czynniki ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych podczas stosowania...

Czynniki ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożąda-nych podczas stosowania glikokortykosteroidów wziewnych u dzieci chorych na astmę oskrzelową

Risk factors of systemic adverse effects in asthmatic children treated with inhaled steroids

Małgorzata Olszowiec-Chlebna, Iwona Stelmach

Oddział Kliniczny Interny Dziecięcej i Alergologii III KP UM w Łodzi, Wojewódzki Szpital im. M. Kopernika w ŁodziKierownik: prof. dr hab. n. med. Iwona Stelmach

Glikokortykosteroidy wziewne są najskuteczniejszymi lekami stosowanymi w terapii astmy oskrzelowej. Według naj-nowszych wytycznych są stosowane we wszystkich postaciach astmy przewlekłej. Największa zapadalność na tę cho-robę występuje wśród dzieci, w związku z czym glikokortykosteroidy wziewne są powszechnie używane w tej populacji, nierzadko w dużych dawkach. Powszechnie znane są liczne działania niepożądane glikokortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo. W niniejszej pracy przedstawiono przegląd piśmiennictwa, w którym autorzy próbowali odpowiedzieć na pytania, czy podobne ogólnoustrojowe działania uboczne mogą wystąpić podczas podawania glikokortykosteroidów drogą wziewną i które dzieci są szczególnie narażone na ewentualne niekorzystne działania terapii.

Słowa kluczowe: astma, dzieci, glikokortykosteroidy wziewne, forma podania, czynność nadnerczy, wzrastanie, meta-bolizm kości

Inhaled steroids are the most effective drugs used in asthma therapy. According to the newest guidelines they are admini-stered in every type of chronic asthma. The highest incidence of asthma is observed in children, so ICS are frequently used in this population, often in high doses. It is widely known that oral corticosteroids cause numerous adverse effects. In this review of the literature the authors try to answer to question if similar systemic adverse effects can occur during therapy with inhaled corticosteroids and, especially, which children could be most at risk.

Key words: asthma, children, inhaled corticosteroids, asthma drug delivery, adrenal function, growth, bone metabolismPediatr Pol 2007; 82 (1): 49–55© 2007 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne

Astma oskrzelowa jest najczęstszą chorobą prze-wlekłą układu oddechowego u dzieci. Mechanizmy patofizjologiczne choroby są takie same jak u doro-słych, jednak dzieci znajdują się w okresie dynamicz-nego rozwoju psychicznego i fizycznego, co może mieć wpływ zarówno na przebieg astmy, jej leczenie, jak i na wystąpienie działań niepożądanych podawa-nych leków przeciwastmatycznych. Ze względu na zapalny charakter choroby podstawową grupę leków zapewniającą kontrolę astmy stanowią glikokortyko-steroidy podawane wziewnie (GKSw) [1–3]. Są one stosowane w każdej postaci przewlekłej astmy. Mimo miejscowej ekspozycji uważa się, że wszystkie GKSw ulegają wchłonięciu do krążenia systemowego zarów-no z płuc, jak i z porcji leku pozostającej po zainhalo-waniu w jamie ustnej lub połkniętej [4]. Znając liczne niekorzystne działania GKS podawanych doustnie, zwłaszcza na proces wzrastania, oś podwzgórze-przy-sadka-nadnercza i na metabolizm kostny, wielu pedia-trów zastanawia się czy podobny wpływ wywiera tera-pia wziewna oraz które dzieci są szczególnie narażone na wystąpienie objawów niepożądanych.

Farmakokinetyka lekówPoszczególne preparaty GKSw różnią się znacz-

nie między sobą głównie pod względem siły działania i biodostępności z przewodu pokarmowego, depo-zycji płucnej oraz okresem półtrwania. Optymalnie, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożą-danych GKSw powinny charakteryzować się silnym działaniem miejscowym i niewielką biodostępnością [5]. Ważne jest, aby leki te po dostaniu się do krążenia systemowego w jak największym stopniu podlegały degradacji podczas pierwszego przejścia przez wątro-bę. Pamiętać należy, iż ta część GKSw, która zostaje wchłonięta z płuc, nie podlega efektowi pierwszego przejścia. Znaczna część leku po inhalacji osiada w jamie ustnej lub zostaje połknięta. Ta porcja charakte-ryzuje się dużą biodostępnością. Wynosi ona w przy-bliżeniu dla beklametazonu (BMZ) 20%, budezonidu (BUD) 11%, flutikazonu (FP)1% [3]. Oznacza to, że FP i BUD mają mniejszą aktywność biologiczną niż BMZ [2]. Najniższą biodostępność z jamy ustnej i przewodu pokarmowego posiada FP, który ma bardzo korzystny indeks terapeutyczny (wskaźnik opisujący

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów

49

P R A C A P O G L Ą D O W A

P E D I AT R I A P O L S K Atom 82, nr 1, styczeń 2007

50

skuteczność w stosunku do niepożądanych działań ogólnych) [5–7]. Uważa się, że przy pierwszym przej-ściu przez wątrobę jest metabolizowane nawet 99% połkniętej dawki flutikazonu (dla BUD wartość ta wy-nosi 86%, dla BMZ 95%) [5]. Z drugiej jednak strony można znaleźć w piśmiennictwie niepokojące donie-sienia o niepożądanych działaniach FP, zwłaszcza na funkcję nadnerczy [8]. Być może wynika to z dużej siły działania flutikazonu. Charakteryzuje się on również dużym powinowactwem do receptora cytoplazma-tycznego – GR i długim czasem półtrwania we krwi – około 3h (dla porównania BUD 1,5h, BMZ 0,5h) [5]. Pamiętać należy o jego lipofilności i łatwym prze-nikaniu przez błony komórkowe. Wszystko to może zwiększać jego kumulację w organizmie [6]. Należy więc przestrzegać zalecanych u dzieci, uznanych za bezpieczne dawek tego leku (100–200 μg/dobę) [2]. Wskazane jest płukanie ust po każdej inhalacji GKSw w celu zmniejszenia dostępności biologicznej prepa-ratów [2, 5, 7, 9].

Większe bezpieczeństwo GKSw można uzyskać poprzez stosowanie leku w formie nieaktywnej. Obec-nie jedynie beklometazon (BMZ) jest dostępny jako prolek. Po zainhalowaniu do płuc ulega przekształce-niu w aktywny metabolit, który posiada bardzo dużą zdolność wiązania z receptorem glikokortykosteroido-wym (13,5 × silniej niż deksametazon). Jednak me-tabolit ten jest dalej przekształcany, co wydłuża jego czas ekspozycji systemowej. Idealny preparat GKSw, po spełnieniu swego zadania przeciwzapalnego, po-winien być szybko metabolizowany do nieaktywnych produktów lub wiązany z białkami osocza, aby nie łą-czył się z receptorami systemowymi [10].

Forma podania Efektywność kliniczna GKSw oraz wystąpienie

działań niepożądanych w dużym stopniu zależy od sposobu podania leku. Różnice w technice inhalacji mogą zmienić siłę działania tej samej dawki na skutek różnej dostępności płucnej preparatu. Według wytycz-nych Światowej Strategii Zapobiegania, Leczenia i Prewencji Astmy [2] u dzieci do czwartego roku życia w przewlekłym leczeniu GKS wziewnymi powinno się używać inhalatorów ciśnieniowych (MDI – metered dose inhaler) z dozownikiem i odpowiednią przystaw-ką (spejser) lub z maską twarzową. U starszych dzie-ci, od których oczekuje się współpracy przy podawa-niu leków, zaleca się inhalatory suchego proszku (DPI – dry powder inhaler) aktywowane wziewem [2, 11]. Nebulizatory nie są stosowane w przewlekłej terapii astmy ze względu na nieprecyzyjność w dostarczaniu leku do płuc. Stosuje się je natomiast w zaostrzeniach choroby [2]. Dzięki spejserom przy stosowaniu MDI

nie jest wymagana koordynacja wdechu i uwalnianej dawki. Poprawia się również depozycja płucna leku, ponadto przystawki zmniejszają biodostępność GKSw (inhalacja leku poprzez MDI powoduje dostarczenie do płuc 10% leku z wziewu, natomiast wraz ze spejse-rem 20%) i co za tym idzie ryzyko wystąpienia działań ubocznych [2, 3, 12]. Do inhalacji leku poprzez DPI potrzebny jest minimum średni przepływ powietrza wdechowego. Niewłaściwie użyty zwiększa ryzyko kumulacji leku w gardle i połknięcia go do przewodu pokarmowego. Obecnie nie ma idealnego inhalatora. Najczęściej używane DPI i MDI powodują dużą de-pozycję leku w jamie ustnej – MDI około 80% dawki leku, DPI i nebulizatory 70–90% [10]. Ta porcja leku nie ma możliwości działania przeciwzapalnego w płu-cach, a połknięta wywiera efekt ogólnoustrojowy. W piśmiennictwie medycznym istnieją prace porównują-ce różne rodzaje DPI. AGERTOFT i PEDERSEN porówny-wali u dzieci osiągane stężenia w płucach FP podane-go przez dysk i BUD poprzez turbuhaler. Depozycja płucna dla budesonidu turbuhaler wynosiła średnio 30,8% a dla flutikazonu dysk 8%. Oznacza to, że osiągnięto 4 × większe stężenie leku z użyciem inha-latora suchego proszku zwanego turbuhalerem [13]. Przeprowadzono również badania porównujące MDI i DPI poprzez analizę pola pod krzywą wykresu stę-żenia kortyzolu we krwi podczas stosowania różnych preparatów GKSw. Obserwowano odmienne działania systemowe zależne zarówno od rodzaju GKSw, jak i sposobu podania leku. Z wyników badań wynikało, że FP podawany poprzez DPI powodował mniejszą su-presję nadnerczy niż podany poprzez MDI. Ponieważ FP swą bioaktywność wykazuje jedynie po absorpcji z płuc, wysunięto wniosek, że MDI powoduje większą dostępność płucną leku niż DPI [14].

Lepsza depozycja płucna leku poprawia jego sku-teczność kliniczną, z drugiej jednak strony wiąże się ze zwiększoną absorpcją leku z płuc do krążenia systemowego i wystąpieniem działań ogólnoustrojo-wych [6]. Ponadto większa depozycja leku w płucach osiągana jest u dzieci chorujących na astmą przewle-kłą lekką, ze względu na mniejszą obturację oskrzeli [2,15]. Dzieci te przy nieodpowiednich do stopnia ciężkości choroby wysokich dawkach GKSw, są szcze-gólnie narażone na działania uboczne tej grupy leków. Pamiętać należy, że po osiągnięciu kontroli objawów choroby i utrzymywaniu się jej przez 3 miesiące należy stopniowo zmniejszać intensywność leczenia i ustalić minimalne zapotrzebowanie na leki [2,6,9]. Należy również ostrożnie łączyć terapię GKSw z preparata-mi glikokortykosteroidowymi stosowanymi donosowo lub miejscowo na skórę, gdyż ryzyko negatywnego wpływu ogólnoustrojowego może wzrosnąć [10].

Wpływ glikokortykosteroidów wziewnych na pro-ces wzrastania

Glikokortykosteroidy podane ogólnoustrojowo wpływają supresyjnie na procesy wzrastania poprzez hamowanie wydzielania androgenów nadnerczowych, hormonu wzrostu (GH), jak również insulinopodobne-go czynnika wzrostu (IGF1) [16]. W terapii wziewnej są stosowane od około 30 lat. Od chwili wprowadze-nia GKSw do powszechnego leczenia astmy oskrze-lowej u dzieci, prowadzone są badania nad ich wpły-wem na procesy wzrastania. Problem ten szczególnie niepokoi rodziców i lekarzy pediatrów. Uzyskane wy-niki przeprowadzonych badań często różnią się istot-nie między sobą. Trudności w interpretacji wynikają również z indywidualnego tempa wzrastania ze sko-kowymi przyrostami, między którymi występują okre-sy bezwzrostowe, a także z wpływu wielu czynników środowiskowych. Najlepszym sposobem oceny jest obserwacja długofalowa, aż do osiągnięcia ostateczne-go wzrostu. Częściej jednak wykonywane są badania o pośrednim czasie trwania (dłużej niż 6 miesięcy), ale kończące się przed zakończeniem procesu wzrastania. Do badań krótkoterminowych (krócej niż 6 miesięcy) używa się knemometru – przyrządu umożliwiającego precyzyjne pomiary przyrostu długości kończyny dol-nej. Metoda ta często nie koreluje z szybkością wzra-stania określoną w badaniach długoterminowych [9], ale odzwierciedla ogólnoustrojową aktywność GKSw [2]. W procesie wzrastania można wyróżnić trzy okre-sy [15]. Pierwszy – wzrastanie w ciągu pierwszych 2–3 lat życia, cechujące się szybką dynamiką. Nieste-ty, w tej grupie wiekowej nie przeprowadzono wielu obserwacji. Ponadto przypuszcza się, że niemowlęta i dzieci w okresie poniemowlęcym mogą mieć nieco inny metabolizm GKSw [11], odmienny jest również charakter czynników środowiskowych – główną rolę odgrywa odżywianie [10,17]. W 2004 r. BISGAARD i wsp. [18] przeprowadzili prospektywne badanie ran-domizowane oceniające w grupie 625 dzieci w wieku od 1. do 3. roku życia bezpieczeństwo stosowania FP w dawce 2 × 100 μg/dobę w porównaniu z nedokro-milem sodu (NS). Badanie trwało 12 miesięcy, nie otrzymano istotnych statystycznie różnic w średnim przyroście kończyny dolnej między grupą leczoną FP a grupą otrzymującą NS.

Druga faza wzrastania charakteryzuje się wol-niejszym, ale równomiernym i liniowym przyrostem i dotyczy dzieci w wieku 3–10 lat. Według wniosków wypływających z doniesień naukowych właśnie ta grupa wiekowa jest szczególnie narażona na hamują-cy wpływ GKSw na wzrastanie [2,15,19]. Toteż zaleca się wnikliwą obserwację dzieci w okresie przedpokwi-taniowym poprzez regularne pomiary wysokości oraz

ocenę tempa przyrostu i porównywanie ze zdrowymi rówieśnikami. Działanie takie zwiększa prawdopodo-bieństwo wczesnego wykrycia objawów niepożąda-nych terapii wziewnymi GKS.

Trzeci okres to tak zwany skok pokwitaniowy, ce-chujący się szybkim zwiększeniem wysokości ciała, po którym następują wolniejsze zmiany, aż do osiągnięcia wzrostu ostatecznego.

Większość badaczy jest zgodna w twierdzeniu, iż obserwowane zjawisko opóźnienia wzrastania wystę-puje tylko w pierwszym roku terapii GKSw. Większość dzieci osiąga oczekiwaną wysokość ostateczną, czasa-mi jednak nieco później [2, 10, 15, 19, 20].

Należy pamiętać, że astma oskrzelowa jako cho-roba przewlekła może sama w sobie być czynnikiem ograniczającym prawidłowy rozwój. Zjawisko to jest wyrażone najbardziej u dzieci cierpiących na ciężką postać astmy oraz u dzieci ze złą kontrolą objawów choroby [15, 19, 21, 22]. W badaniu przeprowadzo-nym w 2000 r. wśród 1041 dzieci w wieku 5–12 lat uczestniczących w programie CAMP (Childhood Asthma Management Program Research Group) próbowano odpowiedzieć na pytanie, czy łagodna i umiarkowana astma wpływa negatywnie na proces wzrastania. Okazało się, że opóźnienie wzrastania obserwowano jedynie w ciężkiej postaci astmy, na-tomiast łagodna i umiarkowana, trwająca 4–7 lat, nie wpływała na wzrastanie [23]. Przypuszcza się nawet, że zastosowane leczenie GKSw u tych dzieci i uzy-skanie poprawy przebiegu choroby wpływa korzystnie na procesy wzrastania. GKSw podawane w konwen-cjonalnych dawkach nie zakłócają lub mają zaledwie niewielkie znaczenie na osiągnięcie wzrostu ostatecz-nego. Należy podejmować wszelkie działania, aby pra-widłowo zdiagnozować chorobę i dostosować leczenie do stopnia ciężkości astmy, a w przypadku uzyskania kontroli zmniejszać intensywność leczenia. Wystąpie-nie niekorzystnych działań ogólnoustrojowych, w tym zaburzeń wzrastania, zależy bowiem od dawki GKSw. W większości przeprowadzonych badań klinicznych za bezpieczną ilość leku, przy której nie występuje znaczące zahamowanie wzrastania, uznano dla FP 100–200 μg/dobę, a dla BUD i BMZ < 400 μg/dobę [2,17,19,20]. W przypadku stosowania większych da-wek tych preparatów wskazana jest obserwacja przy-rostów wzrostu minimum co 6 miesięcy.

Wpływ glikokortykosteroidów wziewnych na nad-nercza

Dostarczanie do organizmu egzogennych glikokor-tykosteroidów powoduje, na zasadzie ujemnego sprzę-żenia zwrotnego, zahamowanie wyrzutu naturalnego kortyzolu przez nadnercza. Doprowadza to do supre-

51

P R A C A P O G L Ą D O W AMałgorzata Olszowiec-Chlebna, Iwona Stelmach Czynniki ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych...

sji funkcji tego narządu, a w skrajnych przypadkach do ostrej niewydolności – stanu niebezpiecznego dla życia. Dowiedziono, że każdy preparat GKS stosowa-ny wziewnie w pewnym stopniu wchłania się do krą-żenia ogólnego, co więcej nawet podawany w dawkach konwencjonalnych wpływa na oś podwzgórze-przy-sadka-nadnercza [9, 24, 25]. Nasilenie tego zjawiska jest jednak ściśle związane z wielkością przyjmowanej dawki leku. Obserwuje się dwa typy zaburzeń prawi-dłowej pracy nadnerczy – subkliniczną supresję wy-dzielania kortyzolu i ostrą niewydolność nadnerczy.

W razie stosowania małych i umiarkowanych da-wek supresja nadnerczy ma wymiar subkliniczny, a wykryć ją można jedynie z użyciem czułych metod la-boratoryjnych [9]. Najczęściej stosuje się w tym celu pomiary kortyzolu w dobowej zbiórce moczu lub w porcji moczu po nocy oraz testy stymulacji nadnerczy hormonem adrenokortykotropowym (ACTH).

KANNISTO i wsp. [24] przeprowadzili randomizo-wane badanie wśród 75 dzieci chorujących na astmę oskrzelową. Początkowo pacjenci w jednej grupie otrzymywali 800 μg/dobę BUD przez turbuhaler, a w drugiej FP 500 μg/dobę przez dysk. Po 2 miesiącach obniżono dawkowanie odpowiednio w gupach do 400 μg BUD i 200 μg FP. Po 2 miesiącach terapii niepra-widłowy wynik testu stymulacji nadnerczy ACTH stwierdzono u 20% dzieci leczonych FP i u 27% dzieci leczonych BUD. Natomiast po 2 miesiącach terapii zredukowanymi ilościami leku odpowiednio u 17% i 30% chorych. Wysunięto wniosek, że leczenie GKSw zwiększa znamiennie ryzyko wystąpienia zaburzeń pracy nadnerczy.

Podobne wyniki otrzymali MAHACHOKLERTWATTANA i wsp. [25] – po 16 tygodniach podawania dzieciom 250–750 μg/dobę FP (średnio 500 μg) u połowy zaob-serwowano zmniejszenie wydzielania kortyzolu. Ba-dania te dowodzą, że choć ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nadnerczy w dawkach uznawanych za bezpieczne jest niewielkie, to należy zachować czuj-ność, zwłaszcza gdy współistnieją inne objawy ogól-noustrojowego działania GKSw, np. zwolnienie tempa wzrastania [10]. Z drugiej jednak strony trzeba pod-kreślić, że prawidłowe tempo przyrostu stwierdzane w rutynowych badaniach, nie świadczy o niewystępowa-niu innych zaburzeń ogólnoustrojowych wywołanych GKSw. Istnieje potencjalne ryzyko ostrej niewydolno-ści nadnerczy przy prawidłowych procesach wzrosto-wych [26].

Wystąpienie podczas podawania GKSw, zwłaszcza w dawkach umiarkowanych i dużych (FP>200 μg/dobę, BUD>400 μg/dobę), takich objawów, jak: bóle brzucha, ogólne złe samopoczucie, nudności, wymioty, może być zwiastunem ostrej niewydolności nadnerczy.

Wiodącym objawem jest wtedy hipoglikemia, w skraj-nych przypadkach może dojść do utraty przytomności, drgawek i zgonu [8, 27, 28]. W piśmiennictwie zostało opisanych około 50 przypadków ostrej niewydolności nadnerczy wśród dzieci w przebiegu leczenia GKSw. Najwięcej opisali TODD i wsp. [8] – aż 28 takich przy-padków. Podkreślenia wymaga to, iż dzieci te leczone były bardzo wysokimi dawkami leku – od 500 aż do 2000 μg/dobę. Podobnie w innym badaniu w trzech za-obserwowanych przypadkach kryzysu nadnerczowego dzieci otrzymywały 500–1000 μg/dobę GKSw [27]. W większości doniesień za główny lek powodujący ostre zaburzenia pracy nadnerczy uznano FP, jednakże był on stosowany w dawkach znacznie przekraczających zalecane. Niemniej wskazana jest kontrola funkcji nadnerczy przy stosowaniu dawek umiarkowanych i dużych wszystkich GKSw, a gdy istnieje potrzeba stosowania FP > 500 μg/dobę, bezpieczniej byłoby zastosować inny preparat GKSw [6]. Ponadto zawsze trzeba pamiętać o czynnikach, które zwiększają ryzy-ko wystąpienia niewydolności nadnerczy takich, jak: stres, infekcja, kilkugodzinne głodzenie, niska masa ciała, a także nagłe odstawienie GKSw stosowanych w dużych dawkach [8, 27]. Na wystąpienie niewydolno-ści nadnerczy bardziej narażone są dzieci z ciężką po-stacią astmy, przyjmujące duże dawki GKSw, a także te, które jednocześnie otrzymują GKS donosowo lub miejscowo na skórę. Wskazana jest wtedy systematycz-na kontrola stężenia kortyzolu, a w razie nieprawidło-wych wyników wykonanie testu stymulacji nadnerczy ACTH oraz opieka endokrynologiczna [24].

Wpływ glikokortykosteroidów wziewnych na me-tabolizm kostny

Niekorzystny wpływ glikokortykosteroidów stoso-wanych ogólnie na metabolizm kostny zachodzi na kil-ka sposobów. Zmniejszają one wchłanianie wapnia w jelitach i resorpcję zwrotną tego jonu w nerkach, przy-czyniając się do wtórnej nadczynności przytarczyc. W sposób bezpośredni hamują osteoblasty, a zwiększają liczbę osteoklastów, nasilając ich kościogubną aktyw-ność. Poprzez takie działanie zwiększają ryzyko oste-oporozy i złamań kości. Ze względu na częste i długo-trwałe stosowanie GKS w terapii wziewnej, nierzadko w wysokich dawkach, należy ocenić, czy podane tą drogą wywierają podobne działanie na układ kostny. Do tego celu stosuje się najczęściej pomiary gęstości mineralnej kości BMD (bone mineral density). Pa-rametr ten dobrze odzwierciedla przewlekły wpływ różnych czynników na kościec. Na podstawie tego oznaczenia można również rozpoznać obniżoną masę kostną (osteopenię) i osteoporozę oraz ocenić ryzyko złamań [29]. BMD można ocenić dwoma metodami


52

– absorpcjometrii promieniowania X o podwójnej enrgii DXA (dual energy X-ray absorptiometry) oraz uznanej za bardziej precyzyjną – ilościowej tomografii komputerowej QCT (quantitave computer tomogra-phy) [30]. Natomiast oddziaływania krótkotrwałe badane są poprzez ocenę zmian stężenia markerów kościotworzenia, np. osteokalcyna (OC), frakcja kost-na fosfatazy alkalicznej (FA), C-końcowy propeptyd prokolagenu typu 1 (PICP), N-końcowy propeptyd prokolagenu typu 1 (PINP) oraz resorpcji kości, np. deoksypirydolina (DOP), N-końcowy telopeptyd pro-kolagenu typu 1 (INTP) [9, 31].

Ocena metabolizmu kostnego u dzieci leczonych GKSw była przedmiotem wielu badań, których wyniki nie są jednoznaczne. Według GINA [2] przy stosowa-niu dawek średnich i małych nie stwierdza się wpływu GKSw na BMD, jednakże dawki większe (powyżej 800 μg/dobę) mogą powodować zaburzenie minerali-zacji. Większość badaczy zgadza się z tą opinią [32, 33]. Podobne wyniki otrzymano w pracy autorstwa VISSER i wsp. [34], w której stosowano u 55 dzieci z astmą przez 2 lata FP w dwóch schematach – jedna grupa w sposób ciągły 200 μg/dobę, a w drugiej rozpo-częto od 1000 μg, następnie co 2 miesiące redukowa-no dawki odpowiednio do 500, 200 i 100 μg. Jedynie podczas stosowania >500 μg/dobę FP obserwowano zmniejszenie mineralizacji kości, jak również supre-sję nadnerczy i zwolnienie tempa wzrastania. W innej pracy dzieci chorujące na astmę otrzymujące > 800 μg/dobę BUD miały obniżone BMD w porównaniu z grupą leczoną 400–800 μg/dobę BUD oraz z grupą dzieci z astmą, u których nigdy nie stosowano GKS [35]. Z drugiej jednak strony istnieją opinie, że GKSw jako leki poprawiające kontrolę choroby i zwiększają-ce przez to aktywność fizyczną dziecka, mogą wpły-wać korzystnie na układ kostny. Wyniki otrzymane w badaniu ROUX i wsp. [36] wydają się potwierdzać to stwierdzenie. Dzieci otrzymujące przez 2 lata FP w dawce 200 μg/dobę (maksymalnie do 400 μg w ra-zie zaostrzeń choroby) charakteryzowały się lepszą kontrolą objawów astmy i większym przyrostem BMD niż dzieci leczone przez ten sam okres nedokromilem sodu (8 mg/dobę). Problem obrotu kostnego podczas terapii GKSw poruszyli w swoim badaniu KANNISTO i wsp. [37]. Dowodzi on o istnieniu zależnego od dawki glikokortykosteroidu wziewnego wpływu na markery obrotu kostnego. Podkreślił też zwiększone ryzyko wystąpienia niekorzystnych zmian w kośćcu u dzieci ze współistniejącym obniżeniem wydzielania kortyzo-lu przez nadnercza. W świetle tych wyników nasuwa się wniosek, że wystąpienie jednego działania niepo-żądanego wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wpływu wielokierunkowego.

Pamiętając o wieloczynnikowym wpływie na me-tabolizm kostny wykonano u 1041 dzieci z programu CAMP (Childhood Asthma Management Program Re-search Group) densytometrię kości próbując ocenić, czy stopień ciężkości astmy oraz jej przebieg wpływa na metabolizm kostny. W badaniu tym dzieci chorujące na astmę łagodną i umiarkowaną nie różniły się gęsto-ścią mineralną kości od zdrowych rówieśników [38]. W przeprowadzonym natomiast w Wielkiej Brytanii badaniu kohortowym wykazano, że ryzyko złamań kości było takie samo w grupie dzieci z astmą otrzy-mujących GKSw, jak i w grupie leczonej samymi leka-mi rozszerzającymi oskrzela, jednakże w porównaniu z dziećmi zdrowymi ryzyko było większe, ale autorzy nie wykluczyli wpływu ciężkości choroby [39]. Kieru-jąc się dobrem dziecka należy informować pacjentów i ich opiekunów o potrzebie stosowania diety bogato-wapniowej i mimo przewlekłego charakteru choroby nie ograniczać aktywności fizycznej dziecka i zachę-cać do regularnych ćwiczeń fizycznych.

PodsumowaniePodsumowując wyniki wielu dostępnych badań

można stwierdzić, że GKS podawane wziewnie w re-komendowanych dawkach są lekami bezpiecznymi. Ogólnoustrojowe działania niepożądane występu-ją rzadko i przeważnie są one przejściowe. Zyski ze stosowania tego rodzaju terapii przewyższają ryzyko objawów ubocznych, a prawidłowa kontrola przebie-gu choroby stwarza warunki do prawidłowego rozwo-ju dzieci. Zawsze jednak należy zachować czujność, zwłaszcza podczas stosowania dużych dawek GKSw. Decyzję o sposobie leczenia dziecka cierpiącego na astmę oskrzelową i ustalenie wysokości dawek trzeba zawsze podejmować indywidualnie, rozważając ist-nienie czynników mogących zwiększać ryzyko wystą-pienia działań niepożądanych. W niniejszym artykule omówiono okoliczności zmniejszające bezpieczeństwo stosowania GKSw, z których najistotniejsze to:– Stosowanie preparatów GKSw o dużej biodostęp-

ności i małym efekcie pierwszego przejścia przez wątrobę.

– Stosowanie innego inhalatora niż zalecany dla wie-ku, co powoduje nieprawidłowe jego użytkowanie.

– Brak płukania jamy ustnej po każdej inhalacji.– Terapia skojarzona z preparatami GKS donosowymi

i stosowanymi miejscowo na skórę.– Przekraczanie dawek uznanych za bezpieczne (dla

BUD równe lub poniżej 400 μg/dobę, dla FP równe lub poniżej 200 μg/dobę).

– Niezmniejszanie intensywności leczenia przy osią-gnięciu 3-miesięcznej kontroli objawów.

– Stosowanie wysokich dawek w okresie przedpokwi-

53


taniowym, kiedy dzieci są najbardziej narażone na zaburzenia wzrastania.

– Stosowanie FP > 500 μg/dobę w okresie niedoży-wienia, stresu, w czasie infekcji, co zwiększa ryzyko ostrej niewydolności nadnerczy.

– Nagłe odstawienie dużych dawek GKSw.– Ryzyko obniżenia gęstości mineralnej kośćca przy

dużych dawkach GKSw >800 μg/dobę (w przeli-czeniu na budezonid), w ciężkiej astmie z częstymi zaostrzeniami, małej aktywności fizycznej, diecie ubogowapniowej.

P I Ś M I E N N I C T W O

1. Milanowski A. Choroby układu oddechowego. Warszawa:

PZWL; 2000. p. 191–214.

2. Światowa strategia zapobiegania, leczenia i prewencji astmy.

Raport NHLBI/WHO. Med Prakt wyd. spec. 2002; 6: 1–181.

3. Diagnostyka i leczenie astmy oskrzelowej. Raport 2. Grupy Eks-

pertów NHLBI (1997). Med Prakt 1998; 1: 13–69.

4. Zitt MJ. W poszukiwaniu idealnego steroidu wziewnego. Aler-

gia Astma Immunol 2005; 10: 11–20.

5. Bartkowiak-Emeryk M, Brębowicz A, Emeryk A, Kulus M,

Kurzawa R, Lis G, i wsp. Skuteczność i bezpieczeństwo stoso-

wania propionianu flutikazonu w leczeniu astmy oskrzelowej u

dzieci. Część I. Mechanizmy działania i skuteczność w leczeniu

astmy oskrzelowej u dzieci. Pol Merkutiusz Lek 2004; 17(Supl

2): 12–18.

6. Russell G. Inhaled corticosteroids and adrenal insufficiency.

Arch Dis Child 2002; 87: 455–456.

7. Hoekx JCM, Heollin G, Pedersen W, Sorra R, Hollingworth K,

Efthimion J. Fluticasone propionate compared with budeso-

nide: a double-blind trial in asthmatic children using powder

devices at a dosage of 400 microg day. Eur Respir J 1996; 9:

2263–2272.

8. Todd GR, Acerini CL, Ross-Russell R, Zahra S, Warner JT,

McCance D. Acute adrenal crisis in asthmatics treated with

high-dose fluticasone propionate. Eur Respir J 2002; 19: 1207-

–1209.

9. Bartkowiak-Emeryk M, Brębowicz A, Emeryk A, Kulus M,

Kurzawa R, Lis G, i wsp. Skuteczność i bezpieczeństwo stoso-

wania propionianu flutikazonu w leczeniu astmy oskrzelowej u

dzieci. Część II. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pro-

pionianu flutikazonu w leczeniu astmy oskrzelowej u dzieci. Pol

Merkuriusz Lek 2004; 17(Supl 2): 12–18.

10. Allen DB. Inhaled steroids for children: effect on growth, bone,

and adrenal function. Endocrinol Metab Clin North Am 2005;

34: 555–564.

11. Ahrens RC. The role of the MDI and DPI in pediatric patients:

“Children are not just miniature adults”. Respir Care 2005; 50:

1323–1328; discussion 1328–1330.

12. Dolovich MB, Ahrens RC, Hess DR, Anderson P, Dhand R, Rau

JL, i wsp. Device selection and outcomes of aerosol therapy:

Evidence-based guidelines: American College of Chest Physi-

cians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology.

Chest 2005; 127: 335–371.

13. Agertoft L, Pedersen S. Lung deposition and systemic availabili-

ty of fluticasone diskus and budesonide Turbuhaler in Children.

Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 779–782.

14. Martin RJ, Szefler SJ, Chinchilli VM, Kraft M, Dolovich M, Bo-

ushey HA, i wsp. Systemic effect comparisons of six inhaled

corticosteroid preparations. Am J Respir Care Med 2002; 165:

1377–1383.

15. Pedersen S. Do inhaled corticosteroids inhibit growth in chil-

dren? Am J Resp Crit Care Med 2001; 164: 521–535.

16. Kuna P. Odległe skutki steroidoterapii. Wiad Lek 1998; supl.1:

12–27.

17. Pedersen S, O’Byrne P. A comparison of the efficacy and sa-

fety of inhaled corticosteroids in asthma. Allergy 1997; 52(39

Suppl): 1–34.

18. Bisgaard H, Allen D, Milanowski J, Kalev I, Willits L, Davies

P. Twelve-month safety and efficacy of inhaled fluticasone pro-

pionate in children aged 1 to 3 years with recurrent wheezing.

Pediatrics 2004; 113: 87–94.

19. Doull IJM. The effect of asthma and its treatment on growth.

Arch Dis Child 2004; 89: 60–63.

20. Brębowicz A. Wpływ glikokortykosteroidów wziewnych na

wzrost dzieci chorych na astmę. Pol Merkuriusz Lek 2003, 84:

627–630.

21. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment with inha-

led budesonide on adult height in children with asthma. N Engl

J Med 2000; 343: 1064–1069.

22. Migdał M. Czy stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych u

dzieci z astmą oskrzelową jest bezpieczne? Pediatr Pol 1998; 9:

949–952.

23. Childhood Asthma Management Program Research Group.

Long-term effects of budosenide or nedocromil in children with

asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1054–1063.

24. Kannisto S, Korppi M, Remes K, Voutilainen R. Adrenal sup-

pression, evaluated by a low dose adrenocorticotropin test, and

growth in asthmatic children treated with inhaled steroids. J

Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 652–657.

25. Mahachoklertwattana P, Sudkronrayudh K, Direkwattanachai

C, Choubtum L, Okascharoen C. Decreased cortisol response

to insulin induced hypoglycaemia in asthmatics treated with

inhaled fluticasone propionate. Arch Dis Child 2004; 89: 1055-

–1058.

26. Dunlop KA, Carson DJ, Steen HJ, McGovern V, McNaboe J,

Shields MD. Monitoring growth in asthmatic children treated

with high dose inhaled glucocorticoids does not predict adrenal

suppression. Arch Dis Child 2004; 89: 713–716.

27. Macdessi JS, Randell TL, Donaghue KC, Ambler GR, van Aspe-

ren P, Mellis CM. Adrenal crises in children treated with high-

-dose inhaled corticosteroids for asthma. Med J Aust 2003; 178:

214–216.


54

55


28. Patel L, Wales JK, Kibirige MS, Massarano A, Couriel J, Clayton

P. Symptomatic adrenal insufficiency during inhaled corticoste-

roid treatment. Arch Dis Child 2001; 85: 330–334.

29. Lorenc RS, Olszyński WP. Osteoporoza. Poradnik dla lekarzy.

Warszawa: Wyd. Biuro Gamma; 2004. p. 21–23.

30. Reilly SM, Hambleton G, Adams JE, Mughul MZ. Bone density

in asthmatic children treated with inhaled corticosteroids. Arch

Dis Child 2001; 84: 183.

31. Chlebna-Sokół D. Diagnostyka i leczenie osteoporozy i osteope-

nii w wieku rozwojowym. Monografia. Łódź: Wyd. Ankal; 2002:

39–46.

32. Bahceciler NN, Sezgin G, Nursay MA, Barlan B, Basaran MM.

Inhaled corticosteroids and bone density of children with asth-

ma. J Asthma 2002; 39: 151–157.

33. Griffiths AL, Sim D, Strauss B, Rodda C, Amstroup D, Freezer

N. Effect of high-dose fluticasone propionate on bone density

and metabolism in children with asthma. Pediatr Pulmonol

2004; 37: 116–121.

34. Visser MJ, van der Veer E, Postma DS, Arends LR, deVries

TW, Brand PL, i wsp. Side-effects of fluticasone in asthmatic

children: no effects after dose reduction. Eur Respir J 2004; 24:

420–425.

35. Harris M, Hauser S, Nguyen TV, Kelly PJ, Rodda C, Morton J.

Bone mineral density in prepubertal asthmatics receiving corti-

costeroid treatment. J Paediatr Child Health 2001; 37: 67–71.

36. Roux C, Kolta S, Desfougeres J, Minini P, Bidat E. Long-term

safety of fluticasone propionate and nedocromil sodium on bone

in children with asthma. Pediatrics 2003; 111: 706–713.

37. Kannisto S, Korppi M, Arikoski P, Remes K, Voutilainen R.

Biochemical markers of bone metabolism in relation to adreno-

cortical and growth suppression during the initiation phase of

inhaled steroid therapy. Pediatr Res 2002; 52: 258–262.

38. Kelly HW, Strunk RC, Donithan M, Bloomberg GR, McWiliams

BC, Szefler S. Growth and bone density in children with mild-

-moderate asthma: a cross-sectional study in children entering

the Childhood Asthma Management Program (CAMP). J Pe-

diatr 2003; 142: 286–291.

39. van Staa TP, Cooper C, Leufkens HG, Bishop N. Children and

the risk of fractures caused by oral corticosteroids. J Bone Miner

Res 2003; 18: 913–918.

Adres do korespondencji :

prof. dr hab. med. Iwona StelmachOdział Kliniczny Interny Dziecięcej i Alergologii, III KP UM w ŁodziWojewódzki Szpital Specjalistyczny im. M. Kopernikaul. Pabianicka 62Łódź tel/fax 042 689 59 73e-meil [email protected]ę nadesłano: 19.05.2006 r.

czynniki ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych podczas stosowania...

Documents