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2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法

Novartis Confidential

CTD 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 CTL019

目次目次 .................................................................................................................................................. 2

表一覧 .................................................................................................................................................. 3

図一覧 .................................................................................................................................................. 3

略号一覧 ................................................................................................................................................ 5

1 背景及び概観 ........................................................................................................................................ 6

1.1 製剤開発の経緯 ....................................................................................................................... 6

1.2 生物薬剤学試験の概観 ........................................................................................................... 6

1.2.1 製剤，保管及び投与方法 .................................................................................... 7

1.2.2 細胞製品の製造及び出荷 .................................................................................... 7

1.3 細胞動態の評価法 ................................................................................................................... 8

1.4 生物薬剤学的評価 ................................................................................................................... 8

1.4.1 小児 ALL ............................................................................................................... 8

1.4.2 DLBCL................................................................................................................... 9

1.5 分析方法 ................................................................................................................................. 10

1.5.1 定量的 PCR 法..................................................................................................... 10

1.5.2 フローサイトメトリー法 .................................................................................. 10

1.5.3 qPCR 法及びフローサイトメトリー法の比較 ................................................ 11

1.5.4 トシリズマブ，IL-6R の測定法........................................................................ 11

1.5.5 リツキシマブの測定法 ...................................................................................... 15

1.5.6 免疫原性測定法 .................................................................................................. 15

2 個々の試験結果の要約....................................................................................................................... 17

2.1 B2202 試験.............................................................................................................................. 17

2.1.1 qPCR 法とフローサイトメトリー法での測定値の関係 ................................ 17

2.1.2 欧州の製造施設で製造された CTL019 の細胞動態 ....................................... 18

2.1.3 qPCR 法とフローサイトメトリー法での細胞動態パラメータの関係 ........ 18

2.1.4 生物薬剤学的評価 .............................................................................................. 18

2.2 B2205J 試験 ............................................................................................................................ 24

2.2.1 生物薬剤学的評価 .............................................................................................. 24

2.3 C2201 試験.............................................................................................................................. 26

2.3.1 qPCR 法とフローサイトメトリー法での細胞動態パラメータの関係 ........ 26

2.3.2 生物薬剤学的評価 .............................................................................................. 27

3 全試験を通しての結果の比較と解析............................................................................................... 35

3.1 臨床試験で用いた製品 ......................................................................................................... 35

3.2 用量 ......................................................................................................................................... 36

3.3 細胞動態に対する製造施設の影響 ..................................................................................... 36



Figure 2-11 qPCR 法による遺伝子導入効率と細胞動態パラメータの関係（C2201

試験，PAS）....................................................................................................... 30

Figure 2-12 細胞生存率と細胞動態パラメータの関係（C2201 試験，PAS）................ 31

Figure 2-13 フローサイトメトリー法による遺伝子導入効率と細胞動態パラメー

タの関係（C2201 試験，PAS）........................................................................ 32

Figure 2-14 3 ヵ月の治療効果別の製品特性のボックスプロット（C2201 試験，

EAS）................................................................................................................... 34

Figure 3-1 細胞製品中の T 細胞率と細胞動態パラメータの関係（併合データ，

PAS）................................................................................................................... 38

Figure 3-2 総細胞数と細胞動態パラメータの関係（併合データ，PAS） ................... 39

Figure 3-3 qPCR による遺伝子導入効率と細胞動態パラメータの関係（併合デー

タ，PAS）........................................................................................................... 40

Figure 3-4 細胞生存率と細胞動態パラメータの関係（併合データ，PAS） ............... 41

Figure 3-5 フローサイトメトリー法による遺伝子導入効率と細胞動態パラメー

タの関係（併合データ，PAS） ....................................................................... 42



バリデーション結果の概要を Table 1-1 に示した。本定量法は，CD3+細胞における CAR 発現 T

細胞の検出及び定量に十分な正確性，特異性及び感受性を有することが確認された。本定量法に

より，室温で最大 5 日間保管後の骨髄及び末梢血検体中の生細胞を検出可能であった。

B2205J 試験においては，試験中に細胞固定及び測定法を一部変更したため，本測定法により

得られた測定値は細胞動態パラメータの算出には用いなかった。B2202 試験及び C2201 試験では

測定報告書 [5.3.5.2-1-DMPK-RGDX-RPT-1333-Table 4-1]に規定した基準を満たす場合に，得られ

た測定値を細胞動態パラメータの算出に用いることとしたが，この基準を適用することによりデ

ータの大部分が除外された。そのため，フローサイトメトリー法により得られた細胞動態データ

は探索的なものとして取り扱うこととした。

1.5.3 qPCR 法及びフローサイトメトリー法の比較

qPCR 法及びフローサイトメトリー法によるバリデーション結果の概要を Table 1-1 に示す。い

ずれの測定法についても，CAR 発現 T 細胞の測定法として適切な特性を有していた。

さらに，健康被験者から得られた末梢血及び骨髄に CAR 発現 T 細胞をスパイクした検体を用い

て，qPCR 法及びフローサイトメトリー法の測定特性について比較した。両測定法による測定値

について，スピアマンの順位相関分析によって相関性を検討したところ，順位相関係数は 0.9678

（p<0.0001）であり，両測定法間で高い相関性がみられた[5.3.1.4-2-GDX-RPT-1243-Figure 1]。

また，小児 ALL 患者又は DLBCL 患者に CTL019 を輸注後の末梢血中の細胞動態は，qPCR 法

とフローサイトメトリー法の間でいずれも中程度の相関性が認められており（2.1.1 項，2.3.1

項），両測定法で類似した結果が得られた。

1.5.4 トシリズマブ，IL-6R の測定法

抗サイトカイン薬トシリズマブの CRS に対する影響，及び CTL019 の細胞動態に及ぼす影響に

ついて検討するため，血清中のトシリズマブ濃度を測定した。また，トシリズマブの in vivo での

薬力学的標的マーカーと考えられる可溶性 IL-6R（sIL-6R）濃度についても合せて測定した。

血清中の sIL-6R に結合していない遊離トシリズマブ濃度は，バリデートされた ECLA 法を用

いて測定した（5.3.1.4-5-DMPK R1480009-pk, 5.3.1.4-6-DMPK R1480009-pk-01, 5.3.1.4-7 DMPK-

R1480009-pk-02）。バリデーション結果の概要を Table 1-2 に示す。ビオチン化した sIL-6R をコ

ートした，ストレプトアビジンコート MSD プレートを用いて血清検体中の遊離トシリズマブを

結合させた。結合したトシリズマブは，ルテニウム標識 sLI-6R を検出試薬として Sector Imager

により定量した。血清中遊離トシリズマブ量と ECLA による測定値の間には，線形性が認められ

た。

血清中の総 sIL-6R 濃度は，バリデートされた酵素結合免疫測定（ELISA）法を用いて測定した

（5.3.1.4-8-DMPK R1480009-pd, 5.3.1.4-9-DMPK R1480009-pd-01）。バリデーション結果の概要を

Table 1-2 に示す。ヒト IL-6R に対するマウス抗体でコートしたマイクロプレートを用いて血清検

体中の sIL-6R を結合させた。結合した sIL-6R は，ビオチン化ヤギ抗ヒト IL-6R 抗体を検出試薬



として，ストレプトアビジン標識したホースラディッシュ・ペルオキシダーゼにより定量した。

基質溶液を添加し，血清検体中の総 sIL-6R 量に比例した発色をプレートリーダーで測定した。



Table 1-1 フローサイトメトリー法及び qPCR 法のバリデーション結果の概要

バリデーション

項目

フローサイトメトリー法 qPCR法

許容基準結果許容基準結果

検出限界

（LOD）

- - 95%の検出率で検出可能な CAR 遺伝子の最

小コピー数

2.8 copies/200 ng DNA

（14 copies/µg DNA）

定量下限

（LLOQ）

理論値（スパイク値）の±30%以内となる最

小 CAR 発現 T 細胞比率

≥1% 1 反応あたりのコピー数の CV が 35%以下で

回収率が 80〜120%の範囲内となる DNAの

最小量

10 copies/200 ng DNA

（50 copies/µg DNA）

線形性／定量範

囲

- - 線形回帰直線の相関係数（R2）> 0.95 10～106 copies/200 ng of

CAR 遺伝子；R2 =0.999

真度 - - qPCR法と ddPCR法を比較したときのスピ

アマンの順位相関分析での相関係数（Rho）

>0.8，かつ p 値<0.001

Rho = 0.9884; p <0.0001

測定内の精度同一測定内での CAR 発現 T 細胞比率のCV% < 25%

≤ 6.9% CAR 遺伝子のコピー数の CV%<30% CV% ≤ 7.2%

測定間の精度 3 測定バッチでの CAR 発現 T 細胞比率のCV% < 25%

≤ 2.0% CAR 遺伝子のコピー数の CV%<30% CV% ≤ 12.8%

測定担当者間の

精度

2 名の測定担当者が同一日に同一機器を用い

て測定したときの CV% < 25%

≤ 16.3% CAR 遺伝子のコピー数の CV%<30% CV% ≤11.1%

測定機器間の精

度

同一日に同一の染色処理した試料を 2 台の

フローサイトメーターで測定したときのCV% < 25%

≤ 7.9% CAR 遺伝子のコピー数の CV%<30% CV% ≤10.8%

特異性 CAR 発現 T 細胞の同定のため規定したゲー

ティングでの偽陽性が 100 イベント未満

5 検体での CAR 発現 CD3 ≤ 7counts

- -

短期保存安定性 CAR 発現 T 細胞が Day 1 と比較して ± 30%

以内である最終時点

Day 5 の末梢血，骨髄中

CAR 発現 T 細胞（%）は

Day 1 の ≤ 16%

- -

試薬のロット間

差

- - CAR 遺伝子のコピー数の CV%<30% CV% ≤25.1%

Sources: 5.3.1.4-2-GDX-RPT-1243, 5.3.1.4-3-GDX-RPT-1324



Table 1-2 ヒト血清中トシリズマブ及び sIL-6R 濃度測定法のバリデーション結果の概要

バリデーション

項目

トシリズマブ測定法（ECLA 法） sIL-6R 測定法（ELISA法）

許容基準結果許容基準結果

定量下限

（LLOQ）

- 100 ng/mL - 5.00 ng/mL

定量上限

（ULOQ）

- 4000 ng/mL - 250 ng/mL

真度理論値の ±20.0%以内（LLOQ，

ULOQ では 25.0%以内）

-5.4%～-10.3% 理論値の ±20.0%以内（LLOQ，

ULOQ では 30.0%以内）

-3.7%～1.6%

精度 CV% ≤ 20.0%（LLOQ，ULOQ では≤

25.0%）

2.4%～9.3% CV% ≤ 20.0%（LLOQ，ULOQ では

≤ 25.0%）

3.8%～6.6%

希釈妥当性 200 倍希釈して 800000 ng/mL まで

測定

50 倍希釈して 12500 ng/mL まで測

定

特異性 IL-6 は 100 ng/mL までトシリズマ

ブの測定を妨害しなかった。

sIL-6R は 44.4 ng/mL で 20.0%未

満，133 ng/mL で 20.0%超のバイ

アスで，トシリズマブの測定を妨

害した。

トシリズマブは 300 µg/mL まで

sIL-6R の測定を妨害しなかった。

IL-6 は 100 ng/mL まで sIL-6R の測

定を妨害しなかった。

ヒト血清中の選

択性

マトリックス効果なしマトリックス効果なし

長期安定性理論値の ±20.0%以内，3 試料のCV% ≤ 20.0%

-20°C, -70°C で 368 日間安定理論値の ±25.0%以内，3 試料のCV% ≤ 20.0%

-20°C, -70°C で 291 日間安定

Sources: 5.3.1.4-5-DMPK R1480009-pk, 5.3.1.4-6-DMPK R1480009-pk-01, 5.3.1.4-7-DMPK R1480009-pk-02, 5.3.1.4-8-DMPK R1480009-pd, 5.3.1.4-9-DMPK R1480009-pd-01



1.5.5 リツキシマブの測定法

再発及び難治性の DLBCL 患者では，前治療として抗 CD20 モノクローナル抗体リツキシマブ

を投与されることが多い。リツキシマブは半減期が長く B 細胞形成不全を引き起こすことが知ら

れていることから，CTL019 の細胞動態に及ぼす影響について検討するため，C2201 試験では血

清中のリツキシマブ濃度を測定した。

血清中のリツキシマブ濃度は，バリデートした ELISA 法を用いて測定した（5.3.1.4-11-DMPK

R1580150-pk）。バリデーション結果の概要を Table 1-3 に示す。

Table 1-3 ヒト血清中リツキシマブ濃度測定法のバリデーション結果の概要

バリデーション項目許容基準結果

定量下限（LLOQ） - 313 ng/mL

定量上限（ULOQ） - 10000 ng/mL

真度理論値の ±20.0%以内測定内：-21%～12%

測定間：-7%～4%

精度 CV% ≤ 20.0% （LLOQ，ULOQ では≤

25.0%）

測定内：1%～15%

測定間：8%～15%

安定性安定性検討用試料の 2/3 以上が，80%～

120%の範囲内

以下の条件で安定；

室温：24 時間

2～8°C：7 日間

70°C 以下：1 ヵ月

凍結/融解：6 回

Sources: 5.3.1.4-11-DMPK R1580150-pk

1.5.6 免疫原性測定法

1.5.6.1 液性免疫原性

CTL019 は，CAR を遺伝子導入した自己末梢血 T 細胞であり，液性免疫原性は細胞表面に発現

した CAR に特異的な測定法を用いて検討した。小児 ALL 患者を対象とした B2202 試験及び

B2205J 試験，及び DLBCL患者を対象とした C2201 試験において，バリデートされたフローサイ

トメトリー法を用いて，ヒト血清中において CAR に結合する抗体（以下，抗 CAR 抗体）を測定

した。ヒト血清検体中の抗 CAR 抗体は，CAR を発現した Jurkat 細胞により捕捉し，細胞に結合

した IgG/M を測定した。

B2202 試験及び B2205J 試験における抗 CAR 抗体は，陽性対照抗体（ヒト化抗 CAR 抗体

NOV1220-IgG1LALA）をサロゲートとして用いて，この抗体に特異的な測定パラメータを算出す

ることにより，ノバルティス社でバリデートして測定した（5.3.1.4-4-DMPK R1381021-ig-02）。

この測定法では，感度等いくつかの測定パラメータについては，実際の試験で測定される抗

CAR 抗体と異なる可能性がある。さらに，測定法の開発中に，健康被験者由来の検体の約 90%

で抗 CAR 抗体陽性であった。そのため，本測定法は，臨床試験における抗 CAR 抗体の定性的又



総細胞数と用量

相関性解析の結果，最終製品中の総細胞数と用量の間には弱い相関性が認められた（r2 は

0.131）[5.3.5.3-4-SBP-DLBCL-Appendix-Figure 3-7]。

qPCR 法で測定した遺伝子導入効率と用量

相関性解析の結果，qPCR 法による遺伝子導入効率と用量の間に明確な関連性はみられなかっ

た（r2は 0.012）[5.3.5.3-4-SBP-DLBCL-Appendix-Figure 3-9]。

細胞生存率と用量

相関性解析の結果，細胞生存率と用量の間に明確な関連性はみられなかった（r2 は 0.071）

[5.3.5.3-4-SBP-DLBCL-Appendix-Figure 3-10]。

フローサイトメトリー法で測定した遺伝子導入効率と用量

相関性解析の結果，フローサイトメトリー法による遺伝子導入効率と用量の間に明確な関連性

はみられなかった（r2は 0.046）[5.3.5.3-4-SBP-DLBCL-Appendix-Figure 3-8]。

IFN-γ と用量

相関性解析の結果，IFN-γ と用量の間に明確な関連性はみられなかった（r2は 0.023）[5.3.1.3-1-

CMC-Clinical Correlation Report-Figure 2-20]。

2.3.2.3 製品特性と治療効果

製品特性の違いが治療効果に及ぼす影響について検討するため，輸注後 3 ヵ月時点の治療効果

ごとに製品特性（T 細胞率，細胞生存率，遺伝子導入効率，総細胞数）をボックスプロットを用

いて比較した（Figure 2-14）。検討したいずれの製品特性についても治療効果との関連性はみら

れず，検討した範囲内での製品特性の違いは治療効果に影響を及ぼさないことが示唆された。ま

た， IFN-γ についても治療効果との間に関連性はみられなかった [5.3.1.3-1-CMC-Clinical

Correlation Report-Figure 2-17～Figure 2-19]。



3.2 用量

小児 ALL

B2202 試験及び B2205J において，CTL019 は CAR 発現生 T 細胞数として，試験実施計画書に

規定された許容範囲である 0.2～5.0×106 個/kg（体重 50 kg 以下の被験者）又は 0.1～2.5×108 個

（体重 50 kg 超の被験者）の用量で輸注された。B2202 試験における総用量の中央値は 1.0×108個

であり，体重あたりの用量の中央値は 3.06×106 個/kg であった（5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table

12-1）。B2205J 試験における総用量の中央値は 1.50×108個であった（5.3.5.2-2-B2205J 試験-Table

12-1）。

DLBCL

C2201 試験において，試験実施計画書に規定された CTL019 の用量範囲は，CAR 発現生 T 細胞

数として 1.0～5.0×108個であった。CTL019 の投与を受けた 99 名の被験者のうち，88 名は最終の

試験実施計画書で規定された範囲内の用量であったが，5 名は規定範囲を上回る用量，5 名は規

定範囲を下回る用量で輸注された。C2201 試験で得られた結果から製品特性と用量の関係につい

て検討した結果から，製品特性の違いが各被験者の用量に影響を及ぼすことはないと考えられた

（2.3.2.2 項）。また，規定範囲内及び範囲外の用量で輸注された被験者の細胞動態パラメータ

（AUC0-28d，Cmax）は同程度であり，C2201 試験で輸注された用量範囲内では用量は細胞動態

に影響を及ぼさなかった [2.7.2-3.4.2.2 項]。

3.3 細胞動態に対する製造施設の影響

B2202 試験において，欧州の製造施設で製造された CTL019 を輸注後の CR/CRi 患者における

AUC0-28d 及び Cmax の幾何平均値（CV%）は，それぞれ 394000 copies/µg DNA×day（95.1%）及

び 39500 copies/µg DNA（95.4%）であった [2.7.2-Table 3-1]。また，B2202 試験と B2250J 試験の

併合データの CR/CRi 患者における AUC0-28d 及び Cmax の幾何平均値（CV%）は，それぞれ

300000 copies/µg DNA×day（193.4%）及び 32700 copies/µg DNA（163.4%）であった。小児 ALL

患者でのこれらのデータの比較から，欧州の製造施設で製造された CTL019 を輸注された被験者

のパラメータは，併合データに比べてやや高い傾向がみられたものの，患者間変動が高いことを

考慮すると変動の範囲内と考えられた。

3.4 製品特性と細胞動態

CTL019 の製品特性，すなわち T 細胞率，フローサイトメトリー法による遺伝子導入効率，

qPCR による遺伝子導入効率，総細胞数，及び細胞生存率について，B2202 試験と B2205J 試験の

結果を併合したデータを用いて，小児 ALL患者での CTL019 の細胞動態に及ぼす影響を検討した。

また，DLBCL 患者に関しても C2201 試験のデータを用いて小児 ALL 患者と同様の検討を行っ

た。さらに，DLBCL 患者では製品特性として IFN-γ 放出能，製造工程中のパラメータとして



CTL019 を輸注前に存在する抗 CAR 抗体は，CTL019 を輸注後の細胞動態及び治療効果のいず

れに対しても影響を及ぼさないと考えられた [2.7.2-4.1.1 項], [2.7.2-4.2.1 項]。

3.6.2 細胞免疫原性

細胞免疫原性の結果については，[2.7.2-4.1.2 項]及び[2.7.2-4.2.2 項]に記載した。

2.7.2 臨床薬理試験

Novartis Confidential Page 3

CTD 2.7.2 臨床薬理試験 CTL019

3.6.2 CTL019 用量と安全性 ........................................................................................ 64

3.6.3 曝露量と有効性 .................................................................................................. 65

3.6.4 曝露量と安全性 .................................................................................................. 68

3.7 日本人と外国人の比較 ......................................................................................................... 70

3.8 相互作用 ................................................................................................................................. 71

3.8.1 In vivo 試験 .......................................................................................................... 71

4 特別な試験 .......................................................................................................................................... 72

4.1 免疫原性：ALL ..................................................................................................................... 72

4.1.1 液性免疫原性 ...................................................................................................... 72

4.1.2 細胞免疫原性 ...................................................................................................... 74

4.2 免疫原性：DLBCL................................................................................................................ 75

4.2.1 液性免疫原性 ...................................................................................................... 75

4.2.2 細胞免疫原性 ...................................................................................................... 76

表一覧Table 1-1 CTL019 の細胞動態を検討した患者試験の概要 .............................................. 8

Table 2-1 疾患ステージ別の細胞動態パラメータ（C2201 試験，PAS）.................... 15

Table 2-2 疾患ステージ別の細胞動態パラメータ（C2201 試験 update，PAS） ........ 16

Table 2-3 治療効果別の CTL019 の細胞動態パラメータ（C2201 試験 update，

PAS）................................................................................................................... 17

Table 3-1 治療効果別の CTL019 の細胞動態パラメータ（PAS） ................................ 23

Table 3-2 CTL019 の細胞動態に対する人種の影響（併合データ，PAS） ................. 25

Table 3-3 治療効果別の CTL019 の細胞動態パラメータ（PAS） ................................ 35

Table 3-4 輸注 28 日時点の治療効果に関する，CTL019 の総用量及び体重あた

りの用量別の集計（併合データ，PAS） ....................................................... 53

Table 3-5 CTL019 の曝露量と CRS 発現の関係性に関するロジスティック回帰分

析による推定オッズ比（PAS） ....................................................................... 61

Table 3-6 日本人における CTL019 の細胞動態パラメータ ........................................... 71

図一覧Figure 2-1 DLBCL患者に CTL019 を輸注後の遺伝子導入レベルの奏効別の経時

推移（C2201 試験 update） ............................................................................... 18

Figure 3-1 CTL019 を ALL患者に輸注後の代表的な細胞動態プロファイル............... 20

Figure 3-2 CTL019 を輸注後の遺伝子導入レベルの奏効別の経時推移（併合デー

タ，PAS）........................................................................................................... 21

Figure 3-3 AUC0-28d と Cmax の関係（併合データ，PAS） ......................................... 22



Figure 3-4 AUC0-28d の人種による影響（併合データ，PAS）..................................... 26

Figure 3-5 CTL019 の細胞動態パラメータと年齢の関係（併合データ，PAS） ......... 27

Figure 3-6 性別による CTL019 の細胞動態パラメータのボックスプロット（併合

データ，PAS） ................................................................................................... 29

Figure 3-7 前治療のライン数別の末梢血中 AUC0-28d のボックスプロット（併合

データ，PAS） ................................................................................................... 31

Figure 3-8 CTL019 を DLBCL患者に輸注後の代表的な細胞動態プロファイル

（C2201 試験）................................................................................................... 33

Figure 3-9 AUC0-28d と Cmax の関係（C2201 試験，PAS）.......................................... 33

Figure 3-10 CTL019 の曝露量と年齢の関係（C2201 試験，PAS） ................................. 37

Figure 3-11 人種別の細胞動態パラメータのボックスプロット（C2201 試験，

PAS）................................................................................................................... 38

Figure 3-12 CTL019 の細胞動態パラメータと体重の関係（C2201 試験，PAS）.......... 39

Figure 3-13 CTL019 の細胞動態パラメータの男女別ボックスプロット（C2201 試

験，PAS）........................................................................................................... 40

Figure 3-14 CTL019 の細胞動態パラメータの輸注前の疾患状態別ボックスプロッ

ト（C2201 試験，PAS）.................................................................................... 41

Figure 3-15 CTL019 の細胞動態パラメータの疾患ステージ別ボックスプロット

（C2201 試験，PAS） ....................................................................................... 42

Figure 3-16 CTL019 の細胞動態パラメータの巨大病変有無別ボックスプロット

（C2201 試験，PAS） ....................................................................................... 44

Figure 3-17 CTL019 の細胞動態パラメータの前治療別ボックスプロット（C2201

試験，PAS）....................................................................................................... 45

Figure 3-18 CTL019 の細胞動態パラメータの LD 化学療法別ボックスプロット

（C2201 試験，PAS） ....................................................................................... 47

Figure 3-19 CTL019 の細胞動態パラメータの前治療ライン数別ボックスプロット

（C2201 試験，PAS） ....................................................................................... 48

Figure 3-20 細胞動態パラメータと CTL019 用量の関係（併合データ，PAS） ............ 51

Figure 3-21 体重あたりの CTL019 用量別の DOR の Kaplan-Meier 曲線（体重 50 kg

以下の被験者の併合データ，FAS） ............................................................... 54

Figure 3-22 CTL019 総用量別の DOR の Kaplan-Meier 曲線（体重 50 kg 超の被験者

の併合データ，FAS） ....................................................................................... 54

Figure 3-23 EFS カテゴリー別の体重あたりの用量のボックスプロット（併合デー

タ，PAS）........................................................................................................... 55

Figure 3-24 体重区分別の EFS の Kaplan-Meier 曲線（併合データ，FAS） .................. 55

Figure 3-25 EFS カテゴリー別の CTL019 輸注後の末梢血中 CAR 遺伝子レベル

（併合データ，PAS） ....................................................................................... 58

Figure 3-26 AUC0-28d 別の B 細胞回復の Kaplan-Meier 曲線（併合データ，PAS） .... 59

Figure 3-27 B 細胞回復時期別の CTL019 輸注後の末梢血中 CAR 遺伝子レベル

（併合データ，PAS） ....................................................................................... 59



Figure 3-28 CTL019 用量と治療効果のロジスティック回帰（C2201 試験，EAS） ..... 63

Figure 3-29 CTL019 用量と CRS のロジスティック回帰（C2201 試験，SAS） ............ 64

Figure 3-30 CTL019 用量と精神神経事象のロジスティック回帰（C2201 試験，

SAS）................................................................................................................... 65

Figure 3-31 CTL019 の曝露量と治療効果のロジスティック回帰（C2201 試験，

EAS）................................................................................................................... 66

Figure 3-32 DOR の Kaplan-Meier プロット（AUC0-84d 別，C2201 試験，EAS）........ 67

Figure 3-33 CTL019 の曝露量（AUC0-28d, Cmax）と CRS（All Grade）のロジス

ティック回帰（C2201 試験，PAS）................................................................ 68

Figure 3-34 小児 ALL患者（B2202 試験）及び DLBCL患者（C2201 試験）におけ

る CRS 重症度と Cmax の関係（PAS） .......................................................... 69

Figure 3-35 CTL019 の曝露量と精神神経事象のロジスティック回帰（C2201 試験，

PAS）................................................................................................................... 70

Figure 4-1 CTL019 輸注前の抗 CAR 抗体と AUC0-28d，Cmax の関係（併合デー

タ，PAS）........................................................................................................... 73

Figure 4-2 DOR の Kaplan-Meier プロット（抗 CAR 抗体別，併合データ，FAS）.... 74



略号一覧

略号省略していない表現（英）省略していない表現（日）

ALL acute lymphoblastic leukemia 急性リンパ芽球性白血病

AUC area under the curve 曲線化面積

AUC0-xd AUC from time zero to day x 時間 0 から x 日目までの AUC

CAR chimeric antigen receptor キメラ抗原受容体

CI confidence interval 信頼区間

CLL chronic lymphocytic/lymphoid leukemia 慢性リンパ性白血病

Clast Last observable level (concentration) 定量可能な最終レベル（濃度）

Cmax maximum level (concentration) 最高レベル（濃度）

CR complete remission 完全寛解（小児 ALL の場合）

CR complete response 完全奏効（DLBCL）の場合

CRi complete remission with incomplete blood count recovery

血球数回復が不完全な完全寛解

CRS cytokine release syndrome サイトカイン放出症候群

DLBCL diffuse large B-cell lymphoma びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫

DNA deoxyribonucleic acid デオキシリボ核酸

DOR duration of remission 寛解期間（小児 ALL の場合）

DOR duration of response 奏効期間（DLBCL の場合）

EFS event free survival 無イベント生存期間

HSCT hematopoietic stem cell transplantation 造血幹細胞移植（同種 SCT及び自家 SCT の両

方を指す）

IL interleukin インターロイキン

LD lymphodepleting リンパ球除去

MFI median fluorescence intensity －

MRD minimal residual disease 微小残存病変

mTOR mammalian target of rapamycin 哺乳類ラパマイシン標的タンパク質

NR no response 無効

PAS pharmacokinetic analysis set 動態解析集団

PBMC peripheral blood mononuclear cells 末梢血単核球

PD progressive disease 進行

Penn University of Pennsylvania ペンシルベニア大学

PFS progression free survival 無増悪生存期間

PR partial response 部分奏効

qPCR quantitative PCR 定量的 PCR

SCT stem cell transplantation 幹細胞移植

SD stable disease 安定

TCSL Penn Cellular and Translational Sciences Lab －

Tlast time of last quantifiable level (concentration) 最終定量可能時点

Tmax time to reach the maximum level (concentration) 最高レベル（濃度）到達時間

T1/2 terminal apparent elimination half-life みかけの終末相消失半減期



試験試験の相，対象細胞用量範囲／投与回数／製造施設検体採取

頻度

測定法

B2101J

N=62

小児の化学療法抵抗性又は難

治性の CD19陽性 B細胞性腫

瘍（白血病又はリンパ腫）患

者を対象とした第 I/IIa 相試験

用量：総細胞として 1.5×107～5×109個

（0.3×106～1.0×108個/kg）

投与回数：分割輸注（10%を Day0，30%を

Day1，最大 60%を Day14 以降）

製造場所：Penn

頻回（血

液），ス

パース

（骨髄）

qPCR，フローサ

イトメトリー

C2201

N=99

再発又は難治性で自家 HSCT

に適応のないか，あるいは自

家 HSCT後に再発又は増悪し

た DLBCL患者を対象とした

第 II相試験

規定用量範囲（許容範囲）：CAR 発現生 T

細胞として 1.0～5.0×108個

投与回数：単回輸注

製造場所：

Main cohort；米国の製造施設（N=92）

Cohort A；欧州の製造施設（N=7）

頻回（血

液），ス

パース

（骨髄）

qPCR，フローサ

イトメトリー

2 個々の試験結果の要約

2.1 患者における試験：小児 ALL

2.1.1 B2202 試験

B2202 試験では，再発及び難治性の小児 B 細胞性 ALL患者に CTL019 を輸注後の細胞動態につ

いて検討した。この試験では，スクリーニング，前処置（細胞製剤の調製とリンパ球除去化学療

法），治療と一次追跡調査，二次追跡調査，生存に関する追跡調査が実施された。細胞動態を評

価するため，CAR 遺伝子レベル及び CD3+/CAR+細胞比率測定用の末梢血及び骨髄を採取した。

さらに，CTL019 輸注前及び輸注後の血清を用いて，液性免疫原性について評価した。

2.1.1.1 qPCR 法で測定した末梢血中 CTL019 の細胞動態

qPCR 法で測定した結果，遺伝子導入された CTL019 細胞は CR/CRi 患者では輸注後に体内で顕

著に増殖した後，体内で長期間維持された。

CR/CRi 患者及び NR 患者における Cmax の幾何平均値（CV%）はそれぞれ 36100 copies/µg

DNA（154.3%）及び 20900 copies/µg DNA（187.3%）であり，CR/CRi 患者で 1.7 倍高かった

（Table 3-1）。CR/CRi患者及び NR 患者における AUC0-28d の幾何平均値（CV%）はそれぞれ，

315000 copies/µg DNA×day（185.9%）及び 301000 copies/µg DNA×day（116.8%）であった。また，

Tmax の中央値は，CR/CRi 患者では 10 日（n=60）であったが，NR 患者では 20 日（n=6）と遅か

った。T1/2 の幾何平均値は，CR/CRi 患者で 23 日（n=47），NR 患者で 4 日（n=2）であった。

NR 患者のデータ数が限られているものの，NR 患者では最大増殖（Cmax）が低く，消失

（T1/2）が早い傾向が認められた。

CR/CRi 患者では輸注後最大 617 日まで CAR 遺伝子レベルが測定可能であり，持続期間の指標

である最終定量可能時点（Tlast）の中央値は 168 日であったが，NR 患者では輸注後最大 376 日



まで CAR 遺伝子レベルが測定可能で，Tlast の中央値は 48.5 日であった。なお，Tlast 及び T1/2

は，被験者の早期治験終了，データカットオフ，定量下限等の影響を受けることも考慮する必要

がある。

欧州の製造施設で製造された CTL019 を輸注された CR/CRi 患者における細胞動態パラメータ

は，B2202 試験全体のデータと比べて顕著な差はみられなかった。NR 患者については，欧州の

製造施設で輸注された被験者から評価可能なデータが得られていないため，比較できなかった。

2.1.1.2 フローサイトメトリー法で測定した末梢血中 CTL019 の細胞動態

フローサイトメトリー法で測定した結果，CR/CRi 患者における CD3+/CAR+細胞比率の Tmax

の中央値は 9 日（n=44）であり，T1/2 の幾何平均値は 13 日（n=28）であった（5.3.5.2-1-B2202

試験 2017-Table 14.2-13.2）。NR 患者における CD3+/CAR+細胞比率の Tmax の中央値は 13 日

（n=3）であり，T1/2 は 54 日（n=1）であった。NR 患者では CD3+/CAR+細胞比率が低いために

得られた細胞動態パラメータの信頼性が低く，さらに NR 患者のデータ数が非常に少ないことか

ら，フローサイトメトリー法では CR/CRi 患者と NR 患者の細胞動態パラメータの比較はできな

かった。

2.1.1.3 骨髄中 CTL019 の細胞動態

骨髄中の CAR 遺伝子レベルは，輸注後最初の測定時点である輸注 28 日目で最大であり，その

後末梢血中と同様に時間とともに低下した。CR/CRi 患者（n=53）における輸注 28 日目の骨髄中

CAR 遺伝子レベルのデータ範囲は 0～123000 copies/µg DNA と広いものの，幾何平均値（CV%）

は 1640 copies/µg DNA（689.9%）で CAR 遺伝子の骨髄腔への移行（トラフィッキング）が認め

られた。NR 患者（n=5）における輸注 28 日目の骨髄中 CAR 遺伝子レベルの幾何平均値は

8080 copies/µg DNA（範囲：0～61200 copies/µg DNA）であった（5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-

Table SCP2.2-1）。

CR/CRi 患者において，骨髄中の CAR 遺伝子レベルは時間とともに低下し，輸注後 3 ヵ月及び

6 ヵ月の幾何平均値（CV%）はそれぞれ 312 copies/µg DNA（305.9%）及び 224 copies/µg DNA

（138.3%）であった。

2.1.1.4 CTL019 の曝露量とトシリズマブの関係

CR/CRi 患者において，サイトカイン放出症候群（CRS）の治療目的でトシリズマブを投与さ

れた被験者の CTL019 の AUC0-28d と Cmax は，トシリズマブを投与されていない被験者に比べ

てそれぞれ 358%及び 216%高かった [5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table 14.2-13.5]。トシリズマブは

Grade 3 以上の CRS を発現した被験者に対する治療薬として投与されたが，このような重症 CRS

の被験者では CTL019 の Cmax 及び AUC0-28d が高い傾向がみられている。また，CRS の重症度

が高い場合に CTL019 の Cmax 及び AUC0-28d が高い傾向が認められた [5.3.5.2-1-B2202 試験

2017-Figure 14.3-2.2]。



2.1.2 B2205J 試験

B2205J 試験では，再発及び難治性の小児 B 細胞性 ALL 患者に CTL019 を輸注後の細胞動態に

ついて検討した。細胞動態を評価するために末梢血及び骨髄を採取して細胞動態を評価し，さら

に，CTL019 輸注前及び輸注後の血清を用いて液性免疫原性について評価した。


qPCR 法で測定した結果，Cmax 及び AUC0-28d の幾何平均値（CV%）はそれぞれ，CR/CRi 患

者（n=19）で 24000 copies/µg DNA（187.3%）及び 260000 copies/µg DNA×day（226.4%），NR 患

者（n=3 又は 4）で 17700 copies/µg DNA（53.5%）及び 116000 copies/µg DNA×day（54.5%）であ

った（Table 3-1）。NR 患者のデータ数は限られているものの，NR 患者に比べて CR/CRi 患者の

最大増殖（Cmax）及び持続性（AUC0-28d）はそれぞれ 36%及び 124%高値であり，CR/CRi 患者

で CTL019 の最大増殖（Cmax）及び持続性（AUC0-28d）が高い傾向が認められた。

CR/CRi 患者では輸注後最大 380 日まで CAR 遺伝子レベルが測定可能であり，最終定量可能時

点 Tlast の中央値（範囲）は 190（17.8～380）日であったが，NR 患者では輸注後最大 28.8日まで

CAR 遺伝子レベルが測定可能で，Tlast の中央値は 26.9 日であった。

Tmax の中央値は，CR/CRi 患者では 8 日であったが，NR 患者では 20 日と遅かった。T1/2 の幾

何平均値は，CR/CRi患者で 18.6 日（n=18）であったが，NR 患者では消失が早いため 1 名を除い

て算出不能であった。


CR/CRi 患者（n=17）における輸注 28 日目の骨髄中 CAR 遺伝子レベルのデータ範囲は 72.1～

77200 copies/µg DNA と広いものの，幾何平均値（CV%）は 1140 copies/µg DNA（1022.1%）で

CAR 遺伝子の骨髄腔へのトラフィッキングが認められた。骨髄中の CAR 遺伝子レベルは時間と

ともに低下し，輸注後 3 ヵ月及び 6 ヵ月における幾何平均値（CV%）はそれぞれ 324 copies/µg

DNA（106.9%）及び 142 copies/µg DNA（145.0%）であった（5.3.5.2-2-B2205J 試験-Table 14.2-

8.3）。NR 患者では，輸注 28 日目以降の骨髄中 CAR 遺伝子レベルは測定不能であった。


CR/CRi 患者において，CRS の治療目的でトシリズマブを投与された被験者の CTL019 の

AUC0-28d と Cmax は，トシリズマブを投与されていない被験者に比べてそれぞれ 236%及び

196%高かった [5.3.5.2-2-B2205J 試験-Table 14.2-8.5]。

2.1.3 B2101J 試験

B2101J 試験では，化学療法抵抗性又は難治性の CD19 陽性白血病及びリンパ腫患者に CTL019

を輸注後の細胞動態について検討した。細胞動態を評価するために末梢血及び骨髄を採取して細

胞動態を評価した。



2.1.3.1 末梢血中 CTL019 の細胞動態

qPCR 法で測定した結果，CR/CRi 患者では CTL019 を輸注後の CAR 遺伝子レベルは急速に増

殖して輸注後 11 日目で最大増殖（Cmax）となり，その後体内で維持されて，最大 784 日目まで

検出された。Tmax の中央値（範囲）は，CR/CRi 患者では 11（2～31）日であり，NR 患者では

13（8～16）日であった（5.3.5.2-3-B2101J 試験 2017-Table 11-9）。T1/2 の幾何平均値（CV%）は，

CR/CRi 患者で 20 日（329.7%）であり，NR 患者では 2.31 日（30.3%）であった。NR 患者では

CTL019 輸注後の増殖が低く，消失が早い（T1/2 が短い）傾向がみられ，CR/CRi 患者に比べて

AUC0-28d が約 67%，Cmax が約 60%低かった。


骨髄中の CAR 遺伝子レベルを qPCR 法で測定した結果，輸注後最初の測定時点である輸注 28

日目で最大であり，その後末梢血中と同様に時間とともに低下した。CR/CRi 患者における輸注

28 日，3，6，9，及び 12 ヵ月目の骨髄中 CAR 遺伝子レベルの幾何平均値（CV%）は，それぞれ

817（645.0%），272（164.7%），212（185.6%），209（488.4%），及び 127（117.1%）copies/µg

DNA であった（5.3.5.2-3-B2101J 試験 2017-Table 14.2-3.5）。NR 患者における骨髄中 CAR遺伝子

レベルは 1 名で測定されたのみであり，輸注 28 日目で 104 copies/µg DNA であった。

また，フローサイトメトリー法で骨髄中の CTL019 の細胞動態を測定した結果，CR/CRi 患者

における輸注 28 日目の骨髄中 CD3+/CAR+細胞比率の幾何平均値（CV%）は 2.68%（367.0%）で

あり，時間経過とともに低下して 1 年後まで測定可能であった（5.3.5.2-3-B2101J 試験 2017-Table

14.2-3.6）。NR 患者では 1 名で測定されたのみであり，輸注 28 日目で 0.1%であった。

2.2 患者における試験：DLBCL

2.2.1 C2201 試験（2017 年 3 月 8 日カットオフデータ）

C2201 試験では，再発又は難治性の成人 DLBCL 患者に CTL019 を輸注後の細胞動態について

検討した。末梢血及び骨髄を採取して細胞動態を評価した。


qPCR 法で測定した結果，CTL019 は輸注後に体内で顕著に増殖した後，体内で維持されて，奏

効患者（CR/PR）では 367 日後まで，非奏効患者（SD/PD/Unknown）患者では 264 日まで測定可

能であった。最終定量可能時点（Tlast）は，追跡期間等の要因の影響を受けるため，より長期の

フォローアップにより長くなる可能性がある。輸注後 4 日目と比較して 7 日目及び 11 日目の

CAR 遺伝子レベルはそれぞれ 7 倍及び 15 倍高く，最大増殖時点（Tmax の中央値は 9.03 日）付

近までに顕著に増殖することが示された [5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.2-6.5, Table 14.2-6.11.1]。

AUC0-28d，AUC0-84d 及び Cmax について治療効果別に集計して比較した（Table 3-3）。奏効

（CR/PR）患者及び非奏効（SD/PD/UNK）患者における AUC0-28d の幾何平均値（CV%）はそれ

ぞれ 69300 copies/µg DNA（161.3%）及び 70700 copies/µg DNA（282.0%）であり，両患者集団で



同程度であった。AUC0-84d 及び Cmax についても，同様に奏効患者と非奏効患者の間で差はみ

られなかった。一方，T1/2 については，奏効患者及び非奏効患者での幾何平均値はそれぞれ 56.6

日及び 14.2 日であり，奏効患者で長い傾向がみられた（5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.2-6.11.1）。

しかし，T1/2 についても Tlast と同様に非奏効患者では奏効患者よりも評価期間が短いことが影

響している可能性があることに注意する必要がある。

2.2.1.2 フローサイトメトリー法で測定した末梢血中 CTL019 の細胞動態

フローサイトメトリー法で測定した結果，CD3+/CAR+細胞比率の Tmax の中央値は，CR 患者

（n=13）及び PR 患者（n=4）で 6～8 日，PD 患者（n=19）で 9 日であった（5.3.5.2-4-C2201 試験

-Table 14.2-6.12）。T1/2 の幾何平均値は CR 患者（n=5）及び PR 患者（n=2）でそれぞれ 14 日及

び 10 日であり，PD 患者（n=8）で 14 日であった。Cmax の幾何平均値（CV%）は，CR 患者

（n=13）で 11.9%（100.8%），PR 患者（n=4）で 9.35%（98.6%），SD 患者（n=1）で 41.2%

（N/A），PD 患者（n=19）で 9.30%（195.9%）であった。AUC0-28d の幾何平均値（CV%）は，

CR 患者（n=9）で 150 %×day（103.6%），PR 患者（n=3）で 127 %×day（126.6%），SD 患者

（n=1）で 501 %×day（N/A），PD 患者（n=13）で 119 %×day（373.4%）であった。

以上の結果から，奏効患者と非奏効患者における細胞動態は同様と考えられた。



後末梢血中と同様に時間経過とともに低下した。

CR 患者（n=8）における輸注 28 日目の骨髄中 CAR 遺伝子レベルのデータ範囲は 191～

6710 copies/µg DNA と広いものの，幾何平均値（CV%）は 860 copies/µg DNA（140.0%）で骨髄

腔へのトラフィッキングが認められた。PD 患者（n=4）における輸注 28 日目の骨髄中 CAR 遺伝

子レベルの幾何平均値（CV%）は 2880 copies/µg DNA（312.5%）であったが，データのばらつき

が大きく例数も限定的であるため，注意して解釈する必要がある（5.3.5.2-4-C2201 試験-Table

14.2-6.5）。

CR 患者において，骨髄中の CAR 遺伝子レベルは時間とともに低下し，輸注後 3，6，9 ヵ月の

幾何平均値（CV%）はそれぞれ 184 copies/µg DNA（90.8%, n=16），197 copies/µg DNA（N/A,

n=1）及び 370（N/A, n=1） copies/µg DNA であった。

また，輸注後 28 日目における骨髄中 CAR 遺伝子レベルは CR/PR 患者と SD/PD 患者のいずれ

においても末梢血中レベルの約 70%であり，輸注後 3 ヵ月目では約 50%であったことから，骨髄

への分布が高いことが示された（5.3.5.3-6- SCP-DLBCL-Appendix-Table 2.3-1）。


CRS の治療目的でトシリズマブを投与された被験者（n=13）の CAR 遺伝子レベルの Cmax の

幾何平均値（CV%）は 18700 copies/µg DNA（229.8%）であり，投与されていない被験者



（n=78）で 4840 copies/µg DNA（273.6%）であったのと比較して約 4 倍高かった（5.3.5.2-4-

C2201 試験-Table 14.2-6.9）。AUC0-28d についても同様に，トシリズマブを投与されていない被

験者に比べて投与された被験者で約 3.2 倍高かった。Tmax については，トシリズマブ投与有無に

かかわらず約 9 日であった。

2.2.1.5 細胞動態と CRS 重症度

CRS の重症度別に細胞動態パラメータを集計して，CRS の重症度と細胞動態の関係について検

討した。

Cmax の幾何平均値（CV%）は，CRS の Grade 1（n=11），Grade 2（n=22），Grade 3 以上

（n=21）の被験者でそれぞれ 7140 copies/µg DNA（137.6%），7320 copies/µg DNA（348.0%），

15900 copies/µg DNA（194.5%）であり，Grade 2 以下の被験者に比べて Grade 3 以上の被験者で高

かった（5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.2-6.14）。CRS を発現していない被験者（n=37）では

2760 copies/µg DNA（235.3%）であった。AUC0-28d についても同様の傾向がみられた。Tmax は

CRS の Grade 1（n=11），Grade2（n=22），Grade 3 以上（n=21）及び CRS を発現していない被

験者（n=37）で，それぞれ 7 日，7 日，9 日及び 11 日であった。Grade 3 以上の CRS を発現した

被験者で曝露量（Cmax，AUC0-28d）が高いという結果は，CRS 重症度が高い場合に投与される

トシリズマブと曝露量の関係に関する結果（2.2.1.4 項）と一致するものであった。Tlast 等の持続

性の指標となる細胞動態パラメータについては CRS 重症度によらず同程度であったことから，

CRS の発現は CTL019 を輸注後の体内での持続性には影響しないことが示唆された。

2.2.1.6 細胞動態と疾患ステージ

治験開始時の疾患ステージが細胞動態に及ぼす影響について，疾患ステージ別に細胞動態パラ

メータを集計して検討した（Table 2-1）。

Tmax の中央値は Stage I/II の被験者で 8 日，Stage III/IV の被験者で 10 日であった。Cmax の幾

何平均値（CV%）は Stage I/II の被験者で 4490 copies/µg DNA（211.0%），Stage III/IV の被験者

で 6370 copies/µg DNA（330.9%）であり，Stage III/IV の被験者でやや高かった。AUC0-28d につ

いても同様に Stage III/IV の被験者でやや高く，幾何平均値（CV%）は Stage I/II の被験者で

55900 copies/µg DNA×day （ 117.7% ）， Stage III/IV の被験者で 71600 copies/µg DNA×day

（238.0%）であった。なお，Stage III/IV に比べて Stage I/II のデータ数が少なく，データのばら

つきも大きいことから，疾患ステージの影響について結論付けることはできないと考えられる。

Tlast については疾患ステージによる差がみられなかったことから，疾患ステージは持続性に影

響しないと考えられた。



Tlast については疾患ステージによる差がみられなかったことから，疾患ステージは持続性に影

響しないと考えられた。

Table 2-2 疾患ステージ別の細胞動態パラメータ（C2201 試験 update，PAS）

Stage I/II Stage III/IV 全被験者

パラメータ要約統計 N=25 N=81 N=106

AUC0-28d (copies/µg×days) n 18 68 86

幾何平均値 61800 73500 70800

幾何平均 CV% 125.9 220.8 197.7

中央値 66500 65300 65300

[最小, 最大] [4880, 405000] [4500, 1490000] [4500, 1490000]

AUC0-84d (copies/µg×days) n 10 49 59

幾何平均値 129000 115000 117000

幾何平均 CV% 60.0 168.2 148.1

中央値 116000 114000 114000

[最小, 最大] [48700, 316000] [11300, 1690000] [11300, 1690000]

Cmax (copies/µg) n 23 77 100

幾何平均値 5140 6660 6280

幾何平均 CV% 219.4 303.3 281.0

中央値 7020 6760 6880

[最小, 最大] [382, 32100] [146, 111000] [146, 111000]

Tmax (days) n 23 77 100

中央値 7.95 8.96 8.93

[最小, 最大] [5.85, 31.1] [3.04, 27.7] [3.04, 31.1]

Tlast (days) n 18 69 87

中央値 96.9 98.9 98.9

[最小, 最大] [23.1, 359] [21.9, 524] [21.9, 524]

2.2.3 C2201 試験（2017 年 12 月 8 日カットオフデータ）


qPCR 法で測定した結果，CTL019 は輸注後に体内で顕著に増殖した後，体内で維持されて，奏

効患者（CR/PR）では 693 日後まで，非奏効患者（SD/PD/Unknown）患者では 374 日まで測定可

能であった。最終定量可能時点（Tlast）は，追跡期間等の要因の影響を受けるため，より長期の

フォローアップにより長くなる可能性がある。輸注後 4 日目と比較して 7 日目及び 11 日目の

CAR 遺伝子レベルはそれぞれ 7 倍及び 13 倍高く，最大増殖時点（Tmax の中央値は 8.99 日）付

近までに顕著に増殖することが示された（5.3.5.3-12-First Analysis Results 12 month follow up-Table

3-11.1, Table 3-11.3）。



AUC0-28d，AUC0-84d 及び Cmax について治療効果別に集計して比較した（Table 2-3）。奏効

患者及び非奏効患者における AUC0-28d の幾何平均値（CV%）はそれぞれ 64300 copies/µg DNA

（156.1%）及び 64800 copies/µg DNA（301.1%）であり，両患者集団で同程度であった。AUC0-

84d 及び Cmax についても，同様に奏効患者と非奏効患者の間で差はみられなかった。Tmax の中

央値（範囲）は，奏功患者では 9.83（5.78～16.8）日であったが，非奏効患者における Tmax の

中央値（範囲）は 8.86（3.04～27.7）日であり，奏功患者と非奏効患者で顕著な差は見られなか

った。

一方，T1/2 については，奏効患者及び非奏効患者での幾何平均値はそれぞれ 91.3 日及び 15.4

日であり，奏効患者で長い傾向がみられた（5.3.5.3-12-First Analysis Results 12 month follow up-

Table 3-11.2）。しかし，T1/2 についても Tlast と同様に非奏効患者では奏効患者よりも評価期間

が短いことが影響している可能性があることに注意する必要がある。

Table 2-3 治療効果別の CTL019 の細胞動態パラメータ（C2201 試験 update，

PAS）

パラメータ要約統計 CR/PRN=35

SD/PD/UNKN=58

AUC0-28d (copies/µg DNA×day)

n 33 42

幾何平均 64300 64800

幾何平均 CV% 156.1 301.1

AUC0-84d (copies/µgDNA×day)

n 32 20

幾何平均 96600 128000

幾何平均 CV% 143.3 172.5

Cmax (copies/µg) n 35 51

幾何平均 6210 5100

幾何平均 CV% 226.1 372.6

[最小,最大] [382, 69900] [146, 111000]

Tmax (day) n 35 51

中央値 9.83 8.86

[最小,最大] [5.78, 16.8] [3.04, 27.7]

Tlast (day) n 35 48

中央値 289 57.0

[最小,最大] [18.0, 693] [16.0, 374]

Source: 5.3.5.3-12-First Analysis Results 12 month follow up-Table 3-11.2



Figure 2-1 DLBCL 患者に CTL019 を輸注後の遺伝子導入レベルの奏効別の経時推移

（C2201 試験 update）

0 15 30 45 60 75 90 105

Time (days)

1

10

100

1,000

10,000

100,000

CT

L0

19

tra

ns

ge

ne

leve

ls(c

op

ies

/ug

)

UNK

PDSD

PRCR

Response groups

UNK

PDSD

PRCR

UNK

PDSD

PRCR

Arithmetic mean Geometric mean

Variable:CTL019 transgene levels (copies/ug)

Semi-logarithmic view(All Time Points)

0 25 50 75 100125

150175

200225

250275

300325

350375

400425

450475

500525

550575

600625

650675

700725

750

Time (days)

1

10

100

1,000

10,000

100,000

CT

L0

19

tra

ns

ge

ne

leve

ls(c

op

ies

/ug

)

UNK

PDSD

PRCR

Response groups

UNKPD

SDPR

CR

UNKPD

SDPR

CR


Up to Month 3

All time points

Source: 5.3.5.3-12-First Analysis Results 12 month follow up-Figure 3-7.1



後末梢血中と同様に時間経過とともに低下した。



CR 患者（n=8）における輸注 28 日目の骨髄中 CAR 遺伝子レベルのデータ範囲は 191～

6710 copies/µg DNA と広いものの，幾何平均値（CV%）は 860 copies/µg DNA（140.0%）で骨髄

腔へのトラフィッキングが認められた。PD 患者（n=5）における輸注 28 日目の骨髄中 CAR 遺伝

子レベルの幾何平均値（CV%）は 4560 copies/µg DNA（401.4%）であったが，データのばらつき

が大きく例数も限定的であるため，注意して解釈する必要がある（5.3.5.3-12-First Analysis Results

12 month follow up-Table 3-11.3）。

CR 患者において，骨髄中の CAR 遺伝子レベルは時間とともに低下し，輸注後 3，6，9 ヵ月の

幾何平均値（CV%）はそれぞれ 184 copies/µg DNA（90.8%, n=16），96.6 copies/µg DNA（132.9%,

n=2）及び 370（N/A, n=1） copies/µg DNA であった。

2.2.3.3 細胞動態と CRS 重症度

CRS の重症度別に細胞動態パラメータを集計して，CRS の重症度と細胞動態の関係について検

討した。

Cmax の幾何平均値（CV%）は，CRS の Grade 1（n=16），Grade 2（n=21），Grade 3 以上

（n=22）の被験者でそれぞれ 6360 copies/µg DNA（169.5%），6090 copies/µg DNA（279.8%），

16000 copies/µg DNA（213.7%）であり，Grade 2 以下の被験者に比べて Grade 3 以上の被験者で高

かった。CRS を発現していない被験者（n=42）では 3200 copies/µg DNA（233.1%）であった。

AUC0-28d についても同様の傾向がみられた。Tmax は CRS の Grade 1（n=16），Grade2（n=21），

Grade 3 以上（n=22）及び CRS を発現していない被験者（n=42）で，それぞれ 7 日，7 日，9 日及

び 10 日であった。Grade 3 以上の CRS を発現した被験者で曝露量（Cmax，AUC0-28d）が高いと

いう結果は，CRS 重症度が高い場合に投与されるトシリズマブと曝露量の関係に関する結果

（CTD2.7.2-2.2.1.4 項）と一致するものであった。Tlast 等の持続性の指標となる細胞動態パラメ

ータについては CRS 重症度によらず同程度であったことから，CRS の発現は CTL019 を輸注後

の体内での持続性には影響しないことが示唆された。

3 全試験を通しての結果の比較と解析

3.1 人口統計学的特性

3.1.1 ALL

併合データの対象とした B2202 試験と B2205J 試験における人口統計学的特性は，両試験間で

類似していた。B2202 試験における年齢の中央値（範囲）は 11（3～23）歳で，41.3%の被験者が

10 歳以上 18 歳未満の年齢範囲であり，体重の中央値（範囲）は 33.8（14.4～137.0）kg であった

（5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table 14.1-4.1）。被験者の大部分（77.3%）は白人であり，男女比は

ほぼ同様であった（男 57.3%，女 42.7%）。B2205J 試験では，年齢の中央値（範囲）は 12（3～

25）歳で，44.8%の被験者が 10 歳以上 18 歳未満の年齢範囲であり，体重の中央値（範囲）は



42.6（ 16.2～84.0）kg であった（5.3.5.2-2-B2205J 試験 -Table 14.1-4.1）。被験者の大部分

（86.2%）は白人であり，37.9%が男性，62.1%が女性であった。

3.1.2 DLBCL

C2201 試験における年齢の中央値（範囲）は 56（22～76）歳で，14.1%の被験者が 40 歳未満，

62.6%の被験者が 40 歳以上 65 歳未満，23.2%の被験者が 65 歳以上であった（5.3.5.2-4-C2201 試

験-Table 14.1-4.1）。体重の中央値（範囲）は 77.8（38.4～186.7）kg であった。被験者の大部分

（90.9%）は白人であり，63.6%が男性，36.6%が女性であった。47 名の被験者が前治療として自

家幹細胞移植（SCT）を受けていた（5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.1-5.1）。

AUC0-28d，AUC0-84d 及び Cmax の四分位別に，人口統計学的特性及び前治療歴を集計したと

ころ，いずれの曝露量範囲においても人口統計学特性及び前治療歴は同様の傾向であった

[5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Table 1-1, Table 1-2]。

3.2 CTL019 の細胞動態の概要：ALL

CTL019 の CR/CRi 患者における細胞動態プロファイルは，輸注後初期に急速に増殖して 10 日

目付近で最大増殖（Cmax）を示した後，緩やかな二相性の低下を示した（Figure 3-1）。末梢血

中の CAR 遺伝子レベルは，B2201J 試験では輸注後 784 日まで，B2202 試験と B2205J 試験の併合

データでは 617 日まで検出可能であった。

Figure 3-1 CTL019 を ALL 患者に輸注後の代表的な細胞動態プロファイル



CTL019 を輸注後の末梢血中の細胞動態プロファイルについて，B2202 試験と B2205J 試験の併

合データを用いて 28 日目での治療効果別に示した（Figure 3-2）。NR 患者と比較して，CR/CRi

患者の末梢血中 CAR 遺伝子レベルは輸注後初期に速やかに増殖した後，緩やかに二相性に低下

した。CR/CRi 患者において，体内での持続性の指標となる最終測定可能時点（Tlast）はいずれ

の試験でも長く，B2101J 試験で輸注後最大 784 日まで測定可能であった（5.3.5.2-3-B2101J 試験

2017-Table 14.2-3.1）。

CTL019 の細胞動態プロファイルは，α 相と β 相を含む二相性の消失を示した。しかし，すべ

ての被験者で β 相の評価に十分な時点で採血されているわけではなく，十分な定量下限を超えた

時点があるわけでもないため，細胞動態評価のためにノンコンパートメント法を用いて，3 時点

以上の終末相の傾きから T1/2 を算出した。T1/2 はデータのカットオフ時点に依存するため，デ

ータの解釈には注意が必要である。

AUC0-28d と Cmax の関係について，併合データを用いて両者をプロットして検討した（Figure

3-3）。相関性解析の結果，Cmax と AUC の間には高い相関性が認められた（r2=0.908）。

Figure 3-2 CTL019 を輸注後の遺伝子導入レベルの奏効別の経時推移（併合データ，

PAS）

0 14 28 91 183274

365548

Time (days)

1

10

100

1,000

10,000

100,000

1,000,000

CT

L0

19

tra

ns

ge

ne

leve

ls(c

op

ies

/ug

)

UnknownNo responseCR/CRi

Response groups




Source: 5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Figure SCP2.1-1



Figure 3-3 AUC0-28d と Cmax の関係（併合データ，PAS）


3.2.1 qPCR 法による CTL019 の細胞動態

3.2.1.1 末梢血中 CTL019 の細胞動態

qPCR 法で測定した併合データの Cmax 及び AUC0-28d の幾何平均値（CV%）は，CR/CRi 患者

で 32700 copies/µg DNA（163.4%）及び 300000 copies/µg DNA×day（193.4%），NR 患者で

19500 copies/µg DNA（123.7%）及び 210000 copies/µg DNA×day（111.7%）であり，NR 患者のデ

ータ数は限られているものの，NR 患者に比べて CR/CRi 患者の AUC0-28d 及び Cmax はそれぞれ

67.7%及び 42.9%高かった（Table 3-1）。Tmax の中央値（範囲）は，CR/CRi患者では 9.83（0.01

～27.8）日であったが，NR 患者における Tmax の中央値（範囲）は 20（0.0278～62.7）日であり，

NR 患者では CR/CRi患者に比べて増殖が遅いことが示唆された。

T1/2 については，NR 患者のデータ数は限られているものの（n=3），NR 患者（2.70 日）に比

べて CR/CRi 患者（21.7 日）で長かった。CR/CRi 患者では輸注後最大 617 日まで CAR 遺伝子レ

ベルを測定可能であり，最終定量可能時点 Tlast の中央値は 170 日であったが，NR 患者では輸注

後最大 376 日まで測定可能で，Tlast の中央値は 28.8 日であった。

また，欧州の製造施設で製造された CTL019 を輸注後の細胞動態パラメータは，B2202 試験と

B2205J 試験の併合データに比べてやや高い傾向がみられたが，個体間変動が大きかったことを

考慮すると変動の範囲内であり，製造施設による差はないと考えられた。



Table 3-1 治療効果別の CTL019 の細胞動態パラメータ（PAS）

パラメータ

B2202 B2202 (欧州の製造施設) B2205J B2101J B2202, B2205Jの併合データ

要約統計CR/CRiN=60

NRN=6

CR/CRiN=9

NRN=1

CR/CRiN=20

NRN=5

CR/CRiN=53

NRN=3

CR/CRiN=80

NRN=11


n 59 5 8 0 19 3 53 3 78 8

幾何平均 315000 301000 394000 N/A 260000 116000 318000 105000 300000 210000

幾何平均 CV% 185.9 116.8 95.1 N/A 226.4 54.5 182.3 1168.1 193.4 111.7


n 49 2 7 0 17 1 44 0 66 3

幾何平均 495000 1010000 607000 N/A 384000 270000 442000 - 463000 652000

幾何平均 CV% 218.1 113.7 167.8 N/A 273.5 - 144.0 - 228.9 131.0

Cmax (copies/µg) n 60 6 9 1 19 4 53 3 79 10

幾何平均 36100 20900 39500 2570 24000 17700 42900 17200 32700 19500

幾何平均 CV% 154.3 187.3 95.4 N/A 187.3 53.5 162.1 779.4 163.4 123.7

Tmax (day) n 60 6 9 1 19 4 53 3 79 10

中央値 9.84 19.9 9.75 13.9 7.81 20.0 11.0 13.0 9.83 20.0

[最小,最大] [5.70, 27.8] [12.6, 62.7] [5.84, 27.8] [13.9, 13.9] [0.0111, 15.0] [0.0278, 22.8] [2.00, 31.0] [8.00, 16.0] [0.0111, 27.8] [0.0278, 62.7]

T1/2 (day) n 47 2 5 0 18 1 41 2 65 3

幾何平均 23.1 3.64 18.9 N/A 18.6 1.48 20.0 2.31 21.7 2.70

幾何平均 CV% 199.0 238.2 145.7 N/A 198.0 - 329.7 30.3 196.8 154.4

Clast (copies/µg) n 60 6 9 1 20 5 33 1 80 11

幾何平均 281 1450 827 2570 263 1750 241 26.4 277 1580

幾何平均 CV% 249.4 341.4 260.0 N/A 156.6 264.3 415.4 - 221.4 269.1

Tlast (day) n 60 6 9 1 20 5 33 1 80 11

中央値 168 48.5 90.9 13.9 190 26.9 251 23.0 170 28.8

[最小,最大] [19.8, 617] [13.9, 376] [19.8, 196] [13.9, 13.9] [17.8, 380] [20.9, 28.8] [18.0, 784] [23.0, 23.0] [17.8, 617] [13.9, 376]

N/A: Not applicable

Sources: 5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP2.1-1, 5.3.5.2-3-B2101J試験 2017-Table 14.2-3.1, 5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table 14.2-13.1, Table 14.2-13.1.1




B2202 試験において，輸注後 28 日目の CR/CRi 患者の骨髄中の CAR 遺伝子レベルの幾何平均

値（CV%）は 1640 copies/µg DNA（689.9%）と高く，CTL019 の骨髄腔へのトラフィッキングが

認められた。その後時間経過とともに遺伝子レベルは低下したが，輸注 3 ヵ月後及び 6 ヵ月後に

おいても 312 copies/µg DNA（305.9%）及び 224 copies/µg DNA（138.3%）であり，検出可能であ

った（5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP2.2-1）。

併合データにおいても，骨髄中の CAR 遺伝子レベルは輸注後 28 日目に最も高値であり，輸注

後に骨髄に移行した後，最終の骨髄採取時点である輸注後 6 ヵ月目まで維持されていた。NR 患

者では輸注後 6 ヵ月目の骨髄中遺伝子レベルは 1 名で測定可能であった。骨髄中に CAR 遺伝子

が維持されることは，有効性の持続の重要な指標となると考えられる。CR/CRi 患者の輸注後 28

日目における骨髄中の CAR 遺伝子レベルは末梢血中の 47.2%であったが，輸注後 3及び 6ヵ月目

ではそれぞれ 68.3%及び 69.0%であった（5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP2.2-2）。

3.2.2 内因性及び外因性要因の影響

小児 ALL患者に CTL019 を輸注後の細胞動態に及ぼす内因性及び外因性要因の影響について，

細胞動態パラメータの比較及び母集団細胞動態モデリングにより検討した。内因性要因としては，

ベースライン時の細胞遺伝学的特性及び疾患特性，人種，年齢，体重，性別，疾患の状態，ダウ

ン症候群及び CRS の重症度について検討した。外因性要因としては，併用薬，前治療の影響に

ついて検討した。

3.2.2.1 内因性要因

ベースライン時の細胞遺伝学的特性

CTL019 の AUC0-28d 及び Cmax の四分位数ごとにベースライン時の細胞遺伝学的特性につい

て集計したところ，試験別及び併合データのいずれにおいても明確な傾向は認められず，ベース

ライン時の腫瘍の細胞遺伝学的特性は CTL019 を輸注後の細胞動態に影響を及ぼさないことが示

唆された [5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP1-3, Table SCP1-4]。

ベースライン時の疾患特性

B2202 試験及び B2205J 試験ではスクリーニング時に腫瘍組織量を評価したが，B2101J 試験で

は CTL019 の輸注直前に腫瘍組織量を評価した。B2101J 試験において，腫瘍組織量が高い被験者

（形態学的評価又は MRD 評価 ≥ 50%）で CTL019 の曝露量が高く，腫瘍組織量が低い被験者に

比べて，高い被験者の AUC0-28d 及び Cmax はそれぞれ 307%及び 208%高かった（5.3.5.3-5-SCP-

ALL-Appendix-Table SCP3.6-1）。一方，B2202 試験においては，腫瘍組織量と曝露量（AUC0-

28d，Cmax）の間に明らかな関連性はみられなかった [5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Figure 14.3-3.2]。

B2101J 試験で関連性がみられたが，B2202 試験で関連性がみられなかった要因として，B2101J



試験ではスクリーニング時ではなく CTL019 輸注直前に腫瘍組織量を評価しており，スクリーニ

ング後 CTL019 輸注までに受けた化学療法が腫瘍組織量に影響した可能性がある。化学療法に対

して難治性の被験者では，CTL019 輸注前の腫瘍組織量が高いことが考えられる。

フローサイトメトリー法で測定した AUC0-28d 及び Cmax は，qPCR 法で測定した場合に比べ

て腫瘍組織量の影響が顕著ではなく，腫瘍組織量が低い被験者に比べて高い被験者でそれぞれ

70%及び 41%高かった（5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP3.6-2）。

人種

併合データを用いて線形混合効果モデルにより人種の影響について解析したところ，白人と比

べてアジア人の AUC0-28d 及び Cmax はそれぞれ 46%及び 43%高く，その他の人種の AUC0-28d

及び Cmax はそれぞれ 182%及び 128%高かった（Table 3-2，Figure 3-4）。

しかしながら，データの大半が白人でそれ以外の人種のデータは非常に限定的であり，さらに

90%信頼区間が広くデータのばらつきも大きかったことから，データの解釈には注意が必要であ

る。

Table 3-2 CTL019 の細胞動態に対する人種の影響（併合データ，PAS）

パラメータ人種 n 幾何平均比較幾何平均比（90%信頼区間）

AUC0-28d 白人 74 261000

(copies/µg DNA×day) アジア人 7 382000 アジア人/白人 1.46 (0.669, 3.19)

その他 12 737000 その他/白人 2.82 (1.52, 5.21)

Cmax 白人 80 28300

(copies/µg DNA) アジア人 7 40300 アジア人/白人 1.43 (0.692, 2.94)

その他 12 64300 その他/白人 2.28 (1.29, 4.02)

Source: 5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP3.1-2



Figure 3-4 AUC0-28d の人種による影響（併合データ，PAS）Study: Pooled data

Diamond represents the mean and circle represents values outside of 1.5*IQR.

White (N=74) Asian (N=7) Other (N=12)

0

1000000

2000000

3000000

4000000

AU

C0

-28

d(c

opi

es/u

g*d

ays)

Race


年齢

併合データを用いて，CTL019 の細胞動態パラメータ（AUC0-28d，Cmax，Tmax）と年齢の関

係についてプロットして検討した（Figure 3-5）。併合データの年齢範囲は 3～25 歳であったが，

決定係数（r2）は 0.001 未満～0.002 と低く，この年齢範囲ではいずれの細胞動態パラメータにつ

いても年齢との間に関連性はみられなかった。

さらに，10 歳未満，10～18 歳（10 歳以上 18 歳未満），18 歳以上の 3 区分の年齢別に細胞動態

パラメータを比較した（5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP3.2-1）。併合データにおいて，

AUC0-28d 及び Cmax の幾何平均値は 18 歳以上の被験者で最も低く，10～18 歳の被験者で最も高

かったが，10～18 歳の被験者と 10 歳未満の被験者の間に大きな違いはなかった。18 歳以上の被

験者と比較して，10～18 歳の被験者の AUC0-28d 及び Cmax はそれぞれ 81.2%及び 55.3%高かっ

たが，細胞動態パラメータの個体間変動が非常に大きかったことを考慮すると（幾何平均 CV%

は AUC0-28d で 123%～264%，Cmax で 118%～217%），年齢間で認められた差異は臨床的に意

味のない程度と考えられた。Tmax の中央値は各年齢区分で 9.5～11.0 時間であり，年齢による差

異はみられなかった。



Figure 3-5 CTL019 の細胞動態パラメータと年齢の関係（併合データ，PAS）


体重

CTL019 は，体重 50 kg 以下の小児 ALL 患者には体重に応じた用量で，50 kg を超える小児

ALL 患者には体重によらない固定用量で輸注された。AUC0-28d 及び Cmax の四分位数ごとにベ

ースライン時の体重について集計したところ，試験別及び併合データのいずれにおいても明確な

傾向は認められず，この用量で輸注された場合にベースライン時の体重と CTL019 を輸注後の

AUC0-28d 及び Cmax の間に関連性はみられなかった [5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP1-1,



Table SCP1-2]。また，体重 50 kg 以下と 50 kg 超の被験者における細胞動態パラメータを比較し

たところ，両グループの AUC0-28d 及び Cmax は同様であった [5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table

SCP3.3-1]。

性別

併合データを用いて CTL019 の細胞動態パラメータ（AUC0-28d，Cmax，Tmax）について男女

別で比較したところ，男性に比べて女性の AUC0-28d 及び Cmax がわずかに高かったが，Tmax

については男性と女性で差はみられなかった（Figure 3-6）。いずれの細胞動態パラメータも男女

間で顕著な差がみられなかったことから，性別は CTL019 の細胞動態に臨床的に意味のある影響

を及ぼさないと考えられた。



Figure 3-6 性別による CTL019 の細胞動態パラメータのボックスプロット（併合デー

タ，PAS）

Source: 5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Figure SCP3-4.1

疾患の状態

CTL019 を輸注後の細胞動態パラメータを，再発の患者と抵抗性（初発難治性及び化学療法難

治性）の患者で比較した（5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP3.5-1）。併合データにおける抵

抗性患者（N=10）と再発患者（N=94）の AUC0-28d の幾何平均値（CV%）は，それぞれ



367000 copies/µg DNA×day（181.3%）及び 302000 copies/µg DNA×day（189.6%）であり，両患者

間で差異はみられなかった。同様に，Cmax の幾何平均値（CV%）についても，それぞれ

32600 copies/µg DNA（135.3%）及び 32000 copies/µg DNA（164.9%）であり差異はみられず，そ

の他のパラメータについても両患者間で差異はみられなかった。

ダウン症候群及び CRS の重症度

B2202 試験及び B2105J 試験で 7 名のダウン症候群を有する被験者に CTL019 が輸注された。

CTL019 を輸注後の細胞動態パラメータを比較したところ，ダウン症候群を有する被験者に対す

るダウン症を有しない被験者の AUC0-28d 及び Cmax の幾何平均比はそれぞれ 1.03 及び 0.967 で

あり，ダウン症候群の有無は細胞動態に影響しなかった（5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table

SCP3.7-2）。

また，ダウン症候群を有する小児 ALL 患者では，ダウン症候群を有しない患者に比べて化学

療法剤による治療時の毒性が強く発現することが報告されていることから [Peeters and Poon 1987,

Ragab et al. 1991]，CTL019 を輸注後の CRS 発現とダウン症候群との関連性についても検討した。

ダウン症候群を有する被験者の輸注例数は限られているものの，Grade 2 以下の CRS を発現した

被験者の割合と Grade 3 以上の CRS を発現した被験者の割合は，ダウン症候群の有無による違い

はみられず，ダウン症候群有無と CRS の重症度の間に明確な関連性は認められなかった [2.7.4-

5.2.1.4 項]。Grade 2 以下及び Grade 3 以上の CRS を発現したダウン症候群を有する被験者におけ

る AUC0-28d の幾何平均値（CV%）はそれぞれ 185000 copies/µg DNA×day（290.1%）及び

782000 copies/µg DNA×day（1.1%），Cmax の幾何平均値（CV%）はそれぞれ 22700 copies/µg

DNA（336.1%）及び 69900 copies/µg DNA（6.2%）であり，Grade 3 以上の CRS を発現した被験

者で AUC0-28d 及び Cmax が高い傾向がみられた（5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP3.7-1）。

Tmax については，CRS の重症度による違いはみられなかった。ダウン症候群を有しない被験者

においても，同様の傾向がみられた。

3.2.2.2 外因性要因

前治療

CTL019 輸注後の細胞動態に対する前治療の影響として，前治療のライン数，幹細胞移植有無，

及びリンパ球除去（LD）化学療法の影響について検討した。

CTL019 の AUC0-28d，Cmax 及び Tmax について前治療のライン数ごとに集計又はプロットし

たところ，試験別及び併合データのいずれにおいても前治療のライン数による CTL019 を輸注後

の細胞動態パラメータに対する影響はみられなかった（Figure 3-7，[5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-

Table SCP3.9-3]）。また，幹細胞移植を受けた被験者と受けていない被験者の間でも，細胞動態

パラメータに明確な差異はみられなかった[5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Figure SCP3.9-1, Table

SCP3.9-1]。



LD 化学療法に関しては，CTL019 の輸注を受けた被験者のほとんどが LD 化学療法を受けてお

り，受けていない被験者は非常に限られていた。B2202 試験と B2205J 試験の併合データにおい

て，5 名の被験者が LD 化学療法を受けていなかったが，LD 化学療法を受けた被験者と比べて細

胞動態パラメータに明確な差異はみられなかった [5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Figure SCP3.9-2,

Table SCP3.9-2]。

Figure 3-7 前治療のライン数別の末梢血中 AUC0-28d のボックスプロット（併合デー

タ，PAS）

Diamond represents the mean and circle represents values outside of 1.5*IQR.

1 (N=5) 2 (N=25) >=3 (N=63)

0

1000000

2000000

3000000

4000000

AU

C0

-28

d(c

opie

s/ug

*day

s)

Number of lines of prior therapy


トシリズマブ投与

CTL019 を輸注された被験者の多くで CRS が発現し，その治療薬としてトシリズマブ（及びそ

の類薬）及びステロイドが必要となる。B2202 試験及び B2205J 試験で CTL019 を輸注された被験

者のうち 84 名（80.8%）で CRS が発現し，CRS 管理アルゴリズムに基づき，35 名（41.7%）でト

シリズマブ，5 名（6.0%）で siltuximab，19 名（22.6%）でコルチコステロイドが投与された

[2.7.4-Table 2-33]。

多くの場合，CTL019 輸注後の初期の細胞増殖と同時期に CRS は発現し，その後 IL-6 等のサイ

トカイン濃度が増加する（Figure 3-1）。トシリズマブ等の抗サイトカイン薬は通常 CRS のピー

ク時に投与され，同時期に CTL019 の体内レベルは Cmax となるが，その後多くの場合 CRS は回

復に向かう。

CTL019 を輸注後の細胞動態に対するトシリズマブの影響について検討したところ，トシリズ

マブの投与後も CAR 遺伝子レベルは継続的に増殖して維持されることが示された [5.3.5.3-5-SCP-

ALL-Appendix-Figure SCP3.8-1]。併合データにおいて，トシリズマブを投与されなかった CR/CRi

患者と比較して，投与された CR/CRi 患者の CTL019 の AUC0-28d 及び Cmax はそれぞれ 333%及

び 220%高かった（5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP3.8-1）。なお，トシリズマブは CRS の



Grade 3 以上の場合に投与されたが，Grade 3 以上の被験者では Grade 2 以下の被験者に比べて

CTL019 の Cmax 及び AUC0-28d が高い傾向がみられている [5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Figure

SCP5.2-2]。Tmax については，トシリズマブ投与の有無による差はみられなかった。

さらに，母集団細胞動態モデリングを用いてトシリズマブ投与が CTL019 の細胞動態に及ぼす

影響について検討した結果，トシリズマブは CTL019 の増殖に影響を及ぼさないことが示された

[5.3.3.5-1-POP cellular kinetic report-5.3 項]。

コルチコステロイド投与

試験実施計画書に規定された CRS 管理アルゴリズムに基づき，CRS を発現した被験者でトシ

リズマにより十分な効果が得られなかった場合に，低用量のコルチコステロイドが短期間投与さ

れた。

併合データを用いてコルチコステロイドが CTL019 の細胞動態に及ぼす影響について検討した

ところ，Cmax 及び Tmax については，コルチコステロイド投与を受けた被験者と受けていない

被験者の間で顕著な違いはみられなかった [5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP3.8-2]。AUC0-

28d については，コルチコステロイドを投与されなかった CR/CRi 患者に比べて，投与された

CR/CRi患者の方が 68%高かった。

しかしながら，トシリズマブ及びコルチコステロイドの投与を受けた被験者では，受けていな

い被験者に比べて CTL019 が高曝露となる他の要因も存在しており，データの解釈には注意が必

要である。トシリズマブ及びコルチコステロイドは CRS 発現時の治療薬として重症度に応じて

使用されるが，CRS の重症度が高い場合に CTL019 の曝露量は高い傾向がみられている。さらに，

トシリズマブ及びコルチコステロイドは，CTL019 を輸注後の最大増殖（Cmax）となった時期に

投与されることも考慮する必要がある。以上の要因を考慮して，併用の影響に関する結果の解釈

については注意する必要がある。

3.3 CTL019 の細胞動態の概要：DLBCL

CTL019 の CR 患者における細胞動態プロファイルは，輸注後初期に急速に増殖して 9 日目付

近で最大増殖（Cmax）を示した後，緩やかな二相性の低下を示す（Figure 3-8）。AUC0-28d と

Cmax に関する相関性解析の結果，Cmax と AUC の間には良好な相関関係が認められた（Figure

3-9, r2=0.934）。DLBCL患者における細胞動態の概要は 2.2.1 項に記載した。



Figure 3-8 CTL019 を DLBCL 患者に輸注後の代表的な細胞動態プロファイル

（C2201 試験）

Source: 5.3.5.2-4-C2201 試験-Listing 16.2.5-3.2

Figure 3-9 AUC0-28d と Cmax の関係（C2201 試験，PAS）

Source: 5.3.5.3-4-SBP-DLBCL-Appendix-Figure 2-1

また，細胞動態特性に対する疾患の影響について検討するため，成人 DLBCL 患者における細

胞動態パラメータを小児 ALL患者及び慢性リンパ性白血病（CLL）患者と比較した（Table 3-3）。

DLBCL の奏効患者（CR/PR）における AUC0-28d 及び Cmax の幾何平均値は，それぞれ

69300 copies/µg DNA×day 及び 6470 copies/µg DNA であり，小児 ALL の CR/CRi 患者（それぞれ

300000 copies/µg DNA×day及び 32700 copies/µg DNA）に比べて低かった。一方，骨髄中遺伝子レ



ベルの幾何平均値（CV%）は，小児 ALLの CR/CRi 患者の輸注 28 日目，3 ヵ月，6 ヵ月時点でそ

れぞれ 1500 copies/µg DNA（744.9%），316 copies/µg DNA（223.8%），194 copies/µg DNA

（ 142.2%），DLBCL 患者でそれぞれ 860 copies/µg DNA（ 140.0%）， 184 copies/µg DNA

（90.8%），197 copies/µg DNA（N/A）であり，DLBCL 患者と小児 ALL 患者で顕著な差はなか

った（5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP2.2-1, 5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.2-6.5）。

また，DLBCL 患者で得られた 2017 年 12 月 8 日カットオフの更新データを用いて同様の比較

を行った（Table 2-3）。DLBCL の奏効患者（CR/PR）における AUC0-28d 及び Cmax の幾何平均

値は，それぞれ 64300 copies/µg DNA×day 及び 6210 copies/µg DNA であり，小児 ALL の CR/CRi

患者（それぞれ 300000 copies/µg DNA×day 及び 32700 copies/µg DNA）に比べて低かった。一方，

骨髄中遺伝子レベルの幾何平均値（CV%）は，小児 ALL の CR/CRi 患者の輸注 28 日目，3 ヵ月，

6 ヵ月時点でそれぞれ 1500 copies/µg DNA（ 744.9%）， 316 copies/µg DNA（ 223.8%），

194 copies/µg DNA（ 142.2%），DLBCL 患者でそれぞれ 860 copies/µg DNA（ 140.0%），

184 copies/µg DNA（90.8%），96.6 copies/µg DNA（132.9%）であり，DLBCL患者と小児 ALL患

者で顕著な差はなかった（5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP2.2-1, 5.3.5.3-12-First Analysis

Results 12 month follow up-Table 3-11.3）。ALL及び CLLはいずれも癌細胞が主に血液及び骨髄に

局在する B 細胞悪性腫瘍であり，輸注された CAR 発現 T 細胞はこの二つの標的部位に速やかに

到達して増殖し，T 細胞活性化及び抗腫瘍活性を発現できると考えられる。一方，DLBCL では

標的となる抗原が末梢血ではなくリンパ節に存在しており，この違いが DLBCL 患者で CTL019

の動態曝露量が ALL 患者に比べて低く，重症の CRS の発現率も低いことと関連している可能性

がある。

また，CTL019 の細胞動態特性に関する疾患による差異として，小児 ALL 患者では非奏効例

（NR）に比べて奏効例（CR/CRi）で曝露量が高い傾向がみられたが，DLBCL 患者では奏効例

（CR/PR）と非奏効例（SD/PD/Unknown）で同程度であった。この差異については腫瘍組織量を

含む内因性及び外因性要因が異なることによる CTL019 輸注後の増殖の差異が関係している可能

性がある。



Table 3-3 治療効果別の CTL019 の細胞動態パラメータ（PAS）

パラメータ

C2201(DLBCL)

B2202, B2205Jの併合データ

(小児 ALL)

A2201J(CLL)

B2102J(CLL)

要約統計CR/PRN=31

SD/PD/UNKN=50

CR/CRiN=80

NRN=11

CR/CRiN=6

PRN=3

PRi/NR/PDN=19

CR/CRiN=3

PRN=3

NR/PDN=8


n 29 36 78 8 6 3 15 3 3 5

幾何平均 69300 70700 300000 210000 165000 98300 5420 175000 1110000 13000

幾何平均CV%

161.3 282.0 193.4 111.7 391.3 365.7 4291.0 3176.8 21.0 442.4


n 28 17 66 3 5 3 7 2 3 4

幾何平均 106000 122000 463000 652000 361000 187000 12900 1640000 1600000 35600

幾何平均CV%

146.2 146.1 228.9 131.0 486.9 571.3 29591.8 90.4 10.0 179.8

Cmax (copies/µg)

n 31 45 79 10 6 3 17 2 3 6

幾何平均 6470 5050 32700 19500 17700 9790 659 101000 87500 1020

幾何平均CV%

244.4 376.5 163.4 123.7 381.3 148.7 1898.9 696.5 38.0 724.5

[最小,最大] [382, 69900] [146, 111000] [1800, 132000] [2950, 24000] [47.6, 161000] [25100,410000]

[63200, 130000]

[65.4, 13900]

Tmax (day) n 31 45 79 10 6 3 17 2 3 6

中央値 9.83 8.96 9.83 20.0 14.0 15.0 15.0 18.0 17.0 13.0

[最小,最大] [5.78, 16.8] [3.04, 27.7] [0.0111, 27.8] [0.0278, 62.7] [13.0,22.0] [0.999,22.0] [0.999, 29.0] [4.00, 32.0] [16.0, 22.0] [2.00, 32.0]

Tlast (day) n 29 36 80 11 6 3 17

中央値 180 59.9 170 28.8 256 176 28.0 N.D. N.D. N.D.

[最小,最大] [56.9, 367] [21.9, 264] [17.8, 617] [13.9, 376] [56.0, 364] [79.0, 253] [0.999, 172]

N.D. = Not derived

Source: 5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.2-6.11.1, 5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP2.1-1, 5.3.5.4-2-A2201 試験-Table 14.2-7.1, 5.3.5.4-1-B2102J試験-Table 14.2-7.1



3.3.1 内因性要因及び外因性要因の影響

DLBCL 患者に CTL019 を輸注後の細胞動態に及ぼす内因性及び外因性要因の影響について，

細胞動態パラメータを比較して検討した。内因性要因としては，年齢，人種，体重，性別，輸注

前の疾患状態，疾患ステージ，腫瘍量（巨大病変の有無），輸注前の白血球数について検討した。

外因性要因としては，併用薬，前治療の影響について検討した。

3.3.1.1 内因性要因

年齢

AUC0-28d 及び Cmax と年齢の関係について相関解析により検討したところ，いずれのパラメ

ータも決定係数 r2 がほぼ 0 であったことから，年齢は細胞動態に影響しないと考えられた

（Figure 3-10）。

また，年齢区分別に AUC0-28d 及び Cmax を集計したところ，65 歳以上の被験者の AUC0-28d

の幾何平均値は，「40 歳以下」，及び「40 歳以上 65 歳未満」の被験者のそれぞれ 36%及び 51%

であった（5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Table 2.2.2-1）。同様に，65 歳以上の被験者の Cmax

の幾何平均値は，「40 歳以下」，及び「40 歳以上 65 歳未満」の被験者のそれぞれ 34%及び 54%

であった。しかしながら，曝露量のばらつきが非常に大きかったことを考慮すると（CV%は

188%～310%），年齢区分別の集計でみられた差は臨床的に意味のない程度と考えられた。



Figure 3-10 CTL019 の曝露量と年齢の関係（C2201 試験，PAS）

Source: 5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Figure 2.2.2-1

人種

C2201 試験では 91%が白人であり，アジア人，黒人，不明がそれぞれ 4%，4%，1%であった

[2.7.3-Table 3-18]。白人以外のデータが限られているため，白人と非白人について比較して細胞

動態に対する人種の影響について検討した（Figure 3-11，5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Table

2.2.1-2）。年齢，性別，体重で調整したときの AUC0-28d 及び Cmax の幾何平均比（非白人／白

人）は，それぞれ 1.45（90%CI: 0.618, 3.39）及び 2.30（90%CI: 0.908, 5.83）であった。非白人で

評価可能な例数が非常に少なく（n=8），曝露量のばらつきが非常に大きかったことから，この

結果の解釈には注意が必要であるが，CTL019 の細胞動態に人種による明確な差はないと考えら

れる。



Figure 3-11 人種別の細胞動態パラメータのボックスプロット（C2201 試験，PAS）


体重

AUC0-28d 及び Cmax と体重の関係について相関解析により検討したところ，いずれのパラメ

ータについても決定係数 r2がほぼ 0 であったことから，体重は細胞動態パラメータに影響しない

と考えられた（Figure 3-12）。また，体重を中央値（77.84 kg）以下と中央値超の被験者に分けて

細胞動態パラメータを比較した場合でも，細胞動態パラメータに対する体重の影響はみられなか

った [5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Figure 2.2.3 2], [5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Table 2.2.3 1] 。



さらに，AUC0-28d 及び Cmax の四分位別に体重を集計した結果でも，体重と細胞動態の間に

関連性はみられなかった [5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Table 1-1]。

Figure 3-12 CTL019 の細胞動態パラメータと体重の関係（C2201 試験，PAS）


性別

AUC0-28d 及び Cmax について男女別にボックスプロットして比較したところ，いずれのパラ

メータも性別による差異はみられなかった（Figure 3-13）。さらに，男女別に細胞動態パラメー

タを集計して比較したところ，性別による差異はみられなかった [5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-

Appendix-Table 2.2.4-1]。このことから，性別は CTL019 の細胞動態に影響しないと考えられた。



Figure 3-13 CTL019 の細胞動態パラメータの男女別ボックスプロット（C2201 試験，

PAS）


輸注前の疾患状態

AUC0-28d 及び Cmax について輸注前の疾患状態（前治療に難治または前治療後再発）別にボ

ックスプロット及び集計して比較したところ，いずれのパラメータも輸注前の疾患状態による差

異はみられなかった（Figure 3-14，[5.3.5.3-6--SCP-Appendix-Table 2.2.5 1]）。



Figure 3-14 CTL019 の細胞動態パラメータの輸注前の疾患状態別ボックスプロット

（C2201 試験，PAS）


疾患ステージ

疾患ステージ別に細胞動態パラメータを集計したところ，Stage III/IV の被験者における AUC0-

28d 及び Cmax の幾何平均値は，Stage I/II の被験者に比べてそれぞれ 28%及び 42%高かった

（2.2.1.6 項）。また，AUC0-28d 及び Cmax について疾患ステージ別にボックスプロットして比



較した結果を Figure 3-15 に示す。Stage III/IV に比べて Stage I/II のデータ数が少なく，またデー

タのばらつきも大きいことから，疾患ステージの影響について結論付けることはできないと考え

られる。

Figure 3-15 CTL019 の細胞動態パラメータの疾患ステージ別ボックスプロット





腫瘍量（巨大病変の有無）

治験担当医師による評価で単一の腫瘍量が 10 cm を超える場合に巨大病変と定義した。巨大病

変を有する被験者（n=6）における AUC0-28d の幾何平均値は，有しない被験者（n=70）に比べ

て 73%高かった（Figure 3-16，5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix Table 2.2.9-1）。また，Cmax につ

いては，巨大病変を有する被験者（n=8）の方が有しない被験者（n=83）に比べて幾何平均値が

56%高かった。しかし，巨大病変を有する被験者のデータ数が限られており，データのばらつき

が非常に大きかったことから，結果の解釈には注意が必要である。



Figure 3-16 CTL019 の細胞動態パラメータの巨大病変有無別ボックスプロット



CTL019 輸注前の白血球数

CTL019 輸注前の白血球数によって被験者を 1×109個/L 未満（N=22），1×109個/L 以上 2×109個

/L未満（N=26），2×109個/L以上（N=51）の 3 区分に分類し，区分別に細胞動態パラメータを比

較した [5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Figure 2.2.10-1, Table 2.2.10-1]。その結果，AUC0-28d 及び

Cmax の幾何平均値は白血球数によらず同程度であり，白血球数は細胞動態に影響しないと考え

られた。



3.3.1.2 外因性要因

前治療（HSCT）

AUC0-28d 及び Cmax に対する前治療の造血幹細胞移植（HSCT）による影響について検討した

ところ，HSCT による曝露量に対する顕著な影響はみられなかった（Figure 3-17，[5.3.5.3-6-SCP-

DLBCL-Appendix-Table 2.2.8-2]）。

Figure 3-17 CTL019 の細胞動態パラメータの前治療別ボックスプロット（C2201 試験，

PAS）




LD 化学療法

DLBCL患者の大半が LD 化学療法を受けており，受けていない被験者は 7 名と非常に限られて

いた。フルダラビンまたはフルダラビン以外の LD 化学療法を受けた被験者に比べて，LD 化学

療法を受けていない被験者の Cmax の幾何平均値は 35%～93%高く，AUC0-28d は同程度であっ

た（Figure 3-18，[5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Table 2.2.8-3]）。しかしながら，LD 化学療法を

受けていない被験者の例数が非常に限られており，データのばらつきが非常に大きかったことか

ら，結果の解釈には注意が必要である。



Figure 3-18 CTL019 の細胞動態パラメータの LD 化学療法別ボックスプロット



前治療のライン数

前治療のライン数別（1，2，3，4 以上）に細胞動態パラメータを集計して比較し，細胞動態パ

ラメータに対する前治療のライン数の影響について検討した。全ライン数区分の間で Cmax の幾

何平均値は 5380～6410 copies/µg DNA であり同程度だった。AUC0-28d についても個体間変動が



大きいものの全ライン数区分で同程度であった（Figure 3-19，[5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-

Table 2.2.8-4]）。

Figure 3-19 CTL019 の細胞動態パラメータの前治療ライン数別ボックスプロット





トシリズマブ投与

C2201 試験では，治験実施計画書に規定された CRS 管理アルゴリズムに基づき，CRS 発現時

の治療薬としてトシリズマブを 8 mg/kg の推奨用量で投与された。さらに，トシリズマブで効果

が得られなかった被験者には短期間ステロイドが投与された。Siltuximab は投与されなかった。

C2201 試験において，CTL019 の曝露量が高い被験者で重症の CRS 発現率が高い傾向があった

（2.2.1.5 項）。16 名（28.1%）の被験者でトシリズマブやコルチコステロイド等の全身性抗サイ

トカイン薬が投与され，トシリズマブが 1 回または 2 回投与された被験者はそれぞれ 6 名または

9 名，トシリズマブに加えてコルチコステロイドが投与された被験者は 10 名であった。1 名の被

験者はトシリズマブを投与されずにコルチコステロイドのみが投与された [5.3.5.2-4-C2201 試験-

12.3.3.1.1 項]。

トシリズマブを投与された被験者における CTL019 の Cmax の幾何平均値（CV%）は

18700 copies/µg DNA（ 229.8%）であり，投与されていない被験者の 4840 copies/µg DNA

（273.6%）に比べて 286%高かった。同様に CTL019 の AUC0-28d についても投与された被験者

の方が 219%高かった（5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.2-6.9）。Tmax についてはトシリズマブ投与

有無にかかわらず約 9 日であった。

トシリズマブの体内動態

トシリズマブを投与後のトシリズマブの Cmax の幾何平均値（CV%）は，初回投与後で約

112 µg/mL（17.5%），2 回目の投与後で 163 µg/mL（39.0%）であった（5.3.5.2-4-C2201 試験-

Table 14.2-6.16）。

DLBCL 患者における CRS は，トシリズマブ 8 mg/kg の単回投与により，概ね管理可能であっ

た。トシリズマブをリウマチ患者に承認用量の 8 mg/kg で 4 週ごとに静脈内反復投与したとき，

Cmax の平均値±標準偏差は 183±86 µg/mL，蓄積比は 1.1 と報告されている [Frey et al. 2010]。

C2201 試験で成人 DLBCL 患者にトシリズマブを単回静脈内投与（用量範囲：7.7～8.6 mg/kg）し

たとき，Cmax の平均値±標準偏差は 113±20.6 µg/mL であり，リウマチ患者での報告値と大きな

差はみられなかった（5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.2-6.16）。

コルチコステロイド投与

CRS を発現してトシリズマブ投与が奏効しなかった被験者では，コルチコステロイドの低用量

（>1～2 mg/kg）が短期間投与された。コルチコステロイドの投与有無別に CTL019 の細胞動態パ

ラメータを集計したところ，コルチコステロイドを投与されていない被験者に比べて，投与され

た被験者の AUC0-28d は 134%高かった [5.3.5.3-6-SCP-Appendix-Figure 2.2.8-1, Table 2.2.8-1]。

なお，3.2.2.2 項で小児 ALL患者について記載したのと同様に，DLBCL患者においても CRS 発

現時に投与されるトシリズマブ及びコルチコステロイドの併用の影響に関する結果の解釈につい

ては，CTL019 が高曝露となる他の要因の関与も考慮する必要がある。



3.4 細胞動態

3.4.1 代謝及び排泄

CTL019 は細胞製品であり通常の医薬品と同様の代謝は受けないが，天然のリンパ球と同様に，

貪食等他のメカニズムにより消失すると考えられる。

3.4.2 用量比例性

3.4.2.1 ALL

B2202 試験及び B2205J 試験においては，CAR 発現生 T 細胞として体重 50 kg 以下の被験者で

は 0.2～5.0×106 個/kg，50 kg を超える被験者では 0.1～2.5×108 個を規定用量範囲（許容範囲）と

して輸注された。CTL019 を小児 ALL 患者に輸注後の細胞動態パラメータ（AUC0-28d 及び

Cmax）と用量の関係について，B2202 試験と B2205J 試験の併合データを用いて検討した。細胞

動態パラメータの対数値と総用量の対数値を線形回帰した結果，決定係数 r2 はほぼ 0 であり

（AUC0-28d で 0.003，Cmax で 0.001 未満），CTL019 の総用量が増加しても AUC0-28d 及び

Cmax はほとんど増加していなかった（Figure 3-20）。また，体重あたりの用量と細胞動態パラ

メータについても，同様に用量増加に伴う細胞動態パラメータの増加はみられなかった。



Figure 3-20 細胞動態パラメータと CTL019 用量の関係（併合データ，PAS）

Source: 5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Figure SCP2 3.1

3.4.2.2 DLBCL

CTL019 を DLBCL 患者に輸注後の細胞動態パラメータ（AUC0-28d 及び Cmax）と用量の関係

性について C2201 試験のデータを用いて検討した。細胞動態パラメータの対数値と総用量の対数

値を線形回帰した結果，決定係数 r2 はほぼ 0 であり（AUC0-28d で 0.050，Cmax で 0.076），

CTL019 の総用量が増加しても AUC0-28d 及び Cmax はほとんど増加しなかった [5.3.5.3-6-SCP-

DLBCL-Appendix-Figure 2.1-1]。

C2201 試験においては，CAR 発現生 T 細胞として 1.0～5.0×108個を規定用量範囲（許容範囲）

として輸注された。輸注された 99 名のうち，89 名が規定用量範囲内であり，5 名が規定用量範

囲を下回り，5 名が上回る用量で輸注された。有効性がみられた最も低い用量は 0.591×108個であ

ったことから，用法，用量及び使用方法（案）では下限を 0.6×108個とした。用量が 1.0～5.0×108

個の範囲内，下限未満，上限超の被験者の AUC0-28d 及び Cmax を比較したところ，用量による

顕著な差はみられなかった [5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Figure 2.2.7-1, Table 2.2.7-1]。



3.5 用量と薬力学の関係：ALL

3.5.1 CTL019 用量と有効性

B2202 試験，B2205J 試験の各試験データ，及び両試験の併合データを用いて，CTL019 の用量

と有効性の関係について検討した。有効性の評価項目として輸注 28 日時点での治療効果，寛解

期間（DOR），無イベント生存期間を用いた。

3.5.1.1 用量と輸注 28 日時点の治療効果

ロジスティック回帰分析

輸注 28 日時点の治療効果と用量の関係について，B2202 試験及び B2205J 試験のデータを用い

てロジスティック回帰分析により検討した。ロジスティック解析では，体重範囲，試験による影

響についても検討した。

B2202 試験及び B2205J 試験のいずれにおいても，体重が 50 kg を超える被験者で寛解となる確

率（以下，寛解確率）は総用量が 0.1～1.0×108個の範囲で増加傾向を示し，1.0×108個以上ではほ

ぼ一定であった [5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Figure SCP4.1-1]。一方，体重が 50 kg 以下の被験者

での寛解確率は，体重あたりの用量が 0.2～1.5×106 個/kg の範囲で緩やかな増加傾向を示し，

1.5×106 個/kg 以上ではほぼ一定であった。このロジスティック曲線では低用量部分のデータが限

られているため，増加傾向に関する解釈については注意する必要がある。

B2202 試験における被験者の体重は，52 名が 50 kg 以下，23 名が 50 kg 超であり，B2205J 試験

では 17 名が 50 kg 以下，12 名が 50 kg 超であった。治療効果に対する用量の影響についてロジス

ティック回帰分析により検討した結果，用量が 2 倍になったときのオッズ比は 1.56（95% CI:

1.000, 2.424）であった（5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP4.1-3）。さらに体重区分が 50 kg

以下及び 50 kg 超の場合での用量が 2 倍になったときのオッズ比は，それぞれ 1.22（95% CI:

0.734, 2.021）及び 1.65（95% CI: 0.736, 3.690）であり，体重による影響は認められなかった。治

療効果に対する体重あたりの用量の影響についても，同様の結果であった [5.3.5.3-5-SCP-ALL-

Appendix-Table SCP4.1-4]。

輸注 28 日時点の治療効果について，CTL019 の総用量及び体重あたりの用量別に要約した

（Table 3-4）。その結果，総用量，体重あたりの用量のいずれについても，用量の違いによる治

療効果への影響はみられなかった。総用量が最も低い 1.0×108個以下の被験者では，CR/CRi とな

った被験者の割合が最低であったが 66.7%であり，この用量においても高い治療効果を期待でき

ると考えられる。



Table 3-4 輸注 28 日時点の治療効果に関する，CTL019 の総用量及び体重あたりの

用量別の集計（併合データ，PAS）

CTL019 総用量（ ×108個）: 体重 50 kg 超の被験者

Day 28 response ≤ Q1 (1.0) Q1 (1.0) ≤ Q2 (1.9) Q2 (1.9) ≤ Q3 (2.4) Q3 (2.4) < All

N=9 N=10 N=8 N=8 N=35

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

CR 1 (11.1) 4 (40.0) 3 (37.5) 3 (37.5) 11 (31.4)

CRi 5 (55.6) 3 (30.0) 3 (37.5) 3 (37.5) 14 (40.0)

No response 2 (22.2) 2 (20.0) 1 (12.5) 1 (12.5) 6 (17.1)

Unknown 1 (11.1) 1 (10.0) 1 (12.5) 1 (12.5) 4 (11.4)

CR/CRi 6 (66.7) 7 (70.0) 6 (75.0) 6 (75.0) 25 (71.4)

体重あたりの CTL019 用量（ ×106個/kg）: 体重 50 kg 以下の被験者

Day 28 response ≤ Q1 (2.9) Q1 (2.9) ≤ Q2 (3.5) Q2 (3.5) ≤ Q3 (4.7) Q3 (4.7) < All

N=18 N=17 N=17 N=17 N=69

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

CR 6 (33.3) 4 (23.5) 4 (23.5) 3 (17.6) 17 (24.6)

CRi 7 (38.9) 9 (52.9) 11 (64.7) 11 (64.7) 38 (55.1)

No response 3 (16.7) 1 ( 5.9) 0 1 ( 5.9) 5 ( 7.2)

Unknown 2 (11.1) 3 (17.6) 2 (11.8) 2 (11.8) 9 (13.0)

CR/CRi 13 (72.2) 13 (76.5) 15 (88.2) 14 (82.4) 55 (79.7)

Source: 5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP4.1-1, Table SCP4.1-2

3.5.1.2 用量と寛解期間（DOR）

用量と DOR の関係について，Cox 回帰分析及び Kaplan-Meier 解析により検討した。DOR は，

CR 又は CRi 達成から再発又は死亡までの期間と定義した。

体重 50 kg 以下の被験者について，併合データを用いて Kaplan-Meier 解析により体重あたりの

用量が中央値（3.5×106 個/kg）以下と中央値を超える場合の DOR を比較した結果，両群の

Kaplan-Meier 曲線に乖離はみられなかった（Figure 3-21）。一方，体重 50 kg を超える被験者で用

量が中央値（1.9×108 個）以下と中央値を超える場合の Kaplan-Meier 曲線には乖離がみられた

（Figure 3-22）。しかし，この解析に含まれる 28 名中で 9 イベントが生じたのみであり，残りの

被験者は打ち切りとなっていることから，結論を得るにはデータが不十分と考えられる。総用量

が中央値以下の被験者の DOR 中央値は 8.6 ヵ月であったが，中央値を超える被験者では DOR 中

央値に未達であった。

また，併合データを用いて Cox 回帰分析により DOR に対する体重あたりの用量の影響につい

て検討したところ，用量が 2 倍になった場合のハザード比は 0.77（95%CI: 0.54, 1.08）であり，

用量の違いが DOR に及ぼす影響は小さいと考えられた（ 5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-

Table SCP4.1-5）。



Figure 3-21 体重あたりの CTL019 用量別の DOR の Kaplan-Meier 曲線（体重 50 kg

以下の被験者の併合データ，FAS）


Figure 3-22 CTL019 総用量別の DOR の Kaplan-Meier 曲線（体重 50 kg 超の被験者の

併合データ，FAS）


3.5.1.3 用量と無イベント生存期間（EFS）

用量と EFS の関係について，併合データを用いて体重あたりの用量を EFS カテゴリー別にプ

ロットして検討した（Figure 3-23）。その結果，体重あたりの用量は EFS カテゴリーによらず同

様であり，関連性はみられなかった。



Figure 3-23 EFS カテゴリー別の体重あたりの用量のボックスプロット（併合データ，

PAS）

EFS >= 3 months (N=79) EFS event < 3 months (N=2) EFS censor < 3 months (N=6) Treatment failure (N=16) Other (N=1)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

6.0

Wei

ght

adju

sted

dose

(10

E6

cell

s/K

g)

EFS category


3.5.1.4 体重と EFS

体重が EFS に及ぼす影響について，体重区分（50 kg 以下及び 50 kg 超）別の Kapran-Meier 解

析により検討した。その結果，2 群の Kaplan-Meier 曲線に臨床的に意味のある乖離はみられなか

った（Figure 3-24）。体重 50 kg 超の被験者の EFS 中央値は 9.8 ヵ月であったが，体重 50 kg 以下

の被験者では EFS 中央値に未達であった。

Figure 3-24 体重区分別の EFS の Kaplan-Meier 曲線（併合データ，FAS）




3.5.2 CTL019 用量と安全性

B2202 試験と B2205J 試験の併合データを用いて，CTL019 用量が CRS 発現及び精神神経事象

に及ぼす影響について，ロジスティック回帰分析により検討した。また，造血障害による血球減

少回復までの期間について，Cox 回帰分析及び Kaplan-Meier 解析により検討した。

3.5.2.1 CRS

CTL019 の用量と CRS 発現の関係についてロジスティック回帰分析を用いて検討したところ，

体重 50 kg 以下の患者において，体重あたりの用量が高い場合に Grade 4 の CRS 発現リスクがわ

ずかに高い傾向がみられたが，Grade 3 以上の CRS 発現に用量はほとんど影響しないことが示唆

された [5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Figure SCP4.2-1, Table SCP4.2-1]。

3.5.2.2 精神神経事象

ロジスティック回帰分析を用いて，CTL019 の用量と Grade2 以上及び Grade 3 以上の精神神経

事象の関係について検討した。その結果，用量の増加に伴う精神神経事象のリスク増加は認めら

れなかった [5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Figure SCP4.2-2, Table SCP4.2 2]。

3.5.2.3 造血障害による血球減少症

Kaplan-Meier 解析を用いて，CTL019 の用量と造血障害による血球減少症の回復との関係につ

いて検討した。その結果，CTL019 用量が中央値以下と中央値超の場合で好中球減少または血小

板数減少の回復時期に違いはなく，用量は血球減少症の回復時期に影響しないと考えられた

[5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Figure SCP4.2-3]。

さらに，Cox 回帰分析により CTL019 の用量と血球減少回復症との関係について検討したとこ

ろ，総用量が 2 倍になった場合のハザード比は好中球数では 1.00（95% CI: 0.79, 1.26），血小板

数では 0.93（95% CI: 0.65, 1.32）であり，ほとんど影響はみられなかった（5.3.5.3-5-SCP-ALL-

Appendix-Table SCP4.2-3）。

3.5.3 曝露量と有効性

CTL019 を輸注後の曝露量と有効性の関係について検討した。有効性の評価項目として輸注 28

日時点での治療効果，DOR，EFS，B 細胞回復を用いた。

3.5.3.1 曝露量と輸注 28 日時点の治療効果

輸注 28 日時点の治療効果と CTL019 の曝露量（AUC0-28d，Cmax）の関係について，B2202 試

験及び B2205J 試験のデータを用いてロジスティック回帰分析により検討した [5.3.5.3-5-SCP-

ALL-Appendix-Figure SCP5.1-1, Table SCP5.1-1]。その結果，いずれの試験においても，曝露量

（AUC0-28d，Cmax）の増加に伴い治療効果が向上する傾向は認められなかった。細胞動態パラ

メータの集計値の比較において NR 患者に比べて CR/CRi患者の AUC0-28d 及び Cmax が高かった

にもかかわらず（3.2.1.1 項），ロジスティック回帰分析で治療効果と曝露量の間に関連性がみら



れなかった理由として，本解析では Unknown 患者のデータを効果なしと取り扱って解析を実施

したが，Unknown 患者の AUC0-28d 及び Cmax は CR/CRi 患者と同程度に高かったことが考えら

れた。そこで，Unknown 患者を除外してロジスティック回帰分析を実施したが，その場合でも治

療効果に対する AUC0-28d 及び Cmax の影響は小さかった [5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Figure

SCP5.1-2, Table SCP5.1-2]。

AUC0-28d 及び Cmax の四分位別に治療効果を集計したところ，曝露量による治療効果に対す

る違いはみられなかった [5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP5.1-3, Table SCP5.1-4]。

3.5.3.2 曝露量と DOR

CTL019 曝露量と DOR の関係について，Kaplan-Meier 解析により検討した。併合データを用い

て AUC0-28d の中央値以下と中央値を超える場合の DOR を比較したところ，両 Kaplan-Meier 曲

線間に乖離はみられなかった [5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Figure SCP5.1-3, Figure SCP5.1-4]。ま

た，Cox 回帰分析により AUC0-84d と DOR との関係について検討したところ，AUC0-84d が 2 倍

になった場合のハザード比は 1.16（95% CI: 0.90, 1.51）であり，DOR に対する AUC0-84d の影響

はみられなかった（5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP5.1-6）。

3.5.3.3 曝露量と EFS

EFS と細胞動態パラメータの関係について，併合データを用いて曝露量を EFS カテゴリー別に

比較したところ，EFS <3 ヵ月，及び治療不成功（Treatment failure）の被験者に比べて，EFS が 3

ヵ月以上の被験者で CTL019 曝露量（AUC0-28d，Cmax）が高い傾向がみられた [5.3.5.3-5-SCP-

ALL-Appendix-Table SCP2.1-3, Figure SCP2.1-2]。また，Tmax については，EFS イベントが 3 ヵ月

以上の被験者（Tmax の中央値 9.84 日）に比べて，EFS イベントが 3 ヵ月未満及び治療不成功の

被験者で Tmax が長い傾向がみられた（Tmax の中央値はそれぞれ 21.0 日及び 19.5 日）。

また，EFS カテゴリー別に CTL019 輸注後の CAR 遺伝子レベル推移をプロットしたところ，

EFS が 6 ヵ月以上の被験者で持続性が長く，6 ヵ月未満の被験者では早期に遺伝子レベルが低下

することが示された（Figure 3-25）。このことから，CR/CRi が持続している被験者では CAR 遺

伝子レベルの維持が重要な役割を果たしていることが示唆された。



Figure 3-25 EFS カテゴリー別の CTL019 輸注後の末梢血中 CAR 遺伝子レベル（併合

データ，PAS）

0 14 28 91 183274

365548

Time (days)

10

100

1,000

10,000

100,000

CT

L0

19

tra

ns

ge

ne

leve

ls(c

op

ies

/ug

)

EFS censor < 6 monthsEFS event < 6 monthsEFS >= 6 months

EFS category





3.5.3.4 曝露量と B 細胞回復

B2202 試験データを用いて Cox 回帰分析により曝露量と B 細胞回復の関係について検討した。

B 細胞回復は有効性の評価項目として設定し，生白血球中の CD19 発現総 B 細胞数の割合が 1%

以上となった最も早い時点と定義した。その結果，AUC0-28d が 2 倍になった場合のハザード比

は 0.64（95%CI: 0.46, 0.87）であり，AUC0-28d が高い被験者では B 細胞回復が遅いことが示唆さ

れた（5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP5.1-10）。さらに Kaplan-Meier 解析により AUC0-28d

の影響について検討したところ，AUC0-28d が中央値以下と中央値超の被験者の間で曲線に乖離

がみられた（Figure 3-26）。しかし，この解析結果については，追跡期間が十分でないことから，

解釈には注意が必要である。B2205J 試験ではさらにデータ数が少なく追跡期間も短いために，

解析結果を解釈できなかった。

また，B 細胞回復までの期間別に CTL019 輸注後の CAR 遺伝子レベルの経時推移をプロットし

たところ，B 細胞が 6 ヵ月以上回復しない被験者に比べて 6 ヵ月以内に回復している被験者では

CAR 遺伝子レベルの消失が早い傾向がみられた（Figure 3-27）。



Figure 3-26 AUC0-28d 別の B 細胞回復の Kaplan-Meier 曲線（併合データ，PAS）


Figure 3-27 B 細胞回復時期別の CTL019 輸注後の末梢血中 CAR 遺伝子レベル（併合

データ，PAS）

0 14 28 91 183274

365548

Time (days)

100

1,000

10,000

100,000

CT

L0

19

tra

ns

ge

ne

leve

ls(c

op

ies

/ug

)

Sustained B cell aplasia

>6 months

>3 and <=6 months

<=3 months

B cell recovery times


>6 months

>3 and <=6 months

<=3 months


>6 months

>3 and <=6 months

<=3 months



3.5.3.5 再発時の CD19 の状態

CD19 は正常及び腫瘍性の B 細胞，並びに濾胞樹状細胞に発現している。CD19 は B 細胞受容

体依存性及び非依存性シグナルの両方を調節することで，内因性 B 細胞シグナル閾値の調節に関



与している。再発時の CD19 の状態を，CD19 陽性または CD19 陰性で分類して評価した [5.3.5.2-

1-B2202 試験 2017-11.4.1.3.4 項]。

CD19 陽性の再発患者では，CR/CRi を持続した患者に比べて遺伝子レベルが速やかに減少し，

増殖が低かった。細胞表面に CAR 治療の標的となる CD19 が発現していない CD19 陰性の再発患

者では遺伝子レベルの維持がみられた [5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Figure SCP2.1-5, Figure

SCP2.1-6]。この解析の結果から，再発時の CD19 の状態が CTL019 輸注後の CAR 遺伝子レベル

の持続性に影響している可能性が示唆された。

3.5.4 曝露量と安全性

CTL019 を輸注後の曝露量と安全性の関係について検討した。安全性の指標として，CTL019 の

輸注後に発現する重要な有害事象である CRS，精神神経事象及び造血障害による血球減少を選択

した。

3.5.4.1 曝露量と CRS 重症度

曝露量（AUC0-28d，Cmax）と CRS の最大重症度の関係について，ボックスプロットにより検

討した結果，B2202 試験，B2205J 試験及び両試験の併合データのいずれにおいても，CRS の重症

度が高い場合に曝露量も高い傾向が認められた [5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Figure SCP5.2-2]。

また，AUC0-28d の四分位別に CRS 発現率を比較したところ，CRS の All Grade，Grade3-4 及

び Grade4 のいずれについても，AUC0-28d が高い場合に発現率が高かった [5.3.5.3-5-SCP-ALL-

Appendix-Table SCP5.2-1, Table SCP5.2-2]。

さらに，曝露量として AUC0-28d 及び Cmax，安全性イベントとして CRS の All Grade，Grade3

以上及び Grade4 について，ロジスティック回帰分析により曝露量と CRS の関係について検討し

た（Table 3-5）。その結果，CRS の All Grade，Grade 3 以上，Grade 4 のいずれについてもオッズ

比が 1 を上回っており，曝露量が高い場合に CRS が発現する可能性が高いことが示唆された。



Table 3-5 CTL019 の曝露量と CRS 発現の関係性に関するロジスティック回帰分析

による推定オッズ比（PAS）

All Grade CRS Grade 3 以上 CRS Grade 4 CRS

推定オッズ比（95% CI）

B2202 試験

Log(AUC0-28d) 2.01 (1.337, 3.015) 3.08 (1.793, 5.278) 3.45 (1.716, 6.950)

Log(Cmax) 1.72 (1.193, 2.491) 2.17 (1.402, 3.359) 1.98 (1.184, 3.303)

B2205J試験

Log(AUC0-28d) 2.03 (0.785, 5.247) 1.44 (0.862, 2.419) 1.89 (0.889, 4.029)

Log(Cmax) 2.27 (0.872, 5.904) 1.18 (0.722, 1.933) 1.22 (0.672, 2.207)

併合データ

Log(AUC0-28d) 2.02 (1.204, 3.384) 2.11 (1.451, 3.061) 2.56 (1.528, 4.278)

Log(Cmax) 1.98 (1.185, 3.301) 1.60 (1.152, 2.225) 1.55 (1.048, 2.298)

Source: 5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP5.2-3

オッズ比は細胞動態パラメータが 2 倍になった場合の推定値（95%CI）

3.5.4.2 曝露量と精神神経事象

B2202 試験と B2205J 試験の併合データにおいて，CTL019 を輸注後の被験者の 39 名（37.5%）

で精神神経事象が発現し，10 名（9.6%）で Grade 3，1 名（1.0%）で Grade 4 の精神神経事象が発

現した [2.7.4-2.1.5.4 項]。ロジスティック回帰分析を用いて，CTL019 輸注後の曝露量（AUC0-28d，

Cmax）と精神神経事象の関連性について検討したところ，曝露量が高い場合に Grade 2 以上の精

神神経事象の発現リスクが高かった [5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP5.2-4]。

3.5.4.3 曝露量と造血障害による血球減少症

B2202 試験と B2205J 試験の併合データを用いた Kaplan-Meier 解析により，輸注後 28 日に発現

している Grade 3 以上の血小板減少が 3 ヵ月時点及び 6 ヵ月時点までに回復する確率は，それぞ

れ 76.7%及び 83.4%と推定された [2.7.4-2.1.5.7.1 項]。さらに，AUC0-28d と血小板減少の関係性

について Kaplan-Meier 解析により検討した結果，血小板減少が回復するまでの期間は，AUC0-

28d が中央値より高い被験者（12.2 ヵ月）に比べて低い被験者（1.8 ヵ月）で短く，曝露量にかか

わらず大半の被験者では 3 ヵ月以内に回復することが示された（5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-

Figure SCP5.2-4）。好中球減少についても同様の結果が得られた。しかし，2 ヵ月を超える被験

者データは非常に限られていることから，この解析結果については注意して解釈する必要がある。

一方，Cox 回帰分析を用いて血球数減少回復までの期間に対する AUC0-28d の影響について検

討した結果，好中球及び血小板に関する事象の回復に要する期間は，AUC0-28d の影響を大きく

は受けないことが示唆された [5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table SCP5.2-5]。



3.6 用量と薬力学の関係：DLBCL

3.6.1 CTL019 用量と有効性

C2201 試験のデータを用いて，CTL019 の用量と有効性の関係について検討した。有効性の評

価項目として輸注 3 ヵ月時点での治療効果，奏効期間（DOR），奏効までの期間，無イベント生

存期間（EFS），及び無増悪生存期間（PFS）を選択した。

3.6.1.1 用量と輸注 3 ヵ月時点の治療効果

輸注 3 ヵ月時点の治療効果と用量の関係について，ロジスティック回帰分析により検討した。

用量の数値の丸めを行わない場合，5 名の被験者の用量が 1.0×108個未満であったため，丸めを行

った場合と行わなかった場合の両方について検討した。

数値の丸め有無によらず，広い用量範囲においてロジスティック曲線から用量は治療効果に影

響しないことが示された（Figure 3-28，[5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Figure 3.1-1, Table 3.1-

2]）。なお，1.0×108 個未満の低用量のデータは限られているため，用量が低い場合の治療効果と

の関係については注意して解釈する必要がある。ロジスティック回帰分析の結果，用量が 2 倍に

なった場合のオッズ比は 1.03（95% CI: 0.624, 1.685）であった。

C2201 試験における CTL019 細胞製品の調製時には，規定用量範囲外の量も製造される場合が

あったが，DLBCL 患者でのベネフィットを考慮して，規定用量範囲外であっても輸注を行った。

用量の四分位別に治療効果を集計したところ，用量による治療効果への影響はみられなかった

[5.3.5.3-6-SCP-DLBCL Table 3.1-1]。

ALL 患者においては用量が 1.0×108個まで寛解確率は増加傾向を示し，1.0×108個以上ではほぼ

一定となっており（3.5.1.1 項），DLBCL患者の結果と概ね一致するものであった。



Figure 3-28 CTL019 用量と治療効果のロジスティック回帰（C2201 試験，EAS）P

roba

bili

ty o

f re

spon

se

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

CTL019 transduced viable cell dose

0 1 2 3 4 5 6 7

(x108 cells)

Source: 5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Figure 3.1-1

実線はロジスティック回帰による推定値，点線は 95% CIの上限及び下限値を示し，●は実測値を示す。

3.6.1.2 用量と DOR，奏効までの期間

C2201 試験において，CTL019 用量の中央値は 3.1×108 個であった。用量と DOR の関係につい

て，Kaplan-Meier 解析を用いて検討したところ，用量が中央値以下と中央値を超える場合で，

DOR に違いがないことが示された [5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Figure 3.1-2]。また，Cox 回帰

分析を用いて DOR に対する用量の影響について検討したところ，用量が 2 倍になった場合のハ

ザード比は 1.21（95%CI: 0.48, 3.05）であり，用量の違いは DOR に影響しないと考えられた

（5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Table 3.1-3）。また，用量の四分位別に DOR を集計した場合に

も，DOR に対する用量の影響はみられなかった [5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Table 3.1-7]。

また，Kaplan-Meier 解析により用量と奏効までの期間の関係について検討したところ，用量が

中央値以下と中央値を超える場合で，奏効までの期間に違いはみられなかった [5.3.5.3-6-SCP-

DLBCL-Appendix-Figure 3.1-3]。

3.6.1.3 用量と無増悪生存期間（PFS），無イベント生存期間（EFS）

CTL019 の用量と PFS の関係について，Kaplan-Meier 解析，Cox 回帰分析，及び用量の四分位

別の集計により検討したが，追跡期間が十分でないと考えられるため，データを解釈できなかっ

た [5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Figure 3.1-4, Table 3.1-5, Table 3.1-9]。CTL019 の用量と EFS の

関係についても同様に，追跡期間が不十分であった [5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Figure 3.1-5,

Table 3.1-6, Table 3.1-10]。



3.6.2 CTL019 用量と安全性

C2201 試験データを用いて，CTL019 用量が CRS 又は精神神経事象の発現に及ぼす影響につい

て，ロジスティック回帰分析により検討した。また，造血障害による血球減少症の回復までの期

間について，Cox 回帰分析及び Kaplan-Meier 解析により検討した。

3.6.2.1 CRS

CTL019 用量と CRS 発現の関係についてロジスティック回帰分析を用いて検討したところ，All

Grade，Grade 3 以上のいずれの CRS についても，用量が高い場合に発現リスクが高いことが示唆

された。用量が 2.4×108個以下の場合には Grade 3 以上の CRS 発現はみられなかった（Figure 3-

29）。用量が 2 倍になった場合の All Grade の CRS 発現リスクに関するオッズ比は 2.79（95% CI:

1.394, 5.567）であり，Grade 3 以上の CRS 発現リスクに関するオッズ比は 3.32（95% CI: 1.205,

9.153）であった（5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Table 3.2-1）。このモデルによると，用量が

5.0×108個から 6.0×108個となった場合の All グレードの CRS の発現確率は 0.754 から 0.801 に増

加すると予測された。DLBCL 患者において，CTL019 の輸注により得られるベネフィットと用量

上限を 5.0×108 個から 6.0×108 個に増加させることによる CRS 発現リスクに対する影響のバラン

スから，用法，用量及び使用方法（案）の上限を CAR 発現生細胞数として 6.0×108個と設定した。

Figure 3-29 CTL019 用量と CRS のロジスティック回帰（C2201 試験，SAS）

Pro

babi

lity

ofan

yC

RS

grad

e

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0


0 1 2 3 4 5 6 7

Dose: Total CTL019 Cell Dose (10E8 cells) (unrounded)

CRS Grade: Any Grade

Pro

babi

lity

ofC

RS

grad

e3

/4

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0


0 1 2 3 4 5 6 7

Dose: Total CTL019 Cell Dose (10E8 cells) (unrounded)

CRS Grade: Grade 3/4

(x108 cells) (x108 cells)



3.6.2.2 精神神経事象

ロジスティック回帰分析を用いて，CTL019 の用量と All Grade 及び Grade 3 以上の精神神経事

象の関係について検討した。その結果，いずれの Grede の精神神経事象についても，用量の増加

による発現リスク増加は認められなかった（Figure 3-30）。用量が 2 倍になった場合の All Grade

の精神神経事象の発現リスクに関するオッズ比は 0.99（95% CI: 0.544, 1.801）であり，Grade 3 以



上の精神神経事象の発現リスクに関するオッズ比は 0.96（95% CI: 0.462, 1.986）であった

（5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Table 3.2-2）。

Figure 3-30 CTL019 用量と精神神経事象のロジスティック回帰（C2201 試験，SAS）

Pro

babi

lity

of

neur

olog

ic e

vent

s (a

ny g

rade

)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0


0 1 2 3 4 5 6

Pro

babi

lity

of

neur

olog

ic e

vent

s (g

rade

3/4

)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0


0 1 2 3 4 5 6

(x108 cells) (x108 cells)



3.6.2.3 造血障害による血球減少症

Cox 回帰分析及び Kaplan-Meier 解析を用いて，CTL019 の用量と血球減少症の回復との関係に

ついて検討した。その結果，CTL019 の用量は血球減少症の回復までの期間に対して影響を及ぼ

さないと考えられた [5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Figure 3.2-3, Table 3.2-3]。

3.6.3 曝露量と有効性

C2201 試験のデータを用いて，CTL019 の曝露量と有効性の関係について検討した。有効性の

評価項目として輸注 3 ヵ月時点での治療効果，DOR，EFS，及び PFS を選択した。

3.6.3.1 曝露量と輸注 3 ヵ月時点の治療効果

輸注 3 ヵ月時点の治療効果と曝露量（AUC0-84d，3 ヵ月時点の CAR 遺伝子レベル）の関係に

ついて，ロジスティック回帰分析により検討した。その結果，AUC0-84d が 2 倍になった場合の

オッズ比は 0.89（95% CI: 0.598, 1.314）であり，AUC0-84d の増加に伴う治療効果の増加傾向は

認められなかった（Figure 3-31，5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Table 4.1-1）。3 ヵ月時点の遺伝

子レベルと治療効果に関しても，オッズ比は 0.86（95% CI: 0.566, 1.299）であり，同様の結果で

あった。AUC0-84d の四分位別に治療効果を集計したところ，治療効果に対する曝露量の影響は

みられなかった（5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Table 4.1-6）。



Figure 3-31 CTL019 の曝露量と治療効果のロジスティック回帰（C2201 試験，EAS）

Pro

bab

ilit

y o

f re

spo

nse

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

AUC0-84d (copies/ug*days)

0 100000 200000 300000 400000 500000 600000 700000 800000 900000

Pro

bab

ilit

y o

f re

spo

nse

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

CTL019 Transgene (copies/ug DNA) at month 3

0 1000 2000 3000 4000



3.6.3.2 曝露量と DOR

DOR と曝露量（AUC0-84d，3 ヵ月時点の CAR 遺伝子レベル）の関係について，Kaplan-Meier

解析により検討した。AUC0-84d の中央値以下と中央値を超える場合の DOR を比較したところ，

両曲線間に違いはみられなかった（Figure 3-32）。3 ヵ月時点の CAR 遺伝子レベルに関しても同

様の結果であった [5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Figure 4.1-2]。

さらに，Cox 回帰分析により検討したところ，AUC0-84d が 2 倍になった場合のハザード比は

0.87（95%CI: 0.47, 1.60），3 ヵ月時点の CAR 遺伝子レベルが 2 倍になった場合のハザード比は

1.46（95%CI: 0.77, 2.74）であり，いずれの曝露量についても DOR に対する影響はみられなかっ

た（5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Table 4.1-2）。

四分位別の集計から，輸注 3 ヵ月及び 6 ヵ月時点の無イベント確率は，AUC0-84d 及び 3 ヵ月

時点の CAR 遺伝子レベルのいずれについてもすべての曝露量範囲で同様であり（72.9%以上），

曝露量は DOR に影響しないことが示唆された（5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Table 4.1-7）。



Figure 3-32 DOR の Kaplan-Meier プロット（AUC0-84d 別，C2201 試験，EAS）

Number of patients still at risk Time (months) since first CR or PR

<=median

>median

Censoring Times

<=median (N= 20)

>median (N= 16)

Number of Events (n)

<=median : 3

>median : 2

Kaplan-Meier medians

<=median : NE months, 95 % CI [NE, NE]

>median : NE months, 95 % CI [2.0, NE]

Pro

bab

ilit

y o

f ev

ent

free

0

20

40

60

80

100

0

2016

1

1714

2

1410

3

107

4

87

5

66

6

36

7

36

8

23

9

11

10

11

11

10

12

00


3.6.3.3 曝露量と PFS，EFS

曝露量と PFS，及び曝露量と EFS の関係について，Kaplan-Meier 解析により検討したところ，

PFS 及び EFS に対する曝露量の影響はみられなかった [5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Figure 4.1-

4, Figure 4.1-5]。また，Cox 回帰分析を用いて検討した結果，AUC0-84d が 2 倍になった場合のハ

ザード比は，PFS では 1.08（95%CI: 0.72, 1.61），EFS では 1.05（95%CI: 0.77, 1.43）であり，3 ヵ

月時点の CAR 遺伝子レベルが 2 倍になった場合のハザード比は PFS では 1.34（95%CI: 0.88,

2.06），EFS では 1.23（95%CI: 0.88, 1.72）であった（5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Table 4.1-4,

Table 4.1-5）。

AUC0-84d 及び 3 ヵ月時点の CAR 遺伝子レベルの四分位に PFS を比較したところ，3 ヵ月後の

無イベント確率は AUC0-84d によらず同程度（61.9%～90.9%）であり，3 ヵ月時点の CAR 遺伝

子レベルについても同様（75.0%～80.8%）であった（5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Table 4.1-

9）。EFS についても同様に曝露量の四分位別に比較したところ，PFS と同様に曝露量による影

響はみられなかった [5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Table 4.1-10]。



により比較した。いずれの疾患についても CRS 重症度が高い場合に Cmax が高い傾向がみられ，

また ALL 患者に比べて DLBCL 患者の Cmax が低い傾向がみられた（Figure 3-34）。この結果は，

Grade 3 以上の CRS の発現率が ALL患者（46.7%）に比べて DLBCL患者（23.3%）で低いことと

関連している可能性がある（5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.3.1-4.1）。これらの結果から，疾患に

かかわらず，CTL019 の曝露量と CRS の重症度が関連していることが示唆された。

Figure 3-34 小児 ALL 患者（B2202 試験）及び DLBCL 患者（C2201 試験）における

CRS 重症度と Cmax の関係（PAS）


3.6.4.1.2 CTL019 の増殖時間と CRS

CTL019 を輸注後の Tmax と CRS 重症度の関係について検討した。CRS の重症度別に Tmax を

集計したところ，CRS 発現なし，Grade 1，Grade 2，Grade 3 以上の被験者における Tmax の中央

値はそれぞれ 10.9 日，6.9 日，7.2 日，8.9 日であり，CRS の重症度によらず同程度であったこと

から，Tmax は CRS の発現による影響を受けないことが示唆された（5.3.5.2-4-C2201 試験-Table

14.2-6.14）。さらに，CTL019 の Tmax 及び Cmax と CRS 発現時期の関係性について検討したと

ころ明らかな関連性はみられなかったことから（r2 はそれぞれ 0.001 未満及び 0.029），CTL019

を輸注後の増殖速度及び最大増殖の程度と CRS 発現の時期は関連しないと考えられた [5.3.5.3-6-

SCP-DLBCL-Appendix-Figure 4.2-4]。

3.6.4.2 曝露量と精神神経事象

CTL019 輸注後の曝露量（AUC0-28d，Cmax）と精神神経事象の関係について，ロジスティッ

ク回帰分析を用いて検討した。その結果，All Grade，Grade 3 以上の精神神経事象のいずれにつ



いても，発現リスクと曝露量の間に関連性はみられなかった（Figure 3-35， [5.3.5.3-6-SCP-

DLBCL-Appendix-Figure 4.2-2, Table 4.2-3]）。

Figure 3-35 CTL019 の曝露量と精神神経事象のロジスティック回帰（C2201 試験，

PAS）

Pro

babi

lity

of

neur

olog

ic e

vent

s (a

ny g

rade

)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

AUC0-28d (copies/ug*days)

0 200000 400000 600000 800000 1000000 1200000 1400000 1600000

Pro

babi

lity

of

neur

olog

ic e

vent

s (a

ny g

rade

)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Cmax (copies/ug)

0 20000 40000 60000 80000 100000 120000



3.6.4.3 曝露量と造血障害による血球減少症

Kaplan-Meier 解析を用いて曝露量（AUC0-28d）と造血障害による血球減少症の回復までの期

間との関係について検討したが，血球減少症を長期間発現した被験者数が少なく結果を解釈でき

なかった [5.3.5.3-6-SCP-DLBCL-Appendix-Figure 4.2-3]。

3.7 日本人と外国人の比較

日本人小児 ALL 患者及び DLBCL 患者における CTL019 の曝露量（AUC0-28d，Cmax）を，全

体集団の結果と併せて Table 3-6 に示す。日本人の例数は非常に限られているものの，全体集団

との比較から，小児 ALL 患者，及び DLBCL 患者のいずれにおいても日本人と外国人の CTL019

の細胞動態に明らかな差異はみられなかった。



4 特別な試験

4.1 免疫原性：ALL

CTL019 を輸注前後の血清中の抗 CAR 抗体を測定して，液性免疫原性について検討した。また，

CAR 由来ペプチドに反応する被験者から採取した末梢血単核球（PBMC）中の活性化 T 細胞を測

定して，細胞免疫原性について検討した。

4.1.1 液性免疫原性

CTL019 を輸注前及び輸注後に血清検体を採取し，フローサイトメトリー法により血清中抗

CAR 抗体を測定した（単位：MFI, median fluorescence intensity）。ALL 患者では輸注後いずれか

の測定時点での抗 CAR 抗体の MFI が，カット輸注前の MFI の 2.1578 倍を超えた場合に CTL019

による免疫反応誘発またはブースト陽性と判定した [2.7.1-1.5.6.1 項]。B2202 試験と B2250J 試験

の併合データにおいて，88 名（84.6%）の被験者で CTL019 輸注前検体で抗 CAR 抗体が検出され，

36 名（34.6%）の被験者で治療誘発性の免疫原性が検出された（5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-

Table SCP6-1）。

CTL019 の曝露量（AUC0-28d，Cmax）と輸注前の抗 CAR 抗体の関係について相関解析により

検討したところ，決定係数 r2 はそれぞれ 0.002 及び 0.001 未満であり，関連性はみられなかった

（Figure 4-1）。輸注後の抗 CAR 抗体についても同様の結果であり（r2は 0.006 及び 0.011），関

連性はみられなかった [5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Figure SCP6-3]。さらに，抗 CAR 抗体が

CTL019 の持続性に及ぼす影響について，輸注後の抗 CAR 抗体の検出有無別に CAR 遺伝子レベ

ルの時間推移を比較して検討したところ，抗 CAR 抗体有無による差異はみられなかった [5.3.5.3-

5-SCP-ALL-Appendix-Figure SCP 6-4]。また，抗 CAR 抗体の検出有無別に細胞動態パラメータを

集計して比較したところ，細胞動態パラメータに差異はみられなかった [5.3.5.3-5-SCP-ALL-

Appendix-Table SCP6-2]。



Figure 4-1 CTL019 輸注前の抗 CAR 抗体と AUC0-28d，Cmax の関係（併合データ，

PAS）

Source: 5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Figure SCP6-2

輸注前及び輸注後の抗 CAR 抗体が治療効果に及ぼす影響について，ボックスプロットにより

評価した [5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Figure SCP6-1]。輸注前の抗 CAR 抗体は，CR/CRi 患者と

NR 患者で同程度であり，また輸注による抗 CAR 抗体の誘発レベル（輸注前からの最大変化率）

も同様であった。

さらに，Kaplan-Meier 解析により，輸注前及び輸注後の抗 CAR 抗体が DOR に及ぼす影響につ

いて検討した（Figure 4-2）。抗 CAR 抗体が中央値以下と中央値超の場合の Kaplan-Meier 曲線は，

輸注後 8 ヵ月まで類似していたがそれ以降でわずかな乖離がみられた。しかし，10 ヵ月を超える

長期のデータ数は限られるため，結果の解釈には注意が必要である。

また，輸注前及び輸注後の抗 CAR 抗体が EFS に及ぼす影響について，EFS カテゴリー別にボ

ックスプロットを用いて検討したところ，抗 CAR 抗体は EFS によらず同程度であった [5.3.5.3-5-

SCP-ALL-Appendix-Figure SCP6-1]。さらに Cox 回帰分析を用いた検討からも，輸注後の抗 CAR

抗体は EFS に顕著な影響を及ぼさないことが示唆された [5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Table

SCP6-4]。



以上のことから，輸注前及び輸注後の抗 CAR 抗体は，CTL019 の細胞動態及び有効性に対して

影響しないと考えられた。

Figure 4-2 DOR の Kaplan-Meier プロット（抗 CAR 抗体別，併合データ，FAS）

Source: 5.3.5.3-5-SCP-ALL-Appendix-Figure SCP6-7


CAR 由来ペプチドに反応する被験者から採取した PBMC 中の活性化 T 細胞を測定して，細胞

免疫原性について検討した。活性化 T 細胞は，細胞染色及びフローサイトメトリー測定により検

出したインターフェロンガンマ陽性細胞の割合（%）として測定した。測定により得られたレス

ポンスをネットレスポンス（%）として，2 つの異なる CAR ペプチドプール（プール 1 及びプー

ル 2）についてネットレスポンスを算出した。2 つのペプチドプールは，それぞれ CAR 蛋白シー

クエンス由来の約 60 個の重複する 15 量体ペプチドから構成される。



B2202 試験において，ネットレスポンスと CTL019 の曝露量（AUC0-28d，Cmax）の関連性に

ついて相関解析により検討したところ，決定係数 r2 は 0.031 以下であり，細胞免疫原性と

CTL019 の曝露量の間に関連性はみられなかった [5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Figure 14.3-8.1]。また，

ネットレスポンスは CTL019 の輸注前から輸注後 12 ヵ月までの間を通じて，測定時期によらず

ほぼ一定であった [5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Figure 14.3-8.3]。さらに，プール 1 及びプール 2 ペ

プチドの CD4 及び CD8 T 細胞反応に関する最大ネットレスポンスを治療効果別にボックスプロ

ットで比較したところ，治療効果による差異はみられなかったことから，細胞免疫原性は治療効

果に影響しないことが示唆された [5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Figure 14.3-8.2]。

4.2 免疫原性：DLBCL

4.2.1 液性免疫原性

CTL019 を輸注前及び輸注後に血清検体を採取し，フローサイトメトリー法により血清中抗

CAR 抗体を測定した（単位：MFI）。DLBCL 患者では輸注後いずれかの測定時点での抗 CAR 抗

体の MFI が，輸注前の MFI の 2.4573 倍を超えた場合に CTL019 による免疫反応誘発またはブー

スト陽性と判定した [2.7.1-1.5.6.1 項]。C2201 試験において，74 名（91.4%）の被験者で CTL019

輸注前検体で抗 CAR 抗体が検出され，76 名（93.8%）の被験者で輸注後いずれかの時点で抗

CAR 抗体が検出された（5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.3-9.1）。ほとんどの被験者は免疫反応誘発

またはブースト陰性と判定されたが，5 名の被験者で陽性と判定された。

CTL019 の輸注前から存在する抗 CAR 抗体と CTL019 の初期の細胞動態（AUC0-28d，Cmax）

の関係性について相関プロットにより解析したところ，決定係数 r2 はほぼゼロであり，輸注前か

ら存在する抗 CAR 抗体は CTL019 の細胞動態に影響を及ぼさないと考えられた [5.3.5.2-4-C2201

試験-Figure 14.3-3.2]。また，CTL019 の輸注前から存在する抗 CAR 抗体が CTL019 の治療効果に

及ぼす影響について，抗 CAR 抗体レベルを治療効果別にボックスプロットして比較することに

より検討した結果，CTL019 の輸注前から存在する抗 CAR 抗体レベルは治療効果によらず同程度

であり，CTL019 の治療効果に影響を及ぼさないと考えられた [5.3.5.2-4-C2201 試験-Figure 14.3-

5.1]。

CTL019 の AUC0-28d 及び Cmax の幾何平均値（CV%）は，免疫反応誘発またはブースト陽性

と判定された被験者でそれぞれ 149000 copies/µg DNA×day（84.3%）及び 8690 copies/µg DNA

（147.6%），陰性の被験者で 59100 copies/µg DNA×day（203.5%）及び 5120 copies/µg DNA

（299.3%）であり，陽性の被験者でそれぞれ 152%及び 70%高かった（5.3.5.2-4-C2201 試験-Table

14.2-6.15）。抗 CAR 抗体のベースラインからの最大変化率を治療効果別にボックスプロットし

て比較したところ治療効果による差異はみられず，CTL019 の輸注後の抗 CAR 抗体の変化率と治

療効果の間に関連性はみられなかった [5.3.5.2-4-C2201 試験-Figure 14.3-5.2]。

以上のことから，抗 CAR 抗体は CTL019 を輸注後の細胞動態及び治療効果に顕著な影響を及

ぼさないと考えられた。




CAR 由来ペプチドに反応する被験者から採取した PBMC 中の活性化 T 細胞を測定して，細胞

免疫原性について検討した。活性化 T 細胞は，細胞染色及びフローサイトメトリー測定により検

出したインターフェロンガンマ陽性細胞の割合（%）として測定した。測定により得られたレス

ポンスをネットレスポンス（%）として，2 つの異なる CAR ペプチドプール（プール 1 及びプー

ル 2）についてネットレスポンスを算出した。

C2201 試験において，ネットレスポンスと CTL019 の曝露量（AUC0-28d，Cmax）の関連性に


CTL019 の曝露量の間に関連性はみられなかった [5.3.5.2-4-C2201 試験-Figure 14.3-3.3]。また，ネ

ットレスポンスは CTL019 の輸注前から輸注後 12 ヵ月までの間を通じて，測定時期によらずほ

ぼ一定であった [5.3.5.2-4-C2201 試験-Figure 14.3-4.5]。さらに，プール 1 及びプール 2 ペプチドの

CD4 及び CD8 T 細胞反応に関する最大ネットレスポンスを治療効果別にボックスプロットで比

較したところ，治療効果による差異はみられなかったことから，細胞免疫原性は治療効果に影響

しないことが示唆された [5.3.5.2-4-C2201 試験-Figure 14.3-5.3]。

B2202 試験において，ネットレスポンスと CTL019 の曝露量（AUC0-28d，Cmax）の関連性に


CTL019 の曝露量の間に関連性はみられなかった [5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Figure 14.3-8.1]。また，

ネットレスポンスは CTL019 の輸注前から輸注後 12 ヵ月までの間を通じて，測定時期によらず

ほぼ一定であった [5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Figure 14.3-8.3]。さらに，プール 1 及びプール 2 ペ

プチドの CD4 及び CD8 T 細胞反応に関する最大ネットレスポンスを治療効果別にボックスプロ

ットで比較したところ，治療効果による差異はみられなかったことから，細胞免疫原性は治療効

果に影響しないことが示唆された [5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Figure 14.3-8.2]。

2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法...novartis confidential page 11 ctd...

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