Dengue fever in children: What you should know

你所不知道的兒童登革熱

Ching-Chuan Liu, MD, MPH成大醫院小兒感染科 劉清泉

2019/11/09

2019 台灣兒童感染症醫學會學術演講會

大綱

• 全球與台灣登革流行趨勢變化分析

• 台灣兒童登革臨床特徵

• 兒童登革臨床處置待解決問題3

登革熱• 由登革病毒引起的傳染病• 依抗原性可分為一、二、三、四型• 傳染媒介主要為埃及斑蚊和白線斑蚊• 依發病症狀可分A (無「警示徵象」)、B(有「警示徵象」)和C (「登革熱重症」)三群 (2009, WHO)

• 再次感染不同型別的病毒，較易發生嚴重登革

Virology 2008; 374:240-248 .

半世紀以來 全球登革熱病例增加了30倍

(World Health Organization 2012)(Nature 496:504–507, 2013)

年平均病例數世界排名 2004-2010 :

1. 巴西 (447, 466/年)

2. 印尼 (129, 435/年)

3. 越南 (91,321/年)

每年全球有3.97億人可能被感染

登革病毒之全球擴散 6Trends Microbiol. 2014 Mar;22(3):138-46

至少影響128個國家

死亡

21,000

兩百萬嚴重登革

2,000,000

三億六千萬可能個案

360,000,000

每年登革病例數估計值

Nat Rev Dis Primers. 2016 Aug 18;2:16056

8

台灣登革熱流行的特色, 1998-2018

Ho et al. in " Dengue fever: transmission, diagnosis & surveillance", Chapter 3, pages 49-64, edited by Jamie Whitehorn and Jeremy Farrar, Future Medicine Ltd. 2014; Taiwan CDC. www.cdc.gov.tw

每年入夏後 境外移入在本土散播 冬天疫情退燒

Laboratory-confirmed dengue cases by months in Taiwan (1998–2018)

Dengue outbreak in 2015, Taiwan

Confirmed Dengue cases: 43,423

Case Fatality Rate: 0.5%

Major serotype: DENV-2

9

10

>15 Y/O ≤15 Y/O

東南亞登革盛行區的主要病人年齡層是小於15歲的兒童

11Source: Vietnam National Dengue Control ProgramCFR:

台灣本土登革病患年齡分佈趨勢圖1998-2017

12

登革盛行區通常是多種血清型同時流行

13N Engl J Med 2016;374(12):1155-1166.

1997-2010年台灣流行之登革病毒血清型

(J Formos Med Assoc. 2012;111(6):297-9.)

型別排名:II: 12

I: 10

III: 7

IV: 3

登革診斷標準及嚴重度分類

有警示徵象

無

嚴重血漿滲漏嚴重出血嚴重器官損傷

登革診斷標準±警示症狀

可能為登革熱居住於流行區或有相關旅遊史

發燒並有下列至少2項以上:• 噁心、嘔吐• 發疹• 全身痠痛• 血壓帶試驗陽性• 白血球過低• 有右列任一警示症狀

實驗室確診為登革熱個案

警示徵象*• 腹痛或壓痛• 持續嘔吐• 體液蓄積 (腹水/胸水…)• 黏膜出血• 嗜睡或躁動不安• 肝腫大 > 2cm• 實驗室檢驗: 血比容(Hct) 升高同時合併血小板快速下降

* 需密切觀察與醫療處置(建議住院)

嚴重登革診斷標準

嚴重血漿滲漏造成• 休克 (登革休克症候群, DSS)• 體液蓄積併呼吸窘迫

嚴重出血依臨床醫師判定

嚴重器官損傷• 肝臟: AST (GOT) 或 ALT (GPT) >=1000 U/L• 中樞神經系統• 心臟及其他器官

(Source: World Health Organization, 2009)(台南市政府衛生局/國立成功大學傳染性疾病及訊息研究中心, 2011年11月製)

世界衛生組織 2009 年版登革熱分類• 將登革熱病人分三群（Group A、B and C）• 不再區分為登革熱與登革出血熱患者

• Group A: 病人無「警示徵象」或潛在疾病因素及特定社經狀況（如糖尿病、腎衰竭、慢性溶血疾病、肥胖、懷孕婦女、嬰兒、老人、獨居或偏遠地區居民）門診追蹤

• Group B: 病人有「警示徵象」與潛在疾病因素及特定社經狀況住院

• Group C：病人有嚴重血漿滲漏導致休克、嚴重血漿滲漏導致體液蓄積及呼吸窘迫、嚴重出血、嚴重器官損傷醫學中心

登革熱臨床病程

WHO, 2009Taiwan CDC,2015

(Source: World Health Organization, 2009)

18

台灣兒童登革族群主要為小學高年級與國中生2007, DENV 1

Ho et al. Journal of Biomedical Science 2013, 20:75

與亞洲及拉丁美洲盛行區比較

19

東南亞盛行地區(印尼菲律賓泰國越南馬來西亞)2011-2013(1)

拉丁美洲盛行地區(哥倫比亞宏都拉斯巴西波多黎各墨西哥)2011-2014(1)

台灣兒童(2,3)

病患年齡 8.5-9.3歲 12.3-13歲 10.5-14歲

登革發生率 4.6/100人年 2.9/100人年 0.25/100人年(4)

血清陽性率 67.3 (47-80.9)% 79.2 (52.6-92.3)% 2.2-3.3%(5)

住院率 19.1% 11.1% 78% (3)

3. Journal of Biomedical Science 2013, 20:754. Taiwan National Infectious Disease Statistics System. 5.IJID 2012; 16(S1):e350

1. N Engl J Med 2016;374(12):1155-11662. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2009 Sep;103(9):871-7

Incidence and severity of dengue in pediatric patients higher in Southeast Asia versus Latin America

兒童登革住院病人臨床特徵重症者發燒較久 住院時間較長

20

Dengue without warning sign

(n=13)

Dengue with warning sign

(n=53)

Sever dengue(n=6)

ALL (n=72) P value

Age (years) 11.1 ± 3.7 11.9 ± 4.3 7.7 ± 2.9 11.4 ± 4.2 0.063

Febrile days 4.1 ± 1.8 4.5 ± 1.2 6.2 ± 1.7 4.6 ±1.4 0.008

Duration of hospitalization (days)

4.3 ± 1.5 3.5 ± 1.5 6.0 ± 2.4 3.8 ± 1.8 0.001

ICU admission 2 (15.4%) 4 (7.5%) 6 (100%) 12 (16.7%)

兒科登革病患年齡與嚴重度之關聯重症者年齡層主要為6-12歲

Severe

兒童登革住院病人症狀重症者較多嘔吐、腹痛、出血症狀

22Chung N et al. 228th Scientific Meeting of Taiwan Pediatric Association, 2016

Dengue without

warning sign (n=13)

Dengue with warning sign

(n=53)Sever dengue

(n=6)ALL

(n=72) P value

Fever 13 (100%) 53 (100%) 6 (100%) 72 (100%) --Anorexia 8 (61.5%) 44 (83%) 4 (66.7%) 56 (77.8%) 0.196Nausea/vomiting 5 (38.5%) 39 (73.6%) 6 (100%) 50 (69.4%) 0.011Lethargy 5 (38.5%) 30 (56.6%) 4 (66.7%) 39 (54.2%) 0.407Myalgia 3 (23.1%) 29 (54.7%) 3 (50%) 35 (48.6%) 0.123Skin rash 4 (30.8%) 28 (52.8%) 2 (33.3%) 34 (47.2%) 0.280Abdominal pain 0 (0%) 29 (54.7%) 5 (83.3%) 34 (47.2%)

Dengue without warning sign

(n=13)

Dengue with warning sign

(n=53)Sever dengue

(n=6)ALL

(n=72) P value

WBC(/mm3) 3231 ± 2150 2758 ± 1976 5783 ± 4364 3096 ± 2383 0.011Hb (g/dL) 13.7 ± 1.5 14.5 ± 1.7 14.5 ± 3.3 14.4 ± 1.8 0.400Hct (%) 41.9 ± 4.3 43.8 ± 4.9 43.6 ± 10.1 43.4 ± 5.3 0.532

Platelet(x103/mm3) 113 ± 50 70 ± 56 31 ± 22 75 ± 45 0.005

BUN (mg/dL) 10.8 ± 1.8 9.3 ± 4.9 11.8 ± 5.7 9.9 ± 4.7 0.442Crea (mg/dL) 0.56 ± 0.17 0.59 ± 0.19 0.56 ± 0.14 0.58 ± 0.18 0.868GOT (U/L) 144 ± 163 204 ± 191 1569 ± 2248 307 ± 731

24

用症狀來診斷登革熱 通常專一性不高

Ho TS et al. J Biomed Sci 2013, 20:75

敏感性 (%) / 專一性 (%)發燒: 67.3 / 12.3出疹: 59.2 / 75.4

肌肉痠痛: 46.8 / 53.5噁心嘔吐: 33.5 / 66.7出血點: 37 / 25.4

登革熱的皮疹-“紅海中的白島”White Islands in the Sea of Red

約發燒第5或6天出現

有時在休克發生後，才出現皮疹

登革熱重症

(登革出血熱/休克症候群)

登革熱病童皮疹(二)

口腔黏膜有出血點

兒童登革病人症狀-紅眼

30

簡易登革感染預測指標

Ho et al. Journal of Biomedical Science 2013, 20:75

結合(1)白血球與(2)血小板數目會下降，(3)肝功能指數上升，(4)凝血時間(aPTT)延長，(5)發炎指數(CRP)不明顯升高預測登革感染的陽性預測

值可達93.1%

新生兒垂直登革感染Vertical transmission of dengue

• 孕婦感染登革後容易不正常宮縮、甚至早產

(Lancet Infect Dis 2017;17(9):949-956)

• 新生兒容易低出生體重(Lancet Infect Dis 2016;16: 857–65)

• 新生兒感染登革之臨床症候包括休克、腦出血、甚至死亡

(J Formosan Med Assoc 2015:14: 558e559)

31

兒童登革重症病人處置原則

32

及早發現休克 適當輸液治療 密切監測

預防併發症之發生:prolonged shock, massive bleeding, fluid overload

成功拯救病童

Hung et al. (2006). Am. J. Trop. Med. Hyg.,74(4):684-691

臨床評估血流動力學“5-in-1 magic touch”CCTV-R 撫膚溫莫快

Capillary refill time：按(撫)壓後放開，於2秒內恢復血色為正常。

Color：膚色正常或蒼白。Temperature of extremities：溫暖或冰冷。pulse Volume：脈搏強弱pulse Rate：脈搏是否過快

(Source: World Health Organization, 2012)

兒童登革重症病人接受輸液量與時間

34

Children

(n=218)

Infants(n= 63)

Average amount of fluid

121.7 ±38.6 mL/ kg 129.8 ±36.9 mL/kg

Duration of IV fluid transfusion

21 ± 8.1 hrs 25.7 ± 10.2 hrs

Hung et al. (2006). Am. J. Trop. Med. Hyg.,74(4):684-691

35

第一天

第五天

第三天

第十天

兩歲女童，登革重症合併胸水腹水

兒童登革重症病人之監測

血小板PLT

血比容H

ct

37

兒童登革重症病人肝功能之監測

預防性血小板輸注是無效且沒必要• 無法減少臨床出血徵狀，反而增加住院天數，並減緩血小板回升的速度

• 2017年發表的多中心、隨機臨床試驗更指出，預防性輸注血小板除了無法預防出血，更可能增加輸血相關的急性肺損傷與體液過載，增加臨床嚴重度

• 體外實驗也發現，對抗登革病毒非結構蛋白1(NS1)的抗體會與血小板上的自體抗原結合，抑制血小板凝集

38

PLoS Negl Trop Dis., 2016, 10(3): e0004576Lancet. 2017 pii: S0140-6736 (17)30269-6Mol Immunol. 2009;47(2-3):398-406

登革病人血中有對抗血小板的自體抗體IgM

Lin CF et al. J Med Virol 2001;63:143-49.

登革重症病人在急性感染期血液中有較高對抗血小板IgM自體抗體，直到恢復期後八、九個月後仍可被偵測到

0

10

20

30

40

50

60

70

7.5±2.8 13.5±6.4 37.0±4.5 16.8±6.0 33.7±14.9P

兩歲女童，登革休克症候群

住院期間血小板動態變化

日期

PLT(x103)

未輸血小板

登革重症病人處置之實證基礎分析Therapy Recommendation

Ideal dose of fluids Not studied in trials. Intravenous bolus of 10–20 ml/kg recommended by WHO guidelines

Type of fluid No difference between colloids and crystalloids. No evidence from adult studies.

Platelet transfusion No clear evidence from trials. Required in the presence of hemorrhage. Effect of platelet transfusion short-lived in shock.

Corticosteroids No clear evidence of benefit. Most trials underpowered, poor methodological quality; not studied in adults.IV immunoglobulins No evidence of benefit in published literature.

Inotropes and vasopressorsNo evidence from clinical trials. Empiric use of vasopressors (dopamine, norepinephrine) in shock, with addition of inotropic agents (dobutamine, epnephrine) if myocardial depression present.

Nasal continuous positive airway pressure (NCPAP) Effective in acute respiratory failure in DSS.

J Emerg Trauma Shock. 2011; 4(1): 120–127Critical Care 2014, 18:466Pediatr Emer Care 2015;31: e11–e16

Mixed Th1/Th2 Cytokines in DHF patients

Infants Children Adult

* IFN-γ 56.2 ±115.3 109.5 ± 225.7 60.0 ± 92.8* TNF-α 9.0 ± 13.2 2.5 ± 2.1 4.3 ± 11.4

* IL-10 73.8 ± 69.8 78.9 ±57.6 377.6 ± 944.5

* IL-6 28.2 ± 41.7 8.8 ± 6.7 446.5 ±1238.3

* IL-4 2.0 ± 3.2 1.0 ± 1.2 1.4 ± 3.2

* IL-2 2.6 ± 4.7 0.3 ± 0.9 1.5 ± 1.9

Hung, et al. J Infect Dis 2004, 189:221-232.

Cytokine profile in acute-phase serum samples from 43 infants with DHF, 19 infants with DSS, and 6 control infants

43

Hung, et al. J Infect Dis 2004, 189:221-232.

IFN-γ IL-10IL-6

Vascular leakage

Activated PLT

CD69M

Anti-EAnti-prM

Anti-NS1

MM

Activated

Anti-prMAnti-NS1

EC

Thrombocytopenia

Transient hemophagocytic-like activity DENV transmission

Biomarkers

Molecular mimicry

Immunopathogenesis

Hemorrhage

New concept of safe dengue vaccineHumanized mice

Novel host factors

Schematic model of dengue research at NCKU

抗體依賴增強反應(antibody-dependent enhancement, ADE)

45Science (2017) 358: 865-866

Too much or too little—better than some

Immune immature

Primary infection

Maternal antibody effect

ADE hypothesis

Secondary infections with different serotypes

Higher case fatality rate in elder in Taiwan

Comparative study

The pathogenesis for DHF/DSS has to account for all these three entities in dengue virus infection.

Infant (5%) Children (85%) Adult (10%)

9 y/o boyFever with chills since 9/3/2015

Day 4 Day 5 Day 6

Abdominal pain and tenderness

AscitisPleural effusion

Fluid challenges

N/S hydration

BP 88/62 im p r o v i n g

Drowsiness

Pericardial effusion

Day 7 Day 8

04C

Day 10

Discharge

9/3(0)

Fever

新O H. admission

BP 81/54

NCKUHUrine ↓coffee ground

vomitus

NS1(+)

0

10

20

30

40

50

0

60

120

180

240

300

Plt(K)

Hct(%)

ALBUMIN(g/L)

Plt (K)Hct(%)Alb(g/L)

47

11K

51%

簡報者簡報註解12459699, 46 kg

Plasma leakage syndrome

AscitisPleural effusionPericardial effusion

Much ascitisPleural effusion

Day 7Day 4 Day 5 Day 6 Day 8

48

結語

• 台灣兒童登革族群主要為小學高年級與國中生青少年，重症比例較成人少。重症者年齡層主要為6-12歲，較多嘔吐、腹痛、出血症狀，且WBC、LFTs、 LD 、aPTT較高， PLT Alb較低

• 兒童登革重症病人處置原則為及早發現休克，適當輸液治療，密切監測，以預防併發症的發生

• 預防性血小板輸注是無效且沒必要• 登革重症處置需要更多臨床研究提供實證基礎

謝謝聆聽敬請指教

Dengue fever in children: What you should know�你所不知道的兒童登革熱投影片編號 2大綱登革熱半世紀以來 全球登革熱病例增加了30倍登革病毒之全球擴散投影片編號 7台灣登革熱流行的特色, 1998-2018投影片編號 9投影片編號 10東南亞登革盛行區的主要病人年齡層是小於15歲的兒童台灣本土登革病患年齡分佈趨勢圖1998-2017登革盛行區通常是多種血清型同時流行1997-2010年台灣流行之登革病毒血清型登革診斷標準及嚴重度分類世界衛生組織 2009 年版登革熱分類登革熱臨床病程台灣兒童登革族群主要為小學高年級與國中生�2007, DENV 1與亞洲及拉丁美洲盛行區比較兒童登革住院病人臨床特徵�重症者發燒較久 住院時間較長兒科登革病患年齡與嚴重度之關聯�重症者年齡層主要為6-12歲兒童登革住院病人症狀�重症者較多嘔吐、腹痛、出血症狀兒童登革住院病人實驗室檢查結果�重症者WBC LFTs LD aPTT較高 PLT Alb較低用症狀來診斷登革熱 通常專一性不高投影片編號 25投影片編號 26投影片編號 27口腔黏膜有出血點兒童登革病人症狀-紅眼簡易登革感染預測指標新生兒垂直登革感染�Vertical transmission of dengue兒童登革重症病人處置原則臨床評估血流動力學 �“5-in-1 magic touch”�CCTV-R 撫膚溫莫快�兒童登革重症病人接受輸液量與時間投影片編號 35兒童登革重症病人之監測兒童登革重症病人肝功能之監測預防性血小板輸注是無效且沒必要登革病人血中有對抗血小板的自體抗體IgM投影片編號 40登革重症病人處置之實證基礎分析投影片編號 42Cytokine profile in acute-phase serum samples from 43 infants with DHF, 19 infants with DSS, and 6 control infants投影片編號 44抗體依賴增強反應�(antibody-dependent enhancement, ADE)投影片編號 469 y/o boy�Fever with chills since 9/3/2015 Plasma leakage syndrome結語投影片編號 50