり，投与

後 12 時間では 2 名で微量に検出され，投与後 24 時間では投与後 12 時間とは異なる 1 名で

微量に検出された。DHD は 1 名でのみ投与後 72 時間まで定量可能であった。

投与 C の定常状態における MHD の平均血清中濃度は，予測値に比べ実測値の方が高か

った。しかしながら，定常状態に達する時間は，予測値及び実測値で同程度であり約 50 時

間であった。

Table 2.4.1-4 NPC-04，MHD 及び DHD の血清中濃度推移（N=8，OT/E13 試験）

測定時点 a) (h)

NPC-04 (µmol/L)

MHD (µmol/L)

DHD (µmol/L)

投与 B 投与 C 投与 B 投与 C 投与 B 投与 C

0.0 0.00 ± 0.00 0.02 ± 0.07 0.00 ± 0.00 33.52 ± 4.85 0.00 ± 0.00 1.10 ± 0.79 1.0 2.16 ± 1.46 3.26 ± 1.00 4.99 ± 2.45 33.57 ± 7.36 0.46 ± 1.31 1.66 ± 1.24 2.0 2.34 ± 1.48 3.55 ± 1.89 8.31 ± 2.25 36.38 ± 5.90 0.34 ± 0.82 2.70 ± 1.94 4.0 0.94 ± 1.07 1.34 ± 0.91 11.60 ± 2.63 35.88 ± 5.07 0.00 ± 0.00 1.93 ± 1.54 6.0 0.17 ± 0.39 0.58 ± 0.53 12.26 ± 3.91 33.18 ± 5.07 0.00 ± 0.00 1.99 ± 1.40 8.0 0.04 ± 0.11 0.48 ± 0.46 11.50 ± 3.75 32.05 ± 6.29 0.00 ± 0.00 1.93 ± 1.32

10.0 0.00 ± 0.00 0.26 ± 0.39 9.16 ± 2.06 30.03 ± 3.76 0.00 ± 0.00 1.76 ± 1.23 12.0 0.00 ± 0.00 0.16 ± 0.30 8.26 ± 1.93 27.63 ± 4.10 0.00 ± 0.00 1.67 ± 1.50 24.0 0.00 ± 0.00 0.04 ± 0.11 4.58 ± 0.88 17.50 ± 2.84 0.20 ± 0.58 0.77 ± 0.86 32.0 0.00 ± 0.00 0.02 ± 0.06 2.36 ± 0.75 11.75 ± 4.86 0.15 ± 0.42 0.56 ± 0.94 48.0 0.00 ± 0.00 0.00 ± 0.00 0.97 ± 0.60 4.30 ± 4.19 0.00 ± 0.00 0.30 ± 0.43 56.0 0.00 ± 0.00 0.00 ± 0.00 0.28 ± 0.35 2.88 ± 4.43 0.06 ± 0.17 0.12 ± 0.35 72.0 0.00 ± 0.00 0.00 ± 0.00 0.08 ± 0.16 1.31 ± 2.70 0.00 ± 0.00 0.03 ± 0.09 96.0 0.00 ± 0.00 0.00 ± 0.00 0.00 ± 0.00 0.08 ± 0.16 0.00 ± 0.00 0.00 ± 0.00


Source：Table 2 及び Table 3 平均値 ± 標準偏差 a) 投与 B：単回投与，投与 C：反復投与（29回目投与時） Figure 2.4.1-1 定常状態における MHD の平均血清中濃度推移の予測値及び実測値

（N=8，OT/E13 試験）

Source：Figure 9 実線は予測値，点線は実測値 Figure 2.4.1-2 MHD の平均血清中トラフ濃度推移の予測値及び実測値

（N=8，OT/E13 試験）

Source：Figure 10 □は予測値，✳は実測値


2）NPC-04，MHD，及び DHD の PK パラメータ

投与 B（単回投与）及び C（反復投与）における NPC-04，MHD，及び DHD の PK パラ

メータを Table 2.4.1-5 に示す。

投与 B の AUCinfに比べ投与 C の AUC0-12h は，NPC-04 及び MHD でそれぞれ 76%及び

55%増加した。投与 B の DHD は，定量可能なデータが少なく AUC は算出できなかった。

MHD の Cmax は投与 B に比べ投与 C で増加し，Tmax は投与 B に比べ投与 C で短縮がみ

られた。一方，NPC-04 の Cmax は投与 B に比べ投与 C で増加したが，Tmax は投与 B 及び

C で同程度であった。

MHD の Kel は投与 B 及び C で同程度であった。Kel より算出される投与 B 及び C の平

均消失半減期はそれぞれ 11.3 ± 3.1 時間及び 13.9 ± 8.5 時間であった。NPC-04 及び DHD は，

定量可能なデータが少なく Kel は算出できなかった。

Table 2.4.1-5 NPC-04，MHD，及び DHD の PK パラメータ（N=8，OT/E13 試験）

PKパラメータ投与 B 投与 C NPC-04 MHD DHD NPC-04 MHD DHD

Cmax (µmol/L) 2.7 ± 1.3 13.0 ± 3.9 — 4.1 ± 1.7 38.2 ± 6.1 2.9 ± 1.8 AUC a) (µmol/L*h) 8.0 ± 5.7 255 ± 59 — 14.1 ± 6.4 395 ± 59 23.1 ± 14.8 Tmax (h) 2.0 (1.0～2.0) 6.0 (4.0～8.0) — 1.5 (1.0～2.0) 2.0 (1.0～4.0) 3.0 (2.0～12.0) kel (1/h) — 0.065 ± 0.015 — — 0.059 ± 0.018 —

Source：Table 4，Table 5，及び Table 6 Tmaxは中央値（範囲），その他の薬物動態パラメータは平均値 ± 標準偏差を示す。 a) 投与 B：AUCinf，投与 C：AUC0-12h

（2）PD

1）アンチピリン代謝への影響

投与 A，投与 C，及び後観察期における唾液中アンチピリン濃度の消失半減期を Table

2.4.1-6 に示す。

アンチピリンの消失半減期は，投与 A と比較し，投与 C 及び後観察期に違いはみられな

かった。

Table 2.4.1-6 唾液中アンチピリンの消失半減期（N=8，OT/E13 試験）

投与 A 投与 C 後観察期 a)

Day 8 Day 15

平均値 ± 標準偏差 (h) 10.61 ± 3.29 10.33 ± 3.01 10.42 ± 1.68 9.26 ± 3.03

Source：Table 8 a) 投与 Cの投与後 14日


2）その他の酵素マーカーへの影響

投与 A，投与 C，及び後観察期における 24 時間蓄尿中 6β-hydroxycortisol 濃度を Table

2.4.1-7 に示す。

尿中 6β-hydroxycortisol 濃度は，投与 A と比較し，投与 C 及び後観察期に一貫した変化は

みられなかった。

また，投与 A，投与 C，及び後観察期における血清中 ALA-D 及び PBG-D 濃度，並びに

尿中 ALA 及び PBG 濃度に変動はみられなかった。尿中総ポルフィリン濃度は，投与 C の

いずれの投与時点においても基準範囲を超える増加がみられたが，後観察期では投与 A と

同程度まで減少した。

Table 2.4.1-7 24 時間蓄尿中 6β-hydroxycortisol 濃度（N=8，OT/E13 試験）

基準範囲投与 A 投与 C 後観察期

a) Day 8 Day 15 6β-hydroxycortisol

(µg/24h) 200 – 400 221 ± 180 300 ± 129 250 ± 149 232 ± 129

Source：Table 9 平均値 ± 標準偏差 a) 投与 Cの投与後 14日

3）血清中ホルモンへの影響

投与 A，投与 C，及び後観察期における血清中ホルモン濃度（黄体形成ホルモン，卵胞

刺激ホルモン，黄体刺激ホルモン，アンドロステンジオン，DHAS，テストステロン，

SHBG，FAI）を Table 2.4.1-8 に示す。

ほとんどの血清中ホルモン濃度で臨床的な意義のある変動はみられなかった。黄体刺激

ホルモン濃度では，投与 A と比較し，投与 C 及び後観察期で増加がみられた。黄体刺激ホ

ルモンはストレスホルモンであり，カニューレではなく注射針を介して採取した検体で増

加がみられた。

Table 2.4.1-8 血清中ホルモン濃度（N=8，OT/E13 試験）

基準範囲投与 A 投与 C 後観察期 a)

Day 8 Day 15

黄体形成ホルモン (U/L)

< 8 6.3 ± 2.2 7.2 ± 1.7 7.2 ± 2.7 8.1 ± 2.5

卵胞刺激ホルモン (U/L)

0 – 6.4 3.2 ± 2.7 4.2 ± 3.0 4.6 ± 4.0 3.7 ± 2.7

黄体刺激ホルモン (U/L)

60 – 360 118.3 ± 28.4 170.0 ± 41.4 130.6 ± 28.0 185.7 ± 63.7

アンドロステンジオン(nmol/L)

2 – 11 7.3 ± 3.7 5.3 ± 2.8 7.5 ± 4.2 6.7 ± 2.2

DHAS (nmol/L)

2 – 12 8.3 ± 2.6 8.1 ± 2.5 7.7 ± 2.0 9.9 ± 2.3

テストステロン 11 – 36 14.3 ± 3.8 13.3 ± 2.4 12.6 ± 3.8 13.9 ± 2.4


基準範囲投与 A 投与 C 後観察期 a)

Day 8 Day 15 (nmol/L) SHBG

(nmol/L) 6 – 45 24.9 ± 7.5 25.4 ± 9.1 22.9 ± 6.6 22.4 ± 7.2

FAI

— 58.8 ± 10.5 56.1 ± 16.6 56.6 ± 13.0 65.4 ± 15.3

Source：Table 12，Table 13，及び Table 14 平均値 ± 標準偏差 a) 投与 Cの投与後 14日

結論

投与 A，B，及び C のいずれの投与においても忍容性は良好であった。

単回投与及び反復投与のいずれにおいても NPC-04 は速やかに MHD に代謝され，定常

状態における MHD の AUC0-12h は，単回投与後の AUCinf の 1.5 倍であった。

定常状態における MHD の平均血清中濃度は，単回投与からの予測値に比べ実測値の方

が高かったが，定常状態に達する時間は，予測値及び実測値で同程度（約 50 時間）で

あった。NPC-04 及び MHD の消失に反復投与による影響はなかった。

NPC-04 の反復投与は，アンチピリンの薬物動態，ヘム生合成（血清中 ALA-D 及び

PBG-D，尿中 ALA 及び PBG），尿中 6β-hydroxycortisol，血清中ホルモン（循環テスト

ステロン，DHAS，SHBG，黄体刺激ホルモン，黄体形成ホルモン及び FAI）に影響を

与えなかった。

NPC-04 の代謝における自己誘導や酸化酵素の誘導はみられなかった。



Single center, open label, placebo controlled trial to determine the effects of 900 mg bid

Oxcarbazepine (GP 47 680) on markers of enzyme induction in healthy male volunteers

5.3.3.4-2 参


表題健康男性被験者を対象とし，酵素誘導マーカーでの NPC-04 900 mg 1 日

2 回投与の影響を検討することを目的とした単施設，非盲検，プラセボ

対照試験

試験の目的

・ニフェジピン及びアンチピリンのクリアランスを酵素誘導のマーカー

として，P450 酵素系に及ぼす NPC-04 の高用量の影響を検討する。

また，副次的に，NPC-04，NPC-04 の 10-モノヒドロキシ誘導体

（MHD）］，及び NPC-04 の 10, 11-ジヒドロキシ誘導体（DHD）］の血

漿中薬物動態を検討する。

試験デザイン単施設，非盲検，プラセボ対照試験


ル


・スクリーニング期：21 日間

・NPC-04 又はプラセボ投与期：36 日間

・後観察期：1 日（64 日目のアンチピリンクリアラ

ンス測定の 2 週間後である 80 日目）

本試験のニフェジピン初回投与（1 日目）から後観察期（80 日目）ま

での試験期間は，80 日間であった。

（1）PK 用採血及びサンプル採取時間

・ニフェジピン（血漿サンプル）

1，36 及び 62 日目：投与前，投与後 0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，10，及び 12 時間

・アンチピリン（唾液サンプル）

3，38 及び 64 日目：投与前，投与後 1，2，3，4，6，8，12，24，及

び 48 時間

・NPC-04，MHD，及び DHD（血漿サンプル）

5 及び 40 日目：投与前，投与後 2，4，6，8，10，12，24，36，48，72，及び 168 時間

16，20，24，31，及び 36 日目：投与前

（2）性ホルモン測定用採血時間

性ホルモン結合グロブリン（SHBG）及びテストステロン

1，36 及び 62 日目：治験薬の投与前

対象健康被験者及びさまざまな程度の腎機能障害を有する被験者

選択基準下記の選択基準を満たす健康被験者を対象とした。


項目内容



③ 非喫煙者

④ スクリーニング時に臨床的に意義のある疾患又は臨床的に意義のあ

る臨床検査値異常がない

被験者数 27 例

使用薬剤使用薬剤は，NPC-04 300 mg 錠，プラセボ錠，ニフェジピン 10 mg カプ

セル，アンチピリン 300 mg カプセルを使用した。

投与方法

・NPC-04 又はプラセボ

単回投与：5 日目の朝食後 30 分に，水 150 mL とともに

NPC-04 600 mg 又はプラセボを投与

反復増量投与：12 から 39 日目では，下記の投与方法で食後 30 分

に 1 日 2 回（9:00，21:00）NPC-04 又はプラセボを

投与（ただし 38 日目の朝は，空腹時投与）

12～15 日目（4 日間）：1 回 300 mg 1 日 2 回投与（600 mg/日）

16～19 日目（4 日間）：1 回 600 mg 1 日 2 回投与（1,200 mg/日）

20～23 日目（4 日間）：1 回 750 mg 1 日 2 回投与（1500 mg/日）

24～39 日目（16 日間）：1 回 900 mg 1 日 2 回投与（1,800 mg/日）

40 日目：900 mg を朝に単回投与（900 mg/日）

・ニフェジピン：1，36，及び 62 日目（概ね 9:00）に，水 150 mL とと

もにニフェジピン 20 mg を単回投与

・アンチピリン：3，38，及び 64 日目（概ね 9:00）に，水 150 mL とと

もに空腹時にアンチピリン 600 mg を単回投与

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】

有害事象，身体所見，バイタルサイン，標準 12 誘導心電図，

臨床検査値，薬物乱用

【薬物動態】

PK 測定項目：ニフェジピン（血漿中濃度），アンチピリン（唾液中

濃度），NPC-04，MHD，及び DHD（血漿中濃度）


統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】

安全性データについて正式な統計解析は実施しなかった。血圧，心拍


項目内容

数について評価時期ごとに要約統計量を算出した。

【薬物動態】

・主要効果である投与に関する反応変数として主要パラメータ（T1/2

又は AUC）に，一般線形モデル（GLM）をあてはめた解析を実施し

た。投与間差（NPC-04 – プラセボ）の推定には，GLM の ESTIMATE ス

テートメントを用いた。

・ NPC-04 ， MHD，及び DHD （血漿中濃度）の PK パラメータ朝の投与前の濃度 / 投与量の値については分散分析を適用した。 Tmax 値については Wilcoxon 検定を適用した。

AUCinf/individual dose（Day 5）及び AUC0-12h/individual dose（40 日

目）の値については Student の対応のある t検定を適用した。T1/2 の値も

同様の検定を適用した。



Table 2.4.2-2 検査・観察項目（OT/E28 試験）

NPC-04／プラ

セボ

DA

↓

DB

↓

DB

↓

DC

↓

DC

↓

DD

↓

DD

↓

DE

↓

DE

↓

DE

↓

DE

↓

DF

↓

ニフェジピン

アンチピリン

Ni

↓

An

↓

Ni

↓

An

↓

Ni

↓

An

↓

日数 -21 1 3 5 6 7 8 12 15 16 19 20 23 24 31 36 38 40 62 64 80

検査／報告

No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

最

終

文書同意取

得，個人デー

タ，既往歴，

体温，呼吸

数，家族歴，

合併症，以前

又は現在の薬

剤／非薬剤療

法，選択／除

外基準の確認

●

心電図，一般

診断 ● ●

体重，脈拍

数，血圧 ● ■ □ □ □ □ □ □ □ □ ■ ●

アルコール消

費量 ● ■ ■ ■ ● ● ● ● ● ● ● ● ■ ■ ■ ■ ■ ●

アルコール呼

気検査 ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■


有害事象，併

用薬剤／非薬

剤療法 ■ ■ ■ ● ● ● ● ● ● ● ● ■ ■ ■ ■ ■ ●

臨床検査

・血液検査 ● ● ● ● ●

・全血漿生化

学検査 ● ●

・尿分析 ● ● ● ●

・B型肝炎ス

クリーニング

検査 ●

・薬物スクリ

ーニング検査 ● ●

・特殊血漿生

化学検査 ● ● ● ● ● ● ● ●

薬物動態評価 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

投与薬剤 ◆ ☒ ☒ ☒ ☒ ◇ □午前中投与前，■検査日前夕方，◆配給，◇回収，☒集配 Ni：ニフェジピン，An：アンチピリン DA：Dose A 600 mg単回投与，DB：Dose B 300 mg1日 2回投与，DC: Dose C 600 mg1日 2回投与 DD: Dose D 750 mg1 日 2回投与，DE: Dose E 900 mg1日 2回投与，DF：Dose F 600 mg単回投与

被験者の内訳

被験者募集が困難であった結果，18 名の被験者（NPC-04 群 9 名，プラセボ群 9 名）に

ついて中間解析を実施した。中間解析の結果，アンチピリンの消失（T1/2）及びアベイラ

ビリティ（AUC）について NPC-04 群とプラセボ群で統計的有意差が認められた。19 年

月に試験中止の決定がなされ，19 年月日に治験実施医療機関に連絡された。この

時点までに，さらに 6 名の被験者が，試験を完了した。したがって，計 24 名（NPC-04 群

13 名，プラセボ群 11 名）が最終解析の対象に含められた（Table 2.4.2-3）。

なお，3 名が試験を中止し，うち 1 名は薬物乱用によるプロトコール逸脱のため，他の 2

名は同意の撤回によるものであった。


投与群 NPC-04 群プラセボ群 Total

組入れ 14 13 27

完了 13 11 24

評価対象 13 11 24


試験を完了した被験者 24 名を PK及び安全性の評価対象とした。



組み入れられた被験者 27 名の年齢の範囲は 18 歳～38 歳，体重（試験開始前）は

78.2 ± 9.4 kg（平均 ± 標準偏差）であった。

安全性の結果

（1）有害事象

頻度の高い有害事象の要約を Table 2.4.2-4 に示す。

被験者 19 名（NPC-04 群 9 名，プラセボ群 10 名）で 1 件以上の有害事象が報告された。

NPC-04 群の 13 名中 9 名で 114 件の有害事象が発現し，頭痛が 6 例 14 件，次いで疲労が

4 例 67 件と多く，1 名の被験者で疲労 47 件（すべて中等度，治験薬との関連あり）が発現

した。頭痛は，いずれも軽度又は中等度であり，治験責任医師により 1 名が治験薬との関

連ありと判定された以外は，いずれも関連なし又はおそらく関連なしと判定された。

プラセボ群の 11 名中 10 名で 33 件の有害事象が発現し，頭痛が 7 例 16 件で最も多かっ

た。プラセボ群の有害事象は，治験責任医師によりいずれも治験薬との関連なしと判定さ

れた（非盲検試験）。

Table 2.4.2-4 頻度の高い有害事象の要約（OT/E28 試験）

有害事象 NPC-04 群プラセボ群件数例数件数例数

頭痛 14 6 16 7

疲労／傾眠 67 4 - -

悪心／嘔吐 3 2 3 2

感染症 7 5 5 4



死亡及び重篤な有害事象はなかった。

（3）臨床検査

NPC-04 群の 1 名を除き，臨床検査値は基準値又は臨床的に意味のない基準外の値であっ

た。

1 名の被験者で，腎感染に伴う臨床的に意味のある尿蛋白及び尿潜血の異常値がみられ

た。本被験者は試験を完了した。

PK の結果

（1）ニフェジピン及びアンチピリンのクリアランス

1）ニフェジピン（血漿中濃度）及びアンチピリン（唾液中濃度）の PKパラメータ


NPC-04 群のニフェジピンの PK パラメータを Table 2.4.2-5 に，プラセボ群のニフェジピ

ンの PKパラメータを Table 2.4.2-6 に示す。

Table 2.4.2-5 NPC-04 群のニフェジピンの PK パラメータ（N=13，OT/E28 試験）

PKパラメータ Day 1 （NPC-04投与前）

Day 36 （NPC-04投与中）

Day 62 （NPC-04投与後）

AUC0-12h (ng/mL*h) 272 ± 124 206 ± 82 240 ± 94 AUCinf (ng/mL*h) 281 ± 129 213 ± 83.7 250 ± 103

Cmax (ng/mL) 113 ± 63 86 ± 54 87 ± 47 T1/2 (h) 2.4 ± 0.6 2.2 ± 0.5 2.3 ± 0.6 Tmax (h) 1.0 1.0 1.0

CL/F (L/h) 90.2 ± 47.1 110 ± 48.8 92.5 ± 34.8


Table 2.4.2-6 プラセボ群のニフェジピンの PK パラメータ（N=11，OT/E28 試験） PKパラメータ Day 1

（プラセボ投与前） Day 36

（プラセボ投与中） Day 62

（プラセボ投与後） AUC0-12h (ng/mL*h) 313 ± 162 321 ± 176 295 ± 189

AUCinf (ng/mL*h) 336 ± 178 339 ± 191 325 ± 226 Cmax (ng/mL) 121 ± 93 161 ± 140 96 ± 78

T1/2 (h) 2.8 ± 0.6 2.7 ± 0.4 2.9 ± 0.8 Tmax (h) 1.0 1.0 1.5

CL/F (L/h) 77.3 ± 47.4 79.5 ± 47.9 97.0 ± 92.4

Source： Exhibit 6.2.-2 Tmaxは中央値，その他の PKパラメータは平均値 ± 標準偏差を示す。

NPC-04 群のアンチピリンの PK パラメータを Table 2.4.2-7 に，プラセボ群のアンチピリ

ンの PKパラメータを Table 2.4.2-8 に示す。

Table 2.4.2-7 NPC-04 群のアンチピリンの PK パラメータ（N=13，OT/E28 試験）

PKパラメータ Day 3 （NPC-04投与前）

Day 38 （NPC-04投与中）

Day 64 （NPC-04投与後）

AUC0-48h (µg/mL*h) 179 ± 32 135 ± 32 164 ± 34 AUCinf (µg/mL*h) 192 ± 37.5 141 ± 34.9 175 ± 42.7

Cmax (µg/mL) 11.1 ± 1.3 10.6 ± 1.4 11.1 ± 1.0 T1/2 (h) 12.0 ± 1.7 9.5 ± 1.8 11.5 ± 2.1 Tmax (h) 1.0 1.0 1.0

CL/F (L/h) 3.24 ± 0.67 4.48 ± 1.05 3.59 ± 0.89


Table 2.4.2-8 プラセボ群のアンチピリンの PK パラメータ（N=11，OT/E28 試験） PKパラメータ Day 3

（プラセボ投与前） Day 38

（プラセボ投与中） Day 64

（プラセボ投与後） AUC0-48h (µg/mL*h) 175 ± 38 185 ± 53 188 ± 62

AUCinf (µg/mL*h) 186 ± 40.7 203 ± 67.4 205 ± 74.2 Cmax (µg/mL) 11.5 ± 1.7 11.3 ± 1.8 11.8 ± 2.4

T1/2 (h) 11.4 ± 0.7 12.3 ± 2.9 12.4 ± 2.5


PKパラメータ Day 3 （プラセボ投与前）

Day 38 （プラセボ投与中）

Day 64 （プラセボ投与後）

Tmax (h) 1.0 1.0 1.0 CL/F (L/h) 3.37 ± 0.74 3.26 ± 1.04 3.28 ± 1.11


2）ニフェジピン（血漿中濃度）及びアンチピリン（唾液中濃度）の PK パラメータの解析

結果

アンチピリンの T1/2 及び AUC は，プラセボ群に比較して NPC-04 群で低値であった。

この減少は約 20%で統計的に有意であった。ニフェジピンの AUC については，被験者間

及び被験者内でばらつきが大きかったことから統計的に有意ではなく，酵素誘導のさらな

るエビデンスとはならなかった。

時期効果はみられなかった。

（2）SHBG 及びテストステロンへの影響

NPC-04 群及びプラセボ群のすべての被験者で，SHBG 及びテストステロン値は基準範囲

内にあった。NPC-04 の投与中及び投与後で，SHBG 及びテストステロン値に変化はみられ

なかった。

（3）NPC-04，MHD，及び DHD（血漿中濃度）の PK

1）単回投与（Day 5）及び反復投与（Day 40）

NPC-04，MHD，及び DHD の PK パラメータについて，Cmax 及び AUC（n=13），

AUC/dose（600 mg と 900 mg の比較のため），T1/2（n=8～13）及び Tmax を Table 2.4.2-9

に示す。 MHD

MHD は，NPC-04 600 mg 単回投与後 6 時間，NPC-04 900 mg 反復投与後 4 時間で Cmax

に到達した。この Tmax の差に有意差はみられなかった。反復投与後の Cmax/dose は，単

回投与後の約 3 倍を超えていた。Tmax 到達後の血漿中濃度の減少は二相性を示し，α 相

（12～36 時間）の平均 T1/2 は，単回投与が約 15 時間，反復投与が約 19 時間であり，β 相

（36～72 時間）の平均 T1/2 は，いずれも約 10 時間であった。

定常状態での濃度の Fluctuation Index は，Cmax，Cav，及び Cmin（朝の最低濃度又は夜

の投与前濃度）を用いて推定した。平均 Fluctuation Index は，朝の最低濃度では 18%，夜

の投与前濃度では 25%であった。

単回投与と反復投与で Cmax/dose に有意差がみられた（Student の対応のある t 検定，

α = 0.01，t crit = 3.06，t est = 4.33）。[AUC0-12h/dose（Day 40）] / [AUCinf（単回投与）]比

は約 1.25（n = 13）であった。


600 mg 単回投与時の血漿中濃度から予測した，用量補正した定常状態の濃度と Day 40

での実測値の比較では，被験者のほとんどで予測値が実測値より低値であった。

単回投与後 12 時間までの血漿中濃度，及び反復投与後 12～36 時間で算出された T1/2

（すなわち，α 相 = 19h）を用いたとき，予測濃度は Day 40 での実測値と良好な一致がみ

られた。 NPC-04

定常状態の NPC-04 濃度は，平均で MHD 濃度の約 3%であった。血漿中濃度は投与後 1

～4 時間で Cmax に到達した。反復投与後の Cmax は単回投与後と同様であった。Tmax 以

降，血漿中濃度の減少は二相性を示し，α 相（6～10 時間）の平均 T1/2 は，単回投与が約

3 時間，反復投与が約 6 時間であり，β 相（12 時間以降）の平均 T1/2 は，単回投与が約 10

時間，反復投与が 13 時間であった。定常状態時の AUC （AUC0-12h）は単回投与後の

AUCinf と同様であった。AUC/dose 値に有意差はみられなかった（Student の対応のある t

検定，p = 0.05，t crit = 2.18，t est = 0.52）。

600 mg 単回投与時の血漿中濃度から予測した，用量補正した定常状態の濃度は Day 40

での実測値と良好な一致がみられた。 DHD

定常状態の DHD 濃度は平均で MHD 濃度の約 6%であった。血漿中濃度は投与後 12～24

時間で Cmax に到達した。反復投与後の Cmax/individual dose 値は単回投与後の 10 倍を超

えていた。Tmax 以降，血漿中濃度の減少は一相性を示し，平均 T1/2 は，単回投与が約 25

時間，反復投与が約 21 時間であった。


Table 2.4.2-9 MHD，NPC-04，及び DHD の PK パラメータ（OT/E28 試験）

投与 PKパラメータ NPC-04 600 mg

初回投与，Day 5 NPC-04 900 mg 1 日 2 回

最終投与，Day 40

MHD

Cmax (µmol/L) 20.9 ± 1.9 92.0 ± 14.6 Tmax (h) 6 4 AUC a) (µmol/L*h) 541 ± 88 995 ± 146 AUC/dose [(µmol/L*h)/(µmol/kg)] 17.0 ± 2.4 20.9 ± 3.2 T1/2，α (12-36h)，β (36-72h) (h) α 15.1 ± 2.6，β 9.4 ± 1.2 α 19.1 ± 2.4，β 10.7 ± 2.5 NPC-04

Cmax (µmol/L) 4.31 ± 1.23 6.54 ± 1.98 Tmax (h) 2 2 AUC a) (µmol/L*h) 22.6 ± 5.6 35.0 ± 7.2 AUC/dose [(µmol/L*h)/(µmol/kg)] 0.706 ± 0.141 0.733 ± 0.131 T1/2，α (6-10h)，β (24-48h) (h) α 3.4 ± 1.0，β 9.9 ± 2.3 α 5.7 ± 2.1，β 13.1 ± 3.4 DHD

Cmax (µmol/L) 0.46 ± 0.12 5.46 ± 1.61 Tmax (h) 24 - AUC a) (µmol/L*h) 25.7 ± 6.7 60.5 ± 18.1 AUC/dose [(µmol/L*h)/(µmol/kg)] 0.806 ± 0.188 1.26 ± 0.32 T1/2 (h) 25 ± 5 21 ± 6

Source：Exhibit 6.2.-5 Tmaxは中央値，その他の PKパラメータは平均値 ± 標準偏差を示す。 a) AUC：単回投与後では AUCinf，Day 40では AUC0-12h

2）朝の投与前の血漿中濃度（Day 16 から Day 40）

NPC-04，MHD，及び DHD について，朝の投与前の血漿中濃度（n = 13）を Table 2.4.2-

10 に示す。 MHD

C/individual dose について分散分析を適用した結果，投与間に有意差はみられなかった

（300 mg～900 mg 1 日 2 回，Day 16～Day31）。また，朝の投与前濃度についての分散分

析の結果，Day 31～Day40 に有意差はみられなかった。被験者間では有意差がみられた。

MHD の朝の投与前濃度と各被験者の投与量の線形回帰分析では，相関係数が 0.92，切

片（平均 ± 標準偏差）が 3.3 ± 13.1 µmol/L であった。被験者に対しての良好な相関係数及

び切片が低値であることから，MHD は用量依存的に増加することが示された。

Day 40 での朝の投与前濃度は夜の投与前濃度に比較し約 10%高く，濃度間に有意差がみ

られた（対応のある t-検定，p = 0.01）。 NPC-04

NPC-04 の朝の投与前濃度は，MHD の朝の投与前濃度より低値で推移し，用量依存関係

を下回って増加した。


DHD

DHD の朝の投与前濃度は，用量依存関係を若干上回って増加した。これは，DHD の

T1/2 が比較的長い（約 25 時間）ことによると考えられ，1 日 2 回投与 300 mg から 750 mg

への 4 日間隔での増量投与では定常状態に到達しなかった。DHD 濃度は，MHD 濃度の 7%

未満であった。

Table 2.4.2-10 MHD，NPC-04，及び DHD の朝の投与前の血漿中濃度（µmol/L）

（OT/E28 試験） NPC-04 1日 2回投与の 1回投与量／投与 Day

未変化体，代謝物

300 mg (Day 16)

600 mg (Day 20)

750 mg (Day 24)

900 mg (Day 31)

900 mg (Day 36)

900 mg (Day 40)

MHD 28.2 ± 8.1 55.2 ± 13.7 68.4 ± 11.2 78.8 ± 18.5 83.6 ± 19.8 79.1 ± 13.4 NPC-04 0.90 ± 1.57 1.35 ± 1.39 1.15 ± 0.30 1.46 ± 0.40 1.55 ± 0.47 1.48 ± 0.40

DHD 0.99 ± 0.44 2.66 ± 1.66 3.56 ± 1.53 5.19 ± 2.27 5.50 ± 2.76 5.17 ± 1.66


結論

NPC-04 群でのアンチピリンの AUC 及び T1/2 が，平均 20%減少した。このことから，

NPC-04 が P450 酵素系の酵素誘導物質であることが示された。

ニフェジピンデータの被験者間及び被験者内のばらつきが大きかったため，ニフェジ

ピンの PKでは，アンチピリンでの結果の確認ができなかった。

SHBG 及びテストステロンの濃度は，NPC-04 投与中，基準値を維持していた。

NPC-04 の 300 mg～900 mg 1 日 2 回反復投与後の MHD の朝の投与前の濃度は，用量依

存的であり，低用量での定常状態の朝の投与前の濃度から予測可能なものであった。

男性健康被験者に NPC-04 の高用量（900 mg）を投与したとき，忍容性は良好で，重篤

な有害事象はみられなかった。


2.4.3 外国 NGB90027 試験（参考資料）

A double-blind, placebo controlled, single centre evaluation of potential interactions between

oxcarbazepine and carbamazepine, valproate or phenytoin in adult epileptic patients

5.3.3.4-3 参

Table 2.4.3-1 NGB90027 試験の概要項目内容

表題成人てんかん患者を対象とし，NPC-04 及びカルバマゼピン，バルプロ酸又

はフェニトイン間のポテンシャル相互作用の検討を目的とした単施設，プ

ラセボ対照，二重盲検比較試験

試験の目的

NPC-04 の反復投与による NPC-04 の 10-モノヒドロキシ誘導体（MHD）及

び NPC-04 の 10, 11-ジヒドロキシ誘導体（DHD）の PK への影響を検討す

る。

・抗てんかん薬（カルバマゼピン，バルプロ酸，又はフェニトイン）の

NPC-04 との併用投与（単回及び反復）による MHD 及び DHD の PK への影

響を検討する。

・NPC-04 との併用投与による抗てんかん薬（カルバマゼピン，バルプロ

酸，又はフェニトイン）の PK への影響を検討する。また，副次目的とし

て，NPC-04 投与後 2 及び 6 時間の認知／精神運動機能検査での変化を検討

する。

試験デザイン単施設，プラセボ対照，二重盲検比較試験

試験スケジュ

ール


・PK 用採血時点：

・NPC-04，MHD，DHD，カルバマゼピン，カルバマゼピン代謝物（10, 11-エポキシ体），バルプロ酸，及びフェニトイン：単回投与日及び反復投

与（第 1 及び第 2 投与期）の各最終日の朝投与前，投与後 1，2，4，6，8，10，12，24，32，48，72 時間


項目内容

なお，単回投与日は NPC-04，MHD，及び DHD の PK 用の採血のみ，第 2投与期の最終日は A 群，B 群，及び C 群でのみ採血。

対象小児てんかん患者

選択基準

以下の選択基準を満たす小児てんかん患者を組み入れた。

① 年齢 16～64 歳の男女

② 抗てんかん薬の単独治療下で発作を 2 回以上発現している者，かつ二次

性全般化発作を伴う又は伴わない原発性全般発作あるいは部分発作と

診断され，試験組入れ前 12 ヵ月以内に試験組入れ前 2 ヵ月以上，抗て

んかん薬（カルバマゼピン，バルプロ酸，又はフェニトイン）の単独

治療を受けた者（A 群，B 群，又は C 群）

③ 試験組入れ時に二次性全般化発作を伴う又は伴わない原発性全般発作

あるいは部分発作と新たに診断された者又は試験組入れ前 2 ヵ月以上い

ずれの抗てんかん薬も服用していない者（D 群）

④ 妊娠可能な女性の場合は，安全な避妊法を使用している者

被験者数 43 例

使用薬剤 NPC-04 300 mg 錠，プラセボ錠

投与方法

A 群，B 群，及び C 群・・・NPC-04 600 mg の単回経口投与

NPC-04 300 mg 1 日 3 回又はプラセボの

3 週間反復投与（第 1 投与期）。

NPC-04 300 mg 1 日 3 回又はプラセボの

3 週間反復投与（第 2 投与期）

D 群・・・NPC-04 600 mg の単回経口投与

非盲検下で NPC-04 300 mg 1 日 3 回の

3 週間反復投与

NPC-04 の反復投与・・・1 日目：300 mg 1 日 1 回，2～4 日目：300 mg 1 日 2 回，5 日目以降：300 mg 1 日 3 回

※抗てんかん薬（カルバマゼピン，バルプロ酸，又はフェニトイン）は，

NPC-04 の単回投与及び反復投与（第 1 及び第 2 投与期）の各 1 日目に投与

した以外は，試験期間を通して同時刻に試験組入れ前と同用量を投与し

た。

評価項目


【有効性】

・本試験では有効性の評価を実施しなかったが，登録された全被験者の発

作の発現頻度データを収集した。

【安全性】

有害事象，臨床検査，身体所見，認知／精神運動機能検査

【薬物動態】

PK 測定項目：MHD，DHD，カルバマゼピン，カルバマゼピン代謝物，バ


項目内容ルプロ酸，又はフェニトイン

統計手法

【有効性】

・発作の発現頻度について要約集計した。正式な統計解析は未実施。

【安全性】


【薬物動態】

各 PK パラメータについて，以下の解析を行った。

投与群の影響を分散分析により推定し，D 群の平均値に対する A 群，B群，及び C 群の平均値の比の 90％信頼区間を算出した。

反復投与の影響を，単回投与を対照として，被験者効果及び投与頻度効

果を含めた分散分析により推定し，単回投与時の平均値に対する反復投与

時の平均値の比について 90％信頼区間を算出した。

他の抗てんかん薬の PK に対する NPC-04 の影響を，被験者効果及び治験

薬効果を含めた分散分析により推定し，プラセボ群の平均値に対する NPC-04 群の平均値の比について 90％信頼区間を算出した。

有意水準は α = 0.05 を用いた。各 PK パラメータを対数変換することによ

り，分散分析の変動係数の推定には二乗平均平方根誤差を使用した。




被験者 43 名（男性 18 名，女性 25 名）が本試験に組み入れられ，35 名が試験を完了し

た。36 名が抗てんかん薬［A 群（カルバマゼピン），B 群（バルプロ酸），C 群（フェニ

トイン）：各 12 名］を併用投与した。

Table 2.4.3-2 被験者の内訳（NGB90027 試験）

A群 B 群 C 群 D 群 Total

組入れ 12 12 12 7 43

完了 9 9 10 7 35

中止 3 3 2 0 8

中止理由

有害事象 2 3 1 0 6

臨床検査値異常 1 0 0 0 1

管理上の理由 0 0 1 0 1





Table 2.4.3-3 解析対象集団（NGB90027 試験）

A群 B 群 C 群 D 群 Total

安全性解析対象集団

臨床検査 12 12 12 7 43

有害事象 7 5 5 6 23

PK解析対象集団 12 12 12 7 43

認知／精神運動機能検査 12 12 12 7 43



全被験者の年齢の範囲は 16～62 歳（平均年齢 36 歳），身長の範囲は 145～191 cm，体

重の範囲は 44.5～99.8 kg であった。

有効性の結果

抗てんかん薬を併用投与された 36 名の被験者うち，ベースライン（スクリーニング時）

と比較して発作の頻度が減少したのは 23 名（63.8%），増加したのは 5 名（13.8%）であ

った。

安全性の結果

（1）有害事象

有害事象は 17 名 26 件発現し，このうち 20 件が NPC-04 反復投与時，1 件が NPC-04 単

回投与時，5 件がプラセボ投与時の発現であった。

発現した有害事象は，悪心（5 名，11.6%），疲労／鎮静（6 名，13.9%），浮動性めま

い（5 名，11.6%），霧視（1 名，2.3%），ヘモグロビン減少（1 名，2.3%），錯乱（1 名，

2.3%），嘔吐（2 名，4.6%），頭痛（2 名，4.6%），紅斑性皮疹（1 名，2.3%），不安／泣

き／情緒不安定（emotional upset）（1 名，2.3%）であった。重症度が高度であった事象は，

疲労／鎮静（2 名，4.6%）及び浮動性めまい（1 名，2.3%）であった。疲労／鎮静の 1 名

及び浮動性めまいの 1 名が NPC-04 投与時の発現であり，いずれも 300 mg に減量し，再度

5 日間で 900 mg まで漸増した。その他の有害事象はいずれも軽度又は中等度であった。


死亡及び重篤な有害事象は報告されなかった。




投与中止に至った有害事象は 43 名のうち 6 名（13.9%）に発現した。このうち NPC-04

投与時に投与中止に至ったのは 5 名［錯乱（被験者番号：，以下同様），悪心・嘔吐・

浮動性めまい（），頭痛・不安・泣き・情緒不安定（），紅斑性皮疹（）,及び

悪心・嘔吐（）］，プラセボ投与時は 1 名［頭痛（）］であった。

（4）臨床検査

ベースラインでの臨床検査値の平均値は，各投与群間で同程度であったが，クレアチニ

ン及びビリルビンの平均値は D 群で高かった。アルカリホスファターゼ及び γ-GTP はいず

れも C 群で高値であった。γ-GTP のベースライン値は B 群及び D 群と比較して A 群で高か

ったが，C 群では高くなかった。

本試験期間中に，いずれの投与群でも臨床的に意義のある臨床検査値の変動はなかった。

偶発的一過性の異常値が散見されたが，いずれも回復した。プラセボ投与時に 1 名（被験

者番号：）がヘモグロビン減少（8.6 g/dL）により投与を中止した。正常範囲を著しく

外れた臨床検査値もみられなかった。

（5）認知／精神運動機能検査

単回投与時，反復投与時（第 1 及び第 2 投与期）の投与 2 時間後並びに投与 6 時間後の

いずれの時点でも，精神状態に重要な変化はみられず，不顕性であった。

PKの結果

（1）MHD の PK：NPC-04 単回投与 vs 反復投与

NPC-04 単回及び反復投与後の PKパラメータを Table 2.4.3-4 に示す。

D 群の NPC-04 反復投与時の定常状態での AUC0-8h の幾何平均値は，単回投与時の

AUCinf と比較して高かった。A 群，B 群，及び C 群での単回投与と定常状態との比較では，

AUC に有意な差はみられなかった。また，A 群，C 群，及び D 群では，NPC-04 単回及び

反復投与後の T1/2 に大きな差はみられなかったが，B 群では反復投与後に有意な短縮がみ

られた。

Table 2.4.3-4 NPC-04 単回及び反復投与後の MHD の PK パラメータ

投与 A群 B 群 C 群 D群

AUCinf (h*µg/mL) 単回 85.0 (50.0 – 181) 97.2 (38.6 – 157) 98.5 (71.9 – 181) 103 (79.6 – 135)

AUC0-8h (h*µg/mL) 反復 71.6 (43.0 – 137) 98.5 (57.8 – 201) 85.5 (42.1 – 160) 120 (87.7 – 184)

比（反復／単回）［90%信頼区間］

- 0.84

[0.65 – 1.09] 1.01

[0.88 – 1.16] 0.87

[0.74 – 1.01] 1.16 a)

[1.02 – 1.33]

T1/2 (h) 単回 12.5 (8.06 – 16.2) 15.3 (10.4 – 19.1) 11.6 (6.16 – 19.2) 11.9 (9.51 – 16.8)

反復 11.6 (8.09 – 19.1) 11.9 (5.54 – 15.3) 10.8 (7.54 – 15.8) 13.0 (10.2 – 22.9)


投与 A群 B 群 C 群 D群

比（反復／単回）［90%信頼区間］

0.93

[0.80 – 1.09] 0.78 a)

[0.67 – 0.90] 0.93

[0.79 – 1.10] 1.1

[0.92 – 1.31]

Cmax (µg/mL) 単回 3.70 (2.24 – 6.84) 3.48 (1.66 – 9.4) 4.70 (2.74 – 9.09) 4.07 (3.14 – 6.76)

反復 10.3 (6.10 – 18.9) 13.7 (8.12 – 27.5) 13.2 (5.64 – 26.9) 22.1 (12.5 – 43.0)

Source：Exhibit 6.2.-1，Exhibit 6.2.-2，Exhibit 6.2.-3，Table 6.2.-2，Table 6.2.-4，Table 6.2.-8，Table 6.2.-11 PKパラメータは幾何平均値（範囲）を示す A群：単回投与；N = 12，反復投与；N = 9 B 群：単回投与；N = 12（T1/2のみ N = 11），反復投与；N = 9 C 群：単回投与；N = 12（T1/2のみ N = 10），反復投与；N = 11 D群：単回投与；N = 7，反復投与；N = 7（いずれも T1/2のみ N = 6） a) 有意水準 α = 0.1で有意差あり

（2）MHD の PK：NPC-04 単回投与（抗てんかん薬併用／非併用）

NPC-04 単回投与後の MHD の PKパラメータを Table 2.4.3-5 に示す。

単回投与後の AUCinf の幾何平均値は，投与群間に大きな差はみられなかった。B 群で

は，D 群と比較して T1/2 の幾何平均値に有意な差（30%の延長）がみられた。A 群及び C

群では，D 群との有意な差はみられなかった。Cmax では投与群間に有意な差はみられな

かった。

Table 2.4.3-5 NPC-04 単回投与後の MHD の PK パラメータの群間比較 A群

N = 12 B 群

N = 12 C 群

N = 12 D 群 N = 7

AUCinf (h*µg/mL) 85.0 (50.0 – 181) 97.2 (38.6 – 157) 98.5 (71.9 – 181) 103 (79.6 – 135)

D 群との比［90%信頼区間］

0.82 [0.63 – 1.08]

0.94 [0.72 – 1.24]

0.96 [0.73 – 1.26]

-

T1/2 (h) a) 12.5 (8.06 – 16.2) 15.3 (10.4 – 19.1) 11.6 (6.16 – 19.2) 11.9 (9.51 – 16.8) D 群との比［90%信頼区間］

1.05 [0.85 – 1.30]

1.30 b) [1.05 – 1.60]

0.98 [0.79 – 1.21]

-

Cmax (µg/mL) 3.70 (2.24 – 6.84) 3.48 (1.66 – 9.40) 4.70 (2.74 – 9.09) 4.07 (3.14 – 6.76) D 群との比［90%信頼区間］

0.91 [0.68 – 1.22]

0.86 [0.64 – 1.15]

1.15 [0.86 – 1.55]

-

Tmax (h) 4 (3.0 – 32.0) 6 (1.0 – 15.0) 4 (2.0 – 10.0) 6 (2.0 – 10.0) Source：Exhibit 6.2.-4，Exhibit 6.2.-5，Exhibit 6.2.-6，Table 6.2.-2，Table 6.2.-4，Table 6.2.-8，Table 6.2.-11 各 PKパラメータの値は幾何平均値（範囲），Tmaxは中央値（範囲） a) A群：N = 12，B群：N = 11，C群：N = 10，D群：N = 6 b) 有意水準 α = 0.1で有意差あり

（3）MHD の PK：NPC-04 反復投与（抗てんかん薬併用／非併用）

NPC-04 反復投与後の MHD の PKパラメータを Table 2.4.3-6 に示す。

定常状態での AUC0-8h の幾何平均値は，D 群（NPC-04 単独投与）で他の投与群と比較

して高く，A 群及び C 群とは有意な差がみられた。D 群との AUC0-8h 比は A 群での 0.6 か

ら B 群での 0.82 の範囲であった。T1/2 の幾何平均値は，D 群で他の投与群と比較して延長


したが，有意な差ではなかった。Cmax の幾何平均値は，D 群で他の投与群と比較して有

意に高かった。

Table 2.4.3-6 NPC-04 反復投与後の MHD の PK パラメータの群間比較

A群 N = 9

B 群 N = 9

C 群 N = 11

D 群 N = 7

AUC0-8h (h*µg/mL) 71.6 (43.0 – 137) 98.5 (57.8 – 201) 85.5 (42.1 – 160) 120 (87.7 – 184) D 群との比［90%信頼区間］

0.60 a) [0.43 – 0.83]

0.82 [0.60 – 1.13]

0.71 a) [0.52 – 0.97]

-

T1/2 (h) 11.6 (8.09 – 19.1) 11.9 (10.3 – 15.3) 10.8 (7.54 – 15.8) 13.0 (10.2 – 22.9) D 群との比［90%信頼区間］

0.89 [0.70 – 1.15]

0.91 [0.71 – 1.17]

0.83 [0.65 – 1.06]

-

Cmax (µg/mL) 10.3 (6.10 – 18.9) 13.7 (8.12 – 27.5) 13.2 (5.64 – 26.9) 22.1 (12.5 – 43.0) D 群との比［90%信頼区間］

0.47 a) [0.32 – 0.67]

0.62 a) [0.43 – 0.90]

0.60 a) [0.42 – 0.85]

-

Source：Exhibit 6.2.-7，Exhibit 6.2.-8，Table 6.2.-2，Table 6.2.-4，Table 6.2.-8，Table 6.2.-11 PKパラメータは幾何平均値（範囲）を示す a) 有意水準 α = 0.1で有意差あり

（4）抗てんかん薬の PK への NPC-04 の影響

NPC-04 又はプラセボ併用投与時の定常状態でのカルバマゼピン，カルバマゼピン代謝物，

バルプロ酸，及びフェニトインの AUC を Table 2.4.3-7 に示す。

定常状態でのカルバマゼピン，バルプロ酸並びにフェニトインの AUC0-12h は，NPC-04

併用投与ではプラセボ併用投与と比較して，それぞれ 8%上昇，8%低下，並びに 9%上昇し，

その差はいずれも小さかった。カルバマゼピン及びフェニトインの AUC0-12h の幾何平均

値は，NPC-04 併用投与でプラセボ併用投与と比較して上昇したが，臨床的に重要なもので

はなかった。カルバマゼピン代謝物の AUC0-12h の平均値は，NPC-04 併用投与でプラセボ

併用投与と比較して有意に上昇した（30%）が，2 名の外れ値によるものと考えられた。

Table 2.4.3-7 定常状態でのカルバマゼピン，カルバマゼピン代謝物，バルプロ酸，及

びフェニトインの AUC（NGB90027 試験）カルバマゼピンバルプロ酸フェニトインカルバマゼピンカルバマゼピン

代謝物

AUC0-12h (h*µg/mL)

NPC-04 併用 N = 9 101 (74.4 – 160)

N = 9 16.6 (7.17 – 40.57)

N = 9 1090 (413 – 2290)

N = 11 333 (148 – 555)

プラセボ併用 N = 10 94.0 (39.3 – 184)

N = 10 12.8 (4.00 – 33.1)

N = 9 1190 (727 – 2525)

N = 10 305 (184 – 508)

比（NPC-04 併用／プ

ラセボ併用）［90%信頼区間］

1.08 [0.90 – 1.29]

1.30 a) [1.01 – 1.68]

0.92 [0.81 – 1.03]

1.09 [0.93 – 1.27]

Source：Exhibit 6.2.-9，Table 6.2.-5，Table 6.2.-6，Table 6.2.-9，Table 6.2.-12 PKパラメータは幾何平均値（範囲）を示す a) 有意水準 α = 0.1で有意差あり


結論

NPC-04 の忍容性は良好で，最もよくみられた有害事象は疲労／鎮静であった。

認知／精神運動機能検査では，抗てんかん薬と NPC-04 又はプラセボとの併用投与によ

る臨床的に重要な変化はみられなかった。

本試験は有効性を評価するためにデザインされたものではなく，NPC-04 投与も最適な

漸増法によるものではなかった。しかしながら，本試験で投与した NPC-04 の用量

（300～900 mg/日）は，カルバマゼピン，バルプロ酸，又はフェニトインにて単独治

療中のてんかん患者に対する補助療法としての投与方法の範囲内であり，臨床的に重

要でないわずかな PK相互作用を示した。

カルバマゼピン又はフェニトインを服用中の患者に対する NPC-04 併用投与時の血漿中

MHD 濃度（AUC0-8h）は，プラセボ併用投与時と比較してそれぞれ 40%及び 29%低下

した。

反復投与時の定常状態でのカルバマゼピン代謝物の AUC0-12h は，NPC-04 の併用投与

により，プラセボ併用投与と比較して 30%増加したが，臨床的に意義のあるものでは

なかった。


2.4.4 外国 NIOC08 試験（参考資料）

An open-label study to evaluate the influence of phenobarbitone and sodium valproate, chronically

administered as monotherapy, on the pharmacokinetics of an acute dose of oxcarbazepine 600 mg, in

comparison with the pharmacokinetics observed in non-treated subjects

5.3.3.4-4 参

Table 2.4.4-1 NIOC08 試験の概要項目内容

表題未投与患者で観察された薬物動態と比較し，NPC-04 600mg 急性投与量の薬

物動態に対し，単剤療法としての長期投与でフェノバルビタール及びバルプ

ロ酸ナトリウムの影響を検討することを目的とした非盲検試験

試験の目的健康被験者と比較して，バルプロ酸又はフェノバルビタールの単剤治療を受

けているてんかん患者に対する NPC-04 600 mg 単回経口投与後の NPC-04 の

10-モノヒドロキシ誘導体（MHD）の PK に及ぼす影響を検討する。

試験デザイン多施設共同，非盲検試験

試験スケジュ

ール


・健康被験者・・・NPC-04 600 mg の単回投与

・てんかん患者・・・バルプロ酸又はフェノバルビタール及び NPC-04

600 mg の併用単回投与

・PK 用採血時点：NPC-04 の投与直前（ベースライン），投与後 0.5，1，2，4，6，9，12，24，及び 32 時間

対象健康被験者，てんかん患者

選択基準

年齢 18～35 歳の男女で，身長及び体重が 0.5～0.95 パーセンタイル（NHCS標準値）である健康被験者及び外来てんかん患者を対象とした。

なお，てんかん患者については，バルプロ酸又はフェノバルビタールの

単剤治療を 2 ヵ月間以上受けており，投与量がそれぞれ 100 mg 又は 1000 mg

以上である者を対象とした。

被験者数 24 例

使用薬剤 NPC-04 300mg 錠

投与方法

各被験者に対して，午前 8 時に NPC-04 600 mg（300 mg 錠 × 2 錠）を単回経

口投与した。てんかん患者に対してはバルプロ酸又はフェノバルビタールを

同時に服用させた。

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】

有害事象

【薬物動態】


項目内容

PK 測定項目：MHD

統計手法

【有効性】

発作の発現頻度について要約集計した。正式な統計解析は行われなかっ

た。

【安全性】


【薬物動態】

MHD の AUC を線形台形法により算出した。分散分析及び t-検定による 2群比較（健康被験者群及びフェノバルビタール投与てんかん患者群，健康被

験者群及びバルプロ酸投与てんかん患者群，α エラーを Bonferroni 法により

調整）を用いて解析した。

また，MHD の Tmax 及び Cmax についても同様に解析した。

実施施設 2 施設，イタリア



健康被験者 8 名，フェノバルビタール投与てんかん患者 8 名及びバルプロ酸投与てんか

ん患者 8 名が本試験に組み入れられ，全員が試験を完了した。

Table 2.4.4-1 被験者の内訳（NIOC08 試験）

健康被験者フェノバルビタール投与てんかん患者バルプロ酸投与てんかん患者

組入れ 8 8 8

完了 8 8 8

中止 0 0 0

Source： CLINICAL TRIAL REPORT SUMMARYの Number of subjects



本試験を完了した健康被験者及びてんかん患者の全 24 名を PK 及び安全性の評価対象と

した。

Table 2.4.4-2 解析対象集団（NIOC08 試験）

健康被験者フェノバルビタール投与

てんかん患者バルプロ酸投与てんかん患者

PK解析対象集団 8 8 8

安全性解析対象集団 8 8 8

Source：CLINICAL TRIAL REPORT SUMMARY の Number of subjects



てんかん患者 16 名のうち男性及び女性はいずれも 8 名，健康被験者 8 名のうち男性及び

女性はいずれも 4 名であった。全被験者 24 名の年齢の範囲は 23.92 ± 3.59 歳（平均値 ± 標

準偏差，以下同様）（範囲：22～27 歳），体重は 66.63 ± 13.30 kg（49～91 kg），身長は

167.83 ± 9.77 cm（149～191 cm）であった。

てんかん患者 16 名のうち，8 名がフェノバルビタールを 2 ヵ月以上 100～150 mg/日（平

均投与量 118.7 mg/日）で単独治療しており，残りの 8 名がバルプロ酸を 2 ヵ月以上 1000～

2000 mg/日（平均投与量 1300 mg/日）で単独治療していた。登録時のフェノバルビタール

投与てんかん患者及びバルプロ酸投与てんかん患者の各平均血漿中濃度（トラフ値）は，

それぞれ 16.38 µg/mL及び 72.50 µg/mLであった。

有効性の結果

該当なし

安全性の結果

（1）有害事象

被験者 24 名のうち，5 名に有害事象が報告された。このうち 3 名は健康被験者であり，

いずれも軽度の傾眠状態を発現し，発現後 2.5 時間以内に薬剤投与により回復した。その

他 2 名はフェノバルビタール投与てんかん患者及びバルプロ酸投与てんかん患者（各 1

名）であり，それぞれ軽度及び中等度の頭痛を発現し，いずれも発現後 6 時間以内に回復

した。報告された有害事象はいずれも治験薬との関連性を「関連あるかもしれない」と判

断された。






PK の結果

MHD の AUC 値は，フェノバルビタール投与てんかん患者で健康被験者より 30%低かっ

たが，いずれの投与群でも標準偏差が予測よりも高値であったため，統計学的に有意な差

ではなかった。バルプロ酸投与てんかん患者及び健康被験者との間で，MHD の AUC 値に


ついて臨床的又は統計学的に有意な差は認められなかった。同様に，MHD の Cmax 及び

Tmax でも，健康被験者とてんかん患者との間に差は認められなかった。

Table 2.4.4-3 PK パラメータ（NIOC08 試験）

健康被験者

N = 8

フェノバルビタール

投与てんかん患者 N = 8

バルプロ酸投与てんかん患者

N = 8

群間比較 t-検定 a) (α = 0.025)

AUC0-32h (µg/mL*h)

121.85 ± 34.74 90.84 ± 23.12 111.13 ± 39.64 p = 0.1805 1 vs 2 = -3.0458

F = 1.8592 1 vs 3 = -23.838

Cmax (µg/mL) 5.84 ± 1.62 4.51 ± 1.27 5.03 ± 1.73 p = 0.2491 1 vs 2 = -0.2872

F = 1.4860 1 vs 3 = -0.8022

Tmax (h) 9.00 ± 9.36 5.12 ± 1.24 7.87 ± 6.60 p = 0.4993 1 vs 2 = -3.0436

F = 0.7181 1 vs 3 = -5.7936

Source：TABLE 5 薬物動態パラメータは平均値 ± 標準偏差を示す。 a) 1 = 健康被験者，2 = フェノバルビタール投与てんかん患者，3 = バルプロ酸投与てんかん患者

結論

NPC-04 600 mg の急性投与における PKに対するフェノバルビタール及びバルプロ酸の単

剤療法の影響を，健康被験者の PK との比較により評価する非盲検試験で，MHD の代謝は

バルプロ酸の影響を受けず，わずかにフェノバルビタールの影響を受けることが示唆され

た。



Pharmacokinetic study investigating a possible interaction between oxcarbazepine and oral

contraceptives.

5.3.3.4-5 参


表題 NPC-04 及び経口避妊薬間の相互作用の可能性を調べることを目的とした薬

物動態試験

試験の目的女性健康被験者を対象として，経口避妊薬 Triquilar の定常状態における 2 種類の有効成分（レボノルゲストレル，エチニルエストラジオール）の PK に

及ぼす NPC-04 投与の影響を検討する。

試験デザイン単施設，非無作為化，非盲検試験

試験スケジュ

ール


・投与 A：投与 B 開始前日（第 1 サイクルの 15 日目）まで経口避妊薬

Triquilar を 3 サイクル以上単独投与

・投与 B：第 1 サイクルの 16 日目に NPC-04 300 mg の 1 日 1 回投与を開始

・17 日目に 1 日 2 回

・18 日目から第 2 サイクルの 18 日目まで 1 日 3 回投与

・22～28 日目以外は，NPC-04 と Triquilar を併用投与

各被験者の投与期間は 3 ヵ月間（28 日間 × 3 サイクル）以上であった。

・PK 用採血時間：

エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル：

第 1 サイクル及び第 2 サイクルの 15 日目の Triquilar 投与直前，投与後

0.5，1，1.5，2，3，4，6，12，及び 24 時間

・プロゲステロン及び性ホルモン結合グロブリン：

第 1 サイクル及び第 2 サイクルの 15，16，18，及び 21 日目の Triquilar及び NPC-04 投与直前及び投与後 3 時間（血中プロゲステロン濃度測定は

投与前の採血でのみ行われた。）

対象健康女性被験者

選択基準下記の基準を満たす健康女性を対象とした。


被験者数 10 例

使用薬剤使用薬剤は，NPC-04 300mg 錠，Triquilar を使用した。

投与方法

・投与 A：月経周期により下記のとおり配合された Triquilar を 1 日 1 回午前

8:00 に，3 サイクル以上単独投与した。

1～6 日目：50 µg レボノルゲストレル + 30 µg エチニルエストラジオール

7～11 日目：75 µg レボノルゲストレル + 40 µg エチニルエストラジオール


項目内容

12～21 日目：125 µgレボノルゲストレル + 30 µg エチニルエストラジオール

22～28 日目：投与せず

・投与 B：NPC-04 300 mg を第 1 サイクルの 16 日目の午前 8:00 に投与開始

した（1 日 1 回）。

17 日目：1 日 2 回

18 日目以降次のサイクルの 18 日目まで：1 日 3 回投与

各サイクルの 22～28 日目以外は，Triquilar を午前 8:00 に併用投与した。

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】

有害事象

【薬物動態】

PK 測定項目：

・エチニルエストラジオール

・レボノルゲストレル

第 1 サイクル及び第 2 サイクルの 15 日目に，下記の PK パラメータを求め

た。

Cmax，Tmax，AUC0-24h

統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】


【薬物動態】

エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの Cmax，Tmax は実

測値，AUC0-24h は線形台形法により算出した。なお，各血漿中濃度の推移

は，2-コンパートメントモデルに適合しなかったため，エチニルエストラジ

オールは 1.5 時間から 24 時間，レボノルゲストレルは 1 時間から 24 時間の

平均血漿中濃度の推移について，ミクロ速度定数 k21 を 0.2 に設定した 2-コンパートメントモデルに適合させた。

エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの血漿中濃度における

NPC-04 の影響に関する評価を，被験者効果並びに時期効果を含めた AUC 及

び Cmax の分散分析（ANOVA）により行った。また，性ホルモン結合グロ

ブリンの同様の評価を，被験者効果，時期効果，時間効果及び時間－治療相

互作用効果を含めた ANOVA により行った。

実施施設 1 施設，フィンランド

試験期間 19 年


被験者の内訳


女性被験者 13 名が本試験に組み入れられ，そのうち 10 名が試験を完了した。3 名（被

験者番号，，）が，NPC-04 投与の 10 日後，20 日後，9 日後，有害事象（いずれも

皮疹）のために投与を中止した。


Total n

組入れ 13

完了 10

中止 3



本試験に組み入れられた被験者 13 名を安全性の評価対象とし，試験を完了した被験者

10 名を PK パラメータの算出及び ANOVA の評価対象とし，被験者番号，，のデー

タは解析から除外した。


Total n




被験者 13 名の年齢の範囲は 19～26 歳，体重の範囲は 43～85 kg，身長の範囲は 160～

175 cmであった。

有効性の結果

該当なし


安全性の結果

（1）有害事象

月経困難症が 3 名に発現した。このうち 2 名（被験者番号，）は破綻出血（それぞ

れ第 2 サイクルの Day 14 及び Day 15），1 名（被験者番号）は月経延長（第 1 サイクル

の NPC-04 投与中 9 日間）であった。

3 名（被験者番号，，）が，NPC-04 投与の 10 日後，20 日後，9 日後に有害事象

（いずれも皮疹）のため投与を中止した。治験責任医師はいずれの事象も NPC-04 との因

果関係を「関連あり」と判断した。なお，NPC-04 の投与中止後にいずれも回復した。

その他，試験期間中に合計 7 名に有害事象（頭痛，疲労，悪心，浮動性めまい）が発現

し，1 名（被験者番号）が全試験期間中に疲労を訴えていた以外はいずれも数時間から 2，

3 日間の一過性の事象であった。治験責任医師は，いずれの事象も NPC-04 との因果関係を

「おそらく関連なし」，「関連あるかもしれない」又は「関連あり」と判断した。





投与中止に至った有害事象は，3 名で報告された。（1）有害事象に詳細を示した。

PK の結果

（1）エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの血漿中濃度及び PK パラメータ

エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの平均血漿中濃度の推移（第 1 サイ

クル及び第 2 サイクルの Day 15）を Figure 2.4.5-1 及び Figure 2.4.5-2 に，PKパラメータを

Table 2.4.5-4 に示す。

NPC-04 併用投与時（投与 B）のエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの平

均 AUC0-24h は，Triquilar 単独投与時（投与 A）と比較してそれぞれ 48%及び 32%と有意

に低下した。一方，平均 Cmax の低下は統計学的に有意なものではなかった。

エチニルエストラジオールの平均血漿中濃度から算出したみかけの T1/2（相及び相）

は，投与 A で 1.5 時間及び 11.8 時間，投与 B で 1.2 時間及び 7.1 時間であった。また，レ

ボノルゲストレルでは，投与 A で 1.4 時間及び 47 時間，投与 B で 1.2 時間及び 27 時間で

あった。これらの T1/2 の短縮は NPC-04 の併用投与によるエチニルエストラジオール及び

レボノルゲストレルの AUC0-24h の低下を説明するものであった。


Figure 2.4.5-1 エチニルエストラジオールの平均血漿中濃度の推移（第 1 サイクル及び

第 2 サイクルの Day 15，OT/E14 試験）

Source：Figure 2 OXC：NPC-04 Figure 2.4.5-2 レボノルゲストレルの平均血漿中濃度の推移（第 1 サイクル及び第 2 サ

イクルの Day 15，OT/E14 試験）

Source：Figure 5 OXC：NPC-04


Table 2.4.5-4 エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの PK パラメータ

（OT/E14 試験）パラメータ化合物投与 A：

Triquilar 単独投与投与 B：

Triquilar 及び NPC-04 併用投与

AUC0-24h エチニルエストラジオール 3.0 ± 1.2 1.6 ± 0.6 (h*nmol/L) レボノルゲストレル 279.3 ± 94.6 189.5 ± 71.7

Cmax エチニルエストラジオール 0.4 ± 0.1 0.3 ± 0.1 (nmol/L) レボノルゲストレル 23.9 ± 7.0 22.2 ± 6.0

Tmax エチニルエストラジオール 1.25 1 (h) レボノルゲストレル 1.00 1

Source：7.3の Table Tmaxは中央値，AUC0-24h及び Cmaxは平均値 ± 標準偏差を示す。 N= 10

（2）プロゲステロン及び性ホルモン結合グロブリンの血漿中濃度及び PK パラメータ

性ホルモン結合グロブリンの平均血漿中濃度の推移（Day 15，Day 16，Day 18，及び

Day 21）を Figure 2.4.5-3 に，PKパラメータを Table 2.4.5-5 に示す。なお，プロゲステロン

の平均血漿中濃度は，投与 A で 3 nmol/L未満，投与 B で 2 名の被験者以外で定量下限未満

であったため，NPC-04 の併用投与による影響は評価不能であった。

性ホルモン結合グロブリンの血漿中濃度は，第 1 サイクルの Day 16 から Day 21 の NPC-

04 併用投与後には上昇しなかったが，第 2 サイクルの NPC-04 の併用投与 3 週後に上昇し

た。性ホルモン結合グロブリンの平均血漿中濃度は，第 1 サイクルの Day 15 の Triquilar投

与前及び投与 3 時間後と比較して，第 2 サイクルの Day 15 で 12%上昇した。


Figure 2.4.5-3 性ホルモン結合グロブリンの平均血漿中濃度の推移（Day 15，Day 16，

Day 18 及び Day 21，OT/E14 試験）

Source：Figure 7 OXC：NPC-04

Table 2.4.5-5 性ホルモン結合グロブリンの平均血漿中濃度（OT/E14 試験）投与 A：

Triquilar 単独投与投与 B：

Triquilar 及び NPC-04 併用投与

投与前 108.0 ± 20.5 121.1 ± 39.5

投与後 3 時間 104.5 ± 16.2 117.3 ± 27.5

Source：7.5の Table 平均値 ± 標準偏差（nmol/L），N = 10

（3）PK パラメータの解析結果

エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの PK パラメータ，性ホルモン結合

グロブリンの血漿中濃度の ANOVA 結果を Table 2.4.5-6 に示す。

エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルのいずれにおいても，投与 A 及び投

与 B での AUC 値には有意な差がみられたが，Cmax ではみられなかった。投与前及び投与

後 3 時間における性ホルモン結合グロブリンの血漿中濃度では，投与 A 及び投与 B の間に

有意な差がみられた。

なお，治療効果及び時期効果が本試験のデザインにより混同され，被験者内及び被験者

間のばらつきが大きかった。


Table 2.4.5-6 ANOVA 結果（OT/E14 試験）

エチニルエストラジオールレボノルゲストレル性ホルモン結合グロ

ブリンの血漿中濃度 AUC Cmax AUC Cmax

時期効果 p = 0.0061 p = 0.4975 p = 0.0014 p = 0.4042 p = 0.0001

被験者効果 p = 0.3385 p = 0.1003 p = 0.0062 p = 0.0458 p = 0.0147

時間効果 — — — — p = 0.4686

治療・時間効果 — — — — p = 0.9761

Source：PART B Table 1～Table 5

結論

NPC-04 投与中に発現した破綻出血と，エチニルエストラジオール又はレボノルゲスト

レル濃度との相関は明確ではなかった。

皮疹により 3 名が NPC-04 の投与を中止したが，概して NPC-04 の忍容性は良好であっ

た。

エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの平均 AUC0-24h は，NPC-04 の併

用反復投与により，NPC-04 投与前と比較してそれぞれ 48%及び 32%低下した。

NPC-04 及び Triquilarの併用経口投与期間に，投与前及び投与後 3 時間における血漿中

性ホルモン結合グロブリン濃度は，NPC-04 投与前よりも 12%有意に上昇した。

血漿中プロゲステロン濃度は，いずれの投与においても定量下限付近又は下回った値

であったため，NPC-04 の影響は評価不能であった。


2.4.6 外国 47680 02 009 試験（参考資料）

A double-blind, randomised, cross-over, placebo-controlled study to evaluate the effects of repeated

administration of oxcarbazepine 1,200 mg/day on the pharmacokinetics of a fixed combination of

ethynilestradiol (50 µg) and levonorgestrel (250 µg) given as cyclic (21 days) treatment to healthy

women.

5.3.3.4-6


表題

健康な女性に対し，1 サイクル（21 日間）投与したエチニルエストラジ

オール（50 µg）及びレボノルゲストレル（250 µg）の配合剤の薬物動態

における NPC-04 1,200 mg/日の反復投与の影響を検討することを目的と

した二重盲検，無作為化，クロスオーバー，プラセボ対照試験

試験の目的

・エチニルエストラジオール 50 µg + レボノルゲストレル 250 µg/日の配

合剤の 1 サイクル（21 日間）投与に及ぼす NPC-04 1,200 mg/日又はプラ

セボの反復投与の影響をエチニルエストラジオールの AUC0-24h との比

較により検討する。

また，副次的にエチニルエストラジオールとレボノルゲストレルの

PK 及びプロゲステロンの PD を以下で検討する。

・AUC0-24h：レボノルゲストレル

・Cmax，Tmax，T1/2：エチニルエストラジオールとレボノルゲスト

レル

・トラフ値：プロゲステロン

試験デザイン多施設共同，無作為化，二重盲検，プラセボ対照，2 × 2 クロスオーバー

試験


本試験は，治療期 I，ウォッシュアウト，及び治療期 II の 3 期から構成

され，各治療期は 26 日間（漸増期間 5 日，維持期間 17 日，及び漸減期

間 4 日）とした。


PK 用採血時点：

・各治療期の 8，15，及び 21 日目の NPC-04 又はプラセボの朝投与前

・各治療期の 21 日目のエチニルエストラジオール 50 µg + レボノルゲス

トレル 250 µg/日配合剤の投与前，投与後 1，2，3，4，6，8，10，12，


項目内容 24，32，及び 48 時間

PD 用採血時点：

・各治療期の 21 日目のエチニルエストラジオール 50 µg + レボノルゲス

トレル 250 µg/日配合剤の投与前


選択基準

下記の選択基準を満たす成人健康女性を対象とした。

① 年齢 18～45 歳の者

② 経口避妊薬の服薬歴に関係なく体重が標準体重の±20％以内の者

③ 安全な避妊法を使用している者

被験者数 16 例

使用薬剤使用薬剤は，NPC-04 300 mg フィルムコート錠，プラセボ錠，Evanor-D®

を使用した。

投与方法

NPC-04 又はプラセボを無作為化された投与順序で 1 日 2 回（午前 7:00～9:00 及びその 12 時間後）軽食を摂った後に，水 150 mL で服用した。

NPC-04 は 1,200 mg/日を 21 日目まで投与した後，1 日用量を漸減の上 26日目まで投与した。エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルの

配合剤は，21 日目まで NPC-04 又はプラセボの朝投与時に併用投与し

た。2 つの治療期の間には，月経周期 1～3 回をウォッシュアウト期間と

して設定した。

各治療期における漸増期間（1～5 日目）の NPC-04 及びプラセボの投

与は，以下とした。

・1～2 日目：2 錠/日（午前 9:00 に 1 錠，午後 9:00 に 1 錠）

・3～4 日目：3 錠/日（午前 9:00 に 1 錠，午後 9:00 に 2 錠）

・5 日目：4 錠/日（午前 9:00 に 2 錠，午後 9:00 に 2 錠）

その後の維持期間（6～22 日目）では，NPC-04 又はプラセボのいずれ

か 2 錠を 1 日 2 回（午前及び午後 9:00）17 日間投与した。また，漸減期

間（23～26 日目）の NPC-04 及びプラセボの用量は，以下とした。

・23～24 日目：2 錠/日（午前 9:00 に 1 錠，午後 9:00 に 1 錠）

・25～26 日目：1 錠/日（午前 9:00 に 1 錠）

なお，本試験に組み入れられた全被験者にエチニルエストラジオール

50 µg + レボノルゲストレル 250 µg/日の配合剤を，初回来院日を開始日

として各治療期に 1 サイクル（21 日間）併用投与した。

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】

有害事象，臨床検査値，バイタルサイン（血圧，脈拍数，呼吸数，体

温）

【薬物動態】


項目内容

PK 測定項目：エチニルエストラジオール，及びレボノルゲストレル

PK パラメータ：AUC0-24h，Cmax，Tmax，T1/2

PD 測定項目：プロゲステロン

PD パラメータ：トラフ濃度


統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】


【薬物動態】

利用可能なデータは，AUC が分散に均一性の欠如を示すことから，分

散を一定にするため対数変換して用いた。また，対数変換値は，歪みを

減らして比較的均一な分散で加法モデルを実現すると考えられた。残差

の正規性は，「LOG AUC モデル = 被験者の治療期間」というモデルス

テートメントの PROC GLM を用い，モデルを適合させた後に，PROC UNIVARIATE で確認した。

SAS の PROC GLM の ESTIMATE ステートメントを用い，調整された

投与間の差を 95％信頼区間とともに LOG AUC モデルに基づき推定し

た。

実施施設 2 施設，2 ヵ国（イタリア，スイス）



投与期 I ウォッシ

ュアウト投与期 II

漸増／

維持期維持期漸減

期漸増／


期

来院 1 2 3 薬物

動態 4 1-3

月経周期 5 6 7

薬物

動態 8

日数 2 8 15 21-23 26 1 8 15 21-23 26


治療歴／合併症

以前／現在の治療 ●

一般的な健康診断 ●

心電図 ● ● ●

バイタルサイン ● ● ● ● ● ● ● ● 臨床検査 ● ● ● ● 併用療法／ ● ● ● ● ● ● ●


投与期 I ウォッシ

ュアウト投与期 II

漸増／


期漸増／


期

来院 1 2 3 薬物

動態 4 1-3

月経周期 5 6 7

薬物

動態 8

日数 2 8 15 21-23 26 1 8 15 21-23 26

併用薬剤

有害事象 ● ● ● ● ● ● ● 錠数 ● ● 終了記録 ※ ※ ※ ※ ※ ※ ●

EE+LNG血漿中濃

度（＊） ● ●

PRGトラフ濃度 ● ●

MHD トラフ濃度 ● ● ● ● ● ● （＊）血液採取：0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48 時間被験者の内訳


被験者 22 名が本試験に組み入れられ，16 名が試験を完了した。6 名が試験中止となり，

中止理由は，5 名［NPC-04 投与 3 名（被験者番号，，），プラセボ投与 2 名（被験者

番号，）］が有害事象であり，残り 1 名（被験者番号）が同意撤回（治験薬投与前

の時点）であった。

Table 2.4.6-3 被験者の内訳（47680 02 009 試験）

NPC-04 n

プラセボ n

Total n

組入れ（ランダム化された被験者）

22

完了 16 16 16

中止 4 2 6

中止理由

有害事象 3 2 5

その他（同意撤回） 1 0 1

Source： Exhibit 6.1.2-1




Table 2.4.6-4 解析対象集団（47680 02 009 試験）

NPC-04 n

プラセボ n

Total n

PK解析対象集団

エチニルエストラジオールの AUC0-24h 16 16 16

レボノルゲストレルの AUC0-24h 16 16 16

安全性解析対象集団

臨床検査 19 19

有害事象 20 19

Source： Exhibit 6.1.2-1


本試験に組み入れられた被験者 22 名の年齢は 26.82 ± 6.34 歳（平均値 ± 標準偏差，以下

同様）（範囲：18.58～43.77 歳），体重は 55.73 ± 7.16 kg（範囲：42.00～76.00 kg），身長

は 162.50 ± 4.11 cm（範囲：155.00～170.00 cm）であった。

有効性の結果

該当なし

安全性の結果

（1）有害事象

有害事象は，NPC-04 投与及びプラセボ投与のそれぞれ 20 名及び 19 名を対象に評価した。

有害事象は，NPC-04 投与の被験者全 20 名（100%）に，プラセボ投与の 12 名（63.2%）

にみられた。また，治験薬との因果関係が否定できない有害事象は，NPC-04 投与の被験者

19 名（95%）に，プラセボ投与の 10 名（52.6%）にみられた。

器官別で最もよくみられた有害事象は，中枢神経系，胃腸系，及び泌尿生殖器系であっ

た。傾眠，頭痛，及び浮動性めまいの発現は，NPC-04 投与ではプラセボ投与の約 2 倍多く

みられた。無力症，レッチング，リンパ節症，及び筋力低下の発現は，NPC-04 投与のみで

あった一方，眼瞼浮腫及び疲労の発現は，NPC-04 投与のみであった。

また，同一被験者で月経中間期出血 2 件の発現が，Visit 6 と Visit 7 の間（治療期 IIの第

2 週目）にみられ，いずれも NPC-04 投与の 2 日（それぞれ 10 時間及び 12 時間持続）であ

った。当該被験者における月経中間期出血は，避妊の失敗と解釈できる。


Table 2.4.6-5 最もよくみられた治験薬との因果関係が否定できない有害事象（発現率

10%以上，47680 02 009 試験） NPC-04 プラセボ

有害事象発現例数 20 (100.0) 12 (63.2)

治験薬との因果関係が否定できない有害事象発現例数 19 (95.0) 10 (52.6)

悪心 9 (45.0) 5 (26.3)

傾眠 9 (45.0) 3 (15.8)

頭痛 8 (40.0) 2 (10.5)

浮動性めまい 6 (30.0) 2 (10.5)

無力症 4 (20.0) —

レッチング 3 (15.0) —

嘔吐 3 (15.0) 2 (10.5)

リンパ節症 2 (10.0) —

筋力低下 2 (10.0) —

乳房痛 2 (10.0) 3 (15.8)

眼瞼浮腫 — 2 (10.5)

疲労 — 3 (15.8)

Source：Exhibit 6.4.1-1 例数 (%)





NPC-04 投与の 3 名（被験者番号，，）及びプラセボ投与の 2 名（被験者番号，

）が有害事象の発現のため試験を中止した。

NPC-04 投与 3 名の内訳は，被験者番号では気管支炎（治験薬との因果関係「関連な

し」）のため投与後 14 日に中止，被験者番号では発熱，肝腫大，リンパ節症，蕁麻疹，

及び嘔吐（治験薬との因果関係「関連あるかもしれない」）のため投与後 11 日に中止，被

験者番号では筋力低下，歩行異常，運動失調，頭痛，及び回転性めまい（治験薬との因

果関係「ほぼ確実」）のため投与後 1 日に中止した。プラセボ投与 2 名の内訳は，被験者

番号では錯乱，傾眠，眼瞼浮腫，及び視覚異常（治験薬との因果関係「ほぼ確実」），

被験者番号では眼障害（eye complaints），頭痛，及び眼瞼浮腫（治験薬との因果関係

「ほぼ確実」）であった。

（4）臨床検査

1 名の被験者（被験者番号）で，Visit 8（プラセボ投与）中 ALT のわずかな異常値

（126 U/L：基準範囲 0～110 U/L）がみられた。

その他，試験期間中に臨床的に意義のある臨床検査結果の異常はなかった。




試験期間中に臨床的に意義のある変動はいずれの評価項目においてもみられなかった。

PK/PD の結果

（1）PK

1）エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの PK パラメータ

NPC-04 又はプラセボの反復投与にエチニルエストラジオールとレボノルゲストレルの配

合剤を併用投与したときのエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの PK パラ

メータの中央値を Table 2.4.6-6 に示す。

PK 解析対象集団におけるエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの AUC0-

24h は，プラセボ投与と比較し NPC-04 投与でいずれも低下した。また，エチニルエストラ

ジオール及びレボノルゲストレルの Cmax は，プラセボ投与と比較し NPC-04 投与でいず

れも低下し，Tmax はいずれも同程度であり，T1/2 は NPC-04 投与でいずれも短縮した。

Table 2.4.6-6 エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの PK パラメータ

（PK 解析対象集団， 47680 02 009 試験）

パラメータ化合物 NPC-04 N=16

プラセボ N=16

AUC0-24h (h*pg/mL) AUC0-24h (h*ng/mL)

エチニルエストラジオールレボノルゲストレル

821.8 70.1

1724.6 145.5

Cmax (pg/mL) Cmax (ng/mL)

エチニルエストラジオールレボノルゲストレル

118.0 7.4

193.0 10.6

Tmax (h) エチニルエストラジオールレボノルゲストレル

2 1

2 2

T1/2 (h) エチニルエストラジオールレボノルゲストレル

8.7 15.9

13.8 27.0

Source：Exhibit 6.2.2-1 中央値

2）AUC0-24h の解析結果

PK 解析対象集団を対象としたエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの

AUC0-24h の解析結果をそれぞれ Table 2.4.6-7 及び Table 2.4.6-8 に示す。

エチニルエストラジオールの AUC0-24h は， NPC-04 の併用投与により有意に低下した

（47%）。


Table 2.4.6-7 エチニルエストラジオールの AUC0-24h：2 期クロスオーバーの

解析結果（PK 解析対象集団， 47680 02 009 試験）

NPC-04 N=16

プラセボ N=16

幾何平均値 (h*pg/mL) 886.25 1677.42

推定比 (95%信頼区間) 0.5282 (0.4714～0.5919) P 値 0.0001

Source： Exhibit 6.2.2-2 数値は，LOG AUC モデル = 被験者の治療期間に基づき推定した。

Table 2.4.6-8 レボノルゲストレルの AUC0-24h：2 期クロスオーバーの解析結果

（PK 解析対象集団，47680 02 009 試験）

NPC-04 N=16

プラセボ N=16

幾何平均値 (h*ng/mL) 73.36 137.17

推定比 (95%信頼区間) 0.53483 (0.4806～0.5952) p 値 0.0001

Source：Exhibit 6.2.2-3 数値は，LOG AUC モデル = 被験者の治療期間に基づき推定した。

（2）PD

プロゲステロンのトラフ濃度（平均値 ± 標準偏差）は，NPC-04 投与及びプラセボ投与

でそれぞれ 0.53 ± 0.32 µmol/L 及び 0.55 ± 0.29 µmol/L であり，同程度であった。このこと

は，NPC-04 投与によるエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの血漿中濃度の

低下が，プロゲステロン濃度に影響を及ぼすには十分でなく，排卵が誘発されることを意

味する。

結論

高用量の NPC-04 投与（1,200 mg/day）においてエチニルエストラジオール及びレボノ

ルゲストレルの PKプロファイルに統計学的な有意差が認められた。

NPC-04 と経口避妊薬との併用により十分な避妊効果が得られない可能性がある。


2.4.7 外国 NIOC02 試験（参考資料）

An open, within-subject study in healthy volunteers to evaluate the influence of single and repeated

doses of oxcarbazepine on the pharmacokinetic profile of felodipine

5.3.3.4-7 参

Table 2.4.7-1 NIOC02 試験の概要項目内容

表題健康被験者を対象とし，NPC-04 の単回投与及び反復投与がフェロジピンの

薬物動態プロファイルに及ぼす影響を検討することを目的とした単施設，非

盲検試験

試験の目的健康被験者を対象として， NPC-04 の単回投与及び反復投与がフェロジピン

の定常状態における薬物動態に及ぼす影響を検討する。


試験スケジュ

ール


・投与 A：フェロジピン徐放剤 10 mg 1 日 1 回の 5 日間単独投与

・投与 B：NPC-04 600 mg 単回投与及びフェロジピン徐放剤 10 mg 1 日 1 回の併用投与

・投与 C：NPC-04 450 mg 1 日 2 回及びフェロジピン徐放剤 10 mg 1 日 1 回の 7 日間反復併用投与

被験者はこれら 3 種類の投与を連続して受けた。

・PK 用採血時点：5，6，及び 13 日目の治験薬の朝投与直前，朝投与後 2，4，6，8，10，12，及び 24 時間

対象健康被験者

選択基準

以下の選択基準を満たす健康男性被験者を対象とした。


② 他の薬剤を服用していない者

被験者数 8 例

使用薬剤 NPC-04 300 mg 錠，フェロジピン 10 mg 徐放剤

投与方法

被験者は，下記の 3 種類の投与を受けた。

・投与 A：フェロジピン徐放剤 10 mg 1 日 1 回の 5 日間投与（1～5 日目）

・投与 B：NPC-04 600 mg 単回投与 + フェロジピン徐放剤 10 mg 1 日 1 回

（6 日目）

・投与 C：NPC-04 450 mg 1 日 2 回 + フェロジピン徐放剤 10 mg 1 日 1 回の 7日間投与（7～13 日目）

フェロジピン 10 mg 徐放錠を 1～13 日目の午前 8:00 に投与し，NPC-04 300 mg 錠 2 錠（NPC-04 600 mg）を 6 日目の午前 8:00 に投与した。また，

NPC-04 300 mg 錠 1.5 錠（NPC-04 450 mg）を 7～13 日目の午前及び午後 8:00に投与した。いずれの治験薬も朝食前にコーヒー又は水と，若しくは夕食前

に水と一緒に投与することとした。


項目内容

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】

有害事象

【薬物動態】

フェロジピン及び不活性代謝物であるピリジン体の血漿中濃度

統計手法

【有効性】

発作の発現頻度について要約集計した。正式な統計解析は行われなかっ

た。

【安全性】


【薬物動態】

被験者効果及び時期効果を含めて分散分析（ANOVA）を行った。

ANOVA で時期効果がみられた場合，Tukey 検定を適用して差が生じている

時期間を確認した。

実施施設 1 施設，イタリア

試験期間 19 年

被験者の内訳


8 名の被験者が組み入れられ，そのうち 1 名（被験者番号）が試験を中止し，7 名が本

試験を完了した。1 名の中止理由は有害事象であった。

Table 2.4.7-2 被験者の内訳（NIOC02 試験）

Total n

組入れ 8

完了 7

中止 1

中止理由

有害事象 1



本試験に組み入れた 8 名のうち PK 解析対象集団は，試験中止例（被験者番号）1 名を

除く 7 名とした。本試験に組み入れた全被験者 8 名を安全性の評価対象とした。


Table 2.4.7-3 解析対象集団（NIOC02 試験）

Total n




全被験者 8 名の年齢の範囲は 25～41 歳，体重の範囲は 63～94 kg，身長の範囲は 165～


有効性の結果

該当なし

安全性の結果

（1）有害事象

投与 A（フェロジピン単独投与）の期間中（Day 1～Day 5），被験者 8 名のうち 7 名に

頭痛が発現し，2～72 時間持続した。程度はいずれも軽度又は中等度であった。また，Day

6（投与 B の NPC-04 単回投与後）には，傾眠状態（6 時間持続）及び皮疹が各 1 名に発現

した。





1 名（被験者番号）が皮疹のため Day 6 に試験を中止した。当該事象は，治験責任医師

により NPC-04 又はフェロジピンとの因果関係は「関連あり」と判断された。

PK の結果

（1）フェロジピン及びそのピリジン体代謝物の血漿中濃度及び PK パラメータ

フェロジピンの平均血漿中濃度推移を Figure 2.4.7-1 に，フェロジピン及びその不活性代

謝物であるピリジン体の PKパラメータを Table 2.4.7-4 に示す。

フェロジピン単独投与時（投与 A）及び NPC-04 併用単回投与時（投与 B）の定常状態

におけるフェロジピンの平均血漿中濃度推移は同程度であった。NPC-04 併用反復投与時

（投与 C）のフェロジピンの平均 AUC 値及び平均 Cmax 値は，フェロジピン単独投与時

（投与 A）と比較してそれぞれ 28%及び 34%低下した。しかし，フェロジピンの血漿中濃


度は，推奨治療域内にとどまった。

NPC-04 併用反復投与時（投与 C）にみられたフェロジピンの平均 AUC 値の低下

（28%）は，酸化的代謝酵素の誘導を起こす薬剤でみられる低下よりもはるかに小さかっ

た。カルバマゼピン併用反復投与時におけるフェロジピンのバイオアベイラビリティは

94%低下したという報告がある。

フェロジピンの酸化過程で生成されるピリジン体代謝物でも同様の結果がみられた。

NPC-04 併用単回投与時におけるピリジン体代謝物の PK パラメータに変化はみられなかっ

たが，NPC-04 併用反復投与時のピリジン体代謝物の平均 AUC 値及び平均 Cmax 値は，フ

ェロジピン単独投与時と比較してそれぞれ 37%及び 35%低下した。

NPC-04 併用反復投与において体循環に到達したフェロジピン未変化体は低下したが，フ

ェロジピンの酸化されたピリジン体代謝物の量の増加はみられなかった。

Figure 2.4.7-1 フェロジピンの平均血漿中濃度の推移（NIOC02 試験）

FEL：フェロジピン，OXC：NPC-04 Table 2.4.7-4 フェロジピン及びピリジン体代謝物の PK パラメータ（NIOC02 試験）パラメータ化合物投与 A：Day 5

フェロジピン単独投与 N=8

投与 B：Day 6 NPC-04 及びフェロジ

ピン併用単回投与 N=8

投与 C：Day 13 NPC-04 及びフェロ

ジピン併用反復投与 N=7

AUC0-24h フェロジピン 110.2 ± 35.9 120.3 ± 42.2 79.2 ± 25.7 (h*nmol/L) ピリジン体代謝物 151.0 ± 28.7 143.7 ± 33.7 95.3 ± 23.3

Cmax フェロジピン 9.7 ± 3.2 10.9 ± 5.1 6.4 ± 2.0 (nmol/L) ピリジン体代謝物 16.0 ± 4.4 14.0 ± 4.4 10.4 ± 4.1

Tmax フェロジピン 3 4 2 (h) ピリジン体代謝物 2 2 2

Tmaxは中央値，AUC0-24h及び Cmaxは平均値 ± 標準偏差を示す。


（2）統計学的評価

フェロジピンの AUC0-24h 及び Cmax についての ANOVA の結果を Table 2.4.7-5 に示す。

なお，Day 6 に試験を中止した 1 名（被験者番号）は解析から除外した。

ANOVA の結果，時期効果がみられた AUC0-24h 及び Cmax について Tukey 検定を適用

した。Tukey検定の結果を Table 2.4.7-6 に示す。

Tukey 検定の結果，AUC0-24h については投与 A（108.7 ± 38.5 h*nmol/L）と投与 C

（79.2 ± 25.7 h*nmol/L）及び投与 B（115.9 ± 43.5 h*nmol/L）と投与 C の間で有意差があり，

投与 A と投与 B の間では有意差は認められなかった。Cmax については投与 A

（9.16 ± 3.01 nmol/L）と投与 C（6.40 ± 2.00 nmol/L）及び投与 B（9.37 ± 2.73 nmol/L）と投

与 C の間で有意差があり，投与 A と投与 B の間では有意差は認められなかった。

Table 2.7.4-5 ANOVA 結果（NIOC02 試験）

フェロジピン AUC0-24h Cmax

時期効果 p = 0.0006 p = 0.0153

被験者効果 p = 0.0001 p = 0.0135

Source：Table 6

Table 2.7.4-6 Tukey 検定結果（NIOC02 試験）比較対照フェロジピン

AUC0-24h Cmax 平均値の差有意水準 5% 平均値の差有意水準 5%

投与 A‐投与 B − 7.17 有意差なし − 0.214 有意差なし投与 A‐投与 C 29.51 有意差あり 2.757 有意投与 B‐投与 C 36.69 有意差あり 2.971 有意

Source：Table 6。

結論

カルバマゼピン併用反復投与時における低下（94%）と比較して，NPC-04 併用反復投与

時のフェロジピンの平均 AUC 値の低下（28%）は小さく，フェロジピンの血漿中濃度は，

推奨治療域内にとどまった。



Effects of verapamil on the kinetics of oxcarbazepine and its two metabolites (GP 47 779 and CGP

10 000) under steady state conditions in healthy male volunteers

5.3.3.4-8 Table 2.4.8-1 OT/E17 試験の概要

項目内容

表題健康男性被験者を対象とした定常状態下の NPC-04 及びその２つの代謝物の

薬物動態におけるベラパミルの影響

試験の目的男性健康被験者を対象として，NPC-04 及び主代謝物の定常状態下の薬物動

態（PK）に及ぼすベラパミル単回及び反復経口投与の影響を検討する。

試験デザイン単施設，非無作為化，非盲検試験

試験スケジュ

ール


・投与 A：NPC-04 の 1 回 450 mg 1 日 2 回への増量投与

・投与 B：ベラパミルの 120 mg 単回投与

・投与 C：ベラパミルの 1 回 120 mg 1 日 2 回投与

1～3 日目：NPC-04 1 回 450 mg 1 日 1 回投与

4～11 日目：NPC-04 1 回 450 mg 1 日 2 回投与

12 日目：NPC-04 1 回 450 mg 1 日 2 回投与 + ベラパミル 120 mg 単回

投与

13～19 日目：NPC-04 1 回 450 mg 1 日 2 回投与 +

ベラパミル 1 回 120 mg 1 日 2 回投与

各被験者の試験期間は 19 日間であった。

PK 用採血時間：投与 A（11 日目），投与 B（12 日目），及び投与 C（19日目）の投与前，投与後 2，4，6，8，10，及び 12 時間

対象健康男性被験者

選択基準



② カルバマゼピン又は三環系抗うつ薬に忍容性不良，肝，腎又は血液学的

疾患の既往，及び薬物又はアルコール乱用の者を除く。

被験者数 10 例

使用薬剤使用薬剤は，NPC-04 300 mg 錠，ベラパミル 120 mg 錠を使用した。

投与方法

被験者は，下記の 3 種類の投与を連続して受けた。

・投与 A：NPC-04 の 1 回 450 mg 1 日 2 回への増量投与（1～3 日目：NPC-04 の 450 mg 1 日 1 回投与，4～19 日目：NPC-04 の 450 mg 1 日 2 回投与）

・投与 B：ベラパミルの 120 mg 単回投与（投与 A の NPC-04 1 日 2 回投与に

上乗せし，12 日目の朝に投与）


項目内容

・投与 C：ベラパミルの 1 回 120 mg 1 日 2 回投与（投与 A の NPC-04 1 日 2回投与に上乗せし，13 から 19 日目の間に投与）

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】

有害事象，バイタルサイン，心電図，臨床検査値

【薬物動態】

PK 測定項目：

・NPC-04



定常状態下（11 日目），ベラパミル単回投与時（12 日目），及びベラパ

ミル反復投与時（19 日目）で，NPC-04，MHD，及び DHD の下記の PK パ

ラメータを求めた。

AUC0-12h ， Cmax ， Cmin ， Fluctuation Index ［ (Cmax – Cmin) / (AUC0-12h/12h)］

統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】


【薬物動態】

被験者効果及び時期効果を含めて分散分析（ANOVA）を行った。

実施施設 1 施設，ドイツ

試験期間 19 年

被験者の内訳

男性被験者 10 名が本試験に組み入れられ，そのうち 9 名が試験を完了した。1 名（被験

者 No. ）が有害事象のため Day 14 にベラパミルの投与を中止した。


被験者 No. のデータは，Day 19 以外の PKパラメータの算出に使用したが，ANOVA の

解析から除外した。



被験者 10 名の年齢の範囲は 22～27 歳，体重の範囲は 61～92 kg，身長の範囲は 173～


安全性の結果

（1）有害事象

被験者 10 名中，9 名に 16 件の有害事象が報告された。

このうち 1 名（被験者 No. ）で，高度の有害事象（疲労，霧視，運動失調，及び徐脈）

が Day 12 から 2 日間発現した。このため，Day 14 にベラパミルの投与を中止した。これら

の事象は，NPC-04 単独投与時には認められなかった。これらの事象は常にベラパミル投与

2 時間後に発現しており，ベラパミルの投与中止により完全に消失した。

他の 8 名にはいずれも軽度の有害事象が認められた。その内訳は，疲労，回転性めまい，

リンパ節腫大，便秘，発汗，運動失調であった。

（2）死亡




投与中止に至った有害事象は，1 名で報告された。（1）有害事象に詳細を示した。

（4）臨床検査

投与前後で基準値からの逸脱がみられたが，臨床的に問題となるものではなかった。

PK の結果


NPC-04 の血漿中濃度の推移（Day 11，Day 12，及び Day 19）を Figure 2.4.8-1 に，主代

謝物 MHD の血漿中濃度の推移（Day 11，Day 12，及び Day 19）を Figure 2.4.8-2 に，代謝

物 DHD の血漿中濃度の推移（Day 11，Day 12，及び Day 19）を Figure 2.4.8-3 に示す。

NPC-04，MHD，及び DHD の PK パラメータ（Day 11，Day 12，及び Day 19）及び AUC

比（Day 12/Day 11，Day 19/Day 11）を Table 2.4.8-2 及び Table 2.4.8-3 に示す。

主代謝物 MHD の AUC0-12h（平均値 ± 標準偏差，以下同様）は，投与 A では

766.5 ± 155.4 h*µmol/L ，投与 B では 616.0 ± 137.0 h*µmol/L ，投与 C では

623.7 ± 117.3 h*µmol/Lであった。ベラパミル単回投与後に MHD の平均 AUC が約 20%減少

したが，ベラパミル単回投与後と反復投与後で違いはみられなかった。


主代謝物 MHD の Cmax は，投与 A では 79.0 ± 17.5 µmol/L ，投与 B では

58.1 ± 13.3 µmol/L，投与 C では 59.0 ± 12.0 µmol/L であった。ベラパミル単回投与後に

MHD の平均 Cmax は明らかに減少した。投与 A，投与 B，及び投与 C で，Cmin に変化は

みられなかった。Fluctuation Index は投与 B で明らかに減少し，投与 C ではそれ以上の変

化はみられなかった。

代謝物 DHD の AUC0-12h は，投与 A では 27.5 ± 8.3 h*µmol/L ，投与 B では

22.1 ± 7.4 h*µmol/L，投与 C では 13.9 ± 2.4 h*µmol/Lであった。また Cmax は，投与 A では

2.8 ± 0.9 µmol/L，投与 B では 2.0 ± 0.7 µmol/L，投与 C では 1.3 ± 0.2 µmol/L であった。

DHD の平均 AUC 及び平均 Cmax が，ベラパミル単回投与後に約 20%，反復投与で約 50%

減少した。

Figure 2.4.8-1 各被験者の NPC-04 の血漿中濃度の推移（OT/E17 試験）

Source：Figure 7 上段：Day 11，中段：Day 12，下段：Day 19 N=10


Figure 2.4.8-2 各被験者の MHD の血漿中濃度の推移（OT/E17 試験）



Figure 2.4.8-3 各被験者の DHD の血漿中濃度の推移（OT/E17 試験）


Table 2.4.8-2 PK パラメータ AUC0-12h b)

(h*µmol/L) Cmax b)

(µmol/L) Cmin b)

(µmol/L) Fluctuation Index b)

NPC-04 投与 A a) 16.61 ± 7.13 3.46 ± 1.71 0.52 ± 0.22 2.06 ± 0.39

投与 B a) 15.34 ± 7.53 2.78 ± 1.75 0.55 ± 0.16 1.62 ± 0.65

投与 C a) 17.06 ± 5.36 2.63 ± 1.28 1.00 ± 0.37 1.13 ± 0.66

MHD 投与 A a) 766.54 ± 155.45 79.01 ± 17.54 43.74 ± 9.85 0.55 ± 0.19

投与 B a) 615.98 ± 137.00 58.12 ± 13.30 40.42 ± 8.02 0.34 ± 0.07

投与 C a) 623.69 ± 117.34 59.04 ± 11.98 43.55 ± 8.41 0.30 ± 0.05

DHD 投与 A a) 27.52 ± 8.32 2.81 ± 0.91 1.81 ± 0.49 0.43 ± 0.12

投与 B a) 22.08 ± 7.44 2.03 ± 0.70 1.58 ± 0.42 0.23 ± 0.11

投与 C a) 13.94 ± 2.39 1.26 ± 0.22 1.08 ± 0.17 0.15 ± 0.04

Source：SUMMARY FOR CUMULATIVE FILE


a) 投与 A（ベラパミル投与なし，Day 11，N=10），投与 B（ベラパミル単回投与，Day 12，N=10），投

与 C（ベラパミル反復投与，Day 19，N=9） b) 平均値 ± 標準偏差

Table 2.4.8-3 PK パラメータ（AUC0-12h 比） Day 11

ベラパミル投与なし Day 12

ベラパミル単回投与 Day 19

ベラパミル反復投与

NPC-04 1.00 0.92 1.00 MHD 1.00 0.80 0.81 DHD 1.00 0.80 0.51

Source：5.2（AUC0-12h ratios）

（2）MHD の PK パラメータの解析結果

MHD の PKパラメータの ANOVA 結果を Table 2.4.8-4 に示す。

Table 2.4.8-4 MHD の PK パラメータの ANOVA 結果

AUC Fluctuation Index Cmax Cmin

時期効果有意差あり p = 0.0019

有意差あり p = 0.0016

有意差あり p = 0.0003

有意差なし p = 0.5334

被験者効果有意差あり p = 0.0116

有意差なし p = 0.6538

有意差あり p = 0.0073

有意差なし p = 0.0554

Source：5.3

ANOVA の結果，MHD の AUC 及び Cmax では時期効果及び被験者効果で有意差がみら

れた。Fluctuation Index では時期効果で有意差がみられたが，被験者効果で有意差はみられ

なかった。Cmin では時期効果及び被験者効果で有意差はみられなかった。MHD に対する

ベラパミル投与の効果は，時期効果と交絡していた。ベラパミル投与の効果は，時期効果

による可能性がある。

結論

NPC-04 の血漿中濃度はベラパミル単回及び反復投与により影響を受けなかった。

主代謝物 MHD の AUC は，ベラパミル単回投与により約 20%減少した。MHD の AUC

及び Cmax は，ベラパミル反復投与では変化はみられなかった。MHD の Cmin はベラパミ

ル単回及び反復投与による変化はみられなかった。

代謝物 DHD の AUC 及び Cmax は，ベラパミルの単回投与により約 20%，反復投与によ

り約 50%減少した。



A pharmacokinetic study investigating a possible interaction between oxcarbazepine and steady-state

cimetidine

5.3.3.4-9 Table 2.4.9-1 OT/E18 試験の概要

項目内容

表題 NPC-04 及び定常状態のシメチジン間の相互作用の可能性を調査することを

目的とした薬物動態試験

試験の目的成人男性及び女性健康被験者を対象として，シメチジン反復投与前後におけ

る NPC-04 単回投与時の NPC-04 及び主代謝物の薬物動態を検討する。

試験デザイン単施設，非盲検，無作為化，2 x 2 クロスオーバー試験

試験スケジュ

ール

投与 A を NPC-04 単独投与，投与 B を NPC-04 とシメチジンの併用投与と

し，2 種類の投与順序に被験者を無作為に割り付けた。試験スケジュールは

以下のとおりである。

・各被験者の投与期間・・・投与 A：1 日，投与 B：7 日間

各投与の間隔として，少なくとも 13 日間のウォッシュアウト期間を設け

た。

・PK 用採血時間：投与直前，投与後 1，2，3，4，6，8，10，12，24，48，72，及び 96 時間


選択基準下記の選択基準を満たす健康成人を対象とした。

① スクリーニング時に身体所見，バイタルサイン，心電図，臨床検査で異

常がみられない。

被験者数 8 例

使用薬剤使用薬剤は，NPC-04 300 mg 錠，シメチジン 400 mg 錠を使用した。

投与方法

投与 A：NPC-04 600 mg 単回投与

投与 B：シメチジン 1 回 400 mg 1 日 2 回 7 日間投与 + NPC-04 600 mg 単回

投与（7 日目）

投与 B ではシメチジンの 1 回 400 mg 1 日 2 回（8:00，20:00）投与を受

け，シメチジン投与最終日（7 日目）の朝，シメチジン 400 mg とともに

NPC-04 の 600 mg 単回投与を受けた。

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】


【薬物動態】

PK 測定項目：


項目内容

・NPC-04



各投与における NPC-04，MHD，及び DHD の下記の PK パラメータを求

めた。

AUC0-96h，Cmax，Tmax

統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】


【薬物動態】

NPC-04 の単独投与とシメチジンとの併用投与で生物学的同等性を検討す

るため，AUC 及び Cmax の対数変換値を用いて分散分析（ANOVA）を行っ

た。その際，NPC-04 単独投与（投与 A）を標準投与とした。

Tmax については Wilcoxon の対応のある順位検定を用いた。

比 Θ（投与 B での平均値 / 投与 A での平均値）が定められた区間内にある

確率（P）を算出するため，事後確率の方法を用いた。一般的に，生物学的

同等性は区間 0.8～1.2 に対して P > 0.95 である場合に成立する。

Westlake 対称信頼区間を算出し，さらに検出力の確認と 2 つの片側 T 検定

を行った。


試験期間 19 年

被験者の内訳

被験者 8 名（男性 6 名，女性 2 名）が本試験に組み入れられた。


被験者 8 名を PKパラメータ及び ANOVA の評価対象とした。


被験者 8 名の年齢の範囲は，20～27 歳，体重の範囲は 50～90 kg，身長の範囲は 160～


安全性の結果

（1）副作用

被験者 8 名から副作用は報告されなかった。


（2）臨床検査

臨床的に意義のある変化はみられなかった。

PK の結果


MHD の血漿中濃度推移を Figure 2.4.9-1 に示す。

MHD の血漿中濃度推移は，投与 A 及び投与 B（以下，両投与）でほぼ同様であった。

Figure 2.4.9-1 MHD の血漿中濃度の推移（OT/E18 試験）

Source：Figure 3 平均値（N=8） OXC：NPC-04

MHD，NPC-04，及び DHD の PKパラメータを Table 2.4.9-2 に示す。

被験者ごとに MHD の AUC を比較した結果，1 名を除き，両投与で AUC は同様であっ

た。

NPC-04 及び DHD の平均 AUC は，MHD のそれぞれ 3%及び 5%であった。

Table 2.4.9-2 PK パラメータ

パラメータ未変化体，代謝物投与 A NPC-04 600 mg 単独

N=8

投与 B NPC-04 600 mg + シメチジン 400 mg

N=8

AUC0-96h MHD 696.6 ± 120.7 738.3 ± 165.1 (µmol/L*h) NPC-04 21.7 ± 8.1 18.8 ± 10.3

DHD 31.0 ± 13.7 33.7 ± 10.2 Cmax MHD 26.9 ± 3.4 27.2 ± 4.7

(µmol/L) NPC-04 6.9 ± 3.0 6.3 ± 3.5 DHD 1.4 ± 1.9 1.0 ± 0.3

Tmax MHD 4 6



N=8

投与 B NPC-04 600 mg + シメチジン 400 mg

N=8 (h) NPC-04 2 1

DHD 12 12 Source：Plasma concentration-time dataの Table Tmaxは中央値，AUC0-96h及び Cmaxは平均値 ± 標準偏差を示す。


MHD の PKパラメータの解析結果を Table 2.4.9-3 に示す。

生物学的同等性の評価は，MHD の血漿中濃度に基づいて行った。

ANOVA の結果，AUC では投与順序，投与方法，及び時期に有意差はみられなかった。

Θ の推定値は 1.048 であり，Θ が区間内（0.8～1.2）にある確率は，0.976 であった。AUC

の純誤差（平均二乗誤差の平方根）の推定値は ANOVA により 10.7%と検出された。

Cmax では，投与順序及び投与方法に有意差はみられず，時期に有意差がみられた。Θ

の推定値は 1.006 であり，Θ が区間内にある確率は，1.000 であった。Cmax の純誤差の推

定値は ANOVA により 4.4%と検出された。

Wilcoxon の対応のある順位検定による Tmax の解析では，両投与間に有意差はみられな

かった。

以上の結果から，両投与は生物学的に同等であった。

Table 2.4.9-3 MHD の PK パラメータの解析結果

パラメータ検定

AUC Cmax Tmax

ANOVA 有意差なし有意差なし

投与順序 p = 0.9867 p = 0.7534


投与方法 p = 0.4118 p = 0.7848

ANOVA 有意差なし有意差あり

時期 p = 0.7179 p = 0.0168

検出力 a) 81% 100%

Westlake 0.95 区間 b) [0.83,1.17] [0.94,1.06]

2 つの片側 T検定 c) 生物学的に同等生物学的に同等

Wilcoxon の対応のある検定 ― ― 有意差なし Θ d) 1.048 1.006 ベイズの事後確率 d) 0.976 1

Source：Table 11 a) 標準化された平均値の差 20%を α = 0.05で検出するための検出力，限界値は 80%。 b) Westlake対称信頼区間，生物学的同等性の範囲は 0.8～1.2。 c) 2つの片側 T検定，両仮説は生物学的同等性を否定するものである。


d) 事後確率［Θ（新規投与での平均 / 標準投与での平均）が区間内（0.8～1.2）にある場合，生物学的同等性の成立には

確率 P > 0.95である必要がある。］

結論

シメチジン 1 日 2 回反復投与前後で NPC-04 を単回投与したとき，代謝物 MHD の PK パ

ラメータ AUC，Cmax，及び Tmax に違いはみられず，MHD の PK はシメチジン併用投与

の影響を受けなかった。



A pharmacokinetic study investigating a possible interaction between oxcarbazepine and steady-state

erythromycin.

5.3.3.4-10 参 Table 2.4.10-1 OT/E19 試験の概要

項目内容

表題 NPC-04 及び定常状態のエリスロマイシン間の相互作用の可能性を調査するこ

とを目的とした薬物動態試験

試験の目的成人男性及び女性健康被験者を対象として，エリスロマイシン反復投与前後

における NPC-04 単回投与時の NPC-04 及び主代謝物の薬物動態を検討する。

試験デザイン単施設，非盲検，無作為化，2 x 2 クロスオーバー試験

試験スケジュ

ール

投与 A を NPC-04 単独投与，投与 B を NPC-04 とエリスロマイシンの併用投

与とし，2 種類の投与順序に被験者を無作為に割り付けた。試験スケジュール

は以下のとおりである。

・各被験者の投与期間・・・投与 A：1 日，投与 B：7 日間

各投与の間隔として，少なくとも 13 日間のウォッシュアウト期間を設けた。

・PK 用採血時間：投与直前，投与後 1，2，3，4，6，8，10，12，24，48，72，及び 96 時間


選択基準下記の選択基準を満たす健康成人を対象とした。

① スクリーニング時に身体所見，バイタルサイン，心電図，臨床検査で異常

がみられない。

被験者数 8 例

使用薬剤使用薬剤は，NPC-04 300 mg 錠，エリスロマイシン 500 mg 錠を使用した。

投与方法

・投与 A：NPC-04 600 mg 単回投与

・投与 B：エリスロマイシン 1 回 500 mg 1 日 2 回 7 日間投与 + NPC-04 600 mg単回投与（7 日目）

投与 B ではエリスロマイシンの 1 回 500 mg 1 日 2 回（8:00，20:00）の投与

を受け，エリスロマイシン投与最終日（Day 7）の朝，エリスロマイシン

500 mg とともに NPC-04 の 600 mg 単回投与を受けた。

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】


【薬物動態】

PK 測定項目：

・NPC-04


項目内容



各投与における NPC-04，MHD，及び DHD の PK パラメータ（AUC0-96h，Cmax，Tmax）を求めた。

統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】


【薬物動態】

NPC-04 の単独投与とエリスロマイシンとの併用投与で生物学的同等性を検

討するため，AUC 及び Cmax の対数変換値を用いて分散分析（ANOVA）を行

った。その際，NPC-04 単独投与（投与 A）を標準投与とした。

Tmax については Wilcoxon の対応のある順位検定を用いた。

比 Θ（投与 B での平均値 / 投与 A での平均値）が定められた区間内にある

確率（P）を算出するため，事後確率の方法を用いた。一般的に，生物学的同

等性は区間 0.8～1.2 に対して P > 0.95 である場合に成立する。

Westlake 対称信頼区間を算出し，さらに検出力の確認と 2 つの片側 T 検定

を行った。


試験期間 19 年

被験者の内訳

被験者 8 名（男性 3 名，女性 5 名）が本試験に組み入れられた。


被験者 8 名を PKパラメータ及び ANOVA の評価対象とした。


被験者 8 名の年齢の範囲は，20～26 歳，体重の範囲は 53～70 kg，身長の範囲は 160～


安全性の結果

（1）副作用

被験者 8 名から副作用は報告されなかった。


（2）臨床検査

臨床的に意義のある変化はみられなかった。

PK の結果


MHD の血漿中濃度推移を Figure 2.4.10-1 に示す。

MHD の血漿中濃度推移は，投与 A 及び投与 B（以下，両投与）でほぼ同様であった。

Figure 2.4.10-1 MHD の血漿中濃度の推移

Source：Figure 3 OXC：NPC-04 平均値（N=8）

MHD，NPC-04，及び DHD の PKパラメータを Table 2.4.10-2 に示す。

被験者ごとに MHD の AUC を比較した結果，3 名を除き，両投与間で AUC の差は 10%

未満であった。

NPC-04 及び DHD の平均 AUC は，MHD のそれぞれ 3%及び 5%であった。

Table 2.4.10-2 PK パラメータ（OT/E19 試験）


N=8

投与 B NPC-04 600 mg + エリスロマイシン 500 mg

N=8 AUC0-96h MHD 765.2 ± 152.5 781.1 ± 149.7 (µmol/L*h) NPC-04 27.1 ± 8.3 26.8 ± 9.8

DHD 34.3 ± 20.0 16.8 ± 19.9 Cmax MHD 29.9 ± 5.4 27.6 ± 5.3

(µmol/L) NPC-04 6.6 ± 1.8 7.3 ± 2.5 DHD 0.9 ± 0.4 0.5 ± 0.3



N=8

投与 B NPC-04 600 mg + エリスロマイシン 500 mg

N=8 Tmax MHD 4 4

(h) NPC-04 1.5 1 DHD 24 18

Source：Plasma concentration-time dataの Table Tmaxは中央値，AUC0-96h及び Cmaxは平均値 ± 標準偏差を示す。


MHD の PKパラメータの解析結果を Table 2.4.10-3 に示す。

生物学的同等性の評価は，MHD の血漿中濃度に基づいて行った。

ANOVA の結果，AUC では投与順序，投与方法，及び時期に有意差はみられなかった。

Θ の推定値は 1.022 であり，Θ が区間内（0.8～1.2）にある確率は，0.990 であった。AUC

の純誤差（平均二乗誤差の平方根）の推定値は ANOVA により 9.9%と検出された。

Cmax では，投与順序，投与方法，及び時期に有意差はみられなかった。Θ の推定値は

0.920 であった。Θ が区間内にある確率は，0.984 であった。Cmax の純誤差の推定値は

ANOVA により 9.9%と検出された。

Wilcoxon の対応のある順位検定による Tmax の解析では，両投与間に有意差はみられな

かった。

以上の結果から，両投与は生物学的に同等であった。

Table 2-4-10-3 MHD の PK パラメータの統計解析結果（OT/E 19 試験）パラメータ

検定

AUC Cmax Tmax


投与順序 p = 0.1463 p = 0.3407


投与方法 p = 0.6695 p = 0.1430


時期 p = 0.8621 p = 0.9656

検出力 a) 86% 86%

Westlake 0.95 区間 b) [0.87,1.13] [0.83,1.17]

2 つの片側 T検定 c) 生物学的に同等生物学的に同等

Wilcoxon の対応のある検定 ― ― 有意差なし Θ d) 1.022 0.920 ベイズの事後確率 d) 0.990 0.984

Source：Table 11 a) 標準化された平均値の差 20%を α = 0.05で検出するための検出力，限界値は 80%。 b) Westlake対称信頼区間，生物学的同等性の範囲は 0.8～1.2。 c) 2つの片側 T検定，両仮説は生物学的同等性を否定するものである。


d) 事後確率［Θ（新規投与での平均 / 標準投与での平均）が区間内（0.8～1.2）にある場合，生物学的同等性の成立には

確率 P > 0.95である必要がある。］

結論

エリスロマイシン 1 日 2 回反復投与前後で NPC-04 を単回投与したとき，代謝物 MHD の

PK パラメータ AUC，Cmax，及び Tmax に違いはみられず，MHD の PK はエリスロマイシ

ン併用投与の影響を受けなかった。



A pharmacodynamic study investigating a possible interaction between oxcarbazepine and warfarin

5.3.3.4-11 参 Table 2.4.11-1 OT/E15 試験の概要

項目内容

表題 NPC-04 及びワルファリンの相互作用の可能性を調べることを目的とした薬

力学試験

試験の目的定常状態におけるワルファリンの薬力学的作用に及ぼす NPC-04 の影響を検

討する。


試験スケジュ

ール


投与 A：28 日間（1～28 日目）

・ワルファリン用量漸増期（1～20 日目）

・ワルファリン用量固定期（21～28 日目）

投与 B：1 日（29 日目）

・午前 8:00 に NPC-04 600 mg を 12 時間絶食下で単回投与

・午後 6:00 にワルファリンの固定用量を投与

投与 C：7 日間（30～36 日目）

・30 から 35 日目：午前及び午後 8:00 に NPC-04 450 mg を食前投与

午後 6:00 にワルファリンの固定用量を投与

・NPC-04 の最終投与：36 日目の午前

・ワルファリンの最終投与は，35 日目の午後

観察期間：44 日間（0～43 日目）

・MHD，及び DHD の血漿中トラフ濃度用採血時点：前夜より 12 時間絶食

後の 35 及び 36 日目

・Quick time 測定時点：0，3，5，8，11，14，21，25，26，28，29，30，31，33，35，36，及び 43 日目（これに限らず，被

験者の臨床症状から必要な場合及び 43 日目までに

基準範囲内に復さなかった場合にも実施した。）

また，本試験は大部分の被験者において Quick time が 35～45％に到達で

きなかったため，ワルファリン用量漸増期を 20 日目まで延長し，ワルファ

リン用量固定期を NPC-04 の投与開始前 1 週間のみとする試験方法へ変更し

た。

対象健康男性被験者

選択基準

下記の選択基準を満たす健康男性被験者を対象とした。


② カルバマゼピンや他の三環系抗うつ薬に対して過敏症の既往歴のない者


項目内容

③ 肝臓，腎臓，又は血液学的疾患の既往歴のない者

④ 薬物濫用又はアルコール乱用の既往のない者

被験者数 10 例

使用薬剤使用薬剤は，NPC-04 300mg 錠，ワルファリン 5mg 錠を使用した。

投与方法

被験者は，投与 A，B，及び C に下記用量のワルファリン及び NPC-04 の

投与を受けた。

・ワルファリンの用量

投与 A：1 から 20 日目に Quick time が 35～45％に到達するまでワルファ

リン用量を漸増し（用量漸増期），15 から 28 日目に用量漸増期

で固定した用量を固定用量として投与した（用量固定期）。

投与 B 及び C：29 から 35 日目に用量固定期と同様の投与量を投与

なお，ワルファリンは，試験期間を通して午前 6:00 に単回投与した。

・NPC-04 の用量

投与 B：29 日目の午前 8:00 に 12 時間絶食下で NPC-04 600 mg を単回投与

投与 C：30 から 35 日目の午前及び午後 8:00 に NPC-04 450 mg を食前投与

し，36 日目の午前 8:00 に NPC-04 450 mg を食前投与

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】


【薬力学】

Quick time（％）

統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】


【薬力学】

ワルファリン定常状態下での NPC-04 の影響を検討するため，対応のある

t 検定を用いて以下を比較した。

・NPC-04 投与前（28 日目）と NPC-04 単回投与後（29 日目）の Quick time

・NPC-04 投与前（28 日目）と NPC-04 反復投与後（36 日目）の Quick time


試験期間 19 年


被験者の内訳


10 名の被験者が組み入れられ，そのうち 1 名（被験者番号）が試験を中止し，9 名が

本試験を完了した。1 名の中止理由は有害事象であった。


Total n

組入れ 10

完了 9

中止 1

中止理由

有害事象 1



本試験に組み入れた 10 名のうち PD 解析対象集団は，治験実施計画書からの逸脱例（被

験者番号，）及び試験中止例（被験者番号）の計 3 名を除く 7 名とした。本試験に組

み入れた全被験者 10 名を安全性の評価対象とした。

なお，治験実施計画書からの逸脱例の内訳は，ワルファリン固定用量の投与終了時

（Day 35）の Quick time が 100%であった 1 名（被験者番号）及び Day 21 から Day 36 の

ワルファリン用量が一定でなかった 1 名（被験者番号）であった。


Total n

PD解析対象集団 7



被験者 10 名の年齢は 26.8 ± 2.5 歳（平均値 ± 標準偏差，以下同様）（範囲：22～30 歳），

体重は 72.4 ± 9.0 kg（範囲：63～89 kg），身長は 181 ± 7.1 cm（範囲：170～192 cm）であ

った。

有効性の結果

該当なし


安全性の結果


Day 35 及び Day 36 の NPC-04，MHD，及び DHD の血漿中トラフ濃度から，試験中止例

1 名を除くすべての被験者における NPC-04 の服薬遵守を確認した。

（2）有害事象

被験者 10 名のうち 7 名に 14 件の有害事象が報告された。

最もよく報告された有害事象は疲労であり，いずれも NPC-04 との因果関係は「関連あ

り」と判断された。

有害事象のうち高度と判断された事象は，治験薬の投与中止に至った右足上部のそう痒

性皮疹であり，その他はいずれも軽度と判断された。軽度の有害事象のうち NPC-04 との

因果関係が「ほぼ確実」と判断された事象は，浮動性めまいのみであり，当該事象は 1 日

持続した。





1 名（被験者番号）が右足上部のそう痒性皮疹のため Day 32 に試験を中止し，治験薬

の投与を中止した。当該事象は，高度と判断され，治験薬の投与中止 2 日後に回復した。

当該被験者にアレルギー性皮疹の既往歴はなく，いずれの治験薬とも因果関係は不明と判

断された。

（5）臨床検査

Day 43 に測定した臨床検査値は，いずれも基準範囲内又は基準範囲外であっても臨床的

に意義のあるものではなかった。

PD の結果

ワルファリン定常状態下での NPC-04 の 600 mg 単回投与及び 1 日 2 回 450 mg 反復投与

の Quick time を Table 2.4.11-4 に示す。

対応のある t 検定を用いて，NPC-04 の投与前（Day 28）と単回投与後（Day 29）の

Quick time を比較した結果，有意な差は認められなかった。また，NPC-04 の投与前（Day

28）と反復投与後（Day 36）の Quick time においても有意な差は認められなかった。


Table 2.4.11-4 NPC-04 単回投与時及び反復投与時の Quick time

Quick time (%) 投与前 (Day 28)

N=7 単回投与後 (Day 29)

N=7 反復投与後 (Day 36)

N=7

平均値 36.57 38.57 38.14

投与前との差の平均値 — 2.00 1.57

p 値 (投与前 vs 投与後) a) — 0.299 0.333

Source：Table 7，Table 8 a) 対応のある t検定

結論

NPC-04 は，定常状態におけるワルファリンの薬力学的作用に影響を与えなかった。



An open evaluation of the hepatic oxidative inducing potential of oxcarbazepine (GP 47680)

monotherapy at dosages of 900 – 2700 mg daily for 5 weeks in newly diagnosed patients with

epilepsy. 5.3.3.4-12 参


表題新規てんかん患者を対象として，NPC-04 単剤療法において 900～2,700 mg/日を 5 週間投与したときの肝酸化的代謝誘導の検討

試験の目的新規てんかん患者を対象として，NPC-04 の定常状態前または定常状態にお

けるアンチピリンの消失半減期を測定することで，NPC-04 による肝酸化的

代謝誘導を検討する。

試験デザイン非盲検試験

試験スケジュ

ール


・固定漸増期：7 日

・可変漸増期：14 日

・維持期：14 日

・薬物動態用採血時点：

・アンチピリンの投与直前，投与後 1，2，4，6，8，10，12 及び 24 時間

・NPC-04 トラフ濃度用として，投与開始 3 週目（来院 4 回目）に，少な

くとも 7 日間 NPC-04 を一定量服用した患者から午前中の投与前に採

血。また，NPC-04 最終投与後 12 時間以上経過後の午前中に採血。

対象新規てんかん患者（15～65 歳）

選択基準

下記の選択基準を満たす新規てんかん患者を対象とした。

①15～65 歳

②性別，人種を問わない

③新規てんかん患者

④アルコール，ニコチン，カフェイン等の食習慣での大きな変化を積極的

に避けられる患者

⑤治験に参加するにあたり，インフォームドコンセントを取得できる患者

除外基準

①ベースライン期に臨床的に問題となる異常が認められた患者

②質性心疾患，特に房室伝導異常を有する患者

③疾患，腎疾患又は甲状腺疾患を合併又は既往のある患者

④NPC-04，カルバマゼピン又は三環系抗うつ薬に過敏症のある患者

⑤血液学検査又は血液生化学検査で異常が認められた患者

⑥ルコール依存症，アルコール性肝疾患を有する患者又は薬物乱用患者

⑦HIV，B 型肝炎又は悪性疾患など治験に支障をきたす状態の患者


項目内容

⑧HIV ウイルスの感染リスクが高いと思われる患者（同性愛，バイセクシ

ャル，性的接触，薬物乱用患者，又は発展途上国で長期間過ごした患者，

特に発展途上国で性的関係をもった患者又は発展途上国で注射，外科手術

や輸血を行った患者）

⑨妊娠可能な女性で，十分な避妊法を実施せず治験中に妊娠する可能性の

ある女性

⑩妊娠又は授乳中の女性

⑪治験に参加できない状態と治験責任医師が判断した患者

被験者数 12 例

使用薬剤 NPC-04 300mg 錠，アンチピリン

投与方法

下記の 2 種類の薬剤を順次投与した。

・アンチピリン

1 日目と 5 週後（NPC-04 維持投与期の終了時）に 18 mg/kg で経口投与

・NPC-04

2, 3 日目 NPC-04: 300 mg を 1 日 1 回（20 時頃に投与）

4, 5 日目 NPC-04: 300 mg を 1 日 2 回（8 時頃と 20 時頃に投与）

6, 7 日目 NPC-04: 450 mg を 1 日 2 回（8 時頃と 20 時頃に投与）

21 日目まで 3 日ごとに 1 日用量として 300 mg まで漸増可能で，最大 2,700 mg/日投与し，21 日目から 35 日目まで投与量を維持。

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】

有害事象，臨床検査値，バイタルサイン，心電図，脳波図

【薬物動態】

血漿中薬物濃度測定項目：NPC-04，NPC-04 の 10-モノヒドロキシ誘導体

（MHD），NPC-04 の 10, 11-ジヒドロキシ誘導体（DHD）及びアンチピ

リン

統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】


【薬物動態】

アンチピリン：AUC，Cmax，tmax，t1/2

NPC-04，MHD，DHD：トラフ濃度

分散分析を行い，群間差の推定値と標準誤差，95 %信頼区間を求めた。



項目内容

試験期間 19 年月日～月日被験者の内訳


12 例の被験者が組み入れられ，本試験を完了した。

Table 2.4.12-2 被験者の内訳

Total

組入れ 12

完了 12

評価 12



被験者 12 例の内訳としては，性別は男性：7 例，女性：5 例，年齢は 16～52 歳，体重は

47.0～83.0 kg，身長は 158～182 cm であり，維持期間中の NPC-04 の 1 日投与量は 900 mg

が 11 例，1,200 mg が 1 例であった。

Table 2.4.12-3 人口統計学的データ及び 1 日投与量

被験者

番号

性別体重 (kg)

身長 (cm)

年齢維持期中の NPC-04 の 1 日投与量 (mg)

男性 77.0 176 26 900（450 mg を 2 回）

男性 63.8 177 19 900（450 mg を 2 回）

男性 82.0 175 16 900（450 mg を 2 回）

女性 75.5 174 18 900（450 mg を 2 回）

男性 82.4 179 47 900（450 mg を 2 回）

女性 82.0 172 30 900（450 mg を 2 回）

男性 61.8 172 52 900（450 mg を 2 回）

女性 69.2 164 39 900（450 mg を 2 回）

男性 61.0 173 18 900（450 mg を 2 回）

女性 47.0 158 17 1,200（600 mg を 2 回）

男性 83.0 182 25 900（450 mg を 2 回）

女性 68.0 161 39 900（450 mg を 2 回）

有効性の結果

該当なし

安全性及び忍容性の結果

（1）有害事象

被験者 12 例中 11 例で少なくとも 1 つ以上の有害事象が発現し，発現件数は 45 件であっ

た。その内訳は疲労 5/12 例（41.7％），頭痛 5/12 例（41.7％），浮動性めまい 3/12 例

（25％），傾眠 3/12 例（25％），上気道感染 2/12 例（16.7％），発疹及び斑状丘疹状皮疹

が各 1/12 例（各 8.3％）であった。また，これらの有害事象の重症度は軽度又は中等度の

いずれかであった。


Table 2.4.12-4 発現した有害事象

有害事象報告件数有害事象発現例数

神経系障害疲労 16 5

頭痛 12 5

浮動性めまい 5 3

傾眠 4 3

皮膚および皮下組織障害発疹 2 1

斑状丘疹状皮疹 2 1

感染症および寄生虫症上気道感染 2 2

咽頭炎 1 1

血液およびリンパ系障害リンパ節症 1 1






（4）臨床検査

血液学的検査，血液生化検査及び尿検査において，臨床的に関連のある異常はみられな

かった。

（5）心電図

被験者 12 例すべて正常であった。

（6）脳波図

ベースラインで正常が 4 例，異常が 8 例であり，そのうち 11 例はベースライン値と比較

して変化が認められなかった。1 例は初回来院時にシータ波とデルタ波で異常が認められ

たが，最終来院時に正常であった。


薬物動態の結果

（1）NPC-04，MHD，及び DHD の血漿中平均トラフ濃度

NPC-04，MHD 及び DHD における血漿中平均トラフ濃度を Table 2.4.12-5 に示した。21

日目の漸増期の終了時にすでに定常状態に達し，21 日目と 35 日目における平均値は NPC-

04，MHD 及び DHD のいずれも類似しており，個人間のばらつきは小さかった。

Table 2.4.12-5 血漿中平均トラフ濃度

項目

体重(kg)

N=12

NPC-04 [μmol/L] MHD [μmol/L] DHD [μmol/L]

21 日目

N=11

35 日目

N=12

21 日目

N=11

35 日目

N=12

21 日目

N=11

35 日目

N=12

平均値 71.1 0.6 0.7 46.8 46.6 2.9 2.7

標準偏差 11.0 0.3 0.5 12.2 10.9 1.5 1.2

（2）アンチピリンの薬物動態パラメータ

被験者 12 例におけるアンチピリンの薬物動態パラメータを Table 2.4.12-6 に示した。

AUC (0-24h)と AUC (0-∞)の平均値の比較では，0 日目で 70.3%，35 日目で 79.6%であった。

Table 2.4.12-6 アンチピリンの薬物動態パラメータ（N=12）

NPC-04 投与 AUC (0-24h) [mg・h/L]

AUC (0-∞) [mg・h/L]

Cmax [mg /L]

Tmax [hours]

T1/2 (4-24h) [hours]

0 日目 437.9±96.5 623.3±257.3 33.3±6.0 1.0 12.7±5.9 35 日目 353.8±90.9 444.7±161.8 29.2±4.3 1.5 9.5±3.6 平均値±標準偏差（Tmaxは中央値）（3）アンチピリン代謝への影響

NPC-04 投与中及び投与前におけるアンチピリンの消失半減期を Table 2.4.12-7 に示した。

NPC-04 投与前と比較し，NPC-04 投与中におけるアンチピリンの消失半減期は 25％短縮

した。

Table 2.4.12-7 NPC-04 投与中及び投与前におけるアンチピリンの消失半減期

比較群間差の

推定値

標準誤差 P 値比率比率の 95％

信頼区間

NPC-04 投与中と投与前の比較 -0.29 0.066 0.001 0.75 (0.65, 0.86)


結論

NPC-04 900mg/日又は 1200mg/日の反復投与により，アンチピリンの消失半減期が 25％

減少したことから，本剤は，チトクローム P450 に対する中等度の誘導効果があると考

えられた。

NPC-04 900 mg/日又は 1,200 mg/日の反復投与によるアンチピリンの消失半減期の短縮

は，OT/E27 試験の結果に基づく 1,800 mg/日投与後に認められた短縮（22％）と比較し

差は認められなかった。

NPC-04，MHD 及び DHD 血漿中トラフ濃度の個人間のばらつきは小さかった。

NPC-04: 1,200 mg/日投与における新規てんかん患者の忍容性はよく，重篤な有害事象

も認められなかった。


2.4.13 外国 021 試験（参考資料）

An open-label, randomized, between-patient study to evaluate the endocrinological effects of

oxcarbazepine in comparison with phenytoin both given as monotherapy after chronic administration

in patients with epilepsy previously treated with phenytoin.

5.3.3.4-13 参


表題フェニトインを長期投与しているてんかん患者を対象とし，フェニトイン

及び NPC-04 単剤療法の内分泌学的影響を比較検討するための非盲検，無作

為化試験

試験の目的フェニトイン単独投与の患者と比較し，途中からフェニトインを NPC-04 に

切替えた患者において，遊離チロキシン（FT4），遊離アンドロゲン指標

（FAI）及び総コレステロールに対する血清濃度の変化を検討する。

試験デザイン非盲検並行群間比較試験

試験スケジュ

ール


・前観察期：6 日

・固定漸増期：7 日

・切替え期：14 日

・維持期：140 日

・薬物動態用採血時点：

・アンチピリンの投与直前，投与後 1，2，4，6，8，10，12，24

及び 48 時間

・MHD 及びフェニトインのトラフ濃度測定用として，投与開始 1，28，

84 及び 168 日目に採血。

対象フェニトインを長期投与しているてんかん患者（18～55 歳）

選択基準

下記の選択基準を満たすてんかん患者を対象とした。

①二次性全般化発作又は全身性強直性間代性発作の有無にかかわらず，単

純部分発作又は複雑部分発作を有する男性外来患者

②18～45 歳（プロトコール改訂（2 回目）で 55 歳までに変更）

③フェニトイン単剤療法を少なくとも 1 年実施している患者

④フェニトインの 1 日投与量が 150 mg/日で 24 週以上投与していること

⑤フェニトインのトラフ濃度を無作為化前に 1 度測定し，その値が治療域

範囲内（17.82～66.9 μmol/L）であること

除外基準

①長期間のフェニトイン投与が困難な内分泌学的疾患を有する患者

②健康診断で臨床的に意義のある異常が認められた患者

③悪性腫瘍疾患の既往のある患者


項目内容

④薬物乱用又はアルコール乱用の既往のある患者

⑤血清ナトリウム濃度が 130 mmol/L 未満の患者

⑥治験開始前の 2 週間に MAO 阻害剤を服用した既往のある患者

⑦3 週間前から，甲状腺機能，性ホルモン機能及び脂質代謝を阻害すると考

えられているフェニトインを除く薬剤を反復投与している患者

⑧フェニトン自体又は NPC-04 と相互作用すると考えられているフェニトイ

ン以外の併用薬剤を服用している患者

⑨以前 4 週間以内に治験薬を服用したことのある患者，又は治験に参加し

たことのある患者

⑩治験責任医師により，治験に参加できない又は治験プロトコールに従わ

ないと判断された患者

被験者数 24 例

使用薬剤 NPC-04 300mg 錠，フェニトイン 100mg 錠

投与方法

漸増期

8, 9 日目 NPC-04: 300 mg/日（300 mg 1 錠を 21 時に 1 回投与）

10, 11 日目 NPC-04: 600 mg/日（300 mg 1 錠を 9 時と 21 時の 2 回投与）

12～14 日目 NPC-04: 900 mg/日（300 mg 1.5 錠を 9 時と 21 時の 2 回投与）

切替え期

15～18 日目フェニトイン 1 日投与量を 75％に減少



27 日目フェニトイン投与を中止

評価項目


【有効性】

なし

【安全性】


【薬物動態】

PK 測定項目：NPC-04，NPC-04 の 10-モノヒドロキシ誘導体（MHD），

フェニトイン及びアンチピリン

統計手法

【有効性】

該当なし

【安全性】


【薬物動態】

アンチピリン・・・AUC，Cmax，tmax，t1/2


項目内容

NPC-04，MHD，フェニトイン・・・トラフ濃度

実施施設単施設，フィンランド


Table 2.4.13-2 検査・観察項目

治験期前観察期投与期

漸増期切替え期維持期

来院番号 1 2 3 4 5 6

日数（週数） 1 (0) 7 (1) 14 (2) 28 (4) 84 (12) 168 (24)

同意取得 ●

体重 ● ● ●


既往歴／合併症／過去又は現

在の療法 ●

身体検査 ●

バイタルサイン ● ● ● ● ● ●

臨床検査 ●

併用療法 ● ● ● ● ●

有害事象 ● ● ● ● ●

ドプラ Mモード心エコー図 ●

心電図 ●

アンチピリンの薬物動力学 ● ● ●

ホルモン検査 ● ● ● ●

フェニトインのトラフ濃度 ● ● ● ●

MHD のトラフ濃度 ● ● ● ●

終了記録 if appl. if appl. if appl. if appl. ●

被験者の内訳


本試験には，25 例が組み入れられ，そのうち NPC-04 投与群又はフェニトイン投与群に

それぞれ 12 例ずつ無作為に割り付けられた。

Table 2.4.13-3 被験者の内訳

NPC-04 フェニトイン計

組入れ 25

無作為化 12 12 24

完了 11 12 23



被験者の内訳としては，年齢の中央値は 49 歳（35～65 歳），平均体重は 76.4 kg（標準

偏差 7.3），身長は 174.9 cm（標準偏差 4.5）であり，初診からの期間の中央値は 19 年であ

った。

Table 2.4.13-4 人口統計学的及び他の基準値の特性

NPC-04 フェニトイン計

無作為化対象例数 12 12 24

年齢中央値 48 49 49

四分位範囲 43-55 40-55 43-55

身長 (cm) 平均値（標準偏

差） 176.3 (5.0) 173.5 (3.6) 174.9 (4.5)

体重 (kg) 平均値（標準偏

差） 74.3 (8.8) 78.5 (4.9) 76.4 (7.3)

初診からの期間

（年）中央値 19 17 19

四分位範囲 8-25 8-28 8-26

有効性の結果

該当なし

安全性及び忍容性の結果

（1）有害事象

少なくとも 1 つ以上の有害事象を発現した症例数は，NPC-04 投与群及びフェニトイン投

与群で各 2/12 例（16.7％）であった。症状別の有害事象では，NPC-04 投与群で体重増加及

び発疹で各 1 例，フェニトイン投与群で発熱，咽頭炎及び副鼻腔炎で各 1 例であった。

また，重症度で見た場合，高度の有害事象は認められなかった。


NPC-04 投与群

N=12

フェニトイン投与群

N=12

有害事象発現例数 2 2

一般・全身障害および投

与部位の状態 1 1

体重増加 1 0

発熱 0 1

呼吸器，胸郭および縦隔 0 2


NPC-04 投与群

N=12


N=12

障害咽頭炎 0 1

副鼻腔炎 0 1

皮膚および皮下組織障害 1 0

発疹 1 0





投与中止に至った有害事象は，1 例であった。この 1 例（被験者番号）は， NPC-04

投与 24 日後である 19 年月日に中等度の発疹を発現し，月日に本剤の投与量

を漸減，月日に NPC-04 を最終投与後中止した。治験責任医師により，NPC-04 との因

果関係はおそらくありと判断された。

（4）臨床検査

血液学的検査及び血液生化検査において，臨床的に顕著な変化はみられなかった。

薬物動態/薬物動力学の結果

（1）薬物動態

1) アンチピリンの薬物動態パラメータ

アンチピリンの薬物動態パラメータを Table 2.4.13-6 に示した。

アンチピリンの消失率はフェニトイン投与患者で全試験期間を通じて変化がなかったが，

NPC-04 投与患者では AUC で 2.4 倍増加し，T1/2で 2.3 倍増加した。このことから，フェニ

トインから NPC-04 投与に切替えることによって，NPC-04 がフェニトインによって生じて

いた酵素誘導を顕著に減少させたと考えられた。

Table 2.4.13-6 アンチピリンの薬物動態パラメータ

パラメータ NPC-04 投与群

N=11

平均値（標準偏差）


N=12


AUC(0-48h) [h(mg/L)] ベースライン 201.9 (89.81) 214.98 (131.34)

最終評価時 446.08 (160.78) 249.27 (114.69)


パラメータ NPC-04 投与群

N=11



N=12


Cmax [mg/L] ベースライン 24.85 (3.94) 24.91 (5.68)

最終評価時 28.77 (4.42) 27.25 (3.93)

Tmax [h] ベースライン 0.94 (0.03) 0.92 (0.04)

最終評価時 0.92 (0.01) 0.92 (0.04)

T1/2 [h] ベースライン 5.91 (1.72) 7.03 (4.23)

最終評価時 13.51 (5.11) 8.01 (5.54)

2)フェニトイン及び MHD

フェニトイン投与患者におけるフェニトインのトラフ濃度は 28 日目に 16～84μmol/L，

84 日目に 17～88μmol/L，168 日目に 20～98μmol/L であった。また，NPC-04 投与患者にお

ける MHD のトラフ濃度は 28 日目に 15.3～62.9μmol/L，84 日目に 30～79μmol/L，168 日目

に 39.7～68.8μmol/Lであった。（2）薬力学

1）脂質代謝と性ホルモン及び甲状腺ホルモン代謝の評価

遊離チロキシン（FT4），遊離アンドロゲン指標（FAI）及び総コレステロールに対する

血中濃度の基準に該当する症例の割合を Table 2.4.13-7 に示した。パラメータとして遊離ア

ンドロゲン指標（FAI）のみ基準に該当した症例が存在し，NPC-04 で 4 例（36.4％），フ

ェニトインで 4 例（33.3％）であった。また，フェニトインから NPC-04 に切替えた症例に

おいて，遊離アンドロゲン指標（FAI）の平均値のベースラインからの変化で PD の影響は

認められなかった（Table 2.4.13-8）。

Table 2.4.13-7 遊離チロキシン（FT4），遊離アンドロゲン指標（FAI）及び総コレステロールに対する血中濃度の基準に該当する症例の割合

パラメータ NPC-04

N (%)

フェニトイン

N (%)

遊離アンドロ

ゲン指標

（FAI）

基準外 7 (63.6) 8 (66.7)

基準内（血中濃度がベースラインから 15％まで増加） 4 (36.4) 4 (33.3)

遊離チロキシ

ン基準外 11 (100.0) 12 (100.0)

基準内（血中濃度がベースラインから 20％まで増加） 0 (0.0) 0 (0.0)

総コレステロ

ール基準外 11 (100.0) 12 (100.0)

基準内（血中濃度がベースラインから 20％まで減少） 0 (0.0) 0 (0.0)


Table 2.4.13-8 遊離チロキシン（FT4），遊離アンドロゲン指標（FAI）及び総コレステロールの平均値におけるベースラインからの変化



フェニトイン


遊離アンドロゲン指標（FAI） 2.33 (10.77) 0.46 (17.59)

遊離チロキシン -0.4 (1.80) -0.16 (1.12)

総コレステロール -0.1 (1.05) 0.42 (0.49)

ホルモンパラメータにおけるベースラインからの変化を Table 2.4.13-9 に示した。

チロキシン，性ホルモン結合グロブリン，黄体形成ホルモン及びデヒドロエピアンドロ

ステロンについて NPC-04 投与群で僅かな変化があったことを除き，両投与群でホルモン

バランスの差は認められなかった。しかし，評価例数が少ないことから，薬力学のデータ

を慎重に考慮すべきと考えられた。

Table 2.4.13-9 ホルモンパラメータにおけるベースラインからの変化



フェニトイン


チロキシン（nmol/L） -1.55 (13.36) 1.75 (7.29)

性ホルモン結合グロブリン（nmol/L） -10.48 (16.02) -6.49 (13.06)

黄体形成ホルモン（U/L） -2.28 (2.48) -0.04 (2.09)

プロラクチン（μ/L） -2.35 (3.72) 0.68 (3.33)

デヒドロエピアンドロステロン（μmol/L） 1.77 (1.13) 0.11 (0.78)

結論

無作為化対象例数 24 例のうち 10 例（NPC-04：5 例，フェニトイン：5 例）は，維持期

に NPC-04 とフェニトインの併用療法を実施していたため，プロトコール違反となった。

上記理由により，評価対象例数が非常に少なくなったため，本試験では十分な評価ができ

なかった。


3 臨床薬力学（PD）試験

3.1 健康被験者における PD 試験及び PK/PD 試験

本項目に該当する資料はない


3.2 患者における PD 試験及び PK/PD 試験

本項目に該当する資料はない


4 有効性及び安全性試験

4.1 申請する適応症に関する比較対象試験

4.1.1 外国 OT/PE1 試験（参考資料）

Multicenter, double-blind, randomised, placebo-controlled, 4-arm parallel group trial in patients with

partial seizures with and without secondary generalization on 1 to 3 concomitant antiepileptic drugs

to investigate efficacy and tolerability of Trileptal (dosages 600 / 1,200 /2,400 mg/day and placebo)

5.3.5.1-1 参 Table 4.1.1-1 OT/PE1 試験の概要

項目内容

表題

二次性全般化発作の有無に関わらず部分発作を有し，他の抗てんかん薬 1～3 種で治療中の患者を対象に，NPC-04（600，1,200，2,400 mg/日）又はプラ

セボ投与の 4 群による有効性と忍容性を検討する，二重盲検並行群間比較

多施設共同試験

試験の目的

難治性部分発作（単純部分発作，複雑部分発作及び二次性全般化発作）患

者に対する併用療法として NPC-04 用量範囲の有効性及び安全性を検討す

る。副次的に MHD 及び併用抗てんかん薬の血漿中トラフ濃度の測定を行

い，その有効性及び安全性との関係を検討する。

試験デザイン二重盲検並行群間比較多施設共同試験


ル


漸増期，維持投与期及び漸減期を二重盲検期間とした。

前観察期漸増期維持投与期漸減期

8週 2週 24週 2週

対象難治性部分発作（単純部分発作，複雑部分発作，二次性全般化発作）と診

断され，他の抗てんかん薬を服用中の患者

選択基準

以下のいずれの基準も満足する患者を対象とした。

① 15 歳以上 65 歳以下のてんかん患者

② 国際抗てんかん連盟（International League Against Epilepsy，ILAE）の診

断基準（1981 年改訂）に基づき，部分発作（単純部分発作，複雑部分

発作，及び二次性全般化発作に進展するものを含む）と診断された患者

③ 1～3 剤の抗てんかん薬による治療で十分な効果が認められなかった患

者（前観察期開始 8 週間前において平均で月に 4 回以上の部分発作を発

1,800 / 2,400 mg/日

1,200 mg/日

600 mg/日

プラセボ

Open試験二重盲検試験


項目内容現した患者）

④ 前観察期開始 8 週間以上前より，併用中の抗てんかん薬の用法・用量が

一定であった患者

⑤ 本試験への参加を希望し，治験実施計画書を遵守することが可能であ

り，かつ，文書により本試験の参加の同意が得られた患者

除外基準

以下のいずれかの項目に該当する患者は対象から除外した。

① 妊娠中又は授乳中であった患者。妊娠可能な女性の場合，有効な避妊

法を実施できなかった患者。妊娠検査は初回来院時及びその後月 1 回ごとに実施し，陽性を示した患者は試験を中止した。

② 二次性全般化発作の有無を問わず，部分発作以外の発作がみられる患者

③ 前観察期開始前 24 ヵ月以内にてんかん重積状態がみられた患者

④ 進行性の神経疾患を有した患者

⑤ 前観察期開始前 24 ヵ月以内に臨床的に重要な精神疾患の既往歴があっ

た患者

⑥ 過去に自殺念慮又は自殺企図のあった患者

⑦ 心拍数，血圧，又は心電図の検査で臨床的に重要な異常が認められた患

者

⑧ 臨床検査値に臨床的に重要な異常が認められた患者（AST，ALT，アル

カリホスファターゼが基準値上限の 2 倍超の患者）。臨床検査は Visit 1 の 2 週間前までに実施した。

⑨ 血清ナトリウムが 130 mmol/L 未満の患者

⑩ 白血球数が 3 × 10 9/L 未満の患者

⑪ てんかん以外に臨床的に重要な疾患を合併している患者

⑫ 悪性新生物，後天性免疫不全症候群（AIDS），後天性免疫不全症候群

に関連する疾患の既往，又は HIV ウィルス陽性の患者

⑬ アルコール乱用又は薬物乱用の既往がある患者

⑭ アルコール離脱痙攣の既往がある患者

⑮ 他の抗てんかん薬の血中薬物濃度が各薬剤の治療域を超えた患者

⑯ NPC-04 による治療歴のあった患者

⑰ 前観察期開始前 15 日以内に，モノアミン酸化酵素阻害薬による治療歴

のあった患者

⑱ エトスクシミド及びフェルバメートを併用中であった患者

⑲ 抗てんかん治療薬を 4 剤以上併用中であった患者

⑳ エストロゲン又はその他のホルモン避妊薬（経口を含む）を併用中で

あった患者

㉑ NPC-04 との相互作用が報告されている又は懸念がある抗てんかん治療

薬以外の治療を併用中であった患者

㉒その他の治験薬を併用中であった患者


項目内容

㉓前観察期開始前 3 ヵ月以内に，他の臨床試験に参加した患者

㉔治験担当医師が，試験への参加及び治験実施計画書の遵守を妨げると

考える疾患や状態の患者

被験者数 692 例(15～66 歳)

使用薬剤

8 週間の前観察期終了後，選択基準を満たすと判断された患者は，以下の 4群に割り付けられた。使用薬剤は NPC-04 錠又はそのプラセボ錠であり，こ

れらの組み合わせで，各投与スケジュール毎に全例が同じ錠数を服用し

た。

・NPC-04 600 mg/日（1 回 300 mg を 1 日 2 回投与）

・NPC-04 1,200 mg/日（1 回 600 mg を 1 日 2 回投与）

・NPC-04 2,400 mg/日（1 回 1,200 mg を 1 日 2 回投与）

19 年月日治験実施計画書の改訂により，1,800 mg/日まで減量し

た。

・プラセボ（1 日 2 回投与）

投与方法

各投与群の各期間別投与方法は以下のとおりである。

・600 mg 投与群 :1 日目 300 mg/日，2 日目以降 600 mg/日

・1,200 mg 投与群:1 日目 300 mg/日，2,3 日目 600 mg/日，

4，5 日目 900 mg/日，6 日目から 26 週目まで:1,200 mg/日

・2,400 mg 投与群: 1 日目 300 mg/日，2,3 日目 600 mg/日，

4,5 日目 900 mg/日，6,7 日目: 1,200 mg/日，

8,9 日目：1,500 mg/日，10,11 日目：1,800 mg/日，

12,13 日目：2,100 mg/日，

14 日目以降：2,400 mg/日

19 年月日治験実施計画書の改訂により，1,800 mg/日まで減量し

た。

評価項目


【有効性】

・主要評価項目

（1）二重盲検試験期中 28 日あたりの発作頻度の前観察期からの変化率

・副次評価項目

（1）二重盲検試験期中 28 日あたりの発作頻度

（2）レスポンダー率（二重盲検試験期中 28 日あたりの発作頻度が前観察

期から 50％以上減少した症例の割合）

（3）Global Assessment of Therapeutic Effect (GATE)

【安全性・忍容性】

有害事象，臨床検査，バイタルサイン，体重，心電図，身体的／神経学

的検査，脳波図，忍容性の概括評価，A-B 神経毒性検査


項目内容

【薬物動態】

定常状態における MHD 血漿中トラフ濃度平均値の評価


統計手法

【有効性】

・主要評価項目

（1）二重盲検試験期中 28 日あたりの発作頻度の前観察期からの変化率

Wilcoxon 順位和検定を用い解析


（1）二重盲検試験期中 28 日あたりの発作頻度

対数変換した二重盲検期の 28 日あたりの部分発作頻度を投与群，国，性

別，年齢カテゴリー，抗てんかん薬の併用数，及び対数変換したベースラ

インの 28 日あたりの発作頻度を共変量とした線形回帰モデルにより NPC-04 各用量群とプラセボ群を比較した。

（2）レスポンダー率（二重盲検試験期中 28 日あたりの発作頻度が前観察

期から 50％以上減少した症例の割合）

レスポンダー率を 28 日あたりの発作頻度が前観察期から 50%以上減少し

た被験者の割合と定義し，投与群別に算出した。投与群，国，前観察期の

発作頻度，性別，年齢カテゴリーを共変量としたロジスティック回帰分析

により NPC-04 各用量群とプラセボ群を比較した。

（3）Global Assessment of Therapeutic Effect (GATE)

GATE は Wilcoxon 順位和検定により NPC-04 各用量群とプラセボ群の比

較を行った。

【安全性】


【薬物動態】

MHD：定常状態（Visit 6 ～12）における血漿中 MHD トラフ濃度の平均

値を算出した。用量群ごとに要約統計量を算出した。血漿中 MHD のトラフ

濃度の算出には，検体の採取時間並びに投与時間に関する記録があり，か

つ投与後 10～14 時間に採取された濃度データを使用した。また，得られた

平均 MHD 濃度を高濃度群，中間濃度群，低濃度群の 3 つのグループに分

け，PK/PD 解析を行った。

他の抗てんかん薬：カルバマゼピン，バルプロ酸（バルプロ酸，バルプ

ロ酸ナトリウム，またはバルプロ酸マグネシウムとして投与），フェノバ

ルビタール，フェニトイン，Vigabatrin，クロバザム，ラモトリギン，クロ

ナゼパム，プリミドン，ジアゼパム，ガバペンチンについては，定常状態

（来院 6～12 回目）とベースライン（来院 1～3 回目）の比を算出し，MHDとの薬物間相互作用を検討した。

実施施設 73 施設，11 ヵ国（アルゼンチン，オーストラリア，カナダ，フランス，ド

イツ，イギリス，ハンガリー，イタリア，ニュージーランド，南アフリ

カ，スイス）


項目内容


Table 4.1.1-2 検査・観察項目（OT/PE1 試験）

前観察期

二重盲検試験期

漸増期継続投与期漸減

後期

来院 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13※2

週 0 4 8 1 2 3 6 10 14 18 22 26 28

同意取得 ●

てんかん症候群／発作型分類 ●

選択・除外基準 ● ●

身体的検査 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

バイタルサイン・体重 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

神経学的検査 ● ● ● ● ● ● ● ●

アルコール・ニコチン ● ● ●

脳波 ● ● ●

心電図 ● ● ● ●

有害事象・併用薬 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

発作頻度 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

A-B 神経毒・LSSS※1患者満足

度 ● ●

総合評価(有効性・忍容性) ●

臨床検査 ● ● ● ● ● ● ● ●

妊娠検査 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

併用抗てんかん薬の

血漿中濃度 ● ● ● ● ● ● ● ●

NPC-04・MHD・DHDの血漿

トラフ濃度 ● ● ● ● ● ●

治験薬の交付 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

錠数確認 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

最終記録※3 ● ※1：Liverpool Seizure Severity Scale ※2：非盲検の継続投与試験に移行しない被験者のみ実施 ※3：来院 12回目又は中止時に記録


＜患者背景＞

症例構成

本試験の症例構成を Table 4.1.1-3 に示した。

本試験に 826 例が前観察期に組み入れられ，二重盲検試験期に 694 例が無作為化された

（600 mg 投与群 169 例，1,200 mg 投与群 178 例，2,400 mg 投与群 174 例，プラセボ 173

例）。

なお，治験実施計画書の改訂により，2,400 mg 投与群 174 例のうち 47 例は，1,800 mg/日

を投与された。内訳は 2,400 mg/日で継続は 127 例，2,400 mg/日から 1,800 mg/日へ減量は 4

例，1,800 mg/日で継続は 43 例であった。

600 mg 投与群と 1,200 mg 投与群の各 1 例は治験薬服用前に治験を中止したため，ITT 解

析から除いた。

本試験の二重盲検試験期を完了した症例数は，600 mg 投与群で 130 例（77.4％），1,200

mg 投与群で 97 例（54.8％），2,400 mg 投与群で 46 例（26.4％），プラセボ投与群で 124

例（71.7％）（以下同順）であった。投与を中止した症例数はそれぞれ 38 例，80 例，128

例，49 例であった。全体で最も多かった中止理由は有害事象であり，それぞれ 20 例，64

例，116 例，15 例であった。

Table 4.1.1-3 症例構成 NPC-04 投与群プラセボ

投与群 600 mg 1,200 mg 2,400 mg a) 計

無作為化対象 169 178 174 521 173

ITT解析対象 168 177 174 519 173

二重盲検試験期完了 130 97 46 b) 273 124

治験中止

有害事象 20 64 116 200 15

臨床検査値異常 1 1 1 3 2

治験手順不備 0 0 0 0 1

治療効果不十分 6 5 1 12 15

プロトコール違反 2 6 6 14 5

コンプライアンス不良 2 3 1 6 4

同意撤回 3 0 2 5 4

追跡不能例 1 0 0 1 1

管理上の問題 0 1 0 1 0

死亡 3 0 1 4 2

計 38 80 128 246 49

有効性解析（ITT解析） 168 177 174 519 173

安全性

解析

臨床検査 168 177 174 519 173

有害事象 168 177 174 519 173

薬物動態解析 127 107 66 300 0


a) 174例中 47例は，維持期に 1,800 mg/日を投与された。 b) 46例中 12例は維持期に 1,800 mg/日を投与された。

曝露状況

NPC-04 の曝露状況を Table 4.1.1-4 に示した。

投与量が増えるごとに投与期間が短くなる傾向を示したが，この原因として投与量が増

えるとともに有害事象による中止例が増大するためと考えられた（Table 4.1.1-10 参照）。

Table 4.1.1-4 各投与群の曝露状況（漸増期及び維持投与期）

投与期間

（週）

NPC-04

600 mg 投与群

n（％）

NPC-04

1,200 mg 投与群

n（％）

NPC-04

2,400 mg 投与群

n（％）

プラセボ

投与群

n（％）

< 1 8 (4.8) 19 (10.7) 13 (7.5) 2 (1.2)

1 - < 2 4 (2.4) 24 (13.6) 49 (28.2) 1 (0.6)

2 - < 3 1 (0.6) 6 (3.4) 33 (19.0) 5 (2.9)

3 - < 4 4 (2.4) 5 (2.8) 11 (6.3) 4 (2.3)

4 - < 13 7 (4.2) 15 (8.5) 16 (9.2) 20 (11.6)

13 - < 26 36 (21.4) 24 (13.6) 11 (6.3) 39 (22.5)

≧26 108 (64.3) 84 (47.5) 41 (23.6) 102 (59.0)

人口統計学的及び他の基準値の特性

694 例は 11 ヵ国 73 施設で無作為に割り付けられ，そのうち，前観察期に中止となった 2

例を除く 692 例を ITT として有効性及び安全性の検討を行った。ITT692 例における人口統

計学的及び他の基準値の特性を Table 4.1.1-5 に示した。性別は 692 例中 341 例（49％）が

男性，351 例（51％）が女性，平均年齢は 34.5 歳（15～66 歳），平均体重は 71.2kg（35～

139 kg）であり，各投与群の男女比，平均年齢及び平均体重に大きな相違はなかった。

また，前観察期に発現した部分発作回数は，8.6～10.0 回，二次性全般化発作回数も 2.0

～3.5 回と各投与群で類似していた。

NPC-04 投与群 29％とプラセボ投与群 35％は，抗てんかん薬以外の併用薬を服用してい

た。そのうち最も一般的に服用されていた併用薬は，鎮痛剤と抗リウマチ薬であった。

併用抗てんかん薬数は全ての投与群で 2 剤の併用が最も多かった。600 mg 投与群のうち

2 例は治験実施計画書から逸脱し，4 剤の抗てんかん薬を併用していた。併用した抗てんか

ん薬の種類別症例数の割合は，投与群間で大きな違いはなかった。

各投与群で併用された抗てんかん薬の中で最も多かった薬剤は，カルバマゼピンで 71.1

～77.6％，次いでバルプロ酸の 19.6～29.4％，フェニトインの 18.4～25.6％であった。



人口統計学的項目

及び基準値

600 mg 投与群 1,200 mg 投与群 2,400 mg 投与群プラセボ投与群

N=168 N=177 N=174 N=173

性別男性（％） 86 (51.2) 80 (45.2) 98 (56.3) 77 (44.5)

女性（％） 82 (48.8) 97 (54.8) 76 (43.7) 96 (55.5)

平均年齢（範囲） 34.6 (15～65) 33.8 (16～64) 35.2 (15～66) 34.3 (15～65)

平均体重（kg） 73.1 (44～139) 70.5 (45～135) 70.9 (44～131) 70.2 (35～120)

前観察期部分発作回数（中央値） 9.6 9.8 10.0 8.6

前観察期における

二次性全般化発作回数（中央値） 3.5 2.0 2.4 3.5

併用抗てんかん薬 1 剤 51 42 43 46

併用抗てんかん薬 2 剤 64 91 82 91

併用抗てんかん薬 3 剤 51 44 49 36

併用抗てんかん薬 4 剤 2 0 0 0

カルバマゼピン（％） 122 (72.6) 130 (73.4) 135 (77.6) 123 (71.1)

バルプロ酸（％） 33 (19.6) 52 (29.4) 46 (26.4) 46 (26.6)

フェニトイン（％） 43 (25.6) 34 (19.2) 32 (18.4) 38 (22.0)

フェノバルビタール（％） 27 (16.1) 24 (13.6) 28 (16.1) 25 (14.4)

ビガバトリン（％） 24 (14.3) 29 (16.4) 27 (15.5) 20 (11.6)

ラモトリギン（％） 25 (14.9) 27 (15.2) 17 ( 9.8) 23 (13.3)

クロバザム（％） 21 (12.5) 20 (11.3) 29 (16.7) 19 (11.0)

クロナゼパム（％） 8 ( 4.8) 16 ( 9.0) 9 ( 5.2) 12 ( 6.9)

プリミドン（％） 14 (8.3) 6 ( 3.4) 10 ( 5.8) 13 ( 7.5)

＜有効性＞

主要評価項目：

二重盲検試験期中 28 日あたりの発作頻度の前観察期からの変化率

Table 4.1.1-6 に示すように，発作頻度の変化率（％）の中央値は，NPC-04 600 mg 投与群

で−26.5％，1,200 mg 投与群で−40.2％，2,400 mg 投与群で−50.0％，プラセボ投与群で

−7.6％であり，プラセボ投与群に比べ各 NPC-04 投与群で有意な差が認められた（いずれ

も P=0.0001，Wilcoxon 順位和検定）。また，NPC-04 の各投与群間では，用量依存的に減

少の幅が大きかった。


Table 4.1.1-6 ベースラインの部分発作頻度と前観察期及び

二重盲検試験期中 28 日間の発作頻度での変化率 600 mg 投与群

N=168

1,200 mg 投与群

N=177

2,400 mg 投与群

N=174

プラセボ

N=173

発作頻度の基準値（中央値） 9.6 9.8 10.0 8.6

二重盲検試験期での発作頻度

（中央値） 8.2 6.9 4.7 9.3

発作頻度の割合変化（中央値） -26.5 -40.2 -50.0 -7.6

P 値 0.0001 0.0001 0.0001

副次評価項目：

二重盲検試験期中 28 日あたりの発作頻度

ITT での，二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度の比の推定値を Table 4.1.1-7

に示した。

二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度の比（NPC-04 投与群／プラセボ投与

群）の推定値は，NPC-04 投与群のいずれでも 1 を下回っており，プラセボ投与群と比べ

NPC-04 投与群で部分発作頻度が少なかった。また，プラセボ群と比べいずれの NPC-04 投

与群でも有意な差が認められた（600 mg 投与群：P=0.0055，1,200 mg 及び 2,400 mg 投与

群：P=0.0001，線形回帰モデル）。

Table 4.1.1-7 部分発作頻度の比の推定値部分発作頻度の比の推定

値（NPC-04／プラセボ） 95%CI P 値

600 mg 投与群 0.7 (0.5, 0.9) 0.0055

1,200 mg 投与群 0.5 (0.4, 0.6) 0.0001

2,400 mg 投与群 0.3 (0.2, 0.4) 0.0001 Appendix：Module III- Table 8.1.3.-6，Table 8.1.3.-9 対数変換した二重盲検期の 28 日あたりの部分発作頻度を，投与群，国，性別，年齢カテゴリー，抗てんかん薬の併用

数，及び対数変換したベースラインの 28日あたりの発作頻度を共変量とした線形回帰モデルにより解析

28 日あたりの発作頻度が前観察期から 50％以上減少した患者の割合をレスポンダー率と

定義し，投与群別に算出した。投与群，国，前観察期の発作頻度，性別，年齢カテゴリー

を共変量としたロジスティック回帰分析により NPC-04 投与群とプラセボ投与群を比較し

た（Table 4.1.1-8）。


レスポンダー率（二重盲検試験期中 28 日あたりの発作頻度が前観察期から 50％以上減少

した症例の割合）

レスポンダー率は，NPC-04 600 mg 投与群で 26.8％，1,200 mg 投与群で 41.2％，2,400

mg 投与群で 50.0％，プラセボ投与群で 12.7％であり，NPC-04 の各投与群はプラセボ投与

群よりも統計学的に有意に高かった（いずれも P < 0.001）。また，NPC-04 の各投与群で

は，用量依存的にレスポンダー率が高かった。

Table 4.1.1-8 レスポンダー率 NPC-04 投与群プラセボ

投与群

N=173

600 mg

N=168

1,200 mg

N=177

2,400 mg

N=174

レスポンダー率 a) 26.8 41.2 50.0 12.7

P 値 b) 0.0008 0.0001 0.0001 n.a. a)28日あたりの発作頻度が前観察期から 50%以上減少した患者の割合 b) 投与群，国，対数変換したベースラインの 28日あたりの発作頻度，性別，年齢カテゴリーを説明変数としたロジス

ティック回帰分析

Global Assessment of Therapeutic Effect (GATE)

治療効果の包括的評価結果でとても良いと評価された症例の割合は，NPC-04 600 mg 投

与群で 10.1％，1,200 mg 投与群で 17.0％，2,400 mg 投与群で 23.6％，プラセボ投与群で

6.9%であり NPC-04 の各投与群でプラセボ投与群に比べて高かった。また，プラセボ投与

群と比較し，NPC-04 1,200 mg 投与群（P = 0.0083）と 2,400 mg 投与群（P = 0.0001）で有意

な差が認められ，600 mg 投与群（P = 0.0597）では有意な差は認められなかった。

Table 4.1.1-9 投与期における治療効果又は無作為化対象症例の概括評価 NPC-04 投与群プラセボ

投与群 600 mg 1,200 mg 2,400 mg 計

n ％ n ％ n ％ n ％ n ％

全症例数 168 100 177 100 174 100 519 100 173 100

とても良い 17 10.1 30 17.0 41 23.6 88 17.0 12 6.9

良い 65 38.7 57 32.2 56 32.2 178 34.3 59 34.1

悪い 32 19.1 32 18.1 24 13.8 88 17.0 39 22.5

なし 43 25.6 43 24.3 28 16.1 114 22.0 58 33.5

不明 11 6.6 15 8.5 25 14.4 51 9.8 5 2.9

計 168 100 177 100 174 100 519 100 173 100 Appendix : Table 8.1.4-1


＜安全性＞

有害事象

① 有害事象概要

Table 4.1.1-10 に示したように，有害事象が認められた症例は，NPC-04 600 mg 投与群

141 例（83.9％），1,200 mg 投与群 160 例（90.4％），2,400 mg 投与群 170 例（97.7％），

プラセボ投与群 132 例（76.3%）であり，NPC-04 投与群の有害事象発現率はプラセボ投与

群と比較して高く，また投与量の増加に伴って高くなった。有害事象の程度は，投与量が

大きくなるほど高度の有害事象が多くなり，有害事象により投与中止に至った症例につい

ても同様に，投与量の増加に伴って投与中止症例数が増加し，特に 2,400 mg/日群で中止症

例数が多かった。

Table 4.1.1-10 有害事象の概要

NPC-04 投与群プラセボ

投与群 600 mg/日 1,200 mg/日 2,400 mg/日合計

n（％） n（％） n（％） n（％） n（％）

安全性評価症例数 168 (100) 177 (100) 174 (100) 519 (100) 173 (100)

有害事象発現例数 141 (83.9) 160 (90.4) 170 (97.7) 471 (90.8) 132 (76.3)

軽度 53 (31.5) 42 (23.7) 17 (9.8) 112 (21.6) 59 (34.1)

中等度 59 (35.1) 77 (43.5) 76 (43.7) 212 (40.8) 62 (35.8)

高度 29 (17.3) 41 (23.2) 77 (44.3) 147 (28.3) 11 (6.4)

有害事象による投与中

止症例数 20 (11.9) 64 (36.2) 116 (66.7) 200 (38.5) 16 (9.2)

Appendix : Table9.1.-12

NPC-04 投与群で最も発現頻度が高かった有害事象は，神経系障害と消化管障害であり，

その有害事象症例数はプラセボ投与群よりも NPC-04 投与群で多かった。その内訳は，神

経系障害が 600 mg 投与群 63.7％，1,200 mg 投与群 78.5％，2,400 mg 投与群 85.6％，プラセ

ボ投与群 53.8％であり，消化管障害が 600 mg 投与群 37.5％，1,200 mg 投与群 47.5％，

2,400 mg 投与群 56.3％，プラセボ投与群 29.5％であった。

神経系障害では頭痛を除き，投与量増加に伴って有害事象発現率が増加する傾向がみら

れ，消化管障害では嘔吐及び悪心に，特殊感覚障害ではいずれも投与量増加に伴って有害

事象発現率が増加した。これらの有害事象発現率は，プラセボ投与群と比較して高く，ま

た，高度の有害事象発現率も，投与量が増加するに従い高くなった（600 mg 投与群 17.3％，

1,200 mg 投与群 23.2％，2,400 mg 投与群 44.3％，プラセボ投与群 6.4％）。


Table 4.1.1-11 5％以上発現した有害事象

NPC-04投与群

プラセボ投与群

N=173

600 mg/日

N=168

1,200 mg/日

N=177

2,400 mg/日

N=174

n（％）高度

（％） n（％）

高度

（％） n（％）

高度

（％） n（％）

高度

（％）

有害事象発現例数 141 (83.9) 29 (17.3) 160 (90.4) 41 (23.2) 170 (97.7) 77 (44.3) 132 (76.3) 11 (6.4)

神経系

障害

浮動性め

まい 42 (25.0) 3 (1.8) 56 (31.6) 15 (8.5) 74 (42.5) 22(12.6) 23 (13.3) 0 (0.0)

頭痛 54 (32.1) 6 (3.6) 48 (27.1) 8 (4.5) 40 (23.0) 4 (2.3) 41 (23.7) 1 (0.6)

傾眠 33 (19.6) 3 (1.8) 48 (27.1) 4 (2.3) 56 (32.2) 13 (7.5) 20 (11.6) 1 (0.6)

運動失調 16 ( 9.5) 5 (3.0) 31 (17.5) 7 (4.0) 56 (32.2) 19 (10.9) 9 ( 5.2) 1 (0.6)

眼振 11 ( 6.5) 3 (1.8) 36 (20.3) 4 (2.3) 41 (23.6) 10 (5.7) 7 ( 4.0) 1 (0.6)

歩行異常 9 ( 5.4) 0 (0.0) 17 ( 9.6) 3 (1.7) 26 (14.9) 6 (3.4) 2 ( 1.2) 0 (0.0)

振戦 6 ( 3.6) 0 (0.0) 14 ( 7.9) 0 (0.0) 25 (14.4) 2 (1.1) 7 ( 4.0) 0 (0.0)

消化管

障害

嘔吐 22 (13.1) 6 (3.6) 44 (24.9) 11(6.2) 58 (33.3) 16(9.2) 8 ( 4.6) 0 (0.0)

悪心 25 (14.9) 7 (4.2) 43 (24.3) 5 (2.8) 49 (28.2) 16(9.2) 14 ( 8.1) 2 (1.2)

腹痛 16 ( 9.5) 1 (0.6) 22 (12.4) 1 (0.6) 14 ( 8.0) 2 (1.1) 8 ( 4.6) 0 (0.0)

下痢 8 (4.8) 1 (0.6) 10 (5.6) 0 (0.0) 10 (5.7) 1 (0.6) 10 (5.8) 0 (0.0)

消化不良 9 (5.4) 0 (0.0) 8 (4.5) 1 (0.6) 9 (5.2) 1 (0.6) 3 (1.7) 0 (0.0)

便秘 4 (2.4) 0 (0.0) 4 (2.3) 0 (0.0) 9 (5.2) 1 (0.6) 7 (4.0) 0 (0.0)

特殊感

覚障害

複視 23 (13.7) 1 (0.6) 54 (30.5) 8 (4.5) 68 (39.1) 16(9.2) 8 ( 4.6) 0 (0.0)

視覚異常 11 ( 6.5) 1 (0.6) 24 (13.6) 1 (0.6) 30 (17.2) 5 (2.9) 7 ( 4.0) 0 (0.0)

回転性め

まい 11 ( 6.5) 2 (1.2) 20 (11.3) 3 (1.7) 24 (13.8) 7 (4.0) 4 ( 2.3) 0 (0.0)

一般的

全身障

害

無力症 10 (6.0) 2 (1.2) 5 (2.8) 1 (0.6) 10 (5.7) 4 (2.3) 9 (5.2) 0 (0.0)

疲労 25 (14.9) 1 (0.6) 21 (11.9) 2 (1.1) 26 (14.9) 5 (2.9) 12 ( 6.9) 1 (0.6)

呼吸器

系障害咽頭炎 5 (3.0) 0 (0.0) 4 (2.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (5.2) 0 (0.0)

感染

症・寄

生虫症

ウイルス

感染 20 (11.9) 0 (0.0) 17 ( 9.6) 0 (0.0) 10 ( 5.7) 0 (0.0) 24 (13.9) 0 (0.0)

Appendix : Table9.1.-12 ② 発現時期別有害事象

有害事象を発現時期別にみると，いずれの投与量も投与後 1 週以内に 50％以上の症例に

有害事象が発現しており，投与量が大きいほど発現率も高かった。有害事象の新規発現率

は，以降漸次減少し，3 週以降は 1 週間あたりに換算すると 0～2.3％／週の範囲で推移し


た。投与初期に高頻度に発現した有害事象の器官分類は，「神経系障害」，「消化管障

害」，「特殊感覚障害」及び「一般的全身障害」であった。

また，投与初期には発現せず，遅発的に発現した有害事象は，2,400 mg 投与群の筋肉痛

であり，投与 13～26 週に 3 例（5.8％）発現が認められたが，1 週間あたりに換算すると

0.4％／週であった。

Table 4.1.1-12 発現時期別有害事象（5％以上発現*）

NPC-04 600 mg/日

発現時期＜1週間 1－＜2週 2－＜3週 3－＜4週 4－＜13週 13－＜26週 26－＜52週

n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n （％）

安全性評価例数 168 (100.0) 160 (100.0) 156 (100.0) 155 (100.0) 151 (100.0) 144 (100.0) 108 (100.0)

有害事象発現例数 86 (51.2) 14 ( 8.8) 9 ( 5.8) 3 ( 1.9) 17 (11.3) 11 ( 7.6) 1 ( 0.9)

一般的全

身障害疲労 12 ( 7.1) 4 ( 2.5) 1 ( 0.6) 5 ( 3.2) 2 ( 1.3) 1 ( 0.7) 0 ( 0.0)

消化管障

害悪心 11 ( 6.5) 4 ( 2.5) 2 ( 1.3) 0 ( 0.0) 5 ( 3.3) 3 ( 2.1) 0 ( 0.0)

神経系障

害

浮動性

めまい 22 (13.1) 3 ( 1.9) 4 ( 2.6) 1 ( 0.6) 5 ( 3.3) 6 ( 4.2) 1 ( 0.9)

頭痛 19 (11.3) 4 ( 2.5) 9 ( 5.8) 1 ( 0.6) 14 ( 9.3) 6 ( 4.2) 1 ( 0.9)

傾眠 25 (14.9) 3 ( 1.9) 1 ( 0.6) 0 ( 0.0) 2 ( 1.3) 2 ( 1.4) 0 ( 0.0)

特殊感覚

障害複視 11 ( 6.5) 4 ( 2.5) 2 ( 1.3) 1 ( 0.6) 2 ( 1.3) 3 ( 2.1) 0 ( 0.0)

NPC-04 1,200 mg/日

発現時期＜1週間 1－＜2週 2－＜3週 3－＜4週 4－＜13週 13－＜26週

26－＜52週

n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n （％）

安全性評価例数 177 (100.0) 158 (100.0) 134 (100.0) 128 (100.0) 123 (100.0) 108 (100.0) 84 (100.0)

有害事象発現例数 114 (64.4) 18 (11.4) 6 ( 4.5) 3 ( 2.3) 17 (13.8) 2 ( 1.9) 0 ( 0.0)

一般的全

身障害疲労 14 ( 7.9) 2 ( 1.3) 2 ( 1.5) 0 ( 0.0) 2 ( 1.6) 1 ( 0.9) 0 ( 0.0)

消化管障

害

悪心 22 (12.4) 14 ( 8.9) 2 ( 1.5) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 1 ( 0.9) 0 ( 0.0)

嘔吐 14 ( 7.9) 11 ( 7.0) 2 ( 1.5) 4 ( 3.1) 9 ( 7.3) 3 ( 2.8) 1 ( 1.2)

感染症・

寄生虫症ウイルス

感染 1 ( 0.6) 0 ( 0.0) 2 ( 1.5) 1 ( 0.8) 10 ( 8.1) 3 ( 2.8) 0 ( 0.0)

神経系障

害

運動失調 16 ( 9.0) 8 ( 5.1) 2 ( 1.5) 2 ( 1.6) 3 ( 2.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0)

浮動性め 35 (19.8) 8 ( 5.1) 5 ( 3.7) 4 ( 3.1) 3 ( 2.4) 1 ( 0.9) 0 ( 0.0)


発現時期＜1週間 1－＜2週 2－＜3週 3－＜4週 4－＜13週 13－＜26週

26－＜52週

n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n （％）

まい

歩行異常 9 ( 5.1) 5 ( 3.2) 2 ( 1.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 0.9) 0 ( 0.0)

頭痛 20 (11.3) 6 ( 3.8) 2 ( 1.5) 5 ( 3.9) 11 ( 8.9) 4 ( 3.7) 0 ( 0.0)

眼振 9 ( 5.1) 16 (10.1) 4 ( 3.0) 3 ( 2.3) 1 ( 0.8) 3 ( 2.8) 0 ( 0.0)

傾眠 37 (20.9) 5 ( 3.2) 3 ( 2.2) 1 ( 0.8) 2 ( 1.6) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0)

特殊感覚

障害

複視 26 (14.7) 16 (10.1) 5 ( 3.7) 3 ( 2.3) 3 ( 2.4) 1 ( 0.9) 0 ( 0.0)

視覚異常 10 ( 5.6) 4 ( 2.5) 3 ( 2.2) 2 ( 1.6) 5 ( 4.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0)

回転性め

まい 15 ( 8.5) 2 ( 1.3) 2 ( 1.5) 0 ( 0.0) 1 ( 0.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0)

NPC-04 2,400 mg/日

発現時期

＜1週間 1－＜2週 2－＜3週 3－＜4週 4－＜13週 13－＜26

週 26－＜52

週

n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n （％）

安全性評価例数 174 (100.0) 161 (100.0) 112 (100.0) 79 (100.0) 68 (100.0) 52 (100.0) 41 (100.0)

有害事象発現例数 124 (71.3) 30 (18.6) 11 ( 9.8) 0 ( 0.0) 3 ( 4.4) 2 ( 3.8) 0 ( 0.0)

一般的全

身障害

疲労 14 ( 8.0) 10 ( 6.2) 2 ( 1.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0)

発熱 2 ( 1.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 3 ( 5.8) 0 ( 0.0)

消化管障

害

悪心 19 (10.9) 19 (11.8) 5 ( 4.5) 1 ( 1.3) 3 ( 4.4) 2 ( 3.8) 0 ( 0.0)

嘔吐 20 (11.5) 22 (13.7) 9 ( 8.0) 0 ( 0.0) 6 ( 8.8) 1 ( 1.9) 0 ( 0.0)

筋・骨格

系障害筋肉痛 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 3 ( 5.8) 0 ( 0.0)

神経系障

害

運動失調 23 (13.2) 24 (14.9) 6 ( 5.4) 0 ( 0.0) 1 ( 1.5) 2 ( 3.8) 0 ( 0.0)

浮動性め

まい 38 (21.8) 20 (12.4) 13 (11.6) 2 ( 2.5) 1 ( 1.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0)

歩行異常 9 ( 5.2) 7 ( 4.3) 3 ( 2.7) 2 ( 2.5) 3 ( 4.4) 2 ( 3.8) 0 ( 0.0)

頭痛 23 (13.2) 5 ( 3.1) 4 ( 3.6) 0 ( 0.0) 4 ( 5.9) 4 ( 7.7) 0 ( 0.0)

傾眠 34 (19.5) 13 ( 8.1) 3 ( 2.7) 1 ( 1.3) 3 ( 4.4) 2 ( 3.8) 0 ( 0.0)

眼振 6 (3.4) 17 (10.6) 10 (8.9) 1 (1.3) 2 (2.9) 4 (7.7) 1 (2.4)

振戦 5 ( 2.9) 8 ( 5.0) 5 ( 4.5) 1 ( 1.3) 2 ( 2.9) 3 ( 5.8) 1 ( 2.4)

呼吸器系

障害鼻炎 1 ( 0.6) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 2.9) 4 ( 7.7) 0 ( 0.0)

特殊感覚

障害

複視 22 (12.6) 27 (16.8) 12 (10.7) 4 ( 5.1) 2 ( 2.9) 1 ( 1.9) 0 ( 0.0)

視覚異常 13 ( 7.5) 7 ( 4.3) 2 ( 1.8) 0 ( 0.0) 7 (10.3) 1 ( 1.9) 0 ( 0.0)

回転性め

まい 13 ( 7.5) 9 ( 5.6) 1 ( 0.9) 0 ( 0.0) 1 ( 1.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0)


プラセボ

発現時期＜1週間 1－＜2週 2－＜3週 3－＜4週 4－＜13週 13－＜26週 26－＜52週

n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n （％）

安全性評価例数 173 (100.0) 171 (100.0) 170 (100.0) 165 (100.0) 161 (100.0) 141 (100.0) 102 (100.0)

有害事象発現例数 50 (28.9) 21 (12.3) 17 (10.0) 6 ( 3.6) 22 (13.7) 15 (10.6) 1 ( 1.0)

感染症・

寄生虫症ウイル

ス感染 2 ( 1.2) 2 ( 1.2) 2 ( 1.2) 1 ( 0.6) 9 ( 5.6) 8 ( 5.7) 0 ( 0.0)

神経系障

害頭痛 8 ( 4.6) 7 ( 4.1) 6 ( 3.5) 2 ( 1.2) 12 ( 7.5) 6 ( 4.3) 0 ( 0.0)

Appendix : Table9.1.-10 *：いずれかの投与時期で，5％以上の発現率を示した有害事象 ③ 性別

男女別の有害事象発現状況を Table 4.1.1-13 に示した。

NPC-04 投与群で発現した有害事象のうち「神経系障害」の浮動性めまい，歩行障害，傾

眠，「消化管障害」の悪心，嘔吐及び「特殊感覚障害」の視覚異常が全ての投与量で男性

より女性に多く発現した。特に，浮動性めまい及び悪心で顕著であった。ただし，嘔吐に

ついては，プラセボ投与群でも男性 1.3％，女性 7.3％と女性に多く発現していた。

Table 4.1.1-13 5％以上発現した有害事象（性別） NPC-04投与群

600 mg/日 1,200 mg/日 2,400 mg/日

男性女性男性女性男性女性

n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n （％）

安全性評価例数 86 (100.0) 82 (100.0) 80 (100.0) 97 (100.0) 98 (100.0) 76 (100.0)

有害事象発現例数 68 (79.1) 73 (89.0) 72 (90.0) 88 (90.7) 96 (98.0) 74 (97.4)

神経系障害

運動失調 8 ( 9.3) 8 ( 9.8) 9 (11.3) 22 (22.7) 32 (32.7) 24 (31.6)

浮動性めまい 19 (22.1) 23 (28.0) 20 (25.0) 36 (37.1) 34 (34.7) 40 (52.6)

感情不安定 1 ( 1.2) 0 ( 0.0) 4 ( 5.0) 3 ( 3.1) 0 ( 0.0) 2 ( 2.6)

歩行障害 3 ( 3.5) 6 ( 7.3) 7 ( 8.8) 10 (10.3) 11 (11.2) 15 (19.7)

頭痛 25 (29.1) 29 (35.4) 16 (20.0) 32 (33.0) 23 (23.5) 17 (22.4)

神経過敏 0 ( 0.0) 4 ( 4.9) 4 ( 5.0) 3 ( 3.1) 2 ( 2.0) 1 ( 1.3)

眼振 6 ( 7.0) 5 ( 6.1) 14 (17.5) 22 (22.7) 21 (21.4) 20 (26.3)

傾眠 14 (16.3) 19 (23.2) 18 (22.5) 30 (30.9) 29 (29.6) 27 (35.5)

異常思考 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 2.5) 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 4 ( 5.3)

振戦 3 ( 3.5) 3 ( 3.7) 7 ( 8.8) 7 ( 7.2) 14 (14.3) 11 (14.5)

消化管障害

食欲減退 0 ( 0.0) 6 ( 7.3) 2 ( 2.5) 1 ( 1.0) 2 ( 2.0) 0 ( 0.0)

便秘 3 ( 3.5) 1 ( 1.2) 1 ( 1.2) 3 ( 3.1) 5 ( 5.1) 4 ( 5.3)

下痢 4 ( 4.7) 4 ( 4.9) 4 ( 5.0) 6 ( 6.2) 7 ( 7.1) 3 ( 3.9)


NPC-04投与群

600 mg/日 1,200 mg/日 2,400 mg/日

男性女性男性女性男性女性

n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n （％）

消化不良 6 ( 7.0) 3 ( 3.7) 2 ( 2.5) 6 ( 6.2) 5 ( 5.1) 4 ( 5.3)

悪心 8 ( 9.3) 17 (20.7) 7 ( 8.8) 36 (37.1) 21 (21.4) 28 (36.8)

腹痛 8 ( 9.3) 8 ( 9.8) 8 (10.0) 14 (14.4) 6 ( 6.1) 8 (10.5)

歯痛 1 ( 1.2) 2 ( 2.4) 4 ( 5.0) 1 ( 1.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.3)

嘔吐 8 ( 9.3) 14 (17.1) 16 (20.0) 28 (28.9) 31 (31.6) 27 (35.5)

特殊感覚障害

複視 13 (15.1) 10 (12.2) 23 (28.7) 31 (32.0) 43 (43.9) 25 (32.9)

視覚異常 1 ( 1.2) 10 (12.2) 5 ( 6.3) 19 (19.6) 15 (15.3) 15 (19.7)

回転性めまい 6 ( 7.0) 5 ( 6.1) 6 ( 7.5) 14 (14.4) 16 (16.3) 8 (10.5)

一般的全身障

害

無力症 5 ( 5.8) 5 ( 6.1) 2 ( 2.5) 3 ( 3.1) 3 ( 3.1) 7 ( 9.2)

疲労 10 (11.6) 15 (18.3) 7 ( 8.8) 14 (14.4) 16 (16.3) 10 (13.2)

発熱 2 ( 2.3) 5 ( 6.1) 5 ( 6.3) 1 ( 1.0) 3 ( 3.1) 2 ( 2.6)

損傷 2 ( 2.3) 2 ( 2.4) 4 ( 5.0) 2 ( 2.1) 1 ( 1.0) 2 ( 2.6)

呼吸器系障害鼻炎 2 ( 2.3) 1 ( 1.2) 4 ( 5.0) 3 ( 3.1) 3 ( 3.1) 4 ( 5.3)

上気道感染 0 ( 0.0) 2 ( 2.4) 4 ( 5.0) 3 ( 3.1) 2 ( 2.0) 0 ( 0.0)

感染症・寄生

虫症ウイルス感染 11 (12.8) 9 (11.0) 8 (10.0) 9 ( 9.3) 8 ( 8.2) 2 ( 2.6)

泌尿器系・生

殖器障害月経困難症 0 ( 0.0) 5 ( 6.1) 0 ( 0.0) 6 ( 6.2) 0 ( 0.0) 5 ( 6.6)

Appendix : Table 9.1.-6 死亡例

成人患者に対する NPC-04 の併用療法において，NPC-04 600 mg 投与群 3 例，2,400 mg 投

与群 1 例及びプラセボ投与群 2 例の計 6 例で死亡が報告された。死亡例について経過を以

下の表に示したが，いずれも治験薬との因果関係は否定された。

Table 4.1.1-14 死亡例

被験者

番号

年齢

性別

投与群

投与量

（日）

死亡に至った有

害事象因果

関係他の医学的状態

/4458

20 歳

男性 600 mg 外傷性ショックなし

2 年前 4 月からカルバマゼピン 1,500 mg/日，ラモトリギン 400 mg/日，クロⱣ◙ⱶ 50 mg/日を服用していた。19 年4 16 ⌐600mg 投与群に割り付けられた。

割り付け後約 4 ヵ月の同年 8 月 17 日にⱣ▬◒

事故による外傷性ショックで即死し√⁹

⁷死亡前にてんかん発作の発現はなく，

薬との因果関係はないと判断した。


被験者

番号

年齢

性別

投与群

投与量

（日）


害事象因果


/583

58 歳

女性 600 mg 脳出血

おそ

らく

なし

14 年前 5 月からアセタゾラミド 500 mg/日， 1 年前 7 月からプリミドfi 750 mg/6 年前からカルバマゼⱧfi1,200 mg/ ╩

していた。割り付け 128 ─19 5 411：00 に自宅≢ ─ ≢ ↕╣

同年5 5 17 00⌐ ⌐ ┘ ╕╣√⁹

⁷CTスꜗfi─ ≢№╢≤

した ≤ ⌐ ╛

は ↕╣≡™⌂⅛∫√⁹

⁷同年 5 月 8 日⌐ ⇔√⁹

⁷治験薬との因果関係はおそらく⌂™≤

した。

/933

34 歳

男性 600 mg

大発作後の

突然死

おそ

らく

なし

10 年前 12 月からカルバマゼピン1,000 mg/日を服用し，治験中服用を継続し√⁹

⁷19 年 5 月 15 日に 600 mg 投与群に割╡

付けられた。同年 4 月 9 日から頭痛─√╘

パラセタモール 2,000 mg/日を服用し≡™√⁹

⁷割り付け後約 120 日の同年9 16 ⌐

により死亡した。治験薬との │⅔∕

らくないと判断した。

/646

60 歳

男性 2,400 mg

肺塞栓症

の疑いなし

3 年前 3 月からフェノバルビターꜟ100 mg/日， 2 年前 6 月からカルバ♀Ⱨfi800 mg/19 年 4 月から 2 24 ╕≢ⱦ●Ᵽ♩ꜞ

ン 1,500 mg/日 ⇔≡™√⁹

同年 11 月 14 日に 2,400 mg 投与群に ╡

けられた。割り付け後約 103 日かつ骨 ⇔√

手首等の外科手術をし退院後 4 日の 225 日に悪心，発汗，呼吸困難⌐⌂╡⅔∕╠ↄ

肺塞栓症で死亡した。治験薬─ │⌂

いと判断した。

/241

20 歳

男性プラセボ突然死なし

1 年前 10 月からカルバマゼピン1,600 mg/日を服用し治験中も継続していた。

19 年 7 月 11 日にプラセボ投与群に割り付

けられた。割り付け後約 172 日の同年1230 日にまくらに顔をうずめて死亡して™√⁹

⁷治験薬との因果関係はないが，発作に╟∫

て引き起こされる無意識状態が関係して™√

と判断した。

/4050

33 歳

男性プラセボてんかん発作に

よる死亡なし

1 年前 12 月 21 日からビガバトリン2,500 mg/日，19 年 3 月 23 日からカルバマ♀Ⱨfi

1600 mg/日，バルプロ酸 100 mg/日服 ⇔≡

いた。同年 8 月 21 日にプラセボ ⌐

り付けられた。割り付け後 14 日─ 93 日に死亡状態で発見された。

　部検の結果，舌を咬んでいたこと，死後

2～4 日経過していることが判明した。割り

付け後 1 週の患者の状態及び患者日誌より治

http://ejje.weblio.jp/content/%E8%82%BA%E5%A1%9E%E6%A0%93%E7%97%87


被験者

番号

年齢

性別

投与群

投与量

（日）


害事象因果


験薬との因果関係はないと判断した。

重篤な有害事象

Table 4.1.1-15 に示したように，本試験では，二重盲検期において 43 例に 65 件の重篤な

有害事象が発現し，内訳は NPC-04 600 mg 投与群 9 例（5.4％）15 件，NPC-04 1,200 mg 投

与群 9 例（5.1％）13 件，NPC-04 2,400 mg 投与群 18 例（10.3％）29 件及びプラセボ投与群

7 例（4.0％）8 件であった。NPC-04 の投与群に 2 件以上発現した重篤な有害事象は，嘔吐

（計 6 件，600 mg/日群，1,200 mg/日群，2,400 mg/日群各 2 件），運動失調（計 6 件，

600 mg/日群 1 件，2,400 mg/日群 5 件），痙攣（痙攣増悪及び大発作痙攣を含む）（計 4 件，

600 mg/日群 3 件，1,200 mg/日群 1 件），傾眠（計 4 件，600 mg/日群及び 2,400 mg/日群各

2 件），回転性めまい（計 3 件，2,400 mg/日群 3 件），頭痛（計 2 件，600 mg/日群及び

1,200 mg/日群各 1 件），悪心（計 2 件，600 mg/日群及び 2,400 mg/日群各 1 件），血栓性

静脈炎（計 2 件，600 mg/日群 2 件）であり，その他の重篤な有害事象の発現はすべて 1 件

であった。

治験担当医師により，治験薬との関連が否定できないと判断された重篤な有害事象は，

NPC-04 600 mg/日群で 5 件，1,200 mg/日群で 9 件，2,400 mg/日群で 22 件であり，プラセボ

群での発現はなかった。

Table 4.1.1-15 重篤な有害事象発現例一覧

被験者

番号年齢性別

投与群

投与量

（mg/日）

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）

有害事象転帰因果関係中止

/48 41 男性 600 46 肛門障害回復なし無

/497 34 男性 600 118 嘔吐回復なし無

/151 24 女性 600 12 大発作痙攣回復おそらくなし有

/4007 18 女性 600 107 痙攣増悪，頭痛回復おそらくなし無

/311 16 男性 600 152 痙攣回復なし有

/637 37 女性 600 51 卵巣嚢胞回復なし無

/275 54 女性 600 112 傾眠，悪心，嘔吐，

運動失調継続あるかもしれない有

/647 46 男性 600 106

144

血栓静脈炎

血栓静脈炎回復

なし

なし無

/399 31 女性 600 1

8

小脳症候群

傾眠回復

あるかもしれない

おそらくなし無


被験者

番号年齢性別

投与群

投与量

（mg/日）

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


/274 58 女性 1,200 1 外傷回復なし無

/385 40 女性 1,200 8 胆石症回復なし無

/256 35 女性 1,200 20 好中球減少症回復あるかもしれない有

/769 24 女性 1,200 1

5

浮動性めまい

歩行障害回復

おそらくあり

おそらくあり有

/586 26 男性 1,200 195 痙攣増悪回復なし無

/263 24 男性 1,200 1 関節痛，筋肉痛，

発疹回復あり無

/423 64 女性 1,200 11 嘔吐回復おそらくあり有

/453 30 女性 1,200 9 嘔吐，頭痛回復あるかもしれない有

/367 52 男性 1,200 3 高血圧継続なし無

/706 64 男性 2,400 5 無力症回復あるかもしれない有

/461 24 男性 2,400 59 アレルギー反応回復なし無

/585 17 男性 2,400 14 薬物不耐性回復おそらくあり有

/686 49 男性 2,400 32 肝炎回復おそらくあり有

/409 16 男性 2,400 18 虫垂炎回復おそらくなし有

/247 39 女性 2,400 22 低ナトリウム血症回復おそらくあり有

/102 45 男性 2,400 16 運動失調回復おそらくあり有

/155 50 男性 2,400 112 意識消失回復なし無

/874 27 男性 2,400 132 幻覚回復おそらくなし有

/888 16 女性 2,400 13 舞踏病アテトーゼ回復おそらくあり有

/619 50 女性 2,400 66 運動過多回復なし有

/4018 15 男性 2,400 62 肺炎回復なし無

/652 34 男性 2,400 17 回転性めまい回復おそらくあり有

/150 33 男性 2,400

9

10

複視

回転性めまい，運動

失調

回復あり有

/646 60 男性 2,400 86 骨折継続なし無

/694 32 女性 2,400 15 運動失調

回転性めまい回復おそらくあり無

/419 22 女性 2,400

8

9

10

12

眼振

運動失調

悪心，嘔吐

傾眠

回復

おそらくあり



おそらくあり

有


被験者

番号年齢性別

投与群

投与量

（mg/日）

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


13 測定障害おそらくあり

/421 22 女性 2,400

2

6

8

10

傾眠

嘔吐

運動失調

振戦

回復

おそらくあり


おそらくあり

おそらくあり

有

/529 62 男性プラセボ 112 狭心症，左心不全回復なし無

/4020 17 男性プラセボ 59 骨折回復なし無

/62 50 男性プラセボ 148 神経疾患回復なし無

/799 30 女性プラセボ 49 うつ病回復なし有

/873 31 女性プラセボ 128 大発作痙攣回復なし有

/633 33 女性プラセボ 104 頭蓋内損傷回復なし無

/882 20 女性プラセボ 104 水腎症回復なし無

治験薬の投与中止に至った有害事象

治験薬の投与中止に至った有害事象を Table 4.1.1-16 に示した。

有害事象のために治験を中止した症例は，600 mg 投与群で 20 例（11.9％），1,200 mg 投

与群で 64 例（36.2％），2,400 mg 投与群で 116 例（66.7％）及びプラセボ投与群で 16 例

（9.2％）であり，NPC-04 の投与量の増加とともに中止頻度は高くなった。有害事象のた

めに治験を中止した全 NPC-04 投与群 200 例のうち 75.5％（151 例）は，当該有害事象が治

験薬投与開始 3 週間以内に発現していた（Table 9.2-5 参照）。

また，臨床検査の異常値により治験薬の投与中止に至った有害事象を Table 4.1.1-17 に示

した。

600 mg 投与群で 1 例，1,200 mg 投与群で 2 例，2,400 mg 投与群で 1 例及びプラセボ投与

群の 2 例の計 6 例は，臨床検査値異常のために治験を中止した。NPC-04 投与群 4 例中 2 例

は低ナトリウム血症，1 例は好中球減少症，1 例は肝炎であった。プラセボ投与群の 2 例は

低ナトリウム血症と好中球減少症であった。

なお，2 例が二重盲検期に妊娠したことが判明したため，治験薬の投与を中止した

（Table 4.1.1-18 参照）。2 例いずれも人工妊娠中絶しており，1 例（被験者番号 /4423）

は胎児に先天性奇形の徴候はみられなかったが，その他 1 例（被験者番号 6/402）に

ついての報告はなかった。


Table 4.1.1-16 治験薬の投与中止に至った有害事象（5％以上）

NPC-04 投与群

プラセボ

投与群

600 mg

投与群

n（％）

1,200 mg

投与群

n（％）

2,400 mg

投与群

n（％）

症例数 168 177 174 173

中止に至った有害事象発現例数 20 (11.9) 64 (36.2) 116 (66.7) 16 (9.2)*

神経系障害

19 (11.3) 51 (28.8) 96 (55.2) 12 (6.9)

浮動性めまい 9 (5.4) 24 (13.6) 41 (23.6) 5 (2.9)

運動失調 6 (3.6) 20 (11.3) 47 (27.0) 4 (2.3)

傾眠 3 (1.8) 12 (6.8) 30 (17.2) 2 (1.2)

眼振 4 (2.4) 15 (8.5) 21 (12.1) 2 (1.2)

頭痛 5 (3.0) 12 (6.8) 12 (6.9) 1 (0.6)

歩行異常 1 (0.6) 7 (4.0) 15 (8.6) 0 (0.0)

振戦 0 (0.0) 5 (2.8) 16 (9.2) 1 (0.6)

消化管

障害

11 (6.5) 31 (17.5) 60 (34.5) 3 (1.7)

嘔吐 7 (4.2) 21 (11.9) 41 (23.6) 1 (0.6)

悪心 8 (4.8) 16 (9.0) 33 (19.0) 2 (1.2)

特殊感覚

障害

6 (3.6) 40 (22.6) 66 (37.9) 3 (1.7)

複視 5 (3.0) 25 (14.1) 43 (24.7) 2 (1.2)

回転性めまい 1 (0.6) 13 (7.3) 18 (10.3) 0 (0.0)

視覚異常 1 (0.6) 9 (5.1) 17 (9.8) 1 (0.6)

一般的全身

障害 4 (2.4) 6 (3.4) 22 (12.6) 2 (1.2)

疲労 2 (1.2) 4 (2.3) 16 (9.2) 1 (0.6) *：臨床検査値異常による投与中止例であるが，低ナトリウム血症を投与中止に至った有害事象として記録された 1例を含む。

Table 4.1.1-17 臨床検査値異常により治験薬の投与中止に至った症例一覧

被験者

番号年齢性別

投与群

投与量

（mg/日）

有害事象発

生までの投

与期間

（日）

有害事象転帰因果関係

/417 25 女性 600 97 低ナトリウム血症回復不明

/256 35 女性 1,200 20 好中球減少症継続あるかもしれない

/686 49 男性 1,200 32 肝炎継続おそらくあり

/247 39 女性 2,400 21 低ナトリウム血症回復おそらくあり

/779 31 女性プラセボ 96 低ナトリウム血症継続おそらくあり

/4005

33 男性プラセボ 76 好中球減少症継続不明


Table 4.1.1-18 治験薬投与中の妊娠が判明した事例

被験者番号年齢性別

投与群

投与量

（mg/日）

妊娠報告まで

の投与期間

（日）結果

/4423 17 女性 1,200 22 人工妊娠中絶

/402 21 女性 1,200 120 人工妊娠中絶

臨床検査値

臨床検査で顕著な異常値を示した症例数とその割合を Table 4.1.1-19 に示した。

本試験でみられた臨床検査値異常の多くは，正常範囲を外れただけであり臨床的には重

要でないものであった。また，臨床的に注目すべき異常として定義された基準に合致した

症例は少なかった。好塩基球，単球，赤血球数，アルブミン，二酸化炭素，総ビリルビン，

血中尿素窒素，カルシウム，クレアチニン，空腹時血糖，AST，ALT，総蛋白，及び尿酸

については，本試験で臨床検査値異常はみられなかった。

プラセボ投与群と比較して NPC-04 投与群で異常値の頻度が高かった臨床検査項目は，

チロキシンのみであり，逆に NPC-04 投与群と比較しプラセボ投与群で異常値の頻度が高

い検査項目は，平均赤血球ヘモグロビン濃度（mean cell haeglobin concentration）と平均赤

血球容積（mean cell volume）であった。

本試験において NPC-04 600 mg 投与群 1 例，1,200 mg 投与群 2 例，2,400 mg 投与群 1 例

及びプラセボ投与群 2 例の計 6 例で低ナトリウム血症，好中球減少症，又は肝炎が発現し，

該当する臨床検査値異常のために二重盲検試験期で治験を中止した。

Table 4.1.1-19 臨床検査で顕著な異常値を示した症例数とその割合

試験項目臨床検査値

異常の基準


投与群

n（％）

600 mg

n（％）

1,200 mg

n（％）

2,400 mg

n（％）

血液学

的検査

好酸球 > 10％ 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.6)

ヘモグロビン < 100g/L 1 (0.6) 1 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0)

> 200g/L 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

リンパ球 < 10％ 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

> 60％ 0 (0.0) 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.6)

平均赤血球ヘモグ

ロビン < LLN 2 (1.3) 1 (0.6) 0 (0.0) 4 (2.4)

> ULN 4 (2.6) 2 (1.3) 2 (1.4) 1 (0.6)

平均赤血球ヘモグ

ロビン濃度 < LLN 6 (4.3) 3 (2.0) 3 (2.2) 17 (11.0)

> ULN 1 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

平均赤血球容積 < LLN 0 (0.0) 2 (1.3) 0 (0.0) 3 (1.8)

> ULN 12 (7.8) 6 (3.8) 7 (4.8) 18 (11.0)


試験項目臨床検査値

異常の基準


投与群

n（％）

600 mg

n（％）

1,200 mg

n（％）

2,400 mg

n（％）

好中球 < 30％ 0 (0.0) 1 (0.6) 0 (0.0) 2 (1.2)

> 90％ 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

血小板数 < 100x109/L 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.6)

> 600x109/L 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

プロトロンビン

時間

< LLN 6 (3.9) 2 (1.3) 2 (1.4) 2 (1.2)

> ULN 2 (1.3) 4 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0)

白血球数 < 3x109/L 0 (0.0) 3 (1.9) 0 (0.0) 0 (0.0)

> 15x109/L 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

生化学

的検査

アルカリホスファ

ターゼ > 280U/L 3 (2.0) 3 (1.9) 1 (0.7) 1 (0.6)

Cl < 85mmol/L 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.6)

> 119mmol/L 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

γ-GTP > 120U/L 6 (3.9) 3 (1.9) 1 (0.7) 2 (1.2)

LDH > 500U/L 0 (0.0) 3 (1.9) 0 (0.0) 1 (0.6)

K < 3.0mmol/L 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

> 6.0mmol/L 1 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

Na < 125mmol/L 0 (0.0) 2 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0)

> 154mmol/L 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

TSH < LLN 1 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

> ULN 0 (0.0) 2 (1.2) 0 (0.0) 1 (0.6)

チロキシン結合

グロブリン

< LLN 0 (0.0) 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.6)

> ULN 2 (1.3) 3 (1.9) 3 (2.0) 6 (3.6)

T3 < LLN 10 (6.5) 11 (6.8) 7 (4.8) 11 (6.6)

> ULN 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

T4 < LLN 9 (5.8) 12 (7.4) 9 (6.1) 1 (0.6)

> ULN 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

遊離 T4 < LLN 11 (7.1) 15 (9.3) 15 (10.1) 2 (1.2)

> ULN 1 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) LLN：基準値下限，ULN：基準値上限


バイタルサインと体重

二重盲検試験期においてバイタルサインと体重の臨床的に注目すべき変動の基準に該当

し症例数及びその割合を Table 4.1.1-20 に示した。

バイタルサイン又は体重における臨床的に注目すべき変動を示した症例の割合は，プラ

セボを含む全ての投与群でほぼ同じであった。

Table 4.1.1-20 二重盲検試験期においてバイタルサインと体重の

臨床的に注目すべき変動の症例数及びその割合 NPC-04 投与群プラセボ

投与群

n（％）

600 mg

n（％）

1,200 mg

n（％）

2,400 mg

n（％）

評価対象例数 167 175* 174 173**

脈拍数上昇 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.6) 0 (0.0)

低下 3 (1.8) 1 (0.6) 2 (1.1) 1 (0.6)

収縮期血圧上昇 0 (0.0) 1 (0.6) 2 (1.1) 1 (0.6)

低下 8 (4.8) 7 (4.0) 10 (5.7) 13 (7.5)

拡張期血圧上昇 7 (4.2) 2 (1.1) 4 (2.3) 5 (2.9)

低下 2 (1.2) 3 (1.7) 3 (1.7) 7 (4.0)

体重増加 10 (6.0) 15 (8.5) 13 (7.5) 18 (10.5)

減少 13 (7.8) 14 (8.0) 12 (6.9) 18 (10.5) *：体重は 176例，**：体重は 172例心電図

二重盲検試験期に一過性に臨床的に問題となる異常が，NPC-04 600 mg 投与群の 1 例と

2,400 mg 投与群の 1 例の計 2 例でみられた。600 mg 投与群の 1 例は心筋梗塞の既往歴があ

り，漸増期終了時に頻脈と心室性期外収縮が発現したが，投与期間中にベースライン時の

状態に戻った。2,400 mg 投与群の 1 例は，漸増期終了時に第 1 度の 1 度房室ブロック（PR

間隔：250msec）がみられたが，1 ヵ月後の投与期間中に臨床的に問題のない ECG 所見と

なった。

忍容性の概括評価（GAT）

692 例中 671 例で狡猾的忍容性評価が実施され，プラセボ投与群と比較し，1,200 mg 投

与群と 2,400 mg 投与群で統計的に重要な差異が認められた（P < 0.0001）。

A-B 神経毒性

Wilcoxon順位和試験を用い，692 例中 490 例で評価された。1,200 mg 投与群と 2,400 mg

投与群でプラセボ投与群以上の相対的増加が認められた（1,200 mg 投与群：P = 0.0479，

2,400 mg 投与群：P = 0.0004）。


Table 4.1.1-21 前観察期と投与期間での A-B 神経毒性の全スコアと

前観察期から二重盲検試験期までの変化 NPC-04 投与群プラセボ

投与群 600 mg 1,200 mg 2,400 mg

症例数 136 128 95 131

前観察期での全スコアの中央値 16.0 18.0 17.0 16.0

投与期間中の全スコアの中央値 12.0 18.0 20.5 15.0

前観察期からの

スコア変化の中央値 -1.5 0.0 2.0 -2.0

P 値 0.2827 0.0479 0.0004 n.a.

薬剤間相互作用解析

二重盲検試験期に 692 例中 510 例（73.7％）が併用薬としてカルバマゼピンを服用して

いた。510 例中 124 例（17.9％）がカルバマゼピンのみを服用し，386 例（55.8％）がカル

バマゼピンと他の抗てんかん薬を服用していた。残りの 182 例中 29 例（4.2％）が併用薬

としてフェニトインのみを服用し，67 例（9.7％）がフェニトインと他の抗てんかん薬を服

用していた。86 例（12.4％）は併用薬としてカルバマゼピンとフェニトイン以外の抗てん

かん薬を服用していた（1 種：29 例，多種：57 例）。

Table 4.1.1-22 併用抗てんかん薬投与による有害事象のため治験投与を中止した症例分布


投与群 600 mg 1,200 mg 2,400 mg

N n（％） N n（％） N n（％） N n（％）

カルバマゼピン 37 4 (10.8) 27 7 (25.9) 32 16 (50.0) 28 4 (14.3)

カルバマゼピン

＋他の抗てんかん薬 85 13 (15.3) 103 47 (45.6) 103 78 (75.7) 95 10 (10.5)

フェニトイン 8 1 (12.5) 8 3 (37.5) 6 3 (50.0) 7 0 (0.0)

フェニトイン

＋他の抗てんかん薬 22 1 (4.5) 14 4 (28.6) 15 8 (53.3) 16 1 (6.3)

上記以外の抗てんかん薬

1 剤 6 0 (0.0) 7 1 (14.3) 5 2 (40.0) 11 0 (0.0)

上記以外の抗てんかん薬

多剤 10 1 (10.0) 18 2 (11.1) 13 9 (69.2) 16 0 (0.0)


＜薬物動態＞

MHD 血漿中濃度と薬物動態変化

各投与群の症例数と投与用量レベルを Table 4.1.1-23，各投与群における定常状態での

MHD 平均トラフ濃度を Table 4.1.1-24 に示した。また，NPC-04 投与量と定常状態での

MHD 平均トラフ濃度の関係を Figure 4.1.1-1 に示した。

NPC-04 600～2,400 mg の用量範囲で，血漿中 MHD のトラフ濃度は，用量に比例して増

大した。 Table 4.1.1-23 各投与群の症例数と投与用量レベル


投与群計

600 mg 1,200 mg 2,400 mg

未測定 41 70 108 0 219

プラセボ 0 0 0 173 173

MHD 低濃度群* 86 8 6 0 100

MHD 中間濃度群* 41 53 6 0 100

MHD 高濃度群* 0 46 54 0 100

計 168 177 174 173 692 *：MHD低濃度群（< 20.2 µmol/L），中間濃度群（> 20.2～ < 43.0 µmol/L），高濃度群（> 43.0 µmol/L）

Table 4.1.1-24 MHD 平均トラフ濃度解析結果 NPC-04 投与群

600 mg 投与群

N=127

1,200 mg 投与群

N=107

1,800 mg 投与群

N=15

2,400 mg 投与群

N=48

平均値(μmol/L) 18.4 41.7 63.5 68.7

標準偏差 7.2 16.4 25.0 31.3


Figure 4.1.1-1 NPC-04 投与量と定常状態での MHD 平均トラフ濃度の関係

MHD 濃度に対する併用抗てんかん薬の影響

併用投与された 11 種の抗てんかん薬（カルバマゼピン，バルプロ酸，フェノバルビター

ル，フェニトイン，ビガバトリン，クロバザム，ラモトリギン，クロナゼパム，プリミド

ン，ジアゼパム，ガバペンチン）の MHD 濃度に対する影響を多重回帰分析により評価し

た。フェニトイン，フェノバルビタール，及びカルバマゼピンの 3 剤が，MHD 濃度に影響

を及ぼした。これらの抗てんかん薬を併用した患者の MHD 濃度は，併用していない患者

の血漿中濃度と比較すると有意に低かった（フェニトイン，フェノバルビタール，及びカ

ルバマゼピンの偏 F 検定の P 値は，それぞれ 0.0027，0.0338，及び 0.0467）（Module VII，

Exhibit 7.8.1 参照）。

他の併用抗てんかん薬濃度に対する MHD の影響

併用投与された 11 種の抗てんかん薬の濃度に対する MHD の影響を個々の抗てんかん薬

ごとに評価した。それぞれの抗てんかん薬について，MHD の濃度群（プラセボ投与群も

含む）ごとの定常状態濃度とベースライン濃度の比を Table 4.1.1-25 に示す。カルバマゼピ

ン，フェノバルビタール，及びフェニトインは，プラセボと比較して統計的に有意な差が

認められ，MHD 高濃度群（> 43.0 µmol/L）では，カルバマゼピンの濃度比はプラセボ群に

比べて 13％低下した。同様に，MHD 高濃度群において，フェノバルビタール濃度比は

15％上昇，フェニトイン濃度比は 40％上昇した。これらの上昇又は低下は統計的に有意で

あったが，MHD 中間濃度群（> 20.2～< 43.0 µmol/L），MHD 低濃度群（< 20.2 µmol/L）で

は，統計的に有意な差は認められなかった。


Table 4.1.1-25 MHD 濃度群（プラセボ群も含む）の定常状態濃度と

ベースライン濃度の比

併用

抗てんかん薬項目

プラセボ

投与群

NPC-04 投与群

MHD 低濃度群*

MHD 中間濃度群*

MHD 高濃度群*


N 115 66 77 73

平均値±標準偏差 1.0±0.2 1.0±0.1 1.0±0.2 0.9±0.3

中央値 1.0 1.0 1.0 0.9

四分位数範囲 0.2 0.1 0.2 0.2

P 値－ 0.1416 0.1423 0.0001

バルプロ酸

N 45 22 26 29

平均値±標準偏差 1.1±0.4 1.0±0.3 1.1±0.5 1.1±0.4

中央値 1.0 1.0 1.0 1.1

四分位数範囲 0.30 0.42 0.23 0.34

P 値－－－－

フェノバルビタ

ール

N 41 29 22 17

平均値±標準偏差 1.0±0.2 1.0±0.2 1.1±0.2 1.1±0.2

中央値 1.0 1.0 1.1 1.1

四分位数範囲 0.1 0.2 0.2 0.2

P 値－ 0.2009 0.1419 0.0044

フェニトイン

N 38 33 20 18

平均値±標準偏差 1.1±0.5 1.3±0.5 1.0±0.4 1.5±0.6

中央値 1.0 1.2 1.1 1.5

四分位数範囲 0.3 0.3 0.3 0.8

P 値－ 0.1533 0.6299 0.0044

ビガバトリン

N 16 8 12 12

平均値±標準偏差 1.1±0.4 0.9±0.2 0.9±0.4 1.1±0.6

中央値 1.0 0.9 0.8 0.9

四分位数範囲 0.3 0.3 0.7 0.8

P 値－－－－

クロバザム

N 17 6 9 12

平均値±標準偏差 1.0±0.3 0.8±0.2 2.2±2.6 1.0±0.5

中央値 1.0 0.7 1.2 0.9

四分位数範囲 0.4 0.2 0.3 0.5

P 値－－－－

ラモトリギン

N 19 8 11 7

平均値±標準偏差 0.9±0.3 1.0±0.1 1.0±0.3 1.1±0.3

中央値 1.0 1.0 1.0 1.1


併用

抗てんかん薬項目

プラセボ

投与群

NPC-04 投与群

MHD 低濃度群*

MHD 中間濃度群*

MHD 高濃度群*

四分位数範囲 0.3 0.1 0.2 0.5

P 値－－－－ Appendix：Module VII-Exhibit 7.8.2~7.8.11 クロナゼパム，プリミドン，ジアゼパム，及びガバペンチンは，得られた濃度値が 6名未満であったため，算出せず。 -：算出せず。 *：MHD低濃度群（< 20.2 µmol/L），中間濃度群（> 20.2～ < 43.0 µmol/L），高濃度群（> 43.0 µmol/L）

薬物動態と有効性との関係

各被験者の定常状態における平均血漿中 MHD トラフ濃度と 28 日あたりの発作発現頻度

の変化率との関係を Kendall’s τ test で評価した結果，相関係数は−0.17 であった。また，定

常状態における血漿中 MHD 薬物濃度を高濃度群（>43.0 µmol/L），中間濃度群（>20.2～

<43.0 µmol/L），低濃度群（<20.2 µmol/L）の 3 つのグループに分け，定常状態における血

漿中 MHD トラフ濃度と発作発現頻度の変化率との関係を解析した（Figure 4.1.1-2，Table

4.1.1-26）。MHD の高濃度群は発作発現頻度が大きく減少していた（P < 0.0001）。 Figure 4.1.1-2 MHD 血漿中濃度と発作頻度変化の割合の関係


Table 4.1.1-26 定常状態における血漿中 MHD トラフ濃度と発作発現頻度の変化率

例数

発作発現頻度の

変化率（中央値）四分位数範囲

プラセボ群 161 −13.4 47.2

MHD 低濃度群* 97 −30.0 58.6

MHD 中間濃度群* 98 −33.6 61.1

MHD 高濃度群* 93 −58.1 60.5 Appendix : Exhibit 10.2.-1 *：MHD低濃度群（< 20.2 µmol/L），中間濃度群（> 20.2～ < 43.0 µmol/L），高濃度群（> 43.0 µmol/L）

薬物動態と安全性との関係

MHD 血漿中濃度と 7 つの主な有害事象（浮動性めまい，複視，頭痛，傾眠，嘔吐，運動

失調，及び悪心），ナトリウム濃度，及び白血球数との関係について解析した。血漿中

MHD のトラフ濃度に基づき高濃度群（ > 43.0 µmol/L），中間濃度群（ > 20.2 ～

< 43.0 µmol/L），低濃度群（< 20.2 µmol/L）とし，各有害事象の発現率との関係を評価し

た結果を Table 4.1.1-27 に示す。

頭痛と運動失調を除いて，MHD 濃度と有害事象の発現率並びに発現時期との間に統計

的に有意な相関が認められた。

ナトリウム濃度のベースラインから最終来院時までの低下は，統計学的に有意な差が認

められたものの（P < 0.0001），MHD 高濃度群でプラセボ群と比較してわずかな減少であ

った。中間濃度群，低濃度群ではプラセボ群と比較して有意な差は認められなかった。白

血球数に関しては，プラセボ群との間に統計的な差は認められなかった。

Table 4.1.1-27 血漿中 MHD トラフ濃度別に示した有害事象の発現率有害事象プラセボ群

(N = 173) MHD 低濃度群

* (N = 100)

MHD 中間濃度

群* (N = 100)

MHD 高濃度群

* (N = 100)

P 値

浮動性めまい 13.3% 19.0% 31.0% 34.0% < 0.001

複視 4.6% 13.0% 26.0% 28.0% <0.001

頭痛 23.1% 33.0% 29.0% 30.0% 0.316

傾眠 11.6% 19.0% 24.0% 32.0% < 0.001

嘔吐 4.6% 12.0% 22.0% 20.0% < 0.001

運動失調 5.2% 7.0% 12.0% 11.0% 0.158

悪心 8.1% 12.0% 20.0% 22.0% 0.004

Appendix：Module VII Exhibit 7.7.1 *：MHD低濃度群（< 20.2 µmol/L），中間濃度群（> 20.2～ < 43.0 µmol/L），高濃度群（> 43.0 µmol/L）


＜まとめ＞

難治性部分発作を有する成人及び思春期の患者における他の抗てんかん薬との併用療法

として，主要評価項目（発作頻度の減少率）でプラセボと比較し有意に優れていることが

確認され，NPC-04 の有効性が示された。

二重盲検試験期間中に有害事象により治験薬の投与を中止した症例の割合は，NPC-04

600 mg 投与群で 11.9％，プラセボ投与群で 9.2％と類似していたが，NPC-04 の投与用量の

増加にともなって増加した（1,200 mg 投与群 36.2％，2,400 mg 投与群 66.7％）。

以上より，NPC-04 600 mg 投与群はプラセボ投与群と比較し，難治性部分発作をコント

ロールするのに極めて有効で忍容性が高かったことから，開始用量として 1 日 600 mg が妥

当である。

薬物動態解析から NPC-04 の活性代謝物である MHD 血漿中濃度は，単剤と比較してカ

ルバマゼピン，フェニトイン，フェノバルビタール等他の抗てんかん薬を併用している症

例で低かった。さらに，併用療法において，定常状態で平均的に血漿中 MHD が高濃度の

NPC-04 投与群では，プラセボ又は MHD が低濃度の場合と比較し，カルバマゼピンの濃度

が低く，フェニトイン及びフェノバルビタールの濃度が高かった。

以上より，MHD の高濃度は，カルバマゼピンのエポキシ化段階をわずかに誘導するだ

けでなく，薬物代謝酵素 P450（CYP2C19 及び CYP3A4/5）を阻害することにより，フェノ

バルビタール及びフェニトインの代謝過程の部分的阻害を誘導すると考えられた。

また，本試験は以下の理由により，併用療法での 600 mg 超の投与用量の忍容性の結論を

導くには，今回の治験プロトコールでは限界があるといえる。

・1,200 mg 及び 2,400 mg という高用量投与群で認められた有害事象の過半数は，14 日間の

漸増期で生じており，漸増期間が短かったことが要因であると考えられる。

・2,400 mg/日への増量時において，予期せぬ有害事象の問題が生じ，1,800 mg/日まで減量

可とするプロトコールの改定が必要であった。

・二重盲検試験期間中に有害事象により治験薬の投与を中止した症例の割合は，前述した

ように高用量群投与群で非常に高く，2,400 mg 投与群では 66.7％である。


4.1.2 国内 B1301 試験（評価試験）

他の抗てんかん薬で十分な効果が認められない部分発作を有する小児てんかん患者を対

象とした NPC-04（Oxcarbazepine）併用療法における有効性及び安全性を評価する多施設

共同，ランダム化，プラセボ対照，二重盲検並行群間比較試験（小児てんかん患者を対象

とした NPC-04 の検証的試験）

5.3.5.1-2


表題

他の抗てんかん薬で十分な効果が認められない部分発作を有する小児てん

かん患者を対象とした NPC-04（Oxcarbazepine）併用療法における有効性

及び安全性を評価する多施設共同，ランダム化，プラセボ対照，二重盲検

並行群間比較試験（小児てんかん患者を対象とした NPC-04 の検証的試

験）

試験の目的

他の抗てんかん薬で十分な効果が認められない部分発作を有する小児てん

かん患者を対象に，以下について検討する。

・部分発作頻度の変化率を指標として，NPC-04 内用懸濁液 8 週間併用投

与時のプラセボ内用懸濁液に対する優越性を検証する。

・NPC-04 内用懸濁液 8 週間併用投与時の安全性をプラセボ内用懸濁液と

比較検討し，その忍容性を確認する。

試験デザインプラセボ対照二重盲検並行群間比較多施設共同試験


ル


漸増期及び維持期を二重盲検期間とし，二重盲検期間を完了後，後観察期

として漸減期，追跡期とした。

a）B1301E1試験移行確認／後観察期： 1. B1301 試験を完了し，B1301E1試験への移行に同意した被験者に対する「後観察期」は不

要とした。

NPC-04

(NPC-04 群)


項目内容 2. B1301 試験中に中止又は脱落した被験者，あるいは B1301試験を完了したが B1301E1試験

へ移行しなかった被験者に対し「後観察期」を実施した。なお，治験担当医師が後観察期の漸減期（治験薬の漸減）を不要と判断した場合には，後観

察期の追跡期のみ実施した。

対象他の抗てんかん薬で十分な効果が認められない部分発作を有する小児てん

かん患者

選択基準

一次登録時点（−56 日目）及び二次登録時点（0 日目）で，以下の基準

に該当する患者を選択した（一次登録時点で，二次登録の際に選択基準に

合致しないと予測される患者は一次登録を行わないこととした）。

一次登録時（−56 日目）

① 4 歳以上 14 歳以下で体重 15 kg 以上（同意取得時）であった外来患者

（性別不問）

② 国際抗てんかん連盟（International League Against Epilepsy，ILAE）の

診断基準（1981 年改訂）に基づき，部分発作（単純部分発作，複雑

部分発作，及び二次性全般化発作に進展するものを含む）と診断され

た患者

③ 前観察期開始時に 1 剤又は 2 剤の抗てんかん薬による治療で十分な効

果が認められなかった患者

④ 1 剤又は 2 剤の抗てんかん薬で治療中であった患者（前観察期開始 30日前より用法・用量が一定であることとした）。なお，3 剤以上の抗

てんかん薬を投与していた場合，前観察期開始 30 日前に 1 剤又は 2剤の抗てんかん薬に変更することとした。また，小児への投与が未承

認の抗てんかん薬を投与していた場合，前観察期開始 30 日前に投与

を終了することとした。

⑤ 前観察期開始時より前に実施した脳波検査で，局在関連てんかんの診

断に合致する脳波所見を示した患者

⑥ てんかんの診断以降に実施したコンピュータ断層撮影検査又は磁気共

鳴映像法検査において進行性の病変を疑わせる所見が認められなかっ

た患者

⑦ 妊娠可能であった女性の場合，前観察期開始時に実施した妊娠検査の

判定結果が陰性であった患者

⑧ 本試験に関わるすべての手順の開始前に，代諾者（保護者又は法定代

理人）から文書により本試験の同意が得られた患者。また年齢に応じ

て，アセント文書により患者本人の同意が得られた患者

二次登録時（0 日目）

① 前観察期に 8 回以上の部分発作が発現し，28 日ごとの各来院時の間に

最低 1 回以上の部分発作が発現した患者

② 前観察期開始時の臨床検査で，血清ナトリウム値が 130 mEq/L 以上で

あった患者

除外基準

一次登録時点で，以下の基準のいずれかに該当する患者は除外した。

① 前観察期開始前 6 ヵ月以内にてんかん重積状態がみられた患者

② 代謝性，腫瘍性，又は活動性の感染症を起因とする発作を有した患者


項目内容

③ 前観察期開始前 24 ヵ月以内に発達障害を除く軽度又は中等度の精神

疾患［精神疾患の診断・統計マニュアル（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Edition Text Revision，DSM-IV TR）診断基準］の既往又は合併があった患者

④ 過去に自殺企図があった患者

⑤ カルバマゼピンに対して過敏性の既往歴があった患者

⑥ 物質乱用（アルコール乱用を含む）の既往又は合併のあった患者

⑦ ジヒドロピリジン系のカルシウム拮抗薬を前観察期開始前 30 日以内

に投与した患者

⑧ 前観察期開始時の臨床検査値が，以下のいずれかに該当した患者

・AST 又は ALT が基準値の 2.5 倍以上であった患者

・白血球数が 3000 個/mm3未満であった患者

⑨ QT 間隔（QT interval，QT）延長症候群を合併していた患者，又は前

観察期開始時の心電図検査において心拍数補正 QT 間隔（QT interval corrected for heart rate，QTc）延長が認められた患者（男性：450 msec未満，女性：470 msec 未満）

⑩ 本試験の前観察期開始時に他の治験薬を使用していた患者，本試験の

前観察期開始前 30 日若しくはその治験薬の半減期の 5 倍のいずれか

長い方の期間内に他の治験薬を使用していた患者，又は NPC-04 によ

る治療歴のあった患者

⑪ 過去にコンプライアンス不良がみられた患者，又は治験担当医師によ

りコンプライアンス不良が予想された患者

⑫ 治験担当医師が本試験の対象として不適当と判断した患者。たとえ

ば，本試験で規定された安全性及び有効性の評価に支障を来たす，患

者への危険性が高いと考えられる活動期にあり高度で進行性の疾患，

又は症状の安定しない疾患を合併していた患者

⑬ 妊娠の可能性があった女性。生理的に妊娠することが可能なすべての

女性のことを指すが，以下に該当する場合を除いた。

・職業，生活様式，又は性的指向により男性との性交が不可能であっ

た女性

・精管切除術や他の方法によりパートナーが不妊となった女性

・効果の高い避妊法（埋め込み型，注射及び子宮内避妊器具など，か

つ正確に使用したときの失敗率が年 1％未満）を実施していた女性。

カレンダー法，排卵法，排卵徴候体温法，排卵除去法及び膣外射精

法は含まないこととした。

被験者数 98 例

使用薬剤

前観察期間中に選択基準を満たした患者は，以下の 4 群に割り付けられ

た。使用薬剤は NPC-04 又はプラセボ（内用懸濁液）であり，それを，1日 2 回朝（およそ 7:00～8:00）及び夕（およそ 19:00～20:00）に，約 12 時間間隔で経口投与した。なお，治験薬の投与は食前でも食後でも構わない

こととした。


項目内容

・NPC-04 600 mg/日（体重 15.0 ～ 20.0 kg 未満の患者）

・NPC-04 900 mg/日（体重 20.0 ～ 29.0 kg の患者）

・NPC-04 1,200 mg/日（体重 29.1 ～ 39.0 kg の患者）

・NPC-04 1,800 mg/日（体重 39.1 kg 以上の患者）

投与方法

各投与群の各期間別投与方法は以下のとおりである。なお，忍容性に問題

があり，最大 1 日用量まで漸増が不可能な被験者は，最大忍容量まで漸増

し，その用量を維持用量とした。

NPC-04 投与群：0～2 日目 8～10 mg /kg/日（600 mg/日を超えないこと）

3～6 日目 16～20 mg/kg/日（1,200 mg/日を超えないこと）


11～14 日目 600 mg/日（体重 15.0～20.0 kg 未満の患者）

900 mg/日（体重 20.0～29.0 kg の患者）

1,200 mg/日（体重 29.1～39.0 kg の患者）

1,800 mg/日（体重 39.1 kg 以上の患者）

評価項目


【有効性】

・主要評価項目：

（1）二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度の前観察期からの変

化率（％）

・副次評価項目：

（1）二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度［二重盲検期の 4 週ごとの期間（0 - 4 週， 4 - 8 週）における 28 日あたりの部分発作頻

度，及び投与期間別（0 –2 週，0 –4 週，0 –6 週，0 –8 週）における 28日あたりの部分発作頻度の前観察期からの変化率（％）］

（2）レスポンダー率（28 日あたりの部分発作頻度が前観察期から 50％以

上減少した症例の割合）及びてんかん部分発作頻度の変化率のカテゴ

リー別の 28 日あたりの部分発作頻度の前観察期からの変化率（％）

（3）二重盲検期におけるてんかん部分発作の発作型別の 28 日あたりの部

分発作頻度の前観察期からの変化率（％）

（4）CGIC

【安全性】

有害事象，バイタルサイン測定，体重測定，心電図検査，臨床検査

【薬物動態】



統計手法【有効性】



項目内容


化率（％）

Wilcoxon 順位和検定により NPC-04 投与群とプラセボ投与群を有意水準

両側 5％で比較した。 28 日あたりの部分発作頻度の前観察期からの変化率（％）における中

央値の群間差には，Hodges-Lehmann 推定値とノンパラメトリックな

95％信頼区間を用いて推定した。


（1）二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度

二重盲検期の 4 週ごとの期間（0 - 4 週，4 - 8 週）における 28 日あたり

の部分発作頻度に関して，記述統計量を投与群別に算出した。また，二

重盲検期間中の累積期間（0 - 2 週，0 - 4 週，0 - 6 週，0 - 8 週）におけ

る 28 日あたりの部分発作頻度の前観察期からの変化率(％)に関して，

記述統計量を投与群別に算出した。

（2）レスポンダー率

28 日あたりの部分発作頻度が前観察期から 50％以上減少した被験者の

割合をレスポンダー率と定義し，投与群及び性別を因子，年齢及び体重

を共変量としたロジスティック回帰モデルにより解析した。

（3）二重盲検期におけるてんかん部分発作の発作型別の 28 日あたりの部

分発作頻度の前観察期からの変化率（％）

28 日あたりの部分発作頻度の前観察期からの変化率（％）に関して，

二重盲検期における発作型別(単純部分発作，複雑部分発作，二次性全

般化発作)の記述統計量を投与群別に算出した。

（4）CGIC

CGIC について，Wilcoxon 順位和検定により投与群間を比較した。ま

た，以下のように二値化した変数（改善あり，改善なし）に対して，

Fisher の正確検定により投与群間を比較した。いずれの解析も有意水準

は両側 5％とした。

・改善あり：著明改善，中等度改善，軽度改善

・改善なし：不変，軽度悪化，中等度悪化，著明悪化

・評価不能：評価不能，欠測

【安全性】


【薬物動態】

採血ポイントごとに血漿中 NPC-04 及び MHD 濃度の記述統計量を算出

した。


試験期間 2009 年 9 月 12 日～2012 年 10 月 17 日



前観察期二重盲検期後観察期

（追跡

期）漸増期維持期

来院 1 2 3 4 5 6 7 8

(SDD/PPW) 9

週（日：基準日） −8(−56) −4(−28) 0(0) 1(7) 2(14) 4(28) 6(42) 8(56) 最終投与

日から 7～21日後

基準日からの許容範囲（日） ±7 ±7 0 ±2 ±2 ±3 ±3 ±3


背景情報 ●


既往歴・合併症 ● ● ●

てんかん既往歴 ●

てんかん発作型分類 ● ●

診察所見 ● ● ● ● ● ● ● ●* ●

身長 ● ●*

体重 ● ●* ●

バイタルサイン a)（血圧・脈拍

数） ● ● ● ● ● ● ● ●* ●

バイタルサイン（呼吸数・体温） ● ●* ●

心電図 ● ●* ●

日誌 ● ● ● ● ● ● ● ●*

CGIC ● ● ● ● ●*

臨床検査 b) ● ● ● ● ● ●* ●

有害事象 ● ● ● ● ● ●* ●

治験薬投与記録 ● ● ● ● ●* ●

コンプライアンス ● ● ● ● ●* ●

併用薬 ● ● ● ● ● ● ● ●* ●

妊娠検査 c) ● ●* ●

薬物動態採血 d) ● ● ● ●

Study (Phase) Completione) ●* ●

B1301E1試験の同意取得 ● SDD = 治験薬の投与中止（漸増期を含む），PPW = 被験者の脱落（漸増期を含む），CGIC = Clinical Global Impression of Change * これらの評価項目は治験薬投与が中止された被験者でも実施した。 a) 血圧・脈拍数は坐位にて 5分間安静後に測定を行った。 b) 臨床検査：血液学的検査（赤血球数，ヘモグロビン，ヘマトクリット，白血球数及び分画，血小板数），血液生化

学的検査（ALT，AST，ALP，BUN，総ビリルビン，直接ビリルビン，クレアチニン，Na，K，Cl，尿酸，総蛋白，ア

ルブミン，随時血糖），尿検査［比重，尿糖，pH，尿蛋白，ケトン体，ビリルビン，尿沈渣（白血球数，赤血球

数）］ c) 妊娠検査は，妊娠可能な女性のみを対象として，尿検査（hCG検査）により中央検査機関で実施した。


d) 薬物動態採血は，その任意の採血に関する同意が得られた被験者のみを対象とした。採血は来院 5回目から 8回目

の範囲で以下に記載した 1）から 4）の時点でそれぞれ 1回ずつ採血することが望ましいが，1）から 3）の採血は同一

来院で実施しても構わないこととした。1）トラフ採血 1（前回の投与から約 12時間後），2）MHDのピーク時付近の

採血（投与後約 4時間～6時間），3）投与後約 30分～2時間の採血，4）トラフ採血 2（1）のトラフ採血 1とは異なる

来院で実施した）。なお，二重盲検期以降は NPC-04を除く他の抗てんかん薬の薬物濃度測定は行わないこととした。 e) 来院 8回目（8週）時又は中止時（SDD / PPW）に，CRFの「Study Phase completion」ページに記入した。治験薬投

与中止例（SDD），被験者の脱落（PPW）及び継続する B1301E1試験に移行しない被験者は，後観察期終了後に CRFの「Study Completion」ページに記入した。＜患者背景＞

症例構成

症例構成を Figure 4.1.2-1 に示した。本試験には 112 例が組み入れられ，そのうち 13 例

が前観察期中に中止又は脱落し，99 例（NPC-04 投与群 48 例，プラセボ投与群 51 例）が

無作為化された。

二重盲検期を完了した症例の割合は，NPC-04 投与群で 81.3％（39/48 例），プラセボ群

で 98.0％（50/51 例）であり，プラセボ投与群に比べ NPC-04 投与群で試験を中止した症例

の割合が高かった。最も多かった中止理由は，両投与群とも「有害事象」であったが，そ

の症例の割合は，NPC-04 投与群で 16.7％（8/48 例），プラセボ投与群で 2.0％（1/51 例）

と，NPC-04 投与群の方が高かった。漸増期に試験を中止した症例の割合は，NPC-04 投与

群で 14.6％（7/48 例）であり，最も多かった中止理由は「有害事象」（12.5％，6/48 例）

であった。

維持期に試験を中止した症例の割合は，NPC-04 投与群で 4.2％（2/48 例），プラセボ投

与群で 2.0％（1/51 例）であり，中止理由はすべて「有害事象」であった。NPC-04 投与群

では，維持期に比べ漸増期で中止した症例が多かった。また，後観察期に試験を中止した

症例はいなかった。


Figure 4.1.2-1 症例構成

曝露状況

NPC-04 の曝露状況を Table 4.1.2-3 に示したが，治験薬投与期間の中央値は，NPC-04 投

与群，プラセボ投与群ともに 57.0 日であった。56 日（8 週）以上投与された症例の割合は，

NPC-04 投与群が 83.0％（39 / 47 例），プラセボ群が 96.1％（49 /51 例）であった。NPC-04

の平均 1 日用量（平均値 ± 標準偏差）は 27.5±7.2 mg/kg/日であった。

また，Table 4.1.2-4 に示すように，最終 1 日用量が 30 mg/kg/日以上であった症例の割合

は， 51.1％（24 / 47 例）であった。目標維持用量（最大 1 日用量）で二重盲検期を完了し

た症例の割合は NPC-04 投与群が 44.7％（21 / 47 例）であった。

Table 4.1.2-3 曝露状況

投与期間

（日）

NPC-04

N=47

n（％）

プラセボ

N=51

n（％）

1 - < 7 1 (2.1) 0 (0.0)

7 - < 14 4 (8.5) 0 (0.0)

14 - < 28 2 (4.3) 1 (2.0)

28 - < 56 1 (2.1) 1 (2.0)

≧56 39 (83.0) 49 (96.1)

平均値 50.1 56.5

NPC-04 群 NPC-04 群

NPC-04 群 NPC-04 群

NPC-04 群

NPC-04 群

NPC-04 群


投与期間

（日）

NPC-04

N=47

n（％）

プラセボ

N=51

n（％）

標準偏差 17.0 5.2

中央値 57.0 57.0

最小値～最大値 1～64 21～64

Table 4.1.2-4 B1301 試験における NPC-04 投与群（47 例）の平均 1 日用量，最終 1 日

用量及び二重盲検終了時に最大 1 日用量が投与された症例数平均 1 日用量 mg/kg/日

平均値 27.5

標準偏差 7.2

中央値 28.1

最小値～最大値 4.4～38.2

最終 1 日用量（mg/kg/日） n（％）

0< ～ <10 3 (6.4)

10 ～ <20 3 (6.4)

20 ～ <30 17 (36.2)

≧30 24 (51.1)

二重盲検終了時に最大 1 日用量が投与された症例数 n（％）

二重盲検期を完了した症例数最大 1 日用量 21 (44.7)

最大 1 日用量未満 18 (38.3)

投与中止又は脱落した症例数最大 1 日用量 3 (6.4)

最大 1 日用量未満 5 (10.6)


解析対象集団を Table 4.1.2-5 に示した。RAN は全体で 99 例であり，そのうち治験薬投

与開始前に中止した NPC-04 投与群の 1 例を除く 98 例を FAS 及び SAFに含めた。

「治験実施計画書からの重大な逸脱」に該当した 6 例（NPC-04 投与群 4 例，プラセボ投

与群 2 例）を除く，93 例（NPC-04 投与群 44 例，プラセボ群投与 49 例）を PPS に含めた。

NPC-04 投与群のうち 56.3％（27/48 例）が PK population に含まれた。


Table 4.1.2-5 解析対象集団

解析対象集団

NPC-04 N = 48

n（％）

プラセボ N = 51

n（％）

Total N = 99

n（％）

RAN 48 (100.0) 51 (100.0) 99 (100.0)

FAS 47 (97.9) 51 (100.0) 98 (99.0)

PPS 44 (91.7) 49 (96.1) 93 (93.9)

SAF 47 (97.9) 51 (100.0) 98 (99.0)

PK population 27 (56.3) ― ― ％は RANに対して算出・無作為化集団（randomized population，RAN）：RANは，無作為化されたすべての症例を対象とした。・最大の解析対象集団（full analysis set，FAS）：

FASは，ランダム化され，治験薬の投与を 1回以上受け，前観察期及び二重盲検期の発作データが得られた全症

例を対象とした。特に断らない限り，FASはすべての有効性評価に用いた。intention-to-treat（ITT）の原則に従

い，ランダム化時に割り付けられた投与群に基づいて解析した。・治験実施計画書に適合した対象集団（per protocol set，PPS）：

PPSは，FASのうち治験実施計画書からの重大な逸脱がなかった症例を対象とした。この集団は有効性の解析の

感度分析に用いた。ランダム化時に割り付けられた投与群に基づいて解析した。・安全性解析対象集団（safety analysis population，SAF）：

SAFは，治験薬の投与を 1回以上受けた全症例とした。症例は，実際に投与された投与群に基づいて解析した。・薬物動態解析集団（PK population）：PK populationは，NPC-04の投与を 1回以上受け，PK検体が得られた全症例と

した。人口統計学的及び他の基準値の特性

RAN の人口統計学的データ及び他の基準値の特性を Table 4.1.2-6 に示した。

NPC-04 投与群及びプラセボ投与群の平均年齢は，それぞれ 9.8 歳，9.2 歳，男性の比率

はそれぞれ 54.2％，52.9％，平均体重はそれぞれ 33.1 kg，32.5 kg であり，投与群間で大き

な相違はなかった。

また，前観察期 28 日あたりの部分発作頻度（中央値）は，NPC-04 投与群が 31.0 回（3.6

～454.9 回），プラセボ投与群が 29.4 回（4.3～1718.7 回）と類似していたが，いずれの投

与群もばらつきが大きかった。その他，併用した抗てんかん薬数，抗てんかん薬の種類は

量投与群で類似していた。


背景因子 NPC-04 投与群

N = 48 プラセボ投与群

N = 51 計

N = 99

年齢（歳）

n 48 51 99

平均値 9.8 9.2 9.5

標準偏差 2.9 2.8 2.9

中央値 9.5 10.0 10.0

最小値～最大値 4～14 4～14 4～14

年齢 – n （％） 6 歳未満 4 (8.3) 6 (11.8) 10 (10.1)

6～12 歳未満 27 (56.3) 32 (62.7) 59 (59.6)




N = 51 計

N = 99

12 歳以上 17 (35.4) 13 (25.5) 30 (30.3)

性別 – n （％）男性 26 (54.2) 27 (52.9) 53 (53.5)

女性 22 (45.8) 24 (47.1) 46 (46.5)

体重（kg）

n 48 51 99

平均値 33.1 32.5 32.8

標準偏差 12.1 14.4 13.2

中央値 30.6 30.0 30.5

最小値～最大値 15.0～67.5 15.0～94.1 15.0～94.1

体重 – n （％）

20 kg 未満 4 (8.3) 9 (17.6) 13 (13.1)

20～29 kg 未満 14 (29.2) 12 (23.5) 26 (26.3)

29～39 kg 未満 18 (37.5) 16 (31.4) 34 (34.3)

39～60 kg 未満 10 (20.8) 13 (25.5) 23 (23.2)

60 kg 以上 2 (4.2) 1 (2.0) 3 (3.0)

身長（cm）

n 48 51 99

平均値 135.5 132.2 133.8

標準偏差 17.1 18.8 18.0

中央値 134.6 131.0 132.5

最小値～最大値 103.5～168.1 97.0～176.0 97.0～176.0

てんかん発症年齢（歳）

n 48 51 99

平均値 3.0 2.8 2.9

標準偏差 3.0 2.9 2.9

中央値 2.0 2.0 2.0

最小値～最大値 0～10 0～11 0～11

てんかん病因 – n （％）

症候性てんかん 34 (70.8) 40 (78.4) 74 (74.7)

潜因性てんかん 11 (22.9) 11 (21.6) 22 (22.2)

特発性てんかん 3 (6.3) 0 (0.0) 3 (3.0)

てんかん家族歴 – n （％）有 13 (27.1) 4 (7.8) 17 (17.2)

無 35 (72.9) 47 (92.2) 82 (82.8)

前観察期の単純部分発作

頻度（回／28 日）

n 48 51 99

平均値 17.4 17.2 17.3

標準偏差 59.0 37.9 49.0

中央値 0.0 0.0 0.0

最小値～最大値 0.0～366.3 0.0～155.5 0.0～366.3

前観察期の複雑部分発作


n 48 51 99

平均値 45.3 65.2 55.6




N = 51 計

N = 99

標準偏差 90.8 239.5 182.6

中央値 10.4 14.9 13.5

最小値～最大値 0.0～450.0 0.0～1718.7 0.0～1718.7

前観察期の二次性全般化

発作頻度（回／28 日）

n 48 51 99

平均値 7.8 5.7 6.7

標準偏差 20.4 19.9 20.1

中央値 0.00 0.00 0.00

最小値～最大値 0.0～99.4 0.0～134.0 0.0～134.0

前観察期の部分発作頻度

（全体）（回／28 日）

n 48 51 99

平均値 70.5 88.1 79.6

標準偏差 106.0 240.1 186.8

中央値 31.0 29.4 30.5

最小値～最大値 3.6～454.9 4.3～1718.7 3.6～1718.7

抗てんかん薬の併用数

– n （％）

1 剤 11 (22.9) 11 (21.6) 22 (22.2)

2 剤 37 (77.1) 40 (78.4) 77 (77.8)

抗てんかん薬の併用種類

– n （％）

カルバマゼピン 23 (47.9) 24 (47.1) 47 (47.5)

バルプロ酸ナトリウム 19 (39.6) 28 (54.9) 47 (47.5)

ラモトリギン 10 (20.8) 11 (21.6) 21 (21.2)

フェニトイン 9 (18.8) 5 (9.8) 14 (14.1)

クロバザム 8 (16.7) 4 (7.8) 12 (12.1)

ゾニサミド 3 (6.3) 12 (23.5) 15 (15.2) 前観察期の部分発作頻度は前観察期中のデータ，抗てんかん薬の併用数及び種類は，ベースラインのデータ。その他は

治験薬投与開始 8週前のデータ抗てんかん薬の併用種類は，カルバマゼピン，バルプロ酸ナトリウム，ゾニサミド，クロバザム，フェニトイン，ラモ

トリギンに限定して症例数及び割合を算出した。

＜有効性＞

二重盲検期における 28 日間での部分発作頻度の前観察期からの変化率（％）

FAS での二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度の前観察期からの変化率を

Table 4.1.2-7 に示した。部分発作頻度の変化率（中央値）は，NPC-04 投与群で−15.3％，プ

ラセボ投与群で 2.4％であり， NPC-04 投与群で減少幅が大きかった。しかし，部分発作頻

度の変化率（中央値）の投与群間差（NPC-04 投与群 − プラセボ投与群）の推定値は

−18.2％（95％CI：−35.8，0.7）であり，投与群間で有意な差は認められなかった（P =

0.0585，Wilcoxon 順位和検定）。


Table 4.1.2-7 二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度の前観察期からの変化率

NPC-04 投与群


N = 51

前観察期（回／28 日）

n 47 51

平均値 71.3 88.1

標準偏差 107.0 240.1

中央値 30.5 29.4

最小値～最大値 3.6～454.9 4.3～1718.7

最終評価時（回／28 日）

n 47 51

平均値 55.9 93.73

標準偏差 81.0 286.0

中央値 27.5 46.5

最小値～最大値 2.0～381.2 2.5～2063.5

前観察期からの変化量

（回／28 日）

n 47 51

平均値 −15.4 5.7

標準偏差 68.0 58.0

中央値 −3.9 0.5

最小値～最大値 −319.3～164.8 −108.0～344.8

前観察期からの変化率（％）

n 47 51

平均値 −2.85 14.82

標準偏差 63.5 73.3

中央値 −15.3 2.4

最小値～最大値 −89.2～237.9 −67.9～428.4

群間差（NPC-04 − プラセボ）（％）

推定値 a) −18.2 ―

95％CI (−35.8, 0.7) ―

Wilcoxon 順位和検定 P 値 b) 0.0585 ― 最終評価時 = 二重盲検期全体（0 – 8週）「28日あたりの部分発作頻度（回／28日）」 = 当該期間（前観察期又は二重盲検期）の部分発作回数 ∕ 当該期間の実日

数 × 28「28日あたりの部分発作頻度の前観察期からの変化率（％）」 = （二重盲検期における 28日あたりの部分発作

頻度 − 前観察期における 28日あたりの部分発作頻度） ∕ 前観察期における 28日あたりの部分発作頻度 × 100 a) Hodges-Lehmann推定値及びノンパラメトリック 95％CI b) 前観察期からの変化率の中央値についての比較また，治験実施計画書で事前に規定した補助的解析の結果を Table 4.1.2-8 に示した。

（1）前観察期の部分発作頻度で調整した解析

事前に計画した共変量（前観察期の部分発作頻度）で調整した Rank ANCOVA による解

析の結果，プラセボ投与群と NPC-04 投与群の投与群間に有意差が認められた（P = 0.0492，

Rank ANCOVA）。


（2）PPS を対象とした感度分析

部分発作頻度の変化率（中央値）は，プラセボ投与群で 8.5％と増加していたのに対し，

NPC-04 投与群では−16.9％と減少しており，変化の方向は主要解析の結果と同様であった。

部分発作頻度の変化率（中央値）の投与群間差（NPC-04 投与群 − プラセボ投与群）の推

定値は−19.4％（95％CI：−37.0，1.0）であった（P = 0.0631，Wilcoxon 順位和検定）。

また，前観察期の部分発作頻度で調整した Rank ANCOVA による解析の結果，有意差は

認められなかった（P = 0.0622，Rank ANCOVA）。

Table 4.1.2-8 共変量による調整有無別の部分発作頻度の変化率（％）

解析対象集団調整の有無群間差

（NPC-04 − プラセボ）

FAS 主要解析無

推定値 a) −18.2

95％CI (−35.8, 0.7)

P 値（Wilcoxon 順位和検定）b) 0.0585

補助的解析有 P 値（Rank ANCOVA）c) 0.0492*

PPS 補助的解析無

推定値 a) −19.4

95％CI (−37.0, 1.0)

P 値（Wilcoxon 順位和検定）b) 0.0631

有 P 値（Rank ANCOVA）c) 0.0622 * P < 0.05 a) Hodges-Lehmann推定値及びノンパラメトリック 95％CI b) 前観察期からの変化率の中央値についての比較 c) 前観察期の部分発作頻度を共変量とした。二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度

FAS での二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度を Table 4.1.2-9 に示した。

28 日あたりの部分発作頻度（中央値，以下同様）は，「0－4 週」では，NPC-04 投与群

で 25.2 回／28 日，プラセボ投与群で 34.0 回／28 日（以下同順），「4－8 週」ではそれぞ

れ 15.5 回／28 日，51.5 回／28 日であった。いずれの期間においても，部分発作頻度はプ

ラセボ群と比較して NPC-04 投与群で低かった。

また，部分発作頻度は，「0－4 週」に比べ NPC-04 投与群では「4－8 週」で減少してい

たが，プラセボ投与群では「4－8 週」で増加していた。


Table 4.1.2-9 二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度

期間 NPC-04 投与群


N = 51

0 – 4 週（回／28 日） n 47 51

平均値 65.6 90.6

標準偏差 109.5 283.2

中央値 25.2 34.0

最小値～最大値 0.0～470.8 2.0～2044.0

4 – 8 週（回／28 日） n 40 50

平均値 45.4 98.7

標準偏差 70.2 291.8

中央値 15.5 51.5

最小値～最大値 0.0～372.8 0.9～2083.0 n = 当該期間のデータがある症例数「28日あたりの部分発作頻度（回／28日）」 = 当該期間（前観察期又は二重盲検期）の部分発作回数 ∕ 当該期間の実日

数 × 28 レスポンダー率

FAS でのレスポンダー率を Table 4.1.2-10 に示した。

レスポンダー率は NPC-04 投与群で 23.4％，プラセボ投与群で 3.9％であり，NPC-04 投

与群で有意に高かった（オッズ比 7.05，P = 0.0157，ロジスティック回帰モデル）。

Table 4.1.2-10 レスポンダー率（FAS）

NPC-04 投与群


N = 51

レスポンダー率 – n（％） a) 11 (23.4) 2 (3.9)

オッズ比

推定値 7.05 ―

95％CI (1.5, 34.3) ―

P 値 b) 0.0157* ― * P < 0.05 a) 28日あたりの部分発作頻度が前観察期から 50％以上減少した症例の割合 b) 投与群及び性別を因子，年齢及び体重（連続値）を共変量としたロジスティック回帰モデル

また，カテゴリー別の部分発作頻度の変化率に該当する症例数とその割合を Table 4.1.2-

11 に示した。

前観察期から部分発作頻度が 75％以上減少した症例は，プラセボ群では 0 例であったが

NPC-04 投与群では 3 例であった。


Table 4.1.2-11 カテゴリー別の部分発作頻度の変化率（FAS）

変化率（％）

NPC-04 投与群 N = 47

n（％）

プラセボ投与群 N = 51

n（％）

−100（発作消失） 0 (0.0) 0 (0.0)

≦ −75 3 (6.4) 0 (0.0)

≦ −50（レスポンダー） 11 (23.4) 2 (3.9)

≦ −25 19 (40.4) 12 (23.5)

≦ 0 29 (61.7) 24 (47.1)

≦ 25 34 (72.3) 37 (72.5)

≦ 50 40 (85.1) 44 (86.3)

≦ 75 41 (87.2) 48 (94.1)

≦ 100 44 (93.6) 49 (96.1)

二重盲検期におけるてんかん部分発作の発作型別の 28 日あたりの部分発作頻度の前観察期

からの変化率（％）

FAS での二重盲検期における発作型別の 28 日あたりの部分発作頻度の変化率を Table

4.1.2-12 に示した。

部分発作頻度の変化率（中央値）は，単純部分発作では NPC-04 投与群で−26.6％，プラ

セボ投与群で−18.9％（以下同順），複雑部分発作ではそれぞれ−22.5％，5.6％，二次性全

般化発作ではそれぞれ−32.8％，−0.6％であった。いずれの発作型もプラセボ投与群に比べ

NPC-04 投与群での減少幅が大きかった。特に，複雑部分発作及び二次性全般化発作の変化

率は，プラセボ投与群と比べて NPC-04 群で減少幅が大きかった。

Table 4.1.2-12 二重盲検期における発作型別の 28 日あたりの部分発作頻度の変化率

発作型 NPC-04 投与群


N = 51

単純部分発作（％）

n 14 16

平均値 −9.7 −16.9

標準偏差 51.3 45.8

中央値 −26.6 −18.9

最小値～最大値 −66.5～118.2 −97.8～55.8

複雑部分発作（％）

n 35 42

平均値 −6.9 30.6

標準偏差 78.6 91.6

中央値 −22.5 5.6

最小値～最大値 −100.0～251.6 −56.2～428.4


発作型 NPC-04 投与群


N = 51

二次性全般化発作

（％）

n 14 12

平均値 −29.5 12.1

標準偏差 64.7 82.9

中央値 −32.8 −0.6

最小値～最大値 −100.0～104.9 −83.7～242.9

n = 発作型別に前観察期で 1回以上の当該発作を発現し，かつ治験薬投与開始後のデータがある症例数

CGIC

FAS での最終評価時での CGIC の結果を Table 4.1.2-13 に示した。

CGIC の比較では，NPC-04 投与群がプラセボ投与群に比べ有意な改善を示した（P =

0.0003，Wilcoxon順位和検定）。また，CGIC が「改善あり」（軽度改善以上）に分類され

た症例の割合は，NPC-04 投与群で 53.2％（25/47 例），プラセボ投与群で 19.6％（10/51

例）であり，プラセボ群に比べ NPC-04 投与群で有意に高かった（P = 0.0007，Fisher の正

確検定）。

各評価時点の CGIC の比較では，1 から 8 週までのすべての評価時点でプラセボ投与群に

比べ NPC-04 投与群で有意に高かった（いずれも P < 0.05，Wilcoxon 順位和検定）。

Table 4.1.2-13 最終評価時での CGIC の結果

CGIC

NPC-04 投与群 N = 47

n（％）


n（％）

N’ 47 51

著明改善 9 (19.1) 2 (3.9)

中等度改善 8 (17.0) 2 (3.9)

軽度改善 8 (17.0) 6 (11.8)

不変 21 (44.7) 38 (74.5)

軽度悪化 1 (2.1) 3 (5.9)

中等度悪化 0 (0.0) 0 (0.0)

著明悪化 0 (0.0) 0 (0.0)

p 値 a) 0.0003 * ―

N’ 47 51

改善あり 25 (53.2) 10 (19.6)

改善なし 22 (46.8) 41 (80.4)

P 値 b) 0.0007 * ―


N’ = 評価に含めた（評価不能の症例も含む）症例数 * P<0.05 a) 全般改善度を投与群間で比較（Wilcoxon 順位和検定） b) Fisherの正確検定

＜安全性＞

有害事象


有害事象の概要を Table 4.1.2-14 に示した。

二重盲検期に有害事象が認められた症例は，NPC-04 投与群で 40 例（85.1％），プラセ

ボ投与群で 31 例（60.8％）であり，そのうち治験薬との因果関係が「否定できない」と判

断された有害事象は NPC-04 投与群で 29 例（61.7％），プラセボ投与群で 6 例（11.8％）

であった。重篤な有害事象については，両投与群でともに 1 例（2.1％，2.0％）であり，投

与中止に至った有害事象については，NPC-04 投与群で 8 例（17.0％），プラセボ投与群で

1 例（2.0％）であった。

なお，本試験において両投与群とも死亡の報告はなかった。

また，二重盲検期における重症度別の有害事象は，いずれの投与群でも軽度又は中等度

の有害事象が多かった。高度の有害事象の発現率は NPC-04 投与群で 19.1％（9/47 例），

プラセボ投与群で 2.0％（1/51 例）であり，プラセボ投与群に比べて NPC-04 投与群で高か

った。

Table 4.1.2-14 二重盲検期及び後観察期に発現した有害事象，死亡，

重篤な有害事象，投与中止に至った有害事象の発現状況治験薬との関連 NPC-04 投与群プラセボ投与群

二重盲検期 47 (100.0) 51 (100.0)

有害事象問わない 40 (85.1) 31 (60.8)

否定できない 29 (61.7) 6 (11.8)

軽度問わない 6 (12.8) 5 (9.8)

中等度問わない 25 (53.2) 25 (49.0)

高度問わない 9 (19.1) 1 (2.0)

死亡問わない 0 (0.0) 0 (0.0)

重篤な有害事象問わない 1 (2.1) 1 (2.0)

投与中止に至った有害事象問わない 8 (17.0) 1 (2.0)

後観察期 8 (100.0) 2 (100.0)

有害事象問わない 1 (12.5) 1 (50.0)

否定できない 0 (0.0) 0 (0.0)


Table 4.1.2-15 に示すように，有害事象の器官別大分類は，本剤投与群では「神経系障

害」，「感染症および寄生虫症」及び「胃腸障害」が多く，プラセボ投与群では「感染症

および寄生虫症」，「皮膚および皮下組織障害」及び「胃腸障害」の発現が多かった。高

頻度に発現した有害事象は，本剤投与群では傾眠（44.7％，21/47 例），鼻咽頭炎（10.6％，

5/47 例）及び嘔吐（10.6％，5/47 例）であり，プラセボ投与群では鼻咽頭炎（17.6％，9/51

例），傾眠（9.8％，5/51 例）及び上気道感染（9.8％，5/51 例）であった。

また，高度と判定された有害事象で頻度が高かったものは，本剤投与群では傾眠（8.5％，

4/47 例），発疹（6.4％，3/47 例）の順であった。

Table 4.1.2-15 二重盲検試験期に 5％以上発現した有害事象

NPC-04 投与群

N=47


N=51

n（％）高度（％） n（％）高度（％）

有害事象発現例数 40 (85.1) 9 (19.1) 31 (60.8) 1 (2.0)

神経系障害 23 (48.9) 4 (8.5) 5 (9.8) 0 (0.0)

傾眠 21 (44.7) 4 (8.5) 5 (9.8) 0 (0.0)

胃腸障害

11 (23.4) 0 (0.0) 6 (11.8) 0 (0.0)

嘔吐 5 (10.6) 0 (0.0) 3 (5.9) 0 (0.0)

便秘 3 (6.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

悪心 2 (4.3) 0 (0.0) 3 (5.9) 0 (0.0)

一般・全身障害および投与部位の状態 3 (6.4) 0 (0.0) 2 (3.9) 0 (0.0)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 5 (10.6) 0 (0.0) 2 (3.9) 0 (0.0)

皮膚および皮下

組織障害 10 (21.3) 5 (10.6) 9 (17.6) 1 (2.0)

発疹 4 (8.5) 3 (6.4) 2 (3.9) 0 (0.0)

感染症および寄

生虫症

16 (34.0) 0 (0.0) 20 (39.2) 0 (0.0)

鼻咽頭炎 5 (10.6) 0 (0.0) 9 (17.6) 0 (0.0)

上気道感染 4 (8.5) 0 (0.0) 5 (9.8) 0 (0.0)

インフルエンザ 2 (4.3) 0 (0.0) 3 (5.9) 0 (0.0)

眼障害 6 (12.8) 1 (2.1) 2 (3.9) 0 (0.0)

傷害，中毒および処置合併症 5 (10.6) 0 (0.0) 1 (2.0) 0 (0.0)

代謝および栄養障害 3 (6.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

同一症例に同一の有害事象が複数回発現している場合，1例としてカウント


② 副作用

二重盲検期における副作用を Table 4.1.2-16 に示した。

二重盲検期における副作用の発現率は，NPC-04 投与群が 61.7％（29 / 47 例），プラセボ

投与群が 11.8％（6 / 51 例）であり，プラセボ投与群に比べ NPC-04 投与群で高かった。

症状別で発現率が最も高かった副作用は，NPC-04 投与群では傾眠（40.4％），次いで発

疹（8.5％），嘔吐（6.4％）の順であった。プラセボ投与群では傾眠（7.8％）が最も高く，

次いで嘔吐及び薬疹（各 2.0％）の順であった。プラセボ投与群に比べて NPC-04 投与群の

発現症例数が 2 例以上多かった副作用は，傾眠，発疹，嘔吐，白血球減少症，回転性めま

い，複視，低ナトリウム血症，及び運動失調であった。

Table 4.1.2-16 二重盲検期における副作用

NPC-04 投与群

N = 47 n（％）


n（％）

副作用発現例数 29 (61.7) 6 (11.8)

神経系障害

21 (44.7) 4 (7.8)

傾眠 19 (40.4) 4 (7.8)

運動失調 2 (4.3) 0 (0.0)

意識レベルの低下 1 (2.1) 0 (0.0)

浮動性めまい 1 (2.1) 0 (0.0)

失神 1 (2.1) 0 (0.0)

皮膚および皮下組織障害

6 (12.8) 1 (2.0)

発疹 4 (8.5) 0 (0.0)

薬疹 2 (4.3) 1 (2.0)

眼障害

4 (8.5) 0 (0.0)

複視 2 (4.3) 0 (0.0)

眼の異常感 1 (2.1) 0 (0.0)

眼瞼浮腫 1 (2.1) 0 (0.0)

胃腸障害

4 (8.5) 1 (2.0)

嘔吐 3 (6.4) 1 (2.0)

悪心 1 (2.1) 0 (0.0)

代謝および栄養障害

3 (6.4) 0 (0.0)

低ナトリウム血症 2 (4.3) 0 (0.0)

食欲減退 1 (2.1) 0 (0.0)

血液およびリンパ系障害 2 (4.3) 0 (0.0)

白血球減少症 2 (4.3) 0 (0.0)

耳および迷路障害 2 (4.3) 0 (0.0)


NPC-04 投与群

N = 47 n（％）


n（％）

回転性めまい 2 (4.3) 0 (0.0)

一般・全身障害および投与

部位の状態

2 (4.3) 0 (0.0)

歩行障害 1 (2.1) 0 (0.0)

倦怠感 1 (2.1) 0 (0.0)

臨床検査 1 (2.1) 0 (0.0)

血中尿酸減少 1 (2.1) 0 (0.0)

血管障害 1 (2.1) 0 (0.0)

潮紅 1 (2.1) 0 (0.0) NPC-04投与群での発現率が高い順に表示同一症例に同一の有害事象が複数回発現している場合，1例としてカウント ③ 用量別有害事象発現率

B1301 試験において NPC-04 投与群の最終用量別有害事象を Table 4.1.2-17 に示した。有

害事象発現頻度は，10 mg/kg/日未満が 100.0%（3 / 3 例），10 mg/kg/日以上 20 mg/kg/日未

満が 100.0%（3 / 3 例），20 mg/kg/日以上 30 mg/kg/日未満が 94.1%（16 / 17 例），

30 mg/kg/日以上が 75.0%（18 / 24 例）であり，用量増加に伴う有害事象発現頻度の増加は

認められなかった。

有害事象の症状別でも，同様であったが，低ナトリウム血症が NPC-04 30 mg/kg/日以上

でのみ 8.3%（2/24 例）に発現した。いずれも最終観察時点で継続中であったが，軽度かつ

処置を要さなかった。また，いずれも治験薬との関連は否定できないと判断された。

Table 4.1.2-17 最終用量別の有害事象

NPC-04 N=47

< 10 mg/kg/日 10 - < 20

mg/kg/日

20 - < 30

mg/kg/日 ≥ 30 mg/kg/日

N=3 N=3 N=17 N=24

n （％） n （％） n （％） n （％）

有害事象発現例数 3 (100.0) 3 (100.0) 16 (94.1) 18 (75.0)

血液およびリンパ系

障害

1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.2)

白血球減少症 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.2)

耳および迷路障害 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 1 (4.2)

回転性めまい 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 1 (4.2)

眼障害 3 (100.0) 1 (33.3) 1 (5.9) 1 (4.2)

眼の異常感 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.2)


NPC-04 N=47

< 10 mg/kg/日 10 - < 20

mg/kg/日

20 - < 30


N=3 N=3 N=17 N=24

n （％） n （％） n （％） n （％）

結膜炎 1 (33.3) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

複視 1 (33.3) 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0)

眼瞼浮腫 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

胃腸障害

1 (33.3) 1 (33.3) 5 (29.4) 4 (16.7)

便秘 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 2 (8.3)

悪心 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 1 (4.2)

口内炎 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.2)

嘔吐 1 (33.3) 1 (33.3) 2 (11.8) 1 (4.2)

下痢 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

腸炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

一般・全身障害およ

び投与部位の状態

0 (0.0) 1 (33.3) 1 (5.9) 1 (4.2)

発熱 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 1 (4.2)

歩行障害 0 (0.0) 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0)

倦怠感 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

免疫系障害 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

節足動物刺傷アレルギー 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

感染症および寄生虫

症

0 (0.0) 1 (33.3) 6 (35.3) 9 (37.5)

鼻咽頭炎 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (17.6) 2 (8.3)

上気道感染 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (11.8) 2 (8.3)

眼瞼感染 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.2)

胃腸炎 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.2)

単純ヘルペス 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.2)

インフルエンザ 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 1 (4.2)

中耳炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 1 (4.2)

気道感染 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.2)

β 溶血性レンサ球菌感染 0 (0.0) 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0)

手足口病 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

咽頭炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

扁桃炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

傷害，中毒および処

置合併症

2 (66.7) 0 (0.0) 2 (11.8) 1 (4.2)

節足動物刺傷 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.2)


NPC-04 N=47

< 10 mg/kg/日 10 - < 20

mg/kg/日

20 - < 30


N=3 N=3 N=17 N=24

n （％） n （％） n （％） n （％）

擦過傷 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.2)

節足動物咬傷 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

挫傷 1 (33.3) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

転倒 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

頭部損傷 1 (33.3) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

靱帯捻挫 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

臨床検査

0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 1 (4.2)

血中尿酸減少 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.2)

アラニンアミノトランス

フェラーゼ増加 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

アスパラギン酸アミノト

ランスフェラーゼ増加 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

代謝および栄養障害

1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (8.3)

低ナトリウム血症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (8.3)

食欲減退 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

神経系障害

2 (66.7) 2 (66.7) 12 (70.6) 7 (29.2)

傾眠 2 (66.7) 2 (66.7) 10 (58.8) 7 (29.2)

浮動性めまい 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.2)

運動失調 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (11.8) 0 (0.0)

意識レベルの低下 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

失神 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

精神障害 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

不安 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

生殖系および乳房障

害

0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

亀頭包皮炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

呼吸器，胸郭および

縦隔障害

0 (0.0) 0 (0.0) 4 (23.5) 1 (4.2)

鼻出血 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.2)

口腔咽頭痛 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

アレルギー性鼻炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

上気道の炎症 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (11.8) 0 (0.0)

皮膚および皮下組織

障害

1 (33.3) 2 (66.7) 3 (17.6) 4 (16.7)

ざ瘡 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.2)


NPC-04 N=47

< 10 mg/kg/日 10 - < 20

mg/kg/日

20 - < 30


N=3 N=3 N=17 N=24

n （％） n （％） n （％） n （％）

薬疹 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 1 (4.2)

湿疹 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.9) 1 (4.2)

発疹 1 (33.3) 1 (33.3) 1 (5.9) 1 (4.2)

紅色汗疹 0 (0.0) 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0)

血管障害 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

潮紅 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) Appendix : Table 14.3.1-3.2

④ 併用抗てんかん薬の種類別及び併用薬数別有害事象発現率

二重盲検期における抗てんかん薬の併用種類別の有害事象発現例数・発現率を Table

4.1.2-18 に示した。

本試験において，最も多く併用された抗てんかん薬は，カルバマゼピン及びバルプロ酸

ナトリウムであり，NPC-04 投与群の併用有無別の有害事象発現率は，カルバマゼピンで

86.4%（19 / 22 例），84.0％（21/25 例)，バルプロ酸ナトリウムで 78.9%（15 / 19 例），

89.3％ (25/28 例)であり，いずれの薬剤も併用により有害事象発現率が高くなる傾向は示さ

れなかった。プラセボ投与群でも同様な結果であった。

ゾニサミド及びクロバザムは，併用した症例数が少ないため，評価には注意が必要であ

るが，NPC-04 投与群でゾニサミド又はクロバザムを併用した症例における有害事象発現率

は 100.0%（3 / 3 例，8 / 8 例）であり，全体集団の NPC-04 投与群での有害事象発現率より

も高かった。

また，併用した抗てんかん薬により特定の有害事象が発現，又は有害事象発現率が高く

なる傾向は示されなかった（Table 14.3.1-3.5 参照）。

Table 4.1.2-18 抗てんかん薬の併用種類別の有害事象発現発現率（B1301 試験，SAF）

併用

併用薬

NPC-04 投与群プラセボ投与群

有無有無

N n（％） N n（％） N n（％） N n（％）

カルバマゼピン 22 19 (86.4) 25 21 (84.0) 24 13 (54.2) 27 18 (66.7)

バルプロ酸ナトリウム 19 15 (78.9) 28 25 (89.3) 28 17 (60.7) 23 14 (60.9)

ゾニサミド 3 3 (100.0) 44 37 (84.1) 12 10 (83.3) 39 21 (53.8)

クロバザム 8 8 (100.0) 39 32 (82.1) 4 1 (25.0) 47 30 (63.8)

フェニトイン 9 8 (88.9) 38 32 (84.2) 5 3 (60.0) 46 28 (60.9)


併用

併用薬


有無有無

N n（％） N n（％） N n（％） N n（％）

ラモトリギン 9 7 (77.8) 38 33 (86.8) 11 5 (45.5) 40 26 (65.0) Appendix : 5.3.5.1-2-B1301試験-Table 14.3.1-3.5 同一被験者に同一の有害事象が複数回発現している場合，1例としてカウント二重盲検期における抗てんかん薬の併用数別の有害事象発現率は，NPC-04 投与群で 1 剤

併用が 81.8%（9 / 11 例），2 剤併用が 86.1%（31 / 36 例）であった。プラセボ投与群では，

それぞれ 72.7%（8 / 11 例），57.5%（23 / 40 例）であった。両群の併用薬剤数別の症例数

が限られており，評価には限界があるが，いずれの投与群でも抗てんかん薬の併用数と発

現率の関連は認められなかった（Table 14.3.1-3.4 参照）。

⑤ 性別

二重盲検期における男女別の有害事象発現率は，NPC-04 投与群では男児が 88.5％

（23 / 26 例），女児が 81.0％（17 / 21 例）とやや男児で高かったが，プラセボ投与群では

男児が 51.9％（14 / 27 例），女性が 70.8％（17 / 24 例）と逆に女児が高かった。

Table 4.1.2-19 B1301 試験における有害事象（性別）


N n（％） N n（％）

男性 26 23 (88.5) 27 14 (51.9)

女性 21 17 (81.0) 24 17 (70.8)

⑥ 年齢別

二重盲検期における年齢カテゴリー別の有害事象の発現率は，NPC-04 投与群で 6 歳未満

100.0％（4 / 4 例），6 歳以上 12 歳未満 88.5％（23 / 26 例），12 歳以上 76.5％（13 / 17

例）であり，年齢の上昇とともに有害事象発現率は低下する傾向があった。この傾向はプ

ラセボ投与群でもみられた。

Table 4.1.2-20 B1301 試験における有害事象（年齢別）


N n （％） N n （％）

6 歳未満 4 4 (100.0) 6 4 (66.7)

6～12 歳未満 26 23 (88.5) 32 21 (65.6)

12 歳以上 17 13 (76.5) 13 6 (46.2)


⑦ 体重別

二重盲検期における体重別の有害事象の発現率は，両投与群とも体重の増加とともに有

害事象発現率が減少する傾向がみられたが，NPC-04 投与群の傾向は明確ではなかった。

Table 4.1.2-21 B1301 試験における有害事象（体重別） NPC-04 投与群プラセボ投与群

N n（％） N n（％）

<20 kg 4 4 (100.0) 9 7 (77.8)

20-<29 kg 13 13 (100.0) 12 8 (66.7)

29-<39 kg 18 13 (72.2) 16 9 (56.3)

39-<60 kg 10 9 (90.0) 13 7 (53.8)

≧60 kg 2 1 (50.0) 1 0 (0.0)


二重盲検期中に発現した重篤な有害事象の一覧を Table 4.1.2-22 に示した。

二重盲検期中に発現した重篤な有害事象は，NPC-04 投与群で傾眠が 1 例，プラセボ投与

群で気管支肺炎が 1 例であった。

傾眠は，NPC-04 投与群の 1 例（被験者番号 /00002）で治験薬投与 10 日後（漸増

期）に発現した。重症度は高度であり，治験薬を減量し，入院したが，投与 18 日後も傾眠

が継続していたため，治験薬の投与を中止した。投与 34 日後の追跡検査で傾眠の消失が確

認された。治験担当医師は，治験薬との関連を否定できないと判断した。

気管支肺炎は，プラセボ投与群の 1 例（被験者番号 /00004）で治験薬投与 55 日後

（維持期）に発現した。重症度は中等度であり，入院加療が行われたが，最終観察時点で

継続中であった。治験担当医師は，治験薬との関連を否定できると判断した。


Table 4.1.2-22 二重盲検期中に発現した重篤な有害事象の一覧

被験者番号年齢性別投与群試験期既往歴有害事象発現時投与量

(mg/kg/日)

発現日

(日)

持続期間

(日) 重症度

因果

関係処置他の医学的状態

/00002 9 男性 NPC-04 漸増期

くも膜下出血，

硬膜下出血，新

生児痙攣，喘

息，脳軟化，口

腔内損傷

傾眠 22.3 10 25 高度あり 1 2 5

NPC-04投与 10日後，治験薬を 24～30 mg/kg/日に増量し

た後，傾眠を発現したため，16～20 mg/kg/日へ減量した。

投与 14日後，傾眠を継続し，けいれん発作を発現したた

め，緊急入院した。投与 18日後に症状が試験開始前の状態

に戻っておらず，NPC-04の投与を中止した。投与 34日後

の追跡調査で傾眠は消失したが，てんかん部分発作の頻度

は増加した。治験担当医師は治験薬との関連は否定できな

いと判断した。

/00004 6 女性プラセボ維持期鼻咽頭炎気管支肺炎プラセボ 55 －中等度なし 3 5

プラセボ投与 55日後に，38.5℃の発熱が認められた。そ

の翌日に発作を発現し意識レベルが低下したことで小児科

外来へ搬送された。適切な処置後，プラセボ投与 57日後に

入院したが，咳嗽及び嘔気がみられた。胸部レントゲンで

右下肺野，左肺門部～下肺野に浸潤が認められた。同日プ

ラセボの最終投与となり B1301試験を完了し，B1301E1試験へ移行した。プラセボ投与 65日後に回復し，退院した。

本事象は気管支肺炎であり，治験担当医師は，治験薬との

関連は否定できると判断した。治験薬投与開始日を 0日目として算出，－ = 継続中処置：1 = 治験薬の用量調節又は中断，2 = 治験薬の投与中止，3 = 薬物治療，4 = 非薬物療法，5 = 入院又は入院期間の延長



投与中止に至った有害事象の一覧を Table 4.1.2-23 に示した。

投与中止に至った有害事象の発現率は NPC-04 投与群が 17.0％（8 / 47 例），プラセボ投

与群が 2.0％（1 / 51 例）であり，プラセボ投与群に比べ NPC-04 投与群で高かった。

NPC-04 投与群で最も多かった投与中止に至った有害事象は傾眠及び発疹（各 3 例）であ

り，次いで薬疹（2 例）の順であった。プラセボ投与群では薬疹が 1 例に発現した。NPC-

04 投与群で投与中止に至った有害事象を発現した 8 例のうち 7 例は漸増期間中の発現であ

り，7 例のうち傾眠の 1 例（被験者番号 /00002）を除く 6 例は漸増期間中に中止した。

漸増期間中に発現した傾眠のうち 1 例（被験者番号 /00002）は重篤な有害事象として

報告された。

Table 4.1.2-23 投与中止に至った有害事象の一覧

被験者

番号年齢性別試験期有害事象

投与群

発現時

投与量

mg/kg/日

発現日

（日）

持続

期間

（日）

重症

度因果

関係処理

最終

投与日

（日）

/00003 14 男性漸増期

浮動性めまい

傾眠 17.8 6 16 高度あり 2 12

/00002 9 男性漸増期傾眠 22.3 10 25 高度あり 1,2,5 18

/00003 12 女性漸増期薬疹 32.3 12 8 高度あり 2,3 13

/00007 13 女性漸増期

眼瞼浮腫

発疹，潮紅 4.4 1

1

2 高度あり 2 0

/00002 6 男性漸増期

傾眠

発疹

17.7

39.1

4

12 10 高度あり

2

2,3 12

/00001 9 男性漸増期発疹 26.9 9 2 高度あり 2 9

/00003 4 男性漸増期薬疹 26.6 8 - 高度あり 2,3 8

/00008 7 男性維持期回転性めまい 26.6 34 3 高度あり 1,2 34

/00004 4 男性維持期薬疹プラセボ 16 21 高度あり 2 20

治験薬投与開始日を 0日目として算出，－ = 継続中処置：1 = 治験薬の用量調節又は中断，2 = 治験薬の投与中止，3 = 薬物治療，4 = 非薬物療法，5 = 入院又は入院期間の

延長最終投与日：二重盲検期の最終投与日（漸減期は含まない）


治験薬の用量調節又は中断に至った有害事象

治験薬の用量調節又は中断に至った有害事象を Table 4.1.2-24 に示した。

治験薬の用量調節又は中断に至った有害事象の発現率は，NPC-04 投与群で 38.3％（18 /

47 例），プラセボ投与群で 9.8％（5 / 51 例）であり，プラセボ投与群に比べ NPC-04 投与

群で高かった。発現率が最も高かった治験薬の用量調節又は中断に至った有害事象は，

NPC-04 投与群では傾眠（25.5％，12 / 47 例）であり，次いで嘔吐（6.4％，3 / 47 例），複

視及び運動失調（各 4.3％，2 / 47 例）の順であった。その他の有害事象はすべて 1 例に発

現した。

Table 4.1.2-24 治験薬の用量調節又は中断に至った有害事象 NPC-04 投与群

N=47

n（％）


N=51

n（％）

合計 18 (38.3) 5 (9.8)

傾眠 12 (25.5) 3 (5.9)

嘔吐 3 (6.4) 0 (0.0)

複視 2 (4.3) 0 (0.0)

運動失調 2 (4.3) 0 (0.0)

回転性めまい 1 (2.1) 0 (0.0)

悪心 1 (2.1) 0 (0.0)

歩行障害 1 (2.1) 0 (0.0)

倦怠感 1 (2.1) 0 (0.0)

手足口病 1 (2.1) 0 (0.0)

意識レベルの低下 1 (2.1) 0 (0.0)

失神 1 (2.1) 0 (0.0)

不安 1 (2.1) 0 (0.0)

湿疹 0 (0.0) 1 (2.0)

発疹 0 (0.0) 1 (2.0)

温熱蕁麻疹 0 (0.0) 1 (2.0) NPC-04投与群での発現率が高い順に表示同一症例に同一の有害事象が複数回発現している場合，1例としてカウント

臨床検査値

臨床的に注目すべき異常の基準に該当した症例の割合を Table 4.1.2-25 に示した。

血液検査において臨床的に注目すべき異常の基準に該当した項目及びその症例の割合は，

NPC-04 投与群で白血球数低値（3,000 /mm3未満）が 4.3％（2 / 47 例），好酸球高値（10％


超）が 2.6％（1 / 39 例）であった。白血球数低値はプラセボ投与群で該当した症例はいな

かったが，好酸球高値はプラセボ投与群でも 2.0％（1 / 50 例）にみられた。このうち，

NPC-04 投与群で白血球数低値に該当した 2 例（被験者番号 /00010， /000018

）は，いずれも白血球減少症が有害事象として報告された。

生化学検査において臨床的に注目すべき異常の基準に該当した項目及びその症例の割合

は，NPC-04 投与群でナトリウム低値（125 mEq/L 未満）が 2.1％（1 / 47 例）であった。プ

ラセボ投与群でナトリウム低値の症例はいなかった。NPC-04 投与群でナトリウム低値に該

当した 1 例（被験者番号 /00015）は，低ナトリウム血症の有害事象を発現した。

尿検査において臨床的に注目すべき異常の基準に該当した項目及びその症例の割合は，

NPC-04 投与群で尿比重高値（1.035 超）が 5.4％（2 / 37 例），プラセボ投与群で 7.0％（3 /

43 例）であり，両投与群で違いはなかった。また，NPC-04 投与群で pH 高値（8.0 超）が

2.6％（1 / 39 例）であった。

NPC-04 投与群で尿比重高値及び pH 高値に該当した症例で，これらに関連する有害事象

の発現はなかった。

Table 4.1.2-25 臨床的に注目すべき異常の基準に該当した症例の割合

検査項目

臨床検査値

異常の基準

NPC-04 投与群

N=47


N=51

全例数 n（％）全例数 n（％）

血液学的検

査

ヘモグロビン < 10 g/dL 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

> 20 g/dL 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

ヘマトクリット < 30 vol％ 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

> 60 vol％ 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

白血球数 < 3,000 /mm3 * 47 2 (4.3) 51 0 (0.0)

> 15,000 /mm3 41 0 (0.0) 50 0 (0.0)

好中球 < 30％ 41 0 (0.0) 50 0 (0.0)

> 90％ 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

リンパ球 < 10％ 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

> 60％ 39 0 (0.0) 51 2 (3.9)

単球 > 20％ 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

好酸球 > 10％ 39 1 (2.6) 50 1 (2.0)

好塩基球 > 6％ 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

血小板数 < 100,000 /mm3 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

> 600,000 /mm3 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

生化学的検

査 ALT > 110 U/L 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

AST > 100 U/L 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)


検査項目

臨床検査値

異常の基準

NPC-04 投与群

N=47


N=51


ALP > 280 U/L 0 ― 1 0 (0.0)

BUN < 2 mg/dL 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

> 40 mg/dL 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

総ビリルビン > 2.5 mg/dL 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

クレアチニン < 0.2 mg/dL 41 0 (0.0) 51 1 (2.0)

> 2.5 mg/dL 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

Na < 125 mEq/L* 47 1 (2.1) 51 0 (0.0)

> 154 mEq/L 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

K < 3 mEq/L 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

> 6 mEq/L 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

Cl < 85 mEq/L 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

> 119 mEq/L 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

尿酸 < 1.5 mg/dL 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

> 10 mg/dL 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

総蛋白 < 4 g/dL 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

> 9.5 g/dL 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

アルブミン < 2.5 g/dL 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

> 6 g/dL 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

グルコース < 50 mg/dL 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

> 200 mg/dL 41 0 (0.0) 51 0 (0.0)

尿検査

尿比重 < 1.001 40 0 (0.0) 50 0 (0.0)

> 1.035 37 2 (5.4) 43 3 (7.0)

尿糖 > 1+ 40 0 (0.0) 50 0 (0.0)

pH < 4.0 40 0 (0.0) 50 0 (0.0)

> 8.0 39 1 (2.6) 45 0 (0.0)

尿蛋白 > 1+ 39 0 (0.0) 50 0 (0.0) n：治験薬投与開始後に「臨床的に注目すべき異常」の基準に 2回以上連続して該当した症例数 *：白血球数 < 3000 /mm3及び Na< 125 mEq/Lのみ， nは治験薬投与開始後に「臨床的に注目すべき異常」の基準に 1回以上該当した症例数


バイタルサイン及び体重の注目すべき変動の基準に該当した症例の割合を Table 4.1.2-26

に示した。


NPC-04 投与群で注目すべき変動の基準に該当した項目及びその症例の割合は，脈拍数低

値が 6.4％（3 / 47 例），収縮期血圧低値が 2.1％（1 / 47 例），収縮期血圧高値が 6.4％（3 /

47 例），拡張期血圧低値が 2.1％（1 / 47 例）であった。いずれもプラセボ投与群で基準に

該当した症例の割合と大きな差はなかった。

いずれの投与群でもバイタルサイン又は体重に関連する有害事象の発現はなかった。

Table 4.1.2-26 バイタルサイン，体重の注目すべき変動の基準に該当した症例の割合

項目基準

NPC-04投与群 N = 47



脈拍数低値：70 (50) bpm未満かつベースラインから 15 (15) bpm以上低下 47 3 (6.4) 51 5 (9.8)

高値：130 (120) bpm超かつベースラインから 15 (15) bpm以上上昇 47 0 (0.0) 51 0 (0.0)

収縮期

血圧低値：70 (90) mmHg未満かつベースラインから 20 (20) mmHg以上低下 47 1 (2.1) 51 0 (0.0)

高値：125 (180) mmHg超かつベースラインから 20 (20) mmHg以上上昇 47 3 (6.4) 51 1 (2.0)

拡張期

血圧低値：40 (50) mmHg未満かつベースラインから 15 (15) mmHg以上低下 47 1 (2.1) 51 2 (3.9)

高値：85 (105) mmHg 超かつベースラインから 15 (15) mmHg以上上昇 47 0 (0.0) 51 3 (5.9)

体重減少：ベースラインから 7 (7)％以上減少 47 0 (0.0) 51 0 (0.0)

増加：ベースラインから 13 (7)％以上増加 47 0 (0.0) 51 0 (0.0) バイタルサインの注目すべき変動は，基準かつベースラインからの変化量の両方に合致基準値は「 12 歳未満の基準値（ 12 歳以上の基準値）」を示す。年齢はベースライン時の年齢ベースライン値は，治験薬投与直前の検査値

心電図

ベースライン時に「正常」と判定され，最終評価時に「臨床的に問題となる異常」と判

定された症例は，いずれの投与群でもいなかった。

＜薬物動態＞

NPC-04 が投与された症例 47 例中，トラフ採血 1（前回の投与から約 12 時間後），MHD

のピーク時付近の採血（投与後約 4 時間～6 時間），投与後約 30 分～2 時間の採血，トラ

フ採血 2 で，それぞれ 23 例，24 例，25 例，及び 16 例より血漿中薬物濃度測定用の血液サ

ンプルが採取された。PK population（N = 27）を対象とした各採血ポイントでの血漿中オ

クスカルバゼピン濃度（単位 µmol/L）の平均値 ± 標準偏差（範囲）は，それぞれ 1.1 ± 0.4

（0.5 ～ 2.4），3.5±2.2（0.7 ～ 12.1），4.89±2.784（1.1 ～ 9.4），及び 1.0 ± 0.6（0.2～

2.1）であった（表 4.1.2-27）。また，各採血ポイントでの血漿中 MHD 濃度（単位

µmol/L）の平均値 ± 標準偏差（範囲）は，それぞれ 55.6±20.4（31.8 ～ 102.0），


87.3 ± 27.2（19.5 ～ 147.0），63.4±16.9（35.1 ～ 93.5），及び 48.6±20.0（7.0 ～ 84.0）であ

った（Table 4.1.2-28）。

Table 4.1.2-27 血漿中 NPC-04 濃度

NPC-04 投与群 N=27

単位：μmol/L

例数平均値標準偏差中央値最小値最大値

初回投与後 12 時間 23 1.1 0.4 1.0 0.5 2.4

投与後 4～6 時間 24 3.5 2.2 3.2 0.7 12.1

投与後 0.5～2 時間 25 4.9 2.8 4.5 1.1 9.4

2 回目投与後 12 時間 16 1.0 0.6 0.9 0.2 2.1

Table 4.1.2-28 血漿中 MHD 濃度

NPC-04 投与群 N=27

単位：μmol/L

例数平均値標準偏差中央値最小値最大値

初回投与後 12 時間 23 55.6 20.4 49.9 31.8 102.0

投与後 4～6 時間 24 87.3 27.2 88.1 19.5 147.0

投与後 0.5～2 時間 25 63.4 16.9 64.3 35.1 93.5

2 回目投与後 12 時間 16 48.6 20.0 47.1 7.0 84.0

＜まとめ＞

本試験では，主要評価項目である部分発作頻度の変化率においてプラセボ投与群との間

に有意差を示すことができず，主要目的を検証できなかった。しかしながら，レスポンダ

ー率及び CGIC の結果ではプラセボに対する NPC-04 の有効性が有意差をもって示された。

部分発作頻度の変化率は発作型によらずプラセボ投与群に比べ NPC-04 投与群で減少が

認められたが，特に臨床的に問題となる複雑部分発作及び二次性全般化発作では，単純部

分発作での変化率と比べより大きく減少した。

前観察期の部分発作頻度を共変量とした補助的解析の結果でも，プラセボに対する

NPC-04 の有意差が示された。これらの結果より，他の抗てんかん薬で十分な効果が認めら

れない部分発作を有する小児てんかん患者に対する併用療法としての NPC-04 の臨床的な

有用性は十分に意義があると考えた。また，本試験で認められた有害事象の内容は外国試

験で認められた有害事象と同様であり，未知の重篤な有害事象の発現はなく，また死亡も


報告されなかった。治験薬の投与中止，治験薬の用量調節又は中断に至った有害事象の多

くは漸増期間中に発現したことから，投与初期には十分な注意が必要であるものの，ほと

んどの有害事象は治験薬の用量調節又は中断，薬物治療により治験薬の投与継続が可能で

あり，投与中止に至った有害事象は，ほとんどが投与中止により消失した。

以上の結果から，NPC-04 の忍容性は良好であると考えた。さらに，他の抗てんかん薬の

併用により，有効性の減弱及び安全性のリスクの増大は認められなかったことから，血中

濃度モニタリングは必要とせず，部分発作に対する併用療法として広く使用することが可

能と考えた。


4.1.3 外国 011 試験（参考資料）

A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel, add-on trial of oxcarbazepine

in children with inadequately-controlled partial seizures

5.3.5.1-3 参


表題コントロール不良の部分発作を発現する小児を対象とした NPC-04 併用の

無作為化，プラセボ対照二重盲検並行群間比較多施設共同試験

試験の目的

・他の抗てんかん薬で十分な効果が認められない部分発作を有する小児て

んかん患者を対象に NPC-04 の 16 週間併用投与時の安全性及び有効性をプ

ラセボと比較検討する。副次的に NPC-04 の薬物動態及び薬力学（有効性

及び安全性）との関連性，並びに併用投与時の他の抗てんかん薬と NPC-04 との薬物相互作用を探索的に検討する。

試験デザイン無作為化，プラセボ対照二重盲検並行群間比較多施設共同試験


ル


2 週間の漸増期，14 週間の維持投与期を二重盲検期間とした。

前観察期漸増期維持投与期

-56 0 14 112（日目）

対象他の抗てんかん薬で十分な効果が認められない部分発作を有する小児てん

かん患者

選択基準


① 4 歳以上 17 歳以下で体重 20 kg 以上であった外来患者（性別不問）。

なお，カナダでは年齢の下限を 6 歳以上とした。

② 国際抗てんかん連盟（International League Against Epilepsy，ILAE）の

診断基準（1981 年改訂）に基づき，部分発作（単純部分発作，複雑

部分発作，及び二次性全般化発作に進展するものを含む）と診断され

た患者

③ 1 剤又は 2 剤の抗てんかん薬による治療で十分な効果が認められなか

った患者（前観察期に 8 回以上の部分発作を発現し，28 日ごとの各

来院時の間に 1 回以上の部分発作が発現した患者）

④ 試験実施国で市販されている 1 剤又は 2 剤の抗てんかん薬で治療中で

NPC-04 : 1,800 mg/日

NPC-04 :1,200 mg/日

NPC-04 : 900 mg/日

プラセボ


項目内容あった患者（前観察期開始 30 日前より用法・用量が一定であるこ

と）。なお，3 剤以上の抗てんかん薬を投与していた場合，前観察期

開始 30 日前に 1 剤又は 2 剤の抗てんかん薬に変更することとした。

また，小児への投与が未承認の抗てんかん薬を投与していた場合，前

観察期開始 30 日前に投与を終了することとした。

⑤ 前観察期開始時より前に実施した脳波又はビデオ脳波同時記録により

確認された異常所見が局在関連てんかんの特徴と矛盾しない患者

⑥ てんかんの診断以降に実施した CT 検査又は MRI 検査において進行性

の病変を疑わせる所見が認められず，以後の診察所見においても病変

の変化が認められなかった患者

⑦ 前観察期開始時の血清ナトリウム値が 130 mEq/L 以上の患者

⑧ 12 誘導心電図及び診察所見で，本試験の実施及び結果に影響を与える

所見が認められない患者

⑨ 女性の場合，初経前，避妊手術を受けている，又は本試験登録 1 ヵ月

以上前から試験終了まで有効な避妊法（子宮内避妊器具，殺精子薬と

バリア法の併用，又は治験依頼者のメディカルモニターの承認のもと

での禁欲）を実施できる患者。前観察期開始 3 ヵ月前から正常月経周

期で妊娠可能な女性は，妊娠検査（血清 βサブユニット HCG RIA）

が陰性であること

⑩ 本試験に関する十分な説明を受けたのち，患者本人（12 歳以上の場

合）又は代諾者（保護者又は法定代理人）から文書により本試験の参

加の同意が得られた患者

除外基準

以下の基準のいずれかに該当する患者は除外した。

① 妊娠可能な女性の場合，有効な避妊法を実施できない（経口避妊薬単

独での避妊を含む），妊娠中（本試験登録直前の血清妊娠検査が陽

性），妊娠を希望，又は授乳中であった患者

② 適切な抗てんかん薬による治療を受けているにもかかわらず，前観察

期開始前 6 ヵ月以内にてんかん重積状態がみられた患者

③ 代謝性，腫瘍性又は活動性の感染症を起因とする発作を有した患者

④ 過去にコンプライアンス不良がみられた患者，又は治験担当医師によ

りコンプライアンス不良が予想された患者

⑤ 治療が必要，又は本試験で規定された安全性及び有効性の評価に支障

を来たすおそれのある，心血管系，呼吸器系，肝臓，腎臓，消化器

系，血液学的，腫瘍学的疾患，又は進行性の神経系疾患の既往・合併

があった患者

⑥ 前観察期開始前 24 ヵ月以内に臨床的に重要な精神疾患（DSM-IV 診断

基準）の既往がある患者

⑦ 過去に自殺企図があった患者

⑧ 物質乱用（アルコール乱用を含む）の既往又は合併，その疑いがある

患者，薬物検査の結果が陽性であった患者

⑨ 前観察期開始前 60 日以内に他の治験薬の臨床試験に参加した患者，

又は NPC-04 による治療歴のあった患者


項目内容

⑩ カルバマゼピンに対する過敏性の既往歴があった患者

⑪ フェルバトールを服用している，又は前観察期開始前 90 日以内に服

用した患者

⑫ フェロジピン，ベラパミル，又はモノアミン酸化酵素阻害薬を前観察

期開始前 30 日以内に服用した患者

⑬ 以下のいずれかの臨床検査値異常に該当した患者

・AST 又は ALT が基準値の 2.5 倍以上の患者

・白血球数が 3000 個/mm3未満の患者

被験者数 267 例

使用薬剤

前観察期間中に選択基準を満たした患者は，以下の 4 群に割り付けられ

た。使用薬剤は NPC-04 又はプラセボ（錠剤）であり，それを，1 日 2 回

（朝食後及び夕食後），およそ 12 時間間隔で経口投与した。なお，1 回ご

との用量は均等でなくてもよいが，必ず 1 日 2 回投与とし，1 回ごとの用

量は，試験期間を通して変更しないこととした。

・NPC-04 900 mg/日（体重 20.0～29.0 kg）

・NPC-04 1,200 mg/日（体重 29.1～39.0 kg）

・NPC-04 1,800 mg/日（体重 39.1～60.0 kg）

投与方法

各投与群の各期間別投与方法は以下のとおりである。なお，維持期に発作

コントロール不良又は忍容性に問題がある場合は維持用量の変更を可能と

した。

NPC-04 投与群：1～2 日目 10 mg/kg/日

3～6 日目 20 mg/kg/日

7～10 日目 30 mg/kg/日

11～14 日目 900 mg/日（体重 20.0～29.0 kg）

1,200 mg/日（体重 29.1～39.0 kg）

1,800 mg/日（体重 39.1～60.0 kg）

15 日目以降前記用量で実施。

評価項目


【有効性】



化率（％）



（2）レスポンダー率（28 日あたりの部分発作頻度が前観察期から 50％以

上減少した被験者の割合）

（3）二重盲検期における 28 日あたりの二次性全般化発作頻度の前観察期



項目内容

（4）二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度に対する 28 日あた

りの二次性全般化発作頻度の割合が，前観察期と比較し減少した症例数

の割合

（5）二重盲検期における 28 日あたりの二次性全般化発作頻度

（6）治験薬投与開始から 10 回目の部分発作発現までの期間


有害事象，バイタルサイン測定，体重測定，心電図検査，臨床検査，身

体的検査，忍容性の概括評価

【薬物動態】

血漿中 NPC-04 の 10-モノヒドロキシ誘導体（MHD）濃度，血漿中

NPC-04 の 10，11-ジヒドロキシ誘導体（DHD）濃度，併用抗てんかん

薬の血漿中濃度


統計手法

【有効性】



化率（％）

Wilcoxon 順位和検定（有意水準両側 5％）を用い解析



投与群，前観察期の部分発作頻度，時期，治験実施医療機関，性別，年

齢，体重を共変量とした反復測定データに基づく共分散分析

（ANCOVA）を用い解析


投与群，治験実施医療機関，性別，年齢，体重を共変量としたロジステ

ィック回帰分析を用い解析

（3）二重盲検期における 28 日あたりの二次性全般化発作頻度の前観察期


Wilcoxon 順位和検定（有意水準両側 5％）を用い解析

（4）二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度に対する 28 日あた

りの二次性全般化発作頻度の割合が，前観察期と比較し減少した症例の

割合

Cochran-Mantel-Haenszel 試験を用い解析

（5）二重盲検期における 28 日あたりの二次性全般化発作頻度

共分散分析を用い解析

（6）治験薬投与開始から 10 回目の部分発作発現までの期間

Cox’s 比例ハザード回帰モデルを用いて解析

【安全性】


項目内容


【薬物動態】

・MHD のクリアランスに対する共変量として，体重，身長，体表面積，

年齢，性別，人種，クレアチニンクリアランス，AST 値，ALT 値，及びベ

ースラインの 28 日間の発作発現頻度，並びに MHD の分布容積に対する共

変量として，体重，身長，体表面積，及び年齢の影響を解析

・併用抗てんかん薬（カルバマゼピン，フェノバルビタール，フェニトイ

ン，ジアゼパム，ガバペンチン，ラモトリギン，及びバルプロ酸）の

MHD のクリアランスに対する影響を共変量として解析。

実施施設 47 施設，5 ヵ国（アルゼンチン，オーストラリア，カナダ，イスラエル，

米国）



前観察期二重盲検期

漸増期維持期

来院 1 電話 a) 2 3 4 5 6 7 8

来院日 −56 −28 0 14 28 42 56 84 112


治療歴 ●

てんかんや脳波の履歴 ●

CT，MRI ●

てんかん発作型分類 ●

身体的検査（全項目）d) ● ●

心電図 ● ●

身体的検査（指定項目）e) ● ● ● ● ● ●

てんかん発作頻度の記録 ● ● ● ● ● ● ● ● ●

併用薬 ● ● ● ● ● ● ● ● ●

有害事象 ● ● ● ● ● ● ●

臨床検査 ● ●b) ● ● ● ● ● ●

尿中薬物スクリーニング検査 ●

妊娠検査 ● ●b) ●

薬物動態採血（NPC-04） ● ● ● ●

薬物動態採血（他の抗てんかん薬） ●b) ● ● ● ● ● ●

忍容性の概括評価 ●

治験薬の交付 ● ● ● ● ● ●


前観察期

二重盲検期

漸増期維持期

来院 1 電話 a) 2 3 4 5 6 7 8

来院日 −56 −28 0 14 28 42 56 84 112

終了報告 ●c) a) てんかん発作の過去の記録がない患者を対象に実施 b) 二重盲検期開始 4～6日前に実施 c) 試験を完了した被験者は 112日目，早期中止した症例は試験中止時に実施 d) 診察，神経学的検査，バイタルサイン，身長，体重，心血管系，呼吸器，消化器系，筋骨格系，皮膚，耳／鼻／喉，

内分泌，リンパ，中枢及び末梢神経系 e) 診察，神経学的検査，バイタルサイン＜患者背景＞

症例構成


267 例が NPC-04 投与群（138 例）又はプラセボ投与群（129 例）に無作為に割り付けら

れた。本試験を完了した被験者は NPC-04 投与群で 117 例，プラセボ投与群で 119 例であ

り，投与を中止した症例はそれぞれ 21 例，10 例であった。全体で最も多かった中止理由

は有害事象であり，NPC-04 投与群で 14 例，プラセボ投与群で 4 例であった。

Table 4.1.3-3 症例構成

NPC-04 投与群プラセボ投与群計

無作為化対象 138 129 267

完了症例数 117 119 236

中止症例数 21 10 31

中止理由有害事象のため 14 4 18

その他の理由 7 6 13

有効性解析（ITT）1 136 128 264

安全性解析

（全投与患者）

臨床検査 138 129 267

有害事象 138 129 267

薬物動態解析 109 1282 237 1：発作日誌が不正確なため治験を中止した NPC-04投与群の 1例は，主要評価項目のみ有効性解析に含めた。 2：併用抗てんかん薬濃度に対しての症例数曝露状況

Table 4.1.3-4 に示したように，NPC-04 投与群 119 例（86.2％），プラセボ投与群 120 例

（93.0％）は，少なくとも 12 週間以上投与された。二重盲検期の投与期間中央値は NPC-

04 投与群が 16.3 週（範囲：0.1～20.0 週），プラセボ投与群が 16.1 週（範囲：0.1～20.9

週）であり，ほぼ同様であった。


また，表 4.1.3-5 に示すように，NPC-04 の平均１日用量（平均値±標準偏差）は，30.0

±10.5 mg/kg/日であったが，NPC-04 投与群の 44.9％（62/138 例）は，30 mg/kg/日以下であ

った。

Table 4.1.3-4 曝露状況

投与期間

（週）

NPC-04 投与群

N=138

n（％）


N=129

n（％）

計

N=267

n（％）

0 - < 4 9 (6.5) 2 (1.6) 11 (4.1)

4 - < 8 4 (2.9) 5 (3.9) 9 (3.4)

8 - < 12 6 (4.3) 2 (1.6) 8 (3.0)

12 - < 16 17 (12.3) 22 (17.1) 39 (14.6)

≧16 102 (73.9) 98 (76.0) 200 (74.9)

平均値/中央値（範囲） 15.2 / 16.3 (0.1～20.0) 15.8 / 16.1 (0.1～20.9) 15.4 / 16.1 (0.1～20.9)

Table 4.1.3-5 011 試験における投与量と症例数

1 日用量（mg/kg/日）

NPC-04 投与群

N=138

n（％）

< = 30 62 (44.9)

> 30 - 40 53 (38.4)

> 40 - 50 22 (15.9)

> 50 1 (0.7)

平均値±標準偏差 30.0±10.5

中央値 31.4

最小値～最大値 6.4～51.4 Appendix : Table 6.4-3 人口統計学的及び他の基準値の特性

人口統計学的データ及び他の基準値の特性を Table 4.1.3-6 に示した。

治験薬投与集団（267 例）の年齢（平均値±標準偏差，以下同様）は 11.0 ± 3.9 歳であり，

12～18 歳未満の症例が 48.7％と最も多かった。男女の割合は同程度であり，白人が 86.9％

（232 例）を占めた。体重は 43.9 ± 19.3 kg であった。人口統計学的データに投与群間で大


きな差はなかった。なお，2 例（NPC-04 投与群 1 例，プラセボ投与群 1 例）が年齢の基準，

10 例（NPC-04 投与群 7 例，プラセボ投与群 3 例）が体重の基準を満たしていなかった。

前観察期における 28 日あたりの部分発作頻度（中央値，以下同様）は，NPC-04 投与群

が 12.3 回／28 日，プラセボ投与群が 13.0 回／28 日であり同程度であったが，いずれの投

与群もばらつきが大きかった。

発作型別では，いずれの投与群も単純部分発作及び二次性全般化発作が 0.0 回／28 日で

あったのに対し，複雑部分発作は NPC-04 投与群及びプラセボ投与群で 6.0 回／28 日であ

った。

抗てんかん薬の併用種類別では，全体でカルバマゼピン（49.4％）を使用した症例数の

割合が高かった。カルバマゼピンの割合はプラセボ投与群に比べて NPC-04 投与群で高く，

バルプロ酸及びラモトリギンの割合はプラセボ群に比べ NPC-04 投与群で低かった。フェ

ニトインの割合は投与群間で同程度であった。

なお，選択基準で前観察期に計 8 回以上の部分発作を有し，28 日ごとの来院時にいずれ

も 1 回以上の部分発作を有する患者と規定していたが，NPC-04 投与群及びプラセボ投与群

の各 2 例は本基準を満たしていなかった。

Table 4.1.3-6 人口統計学的及び他の基準値の特性 NPC-04 投与群

N = 138 プラセボ投与群*

N = 129 計

N = 267

年齢

平均値±標準偏差 11.1±3.9 10.9±3.9 11.0±3.9

中央値（最小値～最大値） 11.0 (3.0 - 17.0) 11.0 (3.0 - 17.0) 11.0 (3.0 - 17.0)

6 歳未満（％） 14 (10.1) 16 (12.4) 30 (11.2)

6～12 歳未満（％） 56 (40.6) 51 (39.5) 107 (40.1)

12～18 歳未満（％） 68 (49.3) 62 (48.1) 130 (48.7)

性別男性（％） 70 (50.7) 71 (55.0) 141 (52.8)

女性（％） 68 (49.3) 58 (45.0) 126 (47.2)

人種白人（％） 120 (87.0) 112 (86.8) 232 (86.9)

その他（％） 18 (13.0) 17 (13.2) 35 (13.1)

体重平均値±標準偏差 43.5±19.7 44.2±18.8 43.9±19.3

中央値（最小値～最大値） 40.1 (15.9 - 130.0) 40.8 (16.1 - 89.0) 40.1 (15.9 - 130.0)

前観察期での

二次性全般化

発作の有無

無（％） 88 (63.8) 72 (55.8) 160 (59.9)

有（％） 50 (36.2) 57 (44.2) 107 (40.1)

前観察期の単

純部分発作頻

度（回/28 日）

平均値±標準偏差 15.4±108.6 15.9±68.4 15.7±91.3

中央値（最小値～最大値） 0.0 (0.0 - 1260.0) 0.0 (0.0 - 548.0) 0.0 (0.0 - 1260.0)

前観察期の複

雑部分発作頻

度（回/28 日）

平均値±標準偏差 26.9±62.7 16.8±27.5 22.0±49.1

中央値（最小値～最大値） 6.0 (0.0 - 410.5) 6.0 (0.0 - 151.0) 6.0 (0.0 - 410.5)


NPC-04 投与群 N = 138

プラセボ投与群* N = 129

計 N = 267

前観察期の二

次性全般化発

作頻度（回/28日）

平均値±標準偏差 5.8±21.5 5.5±12.5 5.6±17.7

中央値（最小値～最大値） 0.0 (0.0 - 176.0) 0.0 (0.0 - 85.5) 0.0 (0.0 - 176.0)

前観察期の全

部分発作頻度

（回/28 日）

平均値±標準偏差 48.1±139.1 38.2±74.0 43.3±112.3

中央値（最小値～最大値） 12.3 (3.0 - 1470.0) 13.0 (2.0 - 553.5) 13.0 (2.0 - 1470.0)

併用抗てんか

ん薬の種類

カルバマゼピン（％） 77 (55.8) 55 (42.6) 132 (49.4)

バルプロ酸（％） 23 (16.7) 31 (24.0) 54 (20.2)

ラモトリギン（％） 22 (15.9) 29 (22.5) 51 (19.1)

フェニトイン（％） 21 (15.2) 22 (17.1) 43 (16.1)

＜有効性＞


（1）二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度の前観察期からの変化率（％）

ITT での二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度の前観察期からの変化率（％）

を Table 4.1.3-7 に示した。

二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度の前観察期からの変化率（％）の中央値

は，NPC-04 投与群で−34.8％，プラセボ投与群で−9.4％であった。NPC-04 投与群の二重盲

検期における 28 日あたりの部分発作頻度の前観察期からの変化率はプラセボ投与群と比較

して有意に小さかった（P = 0.0001，Wilcoxon 順位和検定）。

Table 4.1.3-7 二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度の

前観察期からの変化率（％）（ITT）

NPC-04 投与群

N = 136 a)

中央値 (範囲)


中央値 (範囲)

前観察期の 28 日あたりの部分発作頻度 12.5 (3.0, 1470.0) 13.1 (2.0, 553.5)

二重盲検期の 28 日あたりの部分発作頻度 7.9 (0.0, 407.6) 14.3 (0.0, 592.5)

二重盲検期の 28 日あたりの部分発作頻度の前観察期か

らの変化率（％） −34.8 (−100.0, 301.0) −9.4 (−100.0, 334.5)

P 値 b) 0.0001 ― a) てんかん発作日誌が不正確であった 1例（被験者番号）を含む。 b) Wilcoxon 順位和検定




ITT での二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度を Table 4.1.3-8 に示した。

二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度の平均値の範囲は NPC-04 投与群で 21.4

～28.1 回／28 日，プラセボ投与群で 34.0～37.3 回／28 日であった。

二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度（平均値）の投与群間差（NPC-04 投与

群 − プラセボ投与群）の推定値は−14.291 回／28 日であり，NPC-04 投与群で有意に低かっ

た（P = 0.0108，反復測定 ANCOVA モデル）。

Table 4.1.3-8 二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度（ITT）

時期

NPC-04 投与群 N = 135 a)


n 平均値±

標準偏差中央値(範囲)

n 平均値±

標準偏差中央値(範囲)

28 日あたりの

部分発作頻度

0 - 4 週 135 28.1 ± 58.5 8.7 (0.0, 341.8) 128 37.3 ± 76.2 16.9 (0.0, 566.8)

4 - 8 週 126 24.4 ± 53.8 7.2 (0.0, 440.7) 126 34.0 ± 75.7 13.2 (0.0, 588.0)

8 - 12 週 120 23.9 ± 55.6 5.0 (0.0, 443.2) 120 34.3 ± 83.1 11.0 (0.0, 725.0)

12 - 16 週 116 21.4 ± 55.6 6.0 (0.0, 434.0) 118 34.1 ± 76.7 11.0 (0.0, 561.0)

投与群間差（平均値）

推定値 −14.291 ― ― ―

95％CI (−25.2, −3.3) ― ― ―

P 値 b) 0.0108 ― ― ―

a) てんかん発作日誌が不正確であった 1例（被験者番号）を除く。 b) 投与群，前観察期の 28日あたりの部分発作頻度，時期，治験実施医療機関，性別，年齢，体重を共変量とした反復

測定データに基づく ANCOVAにより算出した。

（2）レスポンダー率（28 日あたりの部分発作頻度が前観察期から 50％以上減少した被験

者の割合）

ITT での，レスポンダー率を Table 4.1.3-9 に示した。

レスポンダー率は NPC-04 投与群 40.7％，プラセボ投与群 21.9％であり，プラセボ投与

群と比較して NPC-04 投与群で有意に高かった（P = 0.0005，ロジスティック回帰モデル）。

Table 4.1.3-9 レスポンダー率（ITT）

NPC-04 投与群 N = 135 a)


レスポンダー – n (％) b) 55 (40.7) 28 (21.9)

オッズ比 c) 2.7 ―

95％ CI (1.7, 5.1) ―

P 値 d) 0.0005 ― a) てんかん発作の記録が不正確であった 1例（被験者番号）を除く。 b) 28日あたりの部分発作頻度が前観察期から 50％以上減少 c) プラセボ群に対するオッズ比 d) 投与群，治験実施医療機関，性別，年齢，体重を共変量としたロジスティック回帰モデルを用いて算出した。


（3）二重盲検期における 28 日あたりの二次性全般化発作頻度の前観察期からの変化率

（％）

ITT での二重盲検期における 28 日あたりの二次性全般化発作頻度の前観察期からの変化

率（％）を Table 4.1.3-10 に示した。

二重盲検期における 28 日あたりの二次性全般化発作頻度の前観察期からの変化率（％）

の中央値は，NPC-04 投与群−78.2%，プラセボ投与群−33.3％であり，プラセボ投与群と比

較して NPC-04 投与群で有意に減少した（P = 0.0012，Wilcoxon 順位和検定）。

Table 4.1.3-10 二重盲検期における 28 日あたりの二次性全般化発作頻度の

前観察期からの変化率（％）（ITT）

NPC-04 投与群

N = 48 a)

中央値 (範囲)

プラセボ投与群 N = 57 a)

中央値 (範囲)

前観察期の 28 日あたりの二次性全般化発作頻度 5.0 (0.5 - 176.0) 6.0 (0.5 - 85.5)

二重盲検期の 28 日あたりの二次性全般化発作頻

度 0.9 (0.0 - 60.5) 4.8 (0.0 - 79.0)

二重盲検期の 28 日あたりの二次性全般化発作頻

度の変化率（％） −78.2 (−100.0 - 181.3) −33.3 (−100.0 - 334.5)

P 値 b) 0.0012 ―

a) 前観察期で二次性全般化発作が発現した被験者数 b) Wilcoxon 順位和検定

（4）二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度に対する 28 日あたりの二次性全般

化発作頻度の割合が，前観察期と比較し減少した症例の割合

部分発作頻度に対する二次性全般化発作頻度の減少は，前観察期中二次性全般化発作を

発現した症例に対し重要な傾向を示した（P = 0.085）。

28 日あたりに二次性全般化発作頻度未発現の症例において，プラセボ投与群と比較して

NPC-04 投与群の症例（5/87, 5.8％）は，二次性全般化発作頻度が増加した症例より低い割

合であった（P = 0.014）。

ITT 解析対象者で統計的に有意な差は認められなかった（P = 0.856）。

Table 4.1.3-11 全部分発作頻度に対する二次性全般化発作頻度の減少（ITT）

基準

NPC-04

n（％）

プラセボ

n（％）

P 値 2)

前観察期間中の二次性全

般化発作の発現減少 34 / 48 (70.8) 31 / 57 (54.4) 0.085

前観察期間中の二次性全増加 5 / 87 (5.8) 13 / 71 (18.3) 0.014 3)


般化発作の消失 1)

ITT 1) 減少 34 / 135 (25.2) 31 / 128 (24.2) 0.856 1)発作日誌が不正確なため治験中止した NPC-04投与群の患者を除く。 2)P値：Coohran-Mantel-Haenszel 試験 3)0.05水準で統計的に重要

二重盲検期における 28 日あたりの二次性全般化発作頻度

NPC-04 投与群は，プラセボ投与群と比較し，いずれの投与時期でも 28 日あたりの二次

性全般化発作頻度は少なかった。

Table 4.1.3-12 投与時期による二重盲検期中 28 日あたりの

二次性全般化発作頻度（ITT）

時期

NPC-04 投与群

N=135


N=128

n 平均値標準偏差 n 平均値標準偏差

来院 3，4 回目 135 3.3 12.4 128 6.0 15.5

来院 5，6 回目 126 2.2 7.9 126 3.9 9.1

来院 7 回目 120 2.0 7.6 120 4.9 14.4

来院 8 回目 116 2.3 8.7 118 4.5 11.6 発作日誌が不正確なため治験中止した NPC-04投与群の患者(被験者番号 )を除く。

治験薬投与開始から 10 回目の部分発作発現までの期間

NPC-04 投与群は，プラセボ投与群と比較し，10 回目の部分発作発現までの時間が統計

的に重要に遅かった(P = 0.0001)。10 回目の部分発作までの時間の中央値は，プラセボ投与

群が 18 日であるのに対し，NPC-04 投与群では 35 日であった。

＜安全性＞

有害事象


二重盲検期における有害事象，死亡，重篤な有害事象，投与中止に至った有害事象の発

現状況を Table 4.1.3-13 に示した。

発現した有害事象症例数は，NPC-04 投与群で 125 例(90.6％)，プラセボ投与群で 106 例

(82.2％)であり，NPC-04 投与群で死亡が 1 例認められた。

NPC-04 投与群（138 例）の有害事象の重症度別の発現率は，軽度が 23.2％，中等度が

44.2％，高度が 23.2%であった。プラセボ投与群（129 例）ではそれぞれ 45.0％，26.4％，

10.9％であった。


NPC-04 投与群で発現率が最も高かった高度の有害事象は傾眠（8.0％，11/138 名），嘔

吐（4.3％，6/138 例），及び頭痛（3.6％，5/138 例）であった。プラセボ投与群は頭痛

（2.3％，3/129 例），発熱，大発作痙攣，人格障害，及び傾眠（各 1.6％，2/129 例）であ

った。

Table 4.1.3-13 二重盲検期における有害事象，死亡，重篤な有害事象，

投与中止に至った有害事象の発現状況 NPC-04 投与群

N = 138 n（％）

プラセボ投与群 N = 129 n（％）

有害事象 125 (90.6) 106 (82.2)

軽度 32 (23.2) 58 (45.0)

中等度 61 (44.2) 34 (26.4)

高度 32 (23.2) 14 (10.9)

副作用 104 (75.4) 59 (45.7)

死亡 1 (0.7) 0 (0.0)

重篤な有害事象 7 (5.1) 9 (7.0) a)

投与中止に至った有害事象 14 (10.1) 4 (3.1) Appendix : Table 9.1-6 a) 前観察期間中に発現した 1例（被験者番号：）を含む

有害事象の器官別大分類では，全体的に「神経系障害」，「一般的全身障害」及び「消

化管障害」が多く，本剤投与群がプラセボ投与群よりも多い傾向を示した。個別有害事象

では，「神経系障害」の運動失調，浮動性めまい，歩行障害，頭痛，眼振，傾眠，「消化

管障害」の悪心及び嘔吐，並びに「特殊感覚障害」の複視及び視覚異常が本剤投与群で多

く発現した。そのうち，運動失調，浮動性めまい，歩行障害，傾眠，悪心，嘔吐及び複視

は，本剤投与群で高度と判定された症例が多かった（Table 4.1.3-14）。

Table 4.1.3-14 二重盲検期に 5％以上発現した有害事象

NPC-04 投与群

N=138


N=129

n（％）高度（％） n（％）高度（％）

有害事象発現例数 125 (90.6) 32 (23.2) 106 (82.2) 14 (10.9)

神経系障害

運動失調 19 (13.8) 3 (2.2) 6 (4.7) 0 (0.0)

浮動性めまい 40 (29.0) 4 (2.9) 10 (7.8) 0 (0.0)

情動不安定 13 ( 9.4) 3 (2.2) 4 (3.1) 0 (0.0)

歩行障害 14 (10.1) 4 (2.9) 4 (3.1) 0 (0.0)


NPC-04 投与群

N=138


N=129

n（％）高度（％） n（％）高度（％）

頭痛 44 (31.9) 5 (3.6) 23 (17.8) 3 (2.3)

神経過敏 8 (5.8) 1 (0.7) 7 (5.4) 0 (0.0)

眼振 14 (10.1) 2 (1.4) 2 (1.6) 0 (0.0)

傾眠 48 (34.8) 11 (8.0) 18 (14.0) 2 (1.6)

振戦 10 (7.2) 0 (0.0) 6 (4.7) 1 (0.8)

消化管障害

食欲減退 9 (6.5) 2 (1.4) 13 (10.1) 0 (0.0)

便秘 7 (5.1) 0 (0.0) 2 (1.6) 0 (0.0)

下痢 6 (4.3) 0 (0.0) 7 (5.4) 0 (0.0)

悪心 30 (21.7) 3 (2.2) 7 (5.4) 0 (0.0)

腹痛 12 ( 8.7) 1 (0.7) 13 (10.1) 1 (0.8)

嘔吐 50 (36.2) 6 (4.3) 19 (14.7) 0 (0.0)

一般的全身障

害

疲労 18 (13.0) 1 (0.7) 11 (8.5) 0 (0.0)

発熱 21 (15.2) 0 (0.0) 20 (15.5) 2 (1.6)

損傷 7 (5.1) 0 (0.0) 6 (4.7) 0 (0.0)

呼吸器系障害

咳嗽 8 (5.8) 1 (0.7) 9 (7.0) 0 (0.0)

咽頭炎 12 (8.7) 0 (0.0) 15 (11.6) 1 (0.8)

鼻炎 16 (11.6) 0 (0.0) 11 (8.5) 0 (0.0)

副鼻腔炎 3 (2.2) 0 (0.0) 7 (5.4) 0 (0.0)

上気道感染 10 (7.2) 0 (0.0) 15 (11.6) 0 (0.0)

皮膚・皮膚付

属器障害発疹 5 (3.6) 0 (0.0) 7 (5.4) 0 (0.0)

特殊感覚障害複視 23 (16.7) 2 (1.4) 1 (0.8) 0 (0.0)

視覚異常 19 (13.8) 0 (0.0) 2 (1.6) 0 (0.0)

感染症・寄生

虫症ウイルス感染 19 (13.8) 0 (0.0) 21 (16.3) 0 (0.0)

② 副作用

Table 4.1.3-15 に示したように，副作用の発現例数は， NPC-04 投与群で 104 例（75.4％），

プラセボ投与群で 59 例（45.7％）であり，NPC-04 投与群で多かった。NPC-04 投与群で最

も発現頻度が高かった有害事象は，「神経系障害」の傾眠 45 例（32.6％），浮動性めまい

39 例（28.3％），頭痛 28 例（20.3％），運動失調 18 例（13.0％），眼振 14 例（10.1％），

「消化管障害」の嘔吐 34 例（24.6％），悪心 23 例（16.7％），「特殊感覚障害」の複視


22 例（15.9％），視覚異常 17 例（12.3％），「一般的全身障害」の疲労 18 例（13.0％）で

あった。

プラセボ投与群で最も発現頻度が高かった有害事象は，「神経系障害」の傾眠 15 例

（11.6％）であった。

Table 4.1.3-15 副作用発現例数（5%以上）

NPC-04 投与群 N = 138 n（％）

プラセボ投与群 N = 129 n（％）

副作用発現例数 104 (75.4) 59 (45.7)

神経系障害

87 (63.0) 47 (36.4)

傾眠 45 (32.6) 15 (11.6)

頭痛 28 (20.3) 10 (7.8)

浮動性めまい 39 (28.3) 6 (4.7)

運動失調 18 (13.0) 5 (3.9)

歩行異常 12 (8.7) 3 (2.3)

眼振 14 (10.1) 1 (0.8)

情動不安定 11 (8.0) 0 (0.0)

振戦 9 (6.5) 5 (3.9)

消化管障害

54 (39.1) 22 (17.1)

嘔吐 34 (24.6) 9 (7.0)

悪心 23 (16.7) 6 (4.7)

腹痛 8 (5.8) 7 (5.4)

食欲減退 7 (5.1) 9 (7.0)

一般的全身障害 23 (16,7) 13 (10.1)

疲労 18 (13.0) 9 (7.0)

特殊感覚障害

35 (25.4) 3 (2.3)

複視 22 (15.9) 1 (0.8)

視覚異常 17 (12.3) 2 (1.6)

皮膚・皮膚付属器障

害 16 (11.6) 3 (2.3)

Appendix : Table 9.1-7


③ 用量別有害事象発現率

011 試験において漸増期含む投与期間中に 5％以上の頻度で発現した用量別有害事象を

Table 4.1.3-16 に示した。有害事象発現率は，600 mg/日未満で 100％（7/7 例），600 mg/日

超・1,200 mg/日以下で 92.2％（59/64 例），1,200 mg/日超・1,800 mg/日以下で 84.3％

（43/51 例）及び 1,800 mg/日超で 50.0％（1/2 例）であった。例数が多かった 600 mg/日

超・1,200 mg/日以下と 1,200 mg/日超・1,800 mg/日以下で用量増加に伴う有害事象発現率の

上昇はみられなかった。また，個別有害事象でも同様であった。

Table 4.1.3-16 5％以上発現した有害事象（用量別）


投与群 ≦600 mg > 600～1,200 mg

> 1,200～1,800 mg

>1,800 mg

n（％） n（％） n（％） n（％） n（％）

安全性評価例数 7 (100) 64 (100) 51 (100) 2 (100) 141 (100)

有害事象発現例数 7 (100) 59 (92.2) 43 (84.3) 1 (50.0) 121 (85.8)

神経系障害

無感情 1 (14.3) 0 (0.0) 2 (3.9) 0 (0.0) 0 (0.0)

運動失調 1 (14.3) 5 (7.8) 4 (7.8) 0 (0.0) 15 (10.6)

痙攣増悪 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (5.0)

浮動性めまい 0 (0.0) 11 (17.2) 10 (19.6) 1 (50.0) 28 (19.9)

情動不安定 0 (0.0) 6 (9.4) 4 (7.8) 0 (0.0) 7 (5.0)

歩行障害 1 (14.3) 2 (3.1) 3 (5.9) 0 (0.0) 11 (7.8)

頭痛 1 (14.3) 18 (28.1) 16 (31.4) 0 (0.0) 32 (22.7)

不眠症 1 (14.3) 2 (3.1) 3 (5.9) 0 (0.0) 2 (1.4)

神経過敏 1 (14.3) 8 (12.5) 1 (2.0) 0 (0.0) 6 (4.3)

眼振 1 (14.3) 3 (4.7) 3 (5.9) 0 (0.0) 9 (6.4)

傾眠 4 (57.1) 18 (28.1) 9 (17.6) 1 (50.0) 33 (23.4)

会話障害 0 (0.0) 1 (1.6) 3 (5.9) 0 (0.0) 3 (2.1)

振戦 0 (0.0) 2 (3.1) 5 (9.8) 0 (0.0) 8 (5.7)

消化管障害

食欲減退 2 (28.6) 7 (10.9) 5 (9.8) 0 (0.0) 7 (5.0)

便秘 0 (0.0) 2 (3.1) 4 (7.8) 0 (0.0) 3 (2.1)

下痢 0 (0.0) 3 (4.7) 2 (3.9) 0 (0.0) 8 (5.7)

胃腸炎 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (5.0)

悪心 1 (14.3) 8 (12.5) 7 (13.7) 0 (0.0) 20 (14.2)

腹痛 0 (0.0) 4 (6.3) 5 (9.8) 0 (0.0) 18 (12.8)

流涎過多 1 (14.3) 2 (3.1) 1 (2.0) 0 (0.0) 2 (1.4)

歯痛 1 (14.3) 0 (0.0) 2 (3.9) 0 (0.0) 0 (0.0)

歯の障害 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)



投与群 ≦600 mg > 600～1,200 mg

> 1,200～1,800 mg

>1,800 mg

n（％） n（％） n（％） n（％） n（％）

嘔吐 2 (28.6) 18 (28.1) 13 (25.5) 0 (0.0) 36 (25.5)

一般的全身障害

薬物濃度増加 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

疲労 0 (0.0) 8 (12.5) 7 (13.7) 0 (0.0) 14 (9.9)

発熱 0 (0.0) 16 (25.0) 3 (5.9) 0 (0.0) 22 (15.6)

損傷 0 (0.0) 4 (6.3) 3 (5.9) 0 (0.0) 9 (6.4)

呼吸器系障害

気管支炎 0 (0.0) 4 (6.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7)

咳嗽 0 (0.0) 5 (7.8) 3 (5.9) 0 (0.0) 9 (6.4)

咽頭炎 2 (28.6) 6 (9.4) 4 (7.8) 0 (0.0) 15 (10.6)

鼻炎 1 (14.3) 9 (14.1) 5 (9.8) 0 (0.0) 10 (7.1)

副鼻腔炎 1 (14.3) 0 (0.0) 2 (3.9) 1 (50.0) 7 (5.0)

上気道感染 0 (0.0) 7 (10.9) 3 (5.9) 0 (0.0) 15 (10.6)

皮膚・皮膚付属

器障害挫傷 2 (28.6) 2 (3.1) 1 (2.0) 0 (0.0) 4 (2.8)

発疹 0 (0.0) 2 (3.1) 3 (5.9) 0 (0.0) 8 (5.7)

特殊感覚障害

結膜炎 0 (0.0) 1 (1.6) 4 (7.8) 0 (0.0) 1 (0.7)

複視 0 (0.0) 5 (7.8) 4 (7.8) 0 (0.0) 15 (10.6)

中耳炎 1 (14.3) 2 (3.1) 1 (2.0) 0 (0.0) 3 (2.1)

視覚異常 0 (0.0) 4 (6.3) 4 (7.8) 0 (0.0) 13 (9.2)

代謝・栄養障害脱水 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7)

筋・骨格系障害挫傷 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

捻挫・筋挫傷 0 (0.0) 1 (1.6) 3 (5.9) 0 (0.0) 1 (0.7)

泌尿器系・生殖

器障害尿路感染症 1 (14.3) 0 (0.0) 1 (2.0) 0 (0.0) 3 (2.1)

感染症・寄生虫

症細菌感染 1 (14.3) 0 (0.0) 2 (3.9) 0 (0.0) 0 (0.0)

ウイルス感染 1 (14.3) 9 (14.1) 7 (13.7) 1 (50.0) 22 (15.6) Appendix : Table 9.1-3 ④ 併用抗てんかん薬の種類及び併用抗てんかん薬数別有害事象発現率

二重盲検期における抗てんかん薬の併用種類別の有害事象発現率を Table 4.1.3-17 に示し

た。

カルバマゼピンを併用した症例の有害事象発現率は，NPC-04 投与群で 89.7％（26 / 29

例），プラセボ投与群で 75.0％（12 / 16 例）であり，バルプロ酸で NPC-04 投与群 85.7％

（6 / 7 例），プラセボ投与群 90.0％（9 / 10 例）であり，NPC-04 投与群，プラセボ投与群

とも全体集団の有害事象発現率（NPC-04 投与群 90.6％，プラセボ投与群 82.2％）と大きな

違いはなかった。その他，フェノバルビタール，フェニトインも同様であったが，ラモト


リギンについては NPC-04 投与群，プラセボ投与群とも発現率は 100％（4 / 4 例，6 / 6 例）

であり，全体集団の有害事象発現率より高かった。

Table 4.1.3-17 抗てんかん薬の併用種類別の有害事象発現率（治験薬投与集団）


併用薬 N n（％） N n（％）

カルバマゼピン 29 26 (89.7) 16 12 (75.0)

バルプロ酸 7 6 (85.7) 10 9 (90.0)

フェノバルビタール 2 1 (50.0) 3 2 (66.7)

フェニトイン 6 5 (83.3) 7 5 (71.4)

ラモトリギン 4 4 (100.0) 6 6 (100.0) Source：5.3.5.1-3-011試験-Table 9.1-5

NPC-04 投与群において併用薬数別の有害事象発現率は，多剤併用が単剤併用より，高い

傾向を示した（Table 4.1.3-18）。

Table 4.1.3-18 NPC-04 投与群における各併用薬での 5％以上発現した有害事象

CBZ単

独 LTG単

独 PB 単独

PHT単

独 VPA単

独

CBZ以

外と 1剤以上

CBZと 1剤以上

その他

n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n

（％）

安全性評価例数 29 (100) 4 (100) 2 (100) 6 (100) 7 (100) 39 (100) 48 (100) 3 (100)

有害事象発現例数 26 (89.7) 4 (100) 1 (50.0) 5 (83.3) 6 (85.7) 36 (92.3) 44 (91.7) 3 (100)

神経系

障害

攻撃的反応 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.1) 1 (2.1) 0 (0.0)

激越 0 (0.0) 1 (25.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.1) 0 (0.0)

記憶喪失 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0)

運動失調 1 (3.4) 1 (25.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 4 (10.3) 11 (22.9) 1 (33.3)

舞踏病様

運動失調 0 (0.0) 1 (25.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

錯乱状態 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

大発作痙攣 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

協調運動異

常 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(16.7) 0(0.0) 1(2.6) 0(0.0) 0(0.0)

浮動性めま

い 8 (27.6) 1 (25.0) 0 (0.0) 4 (66.7) 1 (14.3) 12 (30.8) 14 (29.2) 0 (0.0)

情動不安定 1 (3.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 7 (17.9) 3 (6.3) 1 (33.3)

歩行障害 1 (3.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 7 (17.9) 5 (10.4) 0 (0.0)

頭痛 9 (31.0) 2 (50.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 3 (42.9) 14 (35.9) 14 (29.2) 1 (33.3)


CBZ単

独 LTG単

独 PB 単独

PHT単

独 VPA単

独

CBZ以

外と 1剤以上

CBZと 1剤以上

その他

n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n

（％）

安全性評価例数 29 (100) 4 (100) 2 (100) 6 (100) 7 (100) 39 (100) 48 (100) 3 (100)

有害事象発現例数 26 (89.7) 4 (100) 1 (50.0) 5 (83.3) 6 (85.7) 36 (92.3) 44 (91.7) 3 (100)

不眠症 1 (3.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.1) 1 (2.1) 0 (0.0)

不随意性筋

収縮 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (4.2) 0 (0.0)

神経過敏 1 (3.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (12.8) 1 (2.1) 1 (33.3)

眼振 2 (6.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 4 (10.3) 7 (14.6) 0 (0.0)

注視発症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

人格障害 1 (3.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.1) 1 (2.1) 0 (0.0)

眼瞼下垂症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0)

傾眠 5 (17.2) 3 (75.0) 0 (0.0) 2 (33.3) 2 (28.6) 14 (35.9) 21 (43.8) 1 (33.3)

会話障害 1 (3.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 2 (5.1) 2 (4.2) 0 (0.0)

振戦 1 (3.4) 1 (25.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 2 (5.1) 5 (10.4) 0 (0.0)

消化管

障害

食欲減退 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (10.3) 5 (10.4) 0 (0.0)

便秘 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (7.7) 4 (8.3) 0 (0.0)

下痢 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (7.7) 3 (6.3) 0 (0.0)

消化不良 2 (6.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (33.3)

胃腸炎 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (7.7) 1 (2.1) 0 (0.0)

胃腸障害 0 (0.0) 1 (25.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.6) 0 (0.0) 0 (0.0)

悪心 6 (20.7) 1 (25.0) 1 (50.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 7 (17.9) 14 (29.2) 0 (0.0)

腹痛 3 (10.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (10.3) 4 (8.3) 1 (33.3)

流涎過多 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.1) 1 (2.1) 0 (0.0)

潰瘍性口内

炎 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (6.3) 0 (0.0)

嘔吐 12 (41.4) 1 (25.0) 1 (50.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 12 (30.8) 23 (47.9) 0 (0.0)

一般的

全身障

害

アレルギー 1 (3.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0)

無力症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (6.3) 0 (0.0)

疲労 5 (17.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (23.1) 3 (6.3) 1 (33.3)

発熱 5 (17.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 7 (17.9) 7 (14.6) 1 (33.3)

損傷 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 3 (7.7) 3 (6.3) 0 (0.0)

外傷 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (28.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

体重増加 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (33.3)

心・血

管障害静脈瘤 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1(16.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)


CBZ単

独 LTG単

独 PB 単独

PHT単

独 VPA単

独

CBZ以

外と 1剤以上

CBZと 1剤以上

その他

n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n （％） n

（％）

安全性評価例数 29 (100) 4 (100) 2 (100) 6 (100) 7 (100) 39 (100) 48 (100) 3 (100)

有害事象発現例数 26 (89.7) 4 (100) 1 (50.0) 5 (83.3) 6 (85.7) 36 (92.3) 44 (91.7) 3 (100)

呼吸器

系障害

咳嗽 1 (3.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 2 (5.1) 4 (8.3) 0 (0.0)

呼吸困難 0 (0.0) 1 (25.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

咽頭炎 3 (10.3) 0 (0.0) 1 (50.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 4 (10.3) 2 (4.2) 1 (33.3)

鼻炎 2 (6.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (28.6) 5 (12.8) 6 (12.5) 1 (33.3)

副鼻腔炎 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 2 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0)

上気道感染 3 (10.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 2 (5.1) 4 (8.3) 0 (0.0)

皮膚・

皮膚付

属器障

害

挫傷 1 (3.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (12.8) 0 (0.0) 0 (0.0)

顔面皮疹 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (33.3)

多毛症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (33.3)

発疹 2 (6.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.6) 2 (4.2) 0 (0.0)

紅斑性発疹 2 (6.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

多汗 2 (6.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.6) 2 (4.2) 0 (0.0)

特殊感

覚障害

結膜炎 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0)

複視 3 (10.3) 1 (25.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 5 (12.8) 13 (27.1) 0 (0.0)

耳痛 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 2 (4.2) 0 (0.0)

中耳炎 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 3 (7.7) 0 (0.0) 0 (0.0)

視覚異常 3 (10.3) 1 (25.0) 0 (0.0) 2 (33.3) 1 (14.3) 4 (10.3) 8 (16.7) 0 (0.0)

代謝・

栄養障

害

低ナトリウ

ム血症 1 (3.4) 1 (25.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

口渇 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.1) 0 (0.0)

筋・骨

格系障

害腱炎 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (33.3)

泌尿器

系・生

殖器障

害

血尿 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (33.3)

尿路感染症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.1) 1 (2.1) 0 (0.0)

感染

症・寄

生虫症

ウイルス感

染 4 (13.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 7 (17.9) 7 (14.6) 0 (0.0)

CBZ：カルバマゼピン，：LTG：ラモトリギン， PB：フェノバルビタール， PHT：フェニトイン， VPA：バルプロ酸 Appendix : Table 9.1-5


死亡例

本試験で 1 例の死亡が報告された。死亡例について経過を以下の表に示したが，死亡の

原因は痙攣であり，治験薬との因果関係は否定された。


被験者

番号

年齢

性別

投与群

投与量

（日）

死亡に至った

有害事象

因果


/733

4

男性 450 mg

痙攣

（分類不可の発作）なし

被験者は NPC-04 450 mg 投与開始 9 日目

の 19 年 12 月 22 日に発作が発現し，そ

の時階段の上にいた。被験者は 25 段で倒

れ，無反応だった。人工呼吸法を試み，緊

急病棟に運び込まれたが，死亡した。治験

薬との因果関係はないと判断した。


重篤な有害事象の一覧を Table 4.1.3-20 に示す。

二重盲検期間中に重篤な有害事象は，NPC-04 投与群（138 例）で 7 例（5.1％）に 15 件，

プラセボ投与群（129 例）で 8 例（6.2％）に 10 件発現した。

NPC-04 投与群では嘔吐が 2 例に発現したが，その他の重篤な有害事象はすべて 1 例での

発現であった。プラセボ投与群では痙攣が 3 例，発熱及び大発作痙攣が各 2 例に発現した

が，その他の重篤な有害事象はすべて 1 例での発現であった。治験担当医師により，治験

薬との関連が「おそらく関連あり」，「関連あるかもしれない」，又は「明らかに関連あ

り」と判断された重篤な有害事象は，NPC-04 投与群で 15 件中 7 件，プラセボ投与群で 10

件中 3 件であった。NPC-04 投与群での内訳は，嘔吐，運動失調，複視，浮動性めまい，歩

行障害，眼振，及び食欲減退で，いずれも 1 例での発現であった。このうち，運動失調，

複視，浮動性めまい，歩行障害，及び眼振は最終観察時点で継続中であった。

前観察期に重篤な有害事象が 1 例（被験者番号：）に 3 件発現した。本症例はプラ

セボ投与群に割り付けられた。

Table 4.1.3-20 重篤な有害事象の一覧

被験者

番号年齢性別

発現時

投与量

（mg/日）

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）

有害事象転帰因果

関係中止

/

648 12 男性 150 36 歯の障害回復おそらくなし無

/ 14 女性 1,800 56 嘔吐回復おそらくあり無


被験者

番号年齢性別

発現時

投与量

（mg/日）

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


関係中止

1110

/

1080 17 女性 1,800 72 自殺企図回復おそらくなし有

/625 16 女性 900 11 痙攣増悪継続おそらくなし無

/555 12 男性 450 8 肺炎回復なし無

/1087 8 男性 900

39

42

運動失調，複視，

浮動性めまい，

歩行障害

眼振

継続あり有

/558 17 女性 1,350

40

70

73

75

食欲減退

食欲減退

嘔吐

傾眠，無感情

回復


おそらくなし

おそらくなし

おそらくなし

無

/1009 8 女性プラセボ 11 発熱回復なし無

/1090 9 男性プラセボ 41 白血球減少症回復おそらくあり有

/744 15 男性プラセボ 67 糖尿病回復なし無

/825 9 男性プラセボ 111

痙攣（てんかん発

作）継続あるかもしれない無

/1096 5 男性プラセボ 30

痙攣（反復性二次性

全般化部分発作）回復なし無

/569 8 女性プラセボ 30

痙攣増悪（発作頻度

増加）回復あるかもしれない有

/651 10 女性プラセボ 46

大発作痙攣（てんか

ん重積状態），

肺炎

回復なし有

/743 9 男性プラセボ 87

胃腸炎

大発作痙攣

（てんかん重積状態）

回復

なし

おそらくなし

無

/1085 4 男性プラセボ 0 発熱，咽頭炎，痙攣回復なし無



投与中止に至った有害事象の一覧を Table 4.1.3-21 に示す。

二重盲検期間中の投与中止に至った有害事象は，NPC-04 投与群（138 例）で 14 例

（10.1％）に 28 件，プラセボ投与群（129 例）で 4 例（3.1％）に 8 件発現した。

NPC-04 投与群では，投与中止に至った有害事象は嘔吐が 4 例，紅斑性皮疹，悪心，疲労，

複視，歩行障害，及び眼振が各 2 例に発現したが，その他の有害事象はすべて 1 例での発

現であった。プラセボ投与群で発現した投与中止に至った有害事象は，すべて 1 例での発

現であった。治験担当医師により，治験薬との関連が「おそらく関連あり」，「関連ある

かもしれない」，又は「明らかに関連あり」と判断された投与中止に至った有害事象は，

NPC-04 投与群で 28 件中 25 件，プラセボ投与群で 8 件中 2 件であった。



投与群

投与量

（mg/日）

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


/678 7 男性 1,200 22 血管性浮腫継続あるかもしれない

/649 13 女性 300 14 嘔吐継続おそらくあり

/813 13 男性 750 34

38

体重減少

嘔吐

継続

回復

おそらくあり

あり

/530 17 女性 900 5 情動不安定，神経過敏回復あるかもしれない

/1080 17 女性 1,800 72 自殺企図回復おそらくなし

1099 16 男性 ― 1 紅斑性発疹回復あり

/1120 17 男性 900 6 発疹回復おそらくあり

/703 5 女性 600 9 斑丘疹継続あり

1015 13 女性 450 10 紅斑性発疹回復あり

/586 12 男性 900 20

35

悪心

疲労回復あるかもしれない

/1104 12 女性 900 3

15

頭痛

複視継続おそらくあり

/1087 8 男性 900

39

42

運動失調，複視

浮動性めまい，歩行障害

精神障害，発音障害，眼

継続あり



投与群

投与量

（mg/日）

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


振

/840 14 男性 900 81

悪心

嘔吐

眼振

回復

継続

おそらくあり

おそらくあり

あり

/803 8 男性 450

2

6

歩行障害

疲労

嘔吐

回復

なし

おそらくあり

おそらくなし

/1090 9 男性プラセボ 41 白血球減少症回復おそらくあり

/651 10 女性プラセボ 52 大発作痙攣回復なし

/569 8 女性プラセボ 30 痙攣増悪回復あるかもしれない

/560

7 男性プラセボ 79 食欲減退，歩行障害，

不眠症，神経過敏，傾眠継続なし

臨床検査値


本試験で認められた臨床検査値異常の発現頻度は，NPC-04 投与群とプラセボ投与群とで

ほぼ同じであった。

プラセボ投与群のうち 1 例は，二重盲検試験期に白血球減少症の有害事象のため治験薬

の投与を中止した。本事象は臨床検査値の異常（白血球数減少）ではなく有害事象（白血

球減少症）として分類された。


検査項目臨床検査値

異常の基準


全症

例数 n（％）全症

例数 n（％）

好酸球数（絶対数） > ULN 6 0 (0.0) 6 1 (16.7)

尿アセトン／ケトン > ULN 125 2 (1.6) 114 0 (0.0)

アルカリホスファターゼ > 280 U/L 133 6 (4.5) 126 11 (8.7)

尿細菌 > ULN 105 15 (14.3) 95 10 (10.5)

尿円柱 > ULN 123 0 (0.0) 114 3 (2.6)

尿上皮細胞 > ULN 123 6 (4.9) 111 8 (7.2)

リンパ球 > 60％ 127 2 (1.6) 120 4 (3.3)

尿タンパク質 ≧+1 125 4 (3.2) 114 6 (5.3)

尿酸 < 89 μmol/L 134 4 (3.0) 126 1 (0.8)


n：ベースライン時に正常，かつランダム化後に「臨床的に注目すべき異常」の基準に 2回以上連続して該当した症例

数。なお，ナトリウム< 125 mEq/Lは，治験薬投与後に「臨床的に注目すべき異常」の基準に 1回以上該当した症例数

としたが，該当なし ULN：基準値上限



バイタルサイン又は体重における異常変動発現率は，プラセボを含む全ての投与群でほ

ぼ同じであり，最も頻度が高かった異常変動は体重増加及び体重減少であった。

また，Table 4.1.3-24 に示すように，各来院時期の脈拍数，収縮期血圧，拡張期血圧，体

重は NPC-04 投与群とプラセボ投与群で差異は認められなかった。NPC-04 投与群の前観察

期から二重盲検期終了時までの脈拍数（中央値）は 82 ～ 84 回/分であり，プラセボ投与群

では 84 ～ 87 回/分であった。また，収縮期血圧（中央値）は変動が少なく，両群とも 110

mmHg であり，拡張期血圧は NPC-04 投与群で 65 ～ 69 mmHg，プラセボ投与群で 64 ～ 68

mmHg であった。体重は，予期したとおり両群とも増加し，NPC-04 投与群で 40.0 kg から

43.7 ㎏，プラセボ投与群で 40.3 kg から 43.5 kg へと推移した。

Table 4.1.3-23 バイタルサイン及び体重の臨床的に注目すべき異常

の基準に該当した症例の割合

項目基準

NPC-04 N = 138

プラセボ N = 129

全症例 n（％）全症例 n（％）

脈拍数低値：70 (50) bpm以下かつベースラインから 15 (15) bpm以上低下 135 5 (3.7) 127 5 (3.9)

高値：130 (120) bpm以上かつベースラインから 15 (15) bpm以上上昇 135 1 (2.1) 127 6 (4.7)

収縮期

血圧

低値：70 (90) mmHg以下かつベースラインから 20 (20) mmHg以上低下 135 4 (3.0) 127 12 (9.4)

高値：125 (180) mmHg以上かつベースラインから 20 (20) mmHg 以上上昇 135 2 (1.5) 127 7 (5.5)

拡張期

血圧

低値：40 (50) mmHg以下かつベースラインから 15 (15) mmHg以上低下 135 7 (5.2) 126 12 (9.5)

高値：85 (105) mmHg 以上かつベースラインから 15 (15) mmHg 以上上昇 135 2 (1.5) 126 7 (5.6)

体重減少：7 (7)%以上減少 136 9 (6.6) 128 9 (7.0)

増加：13 (7)%以上増加 136 18 (13.2) 128 21 (16.4)

基準値は「12歳未満の基準値（12歳～17歳の基準値）」を示す。年齢はベースライン時の年齢 n：ベースライン後に「臨床的に注目すべき異常」の基準に 1回以上該当した症例数

2.7.6 個々の試験のまとめ NPC-04/オクスカルバゼピン

Table 4.1.3-24 バイタルサイン，体重の推移

投与累積日数


例数平均値標準偏差中央値最小値最大値例数平均値標準偏差中央値最小値最大値

脈拍数（beats/min）

前観察期 136 85.8 12.4 84.0 50.0 120.0 127 86.5 15.1 87.0 53.0 118.0

0 日 135 87.3 14.9 84.0 56.0 137.0 125 86.1 15.1 84.0 56.0 131.0

14 日 131 85.2 13.5 82.0 53.0 128.0 124 87.2 14.0 87.0 59.0 121.0

28 日 129 84.4 13.5 84.0 56.0 132.0 125 86.2 14.3 84.0 59.0 129.0

42 日 122 85.4 13.1 84.0 60.0 126.0 126 85.8 13.4 84.0 52.0 129.0

56 日 121 85.0 12.7 84.0 58.0 120.0 119 86.7 16.2 84.0 60.0 143.0

84 日 120 85.7 13.2 84.0 56.0 120.0 117 85.7 14.3 84.0 60.0 128.0

112 日 117 85.3 13.5 84.0 52.0 133.0 116 85.8 14.5 84.0 52.0 140.0

収縮期血圧（mmHg）

前観察期 136 110.4 14.7 110.0 68.0 160.0 127 108.4 14.1 110.0 70.0 152.0

0 日 136 109.9 12.8 110.0 70.0 150.0 127 107.3 13.8 110.0 70.0 143.0

14 日 130 110.4 13.0 110.0 72.0 140.0 124 108.7 14.1 110.0 60.0 155.0

28 日 129 109.2 14.0 110.0 78.0 142.0 126 108.6 14.1 110.0 60.0 154.0

42 日 121 109.8 13.3 110.0 80.0 140.0 124 108.0 13.3 110.0 78.0 148.0

56 日 120 109.0 12.2 110.0 80.0 140.0 120 107.5 13.8 110.0 70.0 146.0

84 日 121 110.7 13.3 110.0 70.0 147.0 119 108.9 13.7 110.0 70.0 160.0

112 日 115 110.4 13.3 110.0 80.0 145.0 117 109.0 14.1 110.0 70.0 145.0

拡張期血圧（mmHg）


投与累積日数


例数平均値標準偏差中央値最小値最大値例数平均値標準偏差中央値最小値最大値

前観察期 136 67.0 10.1 69.0 38.0 90.0 126 65.0 11.1 64.5 35.0 105.0

0 日 136 66.0 11.0 66.0 40.0 95.0 126 64.9 10.7 67.0 32.0 87.0

14 日 130 66.9 9.8 66.0 42.0 90.0 122 66.0 11.0 66.0 35.0 95.0

28 日 129 65.5 9.8 68.0 40.0 88.0 125 65.7 9.8 67.0 35.0 88.0

42 日 121 66.7 10.1 68.0 49.0 98.0 123 65.8 9.7 66.0 40.0 88.0

56 日 120 65.8 11.2 68.0 37.0 90.0 119 65.4 10.7 67.0 40.0 88.0

84 日 121 66.5 9.9 68.0 38.0 88.0 118 66.4 10.8 68.0 35.0 90.0

112 日 115 65.9 8.9 65.0 44.0 85.0 115 65.4 10.2 65.0 40.0 85.0

体重（kg）

前観察期 138 43.2 19.8 40.0 15.9 134.5 128 43.5 18.4 40.3 15.3 86.4

0 日 138 43.5 19.7 40.1 15.9 130.0 129 44.2 18.8 40.8 16.1 89.0

14 日 132 43.9 19.6 41.3 15.9 130.9 128 44.4 18.9 40.9 16.5 88.5

28 日 129 44.2 20.2 40.0 15.9 126.4 128 44.6 18.9 41.2 16.5 89.0

42 日 123 45.0 20.4 42.1 16.0 126.8 126 45.0 19.2 41.7 15.9 89.5

56 日 118 45.6 20.3 42.6 15.9 127.7 121 45.5 19.5 42.4 15.7 91.0

84 日 119 45.7 20.3 43.8 15.0 127.7 117 45.9 19.3 43.5 14.9 90.6

112 日 116 45.9 20.0 43.7 16.3 132.3 118 46.2 19.3 43.5 15.3 92.5 Appendix : Table 9.5-1～9.5.4


心電図

心電図の QRS，PR 及び QT 間隔について，治験薬投与前後の値及び変化量（中央値）を

Table 4.1.3-25 に示した。

NPC-04 投与群及びプラセボ投与群とも投与前後の変化はなく，また，心電図異常による

有害事象もなかった。プラセボ投与群の 3 例で臨床的に重要ではない心電図の異常変動が

認められた。

Table 4.1.3-25 心電図間隔に対する最終来訪時での基準値からの平均及び中央値

心電図

パラメータ

ー

NPC-04 投与群（134 例）プラセボ投与群（126 例）

前観察期

の中央値

（範囲）

最終来訪時

の中央値

（範囲）

変化量の

中央値（％）

（範囲）

前観察期

の中央値

（範囲）

最終来訪時

の中央値

（範囲）

変化量の

中央値（％）

（範囲）

QRS 期間

N=134

（msec）

80

(20～110)

80

(40～120)

0.0

(-50～450)

80

(10～110)

80

(50～360)

0.0

(-37.5～900)

PR間隔＊

N=134

（msec）

130

(100～200)

130

(90～200)

0.0

(-40～60)

130

(100～320)

140

(100～320)

0.0

(-59.4～100)

QT間隔

N=130

（msec）

395

(100-450)

390

(30-450)

0.0

(-92.1～220)

390

(36-480)

390

(97-440)

0.0

(-77.2～955.6)

*：PR間隔については，NPC-04投与群が 130例，プラセボ投与群が 123例。

＜薬物動態＞

母集団薬物動態解析

MHD に対する母集団薬物動態解析で 109 例，及びプラセボで少なくとも 1 サンプルの血

液を採取した 128 例で併用抗てんかん薬の薬物動態を調べた。NPC-04 投与群では，カルバ

マゼピンで 53 例，ジアゼパムで 0 例，ガバペンチンで 11 例，ラモトリギンで 14 例，フェ

ノバルビタールで 16 例，フェニトインで 16 例，バルプロ酸で 31 例の有効濃度であった。

プラセボ投与群では，カルバマゼピンで 52 例，ジアゼパムで 0 例，ガバペンチンで 13

例，ラモトリギンで 21 例，フェノバルビタールで 10 例，フェニトインで 16 例，バルプロ

酸で 39 例が有効濃度であった。

NPC-04 投与群（109 例）において，性別は男性が 58 例（53％），女性が 51 例（47％）

であり，人種では白人が 93 例（85％）と最も多かった。また，平均年齢は 11 歳（3～17

歳），平均体重は 43.3 kg（15.9～134.5 kg）であった。

MHD の薬物動態を非線形混合モデル（Nonlinear Mixed Effects Model，NONMEM）を用

いて解析をしたところ，MHD の見かけのクリアランスは，体表面積及び既知の酵素誘導


型併用抗てんかん薬（特に，カルバマゼピン，フェノバルビタール及びフェニトイン）と

統計的に重要な関連があった。

薬物間相互作用

MHD の見かけのクリアランスに対する併用抗てんかん薬の影響

母集団薬物動態解析の結果，カルバマゼピン，フェノバルビタール又はフェニトイン併

用時の MHD の見かけのクリアランスの推定値は，併用なしの場合と比較して 31～35％高

かった。ジアゼパム，ガバペンチン，ラモトリギン，又はバルプロ酸併用時の MHD の見

かけのクリアランスは，影響がみられなかった。

併用抗てんかん薬濃度に対する NPC-04 の影響

カルバマゼピン及びフェノバルビタールは NPC-04 の併用によって血漿中濃度に有意な

変化がみられたが，その影響の程度は約 15％（カルバマゼピン：約 15％の減少，フェノバ

ルビタール：約 14％の増加）であり，臨床的に意味のある差ではないと考えられた。ガバ

ペンチン，ラモトリギン，フェニトイン，及びバルプロ酸のベースライン期の濃度に対す

る二重盲検期の濃度の比の 90％信頼区間は，1 を含んだ（Table 4.1.3-26）。

Table 4.1.3-26 併用抗てんかん薬のベースライン期に対する二重盲検期の濃度比

併用

抗てんかん薬

項目プラセボ

投与群

NPC-04 投与群

MHD 低濃度群

MHD 中間濃度群

MHD 高濃度群

全体


MHD トラフ濃

度 0.0 2.1 - 33.7 33.7 - 60.6 60.6 - 83.2 2.1 - 83.2

N 52 18 18 17 53

比の中央値 1.0 1.0 0.8 0.8 0.9

比の範囲 0.6～2.3 0.4～1.3 0.6～1.2 0.5～1.1 0.4～1.3

90％信頼区間 (1.0, 1.1) ― ― ― (0.8, 0.9)

ガバペンチン

MHD トラフ濃

度 0.0 23.4 - 58.1 58.1 - 78.0 78.0 - 109.2 23.4 - 109.2

N 13 4 4 3 11

比の中央値 0.8 0.9 1.1 1.0 1.0

比の範囲 0.39～1.51 0.7～1.4 0.9～2.8 1.0～1.7 0.7～2.8

90％信頼区間 (0.6, 0.9) ― ― ― (0.9, 1.4)

ラモトリギン

MHD トラフ濃

度 0.0 12.6 - 40.9 40.9 - 70.6 70.6 - 104.3 12.6 - 104.3

N 21 5 5 4 14

比の中央値 1.1 1.1 0.8 0.7 0.9

比の範囲 0.4～2.2 1.0～1.5 0.5～5.1 0.1～0.9 0.1～5.1


併用

抗てんかん薬

項目プラセボ

投与群

NPC-04 投与群

MHD 低濃度群

MHD 中間濃度群

MHD 高濃度群

全体

90％信頼区間 (0.9, 1.2) ― ― ― (0.5, 1.3)

フェノバルビタ

ール

MHD トラフ濃

度 0.0 23.2 - 47.3 47.3 - 63.2 63.2 -78.5 23.2 -78.5

N 10 6 5 5 16

比の中央値 0.9 1.2 1.0 1.2 1.1

比の範囲 0.1～1.3 0.8～1.4 0.8～1.6 1.0～1.5 0.8～1.6

90％信頼区間 (0.5, 1.2) ― ― ― (1.0, 1.2)

フェニトイン

MHD トラフ濃

度 0.0 18.0 - 44.9 44.9 - 56.6 56.6 - 99.1 18.0 - 99.1

N 18 6 5 5 16

比の中央値 1.0 0.9 1.1 1.0 1.0

比の範囲 0.7～1.3 0.7～1.6 0.7～1.6 0.6～1.5 0.6～1.6

90％信頼区間 (0.9, 1.0) ― ― ― (0.9, 1.2)

バルプロ酸

MHD トラフ濃

度 0.0 32.1 - 55.4 55.4 - 71.2 71.2 - 109.2 32.1 - 109.2

N 39 11 10 10 31

比の中央値 1.0 1.1 1.0 1.0 1.0

比の範囲 0.6～2.2 0.7～2.1 0.5～1.4 0.4～1.5 0.4～2.1

90％信頼区間 (0.9, 1.1) ― ― ― (0.9, 1.1) MHDトラフ濃度は，母集団薬物動態解析により算出。ジアゼパムの濃度測定は実施せず。


投与群または母集団薬物動態解析より推定した血漿中 MHD トラフ濃度と 28 日間の発作

発現頻度のベースラインからの変化率の関係を回帰モデルで評価した結果，28 日間の発作

発現頻度のベースラインからの変化率は，投与群または血漿中 MHD トラフ濃度と統計的

に有意に相関した（N = 237，P < 0.001）。

母集団薬物動態解析より推定した血漿中 MHD トラフ濃度，Cavg，及び Cmax と 28 日間

の発作発現頻度のベースラインからの変化率の関係をケンドールの検定で評価した結果，

NPC-04 及びプラセボ投与群の両データを用いた場合には，28 日間の発作発現頻度のベー

スラインからの変化率は，血漿中 MHD トラフ濃度，Cavg，及び Cmax と統計的に有意に

相関した（N = 237，P < 0.002）。また，NPC-04 投与群のみのデータを用いた場合には，

28 日間の発作発現頻度のベースラインからの変化率は血漿中 MHD トラフ濃度，Cavg，及

び Cmax と統計的に有意に相関はみられなかったが（トラフ濃度：P=0.062，Cavg：P=0.14，

Cmax：P = 0.25），トラフ濃度，Cavg，及び Cmax が上昇すると，発作頻度が減少する傾

向が示された。


薬物動態と安全性との関係

母集団薬物動態解析より推定した血漿中 MHD トラフ濃度を低濃度群（ 2.1～

47.7 µmol/L），中間濃度群（47.7～68.5 µmol/L），高濃度群（68.5～109.2 µmol/L）の 3 群

に分けて，血漿中 MHD トラフ濃度と NPC-04 投与群で 10%を超える症例で発現した 7 つ

の有害事象（運動失調，複視，浮動性めまい，頭痛，悪心，傾眠，及び嘔吐）の発現率並

びに臨床検査の臨床的に注目すべき異常（AST 高値，ナトリウム低値，及び白血球数低

値）の発現率との関係を検討した（Table 4.1.3-27）。すべての濃度群で，運動失調，複視，

浮動性めまい，頭痛，悪心，傾眠，及び嘔吐の発現率がプラセボ投与群に比べて高かった。

運動失調及び頭痛は，高濃度群の発現率が最も高かった。また，臨床検査値異常の発現率

は一様に低く，濃度群に関連した傾向は認められなかった。

Table 4.1.3-27 血漿中 MHD トラフ濃度別に示した有害事象並びに

臨床検査の臨床的に注目すべき異常の発現率プラセボ投与群

(N = 128)

％

MHD 低濃度群* (N = 37)

％

MHD 中間濃度群* (N = 36)

％

MHD 高濃度群* (N = 36)

％

有害事象

運動失調 3.9 8.1 11.1 16.7

複視 0.8 27.0 11.1 11.1

浮動性めまい 7.0 32.4 22.2 30.6

頭痛 18.0 21.6 38.9 38.9

悪心 5.5 18.9 19.4 13.9

傾眠 14.1 45.9 30.6 27.8

嘔吐 14.8 43.2 38.9 27.8

臨床検査の臨床的に注目すべき異常

AST高値（> 100 U/L） 0.01) 0.02) 5.6 0.0

ナトリウム低値

（< 125 mEq/L） 0.01) 0.0 0.0 0.0

白血球数低値（< 300 /µL） 4.71) 2.7 2.8 0.0 1) n=127, 2) n=36 * 低濃度群（2.1～47.7 µmol/L），中間濃度群（47.7～68.5 µmol/L），高濃度群（68.5～109.2 µmol/L）

＜まとめ＞

二重盲検期における 28 日あたりの部分発作頻度の前観察期からの変化率（％）の中央値

は，NPC-04 投与群で−34.8％，プラセボ投与群で−9.4％であり，NPC-04 投与群はプラセボ

投与群と比較して有意に小さかった（P = 0.0001）。また，部分発作頻度の平均値の範囲は，

NPC-04 投与群で 21.4～28.1 回／28 日，プラセボ投与群で 34.0～37.3 回／28 日であり，

NPC-04 投与群で有意に低かった（P = 0.0108）。


レスポンダー率（28 日あたりの部分発作頻度が前観察期から 50％以上減少した症例の割

合）は NPC-04 投与群 40.7％，プラセボ投与群 21.9％であり，プラセボ投与群と比較して

NPC-04 投与群で有意に高かった（P = 0.0005）。

二重盲検期における 28 日あたりの二次性全般化発作頻度の前観察期からの変化率（％）

の中央値は，NPC-04 投与群−78.2％，プラセボ投与群−33.3％であり，プラセボ投与群と比

較して NPC-04 投与群で有意に減少した（P = 0.0012）。

以上より，服用中の 1～2 剤の抗てんかん薬に NPC-04 を加えることは，プラセボを加える

よりも発作をコントロールするうえで効果的であった。

有害事象発現率は，NPC-04 投与群で 90.6％（125/138 例），プラセボ投与群で 82.2％

（106/129 例）であった。NPC-04 投与群で最も発現率の高かった有害事象は「消化管障

害」の嘔吐であり，次いで「神経系障害」の傾眠，頭痛の順であった。

二重盲検期間中に重篤な有害事象は，NPC-04 投与群（138 例）で 7 例（5.1％）に 15 件，

プラセボ投与群（129 例）で 8 例（6.2%）に 10 件発現した。

治験担当医師により，治験薬との関連が「おそらく関連あり」，「関連あるかもしれな

い」，又は「明らかに関連あり」と判断された重篤な有害事象は，NPC-04 投与群で 15 件

中 7 件，プラセボ投与群で 10 件中 3 件であった。

二重盲検期間中に NPC-04 投与群の 1 例が痙攣により死亡した。本症例は投与開始 9 日

後に痙攣を発現し，階段から転落して死亡した。治験担当医師は，痙攣は治験薬と関連な

しと判断した。

以上より，NPC-04 は，プラセボと同様に有害事象発現率が高いが，重篤な有害事象の発

現は少なく安全であるといえる。

結論として，単純部分発作，複雑部分発作，二次性全般化発作に進展する部分発作など

のコントロール不良の部分発作を発現している小児患者を対象とした併用療法としての

NPC-04 は，安全かつ有効である。


4.1.4 外国 2340 試験（参考資料）

A multicenter, rater-blind, randomized, age-stratified, parallel group study comparing two doses of oxcarbazepine as adjunctive therapy in pediatric patients with inadequately controlled partial seizures

5.3.5.1-4 参 Table 4.1.4-1 2340 試験の概要

項目内容

表題コントロール不良の部分発作を有する小児患者を対象とし，NPC-04 併用療

法の 2 種投与量の比較による年齢層別，無作為化，評価者盲検並行群間比較多

施設共同試験

試験の目的

コントロール不良の部分発作を有する生後 1 ヵ月から 4 歳未満の小児患者を

対象とし，NPC-04 併用療法の高用量と低用量の有効性と安全性を比較検討す

る。また，生後 1 ヵ月から 4 歳未満の小児患者を対象とし，NPC-04 の定常状

態での薬物動態を検討する。

試験デザイン年齢層別，無作為化，評価者盲検並行群間比較多施設共同試験



スクリーニング期前観察期漸増期維持投与期

対象コントロール不良の部分発作を有する小児患者

選択基準

以下の基準のいずれも満足する患者を対象とした。

① 初回来院時に生後 1 ヵ月から 4 歳未満の患者

② 初回来院時に体重が 3kg 以上の患者

③ 部分発作（単純部分発作，複雑部分発作，二次性全般化発作）と診断され

た患者（ILAE1981 の発作型分類）

④ 前観察期前に脳波で焦点性のてんかん様発射又は焦点性の異常を示してい

る患者

⑤ 前観察期（72 時間まで）及び維持投与期終了前 72 時間に入院可能な患者

⑥ 前観察期前少なくとも 7 日間 1 種又は 2 種の併用抗てんかん薬の用量を変

更せず服用し，前観察期及び投与期間中この投与量で継続できる患者

⑦ 前観察期前少なくとも 7 日間使用禁止の薬剤の投与を中止している患者

⑧ 前観察（無作為化前）期間中にビデオ脳波同時記録を少なくとも 24 時

間，最大 72 時間実施可能な患者

10～60 mg/kg/日

7日 24～72時間 26日 9日

6ヵ月

無作為化前期投与期非盲検継続投与期

10 mg/kg/日

60 mg/kg/日


項目内容

⑨ 前観察期間中に少なくとも 2 回の SST1（治験発作分類 1）発作を発現した

患者。脳波モニタリングで最初の 24 時間の終了時までに少なくとも 2 回

の SST1 発作を発現しなかった場合には，2 回目の SST1 発作が発現するま

で脳波モニタリングを継続すること（最大 72 時間まで）。2 回目の SST1発作が発現した段階で無作為化される。前観察期完了後に発作のエントリ

ー基準に該当しなかったためスクリーニングで除外された患者は，非盲検

継続投与期に入ることは容認された（プロトコール改訂 2 参照）。

⑩ 直近の CT 又は MRI スキャンにより占拠性病変又は進行性神経疾患の進展

が認められない患者（身体検査で占拠性病変又は進行性神経疾患を示唆す

る変化がないことがイメージング法からいえること）

⑪ 臨床検査値が正常範囲内である患者。臨床上治療不要と判断された臨床検

査値の軽微な逸脱は許容する。

⑫ 治験内容を十分説明後，治験に入るために両親又は法律上の保護者が記載

した同意書のある患者

除外基準

以下の項目のいずれかに該当する患者は対象から除外した。

① 代謝障害，有害物質の曝露，進行型感染症のような治療可能な病因による

発作と診断された患者

② 二次性全般化発作を除く全般てんかん・全般発作と診断されている患者

（レノックス-ガストー症候群，乳児重症ミオクロニーてんかん，ヒプス

アリスミアを伴う又は伴わない乳児けいれんなど）

③ 前観察期前 30 日以内にてんかん重積状態の既往がある患者

④ 心因性発作又はてんかんでない発作を有している患者

⑤ 30 分以内に繰り返す発作として定義された群発発作のみを有する患者

⑥ 前観察期前 30 日以内にジアゼパム坐薬の頓用又は他の急性発作用薬を服

用した患者，又は無作為化前 6 ヵ月以内にフェルバメートを服用した患者

⑦ 血清ナトリウム濃度が 135 mEq/L 未満の患者

⑧ 臨床上重大とみなされ，本治験結果に重要な影響を与える医療行為や治療

を必要とする心障害，呼吸器系障害，肝障害，胃腸障害，腎障害，血液障

害や腫瘍の身体検査所見又は既往のある患者

⑨ 既知又は疑わしい慢性的感染症の既往がある患者（肝炎，エイズ等）

⑩ 臨床上重大な心電図異常が認められた患者

⑪ 投薬計画を遵守できない経歴のある両親又は法律上の保護者，又は信頼で

きない可能性のある両親又は法律上の保護者（治験責任医師による判断）

⑫ 抗てんかん薬を服用している授乳中の母親をもつ患者，又はアルコール中

毒症や薬物乱用の母親をもつ患者

⑬ 前観察期前 30 日以内に他の治験薬や医療機器の試験に参加した患者

⑭ カルバマゼピン投与に過敏症の既往のある患者

⑮ NPC-04 投与の既往のある患者。プロトコール改訂 1 で，以下に記載した

NPC-04 投与の既往がある患者に変更された。

・計 4 週以上の投与（連続又は累積）歴がある


項目内容

・20 mg/kg/日以上の投与歴がある

・NPC-04 が要因の可能性がある有害事象によって治験中止に至ったこと

がある

・スクリーニング期前 4 週以内の投与歴がある

被験者数 128 例(生後 1 ヵ月～4 歳未満)

使用薬剤

投与期前に選択基準を満たした患者は，以下の 2 群に割り付けられた。使用

薬剤は経口懸濁液として NPC-04 300 mg/5mL (60 mg/mL)を使用し，体重換算で

適正量をボトルからシリンジで取り出し，患者の口に直接投与した。

・NPC-04 10 mg/kg/日（1 日 2 回投与）

・NPC-04 60 mg/kg/日（1 日 2 回投与）

投与方法


・低用量：10 mg/kg/日

・高用量：1～5 日目 10 mg/kg/日，6 日目からは 5 日間隔で 10 mg/kg/日で漸増

し，60 mg/kg/日とする。

※漸増期に忍容性が認められない場合には，5 mg/kg/日の減量で，40 mg/kg/日まで漸減可。

検査・観察項目 Table 4.1.4-2 参照

評価項目

【有効性】


（1）24 時間での SST1※1発作頻度の絶対変化


（1）24 時間での SST1※1発作頻度の変化率

（2）24 時間での SST1※1+SST2※2発作頻度の絶対変化

（3）24 時間での SST1※1発作頻度で少なくとも 50％，75％，100％減少した患

者の割合

【安全性】

有害事象，臨床検査，バイタルサイン，身体検査，神経学検査，心電図検査

【薬物動態】

MHD 血漿中濃度の決定

統計手法

【有効性】

・主要評価項目：24 時間での SST1※1発作頻度の絶対変化

順位による共分散分析を用い解析


（1）24 時間での SST1※1発作頻度の変化率

順位による共分散分析を用いた解析

（2）24 時間での SST1※1+SST2※2発作頻度の絶対変化


項目内容

順位による共分散分析を用いた解析

（3）24 時間での SST1※1発作頻度で少なくとも 50％，75％，100％減少した患

者の割合

Cochran-Mantel-Haenszel 検定を用いた解析

【安全性】


実施施設 56 施設，7 ヵ国（米国，アルゼンチン，フランス，ドイツ，ブラジル，メキシ

コ，リトアニア）

試験期間 2002 年 6 月 24 日～2004 年 6 月 11 日 ※1：SST1・・・「治験発作分類 1」の略で以下に示す特徴で定義した。

・少なくとも隣り合う 2つの電極から脳波上認識できる焦点性発作パターンがあり，しかも，発作時の発射

と一致した空間及び時間展開を示し，かつ患者の通常の脳内電気活動と区別できなければならない。・少なくとも 20秒の脳波記録期間がある。・ビデオ又は両親又は訓練されている現場職員によって観察された発作時症状と発作時脳波が相関している。

※2：SST2・・・「治験発作分類 2」の略で以下に示す特徴で定義した。・少なくとも隣り合う 2つの電極から脳波上認識できる焦点性発作パターンがあり，しかも，発作時の発射

と一致した空間及び時間展開を示し，かつ患者の通常の脳内電気活動と区別できなければならない。・少なくとも 20秒の脳波記録期間がある。・発作時脳波と発作時症状との相関がない。


無作為化前

投与期漸減

後期スクリー

ニング期前観察期

無作為化

-3 日間

高用量投与

群のみビデオ脳波同時記録

日

-3 -2 -1 10 20 7 or 33

8 or 34

9 or 35

10 or 36 or Term


選択・除外基準チェックリスト ●

自動音声応答システム ● ● ●

治療歴・神経学的診療歴・

発作の病歴/発作の分類 ●

バイタルサイン及び神経学的検

査を含む身体検査（全項目） ● ●

バイタルサイン及び神経学的検

査を含む身体検査（指定項目） ● ● ● ● ● ● ● ● ●

心電図 ● ●

ビデオ脳波同時記録（入院） ● ● ● ● ● ●

発作頻度記録 ● ● ● ● ● ●


無作為化前

投与期漸減

後期スクリー

ニング期前観察期

無作為化

-3 日間

高用量投与

群のみビデオ脳波同時記録

日

-3 -2 -1 10 20 7 or 33

8 or 34

9 or 35

10 or 36 or Term

併用薬・併用療法 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

併用抗てんかん薬 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

有害事象 ● ● ● ● ● ● ●

臨床検査 ● ● ● ●

尿分析 ● ● ● ●

MHDの血中濃度 ● ● ● ●

併用抗てんかん薬の血中濃度 ● ● ● ●

治験薬投与 ● ● ● ● ●

終了記録 ●

＜患者背景＞

症例構成

本試験の症例構成を Table 4.1.4-3 に示した。本試験では 191 例がスクリーニングされ，

そのうち 128 例が無作為化された。治験を完了した症例数は，NPC-04 低用量投与群で 59

例（92.2％），高用量投与群で 56 例（87.5％）であり，治験薬の投与を中止した症例数は，

低用量投与群で 5 例（7.8％），高用量投与群で 8 例（12.5％）であった。治験薬の投与を

中止した理由は，高用量投与群では有害事象が 3 例（4.7％），同意撤回が 2 例（3.1％），

治療効果不十分が 3 例（4.7％）であり，低用量投与群では有害事象が 2 例（3.1％），同意

撤回が 2 例（3.1％），治療効果不十分が 1 例（1.6％）であった。


NPC-04 低用量

n（％）

NPC-04 高用量

n（％）

計

n（％）

スクリーニング化対象 ― ― 191

無作為化対象 64 (100.0) 64 (100.0) 128 (100.0)

治験完了 59 (92.2) 56 (87.5) 115 (89.8)

治験中止

有害事象のため 2 (3.1) 3 (4.7) 5 (3.9)

同意撤回のため 2 (3.1) 2 (3.1) 4 (3.1)

治療効果不十分のため 1 (1.6) 3 (4.7) 4 (3.1)


NPC-04 低用量

n（％）

NPC-04 高用量

n（％）

計

n（％）

計 5 (7.8) 8 (12.5) 13 (10.2) 曝露状況

NPC-04 の曝露状況を Table 4.1.4-4 に示した。低用量投与群，高用量投与群の投与期間中

央値はそれぞれ 10.5 日，37.0 日であり，両投与群とも多くの症例が，規定の投与期間であ

る 9 日間（低用量投与群），35 日間（高用量投与群）の投与を受けていた。

Table 4.1.4-4 NPC-04 投与群別投与期間

投与期間

（日）

NPC-04

低用量

n（％）

NPC-04

高用量

n（％）

計

n（％）

≧1 64 (100.0) 64 (100.0) 128 (100.0)

≧6 59 (92.2) 64 (100.0) 123 (96.1)

≧9 56 (87.5) 64 (100.0) 120 (93.8)

≧20 4 (6.3) 62 (96.9) 66 (51.6)

≧35 0 (0.0) 54 (84.4) 54 (42.2)

平均値 11.8 38.6 ―

中央値 10.5 37.0 ―

最小値 2 12 ―

最大値 29 96 ―


本試験における人口統計学的特性及び他の基準値特性を Table 4.1.4-5 に示したが，年齢

分布，性別及び人種に関しては，NPC-04 高用量投与群（60 mg/日）と低用量投与群（10

mg/日）で類似しており，年齢では 2 歳未満の症例の割合が約 65％であり，性別は男児が

やや多く，人種については白人が約 70％を占めた。ILAE の発作型分類に関しては，高用

量投与群が低用量投与群と比較し二次性全般化発作の比率が高かった。また，全体で最も

多く併用された他の抗てんかん薬は，フェノバルビタール及びバルプロ酸／バルプロ酸塩

であり，併用頻度は，37.5％，20.3％であったが，投与群別では，高用量投与群でバルプロ

酸塩の併用頻度（21.9％）がフェノバルビタールに次いで高かった。



NPC-04 投与群

低用量

N=64

n（％）

高用量

N=64

n（％）

計

N=128

n（％）

年齢

1 - < 6 ヵ月 10 (15.6) 11 (17.2) 21 (16.4)

6 - < 12 ヵ月 12 (18.8) 12 (18.8) 24 (18.8)

12 - < 24 ヵ月 19 (29.7) 19 (29.7) 38 (29.7)

24 - < 48 ヵ月 23 (35.9) 22 (34.4) 45 (35.2)

性別男性 35 (54.7) 38 (59.4) 73 (57.0)

女性 29 (45.3) 26 (40.6) 55 (43.0)

人種

黒人 3 (4.7) 5 (7.8) 8 (6.3)

白人 42 (65.6) 47 (73.4) 89 (69.5)

その他 19 (29.7) 12 (18.8) 31 (24.2)

ILAE 分類

単純部分発作 20 (31.3) 23 (35.9) 43 (33.6)

複雑部分発作 46 (71.9) 50 (78.1) 96 (75.0)

二次性全般化部分発作 24 (37.5) 35 (54.7) 59 (46.1)

その他の発作 18 (28.1) 22 (34.4) 40 (31.3)

症例の 20％以上

が併用した他の

抗てんかん薬

フェノバルビタール 24 (37.5) 24 (37.5) 48 (37.5)

バルプロ酸 13 (20.3) 13 (20.3) 26 (20.3)

バルプロ酸塩 8 (12.5) 14 (21.9) 22 (17.2)

カルバマゼピン 6 (9.4) 13 (20.3) 19 (14.8)

＜有効性＞

主要評価項目：24 時間での SST1 発作頻度の絶対変化

Table 4.1.4-6 に示すように，24 時間での部分発作頻度（SST1）の絶対変化平均値は，

NPC-04 低用量投与群で－2.8 回，高用量投与群で－7.6 回であり，低用量投与群と比較し，

高用量投与群で有意に減少した（P = 0.043）。

Table 4.1.4-6 24 時間での部分発作頻度（SST1）の絶対変化 NPC-04 低用量

N=57

NPC-04 高用量

N=59 P 値*

ベースライン平均値（標準偏差） 13.3 (22.3) 10.3 (17.8) ―

投与期平均値（標準偏差） 10.5 (24.1) 2.7 (4.4) ―

絶対変化平均値（標準偏差） -2.8 (16.0) -7.6 (17.4) ―

絶対変化中央値 -1.4 -2.0 0.043 * Cochran-Mantel-Haenszel 検定



（1）24 時間での SST1 発作頻度の変化率

Table 4.1.4-7 に示すように，24 時間での SST1 発作頻度の変化率平均値は NPC-04 低用量

投与群で－12.8，高用量投与群で－45.7 であり，低用量投与群と比較し，高用量投与群で

有意に減少した（P = 0.047）。

Table 4.1.4-7 24 時間での部分発作頻度（SST1）の絶対変化

NPC-04 低用量

N=57

NPC-04 高用量

N=59 P 値*

ベースライン平均値（標準偏差） 13.3 (22.3) 10.3 (17.8) ―

投与期平均値（標準偏差） 10.5 (24.1) 2.7 (4.4) ―

変化率平均値（標準偏差） -12.8 (114.7) -45.7 (90.4) ―

変化率中央値 -46.2 -83.3 0.047 * Cochran-Mantel-Haenszel 試験

（2）24 時間での SST1＋SST2 発作頻度の絶対変化

Table 4.1.4-8 に示すように，24 時間での電子記録による部分発作頻度（SST1＋SST2）の

絶対変化平均値は，NPC-04 低用量投与群で－3.3 回，高用量投与群で－7.8 回であり，低

用量投与群と比較し，高用量投与群で有意に減少した（P = 0.020）。

Table 4.1.4-8 24 時間での電子記録による部分発作頻度（SST1+SST2）の絶対変化

NPC-04 低用量

N=57

NPC-04 高用量

N=59 P 値*

ベースライン平均値（標準偏差） 14.0 (23.2) 10.8 (18.1) ―

投与期平均値（標準偏差） 10.8 (24.1) 3.1 (5.1) ―

絶対変化平均値（標準偏差） -3.3 (16.8) -7.8 (17.1) ―

絶対変化中央値 -1.6 -2.3 0.020 * Cochran-Mantel-Haenszel 試験（3）24 時間での SST1 発作頻度で少なくとも 50％，75％，100％減少した患者の割合

Table 4.1.4-9 に示すように，投与効果として分類された症例のうち 50％以上減少した割

合は，NPC-04 低用量投与群で 27 例（47.4％），高用量投与群で 38 例（64.4％）と NPC-04

低用量投与群よりも高用量投与群で多かったが，統計的に有意な差は認められなかった

（P = 0.088）。


Table 4.1.4-9 投与効果

NPC-04 低用量

N=57

n（％）

NPC-04 高用量

N=59

n（％）

P 値*

≧50%減少 27 (47.4) 38 (64.4) 0.088

≧75%減少 19 (33.3) 32 (54.2) ―

100%減少 10 (17.5) 19 (32.2) ― * Cochran-Mantel-Haenszel 検定＜安全性＞

有害事象

本試験において発現した有害事象を Table 4.1.4-10 に示したが，NPC-04 高用量投与群の

有害事象発現率は 73.4％（47/64 例）であり，低用量投与群の 40.6％（26/64 例）より高か

った。有害事象による投与中止に至った症例については両投与群で大きな差は認められな

かった。

器官別大分類では，感染症および寄生虫症，神経系障害，胃腸障害，一般・全身障害お

よび投与部位の状態が多く発現し，いずれも NPC-04 高用量投与群での発現意率が高かっ

た。

Table 4.1.4-10 5％以上発現した器官別大分類ごとの有害事象 NPC-04

低用量投与群

n（％）

高用量投与群

n（％）

合計

n（％）

安全性評価例数 64 (100) 64 (100) 128 (100)

有害事象発現例数 26 (40.6) 47 (73.4) 73 (57.0)

有害事象による投与中止例数 2 (3.1) 3 (4.7) 5 (3.9)

感染症および寄生虫症 9 (14.1) 25 (39.1) 34 (26.6)

神経系障害 6 (9.4) 24 (37.5) 30 (23.4)

胃腸障害 4 (6.3) 14 (21.9) 18 (14.1)

一般・全身障害および投与部位の状態 6 (9.4) 13 (20.3) 19 (14.8)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 1 (1.6) 10 (15.6) 11 (8.6)

精神障害 3 (4.7) 6 (9.4) 9 (7.0)

臨床検査 2 (3.1) 4 (6.3) 6 (4.7)

代謝および栄養障害 0 (0.0) 4 (6.3) 4 (3.1)

皮膚および皮下組織障害 4 (6.3) 4 (6.3) 8 (6.3)

Table 4.1.4-11 に示すように，最頻度の有害事象は発熱と傾眠で，発熱に関しては NPC-

04 低用量投与群で 6 例（9.4％），高用量投与群で 11 例（17.2％）であり，傾眠に関して


は低用量投与群で 3 例（4.7％），高用量投与群で 11 例（17.2％）であり，いずれも高用量

投与群で多かった。


NPC-04 低用量

N=64

n（％）

NPC-04 高用量

N=64

n（％）

計

N=128

n（％）

発熱 6 (9.4) 11 (17.2) 17 (13.3)

傾眠 3 (4.7) 11 (17.2) 14 (10.9)

死亡例

NPC-04 高用量投与群 1 例で死亡が報告された。死亡例について経過を以下の表に示した

が，死亡の原因は肺障害であり NPC-04 との因果関係は否定された。


被験者

番号

年齢

（月）

性別

発現時

投与量

（日）

死亡に至った

有害事象因果


/0005

10

男性 0 mg/kg

痙攣（発作の

増加）

肺障害

肺感染症

なし

被験者には，脳症，肺感染及び硬膜下血腫

の既往があった。20 年 3 月 2 日に発作の

増加による二次性肺疾患が発現した。

同年 3 月 24 日に肺障害で死亡した。死亡時

に NPC-04 投与は終了しており，服用してい

なかった。死亡時に服用していた薬剤は，ク

ロバザム，バルプロ酸塩，ビガバトリンであ

った。治験薬との因果関係はないと判断し

た。


重篤な有害事象を Table 4.1.4-13 に示した。

NPC-04 高用量投与群 10 例（15.6％）22 件及び低用量投与群 5 例（7.8％）8 件で重篤な

有害事象が認められた。このうち治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象は，

高用量投与群の 2 例 4 件及び低用量投与群の 1 例 2 件，計 3 例 6 件であった。高用量投与

群の 2 例は，1 例が嘔吐，他の 1 例が傾眠 2 件及びトランスアミナーゼの上昇及び高熱で

あった。低用量投与群の 1 例は傾眠及び痙攣であった。


Table 4.1.4-13 重篤な有害事象

被験者

番号

年齢

（月）性別

発現時

投与量

（mg/kg/日）

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）

有害事象重症度転帰因果

関係中止

低用量投与群

/00005 20 女性 9.1 8

大腸菌感染

発熱

腎盂腎炎

高度

中等度

高度

回復なし無

/00004 3 女性 9.1 3 傾眠，痙攣高度継続あり有

/00002 21 女性 9.8 2 てんかん重積状態高度回復なし有

/00007 10 男性 10 4 てんかん重積状態高度回復なし無

/00008 5 女性 10.1 6 てんかん重積状態中等度回復なし無

高用量投与群

/00001 42 男性

40.7

52.2

17

18

33

気管支炎

貧血，肺炎

呼吸窮迫

中等度

高度

高度

回復なし無

/00002 36 男性 52 43 嘔吐高度回復あり無

/00004 6 男性 50

60

24

42

てんかん重積状態

尿路感染中等度回復なし無

/00001 3 女性 40 23

24

肺炎

痙攣

中等度

軽度回復なし無

/00001 3 女性 38.2 21 高血圧軽度回復なし無

/00002 9 男性

10.7

33.3

40

4

11

19

傾眠

高熱

トランスアミナーゼ

上昇

傾眠

高度

中等度

中等度

中等度

回復

あり

なし

あり

あり

無

/00006 15 女性 10.7

32

2

4 てんかん重積状態高度回復なし無

/00010 31 男性 40 21 敗血症性ショック

てんかん重積状態高度回復なし無

/00001 44 女性 51.4 23 脱水，発熱

ウイルス感染，嘔吐高度回復なし無

/00005 11 男性 50.5 28 肺炎高度回復なし無




NPC-04 高用量投与群の 3 例（4.7％）及び低用量投与群の 2 例（3.1％）が有害事象により

治験薬の投与を中止した。ほとんどの症例は発作の悪化が要因であった。なお，臨床検査

値異常のために治験薬の投与を中止した症例は認められなかった。

Table 4.1.4-14 治験薬の投与中止に至った有害事象

被験者番号年齢

（月）性別

発現時

投与量

（mg/kg/日）

有害事象発

生までの投

与期間

（日）


関係

/0004 3 女性 9.1 3 傾眠，痙攣継続あり

/0002 21 女性 9.8 2 てんかん重積状態回復なし

/0001 35 男性 40 35 痙攣継続なし

/0001 43 男性 58.5 37 てんかん重積状態回復なし

/0004 35 男性 12.0

32

5

11

運動失調，振戦

嘔吐回復あり

臨床検査値

Table 4.1.4-15 に示したように，本試験において NPC-04 が投与された全症例の 99.2％

（127/128例）に臨床検査値異常がみられ，このうち高用量投与群では 100％（64/64 例）

及び低用量投与群では 98.4％（63/64 例）であったが，臨床検査値異常のために投与を中止

した症例はなかった。

血液学的検査で多くみられた臨床検査値異常は，リンパ球の増加，好中球数の減少及び

血小板数の減少であり，高用量投与群でより多く発現した。

高用量投与群の 2 例は，血液検査学的検査値異常を含む有害事象が発現し，1 例は高度

の貧血であり重篤な有害事象とされ，他の 1 例は血小板数の軽度な減少であったが，2 例

とも治験を終了した。2 例にみられた有害事象はともに治験薬との因果関係は否定された。

生化学的検査で多くみられた臨床検査値異常は，血中カリウム増加，血中アルカリホス

ファターゼ増加であり，高用量投与群でより高頻度であった。高用量投与群の 5 例で生化

学的検査値異常を伴う有害事象が認められたが，全例投与を中止することなく治験を終了

した。そのうち 3 例で発現した有害事象は，軽度な低ナトリウム血症，中等度のアルカリ

ホスファターゼ増加及び重篤な有害事象と判断された中等度のトランスアミナーゼ上昇で

あり，いずれも治験薬との因果関係は否定できないと判定された。残り 2 例で発現した有

害事象は， LDH 増加，SGOT 増加，高カリウム血症及び低蛋白血症，貧血であり，いずれ

も治験薬との因果関係は否定された。


なお，本試験において臨床的に注目すべき臨床検査値異常と定義された基準に合致した

血中ナトリウム値を示した症例はなかった。

Table 4.1.4-15 臨床的に注目すべき異常を示した症例数検査項目 NPC-04 低用量

n（％）

NPC-04 高用量

n（％）

計

n（％）

臨床検査値異常発現例数／安全性評価例数（％） 63/64 (98.4) 64/64 (100.0) 127/128 (99.2)

血液学的検

査

血小板数減少 2/45 (4.4) 9/62 (14.5) 11/107 (10.3)

増加 0/45 (0.0) 4/62 (6.5) 4/107 (3.7)

好酸球減少 0/45 (0.0) 0/62 (0.0) 0/107 (0.0)

増加 2/45 (4.4) 2/62 (3.2) 4/107 (3.7)

ヘモグロビン減少 1/46 (2.2) 4/63 (6.4) 5/109 (4.6)

増加 0/46 (0.0) 0/63 (0.0) 0/109 (0.0)

リンパ球減少 0/45 (0.0) 1/62 (1.6) 1/107 (0.9)

増加 9/45 (20.0) 23/62 (37.1) 32/107 (29.9)

好中球減少 6/45 (13.3) 11/62(17.7) 17/107 (15.9)

増加 0/45 (0.0) 0/62 (0.0) 0/107 (0.0)

白血球数減少 0/45 (0.0) 0/62 (0.0) 0/107 (0.0)

増加 3/45 (6.7) 2/62 (3.2) 5/107 (4.7)

生化学的検

査

アルカリホスフ

ァターゼ減少 0/56 (0.0) 0/64 (0.0) 0/120 (0.0)

増加 3/56 (5.4) 13/64 (20.3) 16/120 (13.3)

Ca 減少 0/56 (0.0) 0/64 (0.0) 0/120 (0.0)

増加 1/56 (1.8) 0/64 (0.0) 1/120 (0.8)

クレアチニン減少 2/56 (3.6) 3/64 (4.7) 5/120 (4.2)

増加 0/56 (0.0) 0/64 (0.0) 0/120 (0.0)

直接ビリルビン減少 0/55 (0.0) 0/64 (0.0) 0/119 (0.0)

増加 1/55 (1.8) 2/64 (3.1) 3/119 (2.5)

グルコース減少 0/56 (0.0) 2/64 (3.1) 2/120 (1.7)

増加 0/56 (0.0) 0/64 (0.0) 0/120 (0.0)

LDH 減少 0/56 (0.0) 0/64 (0.0) 0/120 (0.0)

増加 1/56 (1.8) 6/64 (9.4) 7/120 (5.8)

K 減少 0/56 (0.0) 1/64 (1.6) 1/120 (0.8)

増加 10/56 (17.9) 26/64 (40.6) 36/120 (30.0)

SGOT(AST) 減少 0/56 (0.0) 0/64 (0.0) 0/120 (0.0)

増加 1/56 (1.8) 3/64 (4.7) 4/120 (3.3)

SGPT(ALT) 減少 0/56 (0.0) 0/64 (0.0) 0/120 (0.0)

増加 1/56 (1.8) 2/64 (3.1) 3/120 (2.5)


検査項目 NPC-04 低用量

n（％）

NPC-04 高用量

n（％）

計

n（％）

臨床検査値異常発現例数／安全性評価例数（％） 63/64 (98.4) 64/64 (100.0) 127/128 (99.2)

総ビリルビン減少 4/56 (7.1) 7/64 (10.9) 11/120 (9.2)

増加 0/56 (0.0) 1/64 (1.6) 1/120 (0.8)

尿酸減少 3/56 (5.4) 5/64 (7.8) 8/120 (6.7)

増加 0/56 (0.0) 0/64 (0.0) 0/120 (0.0)

尿検査

尿タンパク質減少 0/44 (0.0) 0/62 (0.0) 0/106 (0.0)

増加 0/44 (0.0) 6/62 (9.7) 6/106 (5.7)

赤血球数/HPF 減少 0/44 (0.0) 0/62 (0.0) 0/106 (0.0)

増加 0/44 (0.0) 2/62 (3.2) 2/106 (1.9)

白血球数/HPF 減少 0/44 (0.0) 0/62 (0.0) 0/106 (0.0)

増加 2/44 (4.6) 9/62 (14.5) 11/106 (10.4) Appendix : Table 10-6～10-8 バイタルサインと体重

バイタルサイン及び体重が，規定の上限又は下限を超え臨床的に注目すべき異常変動を

示した症例数を Table 4.1.4-16 に示した。

最も高い頻度でみられた異常変動は拡張期血圧の上昇であり，NPC-04 高用量投与群で

17.2％（11/64 例），低用量投与群で 18.6％（11/59 例）であり，両群で同様な頻度であっ

た。次いで収縮期血圧の上昇であり，高用量投与群で 18.8％（12/64 例），低用量投与群で

8.5％（5/59 例）と高用量投与群で頻度が高かった。

異常変動のほとんどは一過性であり，1 例のみ有害事象として報告されたが，軽度の高血

圧であり，治験薬の投与中止はなく治験薬との因果関係はないと判断された。

Table 4.1.4-16 バイタルサインの臨床的に注目すべき異常変動 NPC-04 低用量

n（％）

NPC-04 高用量

n（％）

計

n（％）

収縮期血圧低下 2/59 (3.4) 2/64 (3.1) 4/123 (3.3)

上昇 5/59 (8.5) 12/64 (18.8) 17/123 (13.8)

拡張期血圧低下 3/59 (5.1) 4/64 (6.3) 7/123 (5.7)

上昇 11/59 (18.6) 11/64 (17.2) 22/123 (17.9)

脈拍数減少 3/60 (5.0) 3/64 (4.7) 6/124 (4.8)

増加 2/60 (3.3) 1/64 (1.6) 3/124 (2.4)


心電図

2 例で臨床的に問題となる心電図異常が認められた。1 例は，QTc 間隔が前観察期の 420

から投与終了時点で 500 となったが，引き続き継続投与試験（2340E1 試験）に入り，約 3

週間後に正常値（409）に回復した。他の 1 例はベースライン時の心電図検査で洞性徐脈，

洞性不整脈，左軸偏位であったが，NPC-04 投与 34 日目に洞性頻脈，右軸偏位となった。

この心電図上の変化は有害事象と判断されなかった。なお，当該症例は治験 28～33 日目に

低ナトリウム血症を含む有害事象が発症し，33 日目に肺炎，34 日目に発作の憎悪が認めら

れた。＜薬物動態＞

MHD のトラフ濃度範囲は，NPC-04 高用量投与群で 7.13～152 μmol/L，低用量投与群で

1.95～36.6 μmol/Lと一部オーバーラップしているが，低用量投与群と比較し高用量投与群

で差が認められた。その他のサンプリング時間である 0.5，2，5 時間でも同様に差が認め

られた。

MHD のトラフ濃度の中央値は，NPC-04 高用量投与群で 58.4 μmol/L，低用量投与群で

9.8μmol/Lであり，明らかに異なっていた。

＜まとめ＞

24 時間の部分発作頻度（SST1）の絶対変化平均値は，NPC-04 低用量投与群で－2.8 回，

高用量投与群で－7.6 回であり，低用量投与群と比較し，高用量投与群で有意に減少した

（P = 0.043）。24 時間での部分発作頻度（SST1）の減少率（中央値）は，NPC-04 高用量

投与群で 83.3％，低用量投与群で 46.2％であり，高用量投与群で有意に優れていた（P =

0.047）。

また，24 時間での脳波記録による部分発作頻度（SST1+SST2）の減少（平均値）も

NPC-04 高用量投与群で 7.8 回，低用量投与群で 3.3 回であり，高用量投与群で有意に大き

かった（P = 0.020）。以上から，1 ヵ月から 4 歳未満の小児患者を対象とした NPC-04 60

mg/kg/日の高用量の併用療法は，10 mg/kg/日の低用量と比較し部分発作をコントロールす

るうえで有効であった。

発現した有害事象については，NPC-04 高用量投与群で 73.4％，低用量投与群で 40.6％で

あり，高用量投与群で高かった。しかし，有害事象による治験薬投与の中止率は，高用量

投与群で 4.7％，低用量投与群で 3.1％とともに低かった。重篤な有害事象に関しても低用

量群よりも高用量投与群で多かったものの，高用量群で治験薬と関連があるのは 2 例のみ

であり，治験薬投与の中止に至った症例はいなかった。このことから，NPC-04 は非常に忍

容性があった。

MHD トラフ濃度範囲は一部オーバーラップしているが，MHD トラフ濃度の中央値は，

NPC-04 高用量投与群で 58.4 μmol/L，低用量投与群で 9.8 μmol/Lであり，両投与群で明

らかに異なっていた。OT/PE1 試験において，成人併用療法での 600 mg/日の投与量は，プ

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ラセボよりも有効であることが示され，その際の MHD トラフ濃度の平均値は 18.3 μmol/L

であった。この値は，本試験における低用量投与群よりも高い数値であった。


4.1.5 外国 026 試験（参考資料）

Safety and efficacy of high- versus low-dose oxcarbazepine monotherapy in patients with

uncontrolled partial-onset seizures

5.3.5.1-5 参


表題コントロール不良の部分発作患者を対象とし，NPC-04 単剤療法の安全性及び

有効性における高用量と低用量の比較

試験の目的

単純部分発作，複雑部分発作，二次性全般化発作に進展する部分発作を含む

コントロール不良の部分発作患者を対象とし，NPC-04 単剤療法の投与量

2,400 mg/日と 300 mg/日における安全性と有効性を検討する。また，NPC-04単剤療法における投与量と血漿中濃度の関係を調べる。



ル


1200mg

900mg

600mg

300mg

-56 1 7 14 21 28 56 84 98 112 126 140 154 182 210 Day

ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ期(CBZ単剤投与)

非盲検切替期(CBZ→OXC)

2400mg

300mg

2400mg

非盲検観察期漸減期

二重盲検期

維持投与期

CBZ：カルバマゼピン，OXC：オクスカルバゼピン（NPC-04）

対象単純部分発作，複雑部分発作，二次性全般化発作に進展する部分発作を含む

カルバマゼピン単剤投与でコントロール不良の部分発作患者

選択基準

以下のいずれも満足する患者を対象とした。

① 12 歳以上で管理良好の環境に居住する外来男女患者

② 初経前，更年期後少なくとも 1 年経過した女性患者，不妊手術した女性患

者，又は治験参加前及び治験中少なくとも 1 ヵ月間有効な避妊（子宮内避

妊器具又は殺精子剤とバリア）をしている女性患者。禁欲は治験依頼者

のメディカルモニターによって同意前に容認されていること。治験エン

トリー前 3 ヵ月間正常な月経周期で出産可能な女性。治験エントリー直前

に血清β－サブユニット HCG RIA 妊娠検査で陰性となった女性。

③ 単純部分発作，複雑部分発作，二次性全般化発作を有する部分発作と診断

された患者（ILAE 1981 の発作型分類）

④ 56 日間あるスクリーニング期間中の 28 日間に 2～40 回の部分発作を有す

る患者


項目内容

⑤ 非盲検切替期前少なくとも 56 日間 800～1,600 mg／日でカルバマゼピン単

剤療法を実施した患者

⑥ 治験エントリー前に脳波又はビデオ脳波同時記録により確認された異常所

見が局在関連てんかんの特徴と矛盾しない患者

⑦ 以前 CAT スキャン又は MRI により，占拠性病変又は進行性神経学的疾患

がないと判断された患者。また，画像検査施行後，そのような病変又は疾

患を示唆するような身体所見の変化を認められないこと。

⑧ 初回来院時に体重が 41 kg 以上の患者

⑨ 初回来院時に血清 Na 濃度が 130 mEq/L 以上の患者

⑩ 治験内容を十分説明した後，インフォームドコンセントに同意した患者，

又は法的に認められた保護者の同意があること。

除外基準

以下のいずれかに該当する患者は除外した。

① 信頼性の高い避妊を実行していない出産可能な女性患者，妊娠中の女性患

者（治験エントリー直前に血清妊娠テストで陽性），又は授乳中の女性患

者

② 治療可能な要因(代謝障害，有害物質の曝露又は進行中の感染症など)によ

る発作で，てんかんを患っていない患者

③ 偽発作の患者

④ 適切な抗痙攣薬の服用にもかかわらず，過去 3 ヵ月間に全般てんかん重積

の既往がある患者

⑤ 群発発作を有する患者（群発とは，例えば 30 分以内に発作が多発してい

ると定義する。）

⑥ 進行性疾患の患者

⑦ 治験責任医師により，過去の抗てんかん薬治療で服薬の遵守ができないと

判断された患者

⑧ 直近 2 年以内に治験参加が不適切な又本プロトコールで容認されていない

薬物治療を必要とするような重大な内科疾患の既往のある患者（心血管障

害，肝障害，腎障害，婦人科系の疾患，筋骨格障害，胃腸障害，代謝障

害，血液学的疾患，内分泌系障害，転移性がん，進行性神経学的疾患な

ど）

⑨ 悪性腫瘍のある患者又は治験エントリー5 年以内に悪性腫瘍の既往がある

患者

⑩ 心電図で臨床上重大な異常が認められた患者

⑪ 臨床上関連する精神障害の既往がある患者，又は過去 6 ヵ月以内に電撃療

法や薬剤の長期投与を必要とする気分障害（DSM-IV）の既往がある患者

⑫ 自殺企図の既往のある患者

⑬ 治験参加前 1 年間にアルコール中毒症や薬物乱用の既往のある患者

⑭ 必要以上にベンゾジアゼピンを常用している患者

⑮ 治験エントリー前 60 日以内に他の治験薬を服用又は治験器具を使用して

いた患者


項目内容

⑯ ジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗剤（フェロジピンなど）を服用

していた患者

⑰ 治験エントリー30 日以内に献血した患者

⑱ 自力又は介助があっても薬剤を服用できない及び／又は発作日記記録を継

続できない患者（信頼性の高い規則遵守のためにもし介助が必要なら，治

験期間中に介助を利用できる。）

被験者数 94 例（12～65 歳）

使用薬剤

56 日間のスクリーニング期間中に選択基準を満たした患者は，以下の 2 群に分けられた。使用薬剤は NPC-04 錠又はプラセボ錠であり，プラセボ錠で錠

数調整を行うことで投与スケジュール毎に全例が同じ錠数を服用した。

・NPC-04 300 mg/日（1 回 150 mg を 1 日 2 回投与）

・NPC-04 2,400 mg/日（1 回 1,200 mg を 1 日 2 回投与）

投与方法


2,400 mg 投与群：1 日目 600 mg/日，7 日目 1,200 mg/日，14 日目 1,800 mg/日， 21 日目 2,400 mg/日

300 mg 投与群：1 日目 600 mg/日，7 日目 1,200 mg/日，14 日目 1,800 mg/日， 21 日目 2,400 mg/日，84 日目 1,800 mg/日，98 日目 1,200 mg/日，112 日目 600 mg/日，126 日目 300 mg/日

※事前に服用しているカルバマゼピンは 1 週毎に 25％減量し，21 日目に

中止した。

中止基準：

・二重盲検試験期間中の 28 日間に部分発作頻度が 2 倍に増加した場合

・非盲検前観察期間中に最高連続 2 日間発作頻度が 2 倍に増加した場合

・非盲検前観察期間中で発現していない二次性全般化発作が発現した場合

・治験責任医師によって介入が必要であると判断された，二次性全般化発作（連続発作又はあらゆるサブタイプの発作のてんかん重積）の持続期間が延

長した場合

評価項目

【有効性】

・主要評価項目：中止基準のいずれか一つに該当するまでの時間

・副次評価項目：中止基準のいずれか一つに該当した症例の割合

【安全性】

有害事象，身体検査，バイタルサイン検査， CAT スキャン／MRI 検査，心

電図検査，臨床検査，妊娠検査，尿中薬物スクリーニング検査

【薬物動態】

MHD 又は DHD の血漿中レベルの評価



項目内容

統計手法

【有効性】

・主要評価項目：中止基準のいずれか一つに該当するまでの時間

Log-rank 試験，Kaplan-Meier 生存率曲線，Cox 比例ハザード回帰モデルを

用い解析

・副次評価項目：中止基準のいずれか一つに該当した症例の割合


【安全性】

治療群における安全報告や測定データの要約。

【薬物動態】

統計的薬物モデル解析




非盲検切替期（日）非盲検

前観察期

（日）


漸減期（日）維持投与期（日）

1 7 14 21 28 56 84 98 112 126 140 154 182 210

文書同意取得 ●1

治療歴 ●


CATスキャン／MRI ●2

発作型の分類 ●

身体検査（全項目） ● ●

心電図 ●1 ●

身体検査（指定項目） ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

発作頻度／記録 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

併用薬剤／併用療法 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

有害事象 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

臨床検査 ●1 ● ● ● ● ● ● ● ●

尿中薬物スクリーニン

グ検査 ●1 ●

妊娠検査 ●1 ●

治験薬血中濃度測定 ● ● ● ● ● ● ●

CBZ 濃度測定 ● ● ● ●

終了記録 3 ●

CBZ 減量 ● ● ●


CBZ：カルバマゼピン 1：これらは，初回来院前の 7-14日間に実施 2：てんかん診断のための CAT/MRIは治験エントリー前に実施 3：終了記録は 14回目来院時又は中止・脱落時に記載＜患者背景＞

症例構成


本試験に 143 例が組み入れられ，96 例（67.1％）が二重盲検試験期で無作為に割り付け

られた（2,400 mg 投与群 51 例，300 mg 投与群 45 例）。

無作為に割り付けられた症例 96 例のうち 86 例（89.6％）が治験を完了し，残り 10 例

（10.4％）は治験を中止した。

非無作為化症例 47 例のうち，21 例（44.7％）が非盲検切替期に，26 例（55.3％）が非盲

検前観察期に治験を中止した。非無作為化症例 47 例の内訳としては，24 例（51.1％）は有

害事象，15 例（31.9％）は治療効果ほとんどなし，4 例（8.5％）は同意の撤回，1 例

（2.1％）は臨床検査異常，2 例（4.3％）はコンプライアンス不良，1 例（2.1％）は管理上

の理由であった。

Table 4.1.5-3 症例構成非無作為化 300 mg

投与群

2,400 mg

投与群

計

全症例数 47 45 51 143

無作為化対象例数 0 45 51 96

二重盲検

試験期完了

中止基準該当 0 40 30 70

二重盲検試験完了 0 0 16 16

計 0 40 46 86

中止例数

有害事象のため 24 0 0 24

死亡のため 0 0 1 1

その他の理由 23 5 4 32

計 47 5 5 57

有効性解析 ITT解析※1 0 45 49 94

安全性解析臨床検査 47 45 51 143

有害事象 47 45 51 143

薬物動態

解析

解析対象症例数 15 43 46 104

有効性との関連 0 43 46 89

安全性との関連 0 43 46 89 ※1：2例は，二重盲検試験前に治験を中止した。


曝露状況


NPC-04 を服用した 143 例中 96 例（67.1％）は，NPC-04 に切替え 2,400 mg/日投与で 56

日間の非盲検前観察期を完了した。NPC-04 投与期間として 30 週以上の症例数は，2,400

mg 投与群で 21 例（41.2％），300 mg 投与群で 4 例（8.9％）であった。NPC-04 投与期間

の中央値は，2,400 mg 投与群で 27.1 週，300 mg 投与群で 17.1 週であった。

Table 4.1.5-4 治験薬投与期間中の平均投与用量と症例数

曝露期間（週）

非無作為化対象

N=47

n（％）

NPC-04

300 mg/日

N＝45

n（％）

NPC-04

2,400 mg/日

N＝51

n（％）

計

N=143

n（％）

0 - < 4 10 (21.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (7.0)

4 - <12 31 (65.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 31 (21.7)

12 - <18 6 (12.8) 25 (55.6) 16 (36.4) 47 (32.9)

18 - <30 0 (0.0) 16 (35.5) 14 (27.4) 30 (21.0)

≧30 0 (0.0) 4 (8.9) 21 (41.2) 25 (17.5)

平均値／中央値

（範囲） 6.9/6.7

(0.4 - 14.3)

18.4/17.1

(12.7 - 35.9)

23.8/27.1

(12.3 - 32.1)

16.6/16.0

(0.4 - 35.9)


96 例が 11 施設で無作為化され，うち 94 例を ITT 解析対象とした。ITT 解析対象 94 例の

人口統計学的及び他の基準値の特性を Table 4.1.5-5 に示した。94 例中 46 例（48.9％）が男

性，81 例（86.2％）が白人であり，平均年齢は 35.1 歳（12～65 歳），平均体重は 75.9 kg

（41.0～152.4 kg）であった。

また，投与別にみると，男性患者数は NPC-04 2,400 mg 投与群で 22 例（44.9％），300

mg 投与群で 24 例（53.3％）と 300 mg 投与群で男性比率が高かった。平均年齢，平均体重，

人種は各投与群で類似しており，人種については白人が 86％以上と最も多かった。

スクリーニング期におけるカルバマゼピン平均投与用量は，NPC-04 2,400 mg 投与群で

1,308.2 mg/日，300 mg 投与群で 1275.6 mg/日であり，各投与群で同様であった。

非盲検前観察期における 28 日間の部分発作頻度の中央値は，NPC-04 2,400 mg 投与群で

6.5 回，300 mg 投与群で 5.5 回，最高連続 2 日間発作頻度の中央値は，2,400 mg 投与群で

4.0 回，300 mg 投与群で 3.0 回であり，各投与群で同様であった。



300 mg 投与群 2,400 mg 投与群計

45 例 49 例 94 例

性別男性（％） 24 (53.3) 22 (44.9) 46 (48.9)

女性（％） 21 (46.7) 27 (55.1) 48 (51.1)

人種白人（％） 39 (86.7) 42 (86.1) 81 (86.2)

その他（％） 6 (13.3) 7 (13.9) 13 (13.8)

平均年齢（歳，範囲） 34.6 (18.0～53.0) 35.6 (12.0～65.0) 35.1 (12.0～65.0)

平均体重（kg，範囲） 75.2 (41.0～113.6) 76.5 (46.4～152.4) 75.9 (41.0～152.4)

スクリーニング期でのカルバマゼピン

の平均投与用量（mg/日，範囲） 1,275.6

(800.0～1,800.0)

1,308.2

(800.0～1,800.0)

1,292.6

(800.0～1,800.0)

28 日間の非盲検前観察期での部分発作頻度の中央値（範囲）

5.5 (0.0～71.5) 6.5 (0.0～59.5) 6.0 (0.0～71.5)

28 日間の非盲検前観察期での二次性全

般化発作頻度の中央値（範囲） 0.0 (0.0～9.0) 0.0 (0.0～15.5) 0.0 (0.0～15.5)

非盲検前観察期での最高連続 2 日間発

作頻度の中央値（範囲） 3.0 (0.0～18.0) 4.0 (0.0～16.0) 3.0 (0.0～18.0)

Appendix : Exhibit 7.1-1, 7.1-2 ＜有効性＞

主要評価項目：中止基準に該当するまでの時間

中止基準に該当するまでの時間の中央値は，2,400 mg 投与群で 68 日間に対し，300 mg

投与群で 28 日間であった。そこで Log-rank 試験で解析した結果，中止基準に該当するま

での時間は，300 mg 投与群と比較し 2,400 mg 投与群で統計的に有意な差が認められた（P

= 0.0001）。

Figure 4.1.5-1 投与量群別の中止率の Kaplan-Meier 生存率曲線

中止までの時間（日）

投与群： 2,400 mg／日 300 mg／日

中止率


副次評価項目：中止基準に該当した症例の割合

中止基準の１つに該当した症例の割合の投与群間比較を Table 4.1.5-6 に示した。表中の

「最悪ケース」は，NPC-04 2,400 mg 投与群は治験薬投与の中止に至った症例 3 例を二重盲

検試験期に中止基準該当の症例数とみなし，NPC-04 300 mg 投与群で治験薬投与の中止に

至った症例 5 例は二重盲検試験期を完了した症例数とみなした場合とした。

Cochran Mantel-Haenszel試験で解析した結果，中止基準に該当した患者の割合は 2,400

mg 投与群 49 例中 33 例（67.3％），300 mg 投与群 45 例中 40 例（88.9％）であり，2,400

mg 投与群で統計的に有意な差が認められた（P = 0.010）。

Table 4.1.5-6 中止基準の１つに該当した症例の割合の投与群間比較

300 mg 投与群

N=45

n（％）

2,400 mg 投与群

N=49

n（％）

P 値 1

最悪ケース 2 40 (88.9) 33 (67.3) 0.010 1：Cochran-Mantel-Haenszel試験に基づくＰ値 2：最悪ケースの分析のために，治験中止に至った NPC-04 2,400 mg投与群の 3例は，二重盲検試験期に中止したもの

として分類され，治験中止に至った 300 mg投与群 5例は，二重盲検試験期を完了したものとして分類した。各投与群における中止基準に該当した頻度分布を Table 4.1.5-7 に示した。

中止基準に該当した症例のうち，月間部分発作頻度が非盲検前観察期のいずれの 28 日間

の頻度よりも 2 倍増加している症例は，NPC-04 2,400 mg 投与群で 15 例（32.6％），300

mg 投与群で 17 例（42.5％）であり，両投与群で最も一般的な要因であった。

Table 4.1.5-8 に示したように，中止基準に該当した症例に関し，NPC-04 1,200 から 600

mg への漸減期前（≦28 日）では，300 mg 投与群で 22 例（55.0％）に対し 2,400 mg 投与群

で 14 例（30.4％）であった。また，600 から 300 mg への漸減期前（≦42 日）では，300

mg 投与群で 34 例（85.0％）に対し 2,400 mg 投与群で 19 例（41.3％）であった。

Table 4.1.5-7 各投与群における中止基準に該当した頻度分布

300 mg 投与群

N=40

n（％）

2,400 mg 投与群

N=46

n（％）

月間部分発作頻度が前観察期のいずれの 28 日間

の頻度よりも 2 倍増加した症例数 17 (42.5) 15 (32.6)

最高 2 日間連続発作頻度が前観察期の 2 倍増加し

た症例数 8 (20.0) 7 (15.2)

二次性全般化発作を新規に発現した症例数 10 (25.0) 5 (10.9)

治験責任医師の介入が必要な発作の発現 5 (12.5) 3 (6.5)


Table 4.1.5-8 各投与群による中止基準のいずれか１つに該当した症例数の頻度分布

300 mg 投与群

N=40

n（％）

2,400 mg 投与群

N=46

n（％）

無作為化後累積日数

≦14 8 (20.0) 6 (13.0)

≦28 22 (55.0) 14 (30.4)

≦42 34 (85.0) 19 (41.3)

≦56 38 (95.0) 23 (50.0)

≦70 39 (97.5) 26 (56.5)

≦126 40 (100.0) 30 (65.2)

計 40 (100.0) 30 (65.2)

＜安全性＞

有害事象

（1）非盲検切替期，前観察期

非盲検期における有害事象発現状況を二重盲検期に移行しなかった症例と移行した症例

に分けて Table 4.1.5-9 に示した。有害事象発現率は，二重盲検期に移行しなかった症例と

移行した症例で差はなかったが，有害事象の程度については二重盲検期に移行しなかった

症例が高度の有害事象が多かった。また，有害事象のために投与中止に至った症例も，二

重盲検期に移行しなかった症例で 24 例（51.1％）と多かった。これは，二重盲検期に移行

しなかった症例の約半数が有害事象により移行できなかったことを示している。

Table 4.1.5-9 非盲検期に発現した有害事象の概要

二重盲検期に

移行しなかった症例

n（％）

二重盲検期に

移行した症例

n（％）

合計

n（％）

安全性評価症例数 47 (100.0) 96 (100.0) 143 (100.0)

有害事象発現例数 44 (93.6) 89 (92.7) 133 (93.0)

軽度 15 (31.9) 59 (61.5) 74 (51.7)

中等度 17 (36.2) 27 (28.1) 44 (30.8)

高度 12 (25.5) 3 (3.1) 15 (10.5)

有害事象による投与中止例数 24 (51.1) 0 (0.0) 24 (16.8) Appendix:Table9.1.-4A ※ 非盲検期の使用薬剤・・・NPC-04 600～2,400 mg/日，カルバマゼピン 800～1,600 mg/日


症状別にみると非盲検期に最も多くみられた有害事象の器官分類では，「神経系障害」，

「消化管障害」及び「一般的全身障害」であり，具体的な症状としては浮動性めまい

（36.4％），頭痛（35.7％），悪心（17.5％）及び疲労（25.9％）であった。また，二重盲

検期に移行した症例と移行しなかった症例で有害事象を比較すると，移行しなかった症例

で発現した運動失調，不眠症及び嘔吐は，移行した症例より 2 倍以上高い発現率であった。

高度と判定された有害事象は，二重盲検期に移行しなかった症例が 12 例（25.5％）と移

行した症例の 3 例（3.1％）と比較し多く，症状としては浮動性めまい，低ナトリウム血症

などであった。

Table 4.1.5-10 非盲検期に 5％以上発現した有害事象


N=47

無作為化対象

N=96

計

N=143

n（％）高度（％） n（％）高度（％） n（％）高度（％）

有害事象発現例数 44 (93.6) 12(25.5) 89 (92.7) 3 (3.1) 133(93.0) 15 (10.5)

神経系障害

記憶喪失 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (7.3) 0 (0.0) 7 (4.9) 0 (0.0)

不安症 1 (2.1) 0 (0.0) 5 (5.2) 0 (0.0) 6 (4.2) 0 (0.0)

運動失調 8 (17.0) 0 (0.0) 5 (5.2) 0 (0.0) 13 (9.1) 0 (0.0)

錯乱状態 3 (6.4) 0 (0.0) 2 (2.1) 0 (0.0) 5 (3.5) 0 (0.0)

浮動性めまい 19 (40.4) 2 (4.3) 33 (34.4) 1 (1.0) 52 (36.4) 3 (2.1)

歩行障害 3 (6.4) 0 (0.0) 1 (1.0) 0 (0.0) 4 (2.8) 0 (0.0)

頭痛 17 (36.2) 0 (0.0) 34 (35.4) 0 (0.0) 51 (35.7) 0 (0.0)

感覚鈍麻 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (5.2) 1 (1.0) 5 (3.5) 1 (0.7)

不眠症 8 (17.0) 0 (0.0) 7 (7.3) 0 (0.0) 15 (10.5) 0 (0.0)

神経過敏 2 (4.3) 0 (0.0) 7 (7.3) 0 (0.0) 9 (6.3) 0 (0.0)

傾眠 7 (14.9) 0 (0.0) 11 (11.5) 0 (0.0) 18 (12.6) 0 (0.0)

振戦 3 (6.4) 0 (0.0) 5 (5.2) 0 (0.0) 8 (5.6) 0 (0.0)

消化管障害

食欲減退 3 (6.4) 0 (0.0) 3 (3.1) 0 (0.0) 6 (4.2) 0 (0.0)

下痢 5 (10.6) 0 (0.0) 13 (13.5) 0 (0.0) 18 (12.6) 0 (0.0)

消化不良 6 (12.8) 0 (0.0) 9 (9.4) 0 (0.0) 15 (10.5) 0 (0.0)

歯肉炎 3 (6.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (2.1) 0 (0.0)

悪心 11 (23.4) 1 (2.1) 14 (14.6) 0 (0.0) 25 (17.5) 1 (0.7)

嘔吐 8 (17.0) 0 (0.0) 5 (5.2) 0 (0.0) 13 (9.1) 0 (0.0)

一般的全身障

害

疲労 14 (29.8) 1 (2.1) 23 (24.0) 1 (1.0) 37 (25.9) 2 (1.4)

損傷 3 (6.4) 0 (0.0) 1 (1.0) 0 (0.0) 4 (2.8) 0 (0.0)

呼吸器系障害

咳嗽 4 (8.5) 0 (0.0) 3 (3.1) 0 (0.0) 7 (4.9) 0 (0.0)

鼻炎 3 (6.4) 0 (0.0) 4 (4.2) 0 (0.0) 7 (4.9) 0 (0.0)

上気道感染症 2 (4.3) 0 (0.0) 9 (9.4) 0 (0.0) 11 (7.7) 0 (0.0)



N=47

無作為化対象

N=96

計

N=143

n（％）高度（％） n（％）高度（％） n（％）高度（％）

皮膚・皮膚付

属器障害

発疹 3 (6.4) 1 (2.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (2.1) 1 (0.7)

皮膚乾燥症 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (5.2) 0 (0.0) 5 (3.5) 0 (0.0)

代謝・栄養障

害低ナトリウム血症 3 (6.4) 3 (6.4) 1 (1.0) 0 (0.0) 4 (2.8) 3 (2.1)

特殊感覚障害複視 8 (17.0) 0 (0.0) 13 (13.5) 1 (1.0) 21 (14.7) 1 (0.7)

視覚異常 6 (12.8) 0 (0.0) 10 (10.4) 0 (0.0) 16 (11.2) 0 (0.0)

感染症・寄生

虫症ウイルス感染 3 (6.4) 0 (0.0) 7 (7.3) 0 (0.0) 10 (7.0) 0 (0.0)

Appendix:Table9.1.-4A

（2）二重盲検試験期

二重盲検期における NPC-04 300 mg 投与群と 2,400 mg 投与群の有害事象発現状況を比較

すると，2,400 mg 投与群の発現率（76.5％）が 300 mg 投与群の発現率（60.0％）より高か

ったが，2,400 mg 投与群が 300 mg 投与群と比較し，より長期間（37％）投与されたことが

一因と考えられた。また，有害事象の程度については，2,400 mg 投与群で中等度，高度の

有害事象がやや多かった。

Table 4.1.5-11 二重盲検期に発現した有害事象の概要 300 mg/日投与群

n（％）

2,400 mg/日投与群

n（％）

合計

n（％）

安全性評価症例数 45 (100.0) 51 (100.0) 96 (100.0)

有害事象発現例数 27 (60.0) 39 (76.5) 66 (68.8)

軽度 16 (35.6) 19 (37.3) 35 (36.5)

中等度 7 (15.6) 14 (27.5) 21 (21.9)

高度 4 (8.9) 6 (11.8) 10 (10.4)

有害事象による投与中止例数 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) Appendix:Table9.1.-4B

二重盲検期に発現した有害事象の主な器官分類は，神経系障害と消化管障害であり，症

状としては頭痛，浮動性めまい，悪心等であった。これら有害事象の発現率は，2,400 mg

投与群で 300 mg 投与群の 2 倍以上であったが，理由の一つは上記と同じであった。高度の

有害事象は，2,400 mg 投与群で 6 例（11.8％）であり，内訳は損傷，体重増加，虚血，関

節痛，運動失調，痙攣増悪，浮動性めまい及び頭痛であった。300 mg 投与群では 4 例

（8.9％）に高度の有害事象が発現し，高度の頭痛，無力症，痙攣及び浮動性めまいであっ

た。


Table 4.1.5-12 二重盲検期に 5％以上発現した有害事象 NPC-04

300 mg/日

N=45

2,400 mg/日

N=51

計

N=96

n（％）高度

（％） n（％）高度

（％） n（％）高度

（％）

有害事象発現例数 27 (60.0) 4 (8.9) 39 (76.5) 6 (11.8) 66 (68.8) 10 (10.4)

神経系障害

不安症 3 (6.7) 0 (0.0) 4 (7.8) 0 (0.0) 7 (7.3) 0 (0.0)

運動失調 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (5.9) 1 (2.0) 3 (3.1) 1 (1.0)

痙攣増悪 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (5.9) 1 (2.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

浮動性めまい 3 (6.7) 1 (2.2) 6 (11.8) 1 (2.0) 9 (9.4) 2 (2.1)

頭痛 5 (11.1) 2 (4.4) 15 (29.4) 1 (2.0) 20 (20.8) 3 (3.1)

傾眠 2 (4.4) 0 (0.0) 3 (5.9) 0 (0.0) 5 (5.2) 0 (0.0)

消化管障害嘔吐 2 (4.4) 0 (0.0) 4 (7.8) 0 (0.0) 6 (6.3) 0 (0.0)

悪心 1 (2.2) 0 (0.0) 6 (11.8) 0 (0.0) 7 (7.3) 0 (0.0)

一般的全身障害疲労 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (7.8) 0 (0.0) 4 (4.2) 0 (0.0)

損傷 4 (8.9) 0 (0.0) 2 (3.9) 0 (0.0) 6 (6.3) 0 (0.0)

呼吸器系障害上気道感染 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (7.8) 0 (0.0) 4 (4.2) 0 (0.0)

特殊感覚障害視覚異常 1 (2.2) 0 (0.0) 5 (9.8) 0 (0.0) 6 (6.3) 0 (0.0)

感染症・寄生虫症ウイルス感染 2 (4.4) 0 (0.0) 3 (5.9) 0 (0.0) 5 (5.2) 0 (0.0) Appendix:Table9.1.-4B 死亡

2,400 mg 投与群で 1 例の死亡が報告されたが，この 1 例に認められた有害事象は心臓の

急性虚血であり，治験薬との因果関係はないと考えられた。死亡例について経過を以下の

表に示した。



被験者

番号

年齢

性別

投与群

投与量

（日）

死亡に至っ

た有害事象治験薬との

因果関係他の医学的状態

/522

50 歳

男性 2,400 mg 虚血おそらくなし

治験薬投与開始から 98 日の 19 年 2 月9 日に，死亡した。被験者は，非盲検切替

期及び前観察期を完了し，NPC-04 2,400 mg/日で二重盲検試験期に無作為に割り付

けされていた。同年 2 月 8 日と 9 日⌐

投与を受けていなかったが，軽度のイfiⱨ

ルエンザ様症状，軽度の胸痛が発現し√⁹

⁷死亡時のデータが不十分であったが，

追跡調査の結果，死亡原因は，高度の急性

虚血による心臓へのダメージと判断され，

治験薬との因果関係はないと判断された。



非盲検切替期，前観察期に 7 例で重篤な有害事象が認められた。うち 6 例は非盲検試験

期に治験を中止した。また，7 例中 4 例は発作の増加が認められた。

7 例が非盲検切替え期と前観察期に重篤な有害事象が発現し，このうち 6 例は以下の理

由で治験を中止した。4 例は重篤な有害事象のため，1 例は効果が十分でないため，1 例は

同意撤回のために治験を中止した。重篤な有害事象の内訳は，7 例中 4 例で発作回数の増

加，2 例で低ナトリウム血症等であった。また，4 例は治験薬との因果関係は否定されてい

る。

Table 4.1.5-14 非盲検切替期，前観察期での重篤な有害事象発現例一覧

被験者

番号年齢性別

投与群

投与量

（日）

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


非盲検

切替期

/109 25 男性

2,400 mg

25 痙攣（発作の増加）回復なし無

/110 44 男性

1,800 mg

14 大発作痙攣（発作の増加）回復なし有

/104 20 女性 1,200 mg

12

20

大発作痙攣

（てんかん重積状態）回復

おそらく

なし有

非盲検

前観察

期

/569 35 女性

1,800 mg

35

浮動性めまい，感覚鈍麻

視覚障害，複視，感覚異

常，発作（椎骨動脈痙攣）

回復なし無

/106 45 女性

2,400 mg

47

53

傾眠

錯乱状態回復あり有


被験者

番号年齢性別

投与群

投与量

（日）

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


54 運動失調

/101 22 女性

2,400 mg

71 低ナトリウム血症，痙攣

（全般化強直間代発作）回復あり有

/108 47 女性 2100 mg 59 低ナトリウム血症回復

おそらく

あり無

（2）二重盲検試験期

Table 4.1.5-15 に示すように，4 例が二重盲検期に重篤な有害事象を発現し，うち 2 例が

NPC-04 300 mg 投与群（4.4％），2 例が 2,400 mg 投与群（3.9％）であった。いずれも発作

の増加又は全般性強直間代発作のために入院したが，治験の中止には至らなかった。また，

４例に発現した重篤な有害事象と治験薬との因果関係は否定されている。

Table 4.1.5-15 二重盲検試験期での重篤な有害事象発現例一覧

被験者

番号年齢性別

投与群

投与量

（mg/日）

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


関係中止

/546 31 女性

300 mg投与群

1,200 mg 140 痙攣（発作の増加）回復

おそらく

なし無

/556 43 女性 300 mg投与群

300 mg 154 痙攣（発作の増加）回復なし無

/520 28 女性 2,400 mg投与群

2,400 mg 182 痙攣（発作の増加）継続なし無

/569 35 女性 2,400 mg投与群

2,400 mg 112

痙攣（全般化強直間

代発作）回復なし無

（3）非盲検前観察期と二重盲検試験期間中の疑わしい重篤な有害事象

非盲検前観察期と二重盲検試験期間中の疑わしい重篤な有害事象を Table 4.1.5-16 に示し

た。現在の定義に該当せず，かつ重篤な有害事象として分類できない重篤な有害事象を

「疑わしい重篤な有害事象」とした。


Table 4.1.5-16 非盲検前観察期と二重盲検試験期間中の疑わしい重篤な有害事象

被験者番号年齢性別有害事象

発現日

投与期間

（日）有害事象因果関係

/114 44 女性 1996/10/21 14 発熱，発疹あるかもしれない

/119 25 女性 1997/1/8 21 発作の増加おそらくなし

/559 39 男性 1996/7/9 140 痙攣（二次性全般化強直間代発作）なし

/598 31 女性 1996/7/6 84 痙攣（発作の増加）なし

/573 33 女性 1996/1/5 85 痙攣（全般化強直間代発作）おそらくなし



Table 4.1.5-17 に示したように，非盲検切替期，前観察期に 24 例が有害事象により治験

を中止した。最も一般的な投与用量制限による有害事象は，神経系障害，消化管障害，一

般的全身障害であった。

また，非盲検切替え期，前観察期に 2 例が臨床検査値で異常が認められ，治験薬投与を

中止した。1 例は血中グルコース濃度が 107 mg/dLから 237～368 mg/dLに上昇した。もう

1 例は白血球数が 2.5 x 109/Lから 3.8x109/Lに増加した。

Table 4.1.5-17 非盲検切替期及び前観察期における治験薬の投与中止に至った有害事象


投与群

投与量

（日）

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


/110 53 男性 600 mg

4

5

7

傾眠

下痢，悪心，嘔吐

頭痛，浮動性めまい

末梢性浮腫

回復あるかもしれない

/111 20 女性 600 mg 3 発作後精神錯乱継続あるかもしれない

/110 44 男性

NPC-04:

1,800 mg

CBZ:

300 mg

15 大発作痙攣回復なし

/117 26 女性 2,400 mg 36 朦朧状態，悪心継続おそらくあり

/104 20 女性

NPC-04:

1,200 mg

CBZ:

400 mg

20 大発作痙攣回復おそらくなし



投与群

投与量

（日）

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


/103 27 女性 2,400 mg 7 浮動性めまい回復あり

/103 41 女性 1,200 mg 14

31

錯乱状態

運動失調継続


おそらくあり

/108 56 男性 1,800 mg

18

18

18

18

複視

嘔吐

浮動性めまい

運動失調

回復



おそらくあり

おそらくあり

/101 50 女性 600 mg 30 頭痛，運動失調

浮動性めまい継続あるかもしれない

/106 45 女性 2,400 mg

42

48

49

傾眠

錯乱状態，思考異常

運動失調

回復あるかもしれない

/106 26 女性 2,400 mg 87 血中グルコース増加継続あるかもしれない

/107 35 女性 2,400 mg 27

28

複視，頭痛

歩行障害回復あるかもしれない

/108 66 男性 1,200 mg 30

31

浮動性めまい

視覚障害継続おそらくあり

/109 58 女性 2,400 mg 29 運動失調継続おそらくあり

/113 33 女性 600 mg 3

22

浮動性めまい

運動失調回復おそらくあり

/114 44 女性 1,200 mg 12 発疹回復あり

/120 33 女性 2,400 mg 29 白血球減少症回復おそらくあり

/103 42 男性 2,400 mg 64 悪心，嘔吐回復おそらくあり

/107 24 男性 2,400 mg 29 インフルエンザ様症候群継続あるかもしれない

/105 51 女性 2,400 mg 18 疲労継続おそらくあり

/101 33 男性 600 mg 2 振戦，発熱，筋緊張亢進継続あるかもしれない

/101 39 女性 600 mg

2

3

8

9

疲労

咽頭炎，胸痛

悪心

悪寒

継続



おそらくあり

なし

/103 36 女性 1,200 mg 85 視覚障害継続あるかもしれない

/107 58 男性 2,400 mg 81 発疹回復おそらくあり



投与群

投与量

（日）

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


/101 22 女性 2,400 mg 72 低ナトリウム血症回復あり CBZ：カルバマゼピン（2）二重盲検試験期

二重盲検試験期に有害事象のため治験薬の投与を中止する症例はなかった。臨床検査値

026 試験の二重盲検期に認められた臨床的に注目すべき異常を Table 4.1.5-18 に示したが，

血液学的検査の白血球数，赤血球数，血小板数，好中球，ヘマトクリット及びヘモグロビ

ン，生化学的検査のナトリウム，アルカリホスファターゼ，SGOT（AST），ビリルビン，

BUN 及び総タンパク，尿検査の pH 及び尿比重では臨床的に注目すべき異常は認められな

かった。

血液学的検査では，2,400 mg 投与群 6 例と 300 mg 投与群 2 例においてリンパ球数減少が

認められたが，少なくとも 2 回連続で白血球分画でのリンパ球が 10％以下に低下した症例

はなかった。

生化学的検査では，300 mg/日投与群の 1 例で SGPT（ALT）上昇が，2,400 mg/日投与群

の 3 例で尿酸値低下及び 8 例でチロキシン（T4）の低下が認められた。

300 mg 投与群の 1 例でみられた SGPT（ALT）の上昇は有害事象として取扱われたが，

治験薬との因果関係は否定された。

Table 4.1.5-18 臨床的に注目すべき検査値異常を示した症例数


異常の基準

300 mg 投与群

n（％）

2,400 mg 投与群

n（％）

血液学

的検査

好塩基球 < LLN 5/41 (12.2) 8/50 (16.0)

> ULN 0/41 (0.0) 2/50 (4.0)

好酸球数 < LLN 0/25 (0.0) 2/32 (6.3)

> ULN 0/25 (0.0) 1/32 (3.1)

リンパ球 < LLN 2/41 (4.9) 6/50 (12.0)

単球 < LLN 0/41 (0.0) 1/50 (2.0)

> ULN 0/41 (0.0) 1/50 (2.0)

生化学

的検査

SGPT（ALT） > 110 U/L 1/41 (2.4) 0/50 (0.0)

尿酸 < 1.5 mg/dl 0/41 (0.0) 3/50 (6.0)

チロキシン（T4） < LLN 0/41 (0.0) 8/50 (16.0)

尿検査アセトン／ケトン > ULN 1/41 (2.4) 0/45 (0.0)



異常の基準

300 mg 投与群

n（％）

2,400 mg 投与群

n（％）尿細菌 > ULN 0/41 (0.0) 5/44 (11.4)

尿上皮細胞 > ULN 3/41 (7.3) 6/44 (13.7)

尿タンパク質 ≧1+ 0/41 (0.0) 1/45 (2.2)

白血球数（WBC） > 15 0/41 (0.0) 1/44 (2.3) ※臨床的に注目すべき検査値異常を示した症例数は，無作為化後の来院で 2回以上連続して正常なベースライン値か

ら特定の基準に該当した症例数を示す。 ULN：正常な臨床検査範囲の上限値，LLN：正常な臨床検査範囲の下限値


バイタルサイン及び体重の推移を Table 4.1.5-19 に示した。

脈拍数，収縮期血圧，拡張期血圧及び体重の投与開始時及び投与終了時の平均値は，NPC-

04 300 mg/日投与群及び 2,400 mg/日投与群でほぼ同じであり，また，両群とも投与による

大きな変化は認められなかった。

本試験における臨床的に注目すべき異常変動の発現率を Table 4.1.5-20 に示した。

脈拍数の減少が臨床的に注目すべき異常変動として，本剤高用量投与群で 1 例発現し，

収縮期血圧でも低下又は上昇の異常変動が本剤高用量投与群で 3 例発現した。拡張期血圧

では，低下又は上昇の異常変動が本剤低用量投与群で 2 例，高用量投与群で 4 例発現し，

体重では，減少又は増加の異常変動が本剤低用量投与群で 8 例，高用量投与群で 9 例発現

した。全体として本剤高用量投与群での発現頻度が高かった。異常変動の頻度が最も多か

った体重については，体重増加と体重減少の両方の異常変動がみられたが，変動の程度は

両群で差異はみられなかった。

Table 4.1.5-19 バイタルサインと体重の推移 2,400 mg 投与群（51 例） 300 mg 投与群（45 例）

平均値±標準偏差範囲平均値±標準偏差範囲

脈拍数（bpm）初回来院時 75.9±9.6 54～101 74.4±10.3 58～114

終了時 77.5±9.2 58～110 75.2±9.4 56～96

収縮期血圧

（mmHg）

初回来院時 118.5±14.3 92～152 118.8±18.2 82～168

終了時 121.2±16.2 90～160 120.5±18.3 92～160

拡張期血圧

（mmHg）初回来院時 74.3±11.2 52～108 74.5±11.2 46～100

終了時 75.4±12.1 50～110 73.5±12.5 50～102

体重（kg）初回来院時 76.5±20.7 46.4～152.4 75.2±18.6 41.0～113.6

終了時 77.3±21.2 44.1～151.4 76.3±19.3 42.0～121.9


Table 4.1.5-20 二重盲検期間中にバイタルサインと体重で

臨床的に注目すべき異常変動 2,400 mg 投与群(51 例) 300 mg 投与群(45 例)

減少（低下）

n（％）

増加（上昇）

n（％）

減少（低下）

n（％）

増加（上昇）

n（％）

脈拍数 1/50 (2.0) 0/50 (0.0) 0/44 (0.0) 0/44 (0.0)

収縮期血圧 2/50 (4.0) 1/50 (2.0) 0/44 (0.0) 0/44 (0.0)

拡張期血圧 2/50 (4.0) 2/50 (4.0) 1/44 (2.3) 1/44 (2.3)

体重 4/47 (8.5) 5/47 (10.6) 1/42 (2.4) 7/42 (16.7) 脈拍数・・・増加:120 bpm以上，減少:50 bpm以下(初回来院時 15 bpm以上) 収縮期血圧・・・増加:180 mmHg以上，減少:90 mmHg以下(初回来院時 20 mmHg以上) 拡張期血圧・・・増加:105 mmHg以上，減少:50 mmHg以下(初回来院時 15 mmHg以上) 体重・・・増加: 初回来院時の 7％以上，減少: 初回来院時 7％以下

Table 4.1.5-21 に示すように，二重盲検試験期間中に体重で顕著な減少を示した症例数は，

NPC-04 2,400 mg 投与群で 4 例（7.8％），300 mg 投与群で 1 例（2.2％）であり，体重で顕

著な増加を示した症例数は，NPC-04 2,400 mg 投与群で 5 例（9.8％），300 mg 投与群で 7

例（15.6％）であり，両投与群において体重変化で差異はなかった。

二重盲検試験期間中に体重増加が認められた NPC-04 2,400 mg 投与群 2 例と 300 mg 投与

群 1 例は，有害事象として報告されたが，この理由で治験薬の投与を中止した症例はなか

った。

Table 4.1.5-21 二重盲検試験期間中に顕著な体重変化を示した症例顕著な被験者番号年齢性別初回来訪時体重の異常値体重変化

体重変化の体重(kg) 異常値来院

2,400 mg

投与群

増加

545 30 女性 73.2 81.6 14 8.4

/552 48 男性 51.2 57.1 11 5.9

/602 21 女性 90.2 98.3 14 8.1

/519 12 男性 57.6 63.2 11 5.6

r/535 30 女性 74.3 83.7 8 9.4

減少

/608 34 女性 61.2 56.4 14 -4.8

/557 48 女性 89.0 81.5 8 -7.5

/565 20 女性 72.0 65.9 14 -6.1

/578 32 男性 68.2 63.2 14 -5.0

300 mg

投与群増加

/605 19 女性 112.8 121.9 11 9.1

/587 31 男性 61.3 78.2 14 16.9

/566 27 女性 54.5 59.0 11 4.5

/568 32 男性 50.0 54.0 10 4.0


顕著な被験者番号年齢性別初回来訪時体重の異常値体重変化

体重変化の体重(kg) 異常値来院

/526 42 男性 104.1 113.2 11 9.1

/612 50 女性 93.4 101.4 8 8.0

/575 27 女性 61.4 71.8 8 10.4

減少 /558 45 女性 69.2 63.6 10 -5.6

心電図

試験実施中に心電図測定で顕著な変化は認められなかった。＜薬物動態＞

生物学的濃度と薬物動態的変化

437 例中 66 例が直近の投与後 10～14 時間と定義されたトラフ値を示した。1 日投与量

300～2,400 mg において定常状態で用量比例的であった。 Figure 4.1.5-2 MHD の平均濃度±標準偏差


各来訪間の治験中止率は用量依存的ではあるが，2,400 mg 投与群と漸減期の投与群

（1,800，1,200，600，300 mg）で時間依存性はないと考えられた。1,800 mg 投与群来院 7

回目と 8 回目の間の症例は，2,400 mg 投与群の各来院間の症例と類似した中止率であった。

1,200 mg 投与群での各来院間の中止率は，600 mg 投与群の高い中止率と 1,800 又は 2,400

mg 投与群の低い中止率の中間であった。


Figure 4.1.5-3 治験中止率±標準誤差

薬物動態と安全性の関係

MHD 薬物動態と安全性との関連性は認められなかった。＜まとめ＞

有効性に関しては，中止基準に該当するまでの時間は，300 mg 投与群と比較し 2,400 mg

投与群で統計的に有意な差が認められたこと（P = 0.0001）から，コントロール不良の患者

に対し，2,400 mg/日投与は 300 mg/日投与よりも明らかに有効であった。しかし，安全性

の面では，重篤な有害事象や顕著な臨床検査異常は両投与群で類似していたものの，一般

的な有害事象（疲労，悪心，運動失調，浮動性めまい，頭痛）では 2,400 mg 投与群で 300

mg 投与群よりも高い頻度（2 倍以上）であった。

結論として，単純部分発作，複雑部分発作，二次性全般化発作に進展する部分発作など

のコントロール不良の部分発作患者を対象とした NPC-04 単剤療法が有効であると考えら

れた。また，カルバマゼピンの単剤療法でコントロール不良のてんかん患者は NPC-04 単

剤療法に変更できることが示された。さらに，薬物動態と有効性及び薬物動態と安全性と

の関係から治験薬の投与量調整とモニタリングは必要ないと考えられた。


4.1.6 外国 028 試験（参考資料）

Safety and efficacy of high- versus low-dose oxcarbazepine monotherapy in patients with inadequately

controlled partial-onset seizures

5.3.5.1-6 参


表題コントロール不良の部分発作患者を対象とし，高用量と低用量を比較した

NPC-04 単剤療法の安全性及び有効性の検討

試験の目的

コントロール不良の部分発作（単純部分発作，複雑部分発作，二次性全般

化発作）患者を対象とし，高用量（2,400 mg/日）と低用量（300 mg/日）の

NPC-04 単剤療法の安全性と有効性を検討する。また，NPC-04 の投与用量

と血漿中濃度の関係を検討する。



ル


対象コントロール不良の部分発作（単純部分発作，複雑部分発作，二次性全般

化発作）患者

選択基準

以下のすべてを満足する患者を対象とした。

① 体重 41kg 以上，12 歳以上で管理良好の環境に居住する外来男女患者

② 閉経後少なくとも 1 年経過した女性患者，不妊手術した女性患者，又

は治験前及び治験中に少なくとも 1 ヵ月間十分な避妊（子宮内避妊器

具又は殺精子剤とバリア）をした女性患者。治験エントリー前 3 ヵ月

間正常な月経周期で出産可能な女性。治験エントリー直前に血清β－

サブユニット HCG RIA 妊娠検査で陰性となった女性。

③ 単純部分発作，複雑部分発作，二次性全般化発作を有する部分発作と

診断された患者（ILAE 1981 の発作型分類）

④ 56 日ある前観察期間中の 28 日単位で 2～40 回の部分発作を有する患者

⑤ 二重盲検試験期前少なくとも 56 日間，標準的な抗てんかん薬の治療レ

ベル（治療域血中濃度の 50％以上）で治療中の患者。治療域に到達し

ていない抗てんかん薬では，最小有効投与量以上であること。第一選

前観察期

NPC-04:2,400 mg/日

NPC-04:1,800 mg/日

NPC-04:1,200 mg/日 AEDs

NPC-04:2,400 mg/日

42 126 135 14 7 1 -56 日目

二重盲検試験期非盲検継続投与期

NPC-04:300 mg/日


項目内容択薬としてカルバマゼピンを服用中の患者では，1,000～1,800 mg/日の

投与量を服用していること

⑥ 2 種の抗てんかん薬を服用している患者における第二選択薬の抗てんか

ん薬として，容認された治験トラフ範囲の 50％以下又は有効血漿中濃

度が不明の場合は最低有効用量を服用している患者

⑦ 治験エントリー前に脳波又はビデオ脳波同時記録により確認された異

常所見が局在関連てんかんの特徴と矛盾しない患者

⑧ 以前 CAT スキャン又は MRI により，占拠性病変又は進行性神経学的

疾患がないと判断された患者。また，画像検査施行後，そのような病

変又は疾患を示唆するような身体所見の変化を認められないこと。

⑨ 初回来訪時に血清 Na 濃度が 130 mEq/L 又はそれ以上の患者

⑩ スクリーニング期に心電図で重要な所見が認められなかった患者

⑪ 治験の内容を十分に説明後，患者又は法的に認められた保護者の同意

があること。

除外基準


① 信頼性の高い避妊をしていない出産可能な女性患者（経口避妊薬の単

独依存を含む），妊娠中の女性患者（治験エントリー直前に尿妊娠テ

ストで陽性），又は授乳中の女性患者

② 治療可能な要因（代謝障害，有害物質の曝露又は進行中の感染症な

ど）による発作で，てんかんを患っていない患者

③ 偽発作の患者

④ 単純部分発作のみの患者

⑤ 適切な抗痙攣薬の服用にもかかわらず，過去 3 ヵ月間に全般てんかん

重積の既往がある患者

⑥ 群発発作のみを有する患者。（群発とは，例えば 30 分以内に発作が多

発していると定義する。）

⑦ 進行性発作状態の患者

⑧ 治験責任医師により，過去の抗てんかん薬治療で服薬の遵守ができな

いと判断された患者

⑨ 1 種以上の抗てんかん薬の毒性発現用量を服用したが奏功しなかったこ

とのある患者

⑩ 現在フェルバトールを服用している患者又は 56 日間の前観察期開始 1ヵ月以内にフェルバトールを服用していた患者

⑪ 直近 2 年以内に治験参加が不適切な，又は本プロトコールで容認され

ていない薬物治療を必要とするような重大な内科疾患の既往のある患

者（心血管障害，肝障害，腎障害，婦人科系の疾患，筋骨格障害，胃

腸障害，代謝障害，血液学的疾患，内分泌系障害，転移性がん，進行

性神経学的疾患など）

⑫ 悪性腫瘍のある患者又は治験エントリー5 年以内に悪性腫瘍の既往があ

る患者

⑬ 心電図で臨床上重大な異常が認められた患者


項目内容

⑭ 臨床上関連する精神障害の既往のある患者，又は過去 6 ヵ月以内に電

撃療法，主要な精神安定剤，モノアミン（MAO）阻害剤を必要とする

気分障害（DSM-IV）の既往のある患者

⑮ 精神分裂病又は精神病の兆候がある患者（徴候が発作後の発現でない

こと）

⑯ 自殺企図の既往のある患者

⑰ 治験参加前 1 年間にアルコール中毒症や薬物乱用の既往のある患者

⑱ 必要以上にベンゾジアゼピンを常用している患者

⑲ 15 mg/日以上の用量でバルビツール酸系催眠薬を服用している患者

⑳ 治験エントリー前 60 日以内に治験薬を服用又は医療機器を使用してい

た患者，又は NPC-04 を以前服用していた患者

㉑ジヒドロピリジンカルシウム拮抗剤（フェロジピンなど）を服用して

いる患者

㉒治験エントリー30 日以内に献血した患者

㉓自力又は介助があっても薬剤を服用できない及び／又は発作日記記録

を継続できない患者（信頼性の高い規則遵守のためにもし介助が必要

なら，治験期間中に介助を利用できる。）

被験者数 87 例(11～66 歳)

使用薬剤

56 日間の前観察期間中に選択基準を満たした患者は，以下の 2 群に分けら

れた。使用薬剤は NPC-04 錠又はプラセボ錠であり，プラセボ錠で錠数調

整を行うことで投与スケジュール毎に全例が同じ錠数を服用した。

・NPC-04 300 mg/日（1 回 150 mg を 1 日 2 回投与）

・NPC-04 2,400 mg/日（1 回 1,200 mg を 1 日 2 回投与）

また，治験薬投与量 2,400 mg/日に忍容性がない患者については，2100 mg又は 1,800 mg/日に減量した。

投与方法


・2,400 mg 投与群：1～7 日 1,200 mg/日，8～14 日 1,800 mg/日

15～126 日 2,400 mg/日

※投与量 2,400 mg/日に忍容性がない患者については，2100 mg 又は 1,800 mg/日に減量した。

・300 mg 投与群：300 mg/日

※事前に服用していた抗てんかん薬は 6 週間かけて中止した。

1 剤目は 1～15 日間で 25％まで減量し，15～42 日間 25％状態を維持し，

43 日目に中止した。2 剤目は 1 日目で中止した。

中止基準：

・二重盲検試験期間中いずれか 28 日間の部分発作頻度の 2 倍に増加した場

合

・前観察期間中の 2 日間連続の最高発作頻度の 2 倍に増加した場合

・無作為化前 6 ヵ月間に発現していない単純二次性全般化発作が 1 回でも


項目内容発現した場合

・二次性全般化発作の持続期間が延長又は悪化した場合，又は発作頻度が

治験責任医師によって介入が必要であると判断された場合

評価項目

【有効性】

・主要評価項目：中止基準のいずれか１つに該当した症例数の割合

・副次評価項目：中止基準のいずれか１つに該当するまでの時間

【安全性】

有害事象，身体検査，バイタルサイン検査，CAT スキャン／MRI 検査，

心電図検査，臨床検査，妊娠検査，尿中薬物スクリーニング検査

【薬物動態】

MHD 又は DHD の血漿中濃度の評価

試験スケジュール Table 4.1.6-2 参照

統計手法

【有効性】

・主要評価項目：中止基準のいずれか１つに該当した症例数の割合


・副次評価項目：中止基準のいずれか１つに該当するまでの時間

Log-rank 試験，Kaplan-Meier 生存率曲線，Cox 比例ハザード回帰モデ

ルを用い解析

【安全性】





Table 4.1.6-2 検査・観察項目（028 試験）前観察期二重盲検試験期

スクリーニ

ング期

（日）

漸増期

（日）維持投与期（日）

-28 0 7 14 28 42 70 98 126 ※


治療歴 ●


CATスキャン／MRI ●

発作の分類 ●

身体検査（全項目） ● ●

心電図 ● ●

身体検査（指定項目） ● ● ● ● ● ● ●

発作頻度／記録 ● ● ● ● ● ● ● ●

併用薬剤／併用療法 ● ● ● ● ● ● ● ● ●

有害事象 ● ● ● ● ● ● ● ●

臨床検査 ● ● ● ● ●

尿中薬物スクリーニング検査 ● ●

妊娠検査 ● ●

治験薬血中濃度測定 ● ● ●

抗てんかん薬濃度 ● ● ● ●

抗てんかん薬 1 剤目の減量時 ● ● ●

抗てんかん薬 1 剤目の中止時 ●

抗てんかん薬 2 剤目の中止時 ●

治験薬投与 ● ● ● ● ● ● ● ●

終了記録 ● ※患者が長期継続投与期に参加しない又は治験薬投与量を下げていく必要がある場合のみ来院が必要。

＜患者背景＞

症例構成


本試験に 87 例が組み入れられ，二重盲検試験期で無作為に割り付けられた。割り付けら

れた症例 87 例すべてを ITT 解析対象とした。

割り付けられた 87 例のうち治験を完了した例数は 79 例（91％）であり，そのうち二重

盲検試験期を完了した例数は 2,400 mg 投与群で 20 例，300 mg 投与群で 3 例，４つの中止


基準のうち一つに該当した例数は，2,400 mg 投与群で 14 例，300 mg 投与群で 42 例であっ

た。

また，治験薬投与を中止した例数は，2,400 mg 投与群で 7 例，300 mg 投与群で 1 例の計

8 例（9％）であり，その内訳として有害事象による例数は 2,400 mg 投与群で 6 例，300 mg

投与群で 1 例，臨床検査異常による例数は 2,400 mg 投与群で 1 例であった。

Table 4.1.6-3 症例構成 2,400 mg 投与群 300 mg 投与群計

無作為化対象 41 46 87

二重盲検試験期完了

中止基準該当 14 42 56

二重盲検試験完了 20 3 23

計 34 45 79

治験中止

有害事象 6 1 7

その他 1 0 1

計 7 1 8

有効性解析 ITT解析 41 46 87

安全性解析臨床検査 41 46 87

有害事象 41 46 87

薬物動態解析 30 15 45

曝露状況


2,400 mg 投与群 41 例は，14 日目まで漸増し，以降 2,400 mg/日で NPC-04 を服用し，300

mg 投与群 46 例は 126 日間の二重盲検試験期に 300 mg/日で NPC-04 を服用した。

併用抗てんかん薬を漸減した 6 週間後に NPC-04 投与を継続していたのは，2,400 mg 投

与群 34 例（82.9％）及び 300 mg 投与群 21 例（45.7％）であった。

また，NPC-04 投与期間の中央値は，2,400 mg 投与群 17.0 週及び 300 mg 投与群 4.9 週で

あった。


投与期間（週）

NPC-04

2,400 mg/日

N＝41

n（％）

NPC-04

300 mg/日

N＝46

n（％）

計

N=87

n（％）

0 - < 2 5 (12.2) 1 (2.2) 6 (6.9)

2 - < 6 2 (4.9) 24 (52.2) 26 (29.8)


投与期間（週）

NPC-04

2,400 mg/日

N＝41

n（％）

NPC-04

300 mg/日

N＝46

n（％）

計

N=87

n（％）

6 - < 10 5 (12.2) 14 (30.4) 19 (21.8)

10 - < 14 3 (7.3) 2 (4.3) 5 (5.7)

14 - < 18 9 (21.9) 2 (4.3) 11 (12.6)

≧18 17 (41.5) 3 (6.5) 20 (23.0)

平均値／中央値（範囲） 13.2/17.0 (0.1-18.4) 6.4/4.9 (1.0-18.6) 9.6/7.0 (0.1-18.6)


無作為化対象 87 例（9 施設）における人口統計学的及び他の基準値の特性を表 4.1.6-5 に

示した。

性別は 87 例中 34 例（39.1％）が男性，80 例（92.0％）が白人，平均年齢は 35.7 歳（11

～66 歳），平均体重は 79.0kg（44.5～130.9kg）であり，男女比，平均年齢，平均体重，人

種は各投与群で類似していた。人種については白人が 90％以上を占めていた。

無作為化前 6 ヵ月の間に二次性全般化発作を発現した症例数は 28 例（32.2％）であり，

前観察期に服用していた抗てんかん薬の種類は，43 例（49.4％）がカルバマゼピンであっ

た。

また，前観察期 28 日間の部分発作頻度の中央値は，NPC-04 2,400 mg 投与群で 10.5 回

（3～73.5），300 mg 投与群で 6.5 回（2～48.5）であったが最高連続 2 日間発作頻度の中央

値は，2,400 mg 投与群で 3.0 回，300 mg 投与群で 3.0 回であり各投与群で同様であった。


2,400 mg 投与群

N=41

300 mg 投与群

N=46

計

N=87

性別男性（％） 15 (36.6) 19 (41.3) 34 (39.1)

女性（％） 26 (63.4) 27 (58.7) 53 (60.9)

人種白人（％） 38 (92.7) 42 (91.3) 80 (92.0)

その他（％） 3 (7.3) 4 (8.7) 7 (8.0)

平均年齢（歳，範囲） 35.1 (13.0～59.0) 36.3 (11.0～66.0) 35.7 (11.0～66.0)

平均体重（kg，範囲） 75.8

(44.5～124.8)

81.8

(48.2～130.9)

79.0

(44.5～130.9)

無作為化前 6 か月以内の

二次性全般化発作発現例数（％） 14 (34.1) 14 (30.4) 28 (32.2)

前観察期カルバマゼピン（％） 22 (53.7) 21 (45.7) 43 (49.4)


2,400 mg 投与群

N=41

300 mg 投与群

N=46

計

N=87

での併用

抗てんか

ん薬

フェニトイン（％） 8 (19.5) 13 (28.3) 21 (24.1)

バルプロ酸（％） 6 (14.6) 6 (13.0) 12 (13.8)

ラモトリギン（％） 5 (12.2) 7 (15.2) 12 (13.8)

ガバペンチン（％） 4 (9.8) 7 (15.2) 11 (12.6)

28 日間の前観察期での部分発作頻度

の中央値（範囲） 10.5 (3.0～73.5) 6.5 (2.0～48.5) 8.0 (2.0～73.5)

28 日間の前観察期での二次性全般化

発作頻度の中央値（範囲） 0.0 (0.0～8.5) 0.0 (0.0～4.0) 0.0 (0.0～8.5)

前観察期での最高連続 2 日間発作頻

度の中央値（範囲） 3.0 (1.0～34.0) 3.0 (1.0～14.0) 3.0 (1.0～34.0)

＜有効性＞

主要評価項目：中止基準のいずれか 1 つに該当した症例数の割合

中止基準のいずれか１つに該当した症例数の割合の投与群間比較を Table 4.1.6-6 に示し

た。表中の「最悪ケース」は，NPC-04 2,400 mg 投与群は治験薬投与の中止に至った症例

数を中止基準該当の症例数とみなし，NPC-04 300 mg 投与群で治験薬投与の中止に至った

症例数は二重盲検試験期を完了した症例とみなした場合とした。

Cochran Mantel-Haenszel試験で解析した結果，中止基準のいずれか 1 つに該当した患者

の割合は 2,400 mg 投与群で 14 例（41.2％），300 mg 投与群で 42 例（93.3％）であり，

2,400 mg 投与群で統計的に有意な差が認められた（P<0.0001）。

また，治験薬投与の中止に至った症例数は，2,400 mg 投与群で 21 例（51.2％），300 mg

投与群で 42 例（91.3％）であり，2,400 mg 投与群で統計的に有意な差が認められた（P <

0.0001）。

Table 4.1.6-6 中止基準の 1 つに該当した症例数の割合の投与群間比較 2,400mg 投与群

n（％）

300mg 投与群

n（％） P 値※1

治験薬投与の中止に

至った患者以外 14/34 (41.2) 42/45 (93.3) <0.0001

最悪ケース※2 21/41 (51.2) 42/46 (91.3) <0.0001 ※1：Cochran-Mantel-Haenszel試験 ※2：NPC-04 2,400 mg投与群で治験を中止した症例を中止基準に該当した症例とし，300 mg投与群で治験を中止した

症例を二重盲検試験期を完了した症例とした場合を「最悪ケース」と定義した。


Table 4.1.6-7 に示すように，28 日間の部分発作頻度が前観察期の 2 倍増加した患者数は，

NPC-04 2,400 mg 投与群で 6 例（17.6％），300 mg 投与群で 16 例（35.6％）であり，2,400

mg 投与群で統計的に顕著に有意な差が認められた（p < 0.0001）。

また，中止基準のいずれか 1 つに該当し，治験薬の投与を中止した患者の割合は，4 週

の終了時までに 2,400 mg 投与群で 1 例（2.9％）に対し 300 mg 投与群で 25 例（55.6％）で

あった。6 週の終了時まででは 2,400 mg 投与群で 6 例（17.6％）に対し 300 mg 投与群で 38

例（84.4％）であった（Table 4.1.6-8）。

無作為に割り付けられた 6 ヵ月中に二次性発作を発症した症例において，中止基準のい

ずれか 1 つに該当した患者の割合は，2,400 mg 投与群 10 例中 4 例（40.0％），300 mg 投与

群 13 例中 13 例（100.0％）であり，統計学的に有意差が認められた（P = 0.0042）。

Table 4.1.6-7 各投与群における中止基準のいずれか 1 つに該当した頻度分布 2,400 mg 投与群

N=34

n（％）

300 mg 投与群

N=45

n（％）

28 日間の部分発作頻度が前観察期の 2 倍増加

した症例数 6 (17.6) 16 (35.6)

連続 2 日間の最大発作頻度が前観察期の 2 倍増加した症例数

3 (8.8) 18 (40.0)

二次性全般化発作を新規に発現した症例数 5 (14.7) 5 (11.1)

二次性全般化発作の延長又は悪化，又は治験

責任医師の介入が必要な発作頻度であった症

例数 0 (0.0) 3 (6.7)

Table 4.1.6-8 各投与群における中止基準のいずれか 1 つに該当した症例数の頻度分布 2,400 mg 投与群

N=34

n（％）

300 mg 投与群

N=45

n（％）

無作為化後累積週数

>0～2 1 (2.9) 6 (13.3)

>2～4 1 (2.9) 25 (55.6)

>4～6 6 (17.6) 38 (84.4)

>6～10 8 (23.5) 40 (88.9)

>10～18 14 (41.2) 42 (93.3)

計 14 (41.2) 42 (93.3)


副次評価項目：中止基準のいずれか 1 つに該当するまでの時間

中止基準のいずれか１つに該当するまでの時間は，ITT 解析対象症例の log-rank 試験で

2,400 mg 投与群が 300 mg 投与群に比し統計的に有意に優れる結果であった（P = 0.0001）。

中止基準のいずれか 1 つに該当するまでの時間の中央値（症例の 50％が中止基準のいず

れか 1 つに該当するまでの時間）は，2,400 mg 投与群では患者数が 50％未満であったため

算出できなかったが，300 mg 投与群は 26 日であった。

Table 4.1.6-9 中止基準の 1 つに該当するまでの時間における投与群間比較 NPC-04 2,400 mg 投与群

N=41

NPC-04 300 mg 投与群

N=46

25 分位中央値※1 75 分位 25 分位中央値※1 75 分位 P 値

日数 72 ―※2 ―※2 18 26 46 < 0.0001 ※1：中止基準のいずれか１つに該当した患者の割合が 50％時の時間 ※2：中止基準のいずれか 1つに該当した患者の割合が 50％未満のため，コンピュータによって算出できなかった。

＜安全性＞

有害事象

二重盲検期に発現した有害事象の概要を Table 4.1.6-10 に示した。

二重盲検期に発現した有害事象は，NPC-04 2,400 mg 投与群で 38 例（92.7％），300mg

投与群で 36 例（78.3％）であり，2,400 mg 投与群で有害事象発現率が高かった。また有害

事象の程度も 2,400 mg 投与群で中等度及び高度の有害事象が多かった。

有害事象のために治験薬投与の中止に至った症例は，2,400 mg 投与群で 6 例（14.6％），

300 mg 投与群で 1 例（2.2％）と 2,400 mg 投与群で多かった。なお，2,400 mg 投与群では，

これ以外に臨床検査値異常のため治験薬の投与を中止した症例が 1 例あった。

Table 4.1.6-10 二重盲検期に発現した有害事象の概要

300 mg/日投与群

n（％）

2,400 mg/日投与群

n（％）計

安全性評価症例数 46 (100.0) 41 (100.0) 87 (100.0)

有害事象発現例数 36 (78.3) 38 (92.7) 74 (85.1)

軽度 16 (34.8) 7 (17.1) 23 (26.4)

中等度 15 (32.6) 25 (61.0) 40 (46.0)

高度 5 (10.9) 6 (14.6) 11 (12.6)

有害事象による投与中止例数 1 (2.2) 6 (14.6) 7 (8.0)


発現した有害事象を器官分類別にみると，両群とも「神経系障害」，「消化管障害」及

び「一般的全身障害」が多く，発現頻度が高い症状としては「神経系障害」の浮動性めま

い，頭痛及び傾眠，「消化管障害」の悪心及び嘔吐，「一般的全身障害」の疲労であった。

これら発現頻度が高かった有害事象は，いずれも NPC-04 2,400 mg 投与群で発現頻度が高

かった。

治験薬と因果関係のある 1 つ以上の有害事象が認められた患者の割合は，2,400 mg 投与

群で 41 例中 36 例（89％），300 mg 投与群で 46 例中 27 例（59％）であった。


300 mg/日

N=46

2,400 mg/日

N=41

計

N=87

n（％）高度

（％） n（％）高度

（％） n（％）高度

（％）

有害事象発現例数 36 (78.3) 5 (10.9) 38 (92.7) 6 (14.6) 74 (85.1) 11 (12.6)

神経系障

害

運動失調 2 (4.3) 0 (0.0) 3 (7.3) 0 (0.0) 5 (5.7) 0 (0.0) 錯乱状態 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (12.2) 0 (0.0) 5 (5.7) 0 (0.0) 大発作痙攣 3 (6.5) 2 (4.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.4) 2 (2.3)

浮動性めまい 5 (10.9) 0 (0.0) 19 (46.3) 1 (2.4) 24 (27.6) 1 (1.1)

頭痛 8 (17.4) 0 (0.0) 15 (36.6) 2 (4.9) 23 (26.4) 2 (2.3)

感覚鈍麻 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (7.3) 0 (0.0) 3 (3.4) 0 (0.0) 不眠症 1 (2.2) 0 (0.0) 4 (9.8) 0 (0.0) 5 (5.7) 0 (0.0) 神経過敏 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (9.8) 0 (0.0) 4 (4.6) 0 (0.0) 錯知覚症 4 (8.7) 0 (0.0) 2 (4.9) 0 (0.0) 6 (6.9) 0 (0.0) 傾眠 2 (4.3) 0 (0.0) 13 (31.7) 0 (0.0) 15 (17.2) 0 (0.0) 振戦 2 (4.3) 0 (0.0) 3 (7.3) 0 (0.0) 5 (5.7) 0 (0.0)

消化管障

害

食欲減退 3 (6.5) 0 (0.0) 3 (7.3) 0 (0.0) 6 (6.9) 0 (0.0) 下痢 2 (4.3) 1 (2.2) 6 (14.6) 0 (0.0) 8 (9.2) 1 (1.1)

消化不良 1 (2.2) 0 (0.0) 4 (9.8) 0 (0.0) 5 (5.7) 0 (0.0) 口腔乾燥症 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (7.3) 0 (0.0) 3 (3.4) 0 (0.0) 悪心 5 (10.9) 0 (0.0) 13 (31.7) 0 (0.0) 18 (20.7) 0 (0.0) 腹痛 2 (4.3) 0 (0.0) 4 (9.8) 1 (2.4) 6 (6.9) 1 (1.1)

嘔吐 3 (6.5) 0 (0.0) 10 (24.4) 0 (0.0) 13 (14.9) 0 (0.0)

一般的全

身障害

疲労 4 (8.7) 0 (0.0) 16 (39.0) 1 (2.4) 20 (23.0) 1 (1.1)

発熱 2 (4.3) 0 (0.0) 3 (7.3) 0 (0.0) 5 (5.7) 0 (0.0) 損傷 1 (2.2) 0 (0.0) 3 (7.3) 0 (0.0) 4 (4.6) 0 (0.0)

代謝・栄

養障害低ナトリウム血症 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (9.8) 1 (2.4) 4 (4.6) 1 (1.1)


300 mg/日

N=46

2,400 mg/日

N=41

計

N=87

n（％）高度

（％） n（％）高度

（％） n（％）高度

（％）

呼吸器系

障害

気管支炎 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (7.3) 0 (0.0) 3 (3.4) 0 (0.0) 咳嗽 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (7.3) 0 (0.0) 3 (3.4) 0 (0.0) 咽頭炎 1 (2.2) 0 (0.0) 4 (9.8) 0 (0.0) 5 (5.7) 0 (0.0) 上気道感染 4 (8.7) 0 (0.0) 5 (12.2) 0 (0.0) 9 (10.3) 0 (0.0)

皮膚・皮

膚付属器

障害発疹 3 (6.5) 0 (0.0) 6 (14.6) 0 (0.0) 9 (10.3) 0 (0.0)

特殊感覚

障害

複視 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (19.5) 0 (0.0) 8 (9.2) 0 (0.0) 味覚倒錯 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (9.8) 0 (0.0) 4 (4.6) 0 (0.0) 視覚異常 1 (2.2) 0 (0.0) 7 (17.1) 0 (0.0) 8 (9.2) 0 (0.0)

泌尿器

系・

生殖器障

害

尿路感染症 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (7.3) 0 (0.0) 3 (3.4) 0 (0.0)

感染症・

寄生虫症ウイルス感染 2 (4.3) 0 (0.0) 3 (7.3) 0 (0.0) 5 (5.7) 0 (0.0)

Appendix:Table9.1-4

Table 4.1.6-12 に示すように，二重盲検試験期において治験薬と因果関係が否定できない

有害事象のうち，NPC-04 2,400 mg 投与群の発現頻度が 300 mg 投与群の 2 倍以上の有害事

象は，「神経系障害」で浮動性めまい，傾眠，頭痛，「消化管障害」で悪心，嘔吐，「一

般的全身障害」で疲労，「皮膚・皮膚付属器障害」で発疹，「特殊感覚障害」で複視，視

覚異常であった。

Table 4.1.6-12 二重盲検試験期での治験薬と因果関係のある有害事象 300 mg 投与群

N=46

n（％）

2,400 mg 投与群

N=41

n（％）

計

N=87

n（％）

神経系障害

20 (43.5) 33 (80.5) 53 (60.9)

浮動性めまい 4 (8.7) 19 (46.3) 23 (26.4)

傾眠 2 (4.3) 12 (29.3) 14 (16.1)

頭痛 4 (8.7) 9 (22.0) 13 (14.9)

消化管障害 11 (23.9) 17 (41.5) 28 (32.2)

悪心 4 (8.7) 12 (29.3) 16 (18.4)


300 mg 投与群

N=46

n（％）

2,400 mg 投与群

N=41

n（％）

計

N=87

n（％）

嘔吐 2 (4.3) 9 (22.0) 11 (12.6)

一般的全身障害 7 (15.2) 18 (43.9) 25 (28.7)

疲労 4 (8.7) 16 (39.0) 20 (23.0)

特殊感覚障害

1 (2.2) 17 (41.5) 18 (20.7)

複視 0 (0.0) 8 (19.5) 8 (9.2)

視覚異常 1 (2.2) 7 (17.1) 8 (9.2)

皮膚・皮膚付属

器障害

4 (8.7) 7 (17.1) 11 (12.6)

発疹 2 (4.3) 5 (12.2) 7 (8.0)


二重盲検期に発現した重篤な有害事象を Table 4.1.6-13 に示したが，NPC-04 300 mg 投与

群で 3 例（6.5％），2,400 mg 投与群で 2 例（4.9％）の計 5 例に認められた。300 mg 投与

群では，発作回数が増加したため入院した症例が 2 例及び発作後精神障害を発現した症例

が 1 例であり，後者の 1 例は治験薬との因果関係が否定できないと判定され，治験を中止

した。

2,400 mg 投与群では，狭心症及び低ナトリウム血症と運動失調を伴ううっ血性心不全の

悪化を発現した症例が 1 例と肋骨骨折及び血胸を発現した症例が 1 例であり，運動失調は

治験薬との因果関係が否定できないと判定された。

Table 4.1.6-13 二重盲検試験期での重篤な有害事象

被験者番

号年齢性別

投与群

投与量

（日）

有害事象発

生までの

投与期間

（日）


/574 39 男性 300 mg 28 発作後精神病継続おそらくあり有

/545 17 女性 300 mg 50 大発作痙攣継続おそらくなし無

/540 38 女性 300 mg 47

大発作痙攣（複雑部分発

作 14回，大発作 1回）回復なし無

/525 58 男性

1,800 mg

10

20

狭心症，心不全

低ナトリウム血症回復

なし



被験者番

号年齢性別

投与群

投与量

（日）

有害事象発

生までの

投与期間

（日）


運動失調あるかもしれない

/531 44 女性

2,400 mg

29 骨折，血胸回復なし無



二重盲検期に 2,400 mg 投与群 6 例（15％）と 300 mg 投与群 1 例（2％）が有害事象によ

り治験を中止した。

さらに，2,400 mg 投与群 1 例は臨床検査値の異常（低ナトリウム血症）により治験薬の

投与を中止した。この 1 例はナトリウムレベルが前観察期に 137 mEq/Lであったが，二重

盲検試験期 10 日目に 121 mEq/Lまで減少した。治験薬投与中止後 4 日間で 131 mEq/Lまで

回復した。 Table 4.1.6-14 二重盲検試験期での治験薬の投与中止に至った有害事象／臨床検査値異常


投与群

投与量

（mg/日）

有害事象発

生までの

投与期間

（日）


/528 38 女性 2,400 16 嘔吐，悪心

頭痛，錯乱状態回復あり

/603 51 女性 1,200 4 頭痛回復おそらくなし

/533 59 女性 1,200 2

10

浮動性めまい，疲労

傾眠，複視回復おそらくあり

/508 36 女性 2,400 16 嘔吐，悪心継続あるかもしれない

/537 44 女性 2,400 11 発疹回復あるかもしれない

/538 31 男性 2,400 2 浮動性めまい，そう痒症回復あるかもしれない

/574 39 男性 300 28 発作後精神病継続おそらくあり

/598 39 女性 2,400 11 低ナトリウム血症回復あり

臨床検査値

臨床検査値の投与前後の推移で臨床的に注目すべき異常は，2,400 mg 投与群 1 例におけ

るアルカリホスファターゼの上昇（9 U/L）のみであった。

本試験で発現した臨床的に注目すべき異常を Table 4.1.6-15 に示したが，発現頻度は両群

とも 5％以下であった。


なお，臨床的に注目すべき異常には該当しないが，2,400 mg 投与群の 1 例が血中ナトリ

ウム低下のために投与中止した。本症例は，二重盲検試験期 1 日目から 10 日目まで過度の

口渇と嗜眠が認められ，血清ナトリウム値が投与前の 137 mEq/Lから 10 日目に 121 mEq/L

に減少したが，治験薬投与中止後 4 日間で正常範囲（131 mEq/L）に回復した。

また，2,400 mg 投与群の 3 例で認められた低ナトリウム血症が有害事象とされ，うち 2

例は，低ナトリウム血症に伴う症状を示した（口渇及び口内乾燥，錯乱状態及び口内乾

燥）が，治験の中止には至らなかった。

Table 4.1.6-15 臨床検査で注目すべき異常値を示した症例数

試験項目臨床検査

異常の基準

300 mg 投与群

n（％）

2,400 mg 投与群

n（％）

血液検査

好酸球数 < LLN 0/43 (0.0) 1/40 (2.5)

リンパ球 < LLN 0/43 (0.0) 2/40 (5.0)

単球 < LLN 2/43 (4.7) 1/40 (2.5)

> ULN 0/43 (0.0) 1/40 (2.5)

赤血球数（RBC） < 3.3x10-12/L 0/46 (0.0) 1/41 (2.4)

白血球数（WBC） < 3x10-9/L 0/46 (0.0) 1/41 (2.4)

生化学検査アルカリホスファターゼ > 280 U/L 1/46 (2.2) 0/40 (0.0)

尿検査尿タンパク質 ≧1+ 1/45 (2.2) 0/38 (0.0) ※ULN は正常範囲の上限値，LLN は正常範囲の下限値を示す。

また，臨床検査値異常は FDA神経薬理学分類基準に従った。バイタルサインと体重

二重盲検試験期においてバイタルサイン及び体重の臨床的に注目すべき異常変動の発現

率を Table 4.1.6-16 に示した。

脈拍数，収縮期血圧，拡張期血圧及び体重は，各来院時とも NPC-04 300 mg/日投与群と

2,400 mg/日投与群とで大きな差異は認められなかった。

基準の上限又は下限を超えた異常変動については，脈拍数は両群とも異常変動は認めら

れず，収縮期血圧の減少では両群で 2 例ずつ，拡張期血圧では 1 例ずつの異常変動がみら

れ，体重については，拡張期血圧では NPC-04 300 mg/日投与群で 5 例，2,400 mg/日投与群

で 7 例の異常変動が認められた。

異常変動の発現頻度が最も高かった体重増加の変化量は，NPC-04 300 mg/日投与群で体

重の 10～15％であり，2,400 mg/日投与群では 8～11％であった。

これらの異常変動のうち，有害事象と判断されたものは体重減少の 1 例のみであり，こ

の理由により治験薬の投与は中止されなかった。


Table 4.1.6-16 バイタルサインと体重の臨床的に注目すべき異常変動

2,400 mg 投与群（41 例） 300 mg 投与群（46 例）

減少増加減少増加

脈拍数 0/41 (0.0) 0/41 (0.0) 0/45 (0.0) 0/45 (0.0)

収縮期血圧 2/41 (4.9) 1/41 (2.4) 2/46 (4.4) 1/46 (2.2)

拡張期血圧 1/41 (2.4) 0/41 (0.0) 1/46 (2.2) 0/46 (0.0)

体重 2/41 (4.9) 5/41 (12.2) 3/46 (6.5) 2/46 (4.4)

心電図

心電図測定で注目すべき変化は認められなかった。＜薬物動態＞

0～4，4～8，8～12，>12 時間の時間間隔から解析された平均 MHD 濃度は，300 mg 投与

群と比較し 2,400 mg 投与群でより高い数値を示した。

2,400 mg 投与群の 0～4 時間の時間間隔の平均 MHD 濃度は，115.6 μmol/l±23.15，126.7

μmol/l±14.32，109.6 μmol/l±39.77 であり，300 mg 投与群では，11.6 μmol/l±4.07，9.7

μmol/l±1.70，17.7 μmol/l±5.54 であった。＜まとめ＞

中止基準のいずれか一つに該当した患者の割合は，NPC-04 2,400 mg/日投与群

（41.2％）が 300 mg/日投与群（93.3％）に比し有意に少なかった。

中止基準のいずれか一つに該当するまでの時間の中央値でも，NPC-04 2,400 mg/日投与

群が 300 mg/日投与群（26 日）に比し有意に優れる結果であったことから 2,400 mg/日投

与群が有効性で優れていると考えられた。有害事象に関しては，NPC-04 2,400 mg/日投与

群（92.7％）の発現頻度が 300 mg/日投与群（78.3％）に比し高かったが，治験責任医師に

より高度と判定された症状，徴候はほとんどなかった。

上記結果を踏まえ，コントロール不良の部分発作（単純部分発作，複雑部分発作，二次

性全般化発作）患者に対し，NPC-04 単剤療法が有効であることが示された。

また，この治験結果から，標準抗てんかん薬で十分な効果が得られないてんかん患者に

対し，NPC-04 単剤療法に変更することは可能である。


4.1.7 外国 004 試験（参考資料）

Multicenter, Double-Blind, Randomized Placebo-Controlled, 2-ArmParallel Trial of NPC-04 in

Inpatients with Epilepsy Undergoing Evaluation for Epilepsy Surgery

5.3.5.1-7 参


表題てんかん外科手術前評価を受けているてんかん入院患者を対象とした NPC-04のプラセボ対照二重盲検並行群間比較多施設共同試験

試験の目的二次性全般化発作の有無に関わらず難治性部分発作患者を対象としたプラセボ

と NPC-04 単剤療法の有効性と安全性を比較検討する。また，MHD と DHD の

血漿中トラフ濃度を検討し，有効性との関係を調べる。




対象てんかん外科手術前評価を完了している難治性部分発作の患者。

選択基準

以下の選択基準を満たす患者を対象とした。

① 外科手術前評価を完了し，10 日間の追加治療，又は中止基準を満たすまで

入院可能な入院患者。

改訂 1 では，以前外科手術前評価を受けた患者も容認した。

② 無作為化前 48 時間に，二次性全般化発作の有無に関わらず脳波図で確認

された最低限 2 回の部分発作を発現していること。全般化発作の有無に関

わらず発作回数は 10 回の部分発作を超えないこと。二次性全般化発作に

伴う発作が 2 回以下であること。群発発作を発現している患者を除外する

ため，2 回の連続部分発作又は二次性全般化発作間の最短許容時間が 1 時

間であること。

③ 改訂 1 では，「脳波で確認された」という条件を除き，かつ群発発作間の

時間を 1 時間から 30 分までに減らした。

④ 12～65 歳の男女。12～16 歳の患者は，体重 45kg 以上であること。

⑤ 外科手術で不妊となった女性，又は閉経後の女性。出産可能な女性は，治

験責任医師の意見や Ciba モニターの認可で適切な避妊がなされる場合に

参加が認められる。経口避妊薬のみの使用は適切とはみなされない。

10

プラセボ

NPC-04：2,400 mg/日

2～10回の発作

-2 日数 1 2

1日目：1,500 mg 2日目：2,400 mg

二重盲検試験期継続投与期スクリーニング期


項目内容

⑥ 心電図と胸部 X 線が正常な患者。治験責任医師や Ciba モニターによって

治療不要と判断された小さい逸脱は容認できる。胸部 X 線については，治

験責任医師の臨床上の判断に基づいて医学的に示すこと。

⑦ 臨床検査値で正常範囲内と判断された患者。治験責任医師や Ciba モニタ

ーによって治療不要と判断された小さい逸脱は容認できる。

⑧ プロトコールの必要条件を満たし，インフォームドコンセントに同意でき

る患者。18 歳より若い患者の場合には，患者が治験に入る前に両親又は保

護者の同意を得ること。

⑨ 無作為化前 48 時間抗てんかん薬を服用していない患者。ただしロラゼパ

ムは容認する。

⑩ 処方薬や治験エントリー前に Ciba モニターの承認を事前に得た薬を服用

している患者。承認薬の量は，無作為化前と治験中 2 週間は固定する必要

がある。他の併用抗てんかん薬（ロラゼパムを除く）は治験中服用を認め

ない。

除外基準

以下のいずれかに該当する患者は対象から除外した。

① 治験責任医師及び Ciba モニターによって治療不要と判断される場合を除

く，心臓障害，肝障害，内分泌障害，胃腸障害，腎障害，血液学的障害，

腫瘍，進行性神経疾患の既往のある患者。初回身体検査で臨床上関連のあ

る異常や潜在的に進行性の異常が認められた患者は除外する。

② 過去 5 年以内に CT スキャン又は MRI によって診断された代謝障害，新生

物，進行中の感染症による発作を発現している患者。以前の CT 及び MRIスキャンでは，治療可能な病変（腫瘍など）がないと診断されていること

が必要であった。

③ 発作の状態が進行性と判断された患者。フォローアップ試験で，安定であ

る又は CT 及び MRI スキャンからそのような病変の神経学的徴候がないと

判断された場合を除き，潜在的に進行性の病変がある患者は治験から除外

される。

④ 治験参加に影響する主要な精神障害のある患者。発作の初期対応のために

ロラゼパムを除く向精神薬を服用している患者。

⑤ 二次性全般化発作の有無に関わらず 10 回超の部分発作を発現した患者，

又は無作為化前 48 時間のモニタリング中に２回以上の二次性全般化発作

を発現した患者は除外される。

⑥ 治験前 6 ヵ月以内に既知又は疑わしいアルコール乱用含む物質乱用患者。

⑦ 妊娠検査で陽性の患者。

⑧ 無作為化 30 日以内に他の治験に参加している患者。改訂 3 では，Tc-99mエグザメタジム治験に参加している患者は容認した。

⑨ カルシウム拮抗剤(フェロジピンなど)又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤

を服用していた患者。

⑩ 十分な治療期間の間，入院に気が進まない患者。

⑪ 授乳中の母親。

⑫ ロラゼパム又はカルバマゼピンに対して過敏症の患者。


項目内容

⑬ NPC-04 療法の既往のある患者。

⑭ 無作為化前 3 ヵ月間にてんかん重積の既往のある患者

⑮ 入院患者の外科手術前診断中又は外科手術前診断前 15 日間にベンゾジア

ゼピン又は精神安定剤を慢性的に服用している患者。

これらの薬剤は，入院患者の外科手術前診断による入院前少なくとも 15日間で中止していなければならない（最終投与量の投与など)。

⑯ 無作為化 48 時間中にロラゼパムを 8 mg／日以上必要とした患者。

⑰ 治験責任医師の意見で NPC-04 療法に対する忍容性が低い患者，又は以前

抗てんかん薬で重篤な状態になった患者。

⑱ 服薬不遵守の既往がある患者，又は潜在的に信頼できないと判断された患

者

⑲ 外科手術前診断中に臨床スタッフによって発作の報告や記録ができないと

判断された患者

被験者数 102 例（11～62 歳）

使用薬剤

無作為化前 48 時間に選択基準を満たした患者は，以下の 2 群に分けられた。

使用薬剤は NPC-04 錠又はプラセボ錠であり，各投与スケジュール毎に全例が

同じ錠数を服用した。

・NPC-04 2,400 mg/日（1 回 600 mg 2 錠を 1 日 2 回投与）


※忍容性がない有害事象を発現した場合，1 日に１錠又は１錠ずつ減量。

投与方法

NPC-04 投与群の各期間別投与方法は以下のとおりである。

・NPC-04 投与群：1 日目 1500 mg/日，2 日目 2,400 mg/日

※無作為化前 48 時間及び無作為化後 18 時間はロラゼパム 1～4 mg

（24 時間で 8 mg まで）投与可能だが，他の抗てんかん薬は投与不可。

中止基準

① 二次性全般化発作の有無に関わらず 4 回の部分発作が発現した場合（1 日目に発現した発作を除く）

② 二次性全般化発作が新たに 2 回発現した場合（1 日目に発現した二次性全

般化発作を含む）

③ 治験責任医師による介入が必要な連続発作又はてんかん重積状態を発現し

た場合


項目内容

評価項目

【有効性】


（1）中止基準に該当するまでの時間


（1）中止基準に該当した症例数の割合

（2）1 日目を除く 9 日間に発現した部分発作の頻度

二重盲検試験１日目に生じた部分発作との比較

（3）1 日目を除く 9 日間に発現した二次性全般化発作の頻度

二重盲検試験 1 日目に生じた二次性全般化発作との比較

【安全性】

心電図検査，脳波図検査，薬物スクリーニング検査，妊娠検査，臨床検査

【薬物動態】

DHD と MHD 濃度を逆相液体クロマトグラフィーで測定し，正確さ，精

度，直線性，特異性を評価。


統計手法

【有効性】


（1）中止基準に該当するまでの時間解析

Kaplan-Meier 生存率曲線，コックスの比例ハザード回帰モデルで解析。


（1）中止基準に該当した症例数の割合

Cochran-Mantel-Haenszel 試験とロジスティック回帰モデルで解析。

（2）9 日間の部分発作及び二次性全般化発作の全頻度

Wilcoxon 順位和検定で解析。

【安全性】


【薬物動態】

MHD 血漿中濃度と有効性の関係についてグラフ又は表で分析。





項目

スクリーニン

グ期（日）二重盲検試験期(日)

0 1 2-10 10 又は中止


胸部 X 線 ●

合併症・てんかん既往歴 ●

発作頻度 ● ● ● ●

身体検査・神経学的検査 ● ●

心電図 ● ●

臨床検査 ● ●

薬物スクリーニング検査 ●

妊娠検査 ●

併用薬剤 ● ● ● ●

有害事象 ● ● ●

治験薬濃度 ● ● ●

ロラゼパム服用 ● ●

終了報告 ●

＜患者背景＞

症例構成


本試験に 102 例（NPC-04 投与群 51 例，プラセボ投与群 51 例）が組み入れられ，97 例

（NPC-04 投与群 48 例，プラセボ投与群 49 例）が治験を完了した。治験薬の投与を中止し

た症例数は，NPC-04 投与群で 3 例（5.9％），プラセボ投与群で 2 例（3.9％）であった。

NPC-04 投与群 3 例のうち 2 例は治験薬投与の中止に至る有害事象が発現したためであり，

残り 1 例とプラセボ投与群 2 例は管理上の理由であった。また，全症例を ITT 解析対象と

した。

Table 4.1.7-3 症例構成 NPC-04 投与群プラセボ投与群計

無作為化対象 51 51 102

治験完了

中止基準該当 21 43 64

10 日間の治験完了 27 6 33

計 48 49 97

中止・脱落例数有害事象のため 2 0 2



管理上の理由のため 1 2 3

計 3 2 5

有効性解析 ITT 解析 51 51 102


有害事象 51 51 102

薬物動態解析トラフ濃度（2 日） 43 49 92

定常状態（4～10 日） 34 16 50

曝露状況

NPC-04 の曝露状況を Table 4.1.7-4 に示した。投与期間（中央値）は，NPC-04 2,400 mg

投与群が 10 日間，プラセボ投与群が 3 日間であり， 2,400 mg 投与群で長かった。

Table 4.1.7-4 004 試験における曝露状況

治験薬症例数平均曝露期間

（日）標準偏差

（日）

投与期間中央値

（日）（範囲）

NPC-04 51 7.6 3.1 10 (2 - 10)

プラセボ 51 4.0 2.6 3 (2 - 10)


本試験に組み入れられた 102 例における人口統計学的及び他の基準値の特性を Table

4.1.7-5 に示した。10 施設で 102 例が無作為化された。男性の症例数は NPC-04 投与群で 31

例（60.8％），プラセボ投与群で 25 例（49.0％）であり，NPC-04 投与群で男性比率が高か

った。平均年齢，平均体重，人種に関しては各投与群で類似しており，人種に関しては白

人が 78％以上と最も多かった。

また，無作為化前の平均部分発作頻度は，NPC-04 投与群で 4.9 回，プラセボ投与群で

4.4 回であり，無作為化前後のロラゼパム服用患者数は NPC-04 投与群で 45 例（88.3％），

プラセボ投与群で 47 例（92.2％）であった。いずれも各投与群でほぼ同様であった。



症例数 51 51 102

性別男性（％） 31 (60.8) 25 (49.0) 56 (54.9)

女性（％） 20 (39.2) 26 (51.0) 46 (45.1)

平均年齢（範囲） 33.1 (11.0～51.0) 33.7 (14.0～62.0) 33.4 (11.0～62.0)

平均体重（範囲） 78.7 (35.0～110.9) 77.7 (47.5～144.5) 78.2 (35.0～144.5)



症例数 51 51 102

人種白人（％） 41 (80.4) 40 (78.4) 81 (79.4)

その他（％） 10 (19.6) 11 (21.6) 21 (20.6)

平均部分発作頻度* （範囲） 4.9 (2.0～19.0) 4.4 (2.0～11.0) 4.6 (2.0～19.0)

ロラゼパム服用**

無（％） 6 (11.7) 4 (7.8) 10 (9.8)

有（％） 45 (88.3) 47 (92.2) 92 (90.2) * 無作為化前 48時間，** 無作為化前 48時間及び無作為化後 18時間

＜有効性＞

中止基準に該当するまでの時間

中止基準の１つに該当するまでの時間に関して，log-rank 試験を用いて解析したところ，

プラセボ投与群と比較し，NPC-04 投与群で統計的に有意な差が認められた（P = 0.0001）。

また，Kaplan-Meier 生存率曲線から，2 日目の 2.5 日以内に治験を中止した症例の割合は，

NPC-04 投与群の約 25％に対し，プラセボ投与群の約 75％であった。さらに，Cox 比例ハ

ザード回帰モデル解析を行い，NPC-04 投与群で有意な差が認められた（P = 0.0001）。

Figure 4.1.7-1 投与量群別の中止率の Kaplan-Meier 生存率曲線

投与群： NPC-04 プラセボ中止基準に該当した症例数の割合

中止基準の１つに該当した症例数の割合の投与群間比較を Table 4.1.7-6 に示した。表中

の「最悪ケース」は，NPC-04 投与群では脱落した症例を治験中止に至った症例とみなし，

プラセボ投与群では脱落した症例を 10 日間の治験を完了した症例とみなした場合とした。

Cochran- Mantel-Haenszel試験で解析した結果，中止基準に該当した症例数は，NPC-04 投

与群で 24 例（47.1％），プラセボ投与群で 43 例（84.3％）であり，NPC-04 投与群で有意

に低いことが示された（P < 0.0001）。

中止率

2 日目以降の治験日数 2日目

午前 8時 11日目午前 8時

log-rank 試験 p =0.0001


NPC-04 投与群で中止基準に該当した症例は，すべて 4 回の部分発作が発現したためであ

り，プラセボ投与群では，39 例（76.5％）が 4 回の部分発作，1 例（2％）が新たに 2 回の

二次性全般化発作，3 例（5.9％）が連続発作やてんかん重積状態が発現したためであった。

Table 4.1.7-6 中止基準の 1 つに該当した症例数の割合の投与群間比較 NPC-04 投与群

n（％）


n（％）

P 値

n（％）

最悪ケース 24/51 (47.1) 43/51 (84.3) < 0.0001

Table 4.1.7-7 に示すように，治験完了症例のうち中止基準の１つに該当した症例数は，2

日目終了までに NPC-04 投与群で 6 例（12.5％），プラセボ投与群で 20 例（40.8％）であ

り，6 日目終了までに NPC-04 投与群で 17 例（35.4％），プラセボ投与群で 42 例

（85.7％）であり，症例数の割合はプラセボ投与群よりも NPC-04 投与群で低かった。

また，二重盲検試験期の 10 日間で発作が発現しなかった症例数は，NPC-04 投与群で 13

例（25.4％），プラセボ投与群で 1 例（2.0％）であった。

Table 4.1.7-7 治験完了患者における中止基準に該当した患者数の頻度分布中止基準に該当した患者の累積人数

無作為化後の累積日数 NPC-04

N=48

n（％）

プラセボ

N=49

n（％）

≦2 日 6/48 (12.5) 20/49 (40.8)

≦6 日 17/48 (35.4) 42/49 (85.7)

≦10 日 21/48 (43.7) 43/49 (87.8)

計 21/48 (43.7) 43/49 (87.8) 9 日間に発現した部分発作頻度

9 日間の部分発作頻度の中央値は，NPC-04 投与群で 2.0 回，プラセボ投与群で 30.8 回で

あり，NPC-04 投与群で統計学的に極めて有意な差が認められた（P = 0.0001）。 9 日間に発現した二次性全般化発作頻度

無作為化前 48 時間に二次性全般化発作を発現した症例において，9 日間の継続投与期間

中に二次性全般化発作を発現した症例数は，NPC-04 投与群で 3 例（13.7％），プラセボ投

与群で 12 例（63.2％）であった。無作為化前 48 時間に二次性全般化発作を発現しなかっ

た症例において，9 日間の継続投与期間中に二次性全般化発作を発現した症例数は，NPC-

04 投与群で 1 例（3.5％），プラセボ投与群で 12 例（37.5％）であった。


以上より，二次性全般化発作を発現した症例数は，NPC-04 投与群で 4 例（7.9％），プ

ラセボ投与群で 24 例（47.1％）であり，NPC-04 投与群で統計学的に有意な差が認められ

た（p≦0.0006）。

＜安全性＞

有害事象

5％以上発現した有害事象を Table 4.1.7-8 に示した。

NPC-04 投与により発現した有害事象は 38 例（74.5％）であり，プラセボ投与の 29 例

（56.9％）と比較し，高い発現率であった。プラセボ投与群では，発作発現のために投与

中止した症例が NPC-04 と比較して多く，平均投与期間がプラセボ投与群で短かった（3.96

日 vs 7.63日）ことが発現率の違いの一因になったと考えられる。

有害事象のために投与中止した症例は，NPC-04 投与群の 2 例に認められ，1 例は発疹の

ため他の 1 例は発作後の精神病ため投与を中止した。

両投与群で最も頻繁に発現した有害事象の器官分類は，主として神経系障害（NPC-04 投

与群：45.1％，プラセボ投与群：39.2％）と消化管障害（NPC-04 投与群：41.2％，プラセ

ボ投与群：17.6％）であった。症状としては，NPC-04 投与群の患者で頭痛（19.6％），悪

心（19.6％），浮動性めまい（17.6％），そう痒症（17.6％），傾眠（15.7％），複視

（11.8％）が高頻度で発現し，プラセボ投与群では，頭痛（19.6％），浮動性めまい

（11.8％）が高頻度で発現し，頭痛を除き NPC-04 投与群での発現頻度が高かった。


NPC-04 投与群

N=51


N=51

n（％）高度（％） n（％）高度（％）

有害事象発現例数 38 (74.5) 3＊ 29 (56.9) 1＊

有害事象による投与中止例数 2 (3.9) ― 0 (0.0) ―

神経系障害

23 (45.1) ― 20 (39.2) ―

浮動性めまい 9 (17.6) 0 (0.0) 6 (11.8) 0 (0.0)

頭痛 10 (19.6) 1 (2.0) 10 (19.6) 0 (0.0)

不眠症 4 (7.8) 0 (0.0) 1 (2.0) 0 (0.0)

傾眠 8 (15.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

消化管障害

21 (41.2) ― 9 (17.6) ―

便秘 4 (7.8) 0 (0.0) 1 (2.0) 0 (0.0)

消化不良 4 (7.8) 0 (0.0) 3 (5.9) 0 (0.0)

悪心 10 (19.6) 1 (2.0) 3 (5.9) 0 (0.0)

嘔吐 5 (9.8) 0 (0.0) 2 (3.9) 0 (0.0)


NPC-04 投与群

N=51


N=51

一般的全身障害 7 (13.7) ― 5 (9.8) ―

疲労 5 (9.8) 0 (0.0) 1 (2.0) 0 (0.0)

皮膚・皮膚付属器

障害 12 (23.5) ― 6 (11.8) ―

そう痒症 9 (17.6) 0 (0.0) 4 (7.8) 0 (0.0)

特殊感覚障害 8 (15.7) ― 1 (2.0) ―

複視 6 (11.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ＊高度の有害事象の全件数重篤な有害事象

Table 4.1.7-9 に示したように，本試験において，NPC-04 投与群の 1 例（1％）で重篤な有

害事象（発作後の精神病）が認められた。なお，死亡例の報告はなかった。



投与群

投与量

（日）

有害事象発生

までの投与期

間（日）有害事象転帰因果関係中止

/510 41 男性 2,400 mg 8 発作後の精神病回復あるかもしれない有


患者 102 例中 5 例（4.9％）は治験を早期に中止し，そのうち 2 例は有害事象によるもの

であった。患者 2 例はいずれも NPC-04 投与群であり，1 例は発作後の精神異常が認められ，

もう 1 例は発疹が認められた。

Table 4.1.7-10 治験薬の投与中止に至った有害事象発現例一覧

被験者

番号年齢性別

投与群

投与量

（日）

有害事象発生

までの投与期

間（日）有害事象転帰因果関係

/503 36 男性 2,400 mg 4 発疹回復あるかもしれない

/510 41 男性 2,400 mg 8 発作後の精神病回復あるかもしれない

臨床検査値

本試験は投与期間が 10 日間と短い試験であったが，本試験において施設基準値又は中央

測定機関の基準値を逸脱した臨床検査値異常を Table 4.1.7-11 に示した。


NPC-04 投与群とプラセボ投与群は，ともに多くの臨床検査項目で同様な傾向を示したが，

ナトリウム低下，クロライド低下，尿酸値低下及び T4遊離体低下に関しては，NPC-04 投

与群で多かった。

Table 4.1.7-11 二重盲検期の来院最終日における施設又は中央測定機関基準値から逸脱した臨床検査値異常を示した症例数（10％以上）


高値異常

n（％）

低値異常

n（％）

高値異常

n（％）

低値異常

n（％）

血液学的検査平均ヘモグロビン濃度 6 (13.3) 4 (8.9) 1 (2.3) 4 (9.1)

単球数 0 (0.0) 6 (12.5) 1 (2.2) 4 (8.7)

生化学的検査

グルコース 6 (12.2) 1 (2.0) 3 (6.3) 1 (2.1)

Na 0 (0.0) 11 (22.0) 0 (0.0) 1 (2.1)

Cl 1 (2.1) 7 (14.6) 0 (0.0) 1 (2.3)

CO2 0 (0.0) 4 (9.3) 0 (0.0) 5 (11.9)

尿酸 1 (2.2) 16 (35.6) 2 (4.7) 3 (7.0)

P 5 (10.6) 3 (6.4) 3 (6.5) 0 (0.0)

ホルモン検査

T3 0 (0.0) 2 (10.0) 0 (0.0) 1 (4.8)

チロキシン結合グロブリン 7 (24.1) 1 (3.4) 9 (26.5) 2 (5.9)

遊離 T4 0 (0.0) 4 (10.5) 1 (2.7) 0 (0.0)

神経薬理学分類の顕著な異常値に基づき，NPC-04 投与群でモニター指定範囲外の値にシ

フトした結果を Table 4.1.7-12 に示した。

Na値で顕著な異常値を示した症例数は，NPC-04 投与群で 1 例（2.0％）であり，治験開

始前 139 mEq/Lの Na 値が治験完了時点で 124 mEq/Lに減少した。しかし，臨床的な症候

ではなく，治験完了 1 ヵ月後に NPC-04 投与用量を変更することなく正常値（135 mEq/L）

に回復した。

尿酸値で顕著な異常値を示した症例数は，NPC-04 投与群で 2 例（4.4％）であり，2 例と

も治験完了まで低水準のままであった。

SGPT で顕著な異常値を示した症例数は，NPC-04 投与群で 1 例（2.2％）であるが，その

1 例は継続投与初期に NPC-04 投与用量を変更することなく正常値に回復した。また，プラ

セボ投与群の 2 例はこの肝臓関連酵素が増加した。


Table 4.1.7-12 臨床検査でモニター指定範囲外の顕著な異常値を示した症例数


高値異常

n（％）

低値異常

n（％）

高値異常

n（％）

低値異常

n（％）

血液学的検

査

赤血球数 1 (2.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

好中球 0 (0.0) 1 (2.8) 1 (3.3) 1 (3.3)

好酸球 1 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

好塩基球 1 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

生化学的検

査

グルコース 0 (0.0) 1 (2.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

Na 0 (0.0) 1 (2.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

K 1 (2.0) 0 (0.0) 1 (2.1) 0 (0.0)

尿酸 0 (0.0) 2 (4.4) 1 (2.3) 0 (0.0)

P 2 (4.3) 1 (2.1) 0 (0.0) 0 (0.0)

SGPT 1 (2.2) 0 (0.0) 2 (4.3) 0 (0.0) 身体検査

試験実施の前後で顕著な所見は認められなかった。


バイタルサインの推移を Table 4.1.7-13 に，バイタルサインの臨床的に注目すべき異常変

動の発現率を Table 4.1.7-14 に示した。

収縮期血圧の推移は，NPC-04 投与群で前観察期 120.0 mmHg から治験終了時 119.0

mmHg へと-1.0 mmHg 変化し，プラセボ投与群では，121.9 mmHg から 119.8 mmHg へと-

2.1 mmHg 変化し，両群における変化量は僅かであった。拡張期血圧の推移は，NPC-04 投

与群で 72.6 mmHg から 73.8 mmHg へと 1.2 mmHg 変化し，プラセボ投与群では，74.6

mmHg から 73.2 mmHg へと-1.4 mmHg 変化し両群で上昇と低下と異なっていたが，変化量

はいずれも小さかった。脈拍数の推移は，NPC-04 投与群で 76.2 回/分から 78.6 回/分へと

2.4 回/分変化し，プラセボ投与群では，79.5 回/分から 82.7 回/分へと 3.2 回変化したが，両

群の変化量はほぼ同じであった。

また，治験終了時の前観察期からの変化が基準値を超え異常変動とされた症例はいなか

ったが，神経薬理学ガイドライン分類の基準を超えた症例が 8 例あった。

5 例は拡張期血圧の変化であり，3 例は脈拍数の変化であった。しかし，これらの変化で

試験を中止したり投与量を変えたりした症例はいなかった。


Table 4.1.7-13 バイタルサインの推移

NPC-04投与群プラセボ投与群

測定時期例数平均値標準

偏差中央値最小値最大値例数平均値

標準

偏差中央値最小値最大値

収縮期血圧 (mmHg)

ベースライ

ン測定時 51 120.0 13.7 120.0 95.0 150.0 51 121.9 17.9 120.0 82.0 163.0

最終測定時 51 119.0 13.8 120.0 90.0 163.0 51 119.8 15.3 120.0 85.0 150.0

拡張期血圧 (mmHg)

ベースライ

ン測定時 51 72.6 10.0 74.0 50.0 90.0 51 74.6 9.7 72.0 60.0 100.0

最終測定時 51 73.8 10.1 76.0 52.0 93.0 51 73.2 11.4 70.0 43.0 100.0

脈拍数 (bpm)

ベースライ

ン測定時 51 76.2 14.0 78.0 20.0 100.0 51 79.5 11.7 80.0 54.0 125.0

最終測定時 51 78.6 13.0 80.0 56.0 122.0 51 82.7 13.5 84.0 60.0 120.0

Table 4.1.7-14 バイタルサインの臨床的に注目すべき異常変動 NPC-04 投与群

N=51

n（％）


N=51

n（％）

拡張期血圧低下 3 (5.9) 1 (2.0)

上昇 0 (0.0) 1 (2.0)

脈拍数増加 2 (3.9) 1 (2.0)

心電図

試験実施中に心電図測定で顕著な変化は認められなかった。

＜薬物動態＞

MHD 及び DHD の血漿中濃度

MHD 及び DHD における定常状態の濃度は，投与 4 日目に達した。MHD 及び DHD にお

ける定常状態の平均トラフ濃度は，投与 4～10 日間での血漿中濃度から算出した。

MHD の定常状態濃度は，10 日間の治験完了症例で 106.2±26.2μmol/L，中止基準の１つ

に該当して治験を中止した症例で 91.1±17.4μmol/L，全症例で 102.0±24.8μmol/Lであっ

た。

DHD の定常状態濃度は，10 日間の治験完了症例で 8.3±4.9μmol/L，中止基準の１つに

該当して治験を中止した症例で 9.2±3.2μmol/L，全症例で 8.6±4.5μmol/L であった。


MHD/DHD の血漿中濃度比は，10 日間の治験完了症例で 15.7±6.8，中止基準の１つに該

当して治験を中止した症例で 10.7±3.4，全症例で 14.4±6.4 であった。

Table 4.1.7-15 MHD と DHD の定常状態レベル（平均値±標準偏差）

MHD DHD MHD/DHD

μmol/L μmol・kg/L・mg

μmol/L μmol・kg/L・mg

治験完了症例 106.2±26.2 3.5±0.7 8.3±4.9 0.3±0.1 15.7±6.8

治験中止症例 91.1±17.4 3.1±1.0 9.2±3.2 0.3±0.1 10.7±3.4

全症例 102.0±24.8 3.4±0.8 8.6±4.5 0.3±0.1 14.4±6.4

Figure 4.1.7-2 MHD の血漿中濃度

Figure 4.1.7-3 DHD の血漿中濃度

治験完了症例治験中止症例全症例

治験完了症例治験中止症例全症例


PK-PD 関連プロット

投与 2～4 日間に中止基準に該当するまでの時間と投与 2 日目の MHD トラフ濃度に関し，

関連性は認められなかった。

Figure 4.1.7-4 中止基準の 1 つに該当するまでの時間と投与 2 日目の

MHD トラフ濃度との比較

投与 4～10 日間に中止基準に該当するまでの時間は，定常状態の MHD トラフ濃度が高

いと長くなる傾向があった。

Figure 4.1.7-5 中止基準の１つに該当するまでの時間と定常状態での

MHD 平均トラフ濃度との比較

投与群： NPC-04 プラセボ



＜まとめ＞

治験完了症例のうち中止基準の１つに該当した症例数は，10 日間終了までに NPC-04 投

与群で 21 例（43.7％），プラセボ投与群で 43 例（87.8％）であり，症例の割合はプラセボ

投与群よりも NPC-04 投与群で低かった。

また，二重盲検試験期の 10 日間で発作が発現しなかった症例数は，NPC-04 投与群で 13

例（25.4％），プラセボ投与群で 1 例（2.0％）であった。

以上より，難治性部分発作患者に対し，NPC-04 1,200 mg を 1 日 2 回投与することでプラ

セボよりも有効であった。

NPC-04 投与により発現した有害事象は 38 例（74.5％）であり，プラセボ投与の 29 例

（56.9％）と比較し，高い発現率であった。しかし，平均投与期間がプラセボ投与群で短

かった（3.96 日 vs 7.63 日）ことが発現率の違いの一因になったと考えられることから，

臨床状態で安全性や忍容性があるといえる。

また，本試験は 1 日目 NPC-04 1,500 mg/日で投与し，2 日目には 2,400 mg/日で投与して

いることから，病院の設定で 2,400 mg/日に早い段階で用量設定できる利点がある。

薬物動態及び薬力学的関係から，MHD の血漿中濃度が 45～85 μmol/L においては，発作

率が減少することが示された。


4.1.8 外国 025 試験（参考資料）

Safety and efficacy of 1,200 mg/day of oxcarbazepine monotherapy versus placebo in patients with

recent-onset partial seizures

5.3.5.1-8 参


表題新規部分発作の患者を対象とした NPC-04（1,200 mg/日）又はプラセボの単

剤療法による安全性及び有効性の比較

試験の目的単純部分発作，複雑部分発作及び二次性全般化発作に進展する部分発作を

有する新規てんかん患者を対象として，NPC-04 又はプラセボの単剤療法に

よる安全性及び有効性を比較検討する。



ル


漸増期継続投与期

対象単純部分発作，複雑部分発作及び二次性全般化発作に進展する部分発作を

有する新規てんかん患者

選択基準

以下のいずれも満足する患者を対象とした。

① 体重 32kg 以上，10 歳以上で管理良好の環境に居住する男女外来患者

② 初経前，閉経後少なくとも 1 年経過した女性患者，不妊手術して少な

くとも 1 年の女性患者，又は治験参加前及び治験中少なくとも 1 ヵ月

間有効な避妊（子宮内避妊器具又は殺精子剤とバリア）をしている女

性患者。禁欲は保証人のメディカルモニターによって同意前に容認さ

れること。治験エントリー前 3 ヵ月間正常な月経周期で出産可能な女

性。治験エントリー前すぐに血清β－サブユニット HCG RIA 妊娠検査

で陰性となった女性。

③ 単純部分発作，複雑部分発作，二次性全般化発作を有する部分発作と

診断された患者（ILAE 1981 の発作型分類）

④ 直近 2 年以内に部分発作を新たに発現した患者で，56 日間の前観察期

中に少なくとも 2 回／月の部分発作を発現した患者

⑤ 現在の発作発現前に抗てんかん薬による治療歴がなく，少なくとも 1年間発作が発現しなかった患者

二重盲検試験期前観察期

600 mg/日

900 mg/日

NPC-04 1,200 mg/日

プラセボ

-56 0 3 5 7 91 日数


項目内容

⑥ 前観察期に脳波又はビデオ脳波同時記録により確認された異常所見が

局在関連てんかんの特徴と矛盾しない患者

⑦ CAT スキャン又は MRI により，占拠性病変又は進行性神経学的疾患が

ないと判断された患者。また，画像検査施行後，そのような病変又は

疾患を示唆するような身体所見の変化を認められないこと。

⑧ 血清中 Na 濃度が 130 mEq/L 以上の患者

⑨ 治験の内容を十分に説明後，インフォームドコンセントに同意した患

者，又は法的に認められた保護者の同意があること。

除外基準


① 偽発作の患者又は代謝障害，有害物質への曝露，進行中の感染症や新

生物などの治療可能な原因の発作を有する患者

② 適切な抗痙攣薬の服用にもかかわらず，過去 6 ヵ月間に全般てんかん

重積の発作を発現した患者

③ 群発発作のみを有する患者。（群発とは，例えば 30 分以内に発作が多

発していると定義する。）

④ 進行性疾患の患者

⑤ 無作為化前 90 日以内に標準抗てんかん薬を服用している患者

⑥ 治験責任医師による判断により，過去の治療歴からコンプライアンス

が不良と判断された患者

⑦ 直近 2 年以内に治験参加が不適切な又は本プロトコールで容認されて

いない薬物治療を必要とするような内科疾患の既往のある患者（心血

管障害，肝障害，腎障害，婦人科系の疾患，筋骨格障害，胃腸障害，

代謝障害，内分泌系障害，転移性がん，進行性神経学的疾患など）

⑧ 過去 5 年以内に悪性腫瘍の既往がある患者

⑨ 臨床的に重大な心電図異常のある患者

⑩ 自殺企図の既往がある患者，又は臨床上関連する精神障害の既往があ

る患者，又は過去 6 ヵ月以内に電撃療法や薬剤の長期投与を必要とす

る気分障害（DSM-IV）の既往がある患者（軽度うつ病や不眠症に対す

る低用量の抗うつ剤又は SSRI は容認する。）

⑪ 治験参加前の 1 年間にアルコール中毒症や薬物乱用の既往のある患者

⑫ 56 日間の前観察期前の 60 日以内に治験薬を服用又は治験器具を使用し

ていた患者

⑬ ジヒドロピリジン系カルシウムチャネル拮抗剤（フェロジピンなど）

を服用している患者

⑭ 必要以上にベンゾジアゼピンを常用していた患者

⑮ 信頼性の高い避妊を実行していない出産可能な女性患者，妊娠中の女

性患者（治験エントリー直前に妊娠テストで陽性と判定），又は授乳

中の女性患者

⑯ 治験エントリ―30 日以内に献血した患者

⑰ 自力又は介助があっても薬剤を服用できない及び／又は発作日記記録


項目内容を継続できない患者（信頼性の高い規則遵守のためにもし介助が必要

なら，治験期間及び延長期間中に介助を利用できる。）

被験者数 67 例（8～69 歳）

使用薬剤

56 日間の前観察期間中に選択基準を満たした患者は，以下の 2 群に割付け

られた。使用薬剤は NPC-04 錠又はプラセボ錠であり，投与スケジュール

毎に全例が同じ錠数を服用した。

・NPC-04 1,200 mg/日（1 回 600 mg を 1 日 2 回投与）


投与方法

NPC-04 投与群の各期間別投与方法は以下のとおりである。

・NPC-04 投与群：1～2 日 600 mg/日，3～4 日 900 mg/日，

5 日以降 1,200 mg/日

※1,200 mg に忍容性がない患者は 7 日目から 900 mg に減量した。

評価項目

【有効性】


（1）初回投与後，最初の発作が発現するまでの時間


（1）28 日間の発作回数

（2）二重盲検試験期間中の発作消失例の割合

【安全性】

有害事象，包括的な薬剤耐性，身体検査，臨床検査，バイタルサイン，

CAT スキャン／MRI 検査，心電図検査，妊娠検査，尿中薬物スクリーン検

査

【薬物動態】

DHD と MHD 濃度を逆相液体クロマトグラフィーで測定し，正確さ，精

度，直線性，特異性の評価



項目内容

統計手法

【有効性】


（1）初回投与後，最初の発作が発現するまでの時間

Kaplan-Meier 生存率曲線，コックスの比例ハザード回帰モデルを用いた

解析


（1）28 日間の発作回数

Wilcoxon 順位和検定を用いた解析

（2）二重盲検試験期間中の発作消失例の割合

Cochran-Mantel-Haenszel 試験を用いた解析

【安全性】


【薬物動態】

MHD 血漿中濃度と時間の関係についてグラフ又は表で分析




項目

前観察期

（日）


漸増期

（日）維持投与期

（日）

-7～-1 0～6 7 35 63 91


治療歴 ●


身体検査（全項目） ●

発作の分類 ● ●

身体検査（指定項目） ● ●

心電図 ● ●

身体検査 ● ● ● ●

バイタルサイン測定 ● ● ● ● ●

発作頻度／記録 ● ● ● ● ● ●

併用薬剤 ● ● ● ● ● ●

有害事象 ● ● ● ● ●


項目

前観察期

（日）


漸増期

（日）維持投与期

（日）

-7～-1 0～6 7 35 63 91

臨床検査 ● ● ● ● ●

薬物スクリーニング検査 ●


治験薬血中濃度測定 ● ● ● ●

包括的な薬剤耐性 ●

終了報告 ●

＜患者背景＞

症例構成

本試験の症例構成を Table 4.1.8-3 に示した。本試験に 67 例が組み入れられ，治験薬の投

与を中止した症例数は，NPC-04 群で 10 例（31.3％），プラセボ群 4 例（11.4％）であった。

二重盲検試験期を完了した 35 例（52.2％）を ITT 解析対象とした。

Table 4.1.8-3 症例構成 NPC-04 投与群

(n)


(n)

計

(n)

無作為化対象 32 35 67

二重盲検試験期の完了 17 18 35

非盲検試験期（二重盲検試験期完了後） 5 13 18

中止例数有害事象のため 3 2 5

その他の理由※1 7 2 9

計 10 4 14

有効性解析

ITT解析 32 35 67

初回発作までの期間 21 30 51

発作消失例の治験完了例数 7 4 11


有害事象 32 35 67

薬物動態解析 24 34 58 ※1：試験実施計画違反（NPC-04投与群 1例），追跡調査の紛失（NPC-04投与群 1例），管理上の理由で中止（NPC-04投与群 2例），同意の撤回（NPC-04投与群 2例，プラセボ投与群 1例），服薬不良（NPC-04投与群 1例，プラセボ

投与群 1例）


曝露状況

NPC-04 の曝露状況を Table 4.1.8-4 に示した。NPC-04 投与群とプラセボ投与群の投与期

間はほぼ同じであり，平均投与期間は両投与群とも 9.6 日であった。


投与期間

NPC-04 投与群

N=32

n（％）


N=35

n（％）

0-< 4 週 7 (21.9) 7 (20.0)

4-< 8 週 6 (18.8) 5 (14.3)

8-<12 週 1 (3.1) 5 (14.3)

12-<16 週 16 (50.0) 17 (48.6)

≧16 週 2 (6.3) 1 (2.9)

平均値/中央値（範囲） 9.6 / 13.1 (0.9～19.6) 9.6 / 12.9 (0.3～17.7)



4.1.8-5 に示した。

10 施設で 67 例の患者が無作為化され，男女比はほぼ 1：1 であり，平均年齢も類似して

いた。平均体重は，NPC-04 投与群で 69.4 kg，プラセボ投与群で 76.1 kg であり，プラセボ

投与群でやや重かった。人種については，白人が 85％以上であり最も多かった。

前観察期における 28 日間の発作頻度の中央値は，NPC-04 投与群で 5.0 回，プラセボ投

与群で 5.5 回であり，前観察期に一次性全般化発作は認められなかった。また，患者 1 例

は，前観察期における 28 日間の発作回数が 220.6 回と顕著に多かった。


NPC-04

N=32

プラセボ

N=35

計

N=67

性別男性（％） 16 (50.0) 17 (48.6) 33 (49.3)

女性（％） 16 (50.0) 18 (51.4) 34 (50.7)

平均年齢（歳）

平均値±標準偏差（範囲）

32.7±15.6

(8.0～63.0)

36.5±14.7

(10.0～69.0)

34.7±15.2

(8.0～69.0)

平均体重（kg）

平均値±標準偏差（範囲）

69.4±16.9

(26.3～103.0)

76.1±22.6

(42.2～119.0)

72.9±20.2

(26.3～119.0)

人種白人（％） 31 (96.9) 30 (85.7) 61 (91.0)

その他（％） 1 (3.1) 5 (14.3) 6 (9.0)

28 日間の前観察期での全発作頻度 5.0 (2.0～45.6) 5.5 (0.5～220.6) 5.0 (0.5～220.6)


NPC-04

N=32

プラセボ

N=35

計

N=67

中央値(範囲)

28 日間の前観察期での単純部分発作頻

度中央値（範囲） 0.0 (0.0～45.6) 1.0 (0.0～220.6) 0.0 (0.0～220.6)

28 日間の前観察期での複雑部分発作頻

度中央値（範囲） 3.2 (0.0～23.6) 2.5 (0.0～42.0) 2.9 (0.0～42.0)

28 日間の前観察期での二次性全般化部

分発作頻度中央値（範囲） 0.0 (0.0～2.3) 0.0 (0.0～5.3) 0.0 (0.0～5.3)

28 日間の前観察期での一次性全般化部

分発作頻度中央値（範囲） 0.0 (0.0～0.0) 0.0 (0.0～0.0) 0.0 (0.0～0.0)

＜有効性＞

主要評価項目：初回投与後，最初の発作が発現するまでの時間

最初の発作が発現するまでの時間に対する Kaplan-Meier 生存率曲線を Figure 4.1.8-1 に示

した。

最初の発作が発現するまでの時間は，NPC-04 投与群で 11.67 日，プラセボ投与群で 3.23

日であり，NPC-04 投与群で長かった。

最初の発作が発現するまでの時間に対し Log-rank 試験を実施したところ，プラセボ投与

群と比較し，NPC-04 投与群で統計的に有意な差が認められた（P = 0.0457）。 Figure 4.1.8-1 最初の発作が発現するまでの時間に対する Kaplan-Meier 生存率曲線


発作率

初回投与後，最初の発作までの日数



28 日間の発作回数

Table 4.1.8-6 に示すように，発作発現率について Wilcoxon 順位和検定を実施したところ，

プラセボ投与群と比較し，NPC-04 投与群で有意に低いことが認められた（P = 0.033）。

Table 4.1.8-6 28 日間における発作回数の割合の変化

28 日間の発作頻度 NPC-04（N=32）プラセボ（N=35）平均的

な相違 P 値

平均（SD）中央値平均（SD）中央値

ベースライン 7.4 (8.3) 5.0 14.8 (36.8) 5.5 -7.5 --

無作為化後 4.8 (9.0) 0.7 13.6 (28.6) 3.5 -8.9 --

ベースラインからの変化率 -28.3 (108.8) -89.1 11.4 (127.1) -37.4 -39.7 0.033

二重盲検試験期間中の発作消失例の割合

無作為化後発作消失例の投与群別症例数を Table 4.1.8-7 に示した。

二重盲検試験期間中に発作が消失した症例数は，NPC-04 投与群で 11 例（34.4％），プ

ラセボ投与群で 5 例（14.3％）であり，NPC-04 投与群はプラセボ投与群よりも高い数値を

示したが，統計的な有意差は認められなかった（P = 0.073～0.255）。

また，二重盲検試験期を完了した患者のうち発作が消失した症例数は，NPC-04 投与群

17 例中 7 例（41.2％），プラセボ投与群 18 例中 4 例（22.2％）であった

（Appendix:Table8.1.-4）。

Table 4.1.8-7 発作消失例の割合

発作消失で脱落例の取り扱い※1 発作消失例数（％）

P 値※2 NPC-04 投与群プラセボ投与群

「発作発現なし」と判定 11/32 (34.4) 5/35 (14.3) 0.073

「発作発現あり」と判定 7/32 (21.9) 4/35 (11.4) 0.255

「発作発現不明」と判定※3 7/28 (25.0) 4/34 (11.8) 0.177 ※1：二重盲検試験期間中に発作の発現がなく中止した例 ※2：Mantel-Haenszel試験 ※3：発作消失で脱落した例を除く＜安全性＞

有害事象

二重盲検期に発現した有害事象の概要を Table 4.1.8-8 及び Table 4.1.8-9 に示した。

本試験で発現した有害事象は，NPC-04 1,200 mg/日投与群で 25 例（78.1％），プラセボ

投与群で 30 例（85.7％）であり，発現率は類似していた。また，有害事象の程度，有害事


象のために治験薬の投与を中止した症例数及び因果関係が否定できない有害事象例数につ

いても両投与群で類似していた。

Table 4.1.8-8 二重盲検期に発現した有害事象の概要

NPC-04 投与群

n（％）


n（％）

安全性評価症例数 32 (100.0) 35 (100.0)

有害事象発現例数 25 (78.1) 30 (85.7)

因果関係が否定できない有害事象例数 16 (50.0) 22 (62.9)

軽度 14 (43.8) 10 (28.6)

中等度 10 (31.3) 17 (48.6)

高度 1 (3.1) 3 (8.6)

有害事象による投与中止例数 3 (9.4) 2 (5.7) Appendix:Table9.1.-4

有害事象の器官分類では，両群とも神経系障害と消化管障害の発現頻度が高く，具体的

な症状として浮動性めまい，頭痛及び疲労が最も発現頻度が高かった。浮動性めまいにつ

いては NPC-04 投与群がプラセボ投与と比較し高い発現率を示した。その他，上気道感染

症は NPC-04 投与群で発現率が高かったが，錯感覚及び食欲亢進は，プラセボ投与群で高

かった。

Table 4.1.8-9 いずれかの投与群で 5％以上発現した有害事象

NPC-04 投与群

N=32


N=35

n（％）高度（％） n（％）高度（％）

有害事象発現例数 25 (78.1) 1 (3.1) 30 (85.7) 3 (8.6)

神経系障害

不安症 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.7) 0 (0.0)

錯乱状態 2 (6.3) 0 (0.0) 2 (5.7) 0 (0.0)

うつ病 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.7) 0 (0.0)

浮動性めまい 8 (25.0) 0 (0.0) 1 (2.9) 0 (0.0)

歩行障害 1 (3.1) 0 (0.0) 2 (5.7) 0 (0.0)

頭痛 5 (15.6) 0 (0.0) 4 (11.4) 0 (0.0)

不眠症 1 (3.1) 0 (0.0) 2 (5.7) 0 (0.0)

片頭痛 1 (3.1) 0 (0.0) 2 (5.7) 0 (0.0)

神経過敏 2 (6.3) 0 (0.0) 2 (5.7) 0 (0.0)

錯感覚 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (8.6) 0 (0.0)

傾眠 2 (6.3) 0 (0.0) 4 (11.4) 0 (0.0)

消化管障害食欲亢進 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (8.6) 0 (0.0)


NPC-04 投与群

N=32


N=35

n（％）高度（％） n（％）高度（％）

消化不良 2 (6.3) 0 (0.0) 2 (5.7) 1 (2.9)

悪心 4 (12.5) 0 (0.0) 6 (17.1) 0 (0.0)

口内出血 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.7) 0 (0.0)

腹痛 2 (6.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

嘔吐 1 (3.1) 0 (0.0) 3 (8.6) 0 (0.0)

一般的全身障害疲労 7 (21.9) 0 (0.0) 5 (14.3) 0 (0.0)

心・血管障害頻脈 1 (3.1) 0 (0.0) 2 (5.7) 0 (0.0)

呼吸器系障害

鼻出血 2 (6.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

副鼻腔炎 2 (6.3) 0 (0.0) 2 (5.7) 0 (0.0)

上気道感染症 4 (12.5) 0 (0.0) 1 (2.9) 0 (0.0)

皮膚・皮膚付属器障害発疹 2 (6.3) 0 (0.0) 1 (2.9) 0 (0.0)

感染症・寄生虫症ウイルス感染 4 (12.5) 0 (0.0) 4 (11.4) 0 (0.0) Appendix:Table9.1.-4 重篤な有害事象

二重盲検試験期で重篤な有害事象は認められなかった。



患者 67 例中 5 例（7.5％）は治験を早期に中止し，そのうち 3 例は治験薬と関連がある

と考えられた。3 例中 2 例は NPC-04 投与群で 1 例は発疹，もう 1 例は悪心，浮動性めまい，

頭痛，目病であった。残り 1 例はプラセボ投与群で不眠症，消化不良であった。

Table 4.1.8-10 二重盲検試験期における治験薬の投与中止に至った有害事象

被験者番号年齢性別投与群

投与量(日)

有害事象発

生までの投

与期間(日) 有害事象転帰因果関係

/594 37 女性 1,200 mg 9 胸痛継続おそらくなし

/617 9 男性 1,200 mg 9 発疹継続あり

/625 36 女性 600 mg 1 悪心，浮動性めまい

頭痛，目病回復おそらくあり

/593 39 男性プラセボ 1 不眠症，消化不良回復あるかもしれない

/509 69 女性プラセボ 46 錯感覚回復おそらくなし Appendix: Section 9.3.


臨床検査値

臨床的に注目すべき検査値異常を示した症例の割合を Table 4.1.8-11 に示した。

本試験において NPC-04 投与群及びプラセボ投与群ともに臨床検査値異常は少なく，ま

た臨床検査値異常のために治験薬の投与中止に至った症例はいなかった。特に，NPC-04 投

与群において，肝機能検査値（アルカリホスファターゼ，ビリルビン，SGOT，SGPT），

リンパ球及び白血球数において臨床検査値異常は認められなかった。

Table 4.1.8-11 臨床的に注目すべき検査値異常を示した症例の割合

検査項目

臨床検査値

異常の基準

NPC-04 投与群

n （％）


n （％）

血液学

的検査

好酸球数 > 10％ 1/31 (3.2) 0/34 (0.0)

ヘマトクリット > 60 vol％ 0/31 (0.0) 1/34 (2.9)

ヘモグロビン > 20 g/dL 0/31 (0.0) 1/34 (2.9)

< 10 g/dL 0/31 (0.0) 1/34 (2.9)

リンパ球 > 60％ 0/31 (0.0) 1/34 (2.9)

単球 < 0％ 0/31 (0.0) 1/34 (2.9)

> 20％ 1/31 (3.2) 0/34 (0.0)

血小板数 > 600,000/mm3 2/31 (6.5) 0/34 (0.0)

RBC < 100,000/mm3 0/31 (0.0) 1/34 (2.9)

生化学

的検査

Cl < 85 mEq/L 2/31 (6.5) 0/34 (0.0)

クレアチニン < 0.2 mg/dL 0/31 (0.0) 1/34 (2.9)

Na < 125 mEq/L 1/31 (3.2) 0/34 (0.0)

SGPT(ALT) > 110 U/L 0/31 (0.0) 2/34 (5.9)

TSH < LLN 0/31 (0.0) 1/33 (3.0)

> ULN 1/31 (3.2) 0/33 (0.0)

T4 < LLN 1/31 (3.2) 0/34 (0.0)

尿酸 < 1.5 mg/dL 1/31 (3.2) 0/34 (0.0)

尿検査

尿上皮細胞 > ULN 12/29 (41.3) 7/34 (20.5)

尿細菌 > ULN 3/29 (10.3) 2/34 (5.9)

尿蛋白 > 1+ 0/31 (0.0) 1/34 (2.9)

赤血球数（RBC） > 10/HPF 1/29 (3.5) 2/33 (6.1)

白血球数（WBC） > 20HPF 1/29 (3.5) 1/34 (2.9) LLN：臨床検査における正常範囲の下限値，ULN：臨床検査における正常範囲の上限値バイタルサインと体重

バイタルサイン及び体重の異常変動発現率を Table 4.1.8-12 に示した。

前観察期と二重盲検期における脈拍数，収縮期血圧及び拡張期血圧（中央値）は NPC-

04 投与群とプラセボ投与群でほぼ同じであった。体重（中央値）については，NPC-04 投


与群が前観察期で 70 kg，二重盲検期終了時で 72.5 kg であり，プラセボ投与群ではそれぞ

れ 69.0 kg ，67.9 kg であった。

NPC-04 投与群では，脈拍数，収縮期血圧及び拡張期血圧に異常変動はみられず，体重増

加が 1 例に発現したのみであった。本症例は，体重が前観察期 53.5 kg から二重盲検期終了

時 57.7 kg へと増加した。プラセボ投与群では，脈拍数の増加が 1 例，収縮期血圧の低下が

4 例，上昇が 1 例，拡張期血圧の低下が 2 例，体重増加が 4 例で異常変動が発現した。こ

のうち体重増加の 1 例は有害事象と判断された。

Table.4.1.8-12 バイタルサイン及び体重の変化が認められた症例数


減少

n（％）

増加

n（％）

減少

n（％）

増加

n（％）

脈拍数 0/32 (0.0) 0/32 (0.0) 0/35 (0.0) 1/35 (2.9)

収縮期血圧 0/32 (0.0) 0/32 (0.0) 4 /35 (11.4) 1/35 (2.9)

拡張期血圧 0/32 (0.0) 0/32 (0.0) 2/35 (5.7) 0/35 (0.0)

体重 0/26 (0.0) 1/26 (3.9) 0/33 (0.0) 4/33 (12.1) 脈拍数・・・増加:120 bpm以上，減少:50 bpm以下（初回来院時 15 bpm以上）収縮期血圧・・・増加:180 mmHg 以上，減少:90 mmHg 以下（初回来院時 20 mmHg 以上）拡張期血圧・・・増加:105 mmHg 以上，減少:50 mmHg 以下（初回来院時 15 mmHg 以上）体重・・・増加: 初回来院時の 7%以上，減少: 初回来院時 7%以下

心電図

1 例を除き，試験実施中に心電図測定で顕著な変化は認められなかった。顕著な変化が

認められた 1 例は NPC-04 投与群で，治験終了時に 230 ミリ秒という長い P-R 間隔が認め

られた。

忍容性の包括的評価

忍容性の包括的評価は，二重盲検試験期完了時と治験薬投与の中止時のすべての症例を

対象として治験責任医師によって実施された。「とても良い」と「良い」と判断された症

例数は，NPC-04 投与群で 24 例（75.0％），プラセボ投与群で 28 例（80.0％）であり，両

投与群で類似していた。

Table 4.1.8-13 忍容性の包括的評価

NPC-04 投与群

N=32

n（％）


N=35

n（％）

とても良い 14 (43.8) 22 (62.9)

良い 10 (31.3) 6 (17.1)


NPC-04 投与群

N=32

n（％）


N=35

n（％）

ふつう 1 (3.1) 6 (17.1)

悪い 3 (9.4) 1 (2.9)

不明 4 (12.5) 0 (0.0)

＜薬物動態＞

生体液中濃度と薬物動態

MHD の明確なクリアランスは来訪時とクレアチニンクリアランスで統計的に重要な関

連があった。二重盲検試験の継続投与期 35，63，91 日目の来訪時での MHD クリアランス

は，7 日目よりも 24％から 37％高く，統計的に顕著に関連があると考えられた。

また，クレアチニンクリアランスは人口薬物動態学的データで 50 から 117 mL/min の範

囲（平均値:102 mL/min）であり，最極値 50 mL/min（平均値の 1/2）を用いて，MHD の明

確なクリアランスを求めると 100 mL/min のクレアチニンクリアランスをもつ人の 0.7 倍で

あった。NPC-04 600 mg を 1 日 2 回投与で服用し，かつ 100 mL/min のクレアチニンクリア

ランスをもつ人の Cmin の平均値は，57 μmol/Lであった。

薬物動態と有効性の関係

Cox 比例ハザードモデル解析を実施したが，最初の発作発現までの時間とベースライン

発作頻度又は Cmin との関連性は認められなかった。

薬物動態と安全性の関係

MHD 薬物動態と安全性との関連性は認められなかった。

＜まとめ＞

最初の発作を発現するまでの時間は，NPC-04 投与群で 11.67 日，プラセボ投与群で 3.23

日であり，統計的に有意な差が認められた（P=0.0457）。また，二重盲検試験 28 日間の発

作回数のベースラインからの変化は，プラセボ投与群と比較して NPC-04 投与群で有意に

小さかった（P = 0.033）。

このことから，NPC-04 600 mg を 1 日 2 回投与することは，発作をコントロールするう

えでプラセボよりも明らかに有効性が高かった。

さらに，NPC-04 1,200 mg/日の単剤療法は忍容性がよく，有害事象発生数や有害事象の

タイプ，顕著な臨床検査値の頻度，バイタルサイン変化や包括的忍容性評価はプラセボと

類似していた。

結論として，単純部分発作，複雑部分発作，二次性全般化発作などの部分発作を新規に

発現し，かつ薬剤を服用していない状態の患者において，NPC-04 の単剤療法は有効である。


4.1.9 外国 OT/F02 試験（参考資料）

Double-blind, between-patient comparison of efficacy and tolerability of flexible doses of Trileptal®

and phenytoin as primary treatment (monotherapy) for newly diagnosed epilepsy in adults

5.3.5.1-9 参

Table 4.1.9-1 OT/F02 試験の概要項目内容

表題成人の新規にてんかんと診断された患者を対象とし，トリレプタール又は

フェニトインのフレキシブルな投与量での単剤療法による有効性及び忍容

性を比較する二重盲検試験

試験の目的

新規に部分発作及び/又は全般てんかんの強直間代発作と診断された 16～65歳の成人患者を対象とし，フェニトイン又は NPC-04 単剤療法の有効性及

び忍容性の比較，さらに全般的な有効性を検討する。また，治験参加中の

成人患者における両薬の認知機能への影響を評価する。

試験デザイン二重盲検無作為化多施設共同試験


ル


対象部分発作及び/又は全般てんかんの強直間代発作を発現する 16～65 歳の新

規にてんかんと診断された成人患者

選択基準

以下の項目の全てを満たす患者を対象とした。

① 16～65 歳の患者

② 二次性全般化発作の有無に関わらず全般てんかんの強直間代発作(大発

作)又は二次性全般化発作の有無にかかわらず部分発作(単純部分発作

又は複雑部分発作)と診断された患者。治験責任医師によって診断さ

れ，いつでも可能な時に脳波や CAT スキャン結果で症状を示せるこ

と。

③ 治験エントリー前の 6 ヵ月以内に少なくとも 48 時間間隔で前述のてん

かん発作を 2 回以上発現した新規てんかん患者。同日に 2 回の発作を

発現した場合は１回とみなす。

④ これまでに抗けいれん薬療法を受けていない患者。初回来院前の 3 週

間以内にフェノバルビタール，プリミドン又はベンゾジアゼピンとい

った発作の救急用薬剤を服用した既往のある患者または幼児期に熱性

けいれんのために抗けいれん薬を服用した既往のある患者は選択でき

る。

スクリーニング期二重盲検試験期非盲検追跡調査期

用量調節期維持投与期

14日 8週 48週 12ヵ月

NPC-04 : MAX 2,400 mg/日

フェニトイン : MAX 800 mg/日


項目内容

⑤ 読み書きができ，意欲があり，信頼でき，協力的な患者

⑥ 文書による同意書を提出できる患者

除外基準

以下の項目のいずれかに該当する患者は除外した。

① 妊婦又は妊娠可能な年齢で，安全な避妊法（50μg 以下のエストロゲン

内容物を含む避妊用ピル，又は子宮内避妊器具未使用など）を実施せ

ず性欲旺盛な女性

② 選択基準以外の発作型を有している患者（欠神てんかんなど）

③ てんかんと明確に定義できない発作を発現している患者（失神や心因

性発作など）

④ これまでに 3 週間以上抗てんかん薬を服用していた患者

⑤ てんかん重積状態の既往がある患者

⑥ 高度精神疾患の患者（内因性精神病など）

⑦ 高度知的障害の患者（認知症，精神遅滞，高度精神遅滞など）

⑧ 器質的心疾患又は房室伝導障害の患者

⑨ 肝疾患，腎疾患，甲状腺疾患の患者

⑩ 肝臓病の既往歴又は重症肝炎の家族歴がある患者

⑪ アルコール中毒症又は薬剤乱用患者

⑫ 先天性代謝系障害の患者

⑬ 初回来院時に臨床検査で異常が確認された患者。以前の治療で説明で

きる場合はトランスアミナーゼ濃度上昇の患者は除外しないこと。

⑭ 進行性脳障害の科学的証拠のある患者（手術不可能の腫瘍など）

⑮ 後天性免疫不全症候群（エイズ）又はエイズ検査で陽性の患者

⑯ カルバマゼピン，NPC-04，3 環系抗うつ剤，フェニトインに過敏症の

ある患者

⑰ 初回来院時の 1 ヵ月以内に以下の併用薬を服用した患者：

・向精神薬（MAO 阻害剤を含む精神安定剤，神経抑制薬，抗うつ剤な

ど）。催眠薬の服用が避けられない場合，ベンゾジアゼピン（テマゼ

パム，オクサゼパム）の頓用は容認されるが，7 日以上連続して，総投

与日数が 21 日を超えて服用しないこと。

・発作閾値に影響を与える可能性のあるあらゆる薬剤（他の抗てんか

ん薬，アルコールなど）。

・フェニトインの血漿中濃度を増加させる可能性のある薬剤：クロラ

ムフェニコール，ジスルフィラム，トルブタミド，イソニアジド，フ

ェニルブタゾンスルホンアミドやシメチジンなど

・アセチルサリチル酸を含む経口抗凝血薬

・利尿剤や血清 Na 濃度に影響を与える可能性のあるあらゆる他の薬剤

・低用量（低エストロゲン）の避妊薬

被験者数 287 例（15～91 歳）


項目内容

使用薬剤

14 日間のスクリーニング期間中に選択基準を満たした患者は，以下の 2 群に割り付けられた。使用薬剤は分割可能な NPC-04 錠（1 錠：300 mg）又は

フェニトイン錠（1 錠：100 mg，分割可）であった。

・NPC-04 最大 2,400 mg/日（1 日 3 回投与）

・フェニトイン最大 800 mg/日（1 日 3 回投与）

投与方法


・NPC-04 投与群：1 日目 300 mg／日，2 週目以降 8 週目まで 2 週毎に用量

調整，8 週目以降は用量固定（最大 2,400 mg/日）

・フェニトイン投与群：1 日目 100 mg／日，2 週目以降 8 週目まで 2 週毎に

用量調整

8 週目以降は用量固定（最大 800 mg/日）

評価項目


【有効性】


（1）12 ヵ月維持投与期間中に観察された発作回数


（1）十分な治療効果がなく 12 ヵ月の維持投与期間中に治験薬投与を中止

するまでの時間（無作為化から中止時直近の最終来院時までの日数）

（2）治療効果の概括評価（漸増期及び維持投与期の終了時に主治医が評

価）


（1）有害事象による治験中止までの時間

（2）維持投与期終了時点での忍容性の概括評価

（3）身体検査，CAT スキャン，脳波図検査，心電図検査，バイタルサイ

ン検査，体重測定，臨床検査

【薬物動態】

MHD 又はフェニトインの血漿中濃度



項目内容

統計手法

【有効性】


（1）12 ヵ月維持投与期間中に観察された発作回数

Mann-Whitney-Wilcoxon 検定を用い解析


（1）十分な治療効果がなく 12 ヵ月の維持投与期間中に治験薬投与を中止

するまでの時間（無作為化から中止時直近の最終来院時までの日数） Log-rank 検定を用い解析

（2）治療効果の概括評価（漸増期及び維持投与期の終了時に主治医が

評価）



(1) 有害事象による治験中止までの時間

Log-rank 検定を用い解析

(2) 維持投与期終了時点での忍容性の概括評価


(3) 治療群における安全報告や測定データの要約

実施施設 21 施設，4 ヵ国（アルゼンチン，ブラジル，メキシコ，南アフリカ）



Table 4.1.9-2 検査・観察項目（OT/F02 試験）

スクリーニ

ング期


漸増期（週）維持投与期（週）

-14 日まで 0 2 4 6 8 16 24 32 40 48 56


個人データ，治療歴 ●

健康診断と神経学的検査 ●

CATスキャン 1 ●

脳波 ● ●1 ●

心電図 ● ●1 ●1

てんかんの症候群分類 ● ● ●

てんかんの発作型分類（1981）と発作回数

● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

選択・除外基準の確認 ●

脈拍数・血圧・体重 ● ● ●1 ● ●1 ● ●1 ● ●1 ●

全身性中毒評価 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

神経毒性評価 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

併用薬剤 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

合併症／医学上の問題 2 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

臨床検査 ● ● ● ● ● ●

治験薬の血漿中濃度 ● ●1 ● ●1 ● ●1 ● ●1 ●

視覚アナログスケール 3 ● ● ● ●

気分状態のプロフィール 3 ● ● ● ●

神経精神的評価 3 ● ● ● ●

治験薬供給 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

治療効果と忍容性の概括評価 ● ●

維持投与期の用量の決定 ● 1：オプション，2：医学上の問題＝有害事象，3：サブグループの症例のみで実施＜患者背景＞

症例構成


本試験に 287 例が組み入れられ，NPC-04 投与群 143 例中 87 例（61％）とフェニトイン

投与群 144 例中 82 例（57％）が治験を完了した。治験薬投与を中止した症例は NPC-04 投

与群で 56 例（39％），フェニトイン群で 62 例（43％）であり，そのうち有害事象を発現

した症例は，NPC-04 投与群で 5 例，フェニトイン投与群で 16 例であった。


また，237 例の患者すべてを ITT 解析対象とした。

Table 4.1.9-3 症例構成 NPC-04 投与群 PHT投与群計

無作為化対象 143 144 287

漸増期の完了 118 120 238

維持投与期の開始 118 119＊ 237

治験完了 87 82 169

中止例数有害事象のため 5 16 21

不十分な治療効果のため 1 1 2

その他 50 45 94

計 56 62＊ 117

有効性解析 ITT解析 118 119 237


有害事象 136 142 278

薬物動態解析漸増期 126 126 252

維持投与期 103 108 211

その他

活性評価 108 109 217

気分評価 107 109 216

全気分障害スコア 116 114 230

神経精神学的評価 23 17 40 PHT：フェニトイン＊フェニトイン投与群の被験者番号は，プロトコール違反のため維持投与期を開始せず，中止症例としてカウントさ

れている。



4.1.9-4 に示した。

治験にエントリーした例数は，アルゼンチンが 52 例，ブラジルが 116 例，メキシコが

80 例，南アフリカが 39 例であり，4 か国 21 施設で 287 例であった。

両投与群において男女比，平均年齢，平均体重が類似しており，人種に関しては白人が

最も多く，NPC-04 投与群で 72 例（50.3％），フェニトイン投与群で 68 例（47.2％）であ

った。

また，二次性全般化発作の有無に関わらず部分発作を発現した症例数は，NPC-04 投与群

で 84 例（59％），フェニトイン投与群で 98 例（68％）であり，両投与群における一次性

全般化発作を発現した症例 104 例のうち 7 例は，強直間代発作であった。


さらに，前観察期における平均てんかん罹病期間は，NPC-04 投与群で 94.6 週，フェニ

トイン投与群で 89.4 週であり，週あたりの平均発作頻度は，NPC-04 投与群で 0.98，フェ

ニトイン投与群で 0.84 と類似していた。このことから，NPC-04 投与群及びフェニトイン

投与群において前観察期におけるてんかん発現期間及び発作頻度で差異は認められなかっ

た。


NPC-04

N=143

PHT

N-144

性別男性 82 92

女性 61 52

平均年齢（歳，平均値±標準偏差） 27.1 (16～63) 26.6 (15～91)

平均体重（kg，平均値±標準偏差） 63.6 64.9

人種

白人 72 68

黒人 22 23

その他 49 53

主な発作の種類

部分発作 84 98

全般発作 58 46

不明 1 0

前観察期における平均てんかん罹病期間（週）（範囲） 94.6 (0.4～1144) 89.4 (0.8～1300)

前観察期での平均発作回数 17.5 20.0

週あたりの前観察期における平均発作頻度（標準偏差） 0.98 (2.86) 0.84 (2.19)

前観察期での発作回数

2 回 34 33

3～10 回 68 71

11～99 回 35 35

100 回以上 6 5 PHT：フェニトイン

＜有効性＞

主要評価項目：12 ヵ月維持投与期間中に観察された発作回数

部分発作を発現した症例のうち維持投与期間中の発作消失例の割合は，NPC-04 投与群で

56％，フェニトイン投与群で 53％であった。部分発作の兆候がなく全般発作を生じた症例

のうち，発作消失例の割合は NPC-04 投与群で 64％，フェニトイン投与群で 68％であった。

いずれも 2 つの薬剤での差は認められなかった。

Table 4.1.9-5 に示すように，維持投与期間中に発作が消失した症例数は，NPC-04 投与群

70 例（59％），フェニトイン投与群 69 例（58％）であった。


維持投与期間中の週単位の平均発作頻度は，NPC-04 投与群で 0.078（SD=0.26），フェ

ニトイン投与群で 0.061（SD=0.15）であった。また，週単位のベースライン発作頻度の差

異を示したうえでの継続投与期間中に観察された発作回数についてポアソン回帰分析を行

ったが，統計学上重要な差は認められなかった（P = 0.0809）。

Table 4.1.9-5 維持投与期間中の発作 NPC-04 投与群 PHT投与群

症例数 118 119

平均維持投与期間（週） 44 42

発作回数（平均値／中央値） 3.6 / 0 2.1 / 0

週単位の発作頻度（平均値±標準偏差／中央値） 0.078±0.26 / 0 0.061±0.15 / 0

発作消失例数（％） 70 (59.3) 69 (58.0)

週単位のベースライン発作頻度（平均値／中央値） 0.866 / 0.188 0.873 / 0.203 PHT：フェニトイン

副次評価項目

十分な治療効果がなく 12 ヵ月維持投与期で治験を中止するまでの時間

12 ヵ月維持投与期で十分な治療効果がないために治験を中止した症例は，各投与群それ

ぞれ 1 例であり，その症例に対し log-rank検定で評価したが差異は認められなかった（P =

0.9733）。治療効果の概括評価

Table 4.1.9-6 に示すように，治験責任医師及び患者の概括評価ではフェニトイン投与群

に比し，NPC-04 投与群で優れる傾向を認められたものの，Mann-Whitney-Wilcoxon 試験を

実施したところ各投与群での重要な差異は認められなかった（治験責任医師の評点で P =

0.1928，患者の評点で P = 0.6209）。

Table 4.1.9-6 維持投与期終了時での治療効果の総括的評価（「とても良い」と判断した患者数）

NPC-04 投与群

n（％）

PHT投与群

n（％）

治験責任医師 73 (61.9) 59 (49.6)

患者 62 (52.5) 54 (45.4) PHT：フェニトイン

＜安全性と忍容性＞

有害事象

Table 4.1.9-7 に示したように，各投与群で発現した有害事象は，NPC-04 投与群で 114 例

（83.8％），フェニトイン投与群で 122 例（85.9％）であり両群間に差異は見られなかった。


有害事象のうち，高度と判定されたものは，NPC-04 投与で 31 件，フェニトイン投与で 42

件とフェニトイン投与群でやや多かった。また，発現頻度が高かった有害事象は，中枢・

末梢神経系障害（NPC-04 投与群 67.6％，フェニトイン投与群 71.8％）と消化管障害

（NPC-04 投与群 43.4％，フェニトイン投与群 54.9％）であった。

症状別で頻度が高かった有害事象は，両群とも頭痛，傾眠，浮動性めまい，悪心及びウ

イルス感染であり，両群でほぼ同じ発現頻度であった。両群で発現頻度に差がみられた有

害事象は，眼振，歯肉増殖，振戦，神経過敏，不眠症，注意力障害及び肝臓関連酵素増加

であり，いずれもフェニトイン投与群で発現頻度が高かった。


NPC-04 投与群

N=136

PHT投与群

N=142

n（％）高度（％） n（％）高度（％）

有害事象発現例数 114 (83.8) 31＊ 122 (85.9) 42＊

神経系障害

92 (67.6) 16 (11.8) 102 (71.8) 18 (12.7)

頭痛 69 (50.7) 9 (6.6) 79 (55.6) 9 (6.3)

傾眠 47 (34.6) 1 (0.7) 47 (33.1) 3 (2.1)

浮動性めまい 34 (25.0) 2 (1.5) 31 (21.8) 2 (1.4)

局在性痙攣 9 (6.6) 1 (0.7) 13 (9.2) 2 (1.4)

振戦 6 (4.4) 0 (0.0) 14 (9.9) 0 (0.0)

眼振 3 (2.2) 0 (0.0) 9 (6.3) 0 (0.0)

消化管障害

59 (43.4) 2 (1.5) 78 (54.9) 6 (4.2)

悪心 23 (16.9) 0 (0.0) 29 (20.4) 0 (0.0)

腹痛 14 (10.3) 2 (1.5) 17 (12.0) 2 (1.4)

嘔吐 12 (8.8) 0 (0.0) 16 (11.3) 0 (0.0)

胃腸障害 10 (7.4) 0 (0.0) 8 (5.6) 0 (0.0)

下痢 10 (7.4) 1 (0.7) 10 (7.0) 1 (0.7)

歯肉増殖 3 (2.2) 0 (0.0) 19 (13.4) 2 (1.4)

精神障害

42 (30.9) 5 (3.7) 44 (31.0) 4 (2.8)

無感情 12 (8.8) 0 (0.0) 7 (4.9) 0 (0.0)

不安症 11 (8.1) 3 (2.2) 9 (6.3) 2 (1.4)

うつ病 11 (8.1) 2 (1.5) 9 (6.3) 2 (1.4)

神経過敏 7 (5.1) 0 (0.0) 16 (11.3) 0 (0.0)

不眠症 2 (1.5) 0 (0.0) 8 (5.6) 0 (0.0)


29 (21.3) 3 (2.2) 31 (21.8) 2 (1.4)

疲労 9 (6.6) 0 (0.0) 9 (6.3) 0 (0.0)

発熱 7 (5.1) 3 (2.2) 8 (5.6) 1 (0.7)


NPC-04 投与群

N=136

PHT投与群

N=142

n（％）高度（％） n（％）高度（％）

筋・骨格系障害

25 (18.4) 1 (0.7) 22 (15.5) 2 (1.4)

関節痛 10 (7.4) 0 (0.0) 5 (3.5) 0 (0.0)

背部痛 8 (5.9) 1 (0.7) 9 (6.3) 1 (0.7)


障害

33 (24.3) 0 (0.0) 40 (28.2) 5 (3.5)

ざ瘡 10 (7.4) 0 (0.0) 7 (4.9) 0 (0.0)

発疹 11 (8.1) 0 (0.0) 14 (9.9) 2 (1.4)

視覚障害 11 (8.1) 0 (0.0) 19 (13.4) 0 (0.0)

複視 1 (0.7) 0 (0.0) 14 (9.9) 0 (0.0)

泌尿器系障害 9 (6.6) 0 (0.0) 6 (4.2) 1 (0.7)

心・血管障害 9 (6.6) 2 (1.5) 7 (4.9) 0 (0.0)

臨床検査異常 2 (1.5) 0 (0.0) 10 (7.0) 0 (0.0)

肝臓関連酵素増

加 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (5.6) 0 (0.0)

呼吸器系障害 21 (15.4) 0 (0.0) 31 (21.8) 1 (0.7)

咽頭炎 7 (5.1) 0 (0.0) 12 (8.5) 0 (0.0)

肝・肝胆道系障害 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (5.6) 1 (0.7)

肝機能異常 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (5.6) 1 (0.7)

女性生殖器障害 6 (4.4) 1 (0.7) 11 (7.7) 0 (0.0)

感染症・寄生虫症 32 (23.5) 0 (0.0) 35 (24.6) 1 (0.7)

ウイルス感染 26 (19.1) 0 (0.0) 30 (21.1) 1 (0.7) PHT：フェニトイン高度の有害事象で NPC-04投与群 5件及びフェニトイン投与群 11件は，発現が 5%未満のため本表より除外した。

＊高度の有害事象の全件数死亡例

本試験において，フェニトイン 300 mg 投与群で 2 例の死亡が報告された。死亡例につい

て経過を以下の表に示したが，いずれも治験薬との因果関係は否定された。

Table 4.1.9-8 OT/F02 試験における死亡例

被験者

番号

年齢

性別

投与群

投与量

（日）

死亡に至った

有害事象

因果


/423 21 歳

男性

PHT:

300 mg

死亡なし

19 年 5 月 11 日から 25 日までフェノバル

ビタール 90 mg を服用し，他の併用薬は服用

していなかった。同年 5 月 26 日にフェ♬♩

イン投与に割り付けられた。割付後12ִי ─

翌年 5 月に政治的暴力発生の渦 ⌐ ⅝ ╕

れ，対立から逃れようとして殺 ↕╣√⁹

http://ejje.weblio.jp/content/%E7%97%A4%E7%98%A1


被験者

番号

年齢

性別

投与群

投与量

（日）

死亡に至った

有害事象

因果


⁷発作や行動変化の兆候はなく，治 ≤─

因果関係はないと判断した。

/197 26 歳

男性

PHT:

300 mg

てんかん

重積状態

（死亡）

なし

19 年 2 月 18 日にフェニトイン投与を開

始した。割付後約 4 ヵ月たった同年6月17日にてんかん重積状態を発症し死亡した。

　被験者はコンプライアンス不良であり，

自ら治験薬の投与を中止した。被験者の血漿

中濃度は低かったが，この間 3 回の発作はな

かった。また，検死はしていないが，治験薬

との因果関係はないと判断した。 PHT：フェニトイン


Table 4.1.9-9 に示したように，NPC-04 投与群で 3 例（2％），フェニトイン投与群で 6 例

（4％）に重篤な有害事象が認められ，このうち NPC-04 投与群の 1 例（小脳毒性／症候

群），フェニトイン投与群の 4 例（斑状丘疹状皮疹，スティーブンス・ジョンソン症候群，

小脳毒性／症候群，運動失調，複視及び眼振）が治験薬と因果関係が否定できないと判定

された。


被験者

番号年齢性別

投与群

発現時

投与量

（mg/日）

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


/231 16 男性 NPC-04: 18,000

203 過量投与 2

（嘔吐，鎮静状態，眼振）継続なし有

/67 21 女性 NPC-04:1650 163 片麻痺（右側）回復なし有

/426 63 男性 NPC-04:900 18

21

小脳毒性／症候群

急性錯乱状態回復

おそらくあり


/4113 21 男性 PHT:100 29 小脳症候群／毒性回復おそらくあり無

/430 21 男性 PHT:200 21

383

運動失調症，複視，眼振

重篤なミオクローヌス回復

おそらくあり

おそらくなし有

/145 23 男性 PHT:300 218 胃腸炎回復なし無

/138 28 男性 PHT:300 25 斑状丘疹状皮疹回復おそらくあり有

/2201 23 男性 PHT:100 27 スティーブンス・ジョンソ

ン症候群回復あり有

/81 37 男性 PHT:300 224 腱断裂回復なし無 PHT：フェニトイン 1：被験者番号 /23及び /220は二重盲検期に NPC-04投与を中止したが，非盲検追跡調査に参加した。 2：過量投与は治験責任医師の判断で有害事象として扱われず，Data listing 22に記載されていない。


3：被験者番号 /411は小脳毒性，傾眠，勃起不全を発現後，約 2ヵ月治験薬の投与を中止した。



NPC-04 投与群 5 例（3.7％）とフェニトイン投与群 16 例（11.3％）が有害事象により治

験を中止した。NPC-04 投与群 5 例中 2 例は治験薬と因果関係のある有害事象で治験を中止

した。フェニトイン投与群 16 例は治験薬と因果関係のある有害事象で治験を中止した。

また，治験薬投与中の妊娠事例を Table 4.1.9-11 に示した。

NPC-04 投与群 5 例とフェニトイン投与群 2 例が治験中に妊娠が認められ，うち 1 例のみ

有害事象扱いとし，7 例すべて治験薬投与を中止した。

さらに，治験薬の投与中止に至った臨床検査値異常を Table 4.1.9-12 に示した。

フェニトイン投与群 2 例は臨床検査値の異常により治験薬投与を中止した。1 例はエイ

ズ検査で陽性であり，もう 1 例は歯肉増殖，傾眠，女性化乳房に伴う肝臓関連酵素の増加

であった。


被験者

番号年齢性別

投与群

投与量

（mg/日）

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


/143 29 女性 NPC-04 : 1050 31 胃腸障害継続あるかもしれない

/23 16 男性 NPC-04 : 1650 202 薬剤投与量過多

（嘔吐，鎮静状態，眼振）回復なし

/67 21 女性 NPC-04 : 1650 163 片麻痺（右側）回復なし

/26 27 女性 NPC-04 : 900 10 発疹回復あるかもしれない

/83 28 女性 NPC-04 : 900 約 2ヵ月妊娠 ― なし

/160 19 男性 PHT : 300 46

56

眼振

歯肉増殖継続あるかもしれない

/161 31 女性 PHT : 300

12

13

不眠症，神経過敏，頭痛

不快感

発疹，発熱，腱障害

継続おそらくあり

/411 21 男性 PHT : 300

3

29

44

傾眠

小脳症候群

無気力

回復

おそらくあり

おそらくあり


/162 25 男性 PHT : 300

18

22

36

255

歯肉増殖

傾眠

肝機能異常

女性化乳房

継続


おそらくあり



/102 32 女性 PHT : 300 約 6ヵ月多毛症継続おそらくあり

/146 23 女性 PHT : 250 不明多毛症継続あるかもしれない


被験者

番号年齢性別

投与群

投与量

（mg/日）

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


/4 19 女性 PHT : 300 約 1ヵ月歯肉肥厚回復おそらくあり

/159 22 女性 PHT : 300 15 発疹継続おそらくあり

/191 18 男性 PHT : 300 34 発疹，口唇浮腫，倦怠感継続おそらくあり

/187 23 男性 PHT : 300 7 斑状丘疹状皮疹，傾眠，発熱

筋肉痛，浮動性めまい継続おそらくあり

/138 28 男性 PHT : 300 33 斑状丘疹状皮疹回復おそらくあり

/172 55 女性 PHT : 300 11 発疹継続あり

/220

23 男性 PHT : 300 27 スティーブンス・

ジョンソン症候群回復あり

/8 25 女性 PHT : 300 14

15

発疹，発熱

血管炎回復おそらくあり

/340 20 男性 PHT : 300 27 発疹継続あるかもしれない

/429 20 女性 PHT : 300 32 発疹継続おそらくあり PHT：フェニトイン

Table 4.1.9-11 治験薬投与中止の妊娠事例

被験者

番号年齢性別

投与群

投与量

（mg/日）

有害事象発

生までの投

与期間

（日）

有害事象結果因果

関係

/83 28 女性 NPC-04 : 900 約 2ヵ月妊娠健康で正常な幼児なし

/154 24 女性 NPC-04 : 900 82 妊娠情報なしなし

/169 22 女性 NPC-04 : 900 57 妊娠流産なし

/179 22 女性 NPC-04 : 900 213 妊娠健康で正常な幼児なし

/420 17 女性 NPC-04 : 900 約 1年妊娠健康で正常な幼児なし

/170 25 女性 PHT : 300 約 3ヵ月妊娠健康で正常な幼児なし

/180 29 女性 PHT : 400 約 9ヵ月妊娠流産なし PHT：フェニトイン

Table 4.1.9-12 治験薬の投与中止に至った臨床検査値異常

被験者

番号年齢性別

投与群

投与量

（mg/日）

有害事象発

生までの投

与期間

（日）


関係

/18 21 男性 PHT:250 13 HIV検査陽性 ― なし

/162 25 男性 PHT:300

18

22

36

歯肉増殖

傾眠

肝機能障害

継続あるかもしれない


被験者

番号年齢性別

投与群

投与量

（mg/日）

有害事象発

生までの投

与期間

（日）


関係

257 女性化乳房 PHT：フェニトイン

疑わしい重篤な有害事象

Table 4.1.9-13 に示したように，NPC-04 投与群 3 例，フェニトイン投与群 8 例で疑わしい

重篤な有害事象が認められた。

Table 4.1.9-13 疑わしい重篤な有害事象

被験者

番号年齢性別

投与群

投与量

（mg/日）

投与開始

日

有害事象

発生日有害事象転帰

因果

関係

/26 27 女性 NPC-04:900 19 /11/18 同年/11/27 発疹

回復あるかもしれ

ない

/56 17 女性 NPC-04:ー 19 /9/29 同年/10/9 上気道感染ーなし

/62 16 女性 NPC-04:ー 19 /11/18 翌年/2/4 眼痛ーなし

/4 20 女性 PHT:300 19 /7/17 同年/8 歯肉肥厚回復おそらくあり

/8 25 女性 PHT:300 19 /8/24 同年/9/6 血管炎，発熱，

発疹回復あるかもしれ

ない

/161 31 女性 PHT:300 19 /4/2 同年/4/14 発疹継続おそらくあり

/191 18 男性 PHT:300 19 /9/4 同年/10/7 発疹継続おそらくあり

/340 20 男性 PHT:300 19 /12/1 同年/12/27 発疹継続おそらくあり

/346 36 女性 PHT:ー 19 /3/2

同年/3/2

同年/3/8

同年/3/18

悪心

振戦

斑状丘疹状皮疹

ー

あるかもしれ

ない

おそらくあり

/429 20 女性 PHT:300 19 /5/19 同年/6/19 発疹継続おそらくあり

/430 21 男性 PHT:200 19 /4/28 同年/5/18 運動失調，複視，眼振

回復おそらくあり

PHT：フェニトイン重篤な有害事象の現在の定義に適さないが，治験責任担当医師によって報告された重篤な有害事象を「疑わしい重篤

な有害事象」とした。有害事象による治験薬投与の中止までの時間

治験薬投与の中止に至った症例は，NPC-04 投与群で 5 例（3.7％），フェニトイン投与

群で 16 例（11.3％）であり，そのうち漸増期で治験薬投与の中止に至った症例は，NPC-04

投与群で 2 例，フェニトイン投与群で 10 例であった。

また，有害事象による治験薬投与の中止までの時間について log-rank 検定を実施したと

ころ，NPC-04 投与群で有意な差が認められた（P = 0.0170）。


維持投与期終了時での忍容性の概括評価

Table 4.1.9-14 に示したように，維持投与期終了時での忍容性の概括評価結果に基づき

Mann-Whitney-Wilcoxon 試験を実施したところ，フェニトイン投与群と比較し NPC-04 投与

群で統計的に有意な差が認められた（治験責任医師の評価：P = 0.0316，患者の評価 P =

0.0264）。

Table 4.1.9-14 忍容性の概括評価（すばらしい又はよいと判断した症例数） NPC-04 投与群

n（％）

PHT 投与群

n（％）

P 値

治験責任医師 102 (86) 89 (75) 0.0316

患者 94 (80) 80 (67) 0.0264 PHT：フェニトイン臨床検査値

予め定義された基準に基づく臨床検査値異常を示した症例数を Table 4.1.9-15 に示した。

血清ナトリウム，好中球，SGOT（AST）で異常変動を示した症例数は，NPC-04 投与群

とフェニトイン投与群で同様であったが，SGPT（ALT）とアルカリホスファターゼの異常

変動については，フェニトイン投与群で多かった。多くの臨床検査値異常は，臨床上の重

要性は認められなかったが，フェニトイン投与群の 2 例が臨床検査異常のために治験薬投

与を中止した。

また，医師の判断による臨床検査異常を示した症例数を Table 4.1.9-16 に示したが，フェ

ニトイン投与群は NPC-04 投与群と比較して肝酵素の異常変動を発現した症例が多かった。

なお，血清ナトリウム濃度が減少した症例数は両群とも同様に少なかった。

Table 4.1.9-15 定義された基準に基づく臨床検査値異常を示した症例数

試験項目 NPC-04

N=132

PHT

N=137

好中球 2 1

アルカリホスファターゼ 4 23

SGOT（AST） 3 1

SGPT (ALT) 6 11

血清 Na 3 2

Table 4.1.9-16 医師の判断による臨床検査値異常を示した症例数

試験項目 NPC-04

N=132

PHT

N=137

アルカリホスファターゼ 0 10

SGOT（AST） 1 9

SGPT (ALT) 0 11


γ-GTP 4 15

血清 Na 1 0 PHT：フェニトイン


バイタルサイン及び体重の推移を Table 4.1.9-17 に，前観察期開始時と二重盲検終了時

の変化量を両群間で比較した結果を Table 4.1.9-18 に示した。

前観察期開始時から二重盲検期終了時までの収縮期血圧の推移は，NPC-04 投与群で

117.5～119.5 mmHg，フェニトイン投与群で 115.9～119.0 mmHg の範囲であり，前観察期

開始時と二重盲検終了時の変化量は，NPC-04 投与群で－0.9 mmHg，PHT 投与群で－1.0

mmHg と僅かに低下し，両群間の差は 0.1 mmHg となり有意差はみられなかった。また，

拡張期血圧は NPC-04 投与群で 73.6～75.4 mmHg，フェニトイン投与群で 73.3～75.1 mmHg

の範囲であり，変化量はそれぞれ－0.6 mmHg，0.5 mmHg，両群間の差は－1.1 mmHg とな

り有意差は認められなかった。

脈拍数の推移は，NPC-04 投与群で 74.4～76.2 回/分，フェニトイン投与群で 74.8～78.1

回/分であり，変化量はそれぞれ 1.5 回/分，0.5 回/分であり，変化量の差は 1.0 回/分となり

両群間で差異は認められなかった。

体重は，NPC-04 投与群で 63.6～65.6 kg，フェニトイン投与群で 64.4～65.0 kg の範囲で

推移し，変化量はそれぞれ 1.3 kg，－1.4 kg と NPC-04 投与群で増加し PHT投与群で減少

した。変化量の差は 2.7 kg となり両群間で有意差がみられた。

体重増減については，NPC-04 投与群では 13 例で 10％以上の体重増加，3 例で 10％以上

の減少（平均 1.3 kg の体重増加）であったのに対して，フェニトイン投与群では 10 例で

10％以上の体重増加，13 例で 10％以上の減少（平均 1.4 kg の体重減少）が認められた。

Table 4.1.9-17 バイタルサイン及び体重の推移

測定項目測定時期 NPC-04投与群 PHT投与群計

n 平均値 n 平均値 n 平均値

脈拍数

（beats/min）

無作為化時(ベースライン) 140 74.4 144 74.8 284 74.6

無作為化後 2週 134 75.6 138 76.0 272 75.8

漸増期終了時 130 74.7 133 78.1 263 76.4

無作為化後 24週 102 74.6 102 75.6 204 75.1

無作為化後 40週 94 75.6 92 75.7 186 75.7

無作為化後 56週 84 76.2 82 75.6 166 75.9

終了時評価 97 75.7 94 75.4 191 75.6

ベースラインからの変化値 96 1.5 94 0.5 190 1.0

収縮期血圧

（mmHg）

無作為化時(ベースライン) 140 119.4 144 119.0 284 119.2

無作為化後 2週 132 118.5 138 115.9 270 117.1


測定項目測定時期 NPC-04投与群 PHT投与群計


漸増期終了時 129 117.5 133 118.2 262 117.9

無作為化後 24週 102 119.5 102 117.6 204 118.5

無作為化後 40週 94 119.2 92 116.8 186 118.0

無作為化後 56週 83 118.8 80 118.5 163 118.6

終了時評価 96 118.0 92 118.3 188 118.1

ベースラインからの変化値 96 -0.9 92 -1.0 188 -1.0

拡張期血圧

（mmHg）

無作為化時(ベースライン) 140 75.3 144 74.4 284 74.8

無作為化後 2週 132 74.3 138 73.8 270 74.1

漸増期終了時 129 73.6 133 75.1 262 74.4

無作為化後 24週 102 75.4 102 73.3 204 74.4

無作為化後 40週 94 73.8 92 73.6 186 73.7

無作為化後 56週 83 74.2 80 74.5 163 74.3

終了時評価 96 73.9 92 74.8 188 74.3

ベースラインからの変化値 96 -0.6 92 0.5 188 -0.0

体重（kg）

無作為化時(ベースライン) 142 63.6 143 64.9 285 64.2

無作為化後 2週 132 63.6 136 65.0 268 64.3

漸増期終了時 129 64.9 131 64.7 260 64.8

無作為化後 24週 101 64.6 102 64.7 203 64.7

無作為化後 40週 93 65.6 92 64.6 185 65.1

無作為化後 56週 84 65.5 79 65.0 163 65.3

終了時評価 96 65.3 91 64.4 187 64.8

ベースラインからの変化値 96 1.3 91 -1.4 187 -0.0 PHT：フェニトイン

Table 4.1.9-18 バイタルサインと体重 NPC-04 PHT 群間差 95％信頼区間

平均変化量症例数平均変化量症例数

脈拍数（beats/min） -1.5 96 0.5 94 1.0 -1.9～3.8

収縮期血圧（mmHg） -0.9 96 -1.0 92 0.1 -3.5～3.7

拡張期血圧（mmHg） -0.6 96 0.5 92 -1.1 -3.8～1.7

体重（kg） 1.3 96 -1.4 91 2.7 1.5～3.9 PHT：フェニトイン心電図

すべての患者で正常だった。


CAT スキャン

NPC-04 投与群 32 例とフェニトイン投与群 37 例で異常が検出された。最も共通する異常

は神経学的検査で認められ，神経嚢虫症（24 例），カルシウム沈着（16 例），低密度（7

例），肥大（5 例）であった。＜薬物動態＞

最も頻繁に用いられた特殊な用量は NPC-04 投与群で 15～25 mg/kg で NPC-04 投与群の

61％，フェニトイン投与群で 3～5 mg/kg でフェニトイン投与群の 53％であった。最も頻

繁に観察された血漿中濃度は NPC-04 投与群では 30～70 μmol/Lで 65％，フェニトイン投

与群では 5～15 mg/Lで 50％であった。

Table 4.1.9-18 に示すように，維持投与期間中の MHD 血漿中トラフ濃度の平均値は 53.0

μmol/L，フェニトイン血漿中トラフ濃度の平均値は 13.4 mg/Lであった。

Table 4.1.9-19 維持投与期間中の MHD とフェニトインの血漿中トラフ濃度血漿中濃度平均値±標準偏差

MHD μmol/L 53.0±25.3 (2.0～160.1)

フェニトイン mg/L 13.4±9.5 (1.0～55.3) ＜まとめ＞

部分発作や全般てんかんの強直間代発作を新規に発症した成人に NPC-04 又はフェニト

インの単剤療法を実施した結果，同様の有効性を示した。忍容性においては，治験中止し

た有害事象が少ないことから，NPC-04 はフェニトインよりも有意に優れていた。

NPC-04 は部分発作を発症する成人患者に有効かつ安全な薬剤である。特に忍容性におい

てはフェニトインよりも利点があるといえる。


4.1.10 外国 OT/F04 試験（参考資料）


and phenytoin as primary treatment (monotherapy) for newly diagnosed epilepsy in children and

adolescents

5.3.5.1-10 参

Table 4.1.10-1 OT/F04 試験の概要項目内容

表題小児及び思春期の新規てんかん患者を対象としたフェニトインとフレキシ

ブルな NPC-04 単剤療法での有効性と忍容性を患者間比較する二重盲検試

験

試験の目的

部分発作又は全般てんかんの強直間代発作と診断された 5～18 歳の小児及

び思春期の新規てんかん患者を対象としたフェニトインと NCP-04 単剤療

法での有効性及び忍容性を比較し，かつ臨床上の包括的有用性を検討す

る。また，治験に参加している小児のサブグループを対象として両薬剤の

認知機能への影響を比較検討する。



ル


対象部分発作又は全般てんかんの強直間代発作と新規に診断された 5～18 歳の

てんかん患者

選択基準

以下の項目の全てを満たす患者を対象とした。

① 5～18 歳の患者

② 二次性全般化発作の有無に関わらず全般てんかんの強直間代発作（大

発作）又は二次性全般化発作の有無にかかわらず部分発作（単純部分

発作又は複雑部分発作）と診断された患者。治験責任医師によって診

断され，いつでも可能な時に脳波や CAT スキャン結果で症状を示せる

こと。

③ 治験エントリー前の 6 ヵ月以内に少なくとも 48 時間間隔で前述のてん

かん発作を 2 回以上発現した新規てんかん患者。同日に 2 回の発作を

発現した場合は１回とみなす。

NPC-04:MAX 2,400 mg/日

フェニトイン:MAX 800 mg/日

スクリーニング期二重盲検試験期非盲検追跡調査期


14日 8週 48週 12ヵ月


項目内容

④ これまでに抗けいれん薬療法を受けていない患者。初回来院前の 3 週

間以内にフェノバルビタール，プリミドン又はベンゾジアゼピンとい

った発作の救急用薬剤を服用した既往のある患者または幼児期に熱性

けいれんのために抗けいれん薬を服用した既往のある患者は選択でき

る。

⑤ 読み書きができ，意欲があり，信頼でき，協力的な患者

⑥ 文書による同意書を提出できる患者又は保護者(両親)。

除外基準

以下の項目のいずれかに該当する患者は除外した。

① 妊婦又は妊娠可能な年齢で，安全な避妊法（50μg 以下のエストロゲ

ン内容物を含む避妊用ピル，又は子宮内避妊器具未使用など）を実施

せず性欲旺盛な女性

② 選択基準以外の発作型を有している患者（欠神てんかんなど）

③ てんかんと明確に定義できない発作を発現している患者（気絶や心因

性発作など）

④ これまでに 3 週間以上抗てんかん薬を服用していた患者

⑤ てんかん重積状態の既往がある患者

⑥ 高度精神疾患の患者（内因性精神病など）

⑦ 高度知的障害の患者（認知症，精神遅滞，高度精神遅滞など）

⑧ 器質的心疾患や房室伝導障害により心電図で異常が認められた患者

⑨ 肝疾患，腎疾患，甲状腺疾患の患者

⑩ 肝臓病の既往歴又は重症肝炎の家族歴がある患者

⑪ アルコール中毒症又は薬剤乱用患者

⑫ 先天性代謝系障害の患者

⑬ 初回来院時に臨床検査で異常が確認された患者。以前の治療で説明で

きる場合はトランスアミナーゼ濃度上昇の患者は除外しないこと。

⑭ 進行性脳障害の科学的証拠のある患者（手術不可能の腫瘍など）

⑮ 後天性免疫不全症候群（エイズ）又はエイズ検査で陽性の患者

⑯ カルバマゼピン，NPC-04，3 環系抗うつ剤，フェニトインに過敏症の

ある患者

⑰ 初回来院時の 1 ヵ月以内に以下の併用薬を服用した患者：

・向精神薬（MAO 阻害剤を含む精神安定剤，神経抑制薬，抗うつ剤な

ど）。催眠薬の服用が避けられない場合，ベンゾジアゼピン（テマゼ

パム，オクサゼパム）の頓用は容認されるが，7 日以上連続して服用

しないこと。

・発作閾値に影響を与える可能性のあるあらゆる薬剤（他の抗てんか

ん薬，アルコールなど）。

・フェニトインの血漿中濃度を増加させる可能性のある薬剤：クロラ

ムフェニコール，ジスルフィラム，トルブタミド，イソニアジド，フ

ェニルブタゾンスルホンアミドやシメチジンなど


項目内容

・アセチルサリチル酸を含む経口抗凝血薬

・利尿剤や血清 Na 濃度に影響を与える可能性のあるあらゆる他の薬剤

・低用量（低エストロゲン）の避妊薬

被験者数 193 例（5～17 歳）

使用薬剤

14 日間のスクリーニング期間中に選択基準を満たした患者は，以下の 2 群に割り付けられた。使用薬剤は分割可能な NPC-04 錠（1 錠：300 mg）又

はフェニトイン錠（1 錠：100 mg，分割可）であった。

・NPC-04 最大 2,400 mg/日（1 日 3 回投与）

・フェニトイン最大 800 mg/日（1 日 3 回投与）

投与方法


・NPC-04 投与群：1 日目 300 mg/日，2 週目以降 8 週目まで 2 週ごと

に用量調節，8 週目以降は用量固定（最大 2,400 mg/日）

・フェニトイン投与群：1 日目 100 mg/日，2 週目以降 8 週目まで 2 週毎に

用量調節，8 週目以降は用量固定（最大 800 mg/日）

評価項目


【有効性】


（1）12 ヵ月間の維持投与期間中に観察された発作回数


（1）十分な治療効果がなく 12 ヵ月間の維持投与期間中に治験薬投与を中

止するまでの期間（日数）



（2）維持投与期終了時点での忍容性の包括的評価

（3）有害事象，身体検査，CAT スキャン，脳波検査，心電図検査，バイ

タルサイン・体重測定，臨床検査

【薬物動態】

MHD 又はフェニトインの血漿中トラフ濃度の評価


統計手法

【有効性】





（1）十分な治療効果がなく 12 ヵ月間の維持投与期間中に治験薬投与を中


項目内容

止するまでの期間（日数）

Log-rank 試験，Mann-Whitney-Wilcoxon 検定を用い解析



Log-rank 試験を用い解析

（2）継続投与期終了時点での忍容性の概括評価


（3）治療群における安全報告や測定データの要約

実施施設 9 施設，2 ヵ国（ブラジル，アルゼンチン）


Table 4.1.10-2 検査・観察項目（OT/F04 試験）スクリー

ニング期

（日）


用量調節期(週) 維持投与期(週)

週 -14 0 2 4 6 8 16 24 32 40 48 56


個人データ，治療歴 ●

健康診断と神経学的検査 ●

CATスキャン 1 ●

脳波 ● ●1 ●

心電図 ● ●1 ●1

てんかんの症候群分類 ● ● ●

てんかん発作分類（1981）

と発作回数 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

選択・除外基準の確認 ●

脈拍数・血圧・身長・体重 ● ● ●1 ● ●1 ● ●1 ● ●1 ●

全身性中毒評価 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

神経毒性評価 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

併用薬物療法・

非薬剤療法 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

合併症／医学的問題 2 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

臨床検査 ● ● ● ● ● ●

治験薬の血漿中濃度 ● ●1 ● ●1 ● ●1 ● ●1 ●

視覚的アナログスケール 3 ● ● ● ●


スクリー

ニング期

（日）


用量調節期(週) 維持投与期(週)

週 -14 0 2 4 6 8 16 24 32 40 48 56

気分状態のプロフィール 3 ● ● ● ●

神経精神的評価 3 ● ● ● ●

治験薬供給 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

治療効果と忍容性の概括評価 ● ●

維持投与期での固定投与用量の定義 ● 1：オプション，2：医学上の問題＝有害事象，3：サブグループの症例のみで実施＜患者背景＞

症例構成


本試験に 193 例が無作為に割り付けられ，NPC-04 投与群 73 例（75％），フェニトイン

60 例（63％）の計 133 例が維持投与期を完了した。治験を中止した症例は，NPC-04 投与

群 24 例（25％），フェニトイン投与群 36 例（38％）であり，そのうち有害事象による要

因は，それぞれ 2 例（2％），14 例（15％）であった。


NPC-04 PHT 計

無作為化対象例数 97 96 193

用量調節期の完了 82 79 161

維持投与期の開始 82* 77 159

治験完了 73 60 133

治験中止

有害事象のため 2 14 16

不十分な治療効果のため 4 3 7

その他 18 19** 37

計 24 36** 60

有効性解析 ITT解析 81* 77 158


有害事象 96 94 190

薬物動態解析 78 70 148

その他

視覚アナログスケール

・気分障害スコア 16 15 31

神経精神学評価 18 18 36 PHT：フェニトイン＊： NPC-04投与群の被験者番号は，維持投与期中発作の評価をしなかったため，ITT解析から除外された。


** ：2例は理由は不明だが，維持投与期を開始しなかった。統計解析で中止症例としてカウントされていないため，

Tableに含まれていない。

また，維持投与期に服用した平均投与用量と症例数を Table 4.1.10-4 に示した。NPC-04

投与群における投与用量は用量調節期に 150～1,800 mg，維持投与期に 300～1,950 mg であ

り，フェニトイン投与群における投与用量は用量調節期に 50～450 mg，維持投与期に 50

～500 mg であった。

Table 4.1.10-4 維持投与期の平均投与量と症例数 NPC-04 PHT

平均投与用量（mg）症例数平均投与用量（mg）症例数

8～16 週 709 79 227 73

16～24 週 717 78 227 71

24～32 週 743 75 231 69

32～40 週 759 75 230 63

40～48 週 765 74 232 60

48～56 週 778 73 233 60 PHT：フェニトイン


無作為化対象 193 例における人口統計学的及び他の基準値の特性を Table 4.1.10-5 に示し

た。

193 例はアルゼンチンとブラジルの 2 ヵ国 9 施設で治験を実施した。NPC-04 投与群 46

例（47.4％）が男性，51 例（52.6％）が女性，フェニトイン投与群 50 例（52.1％）が男性，

46 例（47.9％）が女性であり，各投与群の男女比はほぼ 1：1 であった。平均年齢は NPC-

04 投与群 10.22 歳，フェニトイン投与群 10.85 歳，平均体重は NPC-04 投与群 36.4 kg，フ

ェニトイン投与群 40.7 kg であり，平均年齢及び平均体重に大きな相違はなかった。人種に

ついては白人が 80％以上を占め類似していた。

また，全般てんかんの強直間代発作の患者で部分発作が発現した症例の割合は，両投与

群で同様であり，全般発作を有する 39 例中 33 例（84.6％）は強直間代発作であった。

前観察期における平均てんかん罹病期間は NPC-04 投与群で 30.2 週，フェニトイン投与

群で 37.7 週であり，週単位での発作頻度は NPC-04 投与群で 0.68，フェニトイン投与群で

0.66 であり，各投与群間で差異は認められなかった。前観察期での平均発作回数では NPC-

04 投与群で 6.4 回，フェニトイン投与群で 15.0 回であり，大きな差異が認められた。



NPC-04

N=97

PHT

N=96

性別男性 46 50

女性 51 46

人種

白人 80 80

黒人 11 6

その他 6 10

平均年齢（歳，範囲） 10.22 (5～17) 10.85 (6～17)

平均体重 (kg) 36.4 40.7

前観察期の主発作

部分発作 73 78

全般発作 22 17

主要なタイプ以外 2 1

てんかん症候群

局在関連，突発性 18 20

局在関連，症候性 7 5

局在関連，潜因性 46 50

全般発作，突発性 11 11

全般発作，潜因性又は症候性 6 5

全般発作，症候性 2 1

その他 6 4

分類不可 1 0

前観察期の平均てんかん罹病期間（週）±標準偏差（範

囲） 30.2±45

(0.8～272)

37.7±92

(0.8～728)

前観察期での平均発作回数 6.4 15.0

週あたりの前観察期の平均発作頻度±標準偏差 0.68±1.25 0.66±1.04

観察期での

発作回数

2 回 40 47

3～10 回 45 38

11～99 回 11 7

100 回以上 1 4 PHT：フェニトイン＜有効性＞



維持投与期間中に発作を発現しなかった症例数は，NPC-04 投与群で 49 例（61％），フ

ェニトイン投与群で 46 例（60％）であり，NPC-04 は少なくともフェニトインと同様の有

効性があると考えられた。


また，継続投与期間中における週単位の平均発作頻度は，NPC-04 投与群で 0.068（SD =

0.22），フェニトイン投与群で 0.04（SD=0.08）であり，投与群間で有意な差異は認められ

なかった（p = 0.36）。 Table 4.1.10-6 継続投与期間中の発作

NPC-04

N=81

PHT

N=77

維持投与期の平均期間（週） 48 45

発作回数(平均値／中央値) 2.3 / 0 1.7 / 0

週単位の発作頻度（平均値±標準編差／中央値） 0.068±0.22 / 0 0.040±0.08 / 0

発作が発現しなかった症例数（％） 49 (61) 46 (60)

週単位のベースライン発作頻度（平均値／中央値） 0.602 / 0.250 0.717 / 0.375 副次評価項目：

（1）12 ヵ月間の維持投与期間中に治療効果がないため投与を中止するまでの時間

NPC-04 投与群 2 例とフェニトイン投与群 1 例は 12 ヵ月間の維持投与期間中に治療効果

がないために治験薬の投与を中止した。Log-rank 試験を用い解析したが，12 ヵ月間の維持

投与期間中に治療効果がないため治験薬の投与を中止するまでの時間は両投与群間で差が

なかった（P = 0.6615）。

また，Table 4.1.10-7 に示すように，治験責任医師側と患者側で治療効果の概括評価を実

施した。NPC-04 投与群でわずかに評価結果が高かったが，Mann-Whitney-Wilcoxon 検定で

は両投与群間で有意差は認められなかった（P = 0.339）。

Table 4.1.10-7 維持投与期終了時点での治療効果の概括評価（治療効果が「とても良い」と判断された症例数）

NPC-04 PHT

治験責任医師による評価（％） 51 (63) 40 (52)

患者による評価（％） 54 (67) 38 (49) PHT：フェニトイン

＜安全性と忍容性＞

有害事象による治験薬の投与中止までの時間

有害事象によって治験薬の投与を中止した症例数は，NPC-04 投与群で 2 例（いずれも用

量調節期），フェニトイン投与群で 14 例であった。そのため，有害事象による治験薬の投

与中止までの平均日数は，NPC-04 投与群が 15 日，フェニトイン投与群が 104 日であった。


維持投与期終了時点での忍容性の概括評価

維持投与期の終了時点での忍容性の包括的評価に関し，治験責任医師による評価は

NPC-04 投与群で 96.3％，フェニトイン投与群で 76.7％，患者による評価は NPC-04 投与群

で 92.6％，フェニトイン投与群で 72.8％であり，いずれも NPC-04 投与群で高い評価が得

られた。そこで，Mann-Whitney-Wilcoxon 検定を実施したところ，治験責任医師による評

価で P = 0.0011，患者による評価で P = 0.0385 であり，NPC-04 投与群はフェニトイン投与

群に比し有意に忍容性が高かった。

Table 4.1.10-8 継続投与期終了時点での忍容性の概括評価（「すばらしい」又は「よい」と判断した症例数）

NPC-04 投与群

n（％）

PHT 投与群

n（％）

P 値

治験責任医師による評価 78 (96.3) 59 (76.6) 0.0011

患者による評価 75 (92.6) 56 (72.7) 0.0385 PHT：フェニトイン

有害事象

Table 4.1.10-9 に示すように，各投与群で発現した有害事象は，NPC-04 投与群で 79 例

（82.3％），フェニトイン投与群で 84 例（89.4％）とフェニトイン投与群でやや高く，高

度と判定された有害事象の発現件数は，NPC-04 投与群で 12 件，フェニトイン投与群で 36

件とフェニトイン投与群で多かった。

発現頻度の高かった有害事象器官分類は，NPC-04 投与群では，神経系障害（67％）と消

化管障害（38％）であり，フェニトイン投与群では神経系障害（69％）と消化管障害（54

％）であった。

発現頻度が高かった症状は，頭痛，傾眠，浮動性めまい，ウイルス感染，発熱であった。

また，両群で発現頻度に差がみられた有害事象は，歯肉増殖，運動失調，浮動性めまい，

嘔吐，上気道感染，ウイルス感染，神経過敏，多毛症，腹痛，咳嗽及びγ-グルタミルトラ

ンスフェラーゼ増加であり，いずれもフェニトイン投与群で高かった。

Table 4.1.10-9 いずれかの投与群で 5％以上発現した有害事象

NPC-04 投与群

N=96

PHT投与群

N=94

n（％）高度（％） n（％）高度（％）

有害事象発現例数 79 (82.3) 12＊ 84 (89.4) 36＊

神経系障害 64 (66.7) 7 (7.3) 65 (69.1) 7 (7.4)

頭痛 51 (53.1) 4 (4.2) 46 (48.9) 4 (4.3)


NPC-04 投与群

N=96

PHT投与群

N=94

n（％）高度（％） n（％）高度（％）

傾眠 24 (25.0) 3 (3.1) 29 (30.9) 3 (3.2)

浮動性めまい 16 (16.7) 0 (0.0) 28 (29.8) 1 (1.1)

運動失調 0 (0.0) 0 (0.0) 13 (13.8) 3 (3.2)

消化管障害

36 (37.5) 1 (1.0) 51 (54.3) 9 (9.6)

悪心 9 (9.4) 0 (0.0) 10 (10.6) 0 (0.0)

腹痛 9 (9.4) 0 (0.0) 14 (14.9) 1 (1.1)

嘔吐 8 (8.3) 0 (0.0) 18 (19.1) 2 (2.1)

食欲減退 6 (6.3) 0 (0.0) 5 (5.3) 1 (1.1)

下痢 6 (6.3) 0 (0.0) 2 (2.1) 0 (0.0)

歯肉増殖 2 (2.1) 0 (0.0) 24 (25.5) 4 (4.3)

呼吸器系障害

29 (30.2) 1 (1.0) 34 (36.2) 1 (1.1)

扁桃炎 9 (9.4) 0 (0.0) 9 (9.6) 1 (1.1)

上気道感染 9 (9.4) 0 (0.0) 18 (19.1) 0 (0.0)

咳嗽 4 (4.2) 0 (0.0) 8 (8.5) 0 (0.0)

感染症・寄生虫症

27 (28.1) 0 (0.0) 34 (36.2) 0 (0.0)

ウイルス感染 20 (20.8) 0 (0.0) 29 (30.9) 0 (0.0)

寄生虫症 7 (7.3) 0 (0.0) 9 (9.6) 0 (0.0)


26 (27.1) 0 (0.0) 30 (31.9) 3 (3.2)

発熱 17 (17.7) 0 (0.0) 20 (21.3) 1 (1.1)

胸痛 5 (5.2) 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0)

精神障害

24 (25.0) 1 (1.0) 31 (33.0) 2 (2.1)

無感情 11 (11.5) 0 (0.0) 12 (12.8) 0 (0.0)

神経過敏 6 (6.3) 1 (1.0) 14 (14.9) 1 (1.1)

思考異常 5 (5.2) 1 (1.0) 7 (7.4) 0 (0.0)


障害

23 (24.0) 1 (1.0) 26 (27.7) 7 (7.4)

発疹 6 (6.3) 0 (0.0) 7 (7.4) 4 (4.3)

ざ瘡 5 (5.2) 1 (1.0) 7 (7.4) 0 (0.0)

多毛症 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (8.5) 1 (1.1)

筋・骨格系障害 8 (8.3) 1 (1.0) 8 (8.5) 1 (1.1)

女性生殖器障害 4 (4.2) 0 (0.0) 5 (5.3) 1 (1.1)

聴覚および前庭障害 3 (3.1) 0 (0.0) 5 (5.3) 2 (2.1)

臨床検査異常 γ-GT増加 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (5.3) 1 (1.1)

視覚障害 2 (2.1) 0 (0.0) 9 (9.6) 0 (0.0) PHT：フェニトイン ※NPC-04投与群での高度の有害事象である齲歯 1件は，5％未満の発現のため本表から除外した。

http://ejje.weblio.jp/content/%E7%97%A4%E7%98%A1


＊高度の有害事象の全件数


重篤な有害事象を Table 4.1.10-10 に示したが，フェニトイン投与群の 1 例（1.1％），

NPC-04 投与群の 2 例（2.1％）に重篤な有害事象が認められた。

NPC-04 投与群の 2 例は治験薬との因果関係が否定されたが，フェニトイン投与群の 1 例

では治験薬と因果関係がおそらくありと判定された。また，治験中に死亡例の報告はなか

った。


被験者

番号年齢性別

投与群

投与量

(日)

有害事象発

生までの投

与期間(日) 有害事象転帰因果関係中止

/276 8 男性 NPC-04:300 mg 87 腹痛回復おそらくなし無

/347 5 女性 NPC-04:300 mg

47

50

145

発熱

気管支炎

気管支肺炎，発熱，寄生虫

感染

回復なし無

/295 15 女性 PHT:300 mg 21

24


全身性浮腫回復おそらくあり有



NPC-04 投与群で 2 例（2.1％），フェニトイン投与群で 14 例（14.9％）が有害事象のた

めに治験薬の投与を中止した。NPC-04 投与群の 2 例は発疹のため投与を中止した。フェニ

トイン投与群の 14 例で発現した主な有害事象は発疹 5 例，多毛症又は歯肉増殖 8 例であっ

た。


被験者

番号年齢性別

投与群

投与量

（mg/日）

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


/297 14 女性 NPC-04 : 300 18 発疹回復あり

/339 11 男性 NPC-04 : 450 29 発疹継続おそらくあり

/238 11 女性 PHT : 300 67 多毛症，歯肉増殖継続おそらくあり

/260 6 女性 PHT : 150 138

218

多毛症

歯肉増殖継続あるかもしれない


被験者

番号年齢性別

投与群

投与量

（mg/日）

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


（発作コントロール不良）

/305 10 男性 PHT : 300

37

43

発疹，食欲減退，倦怠感

無感情，傾眠，発熱

リンパ節症

継続

おそらくあり


おそらくあり

/307 14 男性 PHT : 300 20 発疹継続おそらくあり

/318 7 女性 PHT : 200

16

20

21

22

傾眠，浮動性めまい

嘔吐，運動失調

発熱

発疹


/295 15 女性 PHT : 300 21

24


全身性浮腫回復おそらくあり

/250 6 女性 PHT : 200

30

43

50

歯肉増殖

傾眠，運動失調

神経過敏


/253 6 男性 PHT : 200 97 歯肉増殖継続おそらくあり

/301 7 男性 PHT : 150 171 歯肉増殖継続あるかもしれない

/322 9 男性 PHT : 200 約 4ヵ月歯肉増殖継続おそらくあり

/340 10 女性 PHT : 250 約 6ヵ月歯肉増殖継続あるかもしれない

/341 10 男性 PHT : 250 179 歯肉増殖継続あるかもしれない

/270 11 女性 PHT : 200 14 紅斑性皮疹回復あり

/27 12 男性 PHT : 100 5 発疹継続おそらくあり PHT：フェニトイン臨床検査値

Table 4.1.10-12 に示すように，顕著な異常値を示した症例数は両投与群間で差はないと

考えられた。また，臨床検査値異常を認めた症例の過半数は臨床上重要なものではなく，

臨床検査異常により治験薬の投与を中止した症例はなかった。また，本試験では両群とも

血中ナトリウム値の異常変動（＜125 mEq/L）はみられなかった。

Table 4.1.10-12 臨床検査で顕著な異常値を示した症例数


異常の基準

NPC-04 投与群

N=92

PHT投与群

N=92

好中球正常範囲を少なくと

も 2 回連続で逸脱 15 10

アルカリホスファターゼ ≧ULN x1.5 12 18



異常の基準

NPC-04 投与群

N=92

PHT投与群

N=92

SGOT ≧ULN x2.5 3 1

SGPT ≧ULN x2.5 4 6

血清 Na < 125 mEq/L 0 0 ULN：臨床検査における正常範囲の上限値 PHT：フェニトイン


バイタルサイン及び体重の推移を Table 4.1.10-13 に，異常変動を Table 4.1.10-14 に示し

た。

前観察期開始時から二重盲検期終了時までの収縮期血圧の推移は，NPC-04 投与群で

100.7～102.3 mmHg の範囲，フェニトイン投与群で 101.0～104.3 mmHg の範囲であり，前

観察期開始時と二重盲検終了時の変化量は，NPC-04 投与群で 1.8 mmHg，フェニトイン投

与群で 0.9 mmHg と僅かに増加し，両群間の差は 0.9 mmHg となり有意差はみられなかった。

また，拡張期血圧は NPC-04 投与群で 65.1～75.3 mmHg の範囲，フェニトイン投与群で

66.2～68.7 mmHg の範囲であり，変化量はそれぞれ 0.1 mmHg，1.5 mmHg と僅かに増加し，

両群間の差は-1.3 mmHg となり有意差は認められなかった。

脈拍数の推移は，NPC-04 投与群で 77.0～81.3 回/分，フェニトイン投与群で 79.0～81.4

回/分であり，変化量はそれぞれ-3.0 回/分，0.2 回/分であり，変化量の差は-3.2 回/分となり

両群間で差異は認められなかった。

体重の推移は，NPC-04 投与群で 36.4～42.2 kg，フェニトイン投与群で 40.7～43.9 kg で

あり，変化量はそれぞれ 4.8 kg，2.5 kg 増加し，変化量の差は 2.2 kg となり両群間で有意差

がみられた。

Table 4.1.10-13 バイタルサイン及び体重の推移 NPC-04投与群 PHT投与群計


脈拍数

（beats/min）

無作為化時（ベースライン） 97 80.6 95 79.9 192 80.2

無作為化後 2週 93 81.3 91 81.4 184 81.3

漸増期終了時 89 78.4 86 81.2 175 79.8

無作為化後 24週 77 77.8 70 79.0 147 78.4

無作為化後 40週 75 77.9 61 80.5 136 79.1

無作為化後 56週 73 77.0 60 79.7 133 78.2

終了時評価 78 77.0 69 79.8 147 78.3

ベースラインからの変化値 78 -3.0 68 0.2 146 -1.5

収縮期血圧

（mmHg）

無作為化時（ベースライン） 97 100.7 95 104.3 192 102.4

無作為化後 2週 93 100.8 90 103.8 183 102.3


NPC-04投与群 PHT投与群計


漸増期終了時 89 100.7 87 101.0 176 100.9

無作為化後 24週 77 100.9 70 102.3 147 101.5

無作為化後 40週 75 101.9 62 102.4 137 102.1

無作為化後 56週 72 102.0 60 103.5 132 102.7

終了時評価 77 102.3 69 103.3 146 102.8

ベースラインからの変化値 77 1.8 68 0.9 145 1.4

拡張期血圧

（mmHg）

無作為化時（ベースライン） 97 66.0 95 68.0 192 67.0

無作為化後 2週 93 65.8 90 67.4 183 66.6

漸増期終了時 89 65.6 87 66.2 176 65.9

無作為化後 24週 77 66.7 70 67.0 147 66.8

無作為化後 40週 75 75.3 62 68.3 137 72.1

無作為化後 56週 72 64.9 60 67.8 132 66.3

終了時評価 77 65.1 69 68.7 146 66.8

ベースラインからの変化値 77 0.1 68 1.5 145 0.8

体重（kg）

無作為化時（ベースライン） 97 36.4 94 40.7 191 38.5

無作為化後 2週 93 37.2 91 42.5 184 39.9

漸増期終了時 88 38.1 87 43.9 175 41.0

無作為化後 24週 77 39.5 70 41.8 147 40.6

無作為化後 40週 75 41.3 62 42.2 137 41.7

無作為化後 56週 72 42.2 59 42.6 131 42.4

終了時評価 77 42.1 68 41.4 145 41.8

ベースラインからの変化値 77 4.8 66 2.5 143 3.7 PHT：フェニトイン

Table 4.1.10-14 バイタルサインと体重測定

NPC-04 PHT 群間差

95％

信頼区間平均変化量症例数平均変化量症例数

脈拍数（beats/min） -3.0 78 0.2 68 -3.2 -6.7～0.4

収縮期血圧（mmHg） 1.8 77 0.9 68 0.9 -3.0～4.9

拡張期血圧（mmHg） 0.1 77 1.5 68 -1.3 -4.8～2.1

体重（kg） 4.8 77 2.5 66 2.2 1.2～3.3 PHT：フェニトイン


心電図

心電図異常が NPC-04 投与群で 1 例に認められた。本症例は，前観察期に洞性徐脈であ

ったが，漸増期と維持投与期の終了時に洞性不整脈を示した。担当医師は，この異常変動

の臨床的意味は低いと判断した。

＜薬物動態＞

継続投与期における最も頻繁な NPC-04 投与量は 15～25 mg/kg であり，最も頻繁に観察

された血漿中濃度は 30～50 μmol/Lであった。一方，フェニトイン投与量は 5～7 mg/kg で

あり，最も頻繁に観察された血漿中濃度は 5～15 mg/Lであった。MHD 血漿中濃度は NPC-

04 投与で直線的に増加したが，フェニトイン血漿中濃度に関しては投与量増加に伴うトラ

フ濃度の増加は認められなかった。

＜その他の結果＞

投与持続性と臨床的有用性

NPC-04 投与群と比較し，フェニトイン投与群で治験薬の投与を中止した症例数に対する

オッズ比は 95％信頼区間（1.004～3.934）で 1.988 であった。このことからフェニトイン投

与群が約 2 倍高いことが示された。

活動性と気分の評価－視覚アナログスケール

Table 4.1.10-15 に示すように，活動性と気分の評価における両投与群間でわずかな差を

認めたが，有意な差ではなかった。

Table 4.1.10-15 活動性と気分の評価

NPC-04 PHT 投与の

差異

95％

信頼区間平均変化値症例数平均変化値症例数

活動性 9.2 16 -2.1 15 11.3 -7.6～30.1

気分 0.8 16 -2.3 15 3.1 -8.4～14.5 PHT：フェニトイン神経学的評価

7 項目のうち 5 項目の評価は，フェニトイン投与群と比較し NPC-04 投与群でより良い結

果であったが，両投与群間で重要な差が認められたのは「話の即時想起」のみであった。


Table 4.1.10-16 神経学的評価

NPC-04 投与群

（18 例）

（平均変化値）

PHT投与群

（18 例）

（平均変化値）

ANCOVA

投与の差異

（P 値）

Mann-Whitney-

Wilcoxon 試験

（P 値）

話の即時想起 -1.4 -7.8 0.0439 0.0055

話の遅延想起 -4.4 -7.4 0.8438 0.3499

言語認識 -0.4 -1.2 0.4398 0.5341

図の即時想起 5.5 2.9 0.7133 0.4187

図の遅延想起 5.3 2.5 0.8053 0.4183

抽象画認識 -1.9 -0.4 0.1196 0.0843

文字消去試験 -2.8 -2.1 0.4502 0.4266 PHT：フェニトイン＜まとめ＞

NPC-04 とフェニトインは部分発作や全般てんかんの強直間代発作を有する小児や思春期

の患者に対し同様の有効性を示した。

有害事象によって治験薬の投与を中止した症例数は，NPC-04 投与群で 2 例，フェニトイ

ン投与群で 14 例であることから，NPC-04 は，有害事象による治験薬の投与中止に至った

症例数が少ないだけでなく，患者と治験責任医師による忍容性の包括的評価でも優れてお

り，NPC-04 はフェニトインよりも忍容性で優れていた。

個々の有害事象においては，審美的な副作用，浮動性めまい，運動失調，神経質，嘔吐，

肝臓関連酵素の誘導において，フェニトインよりもリスクが少なかった。

また，フェニトインと比較し，NPC-04 は投与の持続性において優れていた。

結論として，NPC-04 は，部分発作や全般てんかんの強直間代発作を有する小児や思春期

の患者への服用に対し，有効性かつ安全性を備えている。さらに，忍容性や臨床的有用性

においてフェニトインよりも利点があるといえる。


4.1.11 外国 2339 試験（参考資料）

A multicenter, rater-blind, randomized, age-stratified, parallel-group study comparing two doses of

oxcarbazepine as monotherapy in pediatric patients with inadequately controlled partial seizures

5.3.5.1-11 参


表題コントロール不良の部分発作を有する小児患者を対象とし，NPC-04 単剤療

法の 2 種投与量比較による年齢層別，無作為化，評価者盲検並行群間比較多

施設共同試験

試験の目的

コントロール不良の部分発作又は新規部分発作を有する 1 ヵ月から 17 歳未

満の小児患者を対象とし，NPC-04 高用量又は低用量の単剤療法による有効

性と安全性を比較検討する。また，1 ヵ月から 17 歳未満の小児患者を対象

とし，NPC-04 の定常状態での薬物動態を検討する。

試験デザイン年齢層別，無作為化，評価者盲検並行群間比較多施設共同試験


ル


抗てんかん薬 100% 50% 0% 0% 0% (新規発作患者には適用不可)

対象コントロール不良の部分発作又は新規部分発作を発現する小児患者

選択基準


① 1 ヵ月から 17 歳未満かつ体重 3kg 以上の患者

② 出産可能な年齢の女性の場合には，外科的手術で不妊治療した女性患

者，治験中に子宮内避妊器具，殺精子剤やバリアのうち 1 つ以上の避妊

法を実施している女性患者。ただし，経口避妊法とホルモン不妊法は許

容されない。出産可能な女性は治験エントリー直前の血清β-サブユニ

ット HCG-RIA 妊娠テストで陰性であること。適切なノバルティス社員

との検討の結果，ケースバイケースで許容できる避妊方法として禁欲も

支持された。

③ 部分発作（単純部分発作，複雑部分発作，二次性全般化発作）と診断さ

れた患者（ILAE1981 の発作型分類）

④ 前観察期前に脳波で焦点性のてんかん様発射又は焦点性の異常を示して

いる患者

⑤ 5 日間の治療期間に入院が可能な患者

20 mg/kg/日

40 mg/kg/日 40～60 mg/kg/日

10 mg/kg/日

1日目 3日目 4日目 6日目

7日 6ヵ月

前観察期投与期非盲検長期投与期

2日目


項目内容

⑥ 前観察期 7 日間のいずれの 1 日にも 6 回以上の発作がなく，かつ 2～30回の部分発作を発現した患者（単一の発作としてカウントするのは，2回の連続発作間の最短許容時間が 30 分であること）

⑦ 前観察期の 7 日間に 1 種の併用抗てんかん薬の用量を変更せず服用し，

前観察期の 7 日間に他の抗てんかん薬すべてを中止している患者，又は

現在抗てんかん薬を服用していない新規発症患者（20 年月日プロ

トコール改訂）

⑧ 前観察期に少なくとも 7 日間他の許容されない薬剤を中止した患者

⑨ 直近の CT 又は MRI スキャンにより占拠性病変又は進行性神経疾患の進

展が認められない患者（身体検査で占拠性病変又は進行性神経疾患を示

唆する変化がないことがイメージング法からいえること）

⑩ 臨床検査値が正常範囲内である患者。正常とみなしてもよい臨床検査値

の軽微な逸脱は許容する。

⑪ プロトコール遵守できる患者。法律上同意取得可能な年齢の患者。法律

上同意取得の理解が不可の患者の場合には，両親又は法律上の保護者が

治験内容の十分な説明を受け，患者が治験に参加することの同意を両親

又は法律上の保護者から取得すること。プロトコールを理解できる患者

に対しては，法律上同意取得可能な年齢ではなくても同意取得可（限定

的な IRB/IEC によって決定できる同意取得可能な年齢）。プロトコール

を理解でき，かつ法律上同意取得可能な年齢の患者に対しては，その患

者は治験内容の十分な説明を受けた後インフォームドコンセントに同意

のサインをすること。

除外基準

以下の項目のいずれかに該当する患者は対象から除外した。

① 代謝障害，有害物質の曝露，進行型感染症のような治療可能な病因によ

る発作と診断された患者

② 二次性全般化発作を除く全般てんかん・全般発作と診断されている患者

（レノックス-ガストー症候群，乳児重症ミオクロニ―てんかん，ヒプ

スアリスミアを伴う又は伴わない乳児けいれんなど）

③ 無作為化前期までの 30 日以内にてんかん重積状態の既往がある患者

④ 心因性発作又はてんかんでない発作を有する患者

⑤ 30 分以内に繰り返す発作として定義された群発発作のみを有する患者

⑥ 無作為化前 1 週間以内にベンゾジアゼピンを服用した患者，無作為化前

1 ヵ月以内にゾニサミドを服用した患者，無作為化前 1 か月（3 歳未満

の場合）又は 2 週間以内（3 歳超の場合）にバルビツール酸を服用した

患者，無作為化前 6 ヵ月以内にフェルバメートを服用した患者

⑦ 血清ナトリウム濃度が 135 mEq/L 未満の患者

⑧ 臨床上重大とみなされ，本治験結果に重要な影響を与える医療行為や治

療を必要とする心障害，呼吸器系障害，肝障害，胃腸障害，腎障害，血

液障害や腫瘍の身体検査所見又は既往のある患者

⑨ 既知又は疑わしい慢性的感染症の既往がある患者（肝炎，エイズ等）

⑩ 臨床上重要な心電図異常が認められた患者

⑪ 投薬計画を遵守できない経歴のある患者個人，両親又は法律上の保護


項目内容者，又は潜在的に信頼できない患者個人，両親又は法律上の保護者（治

験責任医師による判断）

⑫ 抗てんかん薬を服用している授乳中の母親をもつ患者又はアルコール中

毒症や薬物乱用の母親をもつ患者

⑬ 無作為化前期までの 30 日以内に他の治験薬や医療機器の試験に参加し

た患者

⑭ カルバマゼピン投与に過敏症の既往のある患者

⑮ NPC-04 投与の既往がある患者（以下に記載した NPC-04 投与の既往歴の

ように，20 年月日プロトコール改訂 3 でさらに定義した）。

・計 4 週以上の投与（連続又は累積）歴がある

・20 mg/kg/日以上の投与歴がある

・NPC-04 が要因の可能性がある有害事象によって治療中止に至ったこ

とがある

・無作為化前期までの 4 週間以内に NPC-04 投与歴がある

⑯ 物質乱用（アルコール含む）の既往歴がある患者（プロトコール改訂 1参照）

⑰ 妊娠した女性患者，妊娠を試みた女性患者，幼児授乳中の女性患者

被験者数 92 例（1 ヵ月～17 歳未満）

使用薬剤

投与期前に選択基準を満たした患者は，以下の 2 群に割り付けられた。使用

薬剤は経口懸濁液として NPC-04 300 mg/5 mL（60 mg/mL）を使用し，体重

換算で最適量をボトルからシリンジで取り出し，患者の口に直接投与した。

・NPC-04 : 10 mg/kg/日（1 日 2 回投与）

・NPC-04 : 40～60 mg/kg/日（1 日 2 回投与）

投与方法


・低用量：1～5 日 10 mg/kg/日

・高用量：1，2 日目 20 mg/kg/日，3 日目 40 mg/kg/日，

4，5 日目 40～60 mg/kg/日

※併用抗てんかん薬は 1 日目 100％，2 日目 50％，3～5 日目 0％とした。

中止基準：

① 二次性全般化発作の有無にかかわらず SST1※1が 3 回以上発現

② SST1※1の延長（部分発作重積状態を改訂，プロトコール改訂 2 参照）

評価項目

【有効性】

・主要評価項目：SST1※1に基づく中止基準のいずれかに該当するまでの時

間


・脳波上 SST1※1発作に基づく中止基準のいずれかに該当した患者の割合

・投与期間中 24 時間の脳波記録による部分発作頻度（SST1※1＋SST2※2）

【安全性】


項目内容

有害事象，臨床検査，バイタルサイン，身体検査，神経学的検査，

心電図検査

【薬物動態】

MHD 血漿中濃度の決定


統計手法

【有効性】

・主要評価項目：SST1※1に基づく中止基準のいずれかに該当するまでの時

間

Log-rank 検定，Cox 比例ハザード回帰モデルを用いた解析


・脳波上 SST1※1発作に基づく中止基準のいずれかに該当した患者の割合

Cochran-Mantel-Haenszel 検定を用いた解析

・投与期間中 24 時間の脳波記録による部分発作頻度（SST1※1＋SST2※2）

共分散の順位解析

【安全性】


実施施設 42 施設，5 ヵ国（米国，ドイツ，ブラジル，メキシコ，リトアニア）

試験期間 2002 年 7 月 7 日～2004 年 2 月 26 日 ※1：SST1：「治験発作分類 1」の略で以下に示す特徴で定義した。

・少なくとも隣り合う 2つの電極から脳波上認識できる焦点性発作パターンがあり，しかも，発作時の発

射と一致した空間及び時間展開を示し，かつ患者の通常の脳内電気活動と区別できなければならない。・少なくとも 20秒の脳波記録期間がある。・ビデオ又は両親又は訓練されている現場職員によって観察された発作時症状と発作時脳波が相関してい

る。 ※2：SST2：「治験発作分類 2」の略で以下に示す特徴で定義した。

・少なくとも隣り合う 2つの電極から脳波上認識できる焦点性発作パターンがあり，しかも，発作時の発

射と一致した空間及び時間展開を示し，かつ患者の通常の脳内電気活動と区別できなければならない。・少なくとも 20秒の脳波記録期間がある。・発作時脳波と発作時症状との相関がない。



前観察期

（日）投与期（日）

漸減

後期

-7 1 2 3 4 5 6


選択・除外基準チェックリスト ●

自動音声応答信号 ● ● ●

治療歴・神経学的診療歴・

発作の履歴／発作の分類 ●

身体検査（全項目）・バイタルサ

イン・神経学的検査 ● ●

身体検査（指定項目）・

バイタルサイン・神経学的検査 ● ● ● ● ● ●

心電図 ● ●

発作頻度・記録 ●a ● ● ●

連続的ビデオ

脳波同時記録 ● ● ●

併用薬・併用療法 ● ● ● ● ● ● ● ●

併用抗てんかん薬 ● ● ● ●

有害事象 ● ● ● ● ● ● ●

臨床検査 ● ●

尿検査 ● ●

血清 B-HCG妊娠検査＊ ●

尿妊娠検査 ●

MHD の血中濃度 ● ●

治験薬投与 ● ● ● ● ● ●

終了記録 ● a：プロトコール改訂 4に伴い無作為化前の記録なし＊：プロトコール改訂 1に伴い追加＜患者背景＞

症例構成


本試験では 110 例がスクリーニングされたが，18 例は選択基準に該当しなかったため，

残り 92 例が無作為化された。そのうち 86 例（93.5％）は治験薬の投与を完了したが，6 例

（6.5％）は治験薬の投与を中止した。

治験薬の投与を中止した症例数は，NPC-04 高用量投与群で 2 例，低用量で 4 例であった。


また，治験薬の投与を中止した理由は，NPC-04 高用量投与群 2 例は有害事象であり，低

用量投与群は 1 例が有害事象，3 例が管理上の問題であった。

Table 4.1.11-3 症例構成 NPC-04 低用量

n（％）

NPC-04 高用量

n（％）

計

n（％）

スクリーニング化対象 ― ― 110

無作為化対象 46 (100.0) 46 (100.0) 92 (100.0)

治験完了

中止基準該当 10 (21.7) 9 (19.6) 19 (20.7)

中止基準該当なく 5 日間完了 32 (69.6) 35 (76.1) 67 (72.8)

計 42 (91.3) 44 (95.7) 86 (93.5)

治験中止

管理上の問題のため 3 (6.5) 0 (0.0) 3 (3.3)

有害事象のため 1 (2.2) 2 (4.3) 3 (3.3)

計 4 (8.7) 2 (4.3) 6 (6.5)

曝露状況

NPC-04 の累積投与期間を Table 4.1.11-4 に示した。

投与期間が 5 日間という短期間であったこともあり，両群とも時期毎の症例数に関して

はほぼ同じであった。

Table 4.1.11-4 NPC-04 の累積投与期間

投与期間

NPC-04 低用量

N=46

n（％）

NPC-04 高用量

N=46

n（％）

計

N = 92

n（％）

≧1 日 46 (100.0) 46 (100.0) 92 (100.0)

≧2 日 46 (100.0) 46 (100.0) 92 (100.0)

≧3 日 46 (100.0) 45 (97.8) 91 (98.9)

≧4 日 43 (93.5) 43 (93.5) 86 (93.5)

≧5 日 39 (84.8) 41 (89.1) 80 (87.0)

平均投与期間 5.3 5.5 5.4

中央値（範囲） 6.0 (3-7) 6.0 (2-7) 6.0 (2-7)


無作為化対象 92 例における人口統計学的及び他の基準値の特性を Table 4.1.11-5 に示し

た。


男性症例数は NPC-04 低用量投与群では 28 例（60.9％），高用量投与群では 21 例

（45.7％）であり，性別分布でアンバランスであった。年齢については，4 歳未満の症例が

過半数を占め，各投与群で大きな相違はなかった。人種は白人が過半数を占め，低用量投

与群では 30 例（65.2％），高用量投与群では 26 例（56.5％）であった。

単剤療法を開始した症例数は低用量投与群で 5 例，高用量投与群で 10 例であり，男性の

症例数は低用量投与群で 28 例（60.9％)，高用量投与群で 21 例（45.7％）であった。

また，ILAE の発作型分類では，複雑部分発作が 35 例（76.1％）と最も多く，各投与群

で同様であった。


NPC-04 低用量

N=46

n（％）

NPC-04 高用量

N=46

n（％）

計

N=92

n（％）

年齢

1～6 ヵ月未満 4 (8.7) 4 (8.7) 8 (8.7)

6～12 ヵ月未満 7 (15.2) 6 (13.0) 13 (14.1)

12～24 ヵ月未満 6 (13.0) 6 (13.0) 12 (13.0)

24～48 ヵ月未満 9 (19.6) 9 (19.6) 18 (19.6)

4～8 歳未満 10 (21.7) 11 (23.9) 21 (22.8)

8～17 歳未満 10 (21.7) 10 (21.7) 20 (21.7)

性別男性 28 (60.9) 21 (45.7) 49 (53.3)

女性 18 (39.1) 25 (54.3) 43 (46.7)

人種

黒人 8 (17.4) 4 (8.7) 12 (13.0)

白人 30 (65.2) 26 (56.5) 56 (60.9)

その他 8 (17.4) 16 (34.8) 24 (26.1)

単剤療法の開始有 5 (10.9) 10 (21.7) 15 (16.3)

無 41 (89.1) 36 (78.3) 77 (83.7)

ILAE 分類

単純部分発作 13 (28.3) 13 (28.3) 26 (28.3)

複雑部分発作 35 (76.1) 35 (76.1) 70 (76.1)

二次性全般化発作 22 (47.8) 23 (50.0) 45 (48.9)

その他の発作 13 (28.3) 12 (26.1) 25 (27.2)

＜有効性＞

主要評価項目：SST1 に基づく中止基準のいずれかに該当するまでの時間

ビデオによる脳波上で SST1 発作を確認することで，中止基準に該当するまでの時間を

検討した。Log-rank 検定を用いて解析したが，NPC-04 高用量投与群と低用量投与群で有意

な差は認められなかった（P = 0.904）。


Figure 4.1.11-1 SST1 発作データに基づく中止基準に該当するまでの時間

副次評価項目：SST1 発作データに基づく中止基準のいずれかに該当した症例数

Table 4.1.11-6 に示すように，SST1 発作データに基づく中止基準のいずれかに該当した症

例の割合は，NPC-04 高用量投与群で 21.4％，低用量投与群で 22.2％であり，両投与群で類

似していた。また，Cochran-Mantel-Haenszel 検定を用いて解析したが，両投与群で有意な

差は認められなかった（P = 0.939）。

Table 4.1.11-6 SST1 発作データに基づく中止基準に該当した症例数投与 3 日目

n（％）

投与 4 日目

n（％）

投与 5 日目

n（％）

NPC-04 低用量（45 例） 5 (11.1) 9 (20.0) 10 (22.2)

NPC-04 高用量（42 例） 6 (14.3) 9 (21.4) 9 (21.4)

P 値* ― ― 0.939 * Cochran-Mantel-Haenszel 検定

投与期間中 24 時間の脳波記録による部分発作頻度を Table 4.1.11-7 に示した。

部分発作頻度の平均値は NPC-04 高用量投与群で 1.3 回，低用量投与群で 1.0 回であり，

NPC-04 高用量投与群は低用量投与群よりも高かったが，両投与群間で有意な差は認められ


なかった（P = 0.371）。また，発作頻度の中央値が両投与群とも 0 回であることから，両

投与群の過半数は発作を発現しなかった。

Table 4.1.11-7 24 時間での電子記録による部分発作頻度（SST1+SST2）

NPC-04 低用量投与群 NPC-04 高用量投与群

症例数 45 42

平均値 1.0 1.3

標準偏差 2.2 4.3

中央値 0.0 0.0

最小値 0.0 0.0

最大値 10.1 25.6

P 値 0.371

有害事象

有害事象を Table 4.1.11-8，10％以上発現した有害事象を Table 4.1.11-9，年齢別の有害事

象発現状況を Table 4.1.11-10 に示した。

本試験において有害事象が発現した症例は，低用量（10 mg/kg/日）投与群で 22 例

（47.8％），高用量（40～60 mg/kg/日）投与群で 28 例（60.9％）であり，高用量投与群で

発現率が高かった。神経系障害が認められた症例は，NPC-04 高用量投与群 41.3％，低用量

投与群 6.5％であり，これが主な差異の要因と考えられた。

有害事象のために投与を中止した症例は，高用量投与群で 2 例（4.3％），低用量投与群

で 1 例（2.2％）と高用量投与群で多かった。

症状別にみた場合，発現頻度の高かった有害事象は，高用量投与群では傾眠，浮動性め

まい，悪心，嘔吐であり，低用量投与群では嘔吐であった。年齢を 4 歳未満とそれ以上に

分けて層別してみると，低用量投与群では年齢層の違いによる差異は認めらなかった。高

用量投与群では，発現頻度が高かった有害事象のうち，浮動性めまいを除き，年齢層の違

いによる差異は認められなかった。浮動性めまいは，4 歳未満（8.0％）よりも 4 歳以上

（19.0％）で高い発現頻度であった。

Table 4.1.11-8 有害事象 NPC-04 低用量

n （％）

NPC-04 高用量

n （％）

計

n （％）

安全性評価例数 46 46 92

有害事象発現症例数 22 (47.8) 28 (60.9) 50 (54.3)

有害事象による投与中止例数 1 (2.2) 2 (4.3) 3 (3.3)

神経系障害 3 (6.5) 19 (41.3) 22 (23.9)


NPC-04 低用量

n （％）

NPC-04 高用量

n （％）

計

n （％）

胃腸障害 11 (23.9) 13 (28.3) 24 (26.1)

一般・全身障害および投与部位の状態 4 (8.7) 5 (10.9) 9 (9.8)

精神障害 1 (2.2) 3 (6.5) 4 (4.3)

眼障害 0 (0.0) 2 (4.3) 2 (2.2)

心臓障害 1 (2.2) 1 (2.2) 2 (2.2)

感染症および寄生虫症 3 (6.5) 1 (2.2) 4 (4.3)

臨床検査 3 (6.5) 1 (2.2) 4 (4.3)

皮膚および皮下組織障害 5 (10.9) 1 (2.2) 6 (6.5)

損傷・中毒および処置合併症 1 (2.2) 0 (0.0) 1 (1.1)

代謝および栄養障害 4 (8.7) 0 (0.0) 4 (4.3)

腎臓および尿路障害 1 (2.2) 0 (0.0) 1 (1.1)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 7 (15.2) 0 (0.0) 7 (7.6)

Table 4.1.11-9 10%以上発現した有害事象 NPC-04 低用量

N=46

n （％）

NPC-04 高用量

N=46

n （％）

計

N=92

n （％）

傾眠 0 (0.0) 8 (17.4) 8 (8.7)

浮動性めまい 0 (0.0) 6 (13.0) 6 (6.5)

悪心 0 (0.0) 5 (10.9) 5 (5.4)

嘔吐 6 (13.0) 5 (10.9) 11 (12.0)

Table 4.1.11-10 5％以上発現した有害事象（年齢別）

NPC-04 低用量 NPC-04 高用量

4 歳未満

n （％）

4 歳以上

n （％）

4 歳未満

n （％）

4 歳以上

n （％）

安全性評価例数 26 (100.0) 20 (100.0) 25 (100.0) 21 (100.0)

有害事象発現例数 13 (50.0) 9 (45.0) 15 (60.0) 13 (61.9)

神経系障害

傾眠 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (16.0) 4 (19.0)

浮動性めまい 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (8.0) 4 (19.0)

痙攣 1 (3.8) 0 (0.0) 2 (8.0) 0 (0.0)

歩行障害 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (9.5)

頭痛 1 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (9.5)

易刺激性 0 (0.0) 1 (5.0) 1 (4.0) 0 (0.0)

胃腸障害上腹部痛 1 (3.8) 1 (5.0) 0 (0.0) 1 (4.8)


NPC-04 低用量 NPC-04 高用量

4 歳未満

n （％）

4 歳以上

n （％）

4 歳未満

n （％）

4 歳以上

n （％）

安全性評価例数 26 (100.0) 20 (100.0) 25 (100.0) 21 (100.0)

悪心 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (12.0) 2 (9.5)

嘔吐 4 (15.4) 2 (10.0) 3 (12.0) 2 (9.5)

便秘 1 (3.8) 1 (5.0) 1 (4.0) 0 (0.0)

腹部不快感 0 (0.0) 1 (5.0) 0 (0.0) 1 (4.8)

食欲減退 0 (0.0) 2 (10.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

下痢 0 (0.0) 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

一般・全身障害およ

び投与部位の状態発熱 2 (7.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.8)

呼吸器，胸郭および

縦隔障害

咳嗽 1 (3.8) 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

鼻出血 0 (0.0) 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

鼻漏 2 (7.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

臨床検査心電図 QT伸張 0 (0.0) 2 (10.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

皮膚および皮下組織

障害掻痒症 0 (0.0) 2 (10.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

発疹 1 (3.8) 2 (10.0) 0 (0.0) 0 (0.0)


Table 4.1.11-11 に示したように，NPC-04 の高用量投与群で 2 例（4.3％），低用量投与群

で 1 例（2.2％）に重篤な有害事象が認められたが，いずれも治験薬との因果関係は否定さ

れ，また投与を中止することはなく治験を継続した。また，死亡例は認められなかった。


被験者

番号

年齢

（月）性別

投与群

投与量

（日）

有害事象発

生までの

投与期間

（日）


/00008 3 女性 61.9 mg/kg 6 てんかん重積状態回復なし無

/00002 22 男性 60.6 mg/kg 4 てんかん重積状態回復なし無

/00009 9 女性 9.9 mg/kg 6 5秒間の無呼吸発作

心停止，脳波図異常回復なし無



本試験において治験薬の投与中止に至った有害事象を Table 4.1.11-12 に示したが，NPC-

04 低用量投与群（10 mg/kg/日）で 1 例（2.2％），高用量投与群（40～60 mg/kg/日）で 2

例（4.3％）であり，高用量投与群での中止率が高かった。投与中止に至った有害事象は，

低用量投与群の点頭てんかん，高用量投与群の痙攣及び斑状丘疹状皮疹であったが，斑状

丘疹状皮疹が治験薬との因果関係が否定できないと判定された。

Table 4.1.11-12 2 治験薬の投与中止に至った有害事象

被験者番号年齢性別投与群

投与量（日）

有害事象発

生までの投

与期（日）有害事象転帰因果関係

/00001 9ヵ月男性高用量

9 mg/kg 2 痙攣回復なし

/00006 3歳男性高用量

18.9 mg/kg 2 斑状丘疹状皮疹回復あり

/00001 4ヵ月女性低用量

11.2 mg/kg 3 点頭てんかん継続なし

治験薬の投与量調整又は服用中断により発現した有害事象

治験薬の投与量調整又は中断により発現した有害事象は，NPC-04 高用量投与群で 5 例，

低用量投与群で 2 例であった。NPC-04 高用量投与群でのこの有害事象は，胃腸障害（嘔吐，

悪心）と神経系障害（浮動性めまい，嗜眠，運動失調，眼振）が要因であり，5 例すべて

治験薬との因果関係が否定できないと考えられた。また，低用量投与群では，神経系障害

（痙攣，点頭てんかん）が要因であり，2 例とも治験薬と因果関係はないと考えられた。

低用量投与群で点頭てんかんを発現した 1 例は，治験薬の服用を中断し治験を中止した。

臨床検査値

本試験は投与期間が 5 日間と短かったが，NPC-04 低用量投与群及び高用量群の臨床検査

値異常発現率は，ともに 54.3％（25/46 例）で同じであり，両投与群とも 4 歳未満の発現率

が 4 歳以上より高かった。また，臨床検査値以上のために治験薬の投与を中止した症例は

なかった。

本試験における臨床検査値異常の発現例数（％）を表 4.1.11-13 に示したが，NPC-04 の

低用量投与群と高用量投与群で臨床検査値異常の発現率に大きな差異は認められず，また

特定の臓器に対する安全性上の懸念を示す異常パターンも示されなかった。


Table 4.1.11-13 臨床検査で顕著な異常値を示した患者数

NPC-04

低用量

n（％）

NPC-04

高用量

n（％）

計

n（％）

血液学的

検査

ヘモグロビン低値 1/31 (3.2) 1/33 (3.0) 2/64 (3.1)

白血球数高値 1/29 (3.4) 2/31 (6.5) 3/60 (5.0)

リンパ球低値 1/29 (3.4) 1/31 (3.2) 2/60 (3.3)

高値 4/29 (13.8) 5/31 (16.1) 9/60 (15.0)

好中球低値 1/29 (3.4) 3/31 (9.7) 4/60 (6.7)

血小板数低値 0/29 (0.0) 2/31 (6.5) 2/60 (3.3)

高値 1/29 (3.4) 0/31 (0.0) 1/60 (1.7)

生化学的

検査

アルカリホス

ファターゼ高値 2/42 (4.8) 1/42 (2.4) 3/84 (3.6)

総ビリルビン低値 1/42 (2.4) 2/42 (4.8) 3/84 (3.6)

Ca 低値 1/42 (2.4) 0/42 (0.0) 1/84 (1.2)

クレアチニン低値 1/42 (2.4) 0/42 (0.0) 1/84 (1.2)

K 高値 3/42 (7.1) 3/42 (7.1) 6/84 (7.1)

SGOT 高値 1/42 (2.4) 0/42 (0.0) 1/84 (1.2)

SGPT 高値 1/42 (2.4) 0/42 (0.0) 1/84 (1.2)

尿酸低値 1/42 (2.4) 1/42 (2.4) 2/84 (2.4)

尿分析

尿蛋白高値 0/41 (0.0) 2/36 (5.6) 2/77 (2.6)

尿グルコース高値 0/41 (0.0) 1/36 (2.8) 1/77 (1.3)

赤血球数/HPF 高値 1/41 (2.4) 1/36 (2.8) 2/77 (2.6)

白血球数/HPF 高値 0/41 (0.0) 1/36 (2.8) 1/77 (1.3) バイタルサインと体重

バイタルサインの臨床的に注目すべき異常変動の発現率を Table 4.1.11-14 に示した。

最も頻度が高かった異常変動は，収縮期血圧及び拡張期血圧の上昇であり，いずれも

NPC-04 低用量投与群が高用量投与群より頻度が高かった。また異常変動のほとんどが一過

性のものであり，有害事象として報告されたものはなかった。

Table 4.1.11-14 バイタルサインの臨床的に注目すべき異常変動

NPC-04 低用量

n（％）

NPC-04 高用量

n（％）

計

n（％）

拡張期血圧

(mmHg)

低値 2/40 (5.0) 2/39 (5.1) 4/79 (5.1)

高値 5/40 (12.5) 0/39 (0.0) 5/79 (6.3)


NPC-04 低用量

n（％）

NPC-04 高用量

n（％）

計

n（％）

収縮期血圧

(mmHg)

低値 0/40 (0.0) 2/39 (5.1) 2/79 (2.5)

高値 9/40 (22.5) 5/39 (12.8) 14/79 (17.7)

脈拍数(bpm) 低値 4/46 (8.7) 1/43 (2.3) 5/89 (5.6)

高値 0/46 (0.0) 4/43 (9.3) 4/89 (4.5)

心電図

Table 4.1.11-15 に示したように，NPC-04 低用量投与群 1 例で臨床的に重要な心電図異常

が認められた。本症例は，前観察期に QT/QTc:394/446 を伴う不完全右脚ブロックが存在し

ていたが，投与期 6 日目に QT/QTc:432/529の QT 間隔延長，右軸偏位，不完全右脚ブロッ

ク，右心室肥大及び非特異的 T 波異常が認められた。その後投与 12 日目でも心電図異常

が持続したが，本症例は治療期終了後継続投与に移行し，投与 28 日目に再度心電図を測定

したところ，QT 間隔延長は回復した。QT 間隔延長は有害事象と判断されたが，治験薬と

の因果関係は否定された。

この他に，臨床的に重要ではないが有害事象とされた QT 間隔延長が 1 例で認められた。

本症例は，前観察期に洞性徐脈，洞性不整脈があり，QT/QTc が 418/428 であったが，投与

6 日目に，洞性徐脈及び ST 異常を伴う QT 間隔延長（QT/QTc が 550/502）を示した。担当

医師は治験薬との関連性を疑った。本症例は，治療期を終了し継続投与期に移行したが，

投与 20 日目には QT 間隔延長は回復し（QT/QTc が 424/398），洞性徐脈のみ継続となった。

継続投与期の終了時（4.5 ヵ月後）でも QT 間隔の延長がないことを確認した（QT/QTc が

468/431）。

Table 4.1.11-15 臨床上重大な心電図異常を示した症例数 NPC-04 低用量投

与群

N=46

n（％）

NPC-04 高用量投

与群

N=46

n（％）

計

N=92

n（％）

ベースライン後の心電図を取得した症例数 38 (82.6) 36 (78.3) 74 (80.4)

臨床上重大な心電図異常を示した症例数 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.4)

＜薬物動態＞

NPC-04 高用量で得られた MHD のトラフ濃度範囲（44.7～160 μmol/L）は，低用量

（4.64～40.2 μmol/L）と比較し明確な差が認められた。その他のサンプリング時間である

0.5，2，5 時間でも同様に差が認められた。

MHD のトラフ濃度の中央値は，NPC-04 高用量で 93.2 μmol/L，低用量で 19.0 μmol/L

であった。


また，年齢を基準にすると NPC-04 低用量での MHD のトラフ濃度の中央値は，4 歳未

満：15.4 μmol/L，4 歳以上：22.2 μmol/Lであり，NPC-04 高用量では 4 歳未満：72.4 μ

mol/L，4 歳以上：97.8 μmol/Lであった。

OT/PE1 試験における成人の併用療法 600 mg 投与群において，1 日 600 mg 投与はプラセ

ボよりも有効であり，その際得られた MHD 濃度の中央値は 17.0 μmol/L，濃度範囲 1.5～

41.9 μmol/Lであることから，本試験における低用量投与群の値と同様であった。

＜まとめ＞

中止基準に該当した症例の割合は，両投与群で顕著な差が認められなかった。両投与群

の症例の過半数は中止基準に該当することなく 5 日間の治験薬投与を完了した。

本試験において有害事象が発現した症例は，低用量（10 mg/kg/日）投与群で 22 例

（47.8％），高用量（40～60 mg/kg/日）投与群で 28 例（60.9％）であったが，有害事象の

ために投与を中止した症例は，高用量投与群で 2 例（4.3％），低用量投与群で 1 例

（2.2％）と少なかった。また，重篤な有害事象も NPC-04 の高用量投与群で 2 例（4.3％），

低用量投与群で 1 例（2.2％）と少なく，いずれも治験薬との因果関係は否定された。

以上より，NPC-04 は安全性だけでなく非常に忍容性があった。

また，NPC-04 は MHD 濃度範囲が低用量投与群と高用量投与群で異なるだけでなく，低

用量投与群のトラフ濃度（中央値:19.0 μmol/L，濃度範囲:4.64～40.2 μmol/L）は，OT/PE1

試験における 600 mg/日で投与した成人患者で典型的に観察されたトラフ濃度（中央

値:17.0 μmol/L，濃度範囲:1.5～41.9 μmol/L）と同様であった。成人患者を対象とした 600

mg/日投与用量は，OT/PE1 試験においてプラセボよりも有効性が示されているラベル表示

された開始用量であり，小児における 8～10 mg/kg/日と一致していることから，本試験に

おける NPC-04 低用量は成人併用療法で有効性が示された投与用量と同じといえる。


4.2 非対照試験

4.2.1 外国 OT/PE1E 試験（参考資料）

Open-label, multicenter, extension trial of oxcarbazepine in patients with partial seizures who

completed the core protocol OT/PE1: Open-label extension

5.3.5.2-1 参

Table 4.2.1-1 OT/PE1E 試験の概要項目内容

表題 OT/PE1 試験を完了した部分発作患者を対象とした NPC-04 非盲検多施設共

同長期継続投与試験

試験の目的 1～3 剤の抗てんかん薬で十分な効果が認められない部分発作を有する 15歳以上 65 歳以下のてんかん患者を対象に，NPC-04 長期投与時の安全性及

び忍容性を評価する。

試験デザイン非盲検多施設共同試験


ル

OT/PE1 試験の二重盲検期を完了後に 292 例（NPC-04 投与群：204 例，プ

ラセボ投与群：88 例）が open 試験として NPC-04 投与を 600 mg/日で開始

し，症例ごとの調整用量で長期継続した。

また，投与期間は，NPC-04 が市販されるまでとした。

対象 OT/PE1 試験を完了した部分発作患者

選択基準・部分発作（単純部分発作，複雑部分発作，二次性全般化発作）を有し，

OT/PE1 試験の二重盲検試験期を完了した 15～65 歳の男性又は女性患者

・OT/PE1 試験での主要な組入れ基準は OT/PE1 試験を参照



投与方法 NPC-04 は 1 日 2 回投与で，開始用量を 600 mg/日とした。

3000 mg を超えない用量で症例ごとに許容できる忍容性で，かつ発作を最

適にコントロールできる最低用量に調整した。

評価項目


【有効性】


（1）28 日間での部分発作頻度の OT/PE1 試験の前観察期からの変化率


（1）レスポンダー率（発作頻度の変化率が OT/PE1 試験の前観察期から

50％以上減少した症例の割合）

（2）投与期間別の発作が認められなかった症例数の割合




項目内容

【薬物動態】

該当なし

統計手法

有効性及び安全性データは，組入れ対象集団を対象に要約した。

また，OT/PE1E 試験のみ有効性評価として投与期間別（3 ヵ月超，6 ヵ月

超，12 ヵ月超，又は 24 ヵ月超）に，発作が認められなかった症例数の割

合を算出した。

実施施設 55 施設，9 ヵ国（アルゼンチン，カナダ，フランス，ドイツ，イギリス，

ハンガリー，イタリア，ニュージーランド，南アフリカ）

試験期間 19 年月日～20 年月日＜患者背景＞

症例構成


OT/PE1 試験では 692 例（NPC-04 投与群 519 例，プラセボ投与群 173 例）が無作為に割

り付けられ，397 例（NPC-04 投与群 273 例，プラセボ投与群 124 例）が試験を完了した。

このうち 292 例（NPC-04 投与群 204 例，プラセボ群 88 齢例）が OT/PE1E 試験に移行し，

159 例（54.5％）が試験を完了した。OT/PE1E 試験を中止した理由は効果不十分が最も多

く，次いで有害事象，同意撤回，治験実施計画書違反の順であった。


NPC-04※ プラセボ※ 計

OT/PE1 試験無作為化対象 519 173 692

OT/PE1 試験完了 273 124 397

OT/PE1E試験組入れ 204 88 292

OT/PE1E試験完了 110 49 159

OT/PE1E試験中止 94 39 133

中止理由

効果不十分 45 17 62

有害事象 17 7 24

同意撤回 9 3 12

プロトコール違反 6 6 12

コンプライアンス違反 6 3 9

管理上の問題 7 0 7

追跡不能例 3 1 4

死亡 1 1 2

臨床検査値の異常 0 1 1 ※ OT/PE1 試験で無作為化されたときの投与群




組入れ対象集団の男性の割合は 53.4％であった。年齢は 33.0 ± 11.2 歳（平均値 ± 標準偏

差）であり，17～64 歳の症例数が 97.6％を占め，65 歳以上の症例数は 1 例であった。体重

は 72.4 ± 17.0 kg（平均値 ± 標準偏差）であった。併用した抗てんかん薬のうち，カルバマ

ゼピンを併用した症例数が最も多かった（66.4％）。なお，いずれの項目に関しても，投

与群間で違いは認められなかった。


N = 204 プラセボ投与群*

N = 88 計

N = 292

年齢

平均値±標準偏差 32.4 ± 10.6 34.6 ± 12.0 33.0 ± 11.2

中央値（最小値～最大値） 31.0

(15.0 –65.0)

33.6

(15.0 –64.0)

32.0

(15.0 –65.0)

12～16（％） 4 (2.0) 2 (2.3) 6 (2.1)

17―64（％） 199 (97.5) 86 (97.7) 285 (97.6)

≧65（％） 1 (0.5) 0 1 (0.3)

性別男性（％） 115 (56.4) 41 (46.6) 156 (53.4)

女性（％） 89 (43.6) 47 (53.4) 136 (46.6)

体重

ｎ 203 88 291

平均値±標準偏差 73.2 ± 17.4 70.8 ± 15.6 72.4 ± 17.0

中央値(最小値～最大値) 71.0

(45.0 –139.2)

69.6

(45.0 –119.0)

70.6

(45.0 –139.2)

併用抗てんか

ん薬の種類

n －－ 292

カルバマゼピン（％）－－ 194 (66.4)

フェニトイン（％）－－ 47 (16.1)

フェノバルビタール（％）－－ 46 (15.8)

ビガバトリン（％）－－ 42 (14.4)

クロバザム（％）－－ 38 (13.0)

ラモトリギン（％）－－ 37 (12.7)

バルプロ酸ナトリウム（％）－－ 30 (10.3) Source : Post-text Table 7.4-1, Post-text Table 8.2-1 *：OT/PE1試験でランダム化されたときの投与群 a) 10％以上の併用抗てんかん薬のみ記載


曝露状況

NPC-04 での投与量別曝露状況を Table 4.2.1-4 に示した。

NPC-04 投与期間は 350.0 日（3.0～1981.0 日）［中央値（最小値～最大値）］であった。

NPC-04 を 6 ヵ月超投与された症例は 83.6％（244/292 例），12 ヵ月超では 38.4％

（112/292例），24 ヵ月超では 14.7％（43/292 例）であった。また，64.4％（188/292 例）の症例での平均 1 日用量は 1,200 mg/日以下であった。1 例

（被験者番号 2541）で，1 日用量が 3000 mg を超える用量が投与されていた。

Table 4.2.1-4 1 日平均投与量での NPC-04 投与期間

投与期間

（1 ヵ月＝30 日）

≦1,200

mg/日

N=188

n（％）

> 1,200 - 1,800

mg/日

N=85

n（％）

> 1,800 - 2,400

mg/日

N=18

n（％）

> 2,400 - 3600

mg/日

N=1

n（％）

計

N=292

n（％）

≦1 ヵ月 6 (3.2) 1 (1.2) 1 (5.6) 0 (0.0) 8 (2.7)

>1～3 ヵ月 11 (5.9) 2 (2.4) 2 (11.1) 0 (0.0) 15 (5.1)

>3～6 ヵ月 18 (9.6) 6 (7.1) 1 (5.6) 0 (0.0) 25 (8.6)

>6～12 ヵ月 84 (44.7) 42 (49.4) 5 (27.8) 1 (100.0) 132 (45.2)

>12～24 ヵ月 43 (22.9) 22 (25.9) 4 (22.2) 0 (0.0) 69 (23.6)

>24～36 ヵ月 17 (9.0) 6 (7.1) 1 (5.6) 0 (0.0) 24 (8.2)

>36～48 ヵ月 8 (4.3) 3 (3.5) 1 (5.6) 0 (0.0) 12 (4.1)

>48～60 ヵ月 0 (0.0) 3 (3.5) 2 (11.1) 0 (0.0) 5 (1.7)

>60 ヵ月 1 (0.5) 0 (0.0) 1 (5.6) 0 (0.0) 2 (0.7)

＜有効性＞

28 日間での部分発作頻度の OT/PE1 試験の前観察期からの変化率

28 日間での部分発作頻度の OT/PE1 試験の前観察期からの変化率を Table 4.2.1-5 に示し

た。

組入れ対象集団（N = 292）での OT/PE1E 試験における 28 日あたりの部分発作頻度［中

央値（範囲）］は，5.0 回／28 日（0.0～351.7 回／28 日）であり，OT/PE1 試験の前観察期

からの変化率（中央値）は−48.8％であった。


Table 4.2.1-5 28 日あたりの部分発作頻度の OT/PE1 試験の前観察期

からの変化率（OT/PE1E 試験，組入れ対象集団）

Source：Post-text Table 9.1-1 *：OT/PE1試験でランダム化されたときの投与群

レスポンダー率レスポンダー率を Table 4.2.1-6 に示した。

レスポンダー率は 49.0％（143/292 例）であった。なお，発作頻度の変化率が OT/PE1 試

験の前観察期から 75％以上減少した症例数の割合は 25.0％（73/292 例）であった。

Table 4.2.1-6 レスポンダー率（組入れ対象集団）

レスポンダー率

NPC-04 投与群

N=292

n（％）

50％ 143 (49.0)

75％ 73 (25.0)

発作未発現 14 (4.8) Source：Post-text Table 9.1-2

発作が認められなかった症例の割合

投与期間別の発作が認められなかった症例数の割合を Table 4.2.1-7 に示す。

OT/PE1E 試験で治験薬が 3 ヵ月超投与された症例のうち，発作が認められなかった症例

数の割合は 6.7％（18/270 例）であった。また，治験薬が 6 ヵ月超投与された症例のうち，

発作が認められなかった症例数の割合は 4.2％（10/238 例）であった。

前観察期 OT/PE1 試験二重盲検

期 OT/PE1E試験

NPC-04

N=204

プラセボ

N=88

NPC-04

N=204

プラセボ

N=88

NPC-04

N=204

プラセボ

N=88

計

N=292

部分発作頻度 (回／28日)

平均値 31.2 26.2 18.2 26.7 16.9 17.2 17.0

標準偏差 131.3 53.7 47.2 74.7 41.9 41.8 41.8

中央値 8.7 8.5 5.0 7.9 4.8 5.5 5.0

最小値 2.5 3.5 0.0 0.5 0.0 0.0 0.0

最大値 1822.2 437.7 509.1 583.0 351.7 345.2 351.7

前観察期から

の変化率 (％)

平均値－－ −39.1 −9.3 −42.3 −32.5 −39.3

標準偏差－－ 46.2 50.2 46.9 67.8 54.1

中央値－－ −44.3 −15.4 −51.8 −42.2 −48.8

最小値－－ −100.0 −92.9 −100.0 −100.0 −100.0

最大値－－ 158.2 208.9 156.0 484.0 484.0


Table 4.2.1-7 投与期間別の発作が認められなかった症例数の割合

（3 ヵ月超治験薬が投与された症例）非盲検長期投与の終了から発作未発現の時間（月）％ n/N

> 3 6.7 (18/270)

> 6 4.2 (10/238)

> 12 2.8 (3/108)

> 24 0 (0/18) Source：Post-text Table 9.1-3 n = 当該期間に発作が認められなかった症例数 N = 当該期間に治験薬が投与された症例数

＜安全性＞

有害事象


有害事象が認められた症例は，NPC-04 投与群で 238 例（81.5％）であり，重篤な有害事

象が 21 例（7.2％），投与中止に至った有害事象が，25 例（8.6％），死亡が 2 例（0.7％）

であった。

組入れ対象集団（292 例）の重症度別有害事象の発現率は，軽度が 31.2％，中等度が

36.0％，高度が 14.4％であった。5 例以上に発現した高度の有害事象は大発作痙攣（6 例，

2.1％）及び頭痛（5 例，1.7％）であった（Post-text Table 10.1-3）。


NPC-04 投与群

N=292

n（％）

有害事象 238 (81.5)

軽度 91 (31.2)

中等度 105 (36.0)

高度 42 (14.4)

死亡 2 (0.7)

重篤な有害事象 21 (7.2)

投与中止に至った有害事象 25 (8.6)

Source：Post-text Table 10.1-1，Post-text Table 10.2-1，Post-text Listing 10.2-1～Post-text Listing 10.2-4

5％以上発現した有害事象を Table 4.2.1-9 に示した。

有害事象発現率は 81.5％（238/292 名）であった。最も発現率の高かった有害事象は頭痛

（28.8％）であり，次いで浮動性めまい（21.6％），ウイルス感染（20.2％），複視


（17.5％），腹痛（12.0％)，悪心（11.3％），嘔吐（11.3％），傾眠（10.6％）の順であっ

た。


NPC-04 投与群

N=292

n（％）高度（％）

有害事象発現例数 238 (81.5) 42 (14.4)

頭痛 84 (28.8) 5 (1.7)

浮動性めまい 63 (21.6) 4 (1.4)

ウイルス感染 59 (20.2) 0 (0.0)

複視 51 (17.5) 4 (1.4)

腹痛 35 (12.0) 2 (0.7)

悪心 33 (11.3) 0 (0.0)

嘔吐 33 (11.3) 3 (1.0)

傾眠 31 (10.6) 3 (1.0)

疲労 21 (7.2) 1 (0.3)

下痢 21 (7.2) 0 (0.0)

振戦 21 (7.2) 1 (0.3)

眼振 19 (6.5) 1 (0.3)

運動失調 17 (5.8) 2 (0.7)

視覚異常 17 (5.8) 0 (0.0)

発熱 15 (5.1) 0 (0.0) Source：Post-text Table 10.1-1,10.1-3

死亡例

死亡例一覧を Table 4.2.1-10 に示す。

組入れ対象集団：292 例のうち，2 例が死亡した。死因はそれぞれ大発作痙攣及び心停止

であり，いずれも重症度は高度であったが，大発作痙攣に対する処置は行われなかった。

治験担当医師により治験薬との関連は，大発作痙攣に対しては「おそらく関連なし」，心

停止に対しては「関連なし」と判断された。

Table 4.2.1-10 死亡例一覧

被験者

番号年齢性別主たる死因

有害事象発現時

用量（mg/日）

発現日

（日）因果関係処置重症度

31 女性大発作痙攣 1,200 229 おそらく関連なし 0 高度

46 男性心停止 1,800 223 関連なし 7 高度


Source：Post-text Listing 10.2-1

処置：0 = なし，7 = 入院又は入院期間の延長



重篤な有害事象は 21 例（7.2％）に発現した。2 例以上に発現した重篤な有害事象は，大

発作痙攣（3 例），骨折（2 例）及び痙攣増悪（3 例）であったが，その他の重篤な有害事

象はすべて 1 例の発現であった。治験担当医師により「おそらく関連あり」，「関連ある

かもしれない」，又は「関連あり」と判断された重篤な有害事象は 4 例に 6 件であった。

内訳は心嚢液貯留，心膜炎，胸膜炎，大発作痙攣，思考異常，及び便秘が各 1 件であった。


被験者

番号年齢性別

OT/PE1 試験

時の

投与群

有害事象

発現時

投与量

（mg/日）

発現日 a)

（日）

投与

期間

（日）

因果関係処置重症度

/2561 40 男性 NPC-04

LE 症候群

900 532 535 あるかもしれない 3,6,7 中等度

1,200 532 535 あるかもしれない 3,6,7 中等度

1,500 532 535 あるかもしれない 3,6,7 中等度

1,800 532 535 あるかもしれない 3,6,7 中等度

2,100 532 535 あるかもしれない 3,6,7 中等度

2,400 532 535 あるかもしれない 3,6,7 中等度

心嚢液貯留 2,400 519 535 あるかもしれない 3,4,6,7 高度

2,400 525 535 あるかもしれない 3,4,5,6,7 高度

心膜炎 2,400 502 535 あるかもしれない 3,7 高度胸膜炎 2,400 502 535 あるかもしれない 3,7 高度

/2524 44 女性 NPC-04 過敏性腸症候群 1,800 671 1,176 なし 6 中等度

/2596 37 女性 NPC-04 骨折 1,800 149 1,261 なし 7 中等度

/1108 39 女性 NPC-04 女性生殖器に関

する処置 1,200 328 1,051 なし 6,7 軽度

/7057 21 男性 NPC-04 痙攣増悪 2,400 151 666 なし 5,6,7 中等度

/8133 20 女性プラセボ

痙攣 1,200 357 354 おそらくなし 1,6,7 高度

大発作痙攣 1,500 187 354 おそらくなし 1,7 高度 1,800 187 354 おそらくなし 1,7 高度

/6021 45 男性プラセボ激越 600 493 742 なし 5,7 高度 /6096 32 女性 NPC-04 子宮類線維症 1,500 99 720 なし 6,7 中等度


被験者

番号年齢性別

OT/PE1 試験

時の

投与群

有害事象

発現時

投与量

（mg/日）

発現日 a)

（日）

投与

期間

（日）


悪性子宮内膜新

生物 1,800 251 720 なし 4,6,7

高度

/6091 46 男性 NPC-04 気管支肺炎 NOS 1,800 202 205 なし 3,6,7 高度心停止 1,800 207 205 なし 6,7 高度

/9119 37 男性プラセボ情動不安定 450 50 55 あり 3

高度

/9120 35 女性 NPC-04 大発作痙攣

300 66 63 おそらくあり 5,6,7 高度

600 66 63 おそらくあり 5,6,7 高度

900 66 63 おそらくあり 5,6,7 高度 1,200 66 63 おそらくあり 5,6,7 高度 1,350 66 63 おそらくあり 5,6,7 高度 1,500 66 63 おそらくあり 5,6,7 高度

/9125 34 女性 NPC-04

浮動性めまい 600 25 1,050 あるかもしれない 0 軽度

900 25 1,050 あるかもしれない 0 軽度

視覚異常 600 25 1,050 あるかもしれない 0 軽度

900 25 1,050 あるかもしれない 0 軽度

/9126 17 男性プラセボ

浮動性めまい

300 26 173 あるかもしれない 1 中等度



情動不安定

300 15 173 あるかもしれない 0 軽度



/9133 18 男性 NPC-04 虫垂炎 600 499 762 なし 4,5,7 中等度

/9143 48 男性 NPC-04

蜂巣炎 600 107 1,123 なし 4,5,6,7 高度 600 119 1,123 なし 5,6,7 高度

大発作痙攣 600 590 1,123 おそらくなし 6,7 高度損傷 600 104 1,123 なし 5,6,7 高度

/9144 25 男性 NPC-04

痙攣増悪 900 872 1,154 なし 6 高度局在性痙攣 900 530 1,154 なし 5,6,7 中等度

/3002 22 女性 NPC-04 頭部損傷 NOS

1,200 176 180 なし 3 中等度

1,500 176 180 なし 3 中等度

1,650 176 180 なし 3 中等度

57 女性 NPC-04 低カリウム血症 600 1 8 おそらくなし 3,6 高度


被験者

番号年齢性別

OT/PE1 試験

時の

投与群

有害事象

発現時

投与量

（mg/日）

発現日 a)

（日）

投与

期間

（日）


/3104 900 1 8 おそらくなし 3,6 高度

/3105 25 男性 NPC-04

浮動性めまい 900 245 447 なし 0 軽度

背部痛 900 245 447 なし 0 軽度

/3107 40 女性 NPC-04 胆道痛 1,200 233 358 なし 4,6,7 中等度

/3118 41 女性プラセボ胃腸炎 900 267 371 なし 6,7 軽度

/3142 43 男性 NPC-04 肝酵素上昇




/3011 39 男性 NPC-04 自殺企図 1,200 110 114 なし 3,7 高度思考異常 1,200 86 114 あるかもしれない 3 高度

/3207 37 女性 NPC-04 高血圧 1,200 299 301 おそらくなし 3,6,7

高度

/3316 56 男性 NPC-04 心室性頻脈

1,650 293 343 おそらくなし 1 高度 1,800 293 343 おそらくなし 1 高度

/3262 35 男性プラセボ肺炎 300 295 359 なし 6,7 中等度

/3264 36 女性 NPC-04 子宮頚部癌 600 170 315 なし 7

高度

/3265 27 女性 NPC-04

頭部損傷 NOS 1,800 231 316 なし 7 高度骨折 1,800 231 316 おそらくなし 7 高度

/3026 62 女性プラセボ静脈瘤 900 34 353 なし 6 中等度

/3289 31 女性 NPC-04 脳嚢胞 1,500 288 323 なし 0 中等度

1,800 288 323 なし 0 中等度

/3190 20 女性 NPC-04 便秘 900 166 234 おそらくあり 4,7 高度

/5506 62 男性プラセボ血腫 600 296 350 なし 5,7 中等度

/3034b) 27 女性 NPC-04

腹痛 2,400 252 520 おそらくあり 1,5,6,7 不明

嘔吐 2,400 252 520 おそらくあり 1,5,6,7 不明

脱水 2,400 252 520 おそらくあり 1,5,6,7 不明

/3292 b) 35 男性 NPC-04 痙攣増悪 1,200 122 542 おそらくなし 7 不明

Source：Post-text Listing 10.2-2, Post-text Listing 8.1-1, Post-text supplement 2 (Patient narratives)


総括報告書の本文中で重篤な有害事象を発現した被験者は 21名であったが，重篤な有害事象に関するデータとの間に

不整合がみられたため，一覧には該当する全被験者を記載した。 a) OT/PE1E試験の治験薬投与開始日を Day 1として算出 b) Narrativeのみに記載されていた被験者処置：0 = 処置なし，1 = 治験薬の用量調節，2 = 治験薬の中断，3 = 治験薬の投与中止，4 = 新規非薬物治療の追加，

5 = 併用療法の変更又は中止，6 = 新規薬物治療の追加，7 = 入院又は入院期間の延長治験薬の投与中止に至った有害事象

投与中止に至った有害事象発現率及び発現被験者数を Table 4.2.1-12 に示す。

投与中止に至った有害事象は 25 例（8.6％）に発現した。2 例以上に発現した投与中止に

至った有害事象は，浮動性めまい及び複視が各 5 例，疲労が 4 例，腹痛，嘔吐，低ナトリ

ウム血症，うつ病，頭痛，傾眠，及び振戦が各 2 例であった。


有害事象

NPC-04 N = 292

n（％）

有害事象による投与中止例数 25 (8.6)

浮動性めまい 5 (1.7)

複視 5 (1.7)

疲労 4 (1.4)

腹痛 2 (0.7)

嘔吐 2 (0.7)

低ナトリウム血症 2 (0.7)

うつ病 2 (0.7)

頭痛 2 (0.7)

傾眠 2 (0.7)

振戦 2 (0.7)

無力症 1 (0.3)

心電図異常 1 (0.3)

高血圧 1 (0.3)

心嚢液貯留 1 (0.3)

心膜炎 1 (0.3)

便秘 1 (0.3)

下痢 1 (0.3)

消化不良 1 (0.3)

胃炎 1 (0.3)

胃腸障害 1 (0.3)

口内炎 1 (0.3)


有害事象

NPC-04 N = 292

n（％）

低カリウム血症 1 (0.3)

LE 症候群 1 (0.3)

健忘 1 (0.3)

錯乱状態 1 (0.3)

痙攣増悪 1 (0.3)

大発作痙攣 1 (0.3)

頭部損傷 NOS 1 (0.3)

情動不安定 1 (0.3)

片頭痛 1 (0.3)

神経過敏 1 (0.3)

自殺企図 1 (0.3)

思考異常 1 (0.3)

気管支肺炎 NOS 1 (0.3)

胸膜炎 1 (0.3)

回転性めまい 1 (0.3)

視覚異常 1 (0.3)

妊娠

OT/PE1E 試験期間に妊娠した症例一覧を Table 4.2.1-13 に示す。

2 例が治験薬投与後に妊娠した。1 例（被験者番号 /645）は試験を中止し，正常分娩

した。乳児に先天性奇形の徴候はみられなかった。1 例（被験者番号 /4428）は人工中

絶し，試験は継続した。胎児の先天性奇形の徴候については報告がなかった。

Table 4.2.1-13 妊娠した症例一覧

Source：Narrative 妊娠確認日：OT/PE1E試験の治験薬投与開始日を 1日目として算出臨床検査値



OT/PE1 試験時の

治験薬投与量

（mg/日）

妊娠時の

治験薬投与量

（mg/日）

妊娠確認日

（日）

試験

継続/中止転帰

/645 31 プラセボ NPC-04 : 1,200 245 中止正常分娩

/4428 20 NPC-04 : 600 NPC-04 : 900 319 継続人工中絶


血液学的検査で臨床的に注目すべき異常の基準に該当した症例の割合は，白血球低値が

3.61％，ヘマトクリット低値及びヘモグロビン低値が各 0.36％であった。白血球低値に該

当した 10 例のうち 4 例で白血球減少症の有害事象が発現した。2 例（被験者番号

/2501 及び /2506）がいずれも軽度で処置なく消失し，治験担当医師は「関連

あるかもしれない」と判断した。2 例が中等度で，1 例（被験者番号 /6096）は処置を要

さず軽快し，治験担当医師は「関連なし」と判断した。1 例（被験者番号 /9222）は薬

物治療により消失し，治験担当医師は「関連あるかもしれない」と判断した（Post-text

Listing 10.1-1，Post-text Listing 10.3-1）。

また，生化学的検査で「臨床的に注目すべき異常」に該当した項目は，アルブミン高値，

ALP 高値，BUN 高値，尿酸低値及び高値，ナトリウム低値であった。ナトリウム低値以外

の項目は該当した症例の割合が 2％以下と低かった。ナトリウム低値に該当した症例 6 例

のうち 1 例（被験者番号 /7013）に有害事象（低ナトリウム血症）が報告された。重症

度は中等度で処置をせず最終観察時も継続中であった。治験担当医師は「関連あるかもし

れない」と判断した（Post-text Listing 10.1-1，Post-text Listing 10.3-1）。その他 OT/PE1E 試

験で 2 例以上認められた「臨床的に注目すべき異常」に該当した項目はアルブミン高値

（1.82％）及び尿酸低値（1.14％）のみであった。

Table 4.2.1-14 臨床的に注目すべき異常の基準に該当した症例数の割合


異常の基準

NPC-04 投与群

N=292

全症例 n (％)

血液学的検査

ヘマトクリット < 30％ 280 1 (0.36)

ヘモグロビン < 100 g/L 277 1 (0.36)

> 200 g/L 277 1 (0.36)

白血球 < 3 × 109/L*1 277 10 (3.61)

生化学的検査

アルブミン > 60％ 275 5 (1.82)

ALP > 280 U/L 259 1 (0.39)

BUN > 14.3 mmol/L 264 1 (0.38)

尿酸 < 89 µmol/L 264 3 (1.14)

> 595 µmol/L 264 1 (0.38)

Na < 125 mmol/L*2 280 6 (2.14) Source：Post-text Table 10.3-1，Post-text Table 10.3-2 *1：白血球数 < 3 × 109/Lは，治験薬投与後に「臨床的に注目すべき異常」の基準に 1回以上該当した被験者数 *2：Na < 125 mmol/Lは，治験薬投与後に「臨床的に注目すべき異常」の基準に 1回以上該当した被験者数



バイタルサイン及び体重の臨床的に注目すべき異常の基準に該当した被験者の割合を

Table 4.2.1-15 に示した。

バイタルサイン及び体重の臨床的に注目すべき異常の基準に該当した被験者の割合は，

脈拍数低値（0.44％），SBP 低値（0.44％），DBP 高値（1.31％），体重減少（12.23％），

及び体重増加（15.28％）であった。体重以外は 3 例以下での発現であった。

Table 4.2.1-15 バイタルサイン及び体重の臨床的に注目すべき異常

の基準に該当した症例数の割合

NPC-04 投与群

N = 292

項目基準 Total n (％)

脈拍数低値： 50 bpm以下かつベースラインから 15 bpm以上低下 228 1 (0.44)

高値： 120 bpm以上かつベースラインから 15 bpm以上上昇 228 0 (0.0)

収縮期血圧低値： 90 mmHg以下かつベースラインから 20 mmHg 以上低下 229 1 (0.44)

高値： 180 mmHg 以上かつベースラインから 20 mmHg 以上上昇 229 0 (0.0)

拡張期血圧低値： 50 mmHg以下かつベースラインから 15 mmHg 以上低下 229 0 (0.0)

高値： 105 mmHg 以上かつベースラインから 15 mmHg 以上上昇 229 3 (1.31)

体重減少：ベースラインから 7％以上減少 229 28 (12.23)

増加：ベースラインから 7％以上増加 229 35 (15.28) Source：Post-text Table 10.4-1～Post-text Table 10.4-4

心電図

記載なし

＜まとめ＞

OT/PE1 試験から引き続き実施した継続投与試験の OT/PE1E 試験において，組入れ対象

集団(N=292) での OT/PE1E 試験における 28 日あたりの部分発作頻度［中央値（範囲）］は，

5.0 回／28 日（0.0～351.7 回／28 日）であり，OT/PE1 試験の前観察期からの変化率（中央

値）は−48.8％であった。また，レスポンダー率は 49.0％（143/292 例）であり，発作頻度

の変化率が OT/PE1 試験の前観察期から 75％以上減少した症例の割合は 25.0％（73/292

例）であった。以上より，NPC-04 投与の有効性が認められた。

有害事象発現率は 81.5％（238/292 例）であり，そのうち最も発現率の高かった有害事象

は頭痛，浮動性めまい，ウイルス感染の順であった。

重篤な有害事象は 21 例（7.2％）に発現し，2 例以上に発現した重篤な有害事象は，大発

作痙攣（3 例），骨折（2 例）及び痙攣増悪（3 例）であったが，その他の重篤な有害事象

はすべて 1 例の発現であった。治験担当医師により「おそらく関連あり」，「関連あるか


もしれない」，又は「関連あり」と判断された重篤な有害事象は 4 例に 6 件であった。内

訳は心嚢液貯留，心膜炎，胸膜炎，大発作痙攣，思考異常，及び便秘が各 1 件であった。

また，2 例の死亡が確認され，死因は大発作痙攣及び心停止であったが，治験薬との因

果関係についてはいずれも「おそらく関連なし」又は「関連なし」と判断された。

以上より，NPC-04 は有効かつ安全な抗てんかん薬といえる。


4.2.2 国内 B1301E1 試験（評価資料）

B1301 試験から継続する，他の抗てんかん薬で十分な効果が認められない部分発作を有す

る小児てんかん患者を対象とした NPC-04（Oxcarbazepine）併用療法における長期投与時

の安全性を評価する多施設共同，非盲検試験（小児てんかん患者を対象とした NPC-04 の

長期投与試験）

5.3.5.2-2

Table 4.2.2-1 B1301E1 試験の概要項目内容

表題

B1301 試験から継続する，他の抗てんかん薬で十分な効果が認められない

部分発作を有する小児てんかん患者を対象とした NPC-04 併用療法におけ

る長期投与時の安全性を評価する多施設共同，非盲検試験（小児てんかん

患者を対象とした NPC-04 の長期投与試験）

試験の目的

・他の抗てんかん薬で十分な効果が認められない部分発作を有する小児て

んかん患者を対象に，以下について検討する。

・NPC-04（内用懸濁液又は錠剤）長期投与時の安全性を検討する。

・NPC-04（内用懸濁液又は錠剤）長期投与時の有効性を検討する。

・NPC-04 の内用懸濁液から錠剤へ切り替えられた症例において，切替え前

後における NPC-04 及び NPC-04 の 10-モノヒドロキシ誘導体（ 10-monohydroxy derivative，MHD）の薬物動態，有効性，及び安全性を探索的

に検討する。



ル

本試験は盲検下で実施する 2～4 週の移行期及び 2 週の調整期，非盲検下で

実施する継続期（NPC-04 の承認・発売時もしくは開発中止時まで），並び

に後観察期 [ 3～5 週（漸減期 2 週，追跡期 1～3 週）] の 4 つの期間で構成

された。

また，試験スケジュールは以下のとおりである。


項目内容

a）後観察期：B1301E1試験中に中止又は早期脱落した被験者は「後観察期」を実施した（中

止時期により，「二重盲検」又は「非盲検」とした）。なお，治験担当医師が後観察期の漸減期（治験薬の漸減）を不要と判断した場合には，後観察

期の追跡期のみ実施した。

b）その他の抗てんかん薬：継続期の 52 週以降は，治験担当医師が必要と判断した場合には，

継続中の抗てんかん薬の用法・用量変更を可能とした。

対象 B1301 試験から継続する，他の抗てんかん薬で十分な効果が認められない

部分発作を有する小児てんかん患者

選択基準

以下の基準を満たす患者を選択した。

① B1301 試験の二重盲検期を完了した患者

② 本試験に関わるすべての手順の開始前に，代諾者（保護者又は法定代

理人）から文書により本試験の同意が得られた患者。年齢に応じて，

アセント文書により患者本人の同意が得られた患者

③ 妊娠可能な女性の場合，B1301 試験の 8 週に実施した妊娠検査の結果が

陰性であった患者

除外基準

移行期開始時点で，以下の基準に該当する患者は除外した。

① 治験担当医師により，医学的な理由などから試験継続には不適格であ

ると判断された患者

② B1301 試験に組み入れられたが，B1301 試験を完了しなかった患者

被験者数 88 例

NPC-04

NPC-04

(NPC-04 群)


項目内容

使用薬剤

使用薬剤は NPC-04 の内用懸濁液（移行期，調整期，及び継続期）又は錠

剤（継続期）であり，それを，1 日 2 回朝（およそ 7:00～8:00）及び夕（お

よそ 19:00～20:00）に，約 12 時間間隔で経口投与した。

【調整期】

以下の漸増スケジュールに従い，移行期の維持用量まで漸増した。な

お，忍容性に問題があり，最大 1 日用量まで漸増が不可能な症例は，最大

忍容量まで漸増し，その用量を維持用量とした。

NPC-04 投与群：

Dose Level 1：0～2 日目 8～10 mg /kg/日（600 mg/日を超えないこと）

Dose Level 2：3～6 日目 16～20 mg/kg/日（1,200 mg/日を超えないこと）

Dose Level 3：7～10 日目 24～30 mg/kg/日（1,800 mg/日を超えないこと）

Dose Level 4：11～14 日目 600 mg/日（体重 15.0 ～ 20.0 kg 未満の患者）

900 mg/日（体重 20.0 ～ 29.0 kg の患者）

1,200 mg/日（体重 29.1 ～ 39.0 kg の患者）


【継続期】継続期は非盲検にて継続用治験薬を投与した。

継続期の開始後に 300 mg/日以上の維持用量にて治験薬を 14 日以上投与

し，CGIC を目安としててんかん発作症状が安定した被験者のうち，12 歳以上の被験者（切替えによりコンプライアンス低下の可能性がある被験者

は除く），又は 12 歳未満で，治験責任医師の判断により切替えが有益と判

断された被験者は，継続用薬剤を NPC-04 内用懸濁液から NPC-04 錠へ切り

替えた。

NPC-04 内用懸濁液から錠剤への切り替え時の用量は以下に従い，錠剤は

処方日の当日夜から投与を開始した。

切替え前切替え後

300 mg/日以上，600 mg/日未満 300 mg/日

600 mg/日以上，900 mg/日未満 600 mg/日 900 mg/日以上，1,200 mg/日未満 900 mg/日 1,200 mg/日以上，1500 mg/日未満 1,200 mg/日 1500 mg/日以上，1,800 mg/日未満 1500 mg/日 1,800 mg/日 1,800 mg/日

また，継続期では体重 15.0 kg 以上 20.0 kg 未満の被験者に限り，最大 1

日用量を 600 mg/日（Dose Level 4）から 900 mg/日（Dose Level 6）までの

段階的な増量を可能とした。増量は部分発作のコントロール状態及び忍容


項目内容性を考慮した上で治験担当医師が必要と判断した場合に行い，増量の間隔

及び用量は 1 週間に 10 mg/kg 以内とした。下表に示すように，最大 1 日用

量は，600 mg/日（Dose Level 4）を超える 750 mg/日以下の用量を Dose Level 5，750 mg/日を超える 900 mg/日以下の用量を Dose Level 6 とした。

体重 15 kg 以上 20 kg 未満の被験者における最大 1 日用量

Dose Level NPC-04 内用懸濁液 NPC-04 錠

4 600 mg/日 600 mg/日

5 600 mg/日を超え，750 mg/日以下 750 mg/日

6 750 mg/日を超え，900 mg/日以下 900 mg/日

投与方法

各投与群の各期間別投与方法は以下のとおりである。なお，忍容性に問題

があり，最大 1 日用量まで漸増が不可能な症例は，最大忍容量まで漸増

し，その用量を維持用量とした。

NPC-04 投与群：0～2 日目 8～10 mg /kg/日（600 mg/日を超えないこと）



11～14 日目 600 mg/日（体重 15.0 ～ 20.0 kg 未満の患者）

900 mg/日（体重 20.0 ～ 29.0 kg の患者）

1,200 mg/日（体重 29.1 ～ 39.0 kg の患者）


評価項目


【有効性】


本試験では有効性の主要評価項目を設定しなかった。


（1）28 日あたりの部分発作頻度の B1301 試験前観察期からの変化率

（2）時期別の 28 日あたりの部分発作頻度

（3）28 日あたりの部分発作頻度が B1301 試験前観察期から 50％以上減少

した症例の割合（以下，レスポンダー率）及びカテゴリー別 28 日間での

部分発作頻度の B1301 試験前観察期からの変化率（％）

（4）てんかん部分発作の発作型別の 28 日あたりの部分発作頻度の B1301試験前観察期からの変化率

（5）CGIC

（6）効果不十分により試験を中止した症例での有効性

（7）NPC-04 内用懸濁液から錠剤へ切り替えた症例での有効性

（8）試験期間中に 15 歳以上となった症例での有効性


項目内容

【安全性】


【薬物動態】

NPC-04 の血漿中トラフ濃度，MHD の血漿中トラフ濃度


統計手法

【有効性】


本試験では有効性の主要評価項目を設定しなかった。



部分発作頻度の B1301 試験の前観察期からの変化率について，B1301試験の投与群別に，ノンパラメトリック法で 95％信頼区間も算出した。

（2）時期別の 28 日あたりの部分発作頻度

0～52 週における時期別（−4～0 週，0～4 週，4～8 週，8～12 週，12～16 週，16～28 週，28～40 週，40～52 週，及び最終評価時点）の 28日あたりの部分発作頻度に関して，記述統計量を B1301 試験の投与群

別に算出した。

（3）28 日あたりの部分発作頻度が B1301 試験前観察期から 50％以上減少

した症例の割合（以下，レスポンダー率）及びカテゴリー別 28 日間で

の部分発作頻度の B1301 試験前観察期からの変化率（％）

28 日あたりの部分発作頻度が B1301 試験の前観察期から 50％以上減

少した症例数の割合をレスポンダー率と定義し，該当する症例数とそ

の割合を算出した。

（4）てんかん部分発作の発作型別の 28 日あたりの部分発作頻度の B1301試験前観察期からの変化率

28 日あたりの部分発作頻度の B1301 試験前観察期からの変化率

（％）に関して， 0～52 週における発作型別（単純部分発作，複雑部

分発作，二次性全般化発作，及び複雑部分発作 + 二次性全般化発作）

の記述統計量を B1301 試験の投与群別に算出した。

（5）CGIC

CGIC は，二値化した変数（改善あり，改善なし）に対して，該当す

る症例数及びその割合を B1301 試験の投与群別に算出した。・改善あ

り：著明改善，中等度改善，軽度改善

・改善なし：不変，軽度悪化，中等度悪化，著明悪化

・評価不能：評価不能，欠測


B1301E1 試験期間中に早期に試験中止となった症例を対象に，中止時

における「28 日あたりの部分発作頻度の B1301 試験の前観察期から

の変化率」及び「28 日あたりの部分発作頻度」，並びに中止理由を

B1301 試験の投与群別に要約した。


項目内容


NPC-04 内用懸濁液から NPC-04 錠へ切り替えた症例を対象に，「28日あたりの部分発作頻度」及び「CGIC（7 段階）」について，錠剤へ

の切り替え前後における結果を要約した。


B1301E1 試験期間中に 15 歳以上となった症例を対象に「28 日あたり

の部分発作頻度」及び「CGIC（7 段階）」について，14 歳以前及び

15 歳以降における結果を要約した。

【安全性】


【薬物動態】

NPC-04 剤型の切替え前後の血漿中 NPC-04 及び MHD トラフ濃度の記述

統計量を算出した。また，内用懸濁液から錠剤への切替え時に生じた用量

変更を補正するため，用量補正した血漿中 NPC-04 及び MHD トラフ濃度値

を算出した。


試験期間 2010 年 1 月 5 日～2013 年 10 月 18 日

Table 4.2.2-2 検査・観察項目（B1301E1 試験）

長期移行：（盲検下）

長期継続期：オープン後観察期移行期調整期

来院回数 8 10 11 12 13 14 15 16 17 18

(SDD / PPW)

来院 18回目以降は 12週ごと

に実施 (±14日)

35

週日（基準日）

−4～−2 −14～−28

0 (0)

1 (7)

2 (14)

4 (28)

6 (42)

8 (56)

12 (84)

16 (112)

28 (196)

治験薬の最終投与日

から 7～21日後

基準日からの許容範囲 0 ±2 ±2 ±3 ±3 ±3 ±7 ±7 ±14


選択／除外基準 ●

てんかん発作型分類 ● ● ● ● ● ●

診察所見 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●* ● ●

身長 ●

体重 ● ● ● ● ●* ● ●

バイタルサイン (血圧・脈拍数)a) ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●* ● ●

バイタルサイン (呼吸数・体温) ●

心電図 ● ●* ● ●

日誌 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●* ●

CGIC ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●* ●


長期移行：（盲検下）

長期継続期：オープン後観察期移行期調整期

来院回数 8 10 11 12 13 14 15 16 17 18

(SDD / PPW)

来院 18回目以降は 12週ごと

に実施 (±14日)

35

週日（基準日）

−4～−2 −14～−28

0 (0)

1 (7)

2 (14)

4 (28)

6 (42)

8 (56)

12 (84)

16 (112)

28 (196)

治験薬の最終投与日

から 7～21日後

基準日からの許容範囲 0 ±2 ±2 ±3 ±3 ±3 ±7 ±7 ±14

臨床検査 b) ● ● ● ● ● ● ● ●* ● ●

有害事象 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●* ● ●

治験薬投与記録 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●* ● ●

コンプライアンス ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●* ● ●

併用薬 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●* ● ●

妊娠検査 c) ● ●* ● ●

PK用採血 d) ● ●（来院 13～20回目で 2回）

Study Phase Completione) ● ● ●

来院・日（基準日）：B1301E1試験における 0週（来院 10回目）を起点とした。 PPW = 被験者の脱落（長期移行期及び来院 18回目以降を含む），SDD = 治験薬の投与中止（長期移行期及び来院 18回目以降を含む） * これらの評価項目は治験薬投与が中止された被験者でも実施した。 a) 血圧・脈拍数は坐位にて 5分間安静後に測定を行った。 b) 臨床検査：血液学的検査（赤血球数，ヘモグロビン，ヘマトクリット，白血球数及び分画，血小板数），血液生化

学的検査（ALT，AST，ALP，BUN，総ビリルビン，直接ビリルビン，クレアチニン，Na，K，Cl，尿酸，総蛋白，ア

ルブミン，グルコース），尿検査（尿比重，尿糖，pH，尿蛋白） c) 妊娠検査は，妊娠可能な女性のみを対象として，尿検査［ヒト絨毛性ゴナドトロピン（human chorionic gonadotropin，hCG）検査］により中央検査機関で実施した。 d) PK用採血は，その任意の採血に関する同意が得られた被験者のみを対象とした。また，NPC-04内用懸濁液から

NPC-04錠に切替えを行った被験者のみを対象とし，NPC-04内用懸濁液投与時及び NPC-04錠投与時の 2点についてト

ラフ採血を行った。2点の治験薬の投与後からの採血時間は，両採血間で可能な限り近いこととした。なお，移行期に

おいては，NPC-04を除く他の抗てんかん薬の薬物濃度測定は行わなかった。 e) 継続期の最終来院時又は中止時（SDD/PPW）に，症例報告書（case report form，CRF）の「Study Phase completion」ページに記入した。治験薬の投与中止例（SDD）及び被験者の脱落（PPW）は，後観察期終了後に CRFの

「Study Completion」ページに記入した。

＜患者背景＞

症例構成

症例構成を Table 4.2.2-3 に示した。

B1301 試験を完了した 89 例のうち，88 例が B1301E1 試験に組み入れられた。移行期（0

週）を完了したのは 88 例であり，中止した症例はいなかった。調整期（2 週）を完了した

のは 78 例（88.6％）であり，10 例（11.4％）が調整期に試験を中止した。全体で最も多か

った調整期の中止理由は，有害事象であった（プラセボ－NPC-04 投与群で 8 例

（16.3％））。52 週を完了したのは 50 例（56.8％）であり，28 例（31.8％）が 2～52 週に

試験を中止した。2～52 週で最も多かった中止理由は，効果不十分であった（21 例，

23.9％）。


2nd カットオフ時点で試験を継続していたのは 44 例（50.0％）であり，52 週以降に 6 例

（6.8％）が試験を中止した。52 週～2nd カットオフでの中止理由は，すべて効果不十分で

あった（6 例，6.8％）。


症例数

中止理由

NPC-04－NPC-04

投与群*1

N = 39 n（％）

プラセボ－

NPC-04

投与群*1

N = 49 n（％）

計 N = 88

n（％）

－0 週

（移行期）

完了症例数 39 (100.0) 49 (100.0) 88 (100.0)

中止症例数 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

0-2 週

（調整期）

完了症例数 38 (97.4) 40 (81.6) 78 (88.6)

中止症例数 1 (2.6) 9 (18.4) 10 (11.4)

中止理由

有害事象のため 0 (0.0) 8 (16.3) 8 (9.1)

効果不十分のため 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

治験実施計画書からの逸脱のため 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

2-52 週

完了症例数 26 (66.7) 24 (49.0) 50 (56.8)

中止症例数 12 (30.8) 16 (32.7) 28 (31.8)

中止理由効果不十分のため 8 (20.5) 13 (26.5) 21 (23.9)

有害事象のため 4 (10.3) 3 (6.1) 7 (8.0)

52 週-2nd カ

ットオフ

継続中の症例数 22 (56.4) 22 (44.9) 44 (50.0)

中止症例数 4 (10.3) 2 (4.1) 6 (6.8)

中止理由効果不十分のため 4 (10.3) 2 (4.1) 6 (6.8) *1：B1301試験で割り付けられた投与群で，いずれも B1301E1試験で NPC-04投与群に割り付けられた。％は B1301E1試験（移行期）に組み入れられた全症例数に対して算出中止理由は全症例数での降順

曝露状況

NPC-04 の曝露状況を Table 4.2.2-4 に示したが，治験薬投与期間の中央値は 352.0 日であ

った。52 週以上投与された症例の割合は，28.4％（25 / 88 例）であった。

また，Table 4.2.2-5 に示したように，治験薬の平均 1 日用量（平均値 ± 標準偏差）は

24.3 ± 10.2 mg/kg/日であった。最終 1 日用量が 30 mg/kg/日以上であった症例の割合は

64.8％（57 / 88 例）であった。最大 1 日用量が 30mg/kg/日以上であった症例の割合は

73.9％（65 / 88 例）であった。


Table 4.2.2-4 NPC-04 投与群別投与期間

投与期間

（日）

NPC-04-NPC-04

N=39

n（％）

プラセボ-NPC-04

N=49

n（％）

計

N=88

n（％）

1 日～< 1 週 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

1 週～< 2 週 0 (0.0) 8 (16.3) 8 (9.1)

2 週～< 4 週 1 (2.6) 4 (8.2) 5 (5.7)

4 週～< 8 週 3 (7.7) 4 (8.2) 7 (8.0)

8 週～< 12 週 4 (10.3) 1 (2.0) 5 (5.7)

12 週～< 16 週 0 (0.0) 4 (8.2) 4 (4.5)

16 週～< 28 週 2 (5.1) 2 (4.1) 4 (4.5)

28 週～< 52 週 13 (33.3) 16 (32.7) 29 (33.0)

≧52 週 15 (38.5) 10 (20.4) 25 (28.4)

平均値 277.4 210.6 240.2

標準偏差 138.87 160.34 154.02

中央値 353.0 330.0 352.0

最小値～最大値 3～379 7～379 3～379

Table 4.2.2-5 治験薬の平均投与量と症例数 NPC-04-NPC-04

N=39

n（％）

プラセボ-NPC-04

N=49

n（％）

計

N=88

n（％）

最終 1 日用量

（mg/kg/日）

> 0～< 10 0 (0.0) 3 (6.1) 3 (3.4)

10～< 20 5 (12.8) 8 (16.3) 13 (14.8)

20～< 30 9 (23.1) 6 (12.2) 15 (17.0)

≧30 25 (64.1) 32 (65.3) 57 (64.8)

最大 1 日用量

（mg/kg/日）

> 0～< 10 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

10～< 20 2 (5.1) 4 (8.2) 6 (6.8)

20～< 30 10 (25.6) 7 (14.3) 17 (19.3)

≧30 27 (69.2) 38 (77.6) 65 (73.9)

平均 1 日用量

（mg/kg/日）

平均値 24.24 24.40 24.33

標準偏差 10.291 10.151 10.155

中央値 24.20 24.36 24.28

最小値～最大値 7.4～49.4 9.2～44.4 7.4～49.4



解析対象集団を Table 4.2.2-6 に示した。

88 例すべての症例が治験薬を投与され，投与後の発作データが得られたため，88 例を

FAS 及び SAFとした。PK population は，0 週（来院 10 回目）以降 NPC-04 投与を 1 回以上

受け，PK検体が得られた 20 例とした。

Table 4.2.2-6 解析対象集団

NPC-04－NPC-04

投与群＊1

N = 39 n（％）

プラセボ－NPC-04

投与群＊1

N = 49 n（％）

計 N = 88

n（％）

All entered patients a) 39 (100.0) 49 (100.0) 88 (100.0)

FAS b) 39 (100.0) 49 (100.0) 88 (100.0)

SAF c) 39 (100.0) 49 (100.0) 88 (100.0)

PK population d) 13 (33.3) 7 (14.3) 20 (22.7)

*1：B1301試験で割り付けられた投与群で，いずれも B1301E1試験で NPC-04投与群に割り付けられた％は B1301E1試験に組み入れられた全被験者数に対して算出 a) B1301E1試験に組み入れられた全被験者 b) 0週（来院 10回目）以降 NPC-04投与を 1回以上受け，投与後の発作データが得られた全症例 c) 0週（来院 10回目）以降 NPC-04投与を 1回以上受けた全症例 d) 0週（来院 10回目）以降 NPC-04投与を 1回以上受け，PK検体が採取された全症例


人口統計学的及び他の基準値の特性を Table 4.2.2-7 に示した。

全体では，年齢（平均値 ± 標準偏差，以下同様）は 9.6 ± 2.8 歳，体重は 33.1 ± 13.5 kg，

性別は男性の割合が 52.3％であった。

B1301 試験の 28 日あたりの B1301 試験の前観察期中の部分発作頻度［中央値（範囲）］

は，29.6 回／28 日（3.6～1718.7 回／28 日）であった。

その他の疾患特性は，投与群間で不均衡はなかった。



背景因子

NPC-04－NPC-04

投与群*1

N = 39 n（％）


投与群*1

N = 49 n（％）

計 N = 88

n（％）

年齢（歳）

n 39 49 88

平均値 9.9 9.3 9.6

標準偏差 2.8 2.8 2.8

中央値 10.0 10.0 10.0

最小値～最大値 5～14 4～14 4～14

年齢 – n （％）

6 歳未満 3 (7.7) 5 (10.2) 8 (9.1)

6～12 歳未満 22 (56.4) 31 (63.3) 53 (60.2)

12 歳以上 14 (35.9) 13 (26.5) 27 (30.7)

性別 – n （％）男性 20 (51.3) 26 (53.1) 46 (52.3)

女性 19 (48.7) 23 (46.9) 42 (47.7)

体重（kg）

n 39 49 88

平均値 33.5 32.7 33.1

標準偏差 12.3 14.5 13.5

中央値 30.8 30.0 30.8

最小値～最大値 15.0～67.5 15.0～94.1 15.0～94.1

体重 – n （％）

20 kg 未満 3 (7.7) 8 (16.3) 11 (12.5)

20～29 kg 未満 10 (25.6) 12 (24.5) 22 (25.0)

29～39 kg 未満 16 (41.0) 15 (30.6) 31 (35.2)

39～60 kg 未満 8 (20.5) 13 (26.5) 21 (23.9)

60 kg 以上 2 (5.1) 1 (2.0) 3 (3.4)

身長（cm）

n 39 49 88

平均値 135.7 132.5 134.0

標準偏差 16.6 18.4 17.6

中央値 136.0 131.0 132.7

最小値～最大値 103.5～168.1 97.0～176.0 97.0～176.0

てんかん発症年齢（歳）

n 39 49 88

平均値 2.8 2.7 2.7

標準偏差 3.0 2.7 2.8

中央値 2.0 2.0 2.0

最小値～最大値 0～10 0～11 0～11

てんかん病因 – n （％）

症候性てんかん 27 (69.2) 39 (79.6) 66 (75.0)

潜因性てんかん 9 (23.1) 10 (20.4) 19 (21.6)

特発性てんかん 3 (7.7) 0 (0.0) 3 (3.4)


背景因子

NPC-04－NPC-04

投与群*1

N = 39 n（％）


投与群*1

N = 49 n（％）

計 N = 88

n（％）

てんかん家族歴 – n （％）有 13 (33.3) 4 (8.2) 17 (19.3)

無 26 (66.7) 45 (91.8) 71 (80.7)

前観察期の単純部分発作


n 39 49 88

平均値 19.3 17.9 18.5

標準偏差 64.7 38.5 51.4

中央値 0.0 0.0 0.0

最小値～最大値 0.0～366.3 0.0～155.5 0.0～366.3

前観察期の複雑部分発作


n 39 49 88

平均値 40.6 66.8 55.2

標準偏差 81.2 244.3 189.7

中央値 9.7 14.9 13.0

最小値～最大値 0.0～450.0 0.0～1718.7 0.0～1718.7

前観察期の二次性全般化

発作頻度（回／28 日）

n 39 49 88

平均値 6.9 5.9 6.4

標準偏差 16.7 20.3 18.7

中央値 0.0 0.0 0.0

最小値～最大値 0.0～88.6 0.0～134.0 0.0～134.0

前観察期の部分発作頻度

（全体）（回／28 日）

n 39 49 88

平均値 66.8 90.6 80.0

標準偏差 103.3 244.7 194.5

中央値 29.8 29.4 29.6

最小値～最大値 3.6～454.9 4.3～1718.7 3.6～1718.7

抗てんかん薬の併用数

– n （％）

1 剤 9 (23.1) 9 (18.4) 18 (20.5)

2 剤 30 (76.9) 40 (81.6) 70 (79.5)

抗てんかん薬の併用種類

– n （％）

カルバマゼピン 19 (48.7) 24 (49.0) 43 (48.9)

バルプロ酸ナトリ

ウム 15 (38.5) 26 (53.1) 41 (46.6)

ラモトリギン 8 (20.5) 11 (22.4) 19 (21.6)

フェニトイン 9 (23.1) 5 (10.2) 14 (15.9)

クロバザム 2 (5.1) 12 (24.5) 14 (15.9)

ゾニサミド 5 (12.8) 4 (8.2) 9 (10.2) Appendix : Table 14.1-3.2, Table 14.1-3.5 *1：B1301試験で割り付けられた投与群で，いずれも B1301E1試験で NPC-04投与群に割り付けられた a) 体重及び身長は B1301試験の来院 1回目時点のデータ B1301試験前観察期の部分発作頻度，抗てんかん薬の併用薬剤数，及び種類は，B1301試験の前観察期のデータ


抗てんかん薬の併用種類は，カルバマゼピン，バルプロ酸ナトリウム，ラモトリギン，フェニトイン，ゾニサミド，ク

ロバザムに限定して被験者数及び割合を算出した。

＜有効性＞



28 日あたりの部分発作頻度の B1301 試験前観察期からの変化率を Table 4.2.2-8 に示した。

B1301 試験の前観察期での部分発作頻度［中央値（範囲）］は，29.6 回／28 日（3.6 ～

1718.7 回／28 日）であった。0～52 週の B1301 試験の前観察期からの部分発作頻度の変化

率［中央値（95％信頼区間）］は，−25.7％（−38.0，−6.7）であり， B1301 試験の前観察

期と比べて部分発作頻度は減少していた。

Table 4.2.2-8 28 日あたりの部分発作頻度の B1301 試験前観察期からの変化率

（0-52 週）

NPC-04－NPC-04

投与群*1

N = 39 n（％）


投与群*1

N = 49 n（％）

計 N = 88

n（％）

前観察期 a)（回／28 日） n 39 49 88

平均値 66.80 90.57 80.04

標準偏差 103.3 244.7 194.5

中央値 29.8 29.4 29.6

範囲 3.6～454.9 4.3～1718.7 3.6～1718.7

0-52 週（回／28 日） n 39 49 88

平均値 45.7 65.1 56.5

標準偏差 77.6 128.2 108.6

中央値 15.5 24.1 18.6

範囲 0.0～345.6 0.0～814.8 0.0～814.8

前観察期 a)からの変化量

（回／28 日）

n 39 49 88

平均値 −21.1 −25.5 −23.6

標準偏差 46.6 137.3 106.5

中央値 −3.7 −5.0 −4.8

範囲 −159.5～29.0 −903.9～183.0 −903.9～183.0

前観察期 a)からの変化率（％）

n 39 49 88

平均値 −15.9 −10.5 −12.9

標準偏差 62.5 75.3 69.6

中央値 −26.1 −25.3 −25.7

範囲 −100.0～158.2 −100.0～332.7 −100.0～332.7


NPC-04－NPC-04

投与群*1

N = 39 n（％）


投与群*1

N = 49 n（％）

計 N = 88

n（％）

中央値に対す

る 95％CI (−47.5, 4.6) (−38.1, −6.2) (−38.0, −6.7)

Appendix : Table 14.2-1.1 *1：B1301試験で割り付けられた投与群で，いずれも B1301E1試験で NPC-04投与群に割り付けられた n = 評価対象例数（B1301試験の前観察期及び 0～52週の両方の測定値がある被験者数）「28日あたりの部分発作頻度（回／28日）」 = （当該期間の部分発作回数 ∕ 当該期間の実日数） × 28 「28日あたりの部分発作頻度の B1301試験の前観察期からの変化量（回／28日）」 = 0～52週での 28日あたりの部分

発作頻度 – B1301試験の前観察期の 28日あたりの部分発作頻度「28日あたりの部分発作頻度の B1301試験の前観察期からの変化率（％）」 = （0～52週での 28日あたりの部分発作

頻度 – B1301試験の前観察期での 28日あたりの部分発作頻度） ∕ B1301試験の前観察期での 28日あたりの部分発作頻

度 × 100 a) B1301試験の前観察期

（2）時期別の 28 日間での部分発作頻度

時期別の 28 日間での部分発作頻度を Table 4.2.2-9 に示した。

全体の部分発作頻度（中央値）は，移行期（−4～0 週）で 22.1 回／28 日，4～8 週で 15.0

回／28 日であった。8～12 週から 40～52 週までは 11.8～16.6 回／28 日の範囲内で推移し，

部分発作頻度は 4～8 週から減少し，52 週まで減少が維持されていた。

B1301 試験時からの NPC-04 投与群での時期別の部分発作頻度は，移行期から 40～52 週

まで 10.2～17.6 回／28 日の範囲で推移し，大きな変動は認められなかった。一方，プラセ

ボから NPC-04 への切替え投与群での時期別の部分発作頻度は，移行期で 40.0 回／28 日，

0～4 週で 26.1 回／28 日と NPC-04 切替え直後から部分発作頻度の減少が認められた。その

後，4～8 週から 40～52 週まで 13.7～17.5 回／28 日の範囲内で推移し，部分発作頻度の減

少が維持されていた。

Table 4.2.2-9 時期別の 28 日あたりの部分発作頻度（FAS，0～52 週）

期間

NPC-04－NPC-04

投与群*1 N = 39

n（％）

プラセボ－

NPC-04

投与群*1 N = 49

n（％）

計 N = 88

n（％）

移行期（回／28 日）

n 39 49 88 平均値 44.3 94.4 72.2

標準偏差 78.4 265.9 205.7

中央値 14.56 40.00 22.1

範囲 0.0～438.0 0.0～1870.9 0.0～1870.9

0-4 週（回／28 日）

n 39 49 88 平均値 42.2 107.1 78.4

標準偏差 79.7 381.9 290.3

中央値 13.48 26.07 21.04


期間

NPC-04－NPC-04

投与群*1 N = 39

n（％）

プラセボ－

NPC-04

投与群*1 N = 49

n（％）

計 N = 88

n（％）

範囲 0.0～467.0 0.0～2681.8 0.0～2681.8

4-8 週（回／28 日）

n 34 35 69 平均値 42.5 52.1 47.4

標準偏差 77.2 118.0 99.4

中央値 13.4 16.0 15.0

範囲 0.0～354.0 0.0～669.0 0.0～669.0

8-12 週（回／28 日）

n 34 33 67 平均値 46.1 28.6 37.5

標準偏差 75.0 42.5 61.4

中央値 17.63 16.00 16.59

範囲 0.0～354.0 0.0～210.0 0.0～354.0

12-16 週（回／28 日）

n 30 30 60 平均値 47.6 44.3 46.0

標準偏差 90.3 75.6 82.6

中央値 10.3 13.7 11.8

範囲 0.0～386.0 0.0～340.0 0.0～386.0

16-28 週（回／28 日）

n 30 28 58 平均値 46.0 65.6 55.5

標準偏差 83.9 184.5 140.8

中央値 15.7 13.7 13.7

範囲 0.0～354.0 0.0～974.6 0.0～974.6

28-40 週（回／28 日）

n 28 26 54 平均値 46.3 63.7 54.7

標準偏差 96.9 148.6 123.6

中央値 10.2 17.5 12.4

範囲 0.3～400.4 0.0～751.4 0.0～751.4

40-52 週（回／28 日）

n 28 25 53

平均値 52.1 53.4 52.7

標準偏差 103.0 111.1 105.9

中央値 11.5 17.1 15.2

範囲 0.0～410.1 0.3～544.8 0.0～544.8 Appendix : Table 14.2-3.1 *1：B1301試験で割り付けられた投与群で，いずれも B1301E1試験で NPC-04投与群に割り付けられた。移行期： −4～0週



カテゴリー別 28 日あたりの部分発作頻度（累積）の変化率を Table 4.2.2-10 に示した。

レスポンダー率は，全体で 30.7％であった。

Table 4.2.2-10 カテゴリー別 28 日あたりの部分発作頻度（累積）の変化率（FAS， 0-52 週）

変化率（％）

NPC-04－NPC-04

投与群*1

N = 39 n （％）


投与群*1

N = 49 n （％）

計 N = 88

n （％）

−100（発作消失） 1 (2.6) 1 (2.0) 2 (2.3)

≤ −75 9 (23.1) 8 (16.3) 17 (19.3)

≤ −50（レスポンダー） 13 (33.3) 14 (28.6) 27 (30.7)

≤ −25 20 (51.3) 25 (51.0) 45 (51.1)

≤ 0 26 (66.7) 35 (71.4) 61 (69.3)

≤ 25 29 (74.4) 39 (79.6) 68 (77.3)

≤ 50 33 (84.6) 42 (85.7) 75 (85.2)

≤ 75 35 (89.7) 45 (91.8) 80 (90.9)

≤ 100 37 (94.9) 47 (95.9) 84 (95.5) Appendix : Table 14.2-3.3 *1：B1301試験で割り付けられた投与群で，いずれも B1301E1試験で NPC-04投与群に割り付けられた n = 評価対象例数（B1301試験の前観察期及び 0～52週の両方の測定値がある症例数）

（4）発作型別 28 日あたりの部分発作頻度の B1301 試験前観察期からの変化率

発作型別 28 日あたりの部分発作頻度の B1301 試験前観察期からの変化率を Table 4.2.2-

11 に示した。

全体での部分発作頻度の変化率（中央値）は，単純部分発作で−32.8％，複雑部分発作で

−30.2％，二次性全般化発作で−23.6％であり，単純部分発作で最も減少していた。いずれ

の投与群でもすべての発作型で B1301 試験の前観察期と比べて部分発作頻度は減少した。

Table 4.2.2-11 発作型別 28 日あたりの部分発作頻度の B1301 試験前観察期

からの変化率（FAS， 0-52 週）

発作型

NPC-04－NPC-04

投与群*1

N = 39 n （％）


投与群*1

N = 49 n （％）

計 N = 88

n （％）

単純部分発作（％） n 12 15 27

平均値 −21.6 −6.9 −13.4

標準偏差 88.5 79.4 82.2

中央値 −45.6 −31.6 −32.8


発作型

NPC-04－NPC-04

投与群*1

N = 39 n （％）


投与群*1

N = 49 n （％）

計 N = 88

n （％）

範囲 −100.0～187.1 −100.0～194.1 −100.0～194.1

複雑部分発作（％） n 29 40 69

平均値 −17.7 −15.8 −16.6

標準偏差 60.8 76.0 69.6

中央値 −17.0 −38.1 −30.2

範囲 −100.0～147.5 −100.0～267.1 −100.0～267.1

二次性全般化発作（％） n 11 12 23

平均値 −17.7 9.2 −3.7

標準偏差 50.8 124.4 95.4

中央値 −26.5 −22.4 −23.6

範囲 −91.5～70.0 −100.0～378.2 −100.0～378.2 Appendix : Table 14.2-3.4 n*1：B1301試験で割り付けられた投与群で，いずれも B1301E1試験で NPC-04投与群に割り付けられた n = 評価対象例数（B1301試験の前観察期及び 0～52週の両方の測定値がある被験者数）

（5）CGIC

52 週までの最終評価時の CGIC を Table 4.2.2-12 に示した。

全体で「改善あり」（軽度改善以上）に分類された症例の割合は，51.7％（45 / 87 例）

であった。

Table 4.2.2-12 52 週までの最終評価時の CGIC の結果（FAS， 0-52 週）

時期 CGIC

NPC-04－NPC-04

投与群*1

N = 39 n （％）


投与群*1

N = 49 n （％）

計 N = 88

n （％）

52 週完了時点 N’ 38 49 87

著明改善 5 (13.2) 6 (12.2) 11 (12.6)

中等度改善 7 (18.4) 10 (20.4) 17 (19.5)

軽度改善 4 (10.5) 13 (26.5) 17 (19.5)

不変 21 (55.3) 16 (32.7) 37 (42.5)

軽度悪化 1 (2.6) 3 (6.1) 4 (4.6)

中等度悪化 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

著明悪化 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

評価不能 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)


時期 CGIC

NPC-04－NPC-04

投与群*1

N = 39 n （％）


投与群*1

N = 49 n （％）

計 N = 88

n （％）

N’ 38 49 87

改善あり 16 (42.1) 29 (59.2) 45 (51.7)

改善なし 22 (57.9) 20 (40.8) 42 (48.3)

Appendix : Table 14.2-5.1, Table 14.2-5.2 *1：B1301試験で割り付けられた投与群で，いずれも B1301E1試験で NPC-04投与群に割り付けられた N’ = 評価に含めた（評価不能の症例も含む）症例数


ベースラインからの 28 日間での発作頻度の変化及び変化率を Table 4.2.2-13 に示した。

全体の 28 日あたりの部分発作頻度の B1301 試験前観察期からの変化率の中央値（範

囲）は， 52 週完了症例で−38.1％（−98.4～90.6％），中止症例で−5.1％（−100.0～

332.7％）であった。部分発作頻度は中止症例と比べて完了症例で減少した。

中止理由別の全体の 28 日あたりの部分発作頻度の変化率は，中止理由が効果不十分の症

例で 9.4％（範囲：−64.0～177.3％），その他の症例で−22.6％（−100.0～332.7％）であり，

中止理由が効果不十分の症例では B1301 試験の前観察期と比べて部分発作頻度が増加して

いた。

Table 4.2.2-13 ベースラインから 28 日間での発作頻度の変化及び変化率 NPC-04－

NPC-04

投与群*1

プラセボ－

NPC-04

投与群*1 計

完了症例

N 26 24 50

ベースライン

からの変化

n 26 24 50

平均値 -31.7 -50.0 -40.5

標準偏差 53.5 185.6 133.1

中央値 -5.7 -5.7 -5.7

範囲 -159.5～28.5 -903.9～45.5 -903.9～45.5

ベースライン

からの変化率

（％）

n 26 24 50

平均値 -31.7 -31.1 -31.4

標準偏差 53.7 49.7 51.3

中央値 -38.3 -38.1 -38.1

範囲 -94.7～90.6 -98.4～85.9 -98.4～90.6

中止症例 N 13 25 38

ベースライン n 13 25 38


NPC-04－

NPC-04

投与群*1

プラセボ－

NPC-04

投与群*1 計

からの変化平均値 0.1 -2.0 -1.3

標準偏差 13.8 59.2 48.3

中央値 3.1 -4.7 -3.5

範囲 -19.8～29.0 -113.0～183.0 -113.0～183.0

ベースライン

からの変化率

（％）

n 13 25 38

平均値 15.6 9.2 11.4

標準偏差 68.9 90.3 82.7

中央値 4.6 -7.6 -5.1

範囲 -100.0～158.2 -100.0～332.7 -100.0～332.7

中止理由

が効果不

十分の症

例

N 8 14 22

ベースライン

からの変化

n 8 14 22

平均値 0.0 6.7 4.3

標準偏差 11.6 33.7 27.5

中央値 4.1 -1.7 1.9

範囲 -19.8～11.7 -19.5～119.5 -19.8～119.5

ベースライン

からの変化率

（％）

n 8 14 22

平均値 14.7 20.6 18.4

標準偏差 49.2 61.0 55.8

中央値 13.2 3.7 9.4

範囲 -64.0～108.0 -50.2～177.3 -64.0～177.3

中止理由

がその他

の症例

N 5 11 16

ベースライン

からの変化

n 5 11 16

平均値 0.3 -13.1 -8.9

標準偏差 18.2 81.8 67.7

中央値 -1.2 -7.8 -6.4

範囲 -19.3～29.0 -113.0～183.0 -113.0～183.0

ベースライン

からの変化率

（％）

n 5 11 16

平均値 17.0 -5.3 1.7

標準偏差 100.0 119.7 111.0

中央値 -3.9 -30.2 -22.6

範囲 -100.0～158.2 -100.0～332.7 -100.0～332.7 Appendix : Table 14.2-6.1, Table 14.2-6.2 *1：B1301試験で割り付けられた投与群で，いずれも B1301E1試験で NPC-04投与群に割り付けられた



NPC-04 内用懸濁液から錠剤に切り替えた症例の 28 日あたりの部分発作頻度を Table

4.2.2-14 に示した。

全体の切替え前後での 28 日間での部分発作頻度（中央値）は，切替え前（内用懸濁液）

で 8.0 回／28 日，切替え後（錠剤）で 8.4 回／28 日，最終評価時で 15.7 回／28 日であった。

切替え前後で部分発作頻度は同程度であったが，最終評価時では切替え前に比べて部分発

作頻度の増加が認められた。しかしながら，部分発作頻度の変動を各症例で比較すると，

多くの症例において個々の症例の発作頻度の最大値は切替え前に認められた。切替え後又

は最終評価時までに発作頻度の最大値が認められた症例は 5 例（被験者番号 /00003，

/00004， /00009， /00012，及び /00006）であった。このうち 4 例（被験者

番号 /00003， /00009， /00012，及び /00006）は切替え後に発作頻度の最

大値が認められたものの最終評価時には切替え以前の部分発作頻度の範囲内であった。

また，3 例（被験者番号 /00004， /00012，及び /00006）は，部分発作コン

トロールのため，治験薬の増量を試みたものの有害事象の発現により増量ができなかった

症例であった。

Table 4.2.2-14 内用懸濁液から錠剤に切り替えた症例の 28 日あたりの部分発作頻度

（FAS，2nd カットオフ時まで） NPC-04－NPC-04

投与群*1 N = 19


投与群*1 N = 8

計 N = 27

切替え前（内用懸濁

液）（回／28 日）

n 19 8 27

平均値 16.1 14.7 15.7

標準偏差 19.8 24.6 20.9

中央値 8.0 5.3 8.0

範囲 0.0～80.0 0.0～73.3 0.0～80.0

切替え後（錠剤）

（回／28 日）

n 19 8 27

平均値 12.8 15.8 13.7

標準偏差 14.1 23.8 17.1

中央値 9.3 7.9 8.4

範囲 0.0～52.0 0.0～73.0 0.0～73.0

最終評価時 a), b)

（回／28 日）

n 19 8 27

平均値 31.7 14.8 26.7

標準偏差 70.9 10.7 59.7

中央値 15.7 15.2 15.7

範囲 0.0～317.3 0.3～36.0 0.0～317.3 Appendix : Table 14.2-6.3 *1：B1301試験で割り付けられた投与群で，いずれも B1301E1試験で NPC-04投与群に割り付けられた


a) 2ndカットオフ時点での最終評価時（0週及び後観察期を除く） b) 錠剤から内用懸濁液へ再度切り替えた被験者は，錠剤から内用懸濁液へ切り替える直前の部分発作頻度を示した。

内用懸濁液から錠剤に切り替えた症例の CGIC で，全体で「改善あり」に分類された症

例数の割合は，切替え前で 85.2％（23/27 例），切替え後で 77.8％（21/27 例），最終評価

時では 55.6％（15/27 例）であった。「改善あり」に分類された症例の割合は切替え前と比

較して最終評価時で低かった（Table 14.2-6.4）。CGIC に基づく評価で効果減弱が認められ

た症例数は，切替え前後の比較で 2 例，切替え前と最終評価時の比較で 9 例であった。こ

のうち，最終評価時で軽度悪化に分類された症例は 3 例（ /00001， /00012，

/00004）であった。いずれの症例も，切替え前で著明改善又は中等度改善に分類され

ており，最終評価時において明らかな効果の減弱が認められた。それ以外の症例では，

個々の症例での切替え前と切替え後及び最終評価時の CGIC 評価は，効果減弱，一定，又

は改善が認められており，一定の傾向は認められなかった（Listing 16.2.6-1.3）。


試験期間中に 15 歳以上となった症例の 28 日あたりの部分発作頻度を Table 4.2.2-15 に示

した。

試験期間中に 15 歳以上となった症例の全体の 28 日あたりの部分発作頻度（中央値）は，

14 歳以前の期間で 8.0 回／28 日，15 歳以降の期間で 8.4 回／28 日，最終評価時で 13.5 回／

28 日であった。14 歳以前と 15 歳以降での部分発作頻度は同程度であったが，最終評価時

では 14 歳以前に比べ部分発作頻度が増加する傾向が認められた。しかしながら，症例ごと

の部分発作頻度の推移で，15 歳以降に発作頻度の最大値が認められた症例はいなかった。

Table 4.2.2-15 試験期間中に 15 歳以上となった症例の 28 日あたりの部分発作頻度

（FAS，2nd カットオフ時まで） NPC-04－NPC-04

投与群*1 N = 7


投与群*1 N = 4

計 N = 11

14 歳以前 a) （回／28 日）

n 7 4 11

平均値 85.4 5.9 56.5

標準偏差 148.1 3.6 121.5

中央値 10.7 7.3 8.0

範囲 3.1～400.4 0.7～8.3 0.7～400.4

15 歳以降（回／28 日）

n 7 4 11

平均値 97.1 5.7 63.9

標準偏差 159.3 3.9 131.8

中央値 11.7 7.2 8.4

範囲 2.5～410.1 0.0～8.4 0.0～410.1


NPC-04－NPC-04

投与群*1 N = 7


投与群*1 N = 4

計 N = 11

最終評価時 b) （回／28 日）

n 7 4 11

平均値 90.9 7.5 60.6

標準偏差 122.2 5.6 103.7

中央値 26.8 8.1 13.5

範囲 2.3～317.3 0.3～13.5 0.3～317.3 *1：B1301試験で割り付けられた投与群で，いずれも B1301E1試験で NPC-04投与群に割り付けられた a) 15歳になる前の最終評価時点 b) 2ndカットオフ時点での最終評価時（0週及び後観察期を除く）

試験期間中に 15 歳以上となった症例の CGIC で，「改善あり」に分類された症例の割合

は，14 歳以前で 90.9％（10 / 11 例），15 歳以降で 81.8％（9 / 11 例），最終評価時で

63.6％（7 / 11 例）であった。「改善あり」に分類された症例の割合は，14 歳以前と 15 歳

以降で大きな違いはなかったが，最終評価時では低かった（Table 14.2-6.6）。ただし，

個々の症例での 14 歳以前と 15 歳以降及び最終評価時の CGIC 評価は，効果減弱，一定，

又は改善が認められており，一定の傾向は認められなかった（Listing 16.2.6-1.3）。


＜安全性＞

有害事象



0～52 週の有害事象の発現率は 92.0％（81/88 例），重篤な有害事象の発現率は 8.0％

（7/88 例），投与中止に至った有害事象の発現率は，17.0％（15/88 例）であった。

0～52 週で，重症度別で最も多い有害事象は中等度の有害事象であり，高度の有害事象

の発現率は，全体で 17.0％（15/88 例）であった。

全体で発現率が最も高かった高度の有害事象は，発疹，傾眠，及び嘔吐（各 3.4％，3 / 88

例）であり，次いで腹痛，薬疹，薬物過敏症，及び悪心（各 2.3％，2 / 88 例）であった。

また，本試験での死亡の報告はなかった。


NPC-04

-NPC-04 n（％）

プラセボ

-NPC-04 n（％）

計 n（％）

0-52 週 N = 39 N = 49 N = 88

有害事象 35 (89.7) 46 (93.9) 81 (92.0)

軽度 1 (2.6) 3 (6.1) 4 (4.5)

中等度 30 (76.9) 32 (65.3) 62 (70.5)

高度 4 (10.3) 11 (22.4) 15 (17.0)

副作用 13 (33.3) 29 (59.2) 42 (47.7)

死亡，重篤又は他の重要な有害事象

死亡 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

重篤な有害事象 3 (7.7) 4 (8.2) 7 (8.0)

投与中止に至った有害事象 4 (10.3) 11 (22.4) 15 (17.0)

投与中止に至った非重篤な有害事象 3 (7.7) 9 (18.4) 12 (13.6)

投与中止に至った重篤な有害事象 1 (2.6) 2 (4.1) 3 (3.4)

治験薬の用量調節又は中断に至った有

害事象 10 (25.6) 16 (32.7) 26 (29.5)

移行期 a) N = 39 N = 49 N = 88

有害事象 11 (28.2) 11 (22.4) 22 (25.0)

後観察期 N = 17 N = 27 N = 44

有害事象 2 (11.8) 1 (3.7) 3 (6.8) a) All entered patients

0～52 週の有害事象発現率・発現症例数を Table 4.2.2-17 に示した。

0～52 週の有害事象の発現率は，全体で 92.0％（81 / 88 例）であった。


0～52 週の症状別で発現率が最も高かった有害事象は，全体で鼻咽頭炎（30.7％）であり，

次いで傾眠（29.5％），上気道感染及び嘔吐（各 12.5％）であった。

Table 4.2.2-17 有害事象発現率・発現症例数（SAF：Group A， 0-52 週）

NPC-04－

NPC-04

投与群*1 N = 39

プラセボ－

NPC-04

投与群*1

N = 49 計

N = 88

n（％） n（％） n（％）

有害事象発現例数 35 (89.7) 46 (93.9) 81 (92.0)

感染症および寄生虫症

24 (61.5) 25 (51.0) 49 (55.7)

鼻咽頭炎 14 (35.9) 13 (26.5) 27 (30.7)

上気道感染 7 (17.9) 4 (8.2) 11 (12.5)

インフルエンザ 6 (15.4) 3 (6.1) 9 (10.2)

胃腸炎 4 (10.3) 2 (4.1) 6 (6.8)

レンサ球菌感染 0 (0.0) 4 (8.2) 4 (4.5)

気管支炎 2 (5.1) 0 (0.0) 2 (2.3)

帯状疱疹 1 (2.6) 1 (2.0) 2 (2.3)

中耳炎 0 (0.0) 2 (4.1) 2 (2.3)

咽頭炎 1 (2.6) 1 (2.0) 2 (2.3)

マイコプラズマ性肺

炎 1 (2.6) 2 (4.1) 3 (3.4)

副鼻腔炎 1 (2.6) 1 (2.0) 2 (2.3)

急性副鼻腔炎 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

感染性皮膚炎 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

毛包炎 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

ウイルス性胃腸炎 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

歯肉炎 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

麦粒腫 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

喉頭炎 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

伝染性軟属腫 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

ムンプス 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

口腔ヘルペス 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

耳下腺炎 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

肺炎 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

水痘 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

ウイルス性咽頭炎 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)


NPC-04－

NPC-04

投与群*1 N = 39

プラセボ－

NPC-04

投与群*1

N = 49 計

N = 88

n（％） n（％） n（％）

神経系障害

12 (30.8) 26 (53.1) 38 (43.2)

傾眠 9 (23.1) 17 (34.7) 26 (29.5)

浮動性めまい 2 (5.1) 6 (12.2) 8 (9.1)

頭痛 0 (0.0) 5 (10.2) 5 (5.7)

振戦 1 (2.6) 1 (2.0) 2 (2.3)

運動失調 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

痙攣 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

よだれ 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

胃腸障害

13 (33.3) 17 (34.7) 30 (34.1)

嘔吐 3 (7.7) 8 (16.3) 11 (12.5)

悪心 3 (7.7) 2 (4.1) 5 (5.7)

腹痛 1 (2.6) 3 (6.1) 4 (4.5)

便秘 3 (7.7) 1 (2.0) 4 (4.5)

齲歯 3 (7.7) 1 (2.0) 4 (4.5)

下痢 2 (5.1) 2 (4.1) 4 (4.5)

口内炎 0 (0.0) 3 (6.1) 3 (3.4)

口唇炎 1 (2.6) 1 (2.0) 2 (2.3)

歯痛 0 (0.0) 2 (4.1) 2 (2.3)

消化不良 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

口唇腫脹 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)


7 (17.9) 17 (34.7) 24 (27.3)

接触性皮膚炎 3 (7.7) 1 (2.0) 4 (4.5)

発疹 0 (0.0) 3 (6.1) 3 (3.4)

ざ瘡 0 (0.0) 2 (4.1) 2 (2.3)

アレルギー性皮膚炎 1 (2.6) 1 (2.0) 2 (2.3)

薬疹 0 (0.0) 2 (4.1) 2 (2.3)

湿疹 1 (2.6) 1 (2.0) 2 (2.3)

紅斑 0 (0.0) 2 (4.1) 2 (2.3)

紅色汗疹 0 (0.0) 2 (4.1) 2 (2.3)

アトピー性皮膚炎 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

異汗性湿疹 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

皮脂欠乏性湿疹 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)


NPC-04－

NPC-04

投与群*1 N = 39

プラセボ－

NPC-04

投与群*1

N = 49 計

N = 88

n（％） n（％） n（％）

そう痒症 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

皮膚剥脱 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

中毒性皮疹 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

傷害，中毒および処置合併

症

14 (35.9) 5 (10.2) 19 (21.6)

挫傷 3 (7.7) 1 (2.0) 4 (4.5)

頭部損傷 4 (10.3) 0 (0.0) 4 (4.5)

節足動物咬傷 1 (2.6) 1 (2.0) 2 (2.3)

擦過傷 2 (5.1) 0 (0.0) 2 (2.3)

転倒 1 (2.6) 1 (2.0) 2 (2.3)

口唇損傷 2 (5.1) 0 (0.0) 2 (2.3)

節足動物刺傷 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

第 2 度熱傷 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

鎖骨骨折 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

顔面損傷 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

歯肉損傷 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

損傷 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

裂傷 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

靱帯捻挫 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

橈骨骨折 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

引っかき傷 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

皮下血腫 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

熱傷 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

創傷 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

呼吸器，胸郭および縦隔障

害

8 (20.5) 3 (6.1) 11 (12.5)

アレルギー性鼻炎 5 (12.8) 0 (0.0) 5 (5.7)

喘息 2 (5.1) 1 (2.0) 3 (3.4)

鼻出血 3 (7.7) 0 (0.0) 3 (3.4)

上気道の炎症 1 (2.6) 2 (4.1) 3 (3.4)

無呼吸 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

鼻閉塞 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

眼障害 4 (10.3) 4 (8.2) 8 (9.1)

複視 2 (5.1) 1 (2.0) 3 (3.4)


NPC-04－

NPC-04

投与群*1 N = 39

プラセボ－

NPC-04

投与群*1

N = 49 計

N = 88

n（％） n（％） n（％）

結膜炎 1 (2.6) 1 (2.0) 2 (2.3)

アレルギー性結膜炎 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

眼乾燥 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

眼痛 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)


部位の状態

2 (5.1) 4 (8.2) 6 (6.8)

発熱 2 (5.1) 3 (6.1) 5 (5.7)

疲労 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

免疫系障害

1 (2.6) 3 (6.1) 4 (4.5)

薬物過敏症 0 (0.0) 2 (4.1) 2 (2.3)

季節性アレルギー 1 (2.6) 1 (2.0) 2 (2.3)

耳および迷路障害 1 (2.6) 1 (2.0) 2 (2.3)

回転性めまい 1 (2.6) 1 (2.0) 2 (2.3)

臨床検査

1 (2.6) 2 (4.1) 3 (3.4)

薬物濃度減少 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

心電図 QT延長 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

体重減少 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

代謝および栄養障害 1 (2.6) 1 (2.0) 2 (2.3)

食欲減退 1 (2.6) 1 (2.0) 2 (2.3)

血液およびリンパ系障害 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

白血球減少症 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

良性，悪性および詳細不明

の新生物（嚢胞およびポリ

ープを含む）

0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

皮膚乳頭腫 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

精神障害

2 (5.1) 0 (0.0) 2 (2.3)

活動性低下 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

不眠症 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

生殖系および乳房障害 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

性器出血 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1) Appendix : Table 14.3.1-1.1 Totalの発現率で降順同一症例に同一の有害事象が複数回発現している場合，1例としてカウント


② 副作用

0～52 週の副作用発現率・発現症例数を Table 4.2.2-18 に示した。

0～52 週の副作用の発現率は，全体で 47.7％（42/88 例）であった。

全体で発現率が最も高かった副作用は傾眠（26.1％）であり，次いで嘔吐及び浮動性め

まい（各 6.8％）であった。

Table 4.2.2-18 症状別の副作用発現率・発現症例数（0-52 週）

NPC-04－

NPC-04

投与群*1

N = 39

プラセボ－

NPC-04

投与群*1

N = 49

計

N = 88

n（％） n（％） n（％）

副作用発現例数 13 (33.3) 29 (59.2) 42 (47.7)

神経系障害

10 (25.6) 20 (40.8) 30 (34.1)

傾眠 7 (17.9) 16 (32.7) 23 (26.1)

浮動性めまい 1 (2.6) 5 (10.2) 6 (6.8)

頭痛 0 (0.0) 2 (4.1) 2 (2.3)

運動失調 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

痙攣 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

振戦 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

胃腸障害

4 (10.3) 6 (12.2) 10 (11.4)

嘔吐 1 (2.6) 5 (10.2) 6 (6.8)

悪心 2 (5.1) 2 (4.1) 4 (4.5)

腹痛 0 (0.0) 2 (4.1) 2 (2.3)

便秘 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

口内炎 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)


0 (0.0) 6 (12.2) 6 (6.8)

薬疹 0 (0.0) 2 (4.1) 2 (2.3)

発疹 0 (0.0) 2 (4.1) 2 (2.3)

紅斑 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

皮膚剥脱 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

眼障害 2 (5.1) 1 (2.0) 3 (3.4)

複視 2 (5.1) 1 (2.0) 3 (3.4)

免疫系障害 0 (0.0) 2 (4.1) 2 (2.3)

薬物過敏症 0 (0.0) 2 (4.1) 2 (2.3)

血液およびリンパ系障害 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

白血球減少症 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)


NPC-04－

NPC-04

投与群*1

N = 39

プラセボ－

NPC-04

投与群*1

N = 49

計

N = 88

n（％） n（％） n（％）

耳および迷路障害 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

回転性めまい 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)


部位の状態 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

疲労 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

傷害，中毒および処置合併

症 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

頭部損傷 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

臨床検査 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

薬物濃度減少 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

代謝および栄養障害 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

食欲減退 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (1.1)

精神障害 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1)

活動低下 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.1) Totalの発現率で降順同一症例に同一の有害事象が複数回発現している場合，1例としてカウント ③ 抗てんかん薬の併用種類別

抗てんかん薬の併用種類別有害事象発現率・発現症例数を Table 4.2.2-19 に示した。

併用した抗てんかん薬の種類別有害事象発現率は，バルプロ酸ナトリウムを併用した症例

では 90.2％（37/41 例）であった。ゾニサミドを併用した症例は症例数が少なく，評価には

注意が必要であるが，85.7％（12/14 例）であった。

Table 4.2.2-19 抗てんかん薬の併用種類別有害事象発現率・発現症例数

併用薬

NPC-04－NPC-04

投与群*1


投与群*1

計

併用有

n（％）

併用無

n（％）

併用有

n（％）

併用無

n（％）

併用有

n（％）

併用無

n（％）

カルバマゼピン 18/19 (94.7) 17/20 (85.0) 22/24 (91.7) 24/25 (96.0) 40/43 (93.0) 41/45 (91.1)

バルプロ酸

ナトリウム 12/15 (80.0) 23/24 (95.8) 25/26 (96.2) 21/23 (91.3) 37/41 (90.2) 44/47 (93.6)

ゾニサミド 1/2 (50.0) 34/37 (91.9) 11/12 (91.7) 35/37 (94.6) 12/14 (85.7) 69/74 (93.2)

クロバザム 5/5 (100.0) 30/34 (88.2) 4/4 (100.0) 42/45 (93.3) 9/9 (100.0) 72/79 (91.1)

フェニトイン 8/9 (88.9) 27/30 (90.0) 4/5 (80.0) 42/44 (95.5) 12/14 (85.7) 69/74 (93.2)

ラモトリギン 7/8 (87.5) 28/31 (90.3) 10/11 (90.9) 36/38 (94.7) 17/19 (89.5) 64/69 (92.8)


④ 年齢別

0～52 週での 5％以上発現した年齢別の有害事象を Table 4.2.2-20 に示した。

0～52 週での 5％以上発現した有害事象発現率（年齢別）は， 6 歳未満で 75.0％（6/8

例），6 歳以上 12 歳未満で 92.5％（49/53 例），12 歳以上で 96.3％（26/27 例）であった。


NPC-04－NPC-04

投与群＊1


投与群＊1

計

< 6歳

N=3

n（％）

6- < 12歳

N=22

n（％）

≧12歳

N=14

n（％）

< 6歳

N=5

n（％）

6- < 12歳

N=31

n（％）

≧12歳

N=13

n（％）

< 6歳

N=8

n（％）

6- < 12歳

N=53

n（％）

≧12歳

N=27

n（％）

有害事象発現例数 2 (66.7) 20 (90.9) 13 (92.9) 4 (80.0) 29 (93.5) 13 (100) 6 (75.0) 49 (92.5) 26 (96.3)

神経系

障害

0 (0.0) 9 (40.9) 3 (21.4) 2 (40.0) 15 (48.4) 9 (69.2) 2 (25.0) 24 (45.3) 12 (44.4)

傾眠 0 (0.0) 6 (27.3) 3 (21.4) 1 (20.0) 12 (38.7) 4 (30.8) 1 (12.5) 18 (34.0) 7 (25.9)

浮動性め

まい 0 (0.0) 1 (4.5) 1 (7.1) 1 (20.0) 3 (9.7) 2 (15.4) 1 (12.5) 3 (5.7) 3 (11.1)

振戦 0 (0.0) 1 (4.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.7) 0 (0.0) 1 (1.9) 1 (3.7)

よだれ 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.7)

頭痛 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.2) 4 (30.8) 0 (0.0) 1 (1.9) 4 (14.8)

胃腸障

害

1 (33.3) 6 (27.3) 6 (42.9) 1 (20.0) 10 (32.3) 6 (46.2) 2 (25.0) 16 (30.2) 12 (44.4)

嘔吐 1 (33.3) 0 (0.0) 2 (14.3) 1 (20.0) 4 (12.9) 3 (23.1) 2 (25.0) 4 (7.5) 5 (18.5)

便秘 0 (0.0) 2 (9.1) 1 (7.1) 0 (0.0) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (5.7) 1 (3.7)

齲歯 0 (0.0) 2 (9.1) 1 (7.1) 0 (0.0) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (5.7) 1 (3.7)

悪心 0 (0.0) 2 (9.1) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (15.4) 0 (0.0) 2 (3.8) 3 (11.1)

下痢 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (14.3) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (3.8) 2 (7.4)

腹部痛 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 1 (3.2) 2 (15.4) 0 (0.0) 1 (1.9) 3 (11.1)

口唇炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.9) 1 (3.7)

口唇腫脹 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.7)

口内炎 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.2) 2 (15.4) 0 (0.0) 1 (1.9) 2 (7.4)

歯痛 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (3.8) 0 (0.0)

皮膚お

よび皮

下組織

障害

0 (0.0) 4 (18.2) 3 (21.4) 0 (0.0) 12 (38.7) 5 (38.5) 0 (0.0) 16 (30.2) 8 (29.6)

接触性皮

膚炎 0 (0.0) 2 (9.1) 1 (7.1) 0 (0.0) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (5.7) 1 (3.7)

アレルギ

ー性皮膚

炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.9) 1 (3.7)


NPC-04－NPC-04

投与群＊1


投与群＊1

計

< 6歳

N=3

n（％）

6- < 12歳

N=22

n（％）

≧12歳

N=14

n（％）

< 6歳

N=5

n（％）

6- < 12歳

N=31

n（％）

≧12歳

N=13

n（％）

< 6歳

N=8

n（％）

6- < 12歳

N=53

n（％）

≧12歳

N=27

n（％）

湿疹 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.9) 1 (3.7)

ざ瘡 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (15.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (7.4)

薬疹 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (3.8) 0 (0.0)

紅斑 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (3.8) 0 (0.0)

発疹 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 1 (7.7) 0 (0.0) 2 (3.8) 1 (3.7) 皮膚剥脱 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.7) 中毒性皮

疹 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.7)

眼障害

0 (0.0) 4 (18.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 2 (15.4) 0 (0.0) 6 (11.3) 2 (7.4)

複視 0 (0.0) 2 (9.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.7) 0 (0.0) 2 (3.8) 1 (3.7) 眼乾燥 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.7)

免疫系

障害

0 (0.0) 1 (4.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 1 (7.7) 0 (0.0) 3 (5.7) 1 (3.7) 薬物過敏

症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.2) 1 (7.7) 0 (0.0) 1 (1.9) 1 (3.7)

血液お

よびリ

ンパ系

障害

0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.7)

白血球減

少症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.7)

耳およ

び迷路

障害

0 (0.0) 1 (4.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.7) 0 (0.0) 1 (1.9) 1 (3.7) 回転性め

まい 0 (0.0) 1 (4.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.7) 0 (0.0) 1 (1.9) 1 (3.7)

一般・

全身障

害およ

び投与

部位の

状態

0 (0.0) 2 (9.1) 0 (0.0) 1 (20.0) 1 (3.2) 2 (15.4) 1 (12.5) 3 (5.7) 2 (7.4)

発熱 0 (0.0) 2 (9.1) 0 (0.0) 1 (20.0) 1 (3.2) 1 (7.7) 1 (12.5) 3 (5.7) 1 (3.7)

疲労 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.7)

感染症

および

寄生虫

症

1 (33.3) 14 (63.6) 9 (64.3) 4 (80.0) 17 (54.8) 4 (30.8) 5 (62.5) 31 (58.5) 13 (48.1)

鼻咽頭炎 1 (33.3) 7 (31.8) 6 (42.9) 3 (60.0) 8 (25.8) 2 (15.4) 4 (50.0) 15 (28.3) 8 (29.6)

上気道感

染 0 (0.0) 5 (22.7) 2 (14.3) 1 (20.0) 3 (9.7) 0 (0.0) 1 (12.5) 8 (15.1) 2 (7.4)

インフル

エンザ 0 (0.0) 4 (18.2) 2 (14.3) 1 (20.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 1 (12.5) 6 (11.3) 2 (7.4)

胃腸炎 1 (33.3) 2 (9.1) 1 (7.1) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 1 (12.5) 4 (7.5) 1 (3.7) 気管支炎 0 (0.0) 2 (9.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (3.8) 0 (0.0)


NPC-04－NPC-04

投与群＊1


投与群＊1

計

< 6歳

N=3

n（％）

6- < 12歳

N=22

n（％）

≧12歳

N=14

n（％）

< 6歳

N=5

n（％）

6- < 12歳

N=31

n（％）

≧12歳

N=13

n（％）

< 6歳

N=8

n（％）

6- < 12歳

N=53

n（％）

≧12歳

N=27

n（％）

帯状疱疹 0 (0.0) 1 (4.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.7) 0 (0.0) 1 (1.9) 1 (3.7) 感染性皮

膚炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.7)

ウイルス

性胃腸炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.7)

歯肉炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.7)

マイコプ

ラズマ肺

炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (3.8) 1 (3.7)

麦粒腫 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (12.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 喉頭炎 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (12.5) 0 (0.0) 0 (0.0)

中耳炎 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.2) 1 (7.7) 0 (0.0) 1 (1.9) 1 (3.7)

肺炎 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (12.5) 0 (0.0) 0 (0.0) ストレプ

トコッカ

ス感染 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (12.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (7.5) 0 (0.0)

ウイルス

性咽頭炎 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.7)

傷害，

中毒お

よび処

置合併

症

1 (33.3) 9 (40.9) 4 (28.6) 1 (20.0) 3 (9.7) 1 (7.7) 2 (25.0) 12 (22.6) 5 (18.5) 頭部損傷 0 (0.0) 2 (9.1) 2 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (3.8) 2 (7.4) 挫傷 0 (0.0) 2 (9.1) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.7) 0 (0.0) 2 (3.8) 2 (7.4)

擦過傷 0 (0.0) 2 (9.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (3.8) 0 (0.0)

口唇損傷 0 (0.0) 1 (4.5) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.9) 1 (3.7)

節足動物

刺傷 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (12.5) 0 (0.0) 0 (0.0)

節足動物

咬傷 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.9) 1 (3.7)

橈骨骨折 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.7)

鎖骨骨折 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (12.5) 0 (0.0) 0 (0.0)

臨床検

査

0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (3.8) 1 (3.7) 体重減少 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.7)

代謝お

よび栄

養障害

0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.9) 1 (3.7)

食欲減退 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.9) 1 (3.7)

良性， 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.7)


NPC-04－NPC-04

投与群＊1


投与群＊1

計

< 6歳

N=3

n（％）

6- < 12歳

N=22

n（％）

≧12歳

N=14

n（％）

< 6歳

N=5

n（％）

6- < 12歳

N=31

n（％）

≧12歳

N=13

n（％）

< 6歳

N=8

n（％）

6- < 12歳

N=53

n（％）

≧12歳

N=27

n（％）

悪性お

よび詳

細不明

の新生

物（嚢

胞およ

びポリ

ープ含

む。）

皮膚乳頭

腫 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.7)

精神障

害

0 (0.0) 1 (4.5) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.9) 1 (3.7) 不眠症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.7)

生殖器

系およ

び胸障

害

0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.7)

性器出血 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.7)

呼吸

器，胸

郭およ

び縦隔

障害

1 (33.3) 6 (27.3) 1 (7.1) 0 (0.0) 3 (9.7) 0 (0.0) 1 (12.5) 9 (17.0) 1 (3.7) アレルギ

ー性鼻炎 0 (0.0) 5 (22.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (9.4) 0 (0.0)

鼻出血 0 (0.0) 2 (9.1) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (3.8) 1 (3.7) 喘息 1 (33.3) 1 (4.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.2) 0 (0.0) 1 (12.5) 2 (3.8) 0 (0.0) 上気道の

炎症 0 (0.0) 1 (4.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (5.7) 0 (0.0)

*1：B1301試験で割り付けられた投与群で，いずれも B1301E1試験で NPC-04投与群に割り付けられた Appendix : Table 14.3.1-1.9 ⑤ 性別

0～52 週での 5％以上発現した性別の有害事象を Table 4.2.2-21 に示した。

0～52 週での 5％以上発現した有害事象発現率（性別）は，男性で 93.5％（43/46 例），

女性で 90.5％（38/42 例）であった。

Table 4.2.2-21 5％以上発現した有害事象（性別）

NPC-04－NPC-04

投与群*1


投与群*1

計

男性

N=20

n（％）

女性

N=19

n（％）

男性

N=26

n（％）

女性

N=23

n（％）

男性

N=46

n（％）

女性

N=42

n（％）

有害事象発現例数 19 (95.0) 16 (84.2) 24 (92.3) 22 (95.7) 43 (93.5) 38 (90.5)


NPC-04－NPC-04

投与群*1


投与群*1

計

男性

N=20

n（％）

女性

N=19

n（％）

男性

N=26

n（％）

女性

N=23

n（％）

男性

N=46

n（％）

女性

N=42

n（％）

神経系障害

8 (40.0) 4 (21.1) 13 (50.0) 13 (56.5) 21 (45.7) 17 (40.5)

傾眠 7 (35.0) 2 (10.5) 7 (26.9) 10 (43.5) 14 (30.4) 12 (28.6)

浮動性めまい 2 (10.0) 0 (0.0) 3 (11.5) 3 (13.0) 5 (10.9) 3 (7.1)

振戦 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.3) 1 (2.2) 1 (2.4)

運動失調 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4)

痙攣 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4)

頭痛 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (15.4) 1 (4.3) 4 (8.7) 1 (2.4)

胃腸障害

7 (35.0) 6 (31.6) 5 (19.2) 12 (52.2) 12 (26.1) 18 (42.9)

嘔吐 2 (10.0) 1 (5.3) 3 (11.5) 5 (21.7) 5 (10.9) 6 (14.3)

便秘 1 (5.0) 2 (10.5) 1 (3.8) 0 (0.0) 2 (4.3) 2 (4.8)

齲歯 1 (5.0) 2 (10.5) 0 (0.0) 1 (4.3) 1 (2.2) 3 (7.1)

悪心 1 (5.0) 2 (10.5) 2 (7.7) 0 (0.0) 3 (6.5) 2 (4.8)

下痢 1 (5.0) 1 (5.3) 1 (3.8) 1 (4.3) 2 (4.3) 2 (4.8)

口唇炎 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.3) 1 (2.2) 1 (2.4)

腹部痛 0 (0.0) 1 (5.3) 2 (7.7) 1 (4.3) 2 (4.3) 2 (4.8)

口内炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.8) 2 (8.7) 1 (2.2) 2 (4.8)

歯痛 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (8.7) 0 (0.0) 2 (4.8)

皮膚および

皮下組織障

害

2 (10.0) 5 (26.3) 10 (38.5) 7 (30.4) 12 (26.1) 12 (28.6)

接触性皮膚炎 2 (10.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 1 (4.3) 2 (4.3) 2 (4.8)

アレルギー性

皮膚炎 0 (0.0) 1 (5.3) 1 (3.8) 0 (0.0) 1 (2.2) 1 (2.4)

湿疹 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (4.8)

皮脂欠乏性湿

疹 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4)

そう痒症 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4)

ざ瘡 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (7.7) 0 (0.0) 2 (4.3) 0 (0.0)

薬疹 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (8.7) 0 (0.0) 2 (4.8)

紅色汗疹 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (7.7) 0 (0.0) 2 (4.3) 0 (0.0)

発疹 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (7.7) 1 (4.3) 2 (4.3) 1 (2.4)

眼障害

1 (5.0) 3 (15.8) 1 (3.8) 3 (13.0) 2 (4.3) 6 (14.3)

複視 0 (0.0) 2 (10.5) 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 3 (7.1)

結膜炎 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.3) 1 (2.2) 1 (2.4)

アレルギー性 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4)


NPC-04－NPC-04

投与群*1


投与群*1

計

男性

N=20

n（％）

女性

N=19

n（％）

男性

N=26

n（％）

女性

N=23

n（％）

男性

N=46

n（％）

女性

N=42

n（％）

結膜炎

免疫系障害

1 (5.0) 0 (0.0) 2 (7.7) 1 (4.3) 3 (6.5) 1 (2.4)

季節性アレル

ギー 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.3) 1 (2.2) 1 (2.4)

薬物過敏症 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (7.7) 0 (0.0) 2 (4.3) 0 (0.0)

血液および

リンパ系障

害

1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 0 (0.0)

白血球減少症 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 0 (0.0)

耳および迷

路障害 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (4.8)

回転性めまい 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (4.8)

一般・全身

障害および

投与部位の

状態

1 (5.0) 1 (5.3) 2 (7.7) 2 (8.7) 3 (6.5) 3 (7.1)

発熱 1 (5.0) 1 (5.3) 1 (3.8) 2 (8.7) 2 (4.3) 3 (7.1)

感染症およ

び寄生虫症

14 (70.0) 10 (52.6) 12 (46.2) 13 (56.5) 26 (56.5) 23 (54.8)

鼻咽頭炎 9 (45.0) 5 (26.3) 4 (15.4) 9 (39.1) 13 (28.3) 14 (33.3)

上気道感染 4 (20.0) 3 (15.8) 3 (11.5) 1 (4.3) 7 (15.2) 4 (9.5)

インフルエン

ザ 4 (20.0) 2 (10.5) 1 (3.8) 2 (8.7) 5 (10.9) 4 (9.5)

胃腸炎 1 (5.0) 3 (15.8) 1 (3.8) 1 (4.3) 2 (4.3) 4 (9.5)

気管支炎 1 (5.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 1 (2.4)

感染性皮膚炎 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 0 (0.0)

歯肉炎 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 0 (0.0)

耳下腺炎 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 0 (0.0)

咽頭炎 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.3) 1 (2.2) 1 (2.4)

副鼻腔炎 1 (5.0) 0 (0.0) 1 (3.8) 0 (0.0) 2 (4.3) 0 (0.0)

水痘 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 0 (0.0)

急性副鼻腔炎 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4)

ウイルス性胃

腸炎 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4)

帯状疱疹 0 (0.0) 1 (5.3) 1 (3.8) 0 (0.0) 1 (2.2) 1 (2.4)

伝染性軟属腫 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4)

マイコプラズ

マ性肺炎 0 (0.0) 1 (5.3) 1 (3.8) 1 (4.3) 1 (2.2) 2 (4.8)

中耳炎 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (7.7) 0 (0.0) 2 (4.3) 0 (0.0)


NPC-04－NPC-04

投与群*1


投与群*1

計

男性

N=20

n（％）

女性

N=19

n（％）

男性

N=26

n（％）

女性

N=23

n（％）

男性

N=46

n（％）

女性

N=42

n（％）

ストレプトコ

ッカス感染 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.8) 3 (13.0) 1 (2.2) 3 (7.1)

傷害，中毒

および処置

合併症

8 (40.0) 6 (31.6) 2 (7.7) 3 (13.0) 10 (21.7) 9 (21.4)

頭部損傷 1 (5.0) 3 (15.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 3 (7.1)

挫傷 2 (10.0) 1 (5.3) 1 (3.8) 0 (0.0) 3 (6.5) 1 (2.4)

擦過傷 1 (5.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 1 (2.4)

口唇損傷 1 (5.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 1 (2.4)

節足動物刺傷 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 0 (0.0)

第 2 度熱傷 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 0 (0.0)

裂傷 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 0 (0.0)

靭帯捻挫 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 0 (0.0)

橈骨骨折 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 0 (0.0)

創傷 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 0 (0.0)

節足動物咬傷 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (4.8)

顔面損傷 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4)

転倒 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (4.8)

歯肉損傷 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4)

損傷 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4)

引っかき傷 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4)

皮下血腫 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4)

臨床検査 0 (0.0) 1 (5.3) 2 (7.7) 0 (0.0) 2 (4.3) 1 (2.4)

体重増加 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4)

代謝および

栄養障害 0 (0.0) 1 (5.3) 1 (3.8) 0 (0.0) 1 (2.2) 1 (2.4)

食欲減退 0 (0.0) 1 (5.3) 1 (3.8) 0 (0.0) 1 (2.2) 1 (2.4)

精神障害

2 (10.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (4.3) 0 (0.0)

活動性低下 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 0 (0.0)

不眠症 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 0 (0.0)

生殖器系及

び胸障害 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4)

性器出血 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4)

呼吸器，胸

郭および縦

隔障害

4 (20.0) 4 (21.1) 0 (0.0) 3 (13.0) 4 (8.7) 7 (16.7)

アレルギー性

鼻炎 2 (10.0) 3 (15.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (4.3) 3 (7.1)

鼻出血 1 (5.0) 2 (10.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 2 (4.8)


NPC-04－NPC-04

投与群*1


投与群*1

計

男性

N=20

n（％）

女性

N=19

n（％）

男性

N=26

n（％）

女性

N=23

n（％）

男性

N=46

n（％）

女性

N=42

n（％）

喘息 1 (5.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 1 (4.3) 1 (2.2) 2 (4.8)

無呼吸 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.2) 0 (0.0)

鼻閉塞 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4)

上気道の炎症 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 2 (8.7) 0 (0.0) 3 (7.1) *1：B1301試験で割り付けられた投与群で，いずれも B1301E1試験で NPC-04投与群に割り付けられた Appendix : Table 14.3.1-1.10 ⑥ 体重別

0～52 週での 5％以上発現した体重別の有害事象を Table 4.2.2-22 に示した。

0～52 週での体重別の有害事象発現率は， 20 kg 未満で 72.7％（8/11 例），20 kg 以上 29

kg 未満で 95.5％（21/22 例），29 kg 以上 39 kg 未満で 90.3％（28/31 例），39 kg 以上 60 kg

未満で 100.0％（21/21 例），60 kg 以上で 100.0％（3/3 例）であった。

Table 4.2.2-22 5％以上発現した有害事象（体重別）

<20 kg

N=11

n（％）

20-<29 kg

N=22

n（％）

29-<39 kg

N=31

n（％）

39-<60 kg

N=21

n（％）

≧60 kg

N=3

n（％）

有害事象発現例数 8 (72.7) 21 (95.5) 28 (90.3) 21 (100.0) 3 (100.0)

神経系障害

2 (18.2) 8 (36.4) 15 (48.4) 12 (57.1) 1 (33.3)

傾眠 1 (9.1) 6 (27.3) 12 (38.7) 6 (28.6) 1 (33.3)

浮動性めまい 1 (9.1) 1 (4.5) 2 (6.5) 4 (19.0) 0 (0.0) 頭痛 0 (0.0) 1 (4.5) 2 (6.5) 2 (9.5) 0 (0.0)

胃腸障害

4 (36.4) 8 (36.4) 8 (25.8) 9 (42.9) 1 (33.3)

嘔吐 3 (27.3) 3 (13.6) 3 (9.7) 2 (9.5) 0 (0.0) 齲歯 0 (0.0) 1 (4.5) 1 (3.2) 2 (9.5) 0 (0.0) 便秘 0 (0.0) 2 (9.1) 0 (0.0) 2 (9.5) 0 (0.0) 悪心 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 3 (14.3) 0 (0.0) 下痢 1 (9.1) 1 (4.5) 0 (0.0) 1 (4.8) 1 (33.3)

腹部痛 0 (0.0) 1 (4.5) 0 (0.0) 3 (14.3) 0 (0.0) 口内炎 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (9.7) 0 (0.0) 0 (0.0)

皮膚および皮

下組織障害 1 (9.1) 6 (27.3) 8 (25.8) 8 (38.1) 1 (33.3) 接触性皮膚炎 1 (9.1) 2 (9.1) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0)


<20 kg

N=11

n（％）

20-<29 kg

N=22

n（％）

29-<39 kg

N=31

n（％）

39-<60 kg

N=21

n（％）

≧60 kg

N=3

n（％）

ざ瘡 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.8) 1 (33.3)

紅色汗疹 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0)

発疹 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 1 (4.8) 0 (0.0)

眼障害

0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 6 (28.6) 0 (0.0)

複視 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.2) 2 (9.5) 0 (0.0)

結膜炎 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (9.5) 0 (0.0)

免疫系障害 0 (0.0) 1 (4.5) 3 (9.7) 0 (0.0) 0 (0.0)

薬物過敏症 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0)

一般・全身障

害および投与

部位の状態

1 (9.1) 3 (13.6) 1 (3.2) 1 (4.8) 0 (0.0)

発熱 1 (9.1) 3 (13.6) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0)

感染症および

寄生虫症

7 (63.6) 14 (63.6) 17 (54.8) 9 (42.9) 2 (66.7)

鼻咽頭炎 5 (45.5) 6 (27.3) 8 (25.8) 7 (33.3) 1 (33.3)

上気道感染 2 (18.2) 4 (18.2) 4 (12.9) 1 (4.8) 0 (0.0)

インフルエン

ザ 2 (18.2) 3 (13.6) 3 (9.7) 0 (0.0) 1 (33.3)

胃腸炎 1 (9.1) 4 (18.2) 0 (0.0) 1 (4.8) 0 (0.0)

副鼻腔炎 0 (0.0) 2 (9.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

麦粒腫 1 (9.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

喉頭炎 1 (9.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

中耳炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.2) 0 (0.0) 1 (33.3)

肺炎 1 (9.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

ストレプトコ

ッカス感染 0 (0.0) 3 (13.6) 0 (0.0) 1 (4.8) 0 (0.0)

傷害，中毒お

よび処置合併

症

2 (18.2) 4 (18.2) 4 (12.9) 6 (28.6) 3 (100.0)

頭部損傷 0 (0.0) 1 (4.5) 0 (0.0) 3 (14.3) 0 (0.0)

挫傷 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 2 (66.7)

擦過傷 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0)

口唇損傷 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (9.5) 0 (0.0)

転倒 1 (9.1) 1 (4.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

節足動物咬傷 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (9.5) 0 (0.0)

橈骨骨折 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (33.3)

鎖骨骨折 1 (9.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

呼吸器，胸郭

および縦隔障

害

1 (9.1) 6 (27.3) 2 (6.5) 1 (4.8) 1 (33.3)

アレルギー性

鼻炎 0 (0.0) 3 (13.6) 2 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0)


<20 kg

N=11

n（％）

20-<29 kg

N=22

n（％）

29-<39 kg

N=31

n（％）

39-<60 kg

N=21

n（％）

≧60 kg

N=3

n（％）

喘息 1 (9.1) 1 (4.5) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0)

上気道の炎症 0 (0.0) 2 (9.1) 1 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Appendix : Table 14.3.1-1.11 ⑦ 内用懸濁液から錠剤への切替え投与時に発現した有害事象

本試験において，全 NPC-04 投与期間で内用懸濁液から錠剤へ切替え後の有害事象発現

例数・発現率を Table 4.2.2-23 に示した。

B1301E1 試験期間中に治験薬を内用懸濁液から錠剤に切り替えた症例を対象にした錠剤

切替え後の有害事象の発現率は 96.4％（27/28 例）であった。

症状別にみると，発現率が高かった有害事象は，「感染症および寄生虫症」（85.7％，

24/28 例），「神経系障害」（39.3％，11/28 例）及び「傷害，中毒および処置合併症」

（28.6％，8/28 例）であった。このうち発現率が最も高かった有害事象は，鼻咽頭炎

（57.1％，16/28 例）であり，次いで傾眠（32.1％，9/28 例），インフルエンザ（28.6％，

8/28 例），挫傷（14.3％，4/28 例）の順であった。錠剤に切り替えた後に発現した有害事

象で特に特徴的なものはみられなかった。

なお，錠剤切替え後に発現した重篤な有害事象は，痙攣（被験者番号 /00003）のみ

であり，治験薬の投与を中止した有害事象は，傾眠（1 例，被験者番号 /00004）のみ

であった。

Table 4.2.2-23 内用懸濁液から錠剤へ切替え後の有害事象発現例数・発現率

NPC-04

N=28

n（％）


24 (85.7)

鼻咽頭炎 16 (57.1)

インフルエンザ 8 (28.6)

胃腸炎 3 (10.7)

中耳炎 3 (10.7)

上気道感染 3 (10.7)

感染性皮膚炎 1 (3.6)

毛包炎 1 (3.6)

ウイルス性胃腸炎 1 (3.6)

膿痂疹 1 (3.6)

伝染性軟属腫 1 (3.6)

外耳炎 1 (3.6)


NPC-04

N=28

n（％）

耳下腺炎 1 (3.6)

咽頭炎 1 (3.6)

マイコプラズマ性肺炎 1 (3.6)

気道感染 1 (3.6)

副鼻腔炎 1 (3.6)

レンサ球菌感染 1 (3.6)

神経系障害

11 (39.3)

傾眠 9 (32.1)


痙攣 1 (3.6)

振戦 1 (3.6)

傷害，中毒および処置合併症

8 (28.6)

挫傷 4 (14.3)

擦過傷 2 (7.1)

靱帯捻挫 2 (7.1)

節足動物咬傷 1 (3.6)

足骨折 1 (3.6)

橈骨骨折 1 (3.6)

創傷 1 (3.6)

胃腸障害

8 (28.6)

齲歯 2 (7.1)

下痢 2 (7.1)

嘔吐 2 (7.1)

口唇炎 1 (3.6)

口内炎 1 (3.6)

歯痛 1 (3.6)


7 (25.0)

湿疹 2 (7.1)

ざ瘡 1 (3.6)

皮膚炎 1 (3.6)

アトピー性皮膚炎 1 (3.6)

接触性皮膚炎 1 (3.6)

皮膚乾燥 1 (3.6)

皮脂欠乏性湿疹 1 (3.6)


NPC-04

N=28

n（％）

眼障害

4 (14.3)

複視 2 (7.1)

眼の異常感 1 (3.6)

アレルギー性結膜炎 1 (3.6)

呼吸器，胸郭および縦隔障害

3 (10.7)

鼻出血 2 (7.1)

アレルギー性鼻炎 2 (7.1)

喘息 1 (3.6)

上気道の炎症 1 (3.6)

精神障害

2 (7.1)

注意欠陥多動性障害 1 (3.6)

不眠症 1 (3.6)

臨床検査

2 (7.1)

心電図 QT延長 1 (3.6)

心電図 ST部分下降 1 (3.6)

血液およびリンパ系障害 1 (3.6)

白血球減少症 1 (3.6)

耳および迷路障害 1 (3.6)


心臓障害 1 (3.6)

左脚ブロック 1 (3.6)

生殖系および乳房障害 1 (3.6)

月経困難症 1 (3.6) 錠剤投与後に発現した有害事象を記載（追跡期は除く）。 Appendix : Table14.3.1-3.1 ⑧ 本試験期間中に 15 歳以上となった症例での有害事象

本試験期間中に 15 歳以上となった症例での有害事象を Table 4.2.2-24 に示した。

本試験期間中に 15 歳以上となった症例を対象に投与 0 日目から 2nd カットオフ時までに

発現した有害事象を評価した。投与 0 日目から 2nd カットオフ時までの有害事象発現率は

71.4％（10/14 例）であった。発現率が高かった症状別有害事象は鼻咽頭炎（4 例），胃腸

炎及び傾眠（各 2 例）であり，その他は 1 例での発現であった。15 歳以降に発現した有害

事象で特徴的なものはなかった。


Table 4.2.2-24 本試験期間中に 15 歳以上となった症例での有害事象発現例数・発現率

NPC-04

N=14

n（％）

有害事象発現例数 10 (71.4)

神経系障害

2 (14.3)

傾眠 2 (14.3)

振戦 1 (7.1)


1 (7.1)

靱帯捻挫 1 (7.1)

擦過傷 1 (7.1)

胃腸障害

2 (14.3)

腹部痛 1 (7.1)

齲歯 1 (7.1)

下痢 1 (7.1)

悪心 1 (7.1)

口内炎 1 (7.1)

嘔吐 1 (7.1)


2 (14.3)

接触性皮膚炎 1 (7.1)

湿疹 1 (7.1)

眼障害

2 (14.3)

眼の異常感 1 (7.1)

複視 1 (7.1)

臨床検査

2 (14.3)

心電図 QT延長 1 (7.1)

心電図 ST部分下降 1 (7.1)



心臓障害 1 (7.1)

左脚ブロック 1 (7.1)

代謝および栄養障害 1 (7.1)

脱水 1 (7.1)

生殖系および乳房障害

1 (7.1)

月経困難症 1 (7.1)

性器出血 1 (7.1)

感染症および寄生虫症 7 (50.0)


NPC-04

N=14

n（％）

鼻咽頭炎 4 (28.6)

胃腸炎 2 (14.3)

インフルエンザ感染 1 (7.1)

気道感染 1 (7.1)

上気道感染 1 (7.1) 錠剤投与後に発現した有害事象を記載（追跡期は除く）。 Source : Table14.3.1-3.2 ⑨ 発現時期別

発現時期別の有害事象は，B1301 試験を含む NPC-04 の累積投与期間の長期安全性を評

価することを目的として，B1301 試験又は B1301E1 試験において NPC-04 が 1 回以上投与

されたすべての被験者を含む併合データ（プラセボ投与期のデータは集計から除外）を用

い，2nd カットオフ時（最終評価時）までのデータに基づき評価した。

本評価による症状別の発現時期別有害事象の発現率・発現症例数を Table 4.2.2-25 に示し

た。

投与 0 日目から 2nd カットオフ時までの発現時期別の有害事象は，全体の発現率が投与

0 日目から 14 日目未満で 71.9％（69/96 例）と，他の時期と比べて高かった。14 日目以降

から 720 日目までの発現率は同程度（33.3～60.5％）であった。

投与 0 日目から 14 日目未満で発現率が高かった器官分類別の有害事象は，「神経系障

害」（37.5％），「胃腸障害」（17.7％），及び「皮膚および皮下組織障害」（15.6％）の

順であった。

これらの器官分類別のうち，投与 0 日目から 14 日目未満で特に発現率が高かった期間症

状別有害事象は，傾眠（30.2％），嘔吐（8.3％），浮動性めまい及び鼻咽頭炎（各 6.3％）

であった（Table 14.3.1-2.5）。


Table 4.2.2-25 有害事象の発現率・発現症例数（発現時期別，投与 0 日目～2nd カットオフ）

0-<14

N=96

n（％）

14-<30

N=81

n（％）

30-<90

N=76

n（％）

90-<180

N=67

n（％）

180-

<270

N=57

n（％）

270-

<360

N=53

n（％）

360-

<450

N=47

n（％）

450-

<540

N=39

n（％）

540-

<630

N=32

n（％）

630-

<720

N=25

n（％）

720-

<810

N=18

n（％）

810-

<900

N=17

n（％）

900-

<990

N=9

n（％）

990-

<1,080

N=5

n（％）

1,080-

<1,170

N=3

n（％）

有害事象発現例数 69(71.9) 35(43.2) 46(60.5) 36(53.7) 24(42.1) 25(47.2) 21(44.7) 14(35.9) 16(50.0) 13(52.0) 3(16.7) 7(41.2) 3(33.3) 2(40.0) 1(33.3)

血液およびリンパ系障害 1(1.0) 1(1.2) 1(1.3) 0(0.0) 1(1.8) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)

心臓障害 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(3.1) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)

耳および迷路障害 1(1.0) 2(2.5) 1(1.3) 1(1.5) 0(0.0) 0(0.0) 1(2.1) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)

眼障害 4(4.2) 3(3.7) 3(3.9) 1(1.5) 1(1.8) 1(1.9) 1(2.1) 1(2.6) 0(0.0) 1(4.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(20.0) 0(0.0)

胃腸障害 17(17.7) 5(6.2) 8(10.5) 14(20.9) 3(5.3) 3(5.7) 1(2.1) 1(2.6) 2(6.3) 0(0.0) 1(5.6) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)

一般・全身障害および投与部

位の状態 3(3.1) 0(0.0) 2(2.6) 4(6.0) 0(0.0) 1(1.9) 1(2.1) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(5.9) 1(11.1) 0(0.0) 0(0.0)

免疫系障害 2(2.1) 1(1.2) 1(1.3) 1(1.5) 0(0.0) 1(1.9) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)

感染症および寄生虫症 10(10.4) 13(16.0) 30(39.5) 24(35.8) 15(26.3) 16(30.2) 13(27.7) 6(15.4) 8(25.0) 8(32.0) 2(11.1) 2(11.8) 1(11.1) 0(0.0) 1(33.3)

傷害，中毒および処置合併症 5(5.2) 1(1.2) 7(9.2) 7(10.4) 5(8.8) 3(5.7) 3(6.4) 6(15.4) 1(3.1) 2(8.0) 1(5.6) 2(11.8) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)

臨床検査 0(0.0) 3(3.7) 1(1.3) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 2(4.3) 0(0.0) 3(9.4) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)

代謝および栄養障害 2(2.1) 2(2.5) 1(1.3) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(3.1) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)

良性，悪性および詳細不明の

新生物（嚢胞およびポリープ

を含む） 1(1.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)

神経系障害 36(37.5) 11(13.6) 8(10.5) 4(6.0) 5(8.8) 2(3.8) 3(6.4) 3(7.7) 1(3.1) 1(4.0) 0(0.0) 1(5.9) 1(11.1) 1(20.0) 0(0.0)

精神障害 0(0.0) 1(1.2) 0(0.0) 1(1.5) 0(0.0) 1(1.9) 0(0.0) 1(2.6) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(11.1) 0(0.0) 0(0.0)

生殖系および乳房障害 1(1.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(1.5) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(3.1) 1(4.0) 1(5.6) 1(5.9) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 3(3.1) 2(2.5) 7(9.2) 3(4.5) 3(5.3) 6(11.3) 2(4.3) 1(2.6) 2(6.3) 3(12.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(20.0) 0(0.0)

皮膚および皮下組織障害 15(15.6) 2(2.5) 8(10.5) 5(7.5) 3(5.3) 1(1.9) 3(6.4) 1(2.6) 2(6.3) 0(0.0) 0(0.0) 1(5.9) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)

2.7.6 個々の試験のまとめ NPC-04/オクスカルバゼピン ⑩ 後観察期に発現した有害事象

後観察期での有害事象発現率は，6.8％（3/44 例）であった。後観察期で発現した有害事

象を症状別にみると，マイコプラズマ性肺炎，上気道感染，挫傷，口唇損傷各 1 例であ

った（Table 4.2.2-26）。いずれの事象も治験薬との関連は否定できると判断された。

Table 4.2.2-26 後観察期で有害事象発現率・発現症例数

NPC-04*1 N = 17

プラセボ*1 N =27

計 N = 44

n（％） n（％） n（％）

有害事象発現例数 2 (11.8) 1 (3.7) 3 (6.8)


1 (5.9) 1 (3.7) 2 (4.5)

マイコプラズマ性肺炎 0 (0.0) 1 (3.7) 1 (2.3)

上気道感染 1 (5.9) 0 (0.0) 1 (2.3)


1 (5.9) 0 (0.0) 1 (2.3)

挫傷 1 (5.9) 0 (0.0) 1 (2.3)

口唇損傷 1 (5.9) 0 (0.0) 1 (2.3)

*1：B1301試験で割り付けられた投与群で，いずれも B1301E1試験で NPC-04投与群に割り付けられた


重篤な有害事象の一覧を Table 4.2.2-27 に示した。

0～52 週の重篤な有害事象の発現率は，全体で 8.0％（7/88 例）であった（Table 14.3.1-

1.13）。

0～52 週で発現した重篤な有害事象は，嘔吐（1 例），痙攣（1 例），マイコプラズマ性

肺炎（3 例），薬物過敏症（2 例）及び肺炎（1 例）であった。このうち嘔吐（1 例）及び

薬物過敏症（2 例）は，治験薬の投与中止に至り，いずれも治験薬との関連は否定できな

いと判断された。

1 例（被験者番号 /00005）の嘔吐は治験薬投与終了 52 日後に消失し，他の 1 例（被

験者番号 /00006）の薬物過敏症は，治験薬投与終了 16 日後に消失が確認された（重篤

な有害事象に関する報告書より）。

治験薬の投与中止に至らなかった重篤な有害事象は，痙攣（1 例）のみで，治験薬の関

連を否定できないと判断され，入院加療により消失した。それ以外はいずれも入院加療に

より消失し，治験薬との関連を否定できると判断された。

52 週から 2nd カットオフ時点までに発現した重篤な有害事象は，脱水（1 例）であった。



被験者

番号年齢性別試験期既往歴有害事象

発現時

投与量

（mg/kg/日）

発現日

（日）

持続

期間

（日）

剤型重症度因果


/00004 6 女性移行期鼻咽頭炎気管支肺炎 ― -21 11 ― 中等度なし 3,5

NPC-04投与開始前 21日に，38.5℃の発熱が認められた。その翌日に

発作を発現し意識レベルが低下したことで小児科外来へ搬送された。

適切な処置後，NPC-04投与開始前 19日に入院したが，咳嗽及び嘔気が

みられた。胸部レントゲンで右下肺野，左肺門部～下肺野に浸潤が認

められた。同日治験薬の最終投与となり B1301試験を完了し，B1301E1

試験へ移行した。NPC-04投与開始前 11日に回復し，退院した。本事象

は気管支肺炎であり，治験担当医師は，治験薬との関連は否定できる

と判断した。

/00003 9 女性 0-52週脳症痙攣 41.2 223 2 T 中等度あり 3,5

NPC-04投与 223日後に，けいれん発作の頻発を認めた。発作は治ま

ったが，意識障害を継続し，入院した。224日後に回復し退院した。治

験担当医師は，治験薬との関連は否定できないと判断した。

/00005 5 男性 0-52週

鼻咽頭炎，気管支

炎，舌損傷嘔吐 26.7 61 － b) S 高度あり 2,3,5

NPC-04投与 61日後，嘔吐を発現したが，65日後に回復した。71日

後に再度嘔吐を発現し，NPC-04投与を中止した。治験担当医師は，治

験薬との関連は否定できないと判断した。

/00003 13 女性 0-52週なしマイコプラズマ性肺炎 39.2 257 24 S 中等度なし 3,5

NPC-04投与 257日後に，発熱及び咳嗽を発現したが 264日後に点滴

投与により一時的に改善した。265日後に再度咳嗽を発現し，マイコプ

ラズマ肺炎疑いと診断された。治験担当医師は，治験薬との関連は否

定できると判断した。

/00006 a) 11 男性 0-52週なしマイコプラズマ性肺炎 8.9 129 5 S 高度なし 3,5

NPC-04投与 120日後に，効果不十分のため，NPC-04投与を中止し

た。129日後に，1週間前より食欲不振及び微熱が続き，血液検査の結

果 CRPが 16.6 mg/dLと高値であったため，肺炎を疑った。133日後に

回復したため退院した。治験担当医師は，治験薬との関連は否定でき

ると判断した。

10 男性 0-52週先天性心臓疾患，薬物過敏症 9.4 1 28 S 高度あり 2,3,5 NPC-04投与 1日後に，膝に小紅斑を発現し，4日後に手に発疹を発


被験者

番号年齢性別試験期既往歴有害事象

発現時

投与量

（mg/kg/日）

発現日

（日）

持続

期間

（日）



/00001 低酸素性虚血性脳

症，硬膜下血腫現し，眠気及びふらつきも認めた。7日後に皮疹の範囲が拡大し，40℃

台の発熱が認められ，NPC-04投与を中止した。8日後に紅斑が全身に

拡大し，薬疹と診断され入院した。11日後に退院し，28日後に回復し

た。治験担当医師は，治験薬との関連は否定できないと判断した。

/00006 12 男性 0-52週

ウイルス性脳炎，

腎結石症，尿路感

染，気管支炎薬物過敏症 27.0 10 － c) S 高度あり 1,2,3,5

NPC-04投与 10日後に，，発熱（38℃台）を発現し，14日後も発熱

が継続していたこと，及び部分発作回数が増加したことから，入院し

た。17日後も発熱は継続し，薬剤アレルギーを示す所見はなかった

が，治験担当医師の判断により休薬した。20日後に体温は 36℃台で推

移し，部分発作回数は減少した。治験担当医師の判断により試験を中

止した。治験担当医師は，治験薬との関連は否定できないと判断し

た。

/00007 10 女性 0-52週硬膜下血腫除去マイコプラズマ性肺炎 40.0 29 5 S 中等度なし 3,5

NPC-04投与 29日後に，健康診断で左肺野の透過性低下がみられ，マ

イコプラズマ肺炎と診断され入院した。33日後に回復し退院した。治

験担当医師は，治験薬との関連は否定できると判断した。

/00014 5 男性 0-52週肺炎肺炎 37.5 21 5 S 中等度なし 3,5

NPC-04投与 21日後に，4～5日前より発現した咳嗽及び鼻汁の改善

が抗生剤・去痰剤投与後も認められず，他院受診により肺炎と診断さ

れ入院した。25日後に退院し，42日後に回復していることを確認し

た。治験担当医師は，治験薬との関連は否定できると判断した。

/00010 13 女性

52週-2ndカットオフ

なし脱水 35.3 526 28 S 中等度なし 3,5

NPC-04投与 530日後に，嘔吐を発現し，538日後に嘔吐を継続し，

脱水の所見を認め，入院した。542日後に退院し，553日後に回復を確

認した。治験担当医師は，脱水を猛暑に伴う脱水と診断し，治験薬と

の関連は否定できると判断した。

剤型：T = 錠剤，S = 内用懸濁液 B1301E1試験の治験薬投与開始日を 0日目として算出，持続期間：－ = 継続中処置：1 = 治験薬の用量調節又は中断，2 = 治験薬の投与中止，3 = 薬物治療，4 = 非薬物療法，5 = 入院又は入院期間の延長 a) 追跡期での発現。 b) 重篤な有害事象に関する報告書より，治験薬投与終了 52日後に消失した。 c) 重篤な有害事象に関する報告書より，治験薬投与終了 16日後に消失した。

2.7.6 個々の試験のまとめ NPC-04/オクスカルバゼピン治験薬の投与中止に至った有害事象

投与中止に至った有害事象の一覧を Table 4.2.2-28 に示した。

0～52 週の投与中止に至った有害事象の発現率は，全体で 17.0％（15/88 例）であった。

52 週～2nd カットオフでの投与中止に至った有害事象はみられなかった（Table 14.3.1

-1.14，Listing 14.3.2-1.3）。

2 例以上に発現した投与中止に至った有害事象は，傾眠，嘔吐及び発疹（3.4％，3/88

例），腹痛，悪心，薬物過敏症，及び薬疹（各 2.3％，2/88 例）であった。プラセボ－

NPC-04 投与群で投与中止に至った有害事象は，1 例（被験者番号 /00005）の疲労を除

き，すべて切替え後 2 週間以内の発現であった。

投与中止に至った有害事象は，発疹（被験者番号 /00009）を除き，いずれも治験薬

との関連は否定できないと判断された。

なお，嘔吐（被験者番号 /00005），薬物過敏症（被験者番号 /00001 及び

/00006）は重篤な有害事象として報告された。

52 週～2nd カットオフまでの間に新たに投与中止に至った有害事象を発現した症例はいな

かった。


被験者


発現時

投与量

（mg/kg/日）

発現日

（日）

持続

期間

（日）


関係処置

最終

投与日

（日）

NPC-04―NPC-04投与群＊1

/00004 13 男性 0-52週傾眠 32.6 78 7 T 高度あり 2 83

/00005 5 男性 0-52週嘔吐 26.7 61 － a) S 高度あり

2,3,

5 77

/00001 11 女性 0-52週複視，傾眠 26.9 16 13 S 高度あり 1,2 30

/00005 9 女性 0-52週運動失調，悪心 18.0 14 2 S 高度あり 1,2 20

プラセボーNPC-04投与群＊1

/00001 10 男性 0-52週薬物過敏症 9.4 1 28 S 高度あり

2,3,

5 7

/00005 13 男性 0-52週疲労 24.0 92 21 S 高度あり 1,2 103

/00002 11 女性 0-52週薬疹 26.7 8 14 S 高度あり 2,3 11

11 男性 0-52週発疹 37.0 12 7 S 高度あり 1,2,3 13


被験者


発現時

投与量

（mg/kg/日）

発現日

（日）

持続

期間

（日）


関係処置

最終

投与日

（日）

/00002

/00006 12 男性 0-52週薬物過敏症 27.0 10 － b) S 高度あり

1,2,

3,5 20

/00009 8 女性 0-52週発疹 18.0 8 12 S 高度なし 2 9

/00005 14 男性 0-52週

浮動性めまい，悪心

頭痛，嘔吐

腹痛

8.9

17.8

8.9

2

5

6

6

3

2

S 高度あり

2

2,3

2

6

/00001 12 男性 0-52週発疹 27.2 8 3 S 高度あり 2 9

/00005 10 女性 0-52週薬疹 26.8 8 10 S 高度あり 1,2,3 11

/00006 7 男性 0-52週

傾眠

腹痛，嘔吐

26.7

44.6

10

11

9

8 S 高度あり 2 24

/00001 10 男性 0-52週紅斑 9.0 14 8 S 高度あり 2,3 14

*1：B1301試験で割り付けられた投与群で，いずれも B1301E1試験で NPC-04投与群に割り付けられた。剤型：T = 錠剤，S = 内用懸濁液 B1301E1試験の治験薬投与開始日を 0日目として算出，－ = 継続中処置：1 = 治験薬の用量調節又は中断，2 = 治験薬の投与中止，3 = 薬物治療，4 = 非薬物療法，

5 = 入院又は入院期間の延長 a) 重篤な有害事象に関する報告書より，治験薬投与終了 52日後に消失した。 b) 重篤な有害事象に関する報告書より，治験薬投与終了 16日後に消失した。治験薬の用量調節又は中断に至った有害事象

0～52 週の治験薬の用量調節又は中断に至った有害事象の発現率は，全体で 29.5％

（26/88 例）であった（Table 14.3.1-1.15）。

発現率が最も高かった治験薬の用量調節又は中断に至った有害事象は，傾眠であり，次

いで悪心，及び浮動性めまいであった。

治験薬の用量調節又は中断に至った有害事象のうち投与中止に至った有害事象は，複視，

傾眠，悪心，運動失調，疲労，発疹，薬物過敏症，及び薬疹（各 1 例）であった。いずれ

も治験薬との関連は否定できないと判断された。1 例（被験者番号 /00006）の薬物過

敏症は重篤な有害事象として報告された。

臨床検査値



血液検査において 0～52 週では，「臨床的に注目すべき異常」に 2 例以上該当した項目

は，白血球数低値 5 例（5.7％），好酸球高値 3 例（3.9％），リンパ球高値 2 例（2.6％）

であった。

このうち，白血球数低値に該当した 2 例（被験者番号 /00010， /00018）に臨床

検査値異常（白血球減少症）が報告された。1 例（被験者番号 /00010）は，B1301 試

験で発現し，処置を要さなかったが 2nd カットオフ時点で継続していた。

生化学検査において 0～52 週では，臨床的に注目すべき異常に 2 例以上該当した項目は

なく，ナトリウム低値及びクレアチニン低値がぞれぞれ 1 例にのみ該当した。これらの症

例は，0～52 週にナトリウム低値又はクレアチニン低値に関連する有害事象の報告はなか

ったが，1 例（被験者番号 /00015）が B1301 試験で低ナトリウム血症を発現し，2nd

カットオフ時点で継続していた。

特に注目すべき肝機能検査値異常の基準に該当した症例はいなかった（Table 14.3-2.14）。

尿検査において 0～52 週では，いずれかの投与群で「臨床的に注目すべき異常」に 2 例

以上該当した項目は，尿比重高値 6 例（8.5％）及び pH 高値 3 例（4.2％）であった。なお，

尿比重高値又は pH 高値に該当した症例で，尿検査に関連する有害事象の発現はなかった。


検査項目

臨床検査値

異常の基準

NPC-04－

NPC-04

投与群＊1

N=39

プラセボ－

NPC-04

投与群＊1

N=49

計

N=88

n（％） n（％） n（％）

血液学的検

査

ヘモグロビン < 10 g/dL 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

> 20 g/dL 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

ヘマトクリット < 30 vol％ 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

> 60 vol％ 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

白血球数 < 3000 /mm3 * 2/39 (5.1) 3/49 (6.1) 5/88 (5.7)

> 15000 /mm3 0/38 (0.0) 0/39 (0.0) 0/77 (0.0)

好中球 < 30％ 0/38 (0.0) 1/39 (2.6) 1/77 (1.3)

> 90％ 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

リンパ球 < 10％ 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

> 60％ 0/36 (0.0) 2/40 (5.0) 2/76 (2.6)

単球 > 20％ 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

好酸球 > 10％ 1/37 (2.7) 2/39 (5.1) 3/76 (3.9)

好塩基球 > 6％ 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

血小板数 < 100000 /mm3 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

> 600000 /mm3 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)


検査項目

臨床検査値

異常の基準

NPC-04－

NPC-04

投与群＊1

N=39

プラセボ－

NPC-04

投与群＊1

N=49

計

N=88

n（％） n（％） n（％）

生化学的検

査

ALT > 110 U/L 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

AST > 100 U/L 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

ALP > 280 U/L － 0/1 (0.0) 0/1 (0.0)

BUN < 2 mg/dL 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

> 40 mg/dL 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

総ビリルビン > 2.5 mg/dL 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

クレアチニン < 0.2 mg/dL 0/38 (0.0) 1/40 (2.5) 1/78 (1.3)

> 2.5 mg/dL 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

Na < 125 mEq/L * 1/39 (2.6) 0/49 (0.0) 1/88 (1.1)

> 154 mEq/L 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

K < 3 mEq/L 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

> 6 mEq/L 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

Cl < 85 mEq/L 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

> 119 mEq/L 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

尿酸 < 1.5 mg/dL 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

> 10 mg/dL 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

総蛋白 < 4 g/dL 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

> 9.5 g/dL 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

アルブミン < 2.5 g/dL 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

> 6 g/dL 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

グルコース < 50 mg/dL 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

> 200 mg/dL 0/38 (0.0) 0/40 (0.0) 0/78 (0.0)

尿検査

尿比重 < 1.001 0/37 (0.0) 0/40 (0.0) 0/77 (0.0)

> 1.035 4/34 (11.8) 2/37 (5.4) 6/71 (8.5)

尿糖 > 1+ 0/37 (0.0) 0/40 (0.0) 0/77 (0.0)

pH < 4.0 0/37 (0.0) 0/40 (0.0) 0/77 (0.0)

> 8.0 0/36 (0.0) 3/36 (8.3) 3/72 (4.2)

尿蛋白 > 1+ 0/36 (0.0) 0/40 (0.0) 0/76 (0.0) Total：ベースライン時の測定値が欠測又は「臨床的に注目すべき異常」の基準に該当せず，Ext Week 0～52に 2時点以

上の測定値が得られた被験者数（白血球数,Naを除く） n：0～52週に「臨床的に注目すべき異常」の基準に 2回以上連続して該当した被験者数％は Totalの被験者数に対して算出 * 白血球数 < 3000 /mm3及び Na< 125 mEq/Lのみ， Totalはベースライン時の検査値が欠測又は「臨床的に注目すべき異

常」の基準に該当せず，0～52週に測定値が得られた被験者数



バイタルサイン及び体重の注目すべき異常変動の発現率を Table 4.2.2-30 に示した。0～

52 週では，いずれかの投与群で「臨床的に注目すべき変動」の基準に 2 例以上該当した項

目は，脈拍数低値 10 例（11.4％），収縮期血圧高値 9 例（10.2％），拡張期血圧低値 8 例

（9.1％），及び拡張期血圧高値 5 例（5.7％）であった。

Table 4.2.2-30 バイタルサイン，体重の注目すべき異常変動

項目基準

NPC-04－NPC-04

投与群＊1 N = 39

プラセボ－

NPC-04

投与群＊1 N = 49

計

N=88

n（％） n（％） n（％）

脈拍数低値：70 (50) bpm未満かつベースラインから 15 (15) bpm以上低下 7/39 (17.9) 3/49 (6.1) 10/88 (11.4)

高値：130 (120) bpm超かつベースラインから 15 (15) bpm以上上昇 0/39 (0.0) 1/49 (2.0) 1/88 (1.1)

収縮期

血圧

低値：70 (90) mmHg未満かつベースラインから 20 (20) mmHg以上低下 1/39 (2.6) 2/49 (4.1) 3/88 (3.4)

高値：125 (180) mmHg超かつベースラインから 20 (20) mmHg以上上昇 5/39 (12.8) 4/49 (8.2) 9/88 (10.2)

拡張期

血圧

低値：40 (50) mmHg未満かつベースラインから 15 (15) mmHg以上低下 5/39 (12.8) 3/49 (6.1) 8/88 (9.1)

高値：85 (105) mmHg 超かつベースラインから 15 (15) mmHg以上上昇 0/39 (0.0) 5/49 (10.2) 5/88 (5.7)

体重減少：ベースラインから 7 (7)％以上減少 0/39 (0.0) 0/49 (0.0) 0/88 (0.0)

増加：ベースラインから 13 (7)％以上増加 0/39 (0.0) 0/49 (0.0) 0/88 (0.0) *1：B1301試験で割り付けられた投与群で，いずれも B1301E1試験で NPC-04投与群に割り付けられた。基準値は「12歳未満の基準値（12歳以上の基準値）」を示す。年齢はベースライン時の年齢ベースライン値は，B1301試験の治験薬初回投与前の最終評価時の検査値 0～52週に post-baselineの検査値が得られ，ベースライン時に欠測でな

い症例数

心電図

心電図の臨床的に問題となる異常のシフトテーブルを Table 4.2.2-31 に示した。

ベースライン時に「正常」と判定され，最終評価時に「臨床的に問題となる異常」と判

定された心電図異常は，プラセボ- NPC-04 投与群の 1 例でみられた心電図 QT 延長であり，

有害事象として報告されたが、治験薬との因果関係は否定された。また，52 週までに

NPC-04-NPC-04 投与群で心電図 T 波逆転及び心電図 ST 部分下降（各 1 例）の「臨床的に

問題となる異常」が認められたが，いずれも 52 週には「正常」と判定された。

Table 4.2.2-31 心電図の臨床的に問題となる異常のシフトテーブル

投与群

ベースラインベースライン後

n（％）

正常異常欠測

n（％） n（％） n（％）

NPC-04-NPC-04 (N = 39) 正常 39 (100.0) 28 (71.8) 0 (0.0) 11 (28.2)


投与群

ベースラインベースライン後

n（％）

正常異常欠測

n（％） n（％） n（％）

異常 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

欠測 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

計 39 (100.0) 28 (71.8) 0 (0.0) 11 (28.2)

プラセボ-NPC-04 (N = 49)

正常 48 (98.0) 22 (45.8) 1 (2.1) 25 (52.1)

異常 1 (2.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (100.0)

欠測 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

計 49 (100.0) 22 (45.8) 1 (2.1) 26 (53.1)

Total (N = 88)

正常 87 (98.9) 50 (57.5) 1 (1.1) 36 (41.4)

異常 1 (1.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (100.0)

欠測 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

計 88 (100.0) 50 (57.5) 1 (1.1) 37 (42.0) ベースライン値は，B1301試験の治験薬初回投与前の最終評価時の検査値ベースラインから 52週の変動は各投与群で算出ベースラインの％は，各投与群の症例数に対して算出ベースライン後の％は，ベースラインでの投与群の各カテゴリー別の症例数に対して算出

＜薬物動態＞

PK population 20 例のうち内用懸濁液及び錠剤投与時の薬物濃度データを有する 16 例を

対象に，NPC-04 の剤型切替え前後の PK を評価した。NPC-04 投与 12 時間後の用量補正し

た血漿中 NPC-04 のトラフ濃度（平均値 ± 標準偏差）［単位（µmol/L）/（µmol）］は，内

用懸濁液で 0.000506 ± 0.000202，錠剤で 0.000429 ± 0.000158 であった（Table 4.2.2-32）。

NPC-04 投与 12 時間後の用量補正した血漿中 MHD トラフ濃度（平均値 ± 標準偏差）［単

位（µmol/L）/（µmol）］は，内用懸濁液で 0.0273 ± 0.0124，錠剤で 0.0252 ± 0.0107 であっ

た（Table 4.2.2-33）。NPC-04 投与 12 時間後の用量補正した血漿中 NPC-04 及び MHD 濃度

は，内用懸濁液投与時と錠剤投与時で同程度であった。

Table 4.2.2-32 血漿中 NPC-04 濃度

剤型時期

NPC-04投与群 N=20

単位：（µmol/L）/（µmol）

例数平均値標準偏差％CV 中央値最小値最大値幾何平均

内用

懸濁液

投与後 12時間

（来院 5回目） 16 0.000506 0.0002021 39.9 0.000504 0.00023 0.00085 0.000467

錠剤投与後 12時間

（来院 6回目） 16 0.000429 0.0001582 36.9 0.000441 0.00017 0.00073 0.000399


Table 4.2.2-33 血漿中 MHD 濃度

剤型時期

NPC-04投与群 N=20

単位：（µmol/L）/（µmol）

例数平均値標準偏差％CV 中央値最小値最大値幾何平均

内用

懸濁液

投与後 12時間

（来院 5回目） 16 0.027339 0.0124009 45.4 0.023657 0.01139 0.05171 0.024677

錠剤投与後 12時間

(来院 6回目) 16 0.025243 0.0106604 42.2 0.025995 0.01222 0.05357 0.023320

＜まとめ＞

本試験は，他の抗てんかん薬で十分な効果が認められない部分発作を有する日本人小児

てんかん患者を対象に NPC-04 を長期投与した試験である。

B1301 試験の前観察期からの部分発作頻度は，プラセボから NPC-04 への切替え投与群

では切替え直後から減少が認められ，以降は B1301 試験からの NPC-04 投与群と同程度で

あった。これは CGIC の解析においても同様の傾向であった。プラセボから NPC-04 への

切替え投与群の結果から B1301 試験の NPC-04 投与群で認められた NPC-04 投与後の速や

かな効果が再現され，また両投与群とも 28 週まで効果が持続しており，B1301 試験からの

NPC-04 投与群の長期投与時の有効性が確認された。

器官分類別で「神経系障害」，「胃腸障害」及び「皮膚および皮下組織障害」は，有害

事象，副作用，高度の有害事象，投与中止に至った有害事象，及び治験薬の用量調節及び

中断に至った有害事象，いずれにおいても発現率が高かった。

また，発現時期別の有害事象は，全体で投与 0 日目から 14 日目未満で有害事象発現率が

72.9％（70/96 例）であり，他の時期と比べて高かった。これは，器官分類別で「神経系障

害（37.5％）」，「胃腸障害（17.7％）」，及び「皮膚および皮下組織障害（16.7％）」の

発現率が，他の時期に比べ高かったためと考えられる。

投与 0 日目から 14 日目未満で特に発現率が高かった有害事象は，「神経系障害」で傾眠，

浮動性めまい，「胃腸障害」で嘔吐，「皮膚および皮下組織障害」で発疹であった。

これらの症状は B1301 試験からの NPC-04 投与群よりもプラセボから NPC-04 への切替

え投与群で発現率が高く，B1301 試験の NPC-04 投与群においても，治験薬の投与中止に

至った有害事象又は治験薬の用量調節又は中断に至った有害事象の発現率が最も高かった。

以上より，NPC-04 の投与初期及び用量増量時には「神経系障害」，「胃腸障害」，及び

「皮膚および皮下組織障害」の有害事象が発現する可能性がある。これらの有害事象によ

り，投与中止，用量調節又は中断を要することがある。そのため，特に投与初期には有害

事象の発現に注意し，必要に応じて NPC-04 用量の漸増をより緩徐に行う必要がある。

結論として，他の抗てんかん薬で十分な効果が認められない部分発作を有する日本人小

児てんかん患者を対象に NPC-04 を長期投与した結果，忍容性は良好であり，NPC-04 の長


期投与時の有効性が示された。安全性プロファイルは B1301 試験からの NPC-04 投与群及

び B1301 試験のプラセボから NPC-04 への切替え投与群で，いずれも B1301 試験 NPC-04

投与群で得られた結果と大きな違いはなく長期投与に伴い新たな安全性の懸念は示されな

かった。


4.2.3 外国 011E 試験（参考資料）

A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel, add-on trial of oxcarbazepine

in children with inadequately-controlled partial seizures: Open-label Extension

5.3.5.2-3 参

Table 4.2.3-1 011E 試験の概要項目内容

表題コントロール不良の部分発作を発現する小児を対象とした NPC-04 併用の

無作為化，プラセボ対照二重盲検並行群間比較多施設共同試験：非盲検

長期継続投与試験

試験の目的他の抗てんかん薬でコントロール不良の部分発作を有する小児てんかん

患者を対象に NPC-04 長期投与時の安全性及び忍容性を評価する。

試験デザイン非盲検長期継続投与試験


ル

本試験は盲検切替期及び非盲検継続投与期の 2 期から構成された。ま

た，投与期間は以下のとおりである。

・盲検切替期・・・14 日

・非盲検継続投与期・・・NPC-04 が市販されるまで

対象 011 試験の二重盲検試験期を完了した被験者

選択基準

・標準抗てんかん薬でコントロール不良の部分発作（単純部分発作，複

雑部分発作，二次性全般化発作）を有し，011 試験の二重盲検試験期を完

了した 4～17 歳の男性又は女性患者

・011 試験での主要な組入れ基準は 011 試験を参照


使用薬剤使用薬剤は NPC-04 錠（150，300，600 mg）又はプラセボ（錠剤）であ

り，それを，1 日 2 回（朝食後及び夕食後），およそ 12 時間間隔で経口

投与した。

投与方法

011 試験の NPC-04 投与群については服用中の NPC-04 投与量と同じ用量

を投与した。

011 試験のプラセボ投与群については，14 日間の盲検切替期間中に NPC-04 を最大 1,800 mg/日まで漸増投与した。盲検切替期後に，症例ごとに，

許容できる忍容性で，かつ発作を最適にコントロールできる NPC-04 最低

用量に調整した。また，他の抗てんかん薬を含む併用薬は，非盲検継続

投与期間中許容された。

評価項目


【有効性】


（1）28 日あたりの部分発作頻度の 011 試験の前観察期からの変化率(％)


（1）レスポンダー率（011E 試験の 28 日あたりの部分発作頻度が 011 試


項目内容験の前観察期から 50％以上減少した症例数の割合）

（2）部分発作が認められなかった症例数の割合


有害事象，バイタルサイン測定，心電図検査，臨床検査


統計手法安全性データのうち有害事象は 011E 試験に組み入れられた組入れ対象

集団，それ以外の安全性データ及び有効性データは治験薬を投与された

治験薬投与集団を対象に各評価項目を要約した。

実施施設 47 施設，6 ヵ国（南アメリカ，オーストラリア，ニュージーランド，カ

ナダ，イスラエル，米国）


Table 4.2.3-2 検査・観察項目（011E 試験）長期継続投与期

来院 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21F

週 0 2 4 6 8 10 22 34 46 58 70 82 94 106

発作頻度 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

身体的検査（全項目）／

神経学的検査 ● ●

薬物スクリーング検査

妊娠テスト ● ●

身体的検査（指定項目） ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

心電図 ● ●

臨床検査 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

併用療法 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

有害事象 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

治験薬濃度 ● ● ● ● ● ●

併用抗てんかん薬濃度 ● ● ● ● ● ●

NPC-04 製剤／用量 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

終了報告 ●


＜患者背景＞

症例構成本試験の症例構成を Table 4.2.3-3 に示した。

011 試験では 267 例が無作為に割り付けられ，236 例が試験を完了した。236 例のうち，

233 例（011 試験の NPC-04 投与群 116 例，プラセボ投与群 117 例）が 011E 試験に移行し

た。このうち，試験を中止した症例の割合は 51.1％（119/233 例）で，最も多かった中止理

由は効果不十分であった。

Table 4.2.3-3 症例構成 NPC-04＊プラセボ＊計

二重盲検期無作為化対象 138 129 267

完了症例数 117 119 236

長期継続

組入れ 116 117 233a)

完了 66 48 114

中止 50 69 119

中止理由

効果不十分のため 33 30 63

有害事象のため 5 13 18

試験管理上の問題のため 4 10 14

追跡不能のため 5 4 9

治験薬の投与継続不要のため 2 6 8

服薬不遵守のため 1 4 5

同意撤回のため 0 2 2 Appendix :Post-text Table 7.1-1 *：011試験で無作為化されたときの投与群 a)：組み入れられた 233例のうち 1例は治験薬を投与されなかった。



組入れ対象集団（233 例）の年齢（平均値 ± 標準偏差，以下同様）は 11.2 ± 3.8 歳であり，

12～16 歳の症例が 44.2％と最も多かった。男女の割合は同程度であり，白人が 85％以上を

占めた。体重は 43.6 ± 19.0 kg であった。併用した抗てんかん薬の種類別では，カルバマゼ

ピンを併用した症例が最も多かった（49.8％）。


Table 4.2.3-4 人口統計学的及び他の基準値の特性 NPC-04 投与群*

N = 116

プラセボ投与群*

N = 117 計

N = 233

年齢

平均値±標準偏差 11.2 ± 3.8 11.0 ± 4.0 11.2 ± 3.8

中央値（最小値～最大値） 11.0 (3.0－17.0) 12.0 (3.0－17.0) 12.0 (3.0－17.0)

6 歳未満（％） 11 (9.5) 15 (12.8) 26 (11.2)

6～11 歳以下（％） 48 (41.4) 41 (35.0) 89 (38.2)

12～16 歳以下（％） 47 (40.5) 56 (47.9) 103 (44.2)

17 歳（％） 10 (8.6) 5 (4.3) 15 (6.4)

性別男性（％） 58 (50.0) 65 (55.6) 123 (52.8)

女性（％） 58 (50.0) 52 (44.4) 110 (47.2)

人種

白人（％） 100 (86.2) 104 (88.9) 204 (87.6)

黒人（％） 7 (6.0) 7 (6.0) 14 (6.0)

東洋人（％） 1 (0.9) 1 (0.9) 2 (0.9)

その他（％） 8 (6.9) 5 (4.3) 13 (5.6)

体重

n 116 116 232

平均値±標準偏差 43.2±19.8 44.0±18.2 43.6±19.0

中央値（最小値～最大値） 39.8 (16.0－134.6) 42.0 (15.4－85.0) 40.4 (15.4－134.6)

併用抗て

んかん薬a)

n －－ 233

カルバマゼピン－－ 116 (49.8)

ラモトリギン－－ 70 (30.0)

バルプロ酸セミナトリウム－－ 60 (25.8)

トピラマート－－ 51 (21.9)

ロラゼパム－－ 45 (19.3)

ガバペンチン－－ 44 (18.9)

フェニトインナトリウム－－ 37 (15.9)

Appendix :Post-text Table 7.4-1. Table 5 *：011試験で無作為化されたときの投与群 a) 15％以上で併用された抗てんかん薬のみ記載

曝露状況


非盲検試験期に組み入れられた 233 例のうち 1 例は NPC-04 投与を受けなかった。残り

232 例は，NPC-04 投与期間の平均値が 674 日，中央値が 618 日（4～2040 日）であった。

NPC-04 投与を受けた症例は，1 年超 169 例（72.8％），2 年超 100 例（43.1％），3 年超

51 例（21.9％），4 年超 11 例（4.7％），5 年超 1 例（0.4％）であった。



投与期間

< = 1,200

mg/日

N=92

n（％）

> 1,200 - 1,800

mg/日

N=86

n（％）

> 1,800 - 2,400

mg/日

N=44

n（％）

>2,400 - 3600

mg/日

N=10

n（％）

計

N=232

n（％）

<=1 ヵ月 6 (6.5) 2 (2.3) 0 (0.0) 1 (10.0) 9 (3.9)

>1～3 ヵ月 10 (10.9) 8 (9.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 18 (7.8)

>3～6 ヵ月 6 (6.5) 2 (2.3) 1 (2.3) 0 (0.0) 9 (3.9)

>6～12 ヵ月 17 (18.5) 7 (8.1) 3 (6.8) 0 (0.0) 27 (11.6)

>12～24 ヵ月 27 (29.3) 32 (37.2) 9 (20.5) 1 (10.0) 69 (29.7)

>24～36 ヵ月 17 (18.5) 17 (19.8) 13 (29.5) 2 (20.0) 49 (21.1)

>36～48 ヵ月 8 (8.7) 14 (16.3) 12 (27.3) 6 (60.0) 40 (17.2)

>48～60 ヵ月 1 (1.1) 4 (4.7) 5 (11.4) 0 (0.0) 10 (4.3)

>60 ヵ月 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.3) 0 (0.0) 1 (0.4)

＜有効性＞


（1）28 日あたりの部分発作頻度の 011 試験の前観察期からの変化率

28 日あたりの部分発作頻度の 011 試験の前観察期からの変化率を Table 4.2.3-6 に示した。

011E 試験における部分発作頻度の 011 試験の前観察期からの変化率（中央値）は，

−55.0％であった。また，治験薬投与集団における NPC-04 投与群の部分発作頻度の前観察

期からの変化率は，011 試験では−37.9％，011E 試験では−59.2％であり，011 試験で認めら

れた部分発作頻度の減少が維持された。一方，プラセボ投与群の部分発作頻度の変化率は

011 試験で−10.6％，011E 試験で−49.2％であり，NPC-04 への切り替えを反映し部分発作頻

度の減少が認められた。


Table 4.2.3-6 28 日あたりの部分発作頻度の 011 試験の前観察期からの変化率

Appendix : Post-text Table 9.1-1 *：011試験で無作為化されたときの投与群



全体のレスポンダー率は 53.4％（124/232 例）であった。また，発作頻度の変化率が 011

試験の前観察期から 75％以上減少した症例の割合は 30.2％（70/232 例）であった（Table

4.2.3-7）。なお，投与群別の集計は実施していない。

Table 4.2.3-7 長期投与期間中のレスポンダー率全 NPC-04 投与群

N=232

n（％）

0％ 178 (76.7)

50％ 124 (53.4)

75％ 70 (30.2)

発作消失 11 (4.7)

（2）部分発作が認められなかった症例の割合

011E 試験で少なくとも 3 ヵ月以上治験薬が投与された症例で，最後の 3 ヵ月間に部分発

作が認められなかった症例の割合は 18.0％（37/205 例）であった（Table 4.2.3-8）。

前観察期 011 試験二重盲検期 011E試験

NPC-04* N = 116

プラセボ* N = 116

NPC-04* N = 116

プラセボ* N = 116

NPC-04* N = 116

プラセボ* N = 116

計 N = 232

部分発作頻度（回／28 日）

平均値 49.6 40.8 24.5 36.3 25.4 32.8 29.1

標準偏差 147.20 77.45 51.90 77.81 60.10 103.64 84.62

中央値 11.8 13.6 7.4 15.2 6.1 8.2 7.7

最小値 3.0 2.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0

最大値 1470.0 553.5 407.6 592.5 375.8 898.4 898.4

前観察期から

の変化率

（％）

平均値－－ −33.3 0.1 −37.1 −22.1 −29.6

標準偏差－－ 58.91 65.41 68.92 101.58 86.94

中央値－－ −37.9 −10.6 −59.2 −49.2 −55.0

最小値－－ −100.0 −100.0 −100.0 −100.0 −100.0

最大値－－ 245.0 223.3 300.9 643.2 643.2


Table 4.2.3-8 少なくとも 3 ヵ月以上 NPC-04 投与された発作未発現の症例

（長期投与 3 ヵ月以上治療を受けた NPC-04 投与の全てんかん患者）長期継続投与完了から症例の発

作未発現の期間（月） NPC-04 投与された累積症例数発作未発現の全症例数

n (％)

>3 205 37 (18.0)

>6 195 25 (12.8)

>12 165 19 (11.5)

>24 65 3 (4.6)

＜安全性＞

有害事象

有害事象概要を Table 4.2.3-9 に示した。

組入れ対象集団（233 例）の有害事象の症例数は 224 例（96.1％），重篤な有害事象症例

数は 39（16.7％），投与中止に至った有害事象症例数は 18（7.7％）であった。

組入れ対象集団（233 例）の有害事象の重症度別の発現率は，軽度が 18.9％，中等度が

48.5％，高度が 28.8％であった。

Table 4.2.3-9 有害事象概要

全 NPC-04 投与群 N = 233 n（％）

有害事象 224 (96.1)

軽度 44 (18.9)

中等度 113 (48.5)

高度 67 (28.8)

死亡 0 (0.0)

重篤な有害事象 39 (16.7)

投与中止に至った有害事象 18 (7.7)

また，症状別発現率は Table 4.2.3-10 に示したが，「神経系障害」（82.4％），「消化管

障害」（60.9％），「一般的全身障害」（55.4％）の順で高かった。発現率が最も高かった

有害事象は，頭痛（39.1％）であり，次いで嘔吐（37.8％），傾眠（33.9％），浮動性めま

い（33.0％），及びウイルス感染（29.6％）の順であった。



NPC-04 投与群

N=233

n （％）高度（％）

有害事象発現例数 224 (96.1) 67 (28.8)

神経系障害

191 (82.0) 53 (22.7)

頭痛 91 (39.1) 10 (4.3)

傾眠 79 (33.9) 10 (4.3)

浮動性めまい 77 (33.0) 5 (2.1)

運動失調 38 (16.3) 5 (2.1)

人格障害 24 (10.3) 6 (2.6)

痙攣増悪 22 (9.4) 6 (2.6)

情動不安定 22 (9.4) 4 (1.7)

振戦 20 (8.6) 3 (1.3)

攻撃的反応 19 (8.2) 7 (3.0)

眼振 17 (7.3) 0 (0.0)

歩行障害 16 (6.9) 0 (0.0)

神経過敏 16 (6.9) 2 (0.9)

不眠症 15 (6.4) 0 (0.0)

会話障害 13 (5.6) 1 (0.4)

消化管障害

142 (60.9) 11 (4.7)

嘔吐 88 (37.8) 4 (1.7)

悪心 47 (20.2) 1 (0.4)

腹痛 40 (17.2) 0 (0.0)

下痢 27 (11.6) 0 (0.0)

食欲減退 26 (11.2) 2 (0.9)

便秘 22 (9.4) 2 (0.9)

胃腸炎 17 (7.3) 3 (1.3)

胃腸障害 13 (5.6) 1 (0.4)


129 (55.4) 18 (7.7)

発熱 60 (25.8) 2 (0.9)

疲労 36 (15.5) 7 (3.0)

損傷 29 (12.4) 5 (2.1)

アレルギー 19 (8.2) 2 (0.9)

疼痛 14 (6.0) 1 (0.4)

外傷 13 (5.6) 0 (0.0)

呼吸器系障害 125 (53.6) 13 (5.6)


NPC-04 投与群

N=233

n （％）高度（％）

上気道感染 56 (24.0) 2 (0.9)

鼻炎 40 (17.2) 3 (1.3)

咳嗽 38 (16.3) 0 (0.0)

咽頭炎 33 (14.2) 0 (0.0)

副鼻腔炎 28 (12.0) 4 (1.7)

気管支炎 18 (7.7) 0 (0.0)

特殊感覚障害

95 (40.8) 6 (2.6)

複視 32 (13.7) 1 (0.4)

視覚異常 23 (9.9) 2 (0.9)

耳感染 20 (8.6) 0 (0.0)

中耳炎 20 (8.6) 3 (1.3)

感染症・寄生虫症

91 (39.1) 6 (2.6)

ウイルス感染 69 (29.6) 6 (2.6)

細菌感染 15 (6.4) 0 (0.0)

皮膚・皮膚付属器障害 72 (30.9) 4 (1.7)

発疹 29 (12.4) 1 (0.4)

筋・骨格系障害 37 (15.9) 5 (2.1)

泌尿器系・生殖器障害 32 (13.7) 3 (1.3)

心・血管障害 17 (7.3) 3 (1.3)

血液・リンパ系障害 16 (6.9) 0 (0.0)

代謝・栄養障害 14 (6.0) 7 (3.0)

② 副作用

副作用の集計は行われていない。死亡例

死亡の報告はなかった。重篤な有害事象


重篤な有害事象は 39 例（16.7％）に 92 件発現した。2 例以上に発現した重篤な有害事象

は，痙攣増悪（11 例），ウイルス感染，胃腸炎（各 5 例），傾眠，脱水，嘔吐（各 4 例），

大発作痙攣，発熱（各 3 例），情動不安定，食欲減退，人格障害，損傷，頭痛（各 2 例）

であった。治験担当医師により，治験薬との因果関係が「おそらく関連あり」，「関連あ


るかもしれない」，又は「明らかに関連あり」と判断された重篤な有害事象は 5 例であっ

た。内訳は，痙攣増悪が 2 例，運動失調・頭痛・傾眠が 1 例，情緒不安定及び歩行障害が

各 1 例であった。

重篤な有害事象のうち治験薬の投与中止に至った症例は，痙攣増悪を発現した 1 例（被

験者番号 /158）のみであった。重症度は不明であるが，「おそらく関連なし」

と判断された。

Table 4.2.3-11 重篤な有害事象の一覧

被験者

番号年齢性別有害事象

発現時

用量

mg/日

発現日

（日）

投与

期間

（日）

処置重症度因果関係

/183 9 男性痙攣増悪

1,500

1,800

1,800

1,800

1,200

1,200

156

355

411

513

763

812

817

1,7

5,6,7

1,5,6,7

7

5,6,7

5,6,7

中等度

高度

中等度

高度

中等度

中等度

おそらくなし

なし

おそらくなし

明らかにあり

おそらくなし

おそらくなし

/184 9 女性痙攣増悪 750 38 56 5,6,7 高度おそらくなし

/105 11 女性痙攣増悪

2,100

600 414 965 1,6,7 高度なし

/101 13 男性損傷 1500 677 1093 4,5,7 高度なし

/144 5 男性胃腸炎 900 370 404 6,7 軽度なし

/158 6 男性痙攣増悪 900 187 658 3,6 不明おそらくなし

/109 8 女性

関節脱臼

靭帯障害

歯の障害

900 114 358 4,7 中等度なし

/110 13 女性

痙攣増悪

局在性痙攣 1,500

298

387 799 7

中等度

高度おそらくなし

/111 11

男性人格障害 1,800 105 458 4,7 中等度おそらくなし

/116 6 女性

耳感染 NOS

胃腸障害 NOS 1,200 175 791

5,6,7

7 中等度なし

/103 11 男性

運動失調

痙攣増悪

頭痛

900 8 23

1,7

7

5,6,7

中等度

中等度

中等度

おそらくあり


被験者


発現時

用量

mg/日

発現日

（日）

投与

期間

（日）


傾眠 1,7 軽度

/101 13

男性情動不安定 1,350 80 1345 4,6,7 軽度あるかもしれ

ない

/107 13 女性

成人呼吸窮迫症

候群，循環不全

発熱

多臓器不全

心筋炎，肺虚脱

尿毒症

1,200

148

147

155

149

148

1,177

4,7

7

7

4,7

2,4,7

高度おそらくなし

/101 12 男性

発熱

嘔吐 450

679

683 1,017

7

4,7

軽度

中等度なし

/101 11 女性

脱水

胃腸炎 1,200

185

184 929

5,6,7

7 中等度なし

/101 4 女性

食欲減退，脱水

不安

下痢，腸炎

頭蓋内圧亢進症

脊髄炎

900

900

900

600

750

239

233

263

11

52

392

6,7

7

6,7

7

7

高度

高度

中等度

高度

高度

なし

/102 11 女性

脱水

ウイルス感染

750

450

16

15 853 4,7 高度

なし

/103 15 男性

脱水

歩行障害

胃腸炎

胃腸炎

胃食道逆流

頭痛

ウイルス感染

傾眠

嘔吐

1,350

1,350

1,350

1,350

1,200

1,350

1,350

1,350

1,350

194

189

177

542

213

542

192

192

542

1,216

4,7

0

7

7

6,7

4,7

7

4,7

5,7

高度

中等度

高度

高度

高度

高度

中等度

高度

高度

なし

あるかもしれ

ない

なし

なし

おそらくなし

おそらくなし

なし

おそらくなし

おそらくなし

/104 17 女性脳神経病変 1,200 769 1,083 4,6,7 軽度なし

/106 16 男性痙攣増悪 750 824 1,041 6,7 高度

あるかもしれ

ない

/110 12 男性薬物濃度増加 2,100 495 1,198 5,7 高度なし


被験者


発現時

用量

mg/日

発現日

（日）

投与

期間

（日）


/113 6 女性嘔吐 900 263 915 5,6,7 高度おそらくなし

/114 13 男性胃腸炎 1,050 173 502 1,6,7 中等度おそらくなし

/117 9 男性

電解質異常

ウイルス感染 2,700

846

842 956

4,7

1,7

高度

軽度なし

/106 13 男性

大発作痙攣

大発作痙攣

2,100

900

309

382 1,163

6,7

5,6,7 高度なし

/108 15 女性

胃腸炎，

ウイルス感染

筋肉痛

3,300

578

578

584

1,506

7

7

5,6

高度

高度

軽度

なし

/113 14 男性情動不安定 1,800 463 1,233 7 高度おそらくなし

/103 6 女性

痙攣増悪 900 550 636 6,7 中等度なし

/105 5 女性

不全片麻痺 1,200 242 1,663 4,7 中等度なし

/106 11 男性

大発作痙攣

眼球浮腫

発熱，疼痛

1,800

590

589

589

1,602

5,6,7

7

5,6,7

高度

中等度

軽度

なし

/107 5 女性

胃炎

ウイルス感染 900

812

532 1,274 5,6,7 中等度なし

/110 10 女性

激越

食欲減退

頭部損傷 NOS

損傷

傾眠

嘔吐

1,800

1,085

1,085

1,084

1,084

1,085

1,085

1,015

5,7

7

7

4,7

7

7

中等度

軽度

中等度

中等度

高度

軽度

なし

/112 5 男性

痙攣増悪

大発作痙攣

傾眠

傾眠

1,350

658

954

662

769

1,343

5,6,7

7

5,6,7

7

軽度

中等度

軽度

中等度

おそらくなし

なし

おそらくなし

なし

/101 16 男性

腎膿瘍 1,800 22 90 4,5,6,7 軽度なし

/106 10 女性

脳症 2,550 1,100 1,317 1,7 高度なし

17 女性上気道感染 1,500 124 180 7 高度なし


被験者


発現時

用量

mg/日

発現日

（日）

投与

期間

（日）


/109

/105 13 男性

痙攣増悪 3,300 1,015 1,328 4,7 中等度なし

/106 9 男性

人格障害 600 199 439 1,2,5,7 中等度なし

/107 9 女性

脳出血

痙攣増悪

150

600

637

584 647

4,5,6,7

5,6,7

高度

中等度なし

投与開始日を 0日目とした。処置：0 = 処置なし，1 = 治験薬の用量調節，2 = 治験薬の中断，3 = 治験薬の投与中止，4 = 新規非薬物治療の追加，5 = 併用療法の変更又は中止，6 = 新規薬物治療の追加，7 = 入院又は入院期間の延長


投与中止に至った有害事象の一覧を Table 4.2.3-12，Table 4.2.3-13 に示した。

投与中止に至った有害事象の発現率は 7.7％（18 / 233 例）であり，そのうち 2 例以上に

発現した有害事象は，傾眠及び運動失調が各 2.1％（5 / 233 例），疲労，嘔吐，痙攣増悪，

及び発疹が各 1.3％（3 / 233 例），頭痛，浮動性めまい，及び攻撃的反応が各 0.9％

（2 / 233 例）であった。治験担当医師により，治験薬との関連が否定できないと判断され

た投与中止に至った有害事象は，16 例に発現した。



投与群

投与量

(mg/日)

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


/182 14 女性 900 15 運動失調，眼振不明明らかにあり

/184 9 女性 900 49 痙攣増悪不明おそらくあり

/105 7 男性 300 16

運動失調

傾眠

発疹

会話障害

不明明らかにあり

/102 11 男性 750 134 痙攣増悪不明おそらくあり

/103 15 女性 600 16 浮動性めまい，疲労，頭痛不明おそらくあり

/105 9 女性 600 7 運動失調，疲労，悪心不明明らかにあり

/101 14 男性 1,500 16 攻撃的反応，傾眠，嘔吐不明おそらくあり

/122 4 男性 900 3 傾眠不明明らかにあり

/145 12 女性 3,150 2 発疹不明あるかもしれない



投与群

投与量

(mg/日)

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


/158 6 男性 900 187 集中発作，痙攣増悪不明おそらくなし

/101 8 男性 1,200 286 運動失調，視覚異常，複視不明あるかもしれない

/104 13 女性 1,500 238 発疹不明あるかもしれない

/103 11 男性 600 14 運動失調，傾眠不明おそらくあり

/102 13 女性 600 61 頭痛

嘔吐不明


おそらくあり

/102 8 女性 1,050 33 低ナトリウム血症不明明らかにあり

/102 11 男性 2,400 1,275 食欲減退，疲労，体重増加不明なし

/111 13 女性 1,200

900

18

28

浮動性めまい

嘔吐不明おそらくあり

/109 17 女性 1,800 169

174

傾眠

攻撃的反応不明あるかもしれない


全 NPC-04 投与群 N = 233

n （％）

投与中止に至った有害事象発現例数 18 (7.7)

傾眠 5 (2.1)

運動失調 5 (2.1)

疲労 3 (1.3)

嘔吐 3 (1.3)

痙攣増悪 3 (1.3)

発疹 3 (1.3)

頭痛 2 (0.9)


攻撃的反応 2 (0.9)

体重減少 1 (0.4)

悪心 1 (0.4)

食欲減退 1 (0.4)

低ナトリウム血症 1 (0.4)

眼振 1 (0.4)

会話障害 1 (0.4)

複視 1 (0.4)


全 NPC-04 投与群 N = 233

n （％）

視覚異常 1 (0.4)

臨床検査値


血液学的検査において臨床的に注目すべき異常の基準に該当した症例の割合は，好酸球

増加が 3.35％（7 / 209 例），リンパ球増加が 1.46％（3 / 205 例），及び白血球減少が

1.75％（4 / 228 例）であり，該当した症例の割合はいずれの項目も低かった。白血球低値

に該当した 4 例の症例では，いずれも白血球減少症などの有害事象の発現はなかった

（Post-text Listing 10.1-1，Post-text Listing 10.3-1）。

生化学的検査において臨床的に注目すべき異常に該当した項目は，血中アルカリホスフ

ァターゼ増加が 17.11％（26/152 例），血中尿酸減少が 3.11％（7/225 例）及び血中ナトリ

ウム減少が 0.87％（2/229 例）であった。血中アルカリホスファターゼ増加は小児の成長に

伴う骨の増大によるものと考えられる。また，ナトリウム低値に該当した症例が 2 例おり，

このうち 1 例（被験者番号 /102）で低ナトリウム血症の有害事象が発現した。

重症度は軽度であったが，治験薬の投与を中止した。治験担当医師は「関連あり」と判断

した。



異常の基準

全 NPC-04 投与群

N=232

全症例 n（％）

血液学的検査

好酸球 >10％ 209 7 (3.35)

リンパ球 >60％ 205 3 (1.46)

白血球 <3 x 109 /L * 228 4 (1.75)

生化学的検査

ALP > 280 U/L 152 26 (17.11)

Na > 125 mmol/L * 229 2 (0.87)

尿酸 < 89 µmol/L 225 7 (3.11) *：白血球数 < 3 × 109/L及びナトリウム< 125 mEq/Lは，治験薬投与後に「臨床的に注目すべき異常」の基準に 1回以上

該当した症例数 n：ベースライン時に正常，かつランダム化後に「臨床的に注目すべき異常」の基準に 2回以上連続して該当した症例

数。



臨床的に注目すべき異常変動の発現率を Table 4.2.3-15 に示した。

バイタルサイン，体重の臨床的に注目すべき異常の基準に該当した項目は，脈拍数低値

及び高値，収縮期血圧低値及び高値，拡張期血圧低値及び高値，体重減少であった。この

うち，5％以上に発現した臨床的に注目すべき異常変動は，12 歳未満の脈拍数減少 17 例

（18.7％），12 歳未満の収縮期血圧上昇 15 例（16.3％），及び 12 歳以上の収縮期血圧低

下 6 例（5.7％）であった。

Table 4.2.3-15 バイタルサイン及び体重の臨床的に注目すべき異常変動

項目年齢区分基準

NPC-04 N = 232

全症例 n（％）

脈拍数

12歳未満低値：70 bpm以下かつベースラインから 15 bpm以上低下 91 17 (18.7)

高値：130 bpm以上かつベースラインから 15 bpm以上上昇 91 3 (3.3)

12歳以上低値：50 bpm以下かつベースラインから 15 bpm以上低下 104 0 (0.0)

高値：120 bpm以上かつベースラインから 15 bpm以上上昇 104 4 (3.9)

収縮期血圧

12歳未満低値：70 mmHg以下かつベースラインから 20 mmHg以上低下 92 2 (2.2)

高値：125 mmHg以上かつベースラインから 20 mmHg以上上昇 92 15 (16.3)

12歳以上低値：90 mmHg以下かつベースラインから 20 mmHg以上低下 105 6 (5.7)


拡張期血圧

12歳未満低値：40 mmHg以下かつベースラインから 15 mmHg以上低下 93 4 (4.3)


12歳以上低値：50 mmHg以下かつベースラインから 15 mmHg以上低下 102 5 (4.9)


体重

12歳未満減少：6か月で 7 %以上減少 24 0 (0.0)

増加：6か月で 13 %以上増加 24 0 (0.0)

12歳以上減少：7 %以上減少 30 1 (3.3)

増加：7 %以上増加 30 0 (0.0)

n：ベースライン後に「臨床的に注目すべき異常」の基準に 1回以上該当した症例数

＜まとめ＞

011E 試験における部分発作頻度の 011 試験の前観察期からの変化率（中央値）は，

−55.0％であった。また，治験薬投与集団における NPC-04 投与群の部分発作頻度の前観察

期からの変化率は，011 試験では−37.9％，011E 試験では−59.2％であり，011 試験で認めら

れた部分発作頻度の減少が維持された。一方，プラセボ投与群の部分発作頻度の変化率は


011 試験で−10.6％，011E 試験で−49.2％であり，NPC-04 への切り替えを反映し部分発作頻

度の減少が認められた。

全体のレスポンダー率は 53.4％（124/232 例）であった。また，発作頻度の変化率が 011

試験の前観察期から 75％以上減少した症例の割合は 30.2％（70/232 例）であった。

組入れ対象集団（233 例）の有害事象の症例数は 224 例(96.1％)，重篤な有害事象症例数

は 39 例(16.7％)，投与中止に至った有害事象症例数は 18 例(7.7％)であった。

重篤な有害事象は 39 例（16.7％）に 92 件発現し，そのうち 2 例以上に発現した重篤な

有害事象は，痙攣増悪（11 例），ウイルス感染，胃腸炎（各 5 例），傾眠，脱水，嘔吐

（各 4 例），大発作痙攣，発熱（各 3 例），情動不安定，食欲減退，人格障害，損傷，頭

痛（各 2 例）であった。治験担当医師により，治験薬との因果関係が「おそらく関連あ

り」，「関連あるかもしれない」，又は「明らかに関連あり」と判断された重篤な有害事

象は 5 例であった。内訳は，痙攣増悪が 2 例，痙攣増悪，運動失調，頭痛，傾眠が 1 例，

情緒不安定及び歩行異常が各 1 例であった。

重篤な有害事象のうち治験薬の投与中止に至った被験者は，痙攣増悪を発現した 1 例

（被験者番号 /158）のみであった。重症度は不明であるが，「おそらく関連な

し」と判断された。

以上より NPC-04 は，単純部分発作，複雑部分発作，二次性全般化発作に進展する部分

発作などのコントロール不良の部分発作を発現している小児患者を対象とした併用療法と

しての NPC-04 は，安全かつ有効である。


4.2.4 外国 2340E1 試験（参考資料）

Open-label extension phase to CTRI476E2340: A multicenter, rater-blind, randomized, age-stratified,

parallel-group study comparing two doses of oxcarbazepine as adjunctive therapy in pediatric

patients with inadequately- controlled partial seizures

5.3.5.2-4 参

Table 4.2.4-1 2340E1 試験の概要項目内容

表題外国 2340 試験：コントロール不良の部分発作を有する小児患者を対象と

し，NPC-04 併用療法の 2 種投与量の比較による年齢層別，無作為化，評価

者盲検並行群間比較多施設共同試験の非盲検長期投与期

試験の目的長期安全性データを取得する。また， 2340 試験完了後にてんかん治療のた

めに NPC-04 療法を継続する。



ル


スクリーニング期前観察期漸増期維持投与期

対象コントロール不良の部分発作を有する小児患者

選択基準


① 2340 試験を完了した患者，及び 2340 試験の前観察期に 2 回の SST1 発

作が発現せず選択基準を満たせなかったもの

② NPC-04 による治療歴が許容（低用量，短期間）されたもの

・2340 試験での主要な組入れ基準は 2340 試験を参照。


使用薬剤使用薬剤は NPC-04 内用懸濁液（60mg/ml）とし， 1 日 2 回経口投与した。

投与方法 NPC-04 投与量は患者各自の状況に応じて調整し，最大投与用量は 60 mg

/kg/日とした。

10～60 mg/kg/日

7日 24～72時間 26日 9日

6ヵ月

無作為化前期投与期非盲検継続投与期

10 mg/kg/日

60 mg/kg/日


項目内容

評価項目

【有効性】

評価なし

【安全性】

有害事象，重篤な有害事象，血液検査，生化学検査，尿検査，身体検

査，神経学的検査，バイタルサイン，心電図検査

【薬物動態】

該当なし

統計手法【安全性】

安全報告や測定データの要約。

実施施設 58 施設，7 ヵ国（米国，アルゼンチン，フランス，ドイツ，ブラジル，メ

キシコ，リトアニア）


Table 4.2.4-2 検査・観察項目（2340E1 試験）継続投与期終了漸減後

来院回数（2340 試験から継続） 5 6 7 8 9 又は中止 X.01

来院日（週） 2 6 10 18 26/中止週

バイタルサイン／神経学的検査を含む身体検査

（全項目） ●

心電図 ●

バイタルサイン／神経学的検査を含む身体検査

（指定項目） ● ● ● ● ●

発作頻度記録 ● ● ● ● ●

併用薬剤／併用療法 ● ● ● ● ● ●

併用抗てんかん薬 ● ● ● ● ● ●

有害事象 ● ● ● ● ● ●

臨床検査 ● ● ● ● ●

尿検査 ● ● ● ● ●

治験薬投与 ● ● ● ● ●

終了記録 ●

＜患者背景＞

症例構成


本試験では 145 例が非盲検長期投与期にエントリーされ，その内訳は 111 例が 2340 試験

を完了した患者，34 例が 2340 試験の前観察期にスクリーニングで除外された患者であっ


た。このうち 115 例（79.3％）が非盲検長期投与期を完了し，30 例が治験を中止した。最

も一般的な中止理由としては，有害事象が 12 例（8.3％），不十分な治療効果が 11 例

（7.6％）であった。

Table 4.2.4-3 症例構成 NPC-04

低用量 1

n（％）

NPC-04

高用量 1

n（％）

スクリーニン

グで除外 1

n（％）

計

n（％）

2340 試験の無作為化対象 64 64 ― 128

2340 試験の完了 59 56 ― 115

非盲検長期投与期開始 59 (100.0) 52 (100.0) 34 (100.0) 145 (100.0)

非盲検長期投与期完了 44 (74.6) 45 (86.5) 26 (76.5) 115 (79.3)

非盲検長期投与期治験中止 ― ― ― 30 (20.7)

有害事象のため ― ― ― 12 (8.3)

不十分な治療効果のため ― ― ― 11 (7.6)

死亡 2のため ― ― ― 2 (1.4)

フォローアップの欠失のため ― ― ― 2 (1.4)

同意撤回のため ― ― ― 2 (1.4)

管理上の問題のため ― ― ― 1 (0.7) 12340試験の NPC-04投与群を示す。 2 非盲検長期投与期を完了した後，約 1 ヵ月で死亡した 1 例が存在するが，完了後の死亡であるため，本例は除いた。。人口統計学的及び他の基準値の特性

145 例における人口統計学的及び他の基準値の特性を Table 4.2.4-4 に示した。

男女比は若干男性が多く，年齢については年齢が高くなるにつれて多くなる傾向があり，

24～48 か月未満が 35.2％を占めた。人種は白人が過半数を占めた。

また，ILAE の発作型分類では，複雑部分発作症例数が 102 例（70.3％）と最も多かった。

Table 4.2.4-4 人口統計学的及び他の基準値の特性 NPC-04

低用量 1

N=59

n（％）

NPC-04

高用量 1

N=52

n（％）

スクリーニ

ングで除外 1

N=34

n（％）

計

N=145

n（％）

年齢

1～6 ヵ月未満 9 (15.3) 8 (15.4) 6 (17.6) 23 (15.9)

6～12 ヵ月未満 12 (20.3) 10 (19.2) 6 (17.6) 28 (19.3)

12～24 ヵ月未満 15 (25.4) 17 (32.7) 11 (32.4) 43 (29.7)

24～48 ヵ月未満 23 (39.0) 17 (32.7) 11 (32.4) 51 (35.2)


NPC-04

低用量 1

N=59

n（％）

NPC-04

高用量 1

N=52

n（％）

スクリーニ

ングで除外 1

N=34

n（％）

計

N=145

n（％）

性別男性 33 (55.9) 30 (57.7) 17 (50.0) 80 (55.2)

女性 26 (44.1) 22 (42.3) 17 (50.0) 65 (44.8)

人種

黒人 3 (5.1) 5 (9.6) 7 (20.6) 15 (10.3)

白人 39 (66.1) 39 (75.0) 21 (61.8) 99 (68.3)

東洋人 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.9) 1 (0.7)

その他 17 (28.8) 8 (15.4) 5 (14.7) 30 (20.7)

ILAE 分類

単純部分発作 18 (30.5) 21 (40.4) 4 (11.8) 43 (29.7)

複雑部分発作 41 (69.5) 40 (76.9) 21 (61.8) 102 (70.3)

二次性全般化部分発作 23 (39.0) 29 (55.8) 20 (58.8) 72 (49.7)

その他の発作 15 (25.4) 15 (28.8) 4 (11.8) 34 (23.4) 12340試験の NPC-04投与群を示す。投与量

平均 1 日投与量は，2 歳未満と 2 歳以上いずれにおいても症例の過半数で 20-60 mg/kg で

あった。

Table 4.2.4-5 非盲検長期投与期間中の平均 1 日投与量

NPC-04

平均 1 日投与量

2 歳未満

N=94

n（％）

2 歳以上

N=51

n（％）

計

N=145

n（％）

<20 mg/kg 24 (25.5) 9 (17.6) 33 (22.8)

20-60 mg/kg 57 (60.6) 38 (74.5) 95 (65.5)

>60 mg/kg 13 (13.8) 4 (7.8) 17 (11.7)

曝露状況

145 例のうち 115 例が治験を完了し，そのうち 111 例（76.6％）が少なくとも 6 ヵ月

（180 日）NPC-04 を投与され，残り 4 例はわずかに 180 日未満（173～179 日）であった。

年齢別にみると，少なくとも 6 ヵ月 NPC-04 を投与された患者の割合は，2 歳未満よりも 2

歳以上のほうが若干多かった（2 歳未満：72.3％，2 歳以上：84.3％）。

また，NPC-04 の投与期間の中央値は，6.53 ヵ月（0.27～13.60 ヵ月）であった。


Table 4.2.4-6 非盲検長期投与期間中の治験薬の投与期間

投与期間

2 歳未満

N=94

n（％）

2 歳以上

N=51

n（％）

計

N=145

n（％）

1 日 94 (100.0) 51 (100.0) 145 (100.0)

1 ヵ月 88 (93.6) 51 (100.0) 139 (95.9)

2 ヵ月 82 (87.2) 49 (96.1) 131 (90.3)

3 ヵ月 76 (80.9) 49 (96.1) 125 (86.2)

4 ヵ月 75 (79.8) 47 (92.2) 122 (84.1)

5 ヵ月 73 (77.7) 46 (90.2) 119 (82.1)

6 ヵ月 68 (72.3) 43 (84.3) 111 (76.6)

平均値 5.94 6.69 6.21

中央値 6.50 6.67 6.53

最小値 0.27 1.30 0.27

最大値 13.60 10.73 13.60

併用薬剤

非盲検長期投与期間中に，113 例（77.9％）が併用薬を開始した。最も一般的な併用薬剤

は，アニリド（33.8％，主にパラセタモール），ペニシリン（23.4％，主にアモキシリン），

抗生物質（15.2％，主にアンピシリン，ニスタチン，ゲンタマイシン，クリンダマイシン），

βラクタマーゼ阻害剤を含むペニシリンとの組み合わせ（10.3％）等であった。

また，Table 4.2.4-7 に示したように，最も頻繁な抗てんかん薬はフェノバルビタール

（43.4％），バルプロ酸（21.4％），トピラマート（18.6％）及びカルバマゼピン（13.1％）

であった。これらの抗てんかん薬の大部分は 2340 試験から継続しているものであり，非盲

検長期投与期から開始したものはほとんどない。

Table 4.2.4-7 非盲検長期投与期間中の一般的な併用抗てんかん薬 NPC-04 投与群

N=145

n（％）

フェノバルビタール 63 (43.4)

バルプロ酸 31 (21.4)

トピラマート 27 (18.6)

カルバマゼピン 19 (13.1)

ジアザパム 15 (10.3)

レベチラセタム 15 (10.3)


有害事象

本試験において発現した有害事象を Table 4.2.4-8 に示した。

NPC-04 投与群の有害事象発現率は 84.1％（122/145 例）であり，器官別大分類でみた場

合の最頻度の有害事象は「感染症および寄生虫症」（64.1％，93/145例），「胃腸障害」

（27.6％，40/145 例），「神経系障害」（24.1％，35/145 例），「一般・全身障害および投

与部位の状態」（22.1％，32/145 例），「呼吸器，胸郭および縦隔障害」（18.6％，27/145

例），「皮膚および皮下組織障害」（13.8％，20/145 例），「代謝および栄養障害」

（11.0％，16/145 例），「精神障害」（11.0％，16/145 例）であった。

また，Table 4.2.4-9 に示すように，症状別でみた場合の最頻度の有害事象は，発熱

（18.6％，27/145 例）,鼻咽頭炎（13.1％，19/145 例），上気道感染（12.4％18/145 例），嘔

吐（11.7％，17/145例）であった。


NPC-04 投与群

n（％）

安全性評価例数 145 (100.0)




胃腸障害 40 (27.6)

神経系障害 35 (24.1)

一般・全身障害および投与部位の状態 32 (22.1)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 27 (18.6)

皮膚および皮下組織障害 20 (13.8)


精神障害 16 (11.0)

臨床検査 13 (9.0)

傷害，中毒および処置合併症 11 (7.6)

眼障害 5 (3.4)


免疫系障害 2 (1.4)

心臓障害 1 (0.7)


筋骨格系および結合組織障害 1 (0.7)

腎および尿路障害 1 (0.7)

外科および内科処置 1 (0.7)

血管障害 1 (0.7)


Table 4.2.4-9 10%以上発現した最頻度有害事象

NPC-04 低用量

N=145

n（％）

発熱 27 (18.6)

鼻咽頭炎 19 (13.1)

上気道感染 18 (12.4)

嘔吐 17 (11.7)

死亡例

試験完了後に 1 例及び NPC-04 投与群 2 例で死亡が報告された。死亡例について経過を

Table 4.2.4-10 に示したが，NPC-04 との因果関係はないと判断された。



（月）性別

死亡に至った

有害事象

因果


/00005 5 男性突然死なし選択的手術（右前頭頂皮質の切除）後の治

験 186 日目に突然死した。

/00001 18 男性肺炎，敗血症なし治験 136 日目に肺炎と敗血症のため死亡し

た。

/00003 31 男性誤嚥なし非盲検長期投与期を完了後 NPC-04 の服用

を継続し，約 1 ヵ月後に発作が 4 時間発現

し，自宅で誤嚥のため死亡した。


重篤な有害事象発現一覧を Table 4.2.4-11 に示した。

重篤な有害事象を発現した症例数は 30 例（20.7％）であり，重篤な有害事象のほとんど

は「感染症および寄生虫症」（17 例，11.7％）及び「神経系障害」（13 例，9.0％）であっ

た。症状別にみた場合，痙攣が 9 例（6.2％），肺炎が 8 例（5.5％），てんかん重積状態が

4 例（2.8％），細気管支炎及び嘔吐が各 3 例（各 2.1％），脱水，気管支痙攣及び誤嚥性肺

炎が各 2 例（1.4％）であった。

治験薬と因果関係があると判断された重篤な有害事象は，低ナトリウム血症（被験者番

号 /00002）及びてんかん重積状態（被験者番号 /00001）の 2 例のみであった。重

篤な有害事象を発現した症例の過半数は入院し，そのうち 4 例は治験薬の投与を中止した。

中止理由としては，高度の血小板減少（被験者番号 /00002），高度の痙攣（被験者番

号 /00001， /00008），高度のてんかん重積状態（被験者番号 /00001）であっ

た。




（月）性別有害事象

有害事象

発生日＊

（日）

有害事象

消失日＊

（日）

重症度因果

関係処置

/00001 42 男性

肺炎

気管支痙攣

肺炎

144

284

284

150

継続

継続

中等度

高度

高度

なし

3,4,5

3,4,5

3,5

/00002 4 女性痙攣

血小板数減少

46

46

継続

53

高度

高度なし

3

2

/00004 6 男性肺炎 120 293 高度なし 3,5

/00003 15 女性肺炎 70 81 高度なし 3,5

/00009 23 男性

肺炎

敗血症


97

97

97

108

101

101

高度

高度

高度

なし 3,5

/00005 5 男性嘔吐 127 129 中等度なし 4,5

/00009 13 女性痙攣 109 114 中等度なし 3,5

/00002 14 男性痙攣 150 151 中等度なし 3,5

/00002 9 男性痙攣 56 58 軽度なし 3,5

/00002 8 男性気管支肺炎 24 35 中等度なし 3,5

/00006 15 女性







39

55

56

76

82

161

39

55

56

76

82

216

中等度

中等度

中等度

中等度

中等度

高度

なし

なし

なし

なし

なし

なし

3,5

/00007 10 男性肺炎 81 135 高度なし 3,4,5

/00010 31 男性咽頭扁桃炎 189 199 高度なし 3,5

/00011 39 男性デング熱 140 144 中等度なし 3,5

/00001 35 女性痙攣 49 継続高度なし 2,4,5

/00008 9 女性

発熱

尿路感染

痙攣

25

25

49

31

31

継続

高度なし

3,5

3,5

2,5

/00001 12 男性重複感染 106 156 高度なし 3,5

/00001 44 女性

嘔吐

糞塊

誤嚥性肺炎

多汗症

52

54

111

111

57

57

121

125

高度

高度

高度

中等度

なし

3,5

3,5

3,4,5

なし




有害事象

発生日＊

（日）

有害事象

消失日＊

（日）

重症度因果

関係処置

呼吸窮迫

頻呼吸

呼吸窮迫

嘔吐

誤嚥性肺炎

誤嚥性肺炎

誤嚥性肺炎

111

111

115

158

164

165

203

121

125

121

173

174

174

210

中等度

中等度

高度

高度

高度

高度

高度

4

3,5

3,4,5

3,5

3,5

3,4,5

3,4,5

/00002 21 女性

低ナトリウム血症

低ナトリウム血症

嗜眠

喘息

感染性クループ

69

82

82

189

189

71

85

85

196

192

高度

高度

高度

高度

高度

あり

あり

なし

なし

なし

3,4,5

3,4,5

5

3,4,5

3,4,5

/00003 10 女性痙攣

細気管支炎

24

187

25

188

軽度

高度なし

1,3,5

3,4,5

/00005 11 男性

肺炎

細気管支炎

肺炎

54

96

96

57

100

100

高度

中等度

中等度

なし 3,4,5

/00001 21 男性嘔吐

痙攣

140

140

141

141

中等度

中等度なし 1,3,4,5

/00005 40 男性 RSウイルス感染 69 78 中等度なし 3,4,5

/00008 1 男性細気管支炎

胃腸炎

59

59

69

61

中等度

中等度なし

3,5

4,5

/00001 11 男性てんかん重積状態 20 継続高度あり 2,3,4,5

/00002 18 男性

痙攣

痙攣

誤嚥性肺炎


43

92

120

120

49

92

125

125

高度

中等度

中等度

中等度

なし

3,4,5

3,5

3,5

3,5

/00005 29 女性脳振盪 66 68 軽度なし 5

/00010 29 女性肺炎

脱水

109

111

119

114

中等度

中等度なし

3,5

3,4

/00012 8 女性

気管支痙攣

脱水

高ナトリウム血症

56

63

116

68

68

118

中等度

高度

中等度

なし

3,5

3

4,5

1=治験薬の用量調節／一時中断, 2=有害事象による治験薬の投与中止, 3=併用薬服用, 4=薬剤でない治療, 5=入院／入院

期間の延長＊：2340試験の初回投与日を 1日目とする。




非盲検長期投与期で有害事象により治験薬の投与を中止した症例数は，12 例（8.3％）で

あり，そのうち 4 例は重篤な有害事象により治験薬の投与を中止した。

投与中止した症例の症状としては，「神経系障害」7 例（痙攣 3 例，運動失調 1 例，て

んかん 1 例，傾眠 1 例，てんかん重積状態 1 例，振戦 1 例），「臨床検査」3 例（血中ア

ルカリホスファターゼ増加 1 例，肝機能検査異常 1 例，血小板数減少 1 例），「皮膚およ

び皮下組織障害」2 例（丘疹性皮疹 1 例，顔面腫脹 1 例），「筋骨格系および結合組織障

害」1 例（筋攣縮 1 例）であった。

また，治験薬の投与中止に至った有害事象を発現した症例 12 例のうち，治験薬との因果

関係があると判断された症例数は，7 例であった。




有害事象

発生日 1

（日）

有害事象

消失日 1

（日）

重症度因果関

係処置

/00002 4 女性血小板数減少 46 53 高度なし 2

/00004 6 男性てんかん 268 継続高度なし 2

/00001 37 男性傾眠

運動失調

14

22 継続中等度あり 1,2

/00001 35 女性痙攣（発作の増加） 49 継続高度なし 2,4,5

/00002 5 男性肝機能検査異常 22 28 高度あり 1,2

/00003 22 女性丘疹性皮疹 13 継続高度あり 2

/00008 9 女性痙攣（発作の悪化） 49 継続高度なし 2,5

/00002 13 女性痙攣（発作の悪化） 39 継続中等度なし 1,2

/00003 11 女性振戦，筋攣縮 15 16 軽度あり 2

/00004 5 男性血中アルカリホスフ

ァターゼ増加

148

153 継続高度あり 2

/00001 11 男性てんかん重積状態 20 継続高度あり 2,3,4,5

/00002 5 男性顔面腫脹 3 9 軽度あり 2

Appendix : Post-text listing 10.2-3 1=治験薬の用量調節／一時中断, 2=有害事象による治験薬の投与中止, 3=併用薬服用, 4=薬剤でない治療, 5=入院／入院

期間の延長 1：2340試験の初回投与日を 1日目とする。


臨床検査値

臨床的に注目すべき異常に該当した症例の割合を Table 4.2.4-13 に示した。

血液学的検査で多く見られた臨床的に注目すべき異常は，白血球増加 15.0％，リンパ球

増加 52.1％，好中球減少 25.0％及び血小板減少 14.3％であり，白血球増加及びリンパ球増

加の発現率は，有害事象の器官別大分類である「感染症および寄生虫症」の発現率と比較

的一致していた。

血液学的検査で 1 例が，重篤な有害事象と判断された高度の血小板数減少（64 x 109 /L，

正常範囲：220～500 x 109 /L）のため，本剤の投与を中止したが，投与中止後 8 日以内に正

常値（220 x 109 /L）に復した。

生化学的検査で多く見られた臨床的に注目すべき異常は，カリウム増加 32.9％，血中ア

ルカリホスファターゼ増加 17.1％，総ビリルビン減少 12.1％であった。生化学検査におい

て，重篤な有害事象と判断された低ナトリウム血症及び高ナトリウム血症の各 1 例計 2 例

が報告され，うち低ナトリウム血症は本剤との因果関係が否定できないと判断された。

尿検査で多く見られた臨床的に注目すべき異常は，尿蛋白増加 11.6％，尿白血球増加

10.1％であったが，これらの異常は有害事象としては報告されなかった。

Table 4.2.4-13 臨床的に注目すべき臨床検査値異常の基準に該当した症例の割合

検査項目臨床検査値異常

の基準

NPC-04

N=140

n（％）

血液学的検査

血小板数（直接測定）減少 20 (14.3)

増加 8 (5.7)

好酸球増加 6 (4.3)

ヘマトクリット減少 2 (1.4)

ヘモグロビン減少 8 (5.7)

リンパ球減少 1 (0.7)

増加 73 (52.1)

好中球減少 35 (25.0)

赤血球数（RBC）減少 1 (0.7)

白血球数（WBC）増加 21 (15.0)

生化学的検査

アルカリホスファターゼ増加 24 (17.1)

Ca 増加 1 (0.7)

クレアチニン減少 8 (5.7)

直接ビリルビン増加 1 (0.7)

グルコース減少 1 (0.7)


検査項目臨床検査値異常

の基準

NPC-04

N=140

n（％）

LDH 増加 10 (7.1)

K 減少 4 (2.9)

増加 46 (32.9)

SGOT (AST) 増加 12 (8.6)

SGPT (ALT) 増加 10 (7.1)

Na 減少 1 (0.7)

増加 4 (2.9)

総ビリルビン減少 17 (12.1)

尿酸減少 9 (6.4)

尿検査

グルコース増加 1 (0.8)

蛋白増加 15 (11.6)

赤血球／HPF 増加 6 (4.7)

白血球増加 13 (10.1)



バイタルサイン及び体重が，規定の上限又は下限を超え臨床的に注目すべき異常変動を

示した症例数を Table 4.2.4-14 に示した。

最も高い頻度でみられた異常変動は収縮期血圧と拡張期血圧の上昇であった。

1 例は重篤な有害事象である軽度の高血圧を 2340 試験中に発現し，非盲検長期投与期に

おいても継続したが，治験薬との因果関係はないと判断された（被験者番号 /00001）。

また，別の 1 例は頻脈で，収縮期血圧が 132 mmHg まで上昇した（被験者番号 /

00005）。

Table 4.1.4-14 非盲検長期投与期間中に臨床的に注目すべきバイタルサインの変化を示した症例数

NPC-04 投与群

n（％）

収縮期血圧（mmHg）低下 5 (3.6)

上昇 25 (18.0)

拡張期血圧（mmHg）低下 6 (4.3)

上昇 19 (13.7)

脈拍数（bpm）減少 8 (5.8)

増加 9 (6.5)

心電図

心電図における臨床的に注目すべき異常は，いずれの症例においても認められなかった。

＜まとめ＞

145 例中 115 例（79.3％）が非盲検長期投与期 6 ヵ月を完了し，治験薬の曝露期間の中央

値は，6.53 ヵ月であった。

治験を中止した症例は 30 例であり，中止理由としては有害事象が 12 例（8.3％），不十

分な治療効果が 11 例（7.6％），残り 7 例はフォローアップの欠失，同意撤回，管理上の

問題など様々な理由であった。

不十分な治療効果による中止率は 7.6％であり，011E 試験のコントロール不良の部分発

作を発現する小児患者を対象とした NPC-04 長期投与試験で報告されていた中止率

（27.0％）の 3 分の 1 以下であった。

また，本試験において治験薬と関連のある重篤な有害事象は 2 例（1.4％），有害事象に

よる治験を中止した症例は 12 例（8.3％）であり，症例数が少ないことからも，NPC-04 は

非常に忍容性があるといえた。

2 例の死亡例が報告されたが，いずれも治験薬と因果関係はないと判断された。


結論として，1 ヵ月から 4 歳未満の小児患者を対象とした NPC-04 の安全性プロファイル

は以前報告されている成人と小児の結果と一致しており，小児での 6 ヵ月以上の長期抗て

んかん薬療法で十分な忍容性があるといえる。



Multicenter, log-term extension phase of oxcarbazepine trial #47680-02-026 in patients with

uncontrolled partial-onset seizures.

5.3.5.2-5 参


表題コントロール不良の部分発作患者を対象とし，NPC-04 における 026 試験

の多施設共同，長期継続投与期

試験の目的 NPC-04 単剤療法における安全性及び忍容性を長期間検討する。



ル

本試験における非盲検継続投与期は，7 日間の盲検切替期及び非盲検期の

2 期間から構成された。

026 試験で NPC-04 300 mg/日に割り付けられた投与群は，7 日間の盲検切

替期で 2,400 mg/日まで漸増した。

対象 026 試験から継続する，部分発作（単純部分発作，複雑部分発作，二次性

全般化発作）を有する患者。

選択基準

・026 試験の二重盲検試験期を完了し，部分発作（単純部分発作，複雑部

分発作，二次性全般化発作）を有する 12 歳又はそれ以上の男性及び女性

患者。ただし，非盲検前観察期間中規定投与量レベルに忍容性がなかった

患者又はベースラインで発作を高頻度に発現した患者は非盲検継続投与期

に参加できる。



使用薬剤使用薬剤は NPC-04 錠 300 mg 又は 600 mg を使用した。

NPC-04 2,400 mg/日(1 回 1,200 mg を 1 日 2 回投与)

投与方法

・NPC-04 2,400 mg/日投与群（026 試験時）・・・2,400 mg/日で継続

・NPC-04 300 mg/日投与群（026 試験時）・・・210 日目夕方：900 mg/日

211－212 日：1,800 mg/日

213－216 日：2,400 mg/日

各投与群の投与量は，発作を完全にコントロールでき，かつ忍容性で許容

できる最低用量とし， 3,000 mg/日を超えないようにした。

評価項目

【有効性】

・主要評価項目：投与期間別に不十分な治療効果により投与中止に至った

症例の割合

【安全性】

有害事象，バイタルサイン検査，心電図検査，臨床検査


項目内容


統計手法【有効性及び安全性】




Table 4.2.5-2 検査・観察項目（026E 試験）非盲検継続投与期

来院 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27F

週 1 0 1 5 9 13 25 37 49 61 73 85 97 109 121

発作頻度 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

身体検査（全項目） ● ● ●

薬物スクリーニング検査


身体検査（指定項目） ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

心電図 ● ● ● ●

臨床検査 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

併用治療 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

有害事象 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

治験薬濃度 ●

NPC-04 製剤／投与量 2 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

終了記録 ● 1：19 年月日までの全ての来院患者を含む。 2：NPC-04は来院日間に投与された。＜患者背景＞

曝露状況


6 ヵ月超 NPC-04 投与を受けた症例は，全体で 84 例（73.0％）であり，12～24 ヵ月の NPC-

04 投与を受けた症例は， 51 例（44.3％）であった。また，投与期間の中央値は 344 日

（11.4 ヵ月）であり，最大投与期間は 699 日（23.3 ヵ月）であった。


Table 4.2.5-3 1 日平均投与量の NPC-04 投与期間

投与期間

>600-1,200

mg/日

N=3

n（％）

>1,200-1,800

mg/日

N=22

n（％）

>1,800

mg/日

N=90

n（％）

計

N=115

n（％）

<=1 ヵ月 1 (33.3) 1 (4.5) 0 (0.0) 2 (1.7)

>1～3 ヵ月 0 (0.0) 1 (4.5) 1 (1.1) 2 (1.7)

>3～6 ヵ月 1 (33.3) 4 (18.2) 22 (24.4) 27 (23.5)

>6～12 ヵ月 0 (0.0) 6 (27.3) 27 (30.0) 33 (28.7)

>12～24 ヵ月 1 (33.3) 10 (45.5) 40 (44.4) 51 (44.3)

＜有効性＞

・主要評価項目：投与期間別に不十分な治療効果により投与中止に至った症例の割合

不十分な治療効果で投与を中止した症例数は，少なくとも 6 ヵ月 NPC-04 投与を受けた

症例では 29/85 例（34.5％）， 6～12 ヵ月 NPC-04 投与を受けた症例では 10/30 例

（33.3％），12～18 ヵ月 NPC-04 投与を受けた症例では 15/40 例（37.5％），18～24 ヵ月

NPC-04 投与を受けた症例では 4/15 例（26.7％）であった。＜安全性＞

有害事象

発現した有害事象の症例数は，97/115 例（84.3％）であった。また，最も頻繁に発現し

た有害事象は，「神経系障害」66 例（57.4％），「消化管障害」38 例（33.0％），「特殊

感覚障害」30 例（26.1％），「感染症・寄生虫症」15 例（13.0％）であった。症状別にみ

ると，浮動性めまい 30 例（26.1％），頭痛 20 例（17.4％），悪心 14 例（12.2％），視覚

異常 17 例（14.8％），ウイルス感染 14 例（12.2％）であった。

死亡例

死亡例として 2 例（1.7％）の報告があり，1 例は 3 ヵ所の冠血管閉塞，もう 1 例は心肺

停止であった。いずれも治験薬との因果関係は「関連なし」又は「おそらく関連なし」と

判断された。


Table 4.2.5-4 に示すように，重篤な有害事象を発現した症例数は 8 例（7.0％），件数は

12 件であり，治験薬との因果関係は，「明らかに関連あり」1 例，「おそらく関連あり」1

例，「おそらく関連なし」4 例，「関連なし」2 例であった。



被験者番号年齢性別有害事象発生

までの投与期

間（日）有害事象因果関係中止

/556 43 女性 258 発作後精神病及び

発作の増加おそらくなし無

/596 33 女性 334 失行症おそらくなし無

/565 21 女性 520 発作の増加おそらくなし無

/592 43 男性 118

145

霧視

浮動性めまい明らかにあり有

/103 42 男性 191 脾臓の破裂なし無

/569 35 女性 249 脱水，胃炎，ウイル

ス性気管支炎なし無

/112 34 男性 118 抗てんかん薬中毒おそらくあり無

/606 30 女性 264 肺炎おそらくなし無


有害事象により治験薬の投与中止に至った症例数は，5 例であり，治験薬との因果関係

は，「明らかに関連あり」1 例，「おそらく関連あり」1 例，「関連あるかもしれない」3

例であった。NPC-04 と因果関係のあった有害事象は，運動失調，浮動性めまい，霧視，

異常な夢，記憶力低下，体重増加であった。

また，2 例（1.7％）で妊娠の報告があったが，いずれも正常に出産した。

臨床検査値

臨床検査で注目すべき異常値を示した症例数を Table 4.2.5-5 に示した。

NPC-04 投与群で少なくとも 10％ベースラインに対して注目すべき臨床検査値異常を示

した症例は，尿酸及び Na が 26 例（23.6％），Cl が 23 例（20.9％），チロキシンが 15 例

（13.6％）であった。

Table 4.2.5-5 臨床検査で注目すべき異常値を示した症例数


異常の基準全例数 n（％）

血液学的検査

好酸球 > 10％ 110 3 (2.7)

ヘマトクリット < 30 vol％ 110 5 (4.6)

> 60 vol％ 110 1 (0.9)

ヘモグロビン < 10 g/dL 110 5 (4.6)

> 20 g/dL 110 1 (0.9)

リンパ球 > 60％ 110 1 (0.9)




単核球 < 0％ 110 5 (4.6)

> 20％ 110 1 (0.9)

血小板 > 600,000/mm3 110 1 (0.9)

赤血球数（RBCs） < 3,300,000/mm3 110 5 (4.6)

総白血球数（WBCs） < 3,000/mm3 110 2 (1.8)

生化学的検査

アルカリホスファターゼ > 280 U/L 110 2 (1.8)

Cl < 85 mEq/L 110 23 (20.9)

Na < 125 mEq/L 110 26 (23.6)

SGOT > 100 U/L 110 1 (0.9)

SGPT > 110 U/L 110 3 (2.7)

T3 < 80 mg/dL 110 1 (0.9)

T4 < 4.5 mcg/dL 110 15 (13.6)

尿酸 < 1.5 mg/dL 110 26 (23.6)

尿検査

尿アセトン／ケトンマイナス値 107 1 (0.9)

尿細菌 > 1+ 107 5 (4.7)

尿円柱 none 107 1 (0.9)

尿上皮細胞 > 4/HPF 107 10 (9.4)

グルコース > 1+ 又はそれ以上 107 1 (0.9)

尿蛋白 > 1+ 又はそれ以上 107 1 (0.9)

赤血球数（RBCs） > 10/HPF 106 9 (8.5)

白血球数（WBCs） > 20/HPF 107 8 (7.8) ※臨床検査で顕著な異常値を示した症例は，無作為化後 2 回以上連続した来院において，臨床検査の結果でベースライ

ンで正常値を示したが，その後増加又は低下の特殊な基準値を満たした場合とした。


臨床的に注目すべきバイタルサインの症例数を Table 4.2.5-6 に示した。

1 例（被験者番号 /596，32 歳の女性）は，収縮期血圧及び拡張期血圧の両方

で臨床的に注目すべき低下を示した。拡張期血圧で臨床的に注目すべき低下を示した症例

数は 4 例と前述の 1 例の計 5 例であり，増加を示した症例数は 1 例であった。なお，脈拍

数及び体重で臨床的に注目すべき変動を示した症例はいなかった。


Table 4.2.5-6 臨床的に注目すべきバイタルサインの症例数

n（％）

収縮期血圧臨床上重要な低下（≦90 mmHg）を示した症例数

＊ベースラインからの変動は 20 以上とした。 1 / 115 (0.9)

拡張期血圧

臨床上重要な低下（≦50 mmHg）を示した症例数

＊ベースラインからの変動は 15 以上とした。 5 / 115(4.3)

臨床上重要な上昇（≧105 mmHg）を示した症例数


心電図

9 例は心電図で異常値を示したが，臨床的に重要な異常ではなかった。



Safety and efficacy of high- versus low-dose oxcarbazepine monotherapy in patients with

inadequately controlled partial-onset seizures: Open-label Extension Phase

5.3.5.2-6 参

Table 4.2.6-1 028E 試験の概要

項目内容

表題コントロール不良の部分発作患者を対象とし，高用量と低用量を比較した

NPC-04 単剤療法の安全性及び有効性の検討：非盲検継続投与期




ル



全般化発作）を有する患者

選択基準

・028 試験の二重盲検試験期を完了し，部分発作（単純部分発作，複雑部

分発作，二次性全般化発作）を有する 12 歳又はそれ以上の患者男性及び

女性患者


被験者数 14 例

使用薬剤使用薬剤は NPC-04 錠 300 mg 又は 600 mg を使用した。

NPC-04 2,400 mg/日（1 回 1,200 mg を 1 日 2 回投与）

投与方法


・NPC-04 300 mg/日投与群（028 試験時）・・・127 日目：1,500 mg/日

128－129 日：1,800 mg/日

130－135 日：2,400 mg/日



前観察期

NPC-04:2,400 mg/日

NPC-04:1,800 mg/日

NPC-04:1,200 mg/日 AEDs

NPC-04:2,400 mg/日

42 126 135 14 7 1 -56 日目

二重盲検試験期非盲検継続投与期

NPC-04:300 mg/日


項目内容

評価項目

【有効性】

主要評価項目：投与期間別に不十分な治療効果により投与中止に至った

症例の割合

【安全性】

有害事象，臨床検査，バイタルサイン測定，心電図検査







来院 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24T

週 19 23 27 31 43 55 67 79 91 103 115 127 139 151 163 175

身体検査

（全項目） ● ● ●

心電図 ● ● ●

身体検査

（指定項目） ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

発作頻度 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

併用治療 ● ● ● ● ● ● ●+ ● ● ● ●+ ● ● ● ●+ ●+

有害事象 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

臨床検査 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

薬物スクリー

ニング検査 ● ● ● ● ● ● ●

妊娠検査

（血清） ●

治験薬投与 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

終了記録 ● +：本来院の CRFとともに累積した併用薬の CRFを提出 T：termination


＜患者背景＞

曝露状況


3 ヵ月超 NPC-04 投与を受けた症例は，全体で 11 例（78.6％）であり，6～12 ヵ月の

NPC-04 投与を受けた症例は，1 例（7.1％）であった。また，投与期間の中央値は 136.5 日


Table 4.2.6-3 1 日平均投与量の NPC-04 投与期間

投与期間

（1 ヵ月＝30 日）

> 600-1,200

mg/日

N=3

n（％）

> 1,200-1,800

mg/日

N=4

n（％）

> 1,800

mg/日

N=7

n（％）

計

N=14

n（％）

>1～3 ヵ月 2 (66.7) 1 (25.0) 0 (0.0) 3 (21.4)

>3～6 ヵ月 0 (0.0) 3 (75.0) 7 (100.0) 10 (71.4)

>6～12 ヵ月 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) ＜有効性＞

主要評価項目：不十分な治療効果により投与中止に至った症例の割合

19 年月日までに不十分な治療効果のため治験を中止した症例はなかった。

＜安全性＞

有害事象

発現した有害事象の症例数は，10/14 例（71.4％）であった。また，最も頻繁に発現した

有害事象は，「神経系障害」7 例（50.0％），「消化管障害」6 例（42.9％），「特殊感覚

障害」4 例（28.6％）であった。症状別でみると，浮動性めまい 3 例（21.4％），酩酊感 2

例（14.3％），悪心 2 例（14.3％），下痢 2 例（14.3％），複視 4 例（28.6％）であった。

死亡例

死亡例の報告はなかった。


Table 4.2.6-4 に示したように，重篤な有害事象を発現した症例数は 2 例（14.3％）で，

そのうち 1 例は重篤な有害事象として精神病を発現し，NPC-04 との因果関係は否定できな

いと判断された。



被験者

番号年齢性別

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）

有害事象因果関係中止

521 35 女性

8

92 群発発作及び発作後

脳症なし無

505 39 女性 168 精神病あるかもしれない無



臨床検査値

臨床的に注目すべき臨床検査値異常を示した症例数を Table 4.2.6-5 に示した。

NPC-04 投与群で少なくとも 10％，ベースラインに対し臨床的に注目すべき変動を示し

た症例は，クレアチニンの増加で 1 例（10.0％）であった。

Table 4.2.6-5 臨床的に注目すべき臨床検査値異常を示した症例数検査項目臨床検査値異常の基準 n（％）

クレアチニン > 2.5 mg/dL 1 / 10 (10.0) ※臨床検査で顕著な異常値を示した症例は，無作為化後 2 回以上連続した来院において，臨床検査の結果でベースライ



バイタルサインで臨床的に注目すべき変動を示した症例はいなかった。



Open-label, multicenter, extension trial of oxcarbazepine in patients with partial serizures who

completed the core presurgical Protocol 004

5.3.5.2-7 参 Table 4.2.7-1 004E 試験の概要

項目内容

表題外科手術前評価を受け，プロトコール 004 を完了した部分発作を有する患

者を対象とした NPC-04 の非盲検，多施設共同，長期投与試験


試験デザイン非盲検，多施設共同，長期投与試験


ル



全般化発作）を有する患者

選択基準・004 試験の二重盲検試験期を完了し，部分発作（単純部分発作，複雑部

分発作，二次性全般化発作）を有する 12～65 歳の男性及び女性患者


被験者数 97 例

使用薬剤使用薬剤・・・NPC-04 300 mg 又は 600 mg 錠

NPC-04 2,400 mg/日(1 回 600 mg 2 錠を 1 日 2 回投与)

投与方法 NPC-04 600 mg 2 錠を 1 日 2 回投与し，投与量は許容できる忍容性であり，

かつ発作を完全にコントロールできる最低量とした。ただし，NPC-04 の最

大投与量は，3000 mg/日を超過しないようにした。

10

プラセボ

NPC-04：2,400 mg/日

2～10回の発作

-2 日数 1 2

1日目：1,500 mg 2日目：2,400 mg

二重盲検試験期スクリーニング期 6ヵ月（継続あり）非盲検継続投与期


項目内容

評価項目

【有効性】


（1）投与期間別に不十分な治療効果により投与中止に至った症例の割合

【安全性】

有害事象，心電図検査，臨床検査，バイタルサイン







来院 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17+

週 1 2 4 6 8 20 32 44 56 68 80 92 104 116

発作頻度 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

薬物スクリーニング検査

（半年ごと） ● ● ● ● ●

妊娠検査

身体検査（指定項目） ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

心電図

臨床検査 ● ● ● ● ● ●

併用薬剤投与 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

有害事象 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

NPC-04 製剤／投与量 2 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● 1：1997年 3月 31日までのすべての来院患者を含む。 2：NPC-04は来院日間に投与された。

＜患者背景＞

曝露状況



NPC-04 投与を受けた症例は，47 例（48.5％）と期間別で最も多かった。また，投与期間の

中央値は 435 日（14.5 ヵ月）であり，最大投与期間は 961 日（32.3 ヵ月）であった。



投与期間

（1 ヵ月＝30 日）

> 600-1,200 mg/日

N=1

n（％）

> 1,200-1,800 mg/日

N=12

n（％）

> 1,800 mg/日

N=84

n（％）

計

N=97

n（％）

≦1 ヵ月 0 (0.0) 3 (25.0) 2 (2.4) 5 (5.2)

>1～3 ヵ月 0 (0.0) 3 (25.0) 5 (6.0) 8 (8.2)

>3～6 ヵ月 1 (100.0) 0 (0.0) 10 (11.9) 11 (11.3)

>6～12 ヵ月 0 (0.0) 0 (0.0) 14 (16.7) 14 (14.4)

>12～24 ヵ月 0 (0.0) 5 (41.7) 42 (50.0) 47 (48.5)

>24 ヵ月 0 (0.0) 1 (8.3) 11 (13.1) 12 (12.4)

＜有効性＞

・主要評価項目：投与期間別に不十分な治療効果により投与中止に至った症例の割合

不十分な治療効果により投与中止に至ったを症例数は，少なくとも 6 ヵ月 NPC-04 投与

を受けた症例では 28/73 例（38.4％）， 6～12ヵ月 NPC-04 投与を受けた症例では 3/14 例

（23.4％），12～18 ヵ月 NPC-04 投与を受けた症例では 14/25 例（56.0％），18～24 ヵ月

NPC-04 投与を受けた症例では 7/22 例（31.8％），24 ヵ月以上 NPC-04 投与を受けた症例で

は 4/12 例（33.3％）であった。

＜安全性＞

有害事象

発現した有害事象の症例数は，96／97 例（99.0％）であった。また，最も頻繁に発現し

た有害事象は，「神経系障害」92 例（94.8％），「消化管障害」70 例（72.2％），「一般

的全身障害」69 例（71.1％），「特殊感覚障害」63 例（64.9％），「呼吸器系障害」44 例

（45.4％），「皮膚・皮膚付属器障害」37 例（38.1％），「筋・骨格系障害」31 例

（32.0％），「感染症・寄生虫症」22 例（23.7％）であり，症状別でみると，頭痛 59 例

（60.8％），浮動性めまい 56 例（57.7％），複視 41 例（42.3％），疲労 39 例（40.2％），

悪心 34 例（35.1％），嘔吐 25 例（25.8％），傾眠 22 例（22.7％）の順であった。


Table 4.2.7-4 に示すように，重篤な有害事象の発現例数は 13 例（13.4％）であり，治験

薬との因果関係は「おそらく関連あり」2 例，「関連あるかもしれない」3 例，「関連な

し」8 例であった。また，死亡例，妊娠例の報告はなかった。



被験者

番号年齢性別

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


/506 27 男性 22 激越なし無

/518 34 男性 90 ディランチン毒性

発作の増加 1,2 なし無

/504 43 男性 95 発作後精神病なし無

/504 41 女性 172

551

発作及び発作後精神病

発作後精神病なし無

/507 48 女性 108 頭痛，発作の増加あるかもしれない無

/502 54 女性 33 発作の増悪 1 あるかもしれない無

/520 33 男性 78 発作多発 1 なし無

/505 40 女性 738 悪心，回転性めまい，嘔吐なし無

/522 35 男性 6

10

嘔吐

悪心 1, 3 おそらくあり有

/503 18 男性 185 血管痙攣 3 なし有

/509 20 女性 74 膿瘍なし無

/505 44 女性 17 低ナトリウム血症 3 あるかもしれない有

/502 29 女性 5 低ナトリウム血症 3 おそらくあり有 1：重篤な有害事象の現在の定義に該当しない有害事象 2：来院終了前の NPC-04漸減時に発現した有害事象 3：治験薬投与の中止に至った重篤な有害事象


有害事象により治験薬の投与中止に至った症例数は 14 例（14.4％）であった。

また，臨床検査値異常により治験薬の投与中止に至った症例数は 2 例であり，1 例は低

ナトリウム血症，もう 1 例は低ナトリウム血症と白血球減少症であった。

臨床検査値

臨床的に注目すべき臨床検査値異常を示した症例数を Table 4.2.7-5 に示した。

NPC-04 投与群で少なくとも 10％ベースラインから臨床的に注目すべき変動を示した症

例数は，尿酸で 36 例（42.4％），Na で 18 例（19.0％），尿蛋白で 10 例（11.6％），Cl で

10 例（11.0％），チロキシンで 11 例（13.9％）であった。


Table 4.2.7-5 注目すべき臨床検査値異常を示した症例数



血液学的検査

ヘマトクリット > 60 vol％ 95 1 (1.1)

ヘモグロビン > 20 g/dL 95 1 (1.1)

単核球 < 0％ 90 3 (3.3)

血小板 > 600,000/mm3 95 1 (1.1)

総白血球数（WBCs） < 3,000/mm3 95 7 (7.4)

> 15,000/mm3 95 1 (1.1)

生化学的検査

アルカリホスファターゼ < 0 U/L 95 1 (1.1)

> 280 U/L 95 3 (3.2)

Ca < 7.5 mg/dL 89 1 (1.1)

Cl < 85 mEq/L 91 10 (11.0)

コレステロール > 400 mg/dL 86 1 (1.2)

Na < 125 mEq/L 95 18 (19.0)

SGPT > 110 U/L 89 1 (1.1)

T4 < 4.5 mcg/dL 79 11 (13.9)

尿酸 < 1.5 mg/dL 85 36 (42.4)

尿検査

尿上皮細胞 > 4 / HPF 70 8 (11.4)

尿蛋白 > 1+ 又はそれ以上 86 10 (11.6)

赤血球数（RBCs） > 10 / HPF 95 3 (3.2)

白血球数（WBCs） > 20 / HPF 71 9 (12.7) ※臨床検査で顕著な異常値を示した症例は，無作為化後 2 回以上連続した来院において，臨床検査の結果でベースライ



臨床的に注目すべきバイタルサインを示した症例数を Table 4.2.7-6 に示した。

2 例（被験者番号 /507， /510）は，収縮期血圧及び拡張期血圧で臨床的

に注目すべき増加を示した。収縮期血圧で臨床的に注目すべき減少を示した症例数は 3 例，

拡張期血圧で減少を示した症例数は 3 例であった。また，脈拍数で増加を示した症例数は

2 例で，減少を示した症例は 3 例であった。



n（％）

収縮期血圧





拡張期血圧





脈拍数

臨床上重要な減少（≦50 bpm）を示した症例数


臨床上重要な増加（≧120 bpm）を示した症例数


心電図 7 例は心電図で異常値を示したが，臨床的に重要な異常ではなかった。



Multicenter, long-term extension phase of oxcarbazepine trial #47680-02-025 in patients with recent

onset partial seizures 5.3.5.2-8 参


表題新規部分発作の患者を対象とした NPC-04 の 025 試験から継続する多施設

共同，長期投与試験




本試験における非盲検継続投与期は，6 日間の盲検切替期及び非盲検期の 2期間から構成された。

025 試験でプラセボに割り付けられた投与群は，6 日間の盲検切替期で

1,200 mg/日まで漸増した。

対象 025 試験から継続する，部分発作（単純部分発作，複雑部分発作及び二次

性全般化発作）を有する患者

選択基準

・025 試験の二重盲検試験期を完了した，部分発作（単純部分発作，複雑

部分発作及び二次性全般化発作）を有する 12 歳又はそれ以上の男性及び女

性患者


被験者数 45 例

使用薬剤使用薬剤は NPC-04 600 mg 錠を用いた。

NPC-04 1,200 mg/日（1 回 600 mg を 1 日 2 回投与）

投与方法


・プラセボ投与群（025 試験時）・・・91 日目の夕方に 300 mg 投与

92～96 日に 1,200 mg/日まで漸増



評価項目

【有効性】

主要評価項目：投与期間別に不十分な治療効果により投与中止に至った

症例の割合

【安全性】

有害事象，臨床検査，バイタルサイン測定，心電図検査







Table 4.2.8-2 検査・観察項目（025E 試験）

非盲検継続投与期

来院 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19F

週 1 0 1 5 9 13 25 37 49 61 73 85 97 109 121

発作頻度 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

身体検査（全項目） ● ● ● ●

薬物スクリーニング

検査 2


身体検査（指定項

目） ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

心電図 ● ● ● ●

臨床検査 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

併用薬剤投与 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

有害事象 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

治験薬濃度 ●

NPC-04 製剤／投与量 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

終了報告 ● 1：19 年月日までの全ての来院患者を含む。 2：尿中薬物スクリーニング検査は治験責任医師により適切な時期に実施された。＜患者背景＞

曝露状況



NPC-04 投与を受けた症例は，5 例（11.1％）であった。また，投与期間の中央値は 124 日


Table 4.2.8-3 非盲検継続投与期間中での 1 日平均投与量の NPC-04 投与期間

投与期間

<= 600 mg/日

N=2

n（％）

> 600 - 1,200

mg/日

N=30

n（％）

> 1,200 - 1,800

mg/日

N=10

n（％）

> 1,800 mg/日

N=3

n（％）

計

N=45

n（％）

< = 1 ヵ月 0 (0.0) 11 (36.7) 0 (0.0) 1 (33.3) 12 (26.7)

> 1～3 ヵ月 1 (50.0) 4 (13.3) 2 (20.0) 1 (33.3) 8 (17.8)

> 3～6 ヵ月 0 (0.0) 5 (16.7) 4 (40.0) 1 (33.3) 10 (22.2)

> 6～12 ヵ月 0 (0.0) 7 (23.3) 3 (30.0) 0 (0.0) 10 (22.2)

> 12～24 ヵ月 1 (50.0) 3 (10.0) 1 (10.0) 0 (0.0) 5 (11.1)


＜有効性＞

主要評価項目：投与期間別に不十分な治療効果により投与中止に至った症例の割合

不十分な治療効果で投与を中止した症例数は，少なくとも 6 ヵ月 NPC-04 投与を受けた

症例では，2/15 例（13.3％），6～12 ヵ月 NPC-04 投与を受けた症例では， 0/10 例

（0.0％），12～18 ヵ月 NPC-04 投与を受けた症例では， 0/2 例（0.0％），18～24 ヵ月

NPC-04 投与を受けた症例では， 2/3 例（66.7％）であった。

＜安全性＞

有害事象

発現した有害事象の症例数は，38/45 例（84.4％）であった。また，最も頻繁に発現した

有害事象は，「神経系障害」の頭痛 14 例（31.1％），浮動性めまい 10 例（22.2％），錯感

覚 5 例（11.1％），「消化管障害」の悪心 8 例（17.8％），「一般的全身障害」の疲労 8 例

（17.8％），「感染症・寄生虫症」のウイルス感染 6 例（13.3％），「呼吸器系障害」の上

気道感染 5 例（11.1％）であった。


Table 4.2.8-4 に示すように，重篤な有害事象を発現した症例数は，4 例（8.9％）であり，

治験薬との因果関係は，「関連あるかもしれない」1 件，「おそらく関連なし」1 件，「関

連なし」2 件であった。また，死亡例，妊娠例の報告はなかった。


被験者

番号年齢性別

有害事象発

生までの投

与期間

（日）


/615 54 女性 120 胸痛おそらくなし無

/509 69 女性 600 食道発作なし無

/536 21 男性 240 第 1 腰椎骨折なし無

/535 41 男性 240 胸部痛，呼吸困難あるかもしれない無


有害事象により治験薬の投与中止に至った症例数は，4 例であり，治験薬との因果関係

は，「明らかに関連あり」1 件，「関連あるかもしれない」2 件，「おそらく関連なし」1

件であった。


臨床検査値

注目すべき臨床検査値異常を示した症例数を Table 4.2.8-5 に示した。

NPC-04 投与群で少なくとも 10％ベースラインから臨床的に注目すべき変動を示した症

例数は，単球で 5 例（11.1％），尿上皮細胞で 6 例（13.6％）であった。




血液学的検査

ヘマトクリット > 60 vol％ 45 2 (4.4)

ヘモグロビン < 10 g/dL 45 1 (2.2)

> 20 g/dL 45 2 (4.4)

単球 < 0％ 45 5 (11.1)

血小板数 < 10,000/mm3 45 2 (4.4)

> 600,000/mm3 45 4 (8.9)

総白血球数（WBCs） < 3,000/mm3 45 2 (4.4)

生化学的検査

アルカリホスファターゼ > 280 U/L 45 0 (0.0)

Ca < 11.6 mg/dL 45 1 (2.2)

Cl < 85 mEq/L 45 2 (4.4)

> 119 mEq/L 45 1 (2.2)

Na < 125 mEq/L 45 4 (8.9)

SGOT > 100 U/L 45 1 (2.2)

SGPT > 110 U/L 45 1 (2.2)

T4 < 4.5 mcg/dL 45 2 (4.4)

尿酸 < 1.5 mg/dL 45 4 (8.9)

尿検査

尿円柱 none 44 1 (2.3)

尿上皮細胞 > 4 / HPF 44 6 (13.6)

尿タンパク質 > 1+ 又はそれ以上 44 2 (4.6)

赤血球数（RBCs） > 10 / HPF 44 2 (4.6)

白血球数（WBCs） > 20 / HPF 44 2 (4.6) ※臨床検査で顕著な異常値を示した症例は，無作為化後 2 回以上連続した来院において，臨床検査の結果としてベース

ラインで正常値を示したが，その後増加又は低下の特殊な基準値を満たした場合とした。


臨床的に注目すべきバイタルサインを示した症例数を Table 4.2.8-6 に示した。

1 例（被験者番号 /538，44 歳の男性）は，収縮期血圧及び拡張期血圧の両方で

臨床的に注目すべき増加を示した。拡張期血圧で臨床的に注目すべき減少を示した症例数

は 2 例，収縮期血圧で減少を示した症例数は 1 例であった。また，脈拍数又は体重で臨床

的に注目すべき変動を示した症例はいなかった。



n（％）

収縮期血圧





拡張期血圧






4.2.9 外国 OT/F02E 試験（参考資料）


and phenytoin as primary treatment (monotherapy) for newly diagnosed epilepsy in adults:Open-

label Follow-up and Extension Phases

5.3.5.2-9 参

Table 4.2.9-1 OT/F02E 試験の概要項目内容

表題成人の新規にてんかんと診断された患者を対象とし，トリレプタール又は

フェニトインのフレキシブルな投与量での単剤療法による有効性及び忍容

性を比較する二重盲検試験：非盲検追跡調査期及び継続投与期





対象 OT/F02 試験の二重盲検試験期に参加した，全般てんかんの強直間代発作

及び/又は部分発作（単純部分発作，複雑部分発作，二次性全般化発作）

を有する 16～65 歳の男性及び女性患者

選択基準

・OT/F02 試験の二重盲検試験期に参加した，全般てんかんの強直間代発

作及び/又は部分発作（単純部分発作，複雑部分発作，二次性全般化発

作）を有する 16～65 歳の男性及び女性患者

・OT/F02 試験での主要な組入れ基準は OT/F02 試験を参照

被験者数 171 例（NPC-04 投与群：85 例，PHT 投与群：77 例）

使用薬剤

使用薬剤は分割可能な NPC-04 錠(1 錠：600 mg)又はフェニトイン錠（1錠：100 mg，分割可）であった。

・NPC-04 最大 2,400 mg/日（1 日 2 or 3 回投与）

・フェニトイン最大 800 mg/日（1 日 2 or 3 回投与）

投与方法 OT/F02 試験から継続する各投与群の投与量は，発作を完全にコントロー

ルでき，かつ忍容性で許容できる最低用量とし，最大用量は，NPC-04：

スクリーニング期二重盲検試験期非盲検

追跡調査期：3ヵ月継続投与期：9ヵ月


14日 8週 48週 12ヵ月

NPC-04 : MAX 2,400 mg/日



項目内容 2,400 mg/日，フェニトイン：800 mg/日とした。

評価項目


【有効性】

・主要評価項目：非盲検期間中の発作回数

・副次評価項目：NPC-04 及びフェニトインにおける有効性の概括評価

【安全性】

有害事象，心電図検査，バイタルサイン検査，臨床検査




実施施設 19 施設，4 ヵ国（アルゼンチン，ブラジル，メキシコ，南アフリカ）


Table 4.2.9-2 検査・観察項目（OT/F02E 試験）非盲検試験期追跡調査期継続投与期 5

来院 13 14 15 16 17 XX

月 17 20 23 26 32 6 ヵ月ごと

てんかんの症候群分類 ● ● ● てんかんの発作型分類（1981）と発作回数 ● ● ● ● ● ● 脈拍数・血圧・体重 ●1 ● ●1 ● ● ● 全身性中毒評価 ● ● ● ● ● ● 神経毒性評価 ● ● ● ● ● ● 併用薬剤，非薬剤治療 ● ● ● ● ● ● 合併症／有害事象 ● ● ● ● ● ● 臨床検査 ● ● ● ● 治験薬の血漿中濃度 ●1 ● ●1 ● ●

脳波 ●

心電図 ●1

VAS2/POMS3 ● ●

神経精神的評価 4 ●

治療効果と忍容性の概括評価 ● ●5

最終検査／次回検査までの抗てんかん薬投与 ● ● ● ● ● ● 治験薬供給 ● ● ●

NPC-04 継続供給 ●6 ●6 ●6 1：オプション，2：視覚アナログスケール，3：気分状態プロファイル，4：患者の下位群，5：非盲検継続投与期の完

了時点のみ，6：非盲検追跡調査期の完了時点で NPC-04が上市されていない国


＜患者背景＞

曝露状況


52 週以上 NPC-04 投与を受けた症例は，NPC-04 投与群で 94 例（64.8％），フェニトイ

ン投与群で 84 例（58.3％）であり，104 週以上では，NPC-04 投与群で 62 例（42.8％），

フェニトイン投与群で 58 例（40.3％）であった。

Table 4.2.9-3 OT/F02 試験及び OT/F02E 試験を通しての NPC-04 投与期間

投与期間

（週）

NPC-04

N=145

n（％）

PHT

N=144

n（％）

< 4 10 (6.9) 11 (7.6)

4 - < 13 16 (11.0) 15 (10.4)

13 - < 26 10 (6.9) 13 (9.0)

26 - < 52 15 (10.3) 21 (14.6)

52 - < 104 32 (22.1) 26 (18.1)

≧ 104 62 (42.8) 58 (40.3) ＜有効性＞

主要評価項目：非盲検期間中の発作回数

非盲検期間中の発作回数としては，1 年以上の発作消失症例数は，NPC-04 投与群：33％，

フェニトイン投与群：25％，2 年以上の発作消失症例数は，いずれの投与群も 15％であっ

た。また，週あたりの発作回数と発作頻度でフェニトイン投与群と比し，NPC-04 投与群で

低い平均値を示した。

副次評価項目：NPC-04 及びフェニトインにおける有効性の概括評価

非盲検追跡調査期での有効性の概括評価で，患者による「良い」又は「非常に良い」

という評価結果は，NPC-04 投与群 93％，フェニトイン投与群 97％であり，治験責任医

師による結果は，NPC-04 投与群 100％，フェニトイン投与群 92％であった。

＜安全性＞

有害事象

発現した有害事象の症例数は， NPC-04 投与群：66／85 例（77.6％），フェニトイン投

与群：50／77 例（64.9％）であり，NPC-04 投与群で多く発現した。

また，最も頻繁に発現した有害事象は，NPC-04 投与群では，「神経系障害」41 例

（48.2％），「感染症・寄生虫症」21 例（24.7％），「消化管障害」20 例（23.5％）であ


り，フェニトイン投与群では，「神経系障害」29 例（37.7％），「感染症・寄生虫症」19

例（24.7％），「消化管障害」20 例（26.0％）であった。症状別でみると，いずれの投与

群も頭痛，ウイルス感染，浮動性めまいの順であり，その頻度も類似していた。死亡例

2 例の死亡が報告され，1 例は非盲検追跡調査期間中に心筋梗塞による心停止であり，

もう 1 例は非盲検追跡調査期前にモーターサイクル事故による頭部損傷であった。いずれ

も治験薬との因果関係はないと判断された。


Table 4.2.9-4 に示すように，重篤な有害事象を発現した症例数は，NPC-04 投与群で 3 例

（3.5％）3 件，フェニトイン投与群で 2 例（2.6％）4 件であった。NPC-04 投与群で発現し

た重篤な有害事象は腹部痛，脳血管障害，頭蓋内出血であり，いずれも NPC-04 との因果

関係は否定された。フェニトイン投与群で発現した重篤な有害事象は，胆道仙痛，嘔吐，

肝機能異常及び痙攣であり，フェニトインとの因果関係は嘔吐，肝機能異常及び痙攣で

「明らかに関連あり」と判断された。

Table 4.2.9-4 OT/F02E 試験における重篤な有害事象被験者

番号年齢 1 性別投与群有害事象発生までの

投与期間（ヵ月）有害事象因果関係

/142 50 男性 NPC-04 23 腹部痛なし

/426 65 男性 NPC-04 約 25 脳血管障害なし

/424 22 男性 NPC-04 20 頭蓋内出血おそらくなし

/54 35 男性 PHT 23 胆道仙痛 2 なし

/428 23 男性 PHT 18

嘔吐

肝機能異常

痙攣 3

明らかにあり

PHT：フェニトイン Source : SAERS 及び Data Listing 9 1：重篤な有害事象発生時の年齢 2：SAERS中にあり，Data Listing 9 にない重篤な有害事象 3：SAERS情報；痙攣のみ Data Listing 9に記載されている（19 年月日に発現）治験薬の投与中止に至った有害事象

有害事象により治験薬の投与中止に至った症例数は，NPC-04 投与群で 1 例（1.2％），

フェニトイン投与群で 1 例（1.3％）であり，治験薬との因果関係は，いずれも「関連な

し」又は「おそらく関連なし」と判断された。


また，妊娠が 6 例あり，いずれも治験薬の投与を中止しているが，その理由としては，

プロトコール違反：3 例，合併症：1 例，臨床検査値異常：1 例，不明：1 例であった。

臨床検査値

注目すべき臨床検査値異常を示した症例数を表 4.2.9-5 に示した。

アルカリホスファターゼの臨床的に注目すべき増加を示した症例数は，フェニトイン投

与群で 1 例（1％），NPC-04 投与群で 2 例（3％）であった。

γ―グルタミルトランスフェラーゼの臨床的に注目すべき増加を示した症例数は，フェ

ニトイン投与群で 14 例（20％），NPC-04 投与群で 0 例であり，フェニトイン投与群 4 例

については有害事象として報告された。

NPC-04 投与群 1 例（被験者番号 /217）は，好酸球の増加であったが，アトピー性

のアレルギー性鼻炎と関連があった。


検査項目臨床検査値異常の基準 NPC-04

n（％）

PHT

n（％）

アルカリホスファターゼ > 280 U/L 2 (3) 1 (1)

γ―グルタミルトランス

フェラーゼ > 120 U/L 0 (0) 14 (20)

好酸球 > 10％ 1 (1) 0 (0) PHT：フェニトイン ※各検査で異なった症例数であり，その数をもとに症例数の割合を算出した。


臨床的に注目すべきバイタルサイン及び体重異常を示した症例数を表 4.2.9-6 に示した。

NPC-04 投与群で収縮期血圧が臨床的に注目すべき異常値を示した症例数は，低下で 6 例

（7％），上昇で 3 例（4％）であり，拡張期血圧では，低下で 2 例（2％），上昇で 1 例

（1％）であった。

NPC-04 投与群 1 例（被験者番号 /426）は，収縮期血圧及び拡張期血圧で臨床的に

注目すべき上昇を示した。NPC-04 投与群 2 例は，収縮期血圧のみの臨床的に注目すべき上

昇を示した。3 例は事前に高血圧を発現していたが，そのうち 2 例は併用降圧剤を服用し

ていた。この 2 例が発現した高血圧は有害事象として報告されたが，NPC-04 との因果関係

はないと判断された。

また，脈拍数で臨床的に注目すべき変動を示した症例はいなかった。


体重については，ベースラインから 7％以上の変動を示した症例数は，両投与群で多く，

NPC-04 投与群では減少で 8 例（10％），増加で 29 例（36％）であり，フェニトイン投与

群では減少で 19 例（26％），増加で 15 例（21％）であった。

Table 4.2.9-6 臨床的に注目すべきバイタルサイン及び体重異常を示した症例数

NPC-04

n（％）

PHT

n（％）

収縮期血圧


＊ベースラインからの変動は 20 以上とした。 6 (7) 3 (4)



拡張期血圧





体重

臨床上重要な減少を示した症例数

＊ベースラインからの変動は 7％以上とした。 8 (10) 19 (26)

臨床上重要な増加を示した症例数


PHT：フェニトイン ※各検査で異なった症例数であり，その数をもとに症例数の割合を算出した。

心電図

NPC-04 投与群 1 例（被験者番号 /418，29 歳男性）は，ベースラインで正常な心電

図を示したが，来院 16 回目（非盲検追跡調査期の最終来院時）に電圧基準に該当する左室

肥大を示した。しかし，血圧はその来院時に正常値（110/80）を示し，投与期間を通じて

正常であった。


4.2.10 外国 OT/F04E 試験（参考資料）


and phenytoin as primary treatment (monotherapy) for newly diagnosed epilepsy in adolescents and

children: Open-label Follow-up and Extension Phases

5.3.5.2-10 参

Table 4.2.10-1 OT/F04E 試験の概要項目内容

表題小児及び思春期の新規てんかん患者を対象としたフェニトインとフレキシ

ブルな NPC-04 単剤療法での有効性と忍容性を患者間比較する二重盲検試

験：非盲検追跡調査期及び継続投与期

試験の目的 NPC-04 単剤療法における安全性を長期間検討する。



ル


対象 OT/F04 試験から継続する，全般てんかんの強直間代発作又は部分発作（単

純部分発作，複雑部分発作，二次性全般化発作）を有する患者

選択基準

・OT/F04 試験の二重盲検試験期に参加した，全般てんかんの強直間代発作

又は部分発作（単純部分発作，複雑部分発作，二次性全般化発作）を有す

る 5～18 歳の男性及び女性患者

・OT/F04 試験での主要な組入れ基準は OT/F04 試験を参照

被験者数 142 例（NPC-04 投与群：71 例，フェニトイン投与群：58 例，他の抗てん

かん薬：13 例）

使用薬剤

使用薬剤は分割可能な NPC-04 錠（1 錠：600 mg）又はフェニトイン錠（1錠：100 mg，分割可）であった。

・NPC-04 最大 2,400 mg/日（1 日 2 回又は 3 回投与）

・フェニトイン最大 800 mg/日（1 日 2 回又は 3 回投与）

投与方法 OT/F04 試験から継続する各投与群の投与量は，発作を完全にコントロー

ルでき，かつ忍容性で許容できる最低用量とし，最大用量は，NPC-04：2,400 mg/日，フェニトイン：800 mg/日とした。

NPC-04 : MAX 2,400 mg/日


スクリーニング期二重盲検試験期非盲検追跡調査期：3ヵ月継続投与期：9ヵ月用量調節期維持投与期

14日 8週 48週 12ヵ月


項目内容

評価項目


【有効性】

・主要評価項目：非盲検期間中の発作回数

・副次評価項目：NPC-04 及び PHT における有効性の概括評価

【安全性】

有害事象，心電図検査，バイタルサイン，臨床検査




実施施設 9 施設，2 ヵ国（ブラジル，アルゼンチン）


Table 4.2.10-2 検査・観察項目（OT/F04E 試験）非盲検試験期追跡調査期継続投与期 6

来院 13 14 15 16 17 XX

月 17 20 23 26 32 6 ヵ月ごと

てんかんの症候群分類 ● ● ● てんかんの発作型分類（1981）と発作回数 ● ● ● ● ● ● 脈拍数・血圧・体重 ●1 ● ●1 ● ● ● 全身性中毒評価 ● ● ● ● ● ● 神経毒性評価 ● ● ● ● ● ● 併用薬剤，非薬剤治療 ● ● ● ● ● ● 合併症／有害事象 ● ● ● ● ● ● 臨床検査 ● ● ● ● 治験薬の血漿中濃度 ●1 ● ●1 ● ●

脳波 ●

心電図 ●1

VAS2/POMS3 ● ●

神経精神的評価 4 ●

治療効果と忍容性の概括評価 ● ●5

最終検査／次回検査までの抗てんかん薬投与 ● ● ● ● ● ● 治験薬供給 ● ● ●

NPC-04 継続供給 ●6 ●6 ●6 1：オプション，2：視覚アナログスケール，3：気分状態プロファイル，4：患者の下位群，5：非盲検継続投与期の完

了時点のみ，6：非盲検追跡調査期の完了時点で NPC-04が上市されていない国


＜患者背景＞

曝露状況


52 週以上 NPC-04 投与を受けた症例は，NPC-04 投与群で 76 例（75.2％），フェニトイ

ン投与群で 63 例（65.6％）であり，104 週以上では，NPC-04 投与群で 55 例（54.5％），

フェニトイン投与群で 41 例（42.7％）であった。

Table 4.2.10-3 OT/F04 試験及び OT/F04E 試験を通しての NPC-04 投与期間

投与期間

（週）

NPC-04

N=101＊

n（％）

PHT

N=96

n（％）

< 4 7 (6.9) 4 (4.2)

4 - < 13 10 (9.9) 15 (15.6)

13 - < 26 5 (5.0) 5 (5.2)

26 - < 52 3 (3.0) 9 (9.4)

52 - < 104 21 (20.8) 22 (22.9)

≧ 104 55 (54.5) 41 (42.7) ＊：非盲検追跡調査期間中にフェニトインから NPC-04に切替えた 2例（被験者番号 /269， /42）及びフェニト

イン投与群に無作為に割り付けられたが非盲検追跡調査期に NPC-04に切替えて投与を開始した 2例（被験者番号

/10， /307）を含む。＜有効性＞

主要評価項目：非盲検期間中の発作回数

非盲検期間中の発作回数は，1 年以上の発作消失例数では NPC-04 投与群で 42％，フェ

ニトイン投与群で 35％であり，2 年以上の発作消失例数では NPC-04 投与群で 31％，フェ

ニトイン投与群で 20％であった。

副次評価項目：NPC-04 及びフェニトインにおける有効性の概括評価

非盲検追跡調査期での有効性の概括評価で，患者による「良い」又は「非常に良い」と

いう評価結果は，NPC-04 投与群で 88％，フェニトイン投与群で 86％であり，治験責任医

師による結果は，NPC-04 投与群で 89％，PHT 投与群で 98％であった。

＜安全性＞

有害事象

発現した有害事象の症例数は， NPC-04 投与群で 44/73 例（60.3％），フェニトイン投与

群で 45/58 例（77.6％）であり，フェニトイン投与群で多かった。また，最も頻繁に発現し

た有害事象は，NPC-04 投与群では，「神経系障害」33 例（45.2％），「消化管障害」18


例（24.7％），「感染症・寄生虫症」12 例（16.4％），「呼吸器系障害」10 例（13.7％），

「一般的全身障害」11 例（15.1％）であり，フェニトイン投与群では，「神経系障害」21

例（36.2％），「消化管障害」19 例（32.8％），「感染症・寄生虫症」10 例（17.2％），

「呼吸器系障害」16 例（27.6％），「一般的全身障害」5 例（8.6％）であった。

症状別では，いずれの投与群も頭痛，ウイルス感染の発現頻度が高く，発熱及び傾眠は

NPC-04 投与群で 2 倍以上，扁桃炎及び歯肉増殖はフェニトイン投与群で 2 倍以上発現頻度

が高かった。


Table 4.2.10-4 に示すように，OT/F04E 試験で重篤な有害事象を発現した症例数は，NPC-

04 投与群で 3 例（4.1％）であり，フェニトイン投与群での発現はなかった。

NPC-04 投与群の 3 例中 2 例は過量投与であり，1 例（被験者番号 /235）は妊娠が発

覚した 3 週間後に 2,4000 mg/日（1 日最大投与量の 10 倍）服用していた。もう 1 例（被験

者番号 /267）は 3900 mg/日での服用の影響で自殺を試みた。また，この 1 例（被験者

番号 /267）は重篤な有害事象として傾眠，浮動性めまい，悪心及び嘔吐を発現してお

り，治験薬との因果関係は明らかに関連ありと判断された。

Table 4.2.10-4 OT/F04E 試験における重篤な有害事象

被験者番号年齢 1 性別

有害事象

発生まで

の投与期

間（日）


/235 17 女性 594 傾眠，過量投与による自殺

企図なし無

/267 18 女性 733 傾眠，浮動性めまい，悪

心，嘔吐，過量投与による

自殺企図明らかにあり無

/347 6 女性 461 肺炎なし無

1：重篤な有害事象発生時の年齢治験薬の投与中止に至った有害事象

有害事象により治験薬の投与中止に至った症例数は，NPC-04 投与群で 0 例，フェニトイ

ン投与群で 5 例（8.6％）であり，治験薬との因果関係は，「明らかに関連あり」2 例，

「おそらく関連あり」1 例，「関連あるかもしれない」1 例，「関連なし」1 例であった。

また，妊娠が 3 例報告されており， NPC-04 投与群で 2 例，PHT 投与群で 1 例であった。

臨床検査値

注目すべき臨床検査値異常を示した症例数を Table 4.2.10-5 に示した。


血清 Ca 濃度で注目すべき臨床検査値異常を示した 1 例（被験者番号 /212）は，来

院 14 日目に 4.45 mmol/L であったが，来院 16 日目に 2.45 mmol/ Lまで減少した。


検査項目臨床検査値異常の基準 NPC-04

n（％）

PHT

n（％）

アルカリホスファターゼ > ULN 4 (6) 7 (13)

Ca > 2.90 mmol/L 1 (2)＊ 0 (0)

γ―グルタミルトランス

フェラーゼ > 120 U/L 0 (0) 3 (6)

好酸球 > 10％ 2 (3) 1 (2) PHT：フェニトイン ULN : 臨床検査における正常範囲の上限値 ※各検査で異なった症例数であり，その数をもとに症例数の割合を算出した。＊Post-text Table 5.3-1に記載されている 1例（ /291）は来院 16日目に血清 Ca : 22.46 mmol/Lというデータエラーの

ため除外した。


臨床的に注目すべきバイタルサイン及び体重異常を示した症例数を Table 4.2.10-6 に示し

た。

収縮期血圧で臨床的に注目すべき低下を示した症例数は，NPC-04 投与群で 3 例（4％），

フェニトイン投与群で 3 例（5％）であり，拡張期血圧で低下した症例数は，フェニトイン

投与群で 1 例（2％）であった。また，脈拍数で低下した症例数は，NPC-04 投与群で 2 例


体重で臨床的に注目すべき増加を示した症例数は，NPC-04 投与群で 59 例（87％），フェ

ニトイン投与群で 48 例（86％）であり，減少を示した症例数はフェニトイン投与群で 4 例


Table 4.2.10-6 臨床的に注目すべきバイタルサイン及び体重異常を示した症例数

NPC-04

n（％）

PHT

n（％）

収縮期血圧臨床上重要な低下（≦90 mmHg）を示した症例数


拡張期血圧臨床上重要な低下（≦50 mmHg）を示した症例数


脈拍数

臨床上重要な減少（≦50bpm）を示した症例数


臨床上重要な増加（≧120bpm）を示した症例数



NPC-04

n（％）

PHT

n（％）

体重

臨床上重要な減少を示した症例数


臨床上重要な増加を示した症例数


PHT：フェニトイン ※各検査で異なった症例数であり，その数をもとに症例数の割合を算出した。＊Post-text Table 5.3-4に記載されている 1例（BR/1/303）は 760 bpm（その他の観察時は 68 – 80 bpm）というデータエ

ラーのため除外した。

心電図

心電図で異常を示した症例はいなかった。


4.2.11 外国 2339E1 試験（参考資料）

Open-label extension phase to CTRI476E2339: A multicenter, rater-blind, randomized, age-stratified,

parallel-group study comparing two doses of oxcarbazepine as monotherapy in pediatric patients

with inadequately-controlled partial seizures

5.3.5.2-11 参 Table 4.2.11-1 2339E1 試験の概要

項目内容

表題 CTRI476E2339：「コントロール不良の部分発作を有する小児患者を対象

とし，NPC-04 単剤療法の 2 種投与量比較による年齢層別，無作為化，評

価者盲検並行群間比較多施設共同試験」の非盲検長期投与期

試験の目的長期安全性データを取得する。また，CTRI476E2339 試験完了後にてんか

ん治療のために NPC-04 療法を継続する。


試験スケジュ

ール


抗てんかん薬 100% 50% 0% 0% 0% (新規発作患者には適用不可)

対象 2339 試験を完了した患者，一定の状況のもと 2339 試験を中止した患者

選択基準

以下のいずれの選択基準を満足する患者を対象とした。

① 2339 試験を完了した患者

② NPC-04 の影響でない発作状態の悪化または介入治療を必要とする他

の発作型のために，投与 1 又は 2 日目に 2339 試験を中止した患者

③ NPC-04 治療の既往歴のある患者

2339 試験での主要な組入れ基準は 2339 試験を参照

被験者数 82 例

使用薬剤使用薬剤は NPC-04 内用懸濁液と NPC-04 のフィルムコート錠（150，300，600 mg）とし，いずれかを 1 日 2 回経口投与した。

投与方法 NPC-04 投与量は患者各自の状況に応じて調整し，最大投与用量は 60 mg/kg/日とした。60 mg/kg/日を超過する投与量は，ノバルティス治験モニ

ターとの議論で許容された場合とした。

20 mg/kg/日

40 mg/kg/日 40～60 mg/kg/日

10 mg/kg/日

1日目 3日目 4日目 6日目

7日 6ヵ月

無作為化前期投与期非盲検長期投与期

2日目


項目内容

評価項目

【有効性】

評価なし

【安全性】

有害事象，重篤な有害事象，妊娠検査，血液検査，生化学検査，尿検

査，身体検査，神経学的検査，バイタルサイン，心電図検査

【薬物動態】

該当なし

検査・観察項目 Table 4.2.11-2

統計手法【安全性】


実施施設 42 施設，米国，ドイツ，ブラジル，メキシコ，リトアニア


Table 4.2.11-2 検査・観察項目（2339E1 試験）継続投与期（日）完了漸減後

来院 3 4 5 6 7 又は完了 X.01

来院日（週） 2 6 10 18 26/完了

バイタルサインを含む身体検査（全項目）／神

経学的検査 ●

心電図 ●

バイタルサインを含む身体検査

（指定項目）／神経学的検査 ● ● ● ● ●

発作頻度記録 ● ● ● ● ●

併用薬剤／併用療法 ● ● ● ● ● ●

抗てんかん薬 ● ● ● ● ● ●

有害事象 ● ● ● ● ● ●

臨床検査 ● ● ● ● ●

尿検査 ● ● ● ● ●

治験薬投与 ● ● ● ● ●

終了記録 ●

＜患者背景＞

症例構成本試験の症例構成を Table 4.2.11-3 に示した。


本試験では 2339 試験で無作為化された 92 例中 82 例が非盲検長期投与期にエントリーし

た。そのうち 79 例は 2339 試験を完了し，残り 3 例は NPC-04 と関係ない発作の悪化のた

め 2339 試験を中止した症例であった。

59 例（72％）が非盲検長期投与期を完了し，残り 23 例は治験を中止した。中止理由と

しては，不十分な治療効果が 9 例（11.0％），有害事象が 5 例（6.1％），同意撤回及び追

跡調査不可が各 4 例（4.9％），管理上の問題が 1 例（1.2％）であった。

Table 4.2.11-3 症例構成 NPC-04 低用量 1

n（％）

NPC-04 高用量 1

n（％）

計

n（％）

2339 試験の無作為化対象 46 46 92

2339 試験の完了 42 44 86

非盲検長期投与期開始 43 (100.0) 39 (100.0) 82 (100.0)

非盲検長期投与期完了 31 (72.1) 28 (71.8) 59 (72.0)

非盲検長期投与期治験中止 ― ― 23 (28.0)

死亡のため ― ― 0 (0.0)2

管理上の問題のため ― ― 1 (1.2)

有害事象のため ― ― 5 (6.1)

追跡調査不可のため ― ― 4 (4.9)

同意撤回のため ― ― 4 (4.9)

不十分な治療効果のため ― ― 9 (11.0) 12339試験の NPC-04投与群を示す。 2重篤な有害事象のため治験を中止後，約 8.5ヵ月して死亡した 1例が存在する。


82 例における人口統計学的及び他の基準値の特性を Table 4.2.11-4 に示した。

男女比は大きな差はなく，人種は白人が過半数を占めた。

年齢については 4 歳未満と 4 歳以上では大きな差はなかったが，年齢を細かく分析する

と，年齢が高くなるにつれて多くなる傾向があった。

また，ILAE の発作型分類では，複雑部分発作症例数が 62 例（75.6％）と最も多かった。


N=82

n（％）

年齢

4 歳未満 44 (53.7)

4 歳以上 38 (46.3)

1～6 ヵ月未満 5 (6.1)


NPC-04 投与群

N=82

n（％）

6～12 ヵ月未満 11 (13.4)

12～24 ヵ月未満 12 (14.6)

24～48 ヵ月未満 16 (19.5)

4～8 歳未満 19 (23.2)

8～17 歳未満 19 (23.2)

性別男性 44 (53.7)

女性 38 (46.3)

人種

黒人 11 (13.4)

白人 54 (65.9)

その他 17 (20.7)

ILAE 分類

単純部分発作 24 (29.3)

複雑部分発作 62 (75.6)

二次性全般化発作 44 (53.7)

その他の発作 23 (28.0)

投与量

非盲検長期投与期中の治験薬の平均 1 日投与量を Table 4.2.11-5 に示した。各年齢層別の

非盲検長期投与期中の治験薬の平均 1 日投与量は 20～60 mg/kg/日であった。

Table 4.2.11-5 非盲検長期継続投与期中の治験薬の平均 1 日投与量（年齢別） 2 歳未満

N=28

n（％）

2～4 歳未満

N=16

n（％）

4 歳以上

N=38

n（％）

計

N=82

n（％）

<20 mg/kg 6 (21.4) 1 (6.3) 9 (23.7) 16 (19.5)

20-60 mg/kg 17 (60.7) 13 (81.3) 27 (71.1) 57 (69.5)

>60 mg/kg 5 (17.9) 2 (12.5) 2 (5.3) 9 (11.0)

曝露状況

非盲検長期投与期中の治験薬の曝露期間（年齢別）を Table 4.2.11-6 に示した。

6 ヵ月 NPC-04 を投与した症例は，58 例（70.7％）であり，年齢による大きな差異はみら

れず，いずれの年齢層でも投与期間の中央値は， 6 ヵ月以上であった。


Table 4.2.11-6 非盲検長期継続投与期中の治験薬の投与期間（年齢別）

投与期間

2 歳未満

N=28

n（％）

2～4 歳未満

N=16

n（％）

4 歳以上

N=38

n（％）

計

N=82

n（％）

> = 1 日 28 (100.0) 16 (100.0) 38 (100.0) 82 (100.0)

> = 1 ヵ月 27 (96.4) 16 (100.0) 37 (97.4) 80 (97.6)

> = 2 ヵ月 23 (82.1) 13 (81.3) 32 (84.2) 68 (82.9)

> = 3 ヵ月 23 (82.1) 12 (75.0) 31 (81.6) 66 (80.5)

> = 4 ヵ月 23 (82.1) 12 (75.0) 30 (78.9) 65 (79.3)

> = 5 ヵ月 21 (75.0) 12 (75.0) 29 (76.3) 62 (75.6)

> = 6 ヵ月 21 (75.0) 11 (68.8) 26 (68.4) 58 (70.7)

平均値（月） 5.46 5.25 5.36 5.37

中央値（月） 6.30 6.30 6.23 6.27

最小値（月） 0.17 1.20 0.67 0.17

最大値（月） 7.50 7.30 7.20 7.50

併用薬剤

全症例の 10％以上で併用していた薬剤は，アニリドが 31.7％，プロパン酸誘導体が

18.3％，ペニシリンが 17.1％，セファロスポリンと関連物質が 14.6％，薬剤でない治療と

処置が 14.6％，様々な糖性グルココルチコイド群が 12.2％であった。

また，Table 4.2.11-7 に示すように，37 例（45.1％）が他の抗てんかん薬を併用した。

Table 4.2.11-7 非盲検長期投与期中に開始した抗痙攣薬療法 NPC-04 投与群

n（％）

全症例数 82 (100.0)

抗てんかん薬を併用した全症例数 37 (45.1)

ジアゼパム 11 (13.4)

トピラマート 8 (9.8)

レベチラセタム 6 (7.3)

ロラゼパム 6 (7.3)

バルプロ酸ナトリウム，バルプロ酸セミナトリウム 6 (7.3)

バルプロ酸 5 (6.1)

ホスフェニトイン 4 (4.9)

ラモトリギン 4 (4.9)

フェノバルビタール 4 (4.9)

フェニトイン，フェニトインナトリウム 4 (4.9)


NPC-04 投与群

n（％）

クロバザム 3 (3.7)

クロナゼパム 3 (3.7)

カルバマゼピン 2 (2.4)

クロラゼプ酸二カリウム 2 (2.4)

ゾニサミド 2 (2.4)

セレブレックス 1 (1.2)

抱水クロラール 1 (1.2)

ガバペンチン 1 (1.2)

塩酸ミダゾラム 1 (1.2)

プレドニソン 1 (1.2)

有害事象

有害事象を Table 4.2.11-8，10％以上発現した有害事象を Table 4.2.11-9，年齢別の有害事

象発現状況を Table 4.2.11-10 に示した。

本試験において有害事象が発現した症例は，69 例（84.1％）であり，そのうち最も発現

率が高かったのは「感染症および寄生虫症」の 48 例（58.5％）であった。

症状別にみた場合，発現頻度の高かった有害事象は，発熱（24.4％），痙攣（18.3％），

上気道感染（17.1％），嘔吐（17.1％），傾眠（13.4％），下痢（11.0％），鼻咽頭炎

（11.0％），中耳炎（11.0％）であった。

年齢を 4 歳未満とそれ以上に分けて層別してみると，4 歳以上よりも 4 歳未満で 10％以

上の高い発現頻度を示したものは，痙攣，下痢，発熱，上気道感染，中耳炎であり，4 歳

未満よりも 4 歳以上で 10％以上の高い発現頻度を示したものは，傾眠，浮動性めまいであ

った。

Table 4.2.11-8 有害事象 NPC-04 投与群

n（％）

安全性評価例数 82 (100.0)




神経系障害 32 (39.0)

一般・全身障害および投与部位の状態 26 (31.7)

胃腸障害 24 (29.3)


NPC-04 投与群

n（％）

呼吸器，胸部および縦隔障害 15 (18.3)

精神障害 13 (15.9)

皮膚および皮下組織障害 12 (14.6)

損傷・中毒及び処置合併症 10 (12.2)


眼障害 5 (6.1)

臨床検査 5 (6.1)


腎および尿路障害 2 (2.4)

心臓障害 1 (1.2)

免疫系障害 1 (1.2)

生殖系および乳房障害 1 (1.2)

外科および内科処置 1 (1.2)

血管障害 1 (1.2)


OXC投与群

N=82

n（％）

発熱 20 (24.4)

痙攣 15 (18.3)

上気道感染 14 (17.1)

嘔吐 14 (17.1)

傾眠 11 (13.4)

下痢 9 (11.0)

鼻咽頭炎 9 (11.0)

中耳炎 9 (11.0)


OXC投与群

4 歳未満

N=44

n（％）

4 歳以上

N=38

n（％）

計

N=82

n（％）

有害事象発現例数 37 (84.1) 32 (84.2) 69 (84.1)

神経系障害傾眠 3 (6.8) 8 (21.1) 11 (13.4)

浮動性めまい 0 (0.0) 6 (15.8) 6 (7.3)


OXC投与群

4 歳未満

N=44

n（％）

4 歳以上

N=38

n（％）

計

N=82

n（％）

痙攣 11 (25.0) 4 (10.5) 15 (18.3)

頭痛 0 (0.0) 3 (7.9) 3 (3.7)

運動失調 2 (4.5) 3 (7.9) 5 (6.1)

胃腸障害

悪心 1 (2.3) 3 (7.9) 4 (4.9)

嘔吐 8 (18.2) 6 (15.8) 14 (17.1)

便秘 1 (2.3) 2 (5.3) 3 (3.7)

胃食道逆流性疾患 3 (6.8) 0 (0.0) 3 (3.7)

食欲減退 1 (2.3) 4 (10.5) 5 (6.1)

下痢 8 (18.2) 1 (2.6) 9 (11.0)

一般・全身障害および投与部

位の状態

発熱 14 (31.8) 6 (15.8) 20 (24.4)

疲労 0 (0.0) 3 (7.9) 3 (3.7)

易刺激性 4 (9.1) 0 (0.0) 4 (4.9)

呼吸器，胸部および縦隔障害

上気道感染 12 (27.3) 2 (5.3) 14 (17.1)

気管支炎 2 (4.5) 2 (5.3) 4 (4.9)

肺炎 4 (9.1) 0 (0.0) 4 (4.9)

咳嗽 4 (9.1) 1 (2.6) 5 (6.1)

鼻咽頭炎 6 (13.6) 3 (7.9) 9 (11.0)

鼻閉 3 (6.8) 0 (0.0) 3 (3.7)

鼻漏 1 (2.3) 2 (5.3) 3 (3.7)

精神障害

不眠症 3 (6.8) 1 (2.6) 4 (4.9)

異常行動 0 (0.0) 2 (5.3) 2 (2.4)

攻撃性 0 (0.0) 2 (5.3) 2 (2.4)

眼障害

眼窩周囲血腫 0 (0.0) 2 (5.3) 2 (2.4)

複視 0 (0.0) 3 (7.9) 3 (3.7)

霧視 0 (0.0) 2 (5.3) 2 (2.4)

耳および迷路障害中耳炎 8 (18.2) 1 (2.6) 9 (11.0)

耳感染 3 (6.8) 0 (0.0) 3 (3.7)

感染症および寄生虫症インフルエンザ 4 (9.1) 2 (5.3) 6 (7.3)

レンサ球菌性咽頭炎 0 (0.0) 2 (5.3) 2 (2.4)

皮膚および皮下組織障害湿疹 0 (0.0) 2 (5.3) 2 (2.4)



重篤な有害事象発現一覧を Table 4.2.11-11 に示した。

重篤な有害事象を発現した症例数は，15 例（18.3％）であり，そのうち 9 例は 4 歳未満，

残り 6 例は 4 歳以上であった。

最頻度の重篤な有害事象は，器官分類別では「神経系障害」（10 例，12.2％）と「感染

症および寄生虫症」（3 例，3.7％）であり，症状別では痙攣（8 例，9.8％），てんかん重

積状態（2 例，2.4％）であった。発現が認められた重篤な有害事象はいずれも治験薬との

因果関係はないと判断された。

また，非盲検長期投与期間中死亡例の報告はなかったが，治験薬の最終投与後約 8.5 か

月に疾患の進行で 1 例死亡した（被験者番号 /00001）。この 1 例は重篤な有害事象で

ある痙攣で 46 日目に治験薬の投与を中止したが，治験責任医師により NPC-04 との因果関

係はないと判断された。

Table 4.2.11-11 重篤な有害事象発現一覧



有害事象

発生日 1

（日）

有害事象

消失日 1

（日）

重症度因果

関係処置

/00005 154 女性てんかん重積状態 5 6 高度なし 1,3,5

/00011 21 女性肺炎 149 163 中等度なし 3,5

/00012 17 女性痙攣 115 116 中等度なし 1,3,5

/00001 31 男性痙攣 34 継続中等度なし 1,2,3,5

/00002 22 男性

発熱


頭蓋内圧亢進

シャント感染

痙攣

14

14

15

15

38

19

21

19

17

41

中等度

高度

中等度

高度

中等度

なし 3,5

/00003 1 女性無呼吸 74 74 軽度なし 5

/00001 79 男性

股関節部骨折

骨切り術

大腿骨骨折

骨切り術

144

164

164

164

継続

164

継続

164

高度

高度

高度

中等度

なし 3,4,5

/00001 109 女性頭痛 96 99 高度なし 2,3,5

/00004 82 男性痙攣 4 6 中等度なし 1,3,4,5

/00001 10 女性痙攣 46 継続中等度なし 2,3,5

/00006 6 女性痙攣

痙攣

48

51

49

継続

中等度

中等度なし

1,3,5

2,3,5

/00003 12 男性水痘 74 継続軽度なし 5




有害事象

発生日 1

（日）

有害事象

消失日 1

（日）

重症度因果

関係処置

/00002 87 男性リンパ節炎 177 180 高度なし 5

/00003 43 男性痙攣 22 24 高度なし 3,5

/00005 8 女性痙攣 134 134 高度なし 5 1=治験薬の用量調節／一時中断, 2=有害事象による治験薬の投与中止, 3=併用薬服用, 4=薬剤でない治療, 5=入院／入院

期間の延長 1：2339試験の初回投与日を 1日目とする。


本試験において治験薬の投与中止に至った有害事象を Table 4.2.11-12 に示した。

有害事象による治験薬の投与中止に至った症例数は，5 例（6.1％）であり，その内訳は

4 例が重篤な有害事象（3 例は発作の増加，1 例は頭痛の悪化），1 例が重篤な有害事象の

分類にない発作の悪化であった。この 5 例はいずれも治験薬との因果関係はないと判断さ

れた。




有害事象

発生日

（日）

有害事象

消失日

（日）重症度

因果

関係処置

/00001 31 男性痙攣（発作頻度の増加） 34 継続中等度なし 1,2,3,5

/00001 109 女性頭痛（頭痛の悪化） 96 99 高度なし 2,3,5

/00001 10 女性痙攣（発作頻度の増加） 46 継続中等度なし 2,3,5

/00003 137 女性痙攣（全般化発作の増加） 22 33 軽度なし 2

/00006 6 女性痙攣（発作の増加） 51 継続中等度なし 2,3,5

処置：0 = 処置なし，1 = 治験薬の用量調節，2 = 治験薬の中断，3 = 治験薬の投与中止，4 = 新規非薬物治療の追加，5 = 併用療法の変更又は中止，6 = 新規薬物治療の追加，7 = 入院又は入院期間の延長

臨床検査値

臨床検査で注目すべき検査値を示した症例数を Table 4.2.11-13 に示した。

血液学的検査について，注目すべき臨床検査値の異常は，リンパ球・血小板・白血球の

増加，好中球の減少であった。白血球の増加率は，有害事象の「感染症および寄生虫症」

の発現と大体一致していた。しかし，異常な血液学的検査値に関与する有害事象には重篤

なものはなく，かつ治験薬との因果関係はないと判断された。

生化学的検査について，注目すべき臨床検査値の異常は，カリウムの増加，アルカリホ

スファターゼの増加，総ビリルビンの減少，尿酸の減少であった。5 例で異常な生化学的

検査値に関与する有害事象を発現したが，いずれも重篤なものではなく，治験薬との因果

関係もないと判断された。


尿検査について，注目すべき臨床検査値の異常は，尿中白血球数・蛋白・赤血球数の増

加であった。尿検査の異常のうち 1 例のみが有害事象を発現したが，重篤なものはなく，

かつ治験薬との因果関係はないと判断された。

Table 4.2.11-13 臨床検査で注目すべき検査値を示した症例数

検査項目基準

ベースライン

n（％）

注目すべき臨床検査値

低値

n（％）

正常値

n（％）

高値

n（％）

高値＆

低値＊

n（％）

血液学

的検査

赤血球数

低値 3 (3.9) 2 (2.6) 1 (1.3) 0 (0.0) ― 正常値 70 (92.1) 4 (5.3) 62 (81.6) 4 (5.3) ― 高値 3 (3.9) 0 (0.0) 1 (1.3) 2 (2.6) ― 計 76 (100.0) 6 (7.9) 64 (84.2) 6 (7.9) ―

ヘモグロビン

低値 3 (3.9) 2 (2.6) 1 (1.3) 0 (0.0) ― 正常値 70 (92.1) 4 (5.3) 60 (78.9) 6 (7.9) ― 高値 3 (3.9) 0 (0.0) 2 (2.6) 1 (1.3) ― 計 76 (100.0) 6 (7.9) 63 (82.9) 7 (9.2) ―

ヘマトクリット

低値 3 (3.9) 2 (2.6) 0 (0.0) 1 (1.3) ― 正常値 65 (85.5) 3 (3.9) 48 (63.2) 14 (18.4) ― 高値 8 (10.5) 0 (0.0) 3 (3.9) 5 (6.6) ― 計 76 (100.0) 5 (6.6) 51 (67.1) 20 (26.3) ―

血小板数

低値 4 (5.3) 1 (1.3) 3 (3.9) 0 (0.0) ― 正常値 62 (81.6) 6 (7.9) 42 (55.3) 14 (18.4) ― 高値 10 (13.2) 0 (0.0) 2 (2.6) 8 (10.5) ― 計 76 (100.0) 7 (9.2) 47 (61.8) 22 (28.9) ―

白血球数

低値 4 (5.3) 2 (2.6) 2 (2.6) 0 (0.0) 0 (0.0)

正常値 63 (82.9) 5 (6.6) 41 (53.9) 15 (19.7) 2 (2.6)

高値 9 (11.8) 1 (1.3) 3 (3.9) 5 (6.6) 0 (0.0)

計 76 (100.0) 8 (10.5) 46 (60.5) 20 (26.3) 2 (2.6)

好中球

低値 8 (10.5) 3 (3.9) 5 (6.6) 0 (0.0) ―

正常値 68 (89.5) 10 (13.2) 58 (76.3) 0 (0.0) ― 高値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 計 76 (100.0) 13 (17.1) 63 (82.9) 0 (0.0) ―

好塩基球

低値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 正常値 72 (94.7) 0 (0.0) 60 (78.9) 12 (15.8) ― 高値 4 (5.3) 0 (0.0) 2 (2.6) 2 (2.6) ― 計 76 (100.0) 0 (0.0) 62 (81.6) 14 (18.4) ―


検査項目基準

ベースライン

n（％）


低値

n（％）

正常値

n（％）

高値

n（％）

高値＆

低値＊

n（％）

好酸球

低値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 正常値 68 (89.5) 0 (0.0) 52 (68.4) 16 (21.1) ― 高値 8 (10.5) 0 (0.0) 4 (5.3) 4 (5.3) ― 計 76 (100.0) 0 (0.0) 56 (73.7) 20 (26.3) ―

リンパ球

低値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

正常値 59 (77.6) 2 (2.6) 40 (52.6) 17 (22.4) 0 (0.0)

高値 17 (22.4) 0 (0.0) 1 (1.3) 15 (19.7) 1 (1.3)

計 76 (100.0) 2 (2.6) 41 (53.9) 32 (42.1) 1 (1.3)

単球

低値 6 (7.9) 3 (3.9) 3 (3.9) 0 (0.0) 0 (0.0)

正常値 66 (86.8) 18 (23.7) 35 (46.1) 12 (15.8) 1 (1.3)

高値 4 (5.3) 0 (0.0) 2 (2.6) 2 (2.6) 0 (0.0)

計 76 (100.0) 21 (27.6) 40 (52.6) 14 (18.4) 1 (1.3)

生化学

的検査

グルコース

低値 4 (5.3) 1 (1.3) 3 (3.9) 0 (0.0) 0 (0.0)

正常値 70 (92.1) 12 (15.8) 52 (68.4) 5 (6.6) 1 (1.3)

高値 2 (2.6) 0 (0.0) 2 (2.6) 0 (0.0) 0 (0.0)

計 76 (100.0) 13 (17.1) 57 (75.0) 5 (6.6) 1 (1.3)

Na

低値 1 (1.3) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

正常値 75 (98.7) 15 (19.7) 57 (75.0) 2 (2.6) 1 (1.3)

高値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

計 76 (100.0) 16 (21.1) 57 (75.0) 2 (2.6) 1 (1.3)

K

低値 1 (1.3) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) ―

正常値 71 (94.7) 3 (4.0) 64 (85.3) 4 (5.3) ―

高値 3 (4.0) 0 (0.0) 2 (2.7) 1 (1.3) ―

計 75 (100.0) 3 (4.0) 67 (89.3) 5 (6.7) ―

Cl

低値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 正常値 76 (100.0) 11 (14.5) 63 (82.9) 2 (2.6) ― 高値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 計 76 (100.0) 11 (14.5) 63 (82.9) 2 (2.6) ―

Ca

低値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 正常値 69 (90.8) 0 (0.0) 64 (84.2) 5 (6.6) ― 高値 7 (9.2) 0 (0.0) 7 (9.2) 0 (0.0) ― 計 76 (100.0) 0 (0.0) 71 (93.4) 5 (6.6) ―

尿素低値 1 (1.3) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) ―


検査項目基準

ベースライン

n（％）


低値

n（％）

正常値

n（％）

高値

n（％）

高値＆

低値＊

n（％）

正常値 64 (84.2) 3 (3.9) 47 (61.8) 14 (18.4) ― 高値 11 (14.5) 0 (0.0) 3 (3.9) 8 (10.5) ― 計 76 (100.0) 3 (3.9) 51 (67.1) 22 (28.9) ―

尿酸

低値 4 (5.3) 4 (5.3) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 正常値 72 (94.7) 10 (13.2) 59 (77.6) 3 (3.9) ― 高値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 計 76 (100.0) 14 (18.4) 59 (77.6) 3 (3.9) ―

アルカリホスフ

ァターゼ

低値 3 (3.9) 2 (2.6) 1 (1.3) 0 (0.0) ― 正常値 68 (89.5) 4 (5.3) 59 (77.6) 5 (6.6) ― 高値 5 (6.6) 0 (0.0) 2 (2.6) 3 (3.9) ― 計 76 (100.0) 6 (7.9) 62 (81.6) 8 (10.5) ―

アルブミン

低値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 正常値 76 (100.0) 0 (0.0) 76 (100.0) 0 (0.0) ― 高値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 計 76 (100.0) 0 (0.0) 76 (100.0) 0 (0.0) ―

クレアチニン

低値 36 (47.4) 34 (44.7) 2 (2.6) 0 (0.0) ― 正常値 40 (52.6) 18 (23.7) 22 (28.9) 0 (0.0) ― 高値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 計 76 (100.0) 52 (68.4) 24 (31.6) 0 (0.0) ―

SGOT (AST)

低値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 正常値 72 (94.7) 0 (0.0) 71 (93.4) 1 (1.3) ― 高値 4 (5.3) 0 (0.0) 4 (5.3) 0 (0.0) ― 計 76 (100.0) 0 (0.0) 75 (98.7) 1 (1.3) ―

SGPT (ALT)

低値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 正常値 68 (89.5) 0 (0.0) 54 (71.1) 14 (18.4) ― 高値 8 (10.5) 0 (0.0) 1 (1.3) 7 (9.2) ― 計 76 (100.0) 0 (0.0) 55 (72.4) 21 (27.6) ―

LDH

低値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 正常値 70 (92.1) 0 (0.0) 62 (81.6) 8 (10.5) ― 高値 6 (7.9) 0 (0.0) 3 (3.9) 3 (3.9) ― 計 76 (100.0) 0 (0.0) 65 (85.5) 11 (14.5) ―

総ビリルビン低値 21 (27.6) 15 (19.7) 6 (7.9) 0 (0.0) ― 正常値 55 (72.4) 29 (38.2) 26 (34.2) 0 (0.0) ―


検査項目基準

ベースライン

n（％）


低値

n（％）

正常値

n（％）

高値

n（％）

高値＆

低値＊

n（％）

高値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 計 76 (100.0) 44 (57.9) 32 (42.1) 0 (0.0) ―

直接ビリルビン

低値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 正常値 76 (100.0) 0 (0.0) 76 (100.0) 0 (0.0) ― 高値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 計 76 (100.0) 0 (0.0) 76 (100.0) 0 (0.0) ―

総蛋白

低値 1 (1.3) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) ― 正常値 75 (98.7) 3 (3.9) 71 (93.4) 1 (1.3) ― 高値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 計 76 (100.0) 3 (3.9) 72 (94.7) 1 (1.3) ―

尿検査

赤血球数/HPF

低値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 正常値 64 (98.5) 0 (0.0) 58 (89.2) 6 (9.2) ― 高値 1 (1.5) 0 (0.0) 1 (1.5) 0 (0.0) ― 計 65 (100.0) 0 (0.0) 59 (90.8) 6 (9.2) ―

白血球数/HPF

低値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 正常値 65 (100.0) 0 (0.0) 56 (86.2) 9 (13.8) ― 高値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 計 65 (100.0) 0 (0.0) 56 (86.2) 9 (13.8) ―

比重

低値 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ― 正常値 64 (98.5) 0 (0.0) 58 (89.2) 6 (9.2) ― 高値 1 (1.5) 0 (0.0) 1 (1.5) 0 (0.0) ― 計 65 (100.0) 0 (0.0) 59 (90.8) 6 (9.2) ―

*高＆低：非盲検長期投与期間中に高値と低値の両方にシフトした症例バイタルサインと体重

非盲検長期投与期間中にバイタルサインの顕著な変化を示した症例数を Table 4.2.11-14

に示した。

最も頻度が高かった注目すべきバイタルサイン変化は，収縮期血圧及び拡張期血圧の上

昇，脈拍数の減少であったが，ほとんどは自然に生じる変化であり，いずれも有害事象で

はなかった。


Table 4.2.11-14 非盲検長期投与期間中にバイタルサインの顕著な変化を示した症例数

NPC-04 投与群

N=73

n（％）

収縮期血圧（mmHg）低下 1 (1.4)

上昇 7 (9.6)

拡張期血圧（mmHg）低下 0 (0.0)

上昇 6 (8.2)

脈拍数（bpm）減少 7 (8.9)

増加 4 (5.1)

心電図

心電図における臨床上の重要な異常は，いずれの症例においても認められなかった。

＜まとめ＞

非盲検長期投与期に治験薬の投与を中止した症例は 23 例であり，中止理由としては不十

分な治療効果が 9 例（11.0％），有害事象が 5 例（6.1％），残り 9 例（11.0％）はフォロ

ーアップの欠失，同意撤回，管理上の問題のような様々な理由であった。

治験薬投与の中止率や中止パターンは，コントロール不良の部分発作を発現する小児患

者を対象とした 2340E1 試験（長期併用療法）と類似していた。また，不十分な治療効果

による治験薬の中止率 11.0％は，011E 試験(長期併用療法)の半分以下であった。

有害事象のうち痙攣を発現した症例数は 15 例（18.3％）であるが，4 歳以上よりも 4 歳

未満で高頻度であった。また，4 歳以上よりも 4 歳未満で高頻度の有害事象は，発熱，上

気道感染，下痢，鼻咽頭炎，中耳炎であった。このように 4 歳未満における発作の増加は，

4 歳未満で誘発因子が高いことと関連があるといえる。

一方，4 歳以上のみで認められた有害事象である浮動性めまい，霧視，複視は，4 歳以上

で特異的に発現される有害事象であるといえる。

重篤な有害事象を発現した症例数は，15 例（18.3％）であり，そのうち 9 例は 4 歳未満，

残り 6 例は 4 歳以上であった。

最頻度の重篤な有害事象は，器官分類別では「神経系障害」（10 例，12.2％）と「感染

症及び寄生虫症」（3 例，3.7％）であり，症状別では痙攣（8 例，9.8％），てんかん重積

状態（2 例，2.4％）であった。発現が認められた重篤な有害事象はいずれも治験薬との因

果関係はないと判断された。

結論として，1 ヵ月以上 17 歳未満の小児患者を対象とした NPC-04 の安全性のプロファ

イルは，以前大人と小児を対象として報告されているものと一致していた。NPC-04 は，小

児の長期抗てんかん薬療法（6 ヵ月以上）で非常に忍容性があるといえる。

第2部 ctd の概要（サマリー） · 2016-07-08 · 1 2.7.1...

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