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ESCUELA DE DOCTORADO
DILIGENCIA DE DEPÓSITO DE TESIS.
Comprobado que el expediente académico de D./Dª _________________________________________
reúne los requisitos exigidos para la presentación de la Tesis, de acuerdo a la normativa vigente, se
procede, con fecha de hoy a registrar el depósito de la tesis en el Servicio de Estudios Oficiales de
Posgrado, con número de páginas: _______.
Alcalá de Henares a _____ de ______________ de 20_____
Aurora Juárez Abril
Fdo. El Funcionario
Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud (D420)
DONANTES CON CRITERIO EXPANDIDO: PRESERVACIÓN HIPOTÉRMICA EN
MÁQUINA. RESULTADOS FUNCIONALES, FACTORES PRONÓSTICO Y ESTUDIO DE
COSTE-EFECTIVDAD
Tesis Doctoral presentada por:
MERCEDES RUIZ HERNÁNDEZ
Directores: Dres. Francisco Javier Burgos Revilla y Victoria Gómez Dos Santos.
Alcalá de Henares, 2020.
Agradecimientos
Quiero expresar de manera especial mi agradecimiento a mi tutora y directora, la Dra. Victoria Gómez, por
haber confiado en mi para la realización de esta tesis y por su ayuda inestimable en la elaboración de la
misma. Sin ella no habría sido posible. Este estudio es fruto de años de trabajo de la Dra.Gómez en el
campo de la perfusión hipotérmica en máquina. Su capacidad de trabajo y su labor investigadora son para
mi admirables y un modelo a seguir.
Quiero agradecer sinceramente, a mi también director, el Dr.Javier Burgos, por animarme a hacer la tesis
y por los consejos aportados. Su experiencia quirúrgica e investigadora en el tema del trasplante renal son
todo un ejemplo a seguir para todos aquellos a los que nos entusiasma esta rama de la urología tan
humana.
A todos mis compañeros del Servicio de Urología del Hospital Ramón y Cajal, excelentes profesionales y
mejores personas. Es una suerte trabajar con este equipo que posibilita un ambiente laboral agradable y
de continuo aprendizaje.
Especial agradecimiento a los residentes, por su alegría, su compañerismo y el gran trabajo que realizan.
Con ellos el aprendizaje también es constante.
Al equipo de enfermería y auxiliares del servicio, que realizan una labor fundamental. Compañeros y
amigos.
A la Sección de Trasplante del Servicio Nefrología del Hospital Ramón y Cajal, especialmente a la Dra.
Sandra Elías, por la aportación de variables necesarias para la construcción de mi base de datos.
A Alfonso Muriel y Borja Fernández, del Servicio de Bioestadística, por atenderme siempre que tenía una
consulta y por los consejos aportados para el análisis estadístico.
A Carmen Panadero, del Servicio de Contabilidad Analítica, por aportarme los datos necesarios para el
análisis económico.
A mis padres, por todo el esfuerzo y sacrificio que han realizado para invertir en mi formación, por su
comprensión, por enseñarme el valor de las cosas y por su amor incondicional.
A mis hermanas, buenas personas, buenas amigas. No os cambiaría por nada.
A mis abuelos, aunque muchos ya no estén, por mimarme, por cuidarme tanto. Por ser ejemplo de personas
trabajadoras, por enseñarme a ser feliz con las pequeñas cosas.
A Demian, mi compañero, por aguantarme a pesar de mi carácter. Por darme ánimos para finalizar esta
tesis.
A mis amigos, porque siempre están, por sufrir la tesis casi más que yo.
A todos los que me han apoyado y acompañado en la elaboración de esta tesis.
Lista de abreviaturas y acrónimos
ACV- Accidente Cerebrovascular
AMS- Arteria mesentérica superior
AR- del inglés, “Acute Rejection”
ATP- Adenosin Trifosfato
AUC- Área bajo la Curva ROC
AVAC- Años de Vida Ajustados por Calidad de
Vida
CCAA- Comunidades Autónomas
CCI- Coeficiente de Correlación Interclase
CEIC- Comité Ético de Investigación Clínica
cHMP- del inglés, “continuous Hypothermic
Machine Preservation”
CIE- Clasificación Internacional de
Enfermedades.
CMV- Citomegalovirus.
CP- del inglés, “Composite score” (sistema
compuesto)
CPN- Coeficiente de Probabilidad Negativo
CPP- Coeficiente de Probabilidad Positivo
Cr- Creatinina
DA- Donación en Asistolia
DAC- Donación en Asistolia Controlada
DANC- Donación en Asistolia No Controlada
DCD- del inglés, “Donation after Circulatory
Death”
DCE- Donantes en muerte encefálica con
Criterios Expandidos
DE- Donantes estándar
DM- Diabetes Mellitus
DME- Donación en Muerte Encefálica
DP- Diálisis Peritoneal
E- Especificidad
ECD- del inglés, “Expanded Criteria Donor”
ECMO- del inglés, “Extracorporeal Membrane
Oxygenation”
EMPT- del inglés, “European Machine Perfusion
Trial” (ensayo clínico europero de preservación
en máquina)
eNOS- del inglés, “endotelial Nitric oxide
synthase”
EPTS- del inglés, “Estimated Post Transplant
Survival”
ERT- Enfermedad Renal Terminal
ESR- Extracción Super Rápida
ESRD- del inglés, “End Stage Renal Disease”
FII- Función Inmediata del Injerto
FLI- Función Lenta del Injerto
FRR- Función Renal Retardada
GRDs- Grupos Relacionados con el Diagnóstico.
GS- Glomeruloesclerosis
GST- glutatión-S-transferasa
HD- Hemodiálisis
H-FABP- del inglés, “heart-type fatty acid binding
protein” (proteína ligadora de ácidos grasos
cardiaca)
Lista de abreviaturas y acrónimos
HRyC- Hospital Ramón y Cajal.
HTA- Hipertensión Arterial
HTK- Histidina-Triptófano-Ketoglutarato
IMC- Índice de Masa Corporal
IR- Índice de Resistencia (determinado mediante
ecografía doppler)
K/DOQUI- del inglés, “Kidney Disease Outcome
Initiative”
KDIGO- del inglés, “Kidney Disease Improving
Global Outcomes”
KDPI- del inglés, “Kidney Donor Profile Index”
KDRI- del inglés, “Kidney Donor Risk Index”
KLP2- del inglés, “Kruppel-like factor 2”
KPS-1- del inglés, “Kidney Preservation Solution”
LDH- Lactato DesHidrogenasa
LTSV- Limitación del Soporte Vital
MAPI- del inglés, “Maryland Aggregated
Pathology Index Score”
MHC- Moléculas de histocompatibilidad
miRNAs- microRNAs
MyM- Material y Métodos
NAG- N-acetil-ᵝ-glucosaminidasa
NECMO- del inglés, “Normothermic
Extracorporeal Membrane Oxygenation”
NFP- No Función Primaria
NGAL- del inglés, “Neutrophil Gelatinase-
Associated Lipocalin” (lipocalina asociada a la
gelatinasa neutrófila)
NHSBT – del inglés, “National Health Systmen
Blood and Transplant” (Sistema nacional de
trasplante)
NLR- del inglés, “Negative Likehood Ratio”
NPV- del inglés, “Negative Predictive Value“
ONT- Organización Nacional de Trasplantes
PAH – Preservación Abdominal Hipotérmica.
PAN – Preservación Abdominal Normotérmica
PC- Parámetros Clínicos
PCR- Parada Cardiorrespiratoria
PEF-Preservación Estática Fría
PHM- Preservación Hipotérmica en Máquina
pHMP- del inglés, “preimplantation or end-
ischemic Machine Preservation”
PLR- del inglés, “Positive Likehood Ratio”
pmp- por millón de población
PNF- del inglés, “Primary Non-Function”
PPV- del inglés, “Positive Predictive Value”
RA- Rechazo Agudo
RCP- Reanimación Cardiopulmonar
REER- Registro Español de Enfermos Renales
RI- del inglés, “Resistive Index”
RIQ- Rango intercuartílico
Lista de abreviaturas y acrónimos
RR- Resistencias Renales (determinadas
durante PHM) o del inglés, “Renal Resistance”
S- Sensibilidad
SCD- del inglés, “Standard Criteria Donor”
SCHM- Solución de Citrato Hipertónico de
Marshall
SCS- del inglés, “Simple Cold Storage”
Se.- del inglés, “Sensitivity”
SNS- Sistema Nacional de Salud
Sp.- del inglés, “Specificity”
TCE- Traumatismo Craneoencefálico
TFG- Tasa de Filtrado Glomerular.
TIF- Tiempo de isquemia fría.
TR- Trasplante Renal.
TV- Trombosis Vascular
UCI- Unidad de Cuidados Intensivos
UNOS- del inglés, “United Network for Organ
Sharing” (sistema de trasplante de órganos
americano)
UW- Universidad de Wincosin
VCAM- del inglés, “Vascular Cell Adhesion
Molecule”
VEB- Virus de Epstein Barr
VHB- Virus de la Hepatitis B
VHC- Virus de la Hepatitis C
VIH- Virus de la Inmunodeficiencia Humana.
VPN- Valor Predictivo Negativo.
VPP- Valor Predictivo Positivo
VT- del inglés, “Vascular Thrombosis
Resumen/Abstract
Introducción: se observa un aumento del número de pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) y
una disminución de injertos procedentes de donación en muerte encefálica con criterio estándar (DE), lo
cual ha motivado la utilización de injertos procedentes de donación en asistolia (DA) y donación en muerte
encefálica con criterio expandido (DCE). Los peores resultados funcionales de los anteriores, junto a una
mayor susceptibilidad al daño por isquemia-reperfusión, hace necesario la mejora de las técnicas de
preservación. La preservación hipotérmica en máquina (PHM), cuando se emplea de forma continua, ha
demostrado disminuir la función renal retardada (FRR) en DCE y DA y aumentar la supervivencia del injerto
a 1 y 3 años en DCE. Sin embargo, no existen estudios en humanos que analicen si existen diferencias en
resultados en función de que la PHM se emplee de manera continua o de forma parcial con un periodo
previo de preservación estática fría (PEF). Se observa una baja utilización de la PHM como método de
preservación, en parte debido a los costes derivados de su uso. Por último, existe un alto porcentaje de
injertos DCE y DA que se rechazan, en muchas ocasiones debido a criterios con bajo poder predictivo
(histología, parámetros de perfusión, índices pronóstico).
Objetivos: describir el perfil de donantes marginales y receptores de nuestra población; analizar los
resultados funcionales (FRR, no función primaria-NFP, trombosis vascular-TV, rechazo agudo-RA y
supervivencia del injerto a 1 y 3 años) en función del tipo de PHM, parcial o completa, y analizar la influencia
del tiempo de PHM en los resultados; determinar qué factores se relaciona con la duración de la FRR;
desarrollar un modelo económico que permita identificar si la PHM es coste-efectiva con respecto a la PEF;
validar el nomograma “KDRI donors-only” y el modelo clínico-patológico propuesto por Anglicheau et al;
construir un modelo predictivo adaptado a nuestra población de donantes marginales y receptores;
determinar si existe concordancia entre las resistencias renales (RR) determinadas durante la PHM y el
índice de resistencia (IR) determinado mediante ecografía doppler en le postrasplante inmediato y evaluar
la concordancia, validez interna y precisión de las RR y el IR en el diagnóstico de FRR.
Material y Métodos: se diseñó un estudio de cohortes prospectivo de receptores de un primer trasplante
renal (TR) procedentes de DA y DCE con PHM, realizados en el Hospital Universitario Ramón y Cajal
(HRyC) desde febrero de 2012 a septiembre de 2017. Los injertos importados recibieron PHM parcial,
mientras que los locales recibieron PHM completa. Las diferencias en las características basales de
donantes y receptores se analizaron de forma univariante mediante los tests de χ², test de Student o U-
Mann Whitney. Para analizar la influencia del tipo de PHM en el desarrollo de FRR, TV y RA se utilizó un
test estimativo de regresión logística multivariante y para analizar la influencia del tipo de PHM en la
supervivencia del injerto se empleó un test estimativo de supervivencia de regresión multivariante para
eventos competitivos. Para determinar qué variables influyeron en la duración de la FRR, se diseñó un
modelo predictivo multivariante de regresión lineal. Para evaluar el efecto del tiempo de PHM en el
desarrollo de FRR se empleó un modelo estimativo de regresión logística multivariante y para evaluar el
efecto del tiempo de PHM en la supervivencia del injerto se empleó un modelo estimativo de supervivencia
para eventos competitivos multivariante. Se realizó un análisis de coste-efectividad para la comparación
Resumen/Abstract
de la PHM con el dispositivo Life-Port® y la PEF en receptores de un TR procedente de DCE y/o DA, desde
la perspectiva del HRyC siendo el horizonte temporal el ingreso post-TR inmediato. Para realizar la
validación externa de los modelos de “KDRI donors-only” y del modelo clínico-patológico, se evaluaron la
calibración y discrimación de ambos modelos. Se creó un modelo pronóstico empleando aquellas variables
que resultaron ser predictivas de supervivencia en nuestra población y se evaluó su validez interna
comprobando su calibración y discriminación. Finalmente, se realizó un estudio de concordancia entre RR
e IR y se evalúo su validez interna y precisión para el diagnóstico de FRR.
Resultados: el 20,0% de los injertos con PHM completa y el 29,9% con PHM parcial desarrollaron FRR
(OR ajustada: 2,09; p=0,091). Solo se observaron dos casos de NFP, motivo que impidió cualquier tipo de
análisis. El 11,3% de los injertos con PHM completa y el 10,5% de los injertos con PHM parcial presentaron
RA(OR ajustada:1,24; p=0,726). El 5,0 % de los injertos con PHM completa y el 7,5% de los injertos con
PHM parcial presentaron TV (OR ajustada: 1,53; p= 0,480). La DA aumentó la duración de la FRR en 12,4
días. La supervivencia a 1 año fue del 92,5% en injertos con PHM completa y de 83,6% con PHM parcial,
y a 3 años del 89,5% y 74,2%, respectivamente (SHR ajustada: 1,81; p= 0,234). El tiempo de PHM parece
disminuir el riesgo de FRR (OR ajustada: 0,93; p= 0,06), pero no tiene efecto en la supervivencia del injerto
(SHR ajustada: 0,96; p=0,335). La PHM con el dispositivo Life-Port® es más costosa pero más efectiva
respecto a la PEF, variando el ratio incremental de 20.083 a 46.583€, según el periodo de tiempo bianual
analizado. El modelo “KDRI donors-only” presenta una buena calibración, pero su poder discriminativo es
nulo (c-Harrell: 0,51). El modelo clínico-patológico, presenta mala calibración y un poder discriminativo nulo
(c-Harrell: 0,54). Nuestro modelo de supervivencia, presenta una adecuada calibración y discriminación (c-
Harrell: 0,74). No existe concordancia entre RR e IR (CCI= 0,04). La sensibilidad (S) de las RR para el
diagnóstico de FRR fue de 48,2%, la especificidad (E) de 59,3%, el valor predictivo positivo (VPP) de 32,1%,
el valor predictivo negativo (VPN) de 74,1%, el cociente de probabilidad negativo (CPN) fue de 0,9 y el
cociente de probabilidad positivo (CPP) de 1,2. La S del IR para el diagnóstico de FRR fue de 40,4%, la E
de 75,4%, el VPP de 39,3%, el VPN de 76,5%, el CPN de 0,7 y el CPP de 1,7. La precisión diagnóstica de
las RR e IR fue nula, con un AUC de 0,5 en ambos casos.
Conclusiones: la PHM completa parece reducir la probabilidad de FRR en injertos marginales, pero no se
relaciona con la supervivencia del injerto, el riesgo de TV, RA o NFP. El tiempo de PHM parece relacionarse
de manera inversa con el riesgo de FRR, pero no con la supervivencia del injerto. La DA fue el único factor
relacionado con la duración de la FRR. La PHM con el dispositivo Life-Port® es más costosa, pero más
efectiva con respecto a la PEF. Los nomogramas “KDRI donors-only” y clínico-patológicos no son válidos
para predecir la supervivencia en nuestra población de donantes marginales. Nuestro modelo de
supervivencia, presenta una correcta calibración y poder discriminativo aceptable. Las RR y el IR no
presentan correlación entre sí y no son válidas para el diagnóstico de FRR.
Resumen/Abstract
Introduction: the shortage of standard criteria donors (SCD) and the increase in patients with end stage
renal disease (ESRD) makes it necessary to use kidneys from expanded criteria donors (ECD) and donation
after circulatory death (DCD). The functional outcomes of marginal donors are worse and the ischemia-
reperfusion injury is higher in these kind of grafts. Continuous hypothermic machine preservation (cHMP)
improves delayed graft function (DGF) in ECD and DCD grafts and improves 1 and 3-year graft survival in
ECD grafts. There are not studies in humans than compare cHMP with preimpantation or end-ischemic HMP
(pHMP). The use of HMP is not widely extended. One reason could be its cost. A high proportion of ECD
and DCD grafts are discarded. Reasons are often based on variables of low predictive value (histology,
perfusion parameters, prognostic indexes).
Objectives: to describe the baseline characteristics of our donors and recipients of marginal grafts; to
analyse the functional outcomes (DGF, primary non function- PNF, vascular thrombosis-VT, acute rejection-
AR and 1 and 3-year graft survival) in cHMP and pHMP grafts; to analyse the influence of time of HMP in
DGF and graft survival; to identify which factors are related to DGF duration; to assess if HMP is cost-
effective in comparison with simple cold storage (SCS); to external validate the KDRI donors-only and the
clinico-histopathological composite score proposed by Anglicheau et al. in our population of marginal grafts;
to internal validate a new predictive model in our population; to assess the agreement between renal
resistance (RR) during HMP and resistive index (RI) measured by Doppler ultrasonography after kidney
transplantation and to analyse its internal validation and accuracy to diagnose DGF.
Material and Methods: we analysed prospectively collected data from a cohort of first ECD/DCD graft
recipients from February 2012 to September 2017. Local grafts were cHMP and imported grafts were pHMP.
Donors and recipients variables were assessed for univariate differences between groups by t test, U-Mann
Whitney test or χ 2 test. To estimate the influence of the kind of HMP in DGF, VT and AR a multivariate
logistic regression model was applied. To estimate the influence of the kind of HMP in graft survival a
modified multivariate Cox proportional hazards model modified was applied. To identify which variables were
related to DFG duration a predictive multivariate lineal regression model was applied. To estimate the
influence of HMP time in DGF and graft survival, a multivariate logistic regression model and a modified
multivariate Cox proportional hazards model were applied, respectively. A cost-effective analysis was
performed to compare HMP with Life-Port® device with SCS in marginal donors. The KDRI donors-only and
the clinico-histopathological model were external validated by means of calibration and discrimination. We
create a new model that included those variables that were related to graft survival in our population.
Calibration and discrimination were tested. Agreement between RR and RI was assessed by intraclass
correlation coefficient. Diagnostic validity and accuracy of RR and RI for DGF was assessed.
Results: DGF occurred in 20.0% of cHMP grafts and in 29.9% of pHMP grafts (adjusted OR: 2.09, p=0.091).
Only 2 grafts developed PNF. AR occurred in 11.3% of cHMP grafts and in 10.5% of pHMP grafts (adjusted
OR: 1,24; p=0,726). TV occurred in 5.0% of cHMP grafts and in 7.5% of pHMP grafts (adjusted OR: 1.53,
Resumen/Abstract
p=0.480). Kidney transplant from DCD grafts increased DGF duration in 12.4 days. The 1-year graft survival
rate was 92.5% in cHMP and 83.6% in pHMP grafts. The 3-year graft survival rate was 89.5% in cHMP
grafts and 74.2% in pHMP grafts (adjusted SHR: 1.81, p=0.234). Time of HMP seemed to decrease the risk
of FRR (adjusted OR: 0.93, p=0.060), but it was not related to graft survival (adjusted SHR: 0.96, p=0.335).
HMP with Life-Port® device is costlier but more effective than SCS. The incremental ratio varied from 20,083
to 46,583€ depending of the 2-year period analysed. The KDRI donors-only was well calibrated, but its
discriminative power was null (Harrell’s c-stat: 0.51). The clinico-histopathological model was bad calibrated
and its discriminative power was null (Harrell’s c-stat: 0.54). Our predictive model was well calibrated and
its discriminative power was acceptable (Harrell’s c-stat: 0.74). There was not agreement between RR and
RI (ICC: 0.04). The validity of RR to diagnose DGF showed a sensitivity (Se.) of 48.2%, specificity (Sp.) of
59.3%, positive predictive value (PPV) of 32.1%, negative predictive value (NPV) of 74.1%, negative
likehood ratio (NLR) of 0.9 and positive likehood ratio (PLR) of 1.2. The validity of RI to diagnose DGF
showed Se. of 40.4%, Sp. of 75.4%, PPV of 39.3%, NPV of 76.5%, NLR of 0.7 and PLR of 1.7. Diagnosis
accuracy of both parameters (RR and RI) were null (AUC: 0.5, in both cases).
Conclusions: cHMP seems to reduce the risk of DGF in marginal donors, but does not improve either graft
survival, VT, AR or PNF. Time of HMP seems to reduce the risk of DGF, but does not improve graft survival.
DCD status is the only variable related to DGF duration. HMP graft preservation with Life-Port® device is
more expensive, but more effective in comparison with SCS. The KDRI donors-only and the clinico-
histopathological composite score system are not valid to predict graft survival in our population of marginal
grafts. Our predictive model, better predicts graft survival in our population. RR and RI are not correlated
and are not valid to diagnose DGF.
Índice
1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................................. 1
1.1. Problemática de la Enfermedad Renal Terminal. ................................................................... 3
1.1.1. Definición de enfermedad renal crónica (ERC). ......................................................................... 3
1.1.2. Categorías de ERC. ................................................................................................................... 3
1.1.3. Datos de ERT en España(2). ..................................................................................................... 4
1.1.4. Datos de ERT en Europa. .......................................................................................................... 8
1.1.5. Datos de ERT en Estados Unidos (EE UU). ............................................................................ 11
1.2. El trasplante renal como TRS. ................................................................................................ 13
1.3. Donación. ................................................................................................................................. 15
1.3.1. Situación de la donación en España. ....................................................................................... 15
1.3.2. Situación de la donación en Europa y EEUU. .......................................................................... 16
1.3.3. Estrategias de incremento de la donación. Tipos de donantes. ............................................... 16
1.4. Problemas de los donantes marginales (DCE y DA). ........................................................... 18
1.4.1. Resultados funcionales de los donantes marginales................................................................ 18
1.4.2. Estrategias de mejora de los resultados funcionales en donantes marginales. ....................... 21
1.5. Herramientas clínicas para predecir los resultados funcionales de los injertos
marginales. ............................................................................................................................................ 41
1.5.1. Nomogramas e índices de riesgo. ............................................................................................ 42
1.5.2. Parámetros de perfusión. ......................................................................................................... 46
1.5.3. Histología.................................................................................................................................. 46
1.5.4. Biomarcadores en líquido de preservación. ............................................................................. 48
1.5.5. Biomarcadores en orina. .......................................................................................................... 49
1.5.6. Índice de Resistencia (IR) determinado mediante ecografía doppler. ...................................... 49
2. HIPÓTESIS ........................................................................................................................................ 51
3. OBJETIVOS ....................................................................................................................................... 55
4. MATERIAL Y MÉTODOS .................................................................................................................. 59
4.1. Características del estudio. .................................................................................................... 61
4.2. Población de estudio. ............................................................................................................. 61
4.3. Selección de pacientes. .......................................................................................................... 63
4.4. Métodos. ................................................................................................................................... 64
4.4.1. Evaluación pretrasplante de los receptores renales. ................................................................ 64
4.4.2. Evaluación de los potenciales donantes. ................................................................................. 65
4.4.3. Proceso de extracción y preservación regional. ....................................................................... 66
4.4.4. Evaluación del injerto. .............................................................................................................. 67
Índice
4.4.5. Preservación ex situ. ................................................................................................................ 68
4.4.6. Técnica de implante renal. ....................................................................................................... 68
4.4.7. Pauta de inmunosupresión. ...................................................................................................... 69
4.4.8. Ecografía doppler postoperatoria. ............................................................................................ 69
4.4.9. Seguimiento de los receptores tras el alta. .............................................................................. 70
4.5. Recogida de datos. ................................................................................................................. 71
4.5.1. Cuaderno de recogida de datos y consideraciones éticas. ...................................................... 71
4.5.2. Fuente de recogida de datos. ................................................................................................... 71
4.5.3. Periodo de recogida de datos. .................................................................................................. 72
4.6. Resultados analizados, medidas y análisis estadísticos. ................................................... 72
4.6.1. Definición de resultados. .......................................................................................................... 72
4.6.2. Medidas. ................................................................................................................................... 72
4.6.3. Análisis estadísticos. ................................................................................................................ 73
4.6.4. Programa estadístico y consideraciones para el análisis. ........................................................ 84
5. RESULTADOS ....................................................................................................................................... 85
5.1. Estudio descriptivo de la población de donantes y receptores de injertos marginales. .. 87
5.1.1. Características de los injertos marginales y descripción del perfil de donante marginal
aceptado en el HRyC. .............................................................................................................. 87
5.1.2. Características de los receptores de injertos del HRyC. ........................................................ 102
5.1.3. Parámetros de perfusión. ....................................................................................................... 109
5.2. Estudio analítico de los resultados funcionales de los injertos marginales preservados
con PHM en función del origen del injerto. ...................................................................................... 111
5.2.1. FRR. ....................................................................................................................................... 111
5.2.2. NFP. ....................................................................................................................................... 117
5.2.3. RA. ......................................................................................................................................... 117
5.2.4. TV. .......................................................................................................................................... 119
5.2.5. Supervivencia del injerto. ....................................................................................................... 120
5.2.6. Evaluación del efecto del tiempo de PHM en la FRR y supervivencia del injerto. ................. 122
5.2.7. Otras características del curso clínico de los receptores. ...................................................... 125
5.3. Estudio de coste-efectividad de la PHM frente a la PEF. ................................................... 128
5.4. Validación externa del índice pronóstico “KDRI-donors only”, del modelo clínico-
patológico propuesto por Anglicheau et al. y creación de un modelo propio para predecir la
supervivencia de injertos marginales preservados con PHM. ....................................................... 138
5.4.1. Validación externa del índice pronóstico de supervivencia ‘KDRI-donors only’ en nuestra
población. ............................................................................................................................... 138
5.4.2. Validación externa del modelo clínico-patológico propuesto por Anglicheau et al. ............... 139
Índice
5.4.3. Creación y validación interna de un nuevo modelo pronóstico adaptado a las características
de nuestra población. ............................................................................................................. 141
5.5. Estudio de concordancia entre RR e IR. Evaluación de la capacidad diagnóstica de FRR
de RR e IR. ........................................................................................................................................... 145
5.5.1. Estudio de concordancia entre RR e IR. ................................................................................ 145
5.5.2. Capacidad diagnóstica las RR determinado al final de la PHM en el diagnóstico de FRR. ... 146
5.5.3. Capacidad diagnóstica del IR determinado mediante ecografía doppler en las primeras 72
postrasplante. ......................................................................................................................... 147
5.5.4. Evaluación de la validez interna y precisión de las RR e IR para el diagnóstico de FRR. ..... 148
6. DISCUSIÓN ..................................................................................................................................... 153
7. CONCLUSIONES ............................................................................................................................ 177
8. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................................ 181
9. ANEXOS .......................................................................................................................................... 203
1. INTRODUCCIÓN
Introducción
3
1.1. Problemática de la Enfermedad Renal Terminal.
1.1.1. Definición de enfermedad renal crónica (ERC).
La ERC es un término genérico que define un conjunto de enfermedades heterogéneas que afectan la
estructura y función renal. Según las guías K/DOQI (“Kidney Disease Outcome Quality Initiative”) y KDIGO
(“Kidney Disease Improving Global Outcomes”) se define ERC como la presencia durante al menos tres
meses de:
- Tasa de filtrado glomerular (TFG) inferior a 60 ml/min/1,73 m2.
- Lesión renal (definida por la presencia de anormalidades estructurales o funcionales del riñón, que
puedan provocar potencialmente un descenso del FG)(1).
La lesión renal se pone de manifiesto directamente a partir de alteraciones histológicas en la biopsia renal
(enfermedades glomerulares, vasculares, túbulo-intersticiales) o indirectamente por la presencia de
albuminuria, alteraciones en el sedimento urinario, alteraciones hidroelectrolíticas o de otro tipo secundarias
a patología tubular o a través de técnicas de imagen. La duración es importante para distinguir la ERC de
la patología aguda.
1.1.2. Categorías de ERC.
KDIGO establece una clasificación pronóstica de la ERC basada en estadios de TFG y albuminuria. Esta
clasificación contempla una división de 5 categorías de riesgo en función de la TFG (G1-G5) que se
complementaban con 3 categorías de riesgo según la concentración del cociente Albúmina/Creatinina
(A/Cr): A1 correspondería al cociente A/Cr normal (< 30mg/g ó < 3 mg/mmol), A2 a la A/Cr elevada (30-299
mg/g ó 3-29 mg/mmol) y A3 a la A/Cr muy elevada (≥ 300 mg/g o ≥ 30 mg/mmol) (Tabla 1).
Introducción
4
Tabla 1. Categorías de ERC.
Nota: Los colores mostrarían el riesgo relativo ajustado para cinco eventos (mortalidad global, mortalidad
cardiovascular, fracaso renal tratado con diálisis o trasplante, fracaso renal agudo y progresión de la enfermedad
renal) a partir de un metaanálisis de cohortes de población general. El riesgo menor corresponde al color verde
(categoría “bajo riesgo” y si no hay datos de lesión renal no se puede catalogar siquiera como ERC), seguido
del color amarillo (riesgo “moderadamente aumentado”), naranja (“alto riesgo”) y rojo (“muy alto riesgo”), que
expresan riesgos crecientes para los eventos mencionados. (Fuente- Documento de Consenso sobre
enfermedad renal crónica(1))
La ERT correspondería la categoría G5 de la clasificación de ERT.
1.1.3. Datos de ERT en España(2).
Incidencia y prevalencia de ERT en España.
La incidencia de ERT en España en el año 2016 fue de 141,9 casos por millón de población (pmp). En la
Fig.1 se observa un incremento de la incidencia con respecto a años previos.
La prevalencia de ERT en el año 2016 fue de 1233,5 pmp (Fig.2).
Introducción
5
Fig.1. Incidencia de ERT en España.
Disponible en: http://www.ont.es/infesp/Registros/InformeREER_2016.pdf. [Consultado el 17
de junio de 2018]
Fig. 2. Prevalencia de ERT en España.
Disponible en: http://www.ont.es/infesp/Registros/InformeREER_2016.pdf [consultado el 17 de
junio de 2018]
Introducción
6
Tratamiento de ERT en España:
La modalidad de terapia renal sustitutiva (TRS) empleada se distribuyó de la siguiente manera (Fig.3):
- En los casos incidentes: 5197 (78,6%) pacientes iniciaron tratamiento con hemodiálisis (HD), 1102
(16,7%) diálisis peritoneal (DP) y 316 (4,8%) recibieron un trasplante renal (TR) en situación de
prediálisis.
- En los casos prevalentes: predominó la HD como TRS (52,4%), seguido de TR (42,2%) y DP (5,45%).
El tipo de TRS empleada también varió de modo importante en función del grupo etario, como se
muestra en el gráfico obtenido del Registro Español de Enfermos Renales.
Fig.3. Distribución de la modalidad de TRS en España en función de la edad. Disponible en:
http://www.ont.es/infesp/Registros/InformeREER_2016.pdf [consultado el 17 de junio de 2018]
Respecto al TR como TRS, en 2017, se realizaron 3.269 TR, lo que supuso un incremento del 6% con
respecto a 2016 y una tasa de 63,1 TR de donante cadáver pmp. Esto sitúa a España como el país con
mayor número de donantes de este tipo (Fig.4). Con respecto a otros tipo de donación, se realizaron 332
TR de donante vivo (tendencia al descenso con respecto a años previos) y 799 TR procedentes de DA(3).
Esta tendencia al incremento del número de TR se ha observado en los datos de la última memoria de
donación y trasplante. En 2018, se han realizado un total de 3313 TR (70,8 pmp).(4)
Introducción
7
Fig. 4. Actividad de TR de cadáver (pmp). España versus otros países. 2011-2017. Fuente: Memoria Renal
2017. ONT. Disponible en: http://www.ont.es/infesp/Memorias/Memoria%20Renal%202017_para%20colgar.pdf
[consultado el 17 de junio de 2018]
Etiología de ERT en España:
Las principales causas de ERT en 2017 se distribuyeron de la siguiente forma:
- Diabetes mellitus (DM): 23,9%.
- No filiadas: 21,6%.
- Vascular: 12,9%.
- Glomerulonefritis: 12,9%.
- Nefropatía intersticial: 7,1%.
- Enfermedad poliquística: 6,6%.
- Sistémicas: 6,0%.
- Hereditarias: 1,9%.
- Miscelánea: 7,1%.
Mortalidad y Supervivencia de los pacientes en TRS:
El 8,2% de los pacientes con ERT fallecieron en 2016. La mayor mortalidad se observó en HD (15,2%),
seguida de DP (9,5%) y TR (2,3%).
Las causas se distribuyeron de la siguiente manera:
- TR: no filiada (22%), neoplasias (20%), infecciosas (17%), cardiaca (16%), vascular (7%), muerte súbita
(4%), hepática (1,5%), gastrointestinal (2%), psicológica/social (1%), accidente (1%), otras (8%).
- HD: infecciosas (19%), cardiaca (19%), vascular (12%), no filiada (12%), psicológica/social (10%),
neoplasias (9%), muerte súbita (5%), gastrointestinal (3%), accidente (2%), hepática (1%), otras (9%).
Introducción
8
- DP: cardiaca (27%), vascular (13%), infecciosas (12%), no filiada (11%), neoplasias (9%), muerte súbita
(9%), psicológica/social (6%), gastrointestinal (2,5%), hepática (0,5%), otras (8%).
La mediana de supervivencia de los pacientes que iniciaron TRS entre 2004-2015 es de 6,3 años (IC 95%:
6,16-6,32). La supervivencia a 1 año es del 91%, a 2 años del 81% y a 5 años del 57%.
En los pacientes que iniciaron diálisis entre 2004-2015, la supervivencia a 5 años fue mayor en DP que en
HD, HR 0,53 (0,51-0,56).
En los pacientes que recibieron TR entre 2004-2015, la supervivencia a 5 años fue superior con respecto a
los pacientes que iniciaron diálisis, HR: 0,086 (IC 95%: 0,081-0,091). La mortalidad en TR es inferior en
todos los grupos de edad con respecto a otras TRS: 8,7 a 3,3 veces más baja que en HD y 3,3 a 2,9 veces
más baja en DP.
En la siguiente tabla se expone la influencia de diferentes variables en la supervivencia de los pacientes
con ERT (Tabla 2).
Tabla 2. Variables relacionadas con la supervivencia de los pacientes con ERT. Análisis
multivariante.
Variable HR IC 95% P
GRUPO DE EDAD
15-19 años 0,38 0,16-0,90 0,029
20-44 años 1 - 0,000
45-64 años 2,17 1,99-2,37 0,000
65-74 años 2,89 2,65-3,15 0,000
≥ 75 años 3,91 3,59-4,27 0,000
DM como causa de
ERT 1,26 1,22-1,30 0,000
Sexo femenino 0,88 0,85-0,91 0,000
DP como TRS de inicio 0,90 0,86-0,94 0,000
TR 0,14 0,13-0,15 0,000
Tabla adaptada del Informe del Registro Español de Enfermos Renales de 2016: disponible en
http://www.ont.es/infesp/Registros/InformeREER_2016.pdf (2)
1.1.4. Datos de ERT en Europa.
A continuación, se presentan los datos del registro del año 2015 de la “European Renal Association-
European Dialysis and Transplant Association” (ERA- EDTA) (5).
Introducción
9
Incidencia de ERT en Europa:
En 2015, 81.373 pacientes con ERT comenzaron TRS, lo que equivale a unas cifras de 119 pmp. La máxima
incidencia ocurrió en La República Checa (232 pmp) y la mínima en Ucrania (24 pmp).
De los pacientes que comenzaron ERT, el 62% fueron hombres y 52% fueron ≥ 65 años.
Prevalencia de ERT en Europa:
A fecha de 31 de diciembre de 2015, 546.783 pacientes recibían TRS en situación de ERT, lo que equivale
a una prevalencia de 801 pmp. Las cifras más altas se observaron en Portugal (1824 pmp), Cataluña (1355
pmp) y Valencia (1333 pmp) (Fig.5).
Fig.5. Prevalencia de ERT en Europa. Figura adaptada de A. Kramer et al(5).
La mayoría de los casos prevalentes fueron hombres (60%), de los cuales el 42% fueron ≥ 65 años. La
causa primaria de ERT fue la DM en el 16% de los pacientes.
La edad media de los pacientes con ERT fue de 60,8 años, con importante variación entre países.
Tratamiento de ERT en Europa:
La modalidad de TRS empleada se distribuyó de la siguiente manera:
Introducción
10
- En los casos incidentes: la mayoría iniciaron tratamiento con HD (85%), seguida de DP (11%) y
finalmente de TR (4%).
- En los casos prevalentes: predominó la HD como TRS (58%), seguido de TR (36%) y DP (5%). El tipo
de TRS empleada varió de modo importante en función del grupo etario. Entre 22-44 años, el 66% de
los pacientes se encontraban con un TR funcionante, mientras que esta cifra descendió al 42% entre
los 65-74 años. Por otro lado, la prevalencia de TR fue menor en los pacientes cuya causa primaria de
ERT fue la DM frente a los que no (28% vs 49%).
En cuanto al TR como TRS, en el año 2015 se realizaron un total de 21.056 TR, lo que equivale a 31 pmp.
Se observó una importante variación entre países, con > 70 TR pmp en algunas regiones de España frente
a 2 pmp en Ucrania.
Predominó el TR de donante cadáver (23 pmp) frente al TR de donante vivo (10 pm). La mayor tasa de TR
de donante cadáver se observó en España (>60 pmp), mientras que la mayor tasa de TR de donante vivo
se observó en Países Bajos (30 pmp), Turquía (32 pmp) e Irlanda del Norte (33 pmp).
Etiología de la ERT en Europa:
Las causas primarias de la ERT en Europa se distribuyeron de la siguiente manera:
- DM: 23%
- No filiada: 20%
- Vascular: 16%
- Glomerulonefritis: 15%
- Miscelánea: 15%
- Enfermedad poliquística: 6%
- Pielonefritis: 6%
Supervivencia de los pacientes en TRS.
- En los pacientes que iniciaron diálisis entre 2006 y 2010, la supervivencia a 5 años fue del 41,8% (IC
95% 41,7-41,9). Se observó una mayor supervivencia durante los 3 primeros años en los pacientes
que recibieron DP (Fig.6).
- En los pacientes que recibieron un TR entre 2006 y 2010, la supervivencia a 5 años fue superior en los
pacientes que recibieron un TR de donante vivo 94.5% (IC 95% 94,0–95,0) versus 91,7% (IC 95% 91,3–
92,1) (Fig.6). La supervivencia del injerto también fue superior en el grupo de donante vivo 86,6% (IC
95% 85,8–87,4) versus 80,7% (IC 95% 80,2–81,2).
Introducción
11
Fig.6. Supervivencia ajustada de los pacientes que iniciaron HD y DP entre 2006 y 2010 (gráfica izquierda)
y de los pacientes que recibieron un primer TR procedente de donante vivo y donante cadáver entre 2006
y 2010 (gráfico derecho). Figura adaptada de A. Kramer et al(5).
Esperanza de vida en los pacientes con TRS.
- Diálisis:
Los pacientes entre 20-44 años sufren una reducción de su esperanza de vida a un 1/3 con respecto al
mismo grupo etario en la población general, lo cual equivale a aproximadamente 35 años menos.
Los pacientes entre 55-64 años, sufren una reducción en su esperanza de vida a 1/4 con respecto al mismo
grupo etario en la población general. Esto equivale a 20 años menos aproximadamente.
- TR:
Los pacientes con TR tienen una mayor esperanza de vida que los pacientes en diálisis. Sin embargo, la
esperanza de vida sigue siendo inferior a la de la población general. En el grupo de edad de 20-44 años, la
esperanza de vida es 1/3 inferior que la de la población general (aproximadamente 17 años). Conforme
aumenta la edad del receptor la disparidad entre la esperanza de vida del enfermo con ERT y la población
general aumenta.
1.1.5. Datos de ERT en Estados Unidos (EE UU).
A continuación se muestran los datos del reporte anual de 2018 del “United States Renal Data System”
(USRDS)(6).
Incidencia de ERT en EEUU
En 2016, se diagnosticaron 124.675 nuevos casos de ERT, la incidencia fue de 373,4 casos pmp.
Introducción
12
La incidencia estandarizada por edad, sexo y raza incrementó de manera abrupta en la década de 1980 y
1990 alcanzando un máximo en 2006. Desde entonces, ha disminuido lentamente.
La incidencia de ERT fue menor en pacientes con raza blanca. Las ratios de incidencia fueron de 2,9 para
pacientes con raza negra, 1,3 para hispanos, 1,2 para indígenas americanos y 1,1 para asiáticos.
Prevalencia de ERT en EEUU
En 2016, había 726.331 casos prevalentes de ERT. Lo que correspondía a 2.160,7 casos pmp.
Los casos prevalentes aumentaron en 20.000 casos/año.
El número de casos prevalentes fue de 9,5 veces superior en nativos hawaianos, 3,7 veces superior en
individuos de raza negra, 1,5 veces superior en indígenas y 1,3 veces superior en asiáticos con respecto a
individuos de raza blanca.
Tratamiento
A fecha de 31 de diciembre de 2016 la modalidad de TRS se distribuyó de la siguiente manera:
- En los casos incidentes de ERT, el 87,3% inició TRS con HD, 9,7% con DP y 2,8% recibieron un TR
en situación de prediálisis.
- En los casos prevalentes, 63,1% de los pacientes con ERT recibía tratamiento con HD, 7,0% DP y
29,6% tenía un TR funcionante.
En 2016, se realizaron un total de 20.161 TR en EEUU. 5.692 (28,2%) fueron de donante vivo y 14.451
(71,7%) de donante cadáver. El número de TR incrementó con respecto a años previos debido al
incremento de TR procedente de donante cadáver, manteniéndose estable en número de TR procedentes
de donante vivo.
Etiología
Las causas de ERT se distribuyeron de la siguiente forma:
- DM: 34,5%
- Vascular: 25,7%
- Glomerulonefritis: 15,8%
- Enfermedad poliquística: 4,8%
- Otros/desconocida: 15,2%.
Introducción
13
Mortalidad (7)
En 2016, la tasa de mortalidad en diálisis fue de 164 fallecimientos/1000 habitantes/año (166 en HD y 154
en DP). La tasa de mortalidad en TR fue de 29 fallecimientos/1000 habitantes/año.
Supervivencia(7)
El 48% de los pacientes en diálisis y el 28% de los pacientes trasplantados fallecieron por un evento
cardiovascular. La causa del fallecimiento fue desconocida en el 27% de los pacientes en diálisis y en 74%
de los pacientes con TR.
La supervivencia a 5 años fue del 42% en los pacientes en HD, del 52% en DP, del 77% en TR de donante
cadáver en muerte encefálica y del 84% en TR de donante vivo.
Esperanza de vida(7)
- Diálisis: en < 80 años la esperanza de vida se reduce a un 1/3 con respecto a la población general y en
≥ 85 años se reduce a la mitad.
- TR: en < 75 años los pacientes con un TR funcionante tienen una esperanza de vida del 69-85% con
respecto a la población general.
1.2. El trasplante renal como TRS.
El momento para iniciar la TRS en pacientes con ERT es cuestionable, pero generalmente se indica cuando
la TFG es de <15 ml/min/1,73 m2 y el paciente tiene síntomas y signos de uremia, problemas para el
manejo de volumen, problemas para el manejo de anomalías metabólicas o sufre un deterioro nutricional;
o cuando la TFG es ≤ 6 ml/min/1,73 m2 aunque el paciente esté asintomático para evitar el riesgo de
complicaciones agudas graves(8).
En estos casos y si no está contraindicado, el tratamiento ideal sería el TR. No obstante, la primera
limitación para realizar un TR en situación de prediálisis es la disponibilidad de donantes. Por este motivo,
el TR en situación de prediálisis en infrecuente en muchos países.
Por tanto, la mayoría de los TR se realizan en pacientes que se encuentran en un programa de diálisis
crónica.
La población en diálisis es cada vez más añosa y con importante comorbilidad, motivo que puede
contraindicar el TR. Aunque la edad per sé no se considera una contraindicación absoluta, la esperanza de
vida del paciente en TR debe ser superior a la esperada en diálisis(9). En este sentido, cabría destacar que
el 55,8% de los TR que se implantaron en España entre 2004-2014 fue en receptores > 65 años(2). Según
datos de la “United Network for Organ Sharing” (UNOS) el porcentaje de pacientes > 65 años en lista de
Introducción
14
espera de TR pasó de 12,2% en 2001 a 22,4% en 2016(10). En la tabla 3 se exponen las contraindicaciones
del TR.
Tabla 3. Contraindicaciones del TR.
Neoplasias malignas no tratadas
Infecciones agudas (VHB, VHC, VIH, VEB, tuberculosis, sífilis)
No adherencia al tratamiento médico
Comorbilidad grave que disminuya la esperanza de vida del paciente, la supervivencia del
TR/inmunosupresión
Embarazo
Insuficiencia renal aguda
Adicción a drogas
Tabla adaptada de Giessing M, Friedersdorff F (11).
Ventajas del TR
El TR supone una ventaja con respecto a otras modalidades de TR en cuanto a supervivencia y calidad de
vida(9,12). La mortalidad observada en pacientes con TR es de 2,3% anual, mientras que en HD es del
15,2% y en DP de 9,5%. El beneficio en supervivencia se mantiene en el análisis multivariante con un HR
de 0,14 (IC 95%: 0,13-0,15)(2).
Además, es coste-efectivo con respecto a la diálisis. El coste medio anual por paciente y año es de
46.659,83€ en HD, de 32.432,07€ en DP y de 47.136,33€ durante el primer año del TR. Sin embargo, a
partir del segundo año post-TR el coste medio anual por paciente desciende a 6.477,23€. Por tanto, con
respecto a la HD, el TR conlleva un coste de 476,50 € más en el primer año post-TR por cada paciente. En
los dos primeros años, por cada paciente, el TR ahorra 39.706,10 € con respecto a la HD y en 5 años, por
cada paciente el TR ahorra 160.253,90€. Con respecto a la DP, en el primer año, por cada paciente, el TR
cuesta 14.704 € más que la diálisis peritoneal. En los dos primeros años, por cada paciente, el TR ahorra
11.250,58 € con respecto a la diálisis peritoneal y en cinco años, por cada paciente, el trasplante ahorra
89.115,10 € respecto a la diálisis peritoneal(13).
Problemas del TR
Se asiste a un incremento de la incidencia y prevalencia de la ERT. En España, desde 2006 a 2016 se
observó un incremento progresivo de la incidencia de ERT de 130,6 a 141,9 casos pmp, siendo el 57% de
los pacientes > 65 años. De forma paralela, durante este periodo se observa un incremento de la
prevalencia de 1.001,1 a 1.233,5 casos pmp, siendo el 47% de los pacientes > 65 años(2).
Introducción
15
En otros países como EEUU la incidencia se mantiene estable desde 2011, con cifras de 348,2 casos pmp
en 2016, pero se observa un incremento de la prevalencia durante este periodo de 1885,1 a 1998,3 en
2016(6).
Esta situación, hace que aumente la demanda de injertos disponibles para TR. Por otro lado, se ha
producido un descenso de DE, como se comentará en el siguiente punto.
1.3. Donación.
1.3.1. Situación de la donación en España.
En España en 2018 hubo un total de 1925 donantes efectivos, lo que equivale a una tasa de 41,2 pmp. El
número de donantes se ha incrementado progresivamente desde 2010, manteniéndose por encima de 35
pmp en los últimos 6 años(4).
Las cifras de donantes en muerte encefálica se mantienen estables, pero desde 2012, coincidiendo con el
marco que regulaba la donación en asistolia (DA) tipo III en España, se ha producido un incremento
exponencial de la actividad. En 2018, hubo 629 DA (12,3 pmp). La DA tipo II tiene una tendencia al
descenso, con 73 donaciones en 2018(4).
La proporción de donantes eficaces varía en función del tipo de donación: 72% en muerte encefálica y 49%
en DA, habiendo aumentado el número de donantes eficaces de DA en los últimos años(4).
La edad media de los donantes fue de 61,6 años y el 60 % fueron varones. La causa de muerte se distribuyó
en(4):
- Accidente cerebrovascular (ACV): 62%.
- Traumatismo craneoencefálico (TCE) por accidente de tráfico: 4%.
- TCE no tráfico: 10%.
- Encefalopatía anóxica: 16%
- Otros: 8%
Si los comparamos con datos previos de donación, se observa un descenso de las muertes por accidente
de tráfico, pasando del 43% en 1992 a 4% en 2018. Al contrario sucede con las muertes por ACV, que han
pasado de constituir el 39% de las muertes al 62% en el mismo periodo de tiempo(14)(4).
No obstante, a pesar del incremento de órganos disponibles para TR persiste una disparidad entre la oferta
y la demanda de órganos. La tasa de trasplantados/pacientes en lista de espera llegó a 69,6% en 2016,
pero aún 4309 pacientes se encontraban en lista de espera para TR(2).
Introducción
16
1.3.2. Situación de la donación en Europa y EEUU.
Europa
Eurotransplant
Según datos del registro anual de 2017 de Eurotransplant, hubo un total de 1942 donaciones, de las cuales
1898 fueron de donante cadáver y de ellas 245 fueron DA. La tasa de donación fue variable entre los países
que pertenecen al grupo, con una tasa media de 13,6 pmp. La edad mediana de los donantes fue de 55
años.
A fecha de diciembre de 2017, 11.105 pacientes se encontraban en lista de espera para TR, cifra que
aumentó con respecto a años previos(15).
Reino Unido
Según datos del registro anual del “National Health System Blood and Transplant” (NHSBT), a fecha de
marzo de 2018, hubo 1.574 donaciones procedentes de donante cadáver en Reino Unido, lo cual supuso
un incremento del 11% con respecto al año anterior. Se produjo un aumento en todos los tipos de donantes:
un 15% en donación en muerte encefálica (955 donaciones), un 6% en DA (619 donaciones) y un 1% en
donantes vivos (1051 donaciones).
6.044 pacientes se encontraban en lista de espera a pesar de que ésta se redujo un 5%(16).
EEUU
La actividad de trasplante de 2016 está recogida en el reporte anual de la UNOS.
No existe información exacta acerca del proceso de donación. En 2016, en EEUU se realizaron un total de
33.606 TR, lo que supuso un incremento del 8,5% con respecto a 2015. 27.628 (82,2%) de los TR
procedieron de donante cadáver y 5.978 (17,8%) de donante vivo.
A fecha de 31 de diciembre de 2016 había 81.418 pacientes en lista de espera para TR. El 85% de los
pacientes estaban en lista para su primer TR. El tiempo medio de espera es de 4.0 años(10).
1.3.3. Estrategias de incremento de la donación. Tipos de donantes.
Debido a los datos mostrados en los apartados anteriores son necesarias estrategias para aumentar el
número de donantes.
Introducción
17
Una de las estrategias consiste en expandir los criterios de aceptación de los donantes, así como
implementar la donación de vivo, puesto que se asiste a un descenso de la DE debido al menor número de
muertes por accidente de tráfico.
Por otro lado, se ha identificado que los aspectos organizativos de la donación es uno de los factores más
importantes para incrementar su número. Esta estrategia incluiría la implementación de medidas para
detectar potenciales donantes en unidades de cuidados intensivos(17).
A continuación, se exponen los tipos de donantes cadáver:
- Donante en muerte encefálica con criterio expandido (DCE). Atendiendo a los criterios de la UNOS
se define DCE como:
Donantes >60 años.
Donantes entre 50-59 años con al menos 2 de las siguientes características: hipertensión arterial,
creatinina sérica > 1,5 mg/dl o muerte por accidente cerebrovascular.
- Donante en muerte encefálica estándar (DE): donantes en muerte encefálica que no cumplen los
criterios anteriores.
- Donante en asistolia (DA). Atendiendo a la Clasificación de Maastricht modificada de Madrid:
DA tipo I: donante fallecido tras parada cardiorrespiratoria (PCR) no sometido a reanimación
cardiopulmonar (RCP).
DA tipo II o asistolia no controlada (DANC): donante fallecido tras PCR que ha sido sometido a
maniobras de RCP, que han resultado infructuosas.
IIa: PCR extrahospitalaria.
IIb: PCR intrahospitalaria.
DA tipo III o asistolia controlada (DAC): donante fallecido tras limitación del tratamiento de
soporte vital (LTSV) o rechazo de tratamiento.
DA IV: Paro cardiaco en muerte encefálica. Incluye pacientes que sufren una PCR mientras se
estable el diagnóstico de muerte encefálica o después de haber sido establecido. Es probable que
primero se intente restablecer la actividad cardiaca, pero si no se consigue puede modificarse el
proceso a donación en asistolia.
Actualmente en España, están aceptadas la DA tipo II, III y IV.
Los DCE y DA podrían englobarse como donantes marginales.
Introducción
18
1.4. Problemas de los donantes marginales (DCE y DA).
1.4.1. Resultados funcionales de los donantes marginales.
El daño por isquemia-reperfusión ocurre en todos los TR. Sin embargo, el impacto depende de la modalidad
de TR, siendo mínima en el donante vivo y máxima en DCE y DA. Los injertos DCE, además de sufrir el
daño histológico derivado de la muerte encefálica (vacuolización, atrofia, necrosis de los túbulos proximales
y distales, cambios inflamatorios(18)) tienen mayor probabilidad de tener lesiones renales crónicas
(glomeruloesclerosis (GS), atrofia tubular, fibrosis intersticial, hialinosis arteriolar y fibrosis de la íntima
arteriolar). En los DA el tiempo de isquemia caliente (TIC) incrementa la gravedad de la lesión aguda renal.
El daño por isquemia-reperfusión se traduce clínicamente en el desarrollo de función FRR. La traducción
histológica de este fenómeno combina lesiones relacionadas con la isquemia, principalmente necrosis
tubular aguda, y lesiones relacionadas con la reperfusión, debido a la producción de especies reactivas de
oxígeno que ocasionan daño endotelial, inflamación y en algunas ocasiones trombosis(19).
La peor tolerancia y menor capacidad de recuperación del daño por isquemia-reperfusión en injertos
marginales justificaría la mayor incidencia de NFP, especialmente en DA y la menor supervivencia del
injerto. Por otro lado, aunque controvertido, el daño histológico de estos injertos podría hacerlos más
susceptibles de RA(20).
DCE
En el año 2002, la UNOS propuso aceptar injertos procedentes de DCE. Según su definición el riesgo de
pérdida del injerto (vuelta a diálisis o muerte del paciente) era 1,7 veces superior a los injertos procedentes
de DE(21). Atendiendo a esta definición, se ha analizado posteriormente los resultados funcionales de los
DCE (validación externa).
- NFP: se ha observado una mayor incidencias de NFP en DCE con respecto a DE (3,99 vs 8,38%,
p=0,0001)(22).
- FRR: se observa una incidencia de FRR del 34-64%(20,23), cifra mucho mayor si se compara con la
incidencia objetivada para DE en la literatura (20-29%). McLaren et al. observaron una incidencia de
FRR del 37% en donantes > 50 años, mientras que los donantes ≤ 50 años presentaban una incidencia
del 24% (OR ajustada: 1,68; IC 95%: 1,1-2,6)(24).
- Supervivencia del injerto: según datos obtenidos del metaanálisis realizado por Querard et al(25), se
observa una peor supervivencia de los injertos DCE. En la tabla 4, se observa un resumen de la
supervivencia observada en DCE en los estudios más relevantes publicados hasta el momento.
Introducción
19
Tabla 4. Supervivencia de injertos DCE.
Estudio HR IC 95%
Mezrich et al, 2012(26). 1,49 0,98-2,27
Sung et al, 2007(27). 1,77 1,32-2,12
Molnar et al, 2011(28). 1,82 1,60-2,07
Reevens-Daniel et al, 2011(29). 1,45 0,48-4,35
Querard et al, 2016(25)*. 1,68 1,60-2,06
*Resultado de la combinación de Mezrich et al(26) y Sung et al(27).
- Supervivencia del receptor: Woodside et al, observaron una menor supervivencia del paciente, HR:
1,25 (IC 95%: 1,12- 1,40)(30). Mezrich et al, observaron una menor supervivencia en receptores > 60
años, HR: 1,97 (IC 95%: 0,99- 3,91), sin embargo no observaron diferencias en supervivencia en
receptores entre 40-59 años(26).
- RA: los estudios que analizan la incidencia de RA en DCE son retrospectivos y los datos obtenidos
contradictorios. La mayoría no encuentran relación entre RA y DCE(23,24). Tropmann et al, encontraron
una relación entre la incidencia de FRR y la ocurrencia de un episodio de RA probado por biopsia(31).
En resumen, los injertos de DCE presentan peores resultados con respecto a injertos procedentes de DE.
No obstante, si se implantan en receptores más añosos la mayoría mueren con injerto funcionante. Por
tanto, se considera que el uso de injertos DCE es adecuado en receptores añosos para compensar la peor
supervivencia. Además, los receptores de DCE tienen una esperanza de vida de 5 años superior a
mantenerse en diálisis(32).
DA
- NFP:
DA tipo III: en los últimos estudios publicados sobre DA, objetivan que las cifras de NFP son solo
ligeramente superiores en los injertos procedentes de DA tipo III con respecto a injertos
procedentes de donación en muerte encefálica (DME). En el registro de Reino Unido se objetivo
una incidencia del 4 vs 3% (OR: 1,49, IC 95%: 1,01-2,19, p=0,04)(33). De forma similar se ha
objetivado una incidencia del 5% en un estudio europeo (34).
DA tipo II: según datos de Miranda-Utrera et al, se objetiva una incidencia similar de NFP entre
DA tipo II y DME (5,5% vs 4%, respectivamente, p=0,42)(35). Otros estudios, si encuentran una
mayor incidencia de NFP en DA tipo II con respecto a DME (16 vs 10%, p < 0.001)(36).
Otros estudios que comparan DA tipo II y tipo III , objetivan una incidencia de mucho mayor de NFP, del 22
y 21%, respectivamente, sin encontrar diferencias estadísticamente significativas (P=0,43) (37). No
Introducción
20
obstante, según datos de la ONT de 2017, en España se produjo una incidencia global de NFP del 7% en
los DA, que sí varío en función del tipo de DA (10% en DA tipo II vs 4,8% en DA tipo III, p< 0,001)(38). No
obstante, puede existir un sesgo en la definición de la ONT que considera como NFP los casos de NFP
reportados como tal y las pérdidas del injerto ocurridas durante la primera semana pos-TR.
- FRR: la mayoría de los estudios objetivan una mayor incidencia de FRR tanto en injertos procedentes
de DA tipo II como tipo III.
DA tipo II: Miranda-Utrera et al, observan una incidencia de FRR del 80,9% vs al 46,8% en DME
(p< 0,001).
DA tipo III: Hoogland et al, no observaron diferencias entre la incidencia de FRR entre DA tipo II y
tipo III (61% vs 56%, p= 0,43)(37). Otros estudios, sí muestras diferencias en la incidencia de FRR
entre DA tipo II y tipo III (81,1% vs 65,2%, p< 0.05)(39). Según datos de la ONT de 2017, la
incidencia global de FRR fue del 61%, siendo superior en los injertos procedentes de DANC (77%)
que en los injertos procedentes de DAC (53%); (p<0,001)(38).
- Supervivencia del injerto: la mayoría de los estudios no encuentran diferencias en cuanto a
supervivencia del injerto a corto y medio plazo entre DA y DME.
DA tipo II: se observa una supervivencia año similar al grupo de DME, 92,8 vs 93,6% (p= 0,71)(35).
DA tipo III: no se ha observado diferencias en supervivencia a 3 años con respecto a DME (88,2
vs 90,0%)(33). Tampoco se han observado diferencias en la supervivencia a 10 años entre injertos
procedentes de DA tipo II y tipo III (50 vs 46%, respectivamente)(37). Por el contrario, según datos
de la ONT de 2017, sí se han encontrado diferencias en la supervivencia al año entre DANC y DA
(86 vs 92%, p< 0,001)(38).
En cuanto a la función del injerto, se ha observado una TFG a 1 año ligeramente inferior en los injertos de
DA tipo III con respecto a DME (48 ml/min vs 50 ml/min, con una diferencia media de -1,89, IC 95%: -3.33-
-0,46 ml/min, p=0,01). Sin embargo, estas diferencias no se observan a 5 años (33).
No obstante, los injertos procedentes de DA son muy sensibles al tiempo de isquemia fría (TIF), habiéndose
observado una relación entre el TIF y la supervivencia de injerto. Cuando el TIF > 24 horas, el HR para
pérdida del injerto es de 2,36 (IC 95%: 1,39- 4,02, p=0,04) en comparación a cuando el TIF es < 12 horas
(40).
Habría que considerar, que debido a lo anterior se intenta que los injertos procedentes de DA se trasplanten
de forma local y que en general sufren un TIF inferior a los DME de modo que este hecho podría explicar
que los resultados funcionales sean similares entre grupos (33,40).
- Supervivencia del receptor: no se han encontrado diferencias en la supervivencia del receptor a 1 y
3 años (98 vs 97 y 92 vs 95%, respectivamente). Tampoco se han observado diferencias entre DA tipo
Introducción
21
II y III (61 vs 60%, p=0,43)(41). Resultados similares se observaron entre DANC y DAC según datos de
la ONT de 2017, con una supervivencia del receptor al año del 97%, p=0,155(38).
- RA: se observan resultados controvertidos acerca del mayor riesgo de RA en los injertos DA. Dos
estudios han observado que existe un mayor riesgo de RA con respecto a DME (42,43). Otros estudios
muestran una mayor tendencia a RA en DA pero sin llegar a obtener diferencias estadísticamente
significativas (36,39,44–46). Por el contrario, hay estudios que sugieren una menor incidencia de RA en
DA con respecto a DME, aunque las diferencias no son estadísticamente significativas (47–49). Por
último, hay un estudio en el que se observa una menor incidencia de RA en DA(50). Estas diferencias
podrían estar explicadas por diferencias en los TIF y TIC o distintos regímenes de inmunosupresión. Un
estudio en animales ha objetivado que los injertos procedentes de DA que mantienen niveles bajos de
inmunosupresión presentan un incremento de los niveles de creatinina de forma progresiva durante los
primeros 5 días postrasplante si se compara con controles no DA. Por el contrario, en el grupo con
niveles altos de inmunosupresión la creatinina disminuyó de forma considerable con respecto a los
injertos con niveles bajos de inmunosupresión. Por otro lado, se objetivó una mayor expresión de
moléculas de histocompatibilidad (MHC) I en injertos con un TIC > 0,5 horas(51).
1.4.2. Estrategias de mejora de los resultados funcionales en donantes marginales.
A. Donación y Extracción renal.
a. En DME:
En las primeras técnicas de extracción, descritas por Starlz et al en 1984, se realizaba la disección de cada
órgano mientras el corazón latía(52). Posteriormente, en 1987, el mismo grupo modificó la técnica de
extracción, que consistía en limitar la disección al máximo en el campo quirúrgico, a continuación realizar
la perfusión in situ y por último proceder a la extracción realizando la mayor disección posible en el
banco(52). Esto dio lugar a la disminución del tiempo quirúrgico y a la reducción de las lesiones
orgánicas(53,54). Estudios que comparan las distintas técnicas, no han encontrado diferencias en la a
función renal mediante la extracción rápida o la extracción convencional(55).
La extracción en bloque ha demostrado beneficios en la donación hepática tanto en términos de incidencia
de NFP y la necesidad de plasma fresco tras la cirugía. No obstante, no se han encontrado diferencias en
los resultados funcionales del TR(56).
El tiempo de extracción (tiempo transcurrido desde el clampaje aórtico) hasta la colocación del injerto en
hielo es un factor importante de FRR. Cuando el tiempo de extracción es de 60 minutos la incidencia de
FRR es de 27,8%, mientras que cuando es de 120 minutos la incidencia asciende hasta un 60%(57).
Introducción
22
La preservación in situ se realiza con soluciones de preservación. Los objetivos de las soluciones de
preservación son: disminuir el edema celular, mantener el gradiente de electrolitos intra y extracelular
durante el TIF, tamponar la acidosis metabólica, aportar energía y minimizar el daño oxidativo de la lesión
por reperfusión(58). Las soluciones de preservación se pueden dividir en intracelulares (Eurocollins y
solución de la Universidad de Wisconsin-UW) y extracelulares (solución de histidina-triptófano-ketoglutarato
–HTK- y Celsior) (Tabla 5).
Habitualmente para la preservación in situ se emplea Celsior (40-60 mL/kg) o UW (75-100 mL/kg). También
se utiliza con frecuencia HTK. La solución de citrato hipertónico de Marshall (SCHM) también se puede
utilizar para la preservación renal.
Para la PHM con el dispositivo Life-Port® se suele emplear un líquido de preservación llamado “Kidney
Preservation Solution” (KPS-1), también conocida como solución estándar PHM o UW-PHM. Está basada
en la solución de UW, pero que contiene HEPES como tampón, cloruro de calcio, manitol y gluconato de
magnesio (Tabla 5). El dispositivo Waters y RM3® suele comercializarse con una solución llamada BEL-
GEN™, pero que en realidad tiene la misma composición que la UW(59).
Introducción
23
Tabla 5. Tipos de soluciones de preservación y composición.
Intracelulares Extracelulares
Composición Eurocollins UW KPS-1 HTK Celsior
Sodio (mmol/L) 10 30 80 - 100
Potasio (mmol/L) 108 120 25 - 15
Magnesio (mmol/L) - 5 5 - 13
Calcio (mmol/L) - - 0,5 - 0,25
Bicarbonato (mmol/L) 10 - - - -
Cloro (mmol/L) 15 - 0,5 - 50
Fosfato (mmol/L) 60 25 25 - -
Sulfato (mmol/L) - 5 - - -
Glucosa (mmol/L) 180 - 10 - -
Manitol (mmol/L) - - 30 30 60
Lactobionato (mmol/L) - 100 - - 80
Rafinosa (mmol/L) - 30 - - -
Adenosina(mmol/L) - 5 5 - -
Ribosa (mmol/L) - - 5 - -
Glutation (mmol/L) - 3 3 - 3
Alopurinol (mmol/L) - 1 - - -
Insulina (U/L) - 100 - - -
Dexametasona (mg/L) - 8 - - -
Antibiótico - 0,5 - - -
Almidón hidroxietílico
(HES) (g/L) - 50 50 - -
HEPES (mmol/L) - - 10 - -
Histidina (mmol/L) - - - 180 30
Ácido glutámico (mmol/L) - - - - 20
Histidina HCl.H2O (mmol/L) - - - 18 -
Cloruro sódico(mmol/L) - - - 15 -
Cloruro potásico (mmol/L) - - - 9 -
Cloruro cálcico (mmol/L) - - - 0,015 -
Cetoglutarato (mmol/L) - - - 1 -
Triptófano (mmol/L) - - - 2 -
Osmolaridad (mmol/Kg) 355 320 320 310 340
pH 7,3 7,4 7,4 7,40-7,45 7,3
Viscosidad Baja Alta Alta Baja Baja
Tabla adaptada de Lledó García E. et al(60,61)
Introducción
24
b. En DA:
Tiempo de isquemia caliente (TIC)
El proceso de donación en DA difiere en varios puntos con la DME. Por un lado, hay que tener en cuenta
el TIC. En DA tipo II, el tiempo de PCR debe ser inferior a 15 minutos y TIC abdominal debe ser inferior a
150 minutos. En DA tipo III, el TIC total debe ser < 60 minutos y el TIC funcional < 15 minutos. En este
sentido, habría que tener en cuenta las siguientes definiciones(38):
- TIC abdominal en DA tipo II: tiempo que transcurre desde la PCR hasta el inicio de la preservación
abdominal in situ.
- TIC total en DA tipo III: tiempo que transcurre desde la LTSV hasta el inicio de la infusión de líquido frío
en la técnica de extracción super rápida (ESR) o inicio de preservación abdominal in situ.
- Tiempo de isquemia funcional en DA tipo III: tiempo que transcurre desde el primer episodio de
hipotensión (TAS < 60 mmHg) hasta el inicio de la infusión de líquido frío en la técnica de ESR o inicio
de preservación abdominal in situ.
En la DA tipo II, hay una mayor tendencia a NFP con TIC > 150 minutos con respecto a TIC ≤ 150 minutos
(10 vs 15%, p=0,113). En DA tipo III, el TIC funcional se relacionó con la incidencia de FRR (54 vs 46%,
en ≤ 15 minutos vs > 15 minutos, p=0,010), pero no se relacionó con la NFP o la supervivencia a 1 año.
Preservación abdominal in situ.
La extracción renal en DA puede hacerse con técnica de ESR (en este caso sin preservación in situ) o
mediante técnica de preservación abdominal in situ. La técnica de ESR se basa en el acceso laparotómico
inmediato a la arteria aorta infrarrenal para la introducción directa de la solución fría de preservación
heparinizada. Por tanto, por medio de esta técnica el enfriamiento abdominal se conseguiría de forma
rápida. A esta maniobra sucedería a continuación el drenaje de la vena cava inferior y del cierre aórtico
supracelíaco (a nivel intratorácico o abdominal) con el fin de seleccionar el territorio de perfusión.
Paralelamente se procedería al enfriamiento externo de los órganos abdominales con suero helado y a la
perfusión portal, también con solución heparinizada. Con respecto a las técnicas de preservación abdominal
in situ existen tres:
- Catéter de doble balón: consiste en la utilización de un catéter de doble balón y triple luz insertado por
vía femoral premortem, colocando ambos balones en la bifurcación aortoilíaca por un lado y el otro por
encima de la arteria mesentérica superior. En la vena femoral se coloca una cánula de drenaje que
permite el lavado del contenido hemático. En este caso se realiza una perfusión fría in situ. Solo es
válido para casos de extracción renal aislada.
Introducción
25
- Perfusión Abdominal Hipotérmica (PAH): se basa en la utilización de un circuito de circulación
extracorpórea (ECMO), donde se canulan los vasos femorales y gracias a la conexión en el circuito de
un módulo intercambiador de temperatura y un intercambiador de doble membrana se oxigena y se
enfría la sangre a unos 15 oC. Esto permite un enfriamiento más suave y progresivo de los órganos que
con la ESR con perfusión in situ, obteniendo una mejor perfusión distal además de una oxigenación
continua de los órganos. Por disección a través de la arteria femoral contralateral también se introduce
un catéter con un único balón, que se insufla a nivel de la arteria aorta torácica supradiafragmática con
una solución de suero fisiológico y radiocontraste, en cantidad suficiente para su oclusión. De esta
manera se permite la recirculación selectiva de los órganos del área abdominal.
- Perfusión Abdominal Normotérmica (PAN): perfusión de órganos abdominales mediante la utilización
de un dispositivo de circulación extracorpórea en normotermia. Técnicamente se realiza igual que la
recirculación hipotérmica, excepto que se mantiene la sangre a 37 oC y se prolonga hasta la
visualización macroscópica del hígado y los riñones en quirófano y su posterior perfusión fría con la
solución de preservación.
El tiempo de preservación in situ de la PAN incluye desde la entrada en bomba hasta la infusión de líquido
frío. Por tanto, se reduce el TIF al aumentar el tiempo en normotermia. Por el contrario, tanto en la PAH
como con el catéter de doble balón el tiempo de preservación abdominal es en frío y habría que sumarlo al
total del TIF.
Otra ventaja de la PAN con canulación premorten es que la mediana de TIC funcional es de 11 minutos,
inferior al TIC funcional de la PAN con canulación postmorten y ESR (mediana de 18 minutos en ambos
grupos)(38).
En cuanto a los resultados funcionales obtenidos con las diferentes técnicas de preservación abdominal in
situ,
- En DA tipo II, se observan peores resultados en cuanto a supervivencia del injerto a 1 año con la técnica
de doble balón y una tendencia a obtener peores resultados con la PAH si se compara con la PAN
(Tabla 6).
Tabla 6. Relación del tipo de preservación abdominal con la pérdida del injerto renal año del TR.
HR IC 95% P
Tipo de preservación
(Referencia PAN)
Doble balón 6,3 3,4-11,7 < 0,001
PAH 1,8 0,9-3,4 0,078
Introducción
26
Tabla adaptada del Informe de Donación y Trasplante de Donación en Asistolia. Disponible en:
http://www.ont.es/infesp/Memorias/INFORME%20DONACI%C3%93N%20EN%20ASISTOLIA%202017.pdf.
[Consultada el 10 de julio de 2019].
El tipo de preservación abdominal también influye en la incidencia de FRR, objetivando una incidencia de
FRR del 90% con la técnica de doble balón, del 81% con la PAH y del 72% con PAN (p= 0,016).
- En DA tipo III, no se ha observado diferencias en la supervivencia a 1 año en función del tipo de
preservación abdominal (p= 0,253), pero si se ha observado una menor incidencia de FRR con la PAN
con respecto al resto de técnicas (p< 0,001) (Fig.7) y una mayor incidencia de NFP con la PAH (20%)
con respecto al resto de técnicas donde la incidencias es < 7 % (p= 0,014) (Fig.8).
Fig.7. Incidencia de FRR según la técnica de preservación abdominal in situ. Figura obtenida del Informe de
Donación y Trasplante de Donación en Asistolia. Disponible
en:http://www.ont.es/infesp/Memorias/INFORME%20DONACI%C3%93N%20EN%20ASISTOLIA%202017.pdf.
Fig.8. Incidencia de NFP según la técnica de preservación abdominal in situ. Figura obtenida del Informe de
Donación y Trasplante de Donación en Asistolia. Disponible
en:http://www.ont.es/infesp/Memorias/INFORME%20DONACI%C3%93N%20EN%20ASISTOLIA%202017.pdf.
Introducción
27
En resumen, en el momento actual la PAN se considera la mejor técnica de preservación abdominal in situ,
especialmente cuando se realiza extracción hepática de manera conjunta. Esto explicaría la evolución de
las técnicas de preservación abdominal a lo largo del tiempo. En DA tipo II y tipo III se observa un aumento
progresivo de la PAN y un descenso de la técnica de doble balón (Fig.9 y 10).
Fig.9. Evolución temporal de los tipos de preservación abdominal (N y porcentaje) de los DA tipo II. España
2012-2017. Figura obtenida del Informe de Donación y Trasplante de Donación en Asistolia. Disponible
en:http://www.ont.es/infesp/Memorias/INFORME%20DONACI%C3%93N%20EN%20ASISTOLIA%202017.pdf.
Fig.10. Evolución temporal de los tipos de preservación abdominal (N y porcentaje) de los DA tipo II. España
2012-2017. Figura obtenida del Informe de Donación y Trasplante de Donación en Asistolia. Disponible
en:http://www.ont.es/infesp/Memorias/INFORME%20DONACI%C3%93N%20EN%20ASISTOLIA%202017.pdf.
Introducción
28
B. Tiempo de isquemia fría (TIF).
El TIF, es uno de los principales factores determinantes de los resultados funcionales del TR. Los injertos
procedentes de DCE y DA son más sensibles al TIF que los injertos procedentes de DE. Por tanto, el TIF
debe ser el menor posible.
Los injertos procedentes de DE deben ser trasplantados en un periodo de 18-21 horas(22), los procedentes
de DA en un periodo de 12 horas(40) y los procedentes de DCE en un periodo de 12-15 horas(62).
DME
El TIF se ha relacionado con una mayor probabilidad de FRR (OR: 1,041, IC 95%:1,036-1,045), lo que
indicia que por cada hora de TIF la odds de FRR se incrementa un 4%(63); con un mayor riesgo de pérdida
del injerto (HR:1,20; p< 0,01 cuando el TIF > 10 horas(64) o una HR:1,013 por cada hora de TIF(65)) y con
una mayor incidencia de RA. Se han observado niveles mayores de HLA clase I cuando el TIF > 15 horas
(66).
DA
Los injertos procedentes de DA son especialmente sensibles al TIF.
- En DA tipo II, se ha observado una tendencia a una peor supervivencia en injertos con TIF > 18 horas
(HR: 1,5, IC 95%:0,9-2,5), a una mayor incidencia de FRR (74% en ≤12 horas, 80% en > 12 horas,
p=0,139) y también parece que se relaciona con una mayor incidencia de NFP, según aumenta el TIF
(0 vs 13%, p=0,162).
En DA tipo III, el TIF ≤ 12 horas se relaciona con la supervivencia del injerto a 1 año (HR: 1,8, IC 95%: 1,1-
2,9; p=0,014), con la incidencia de FRR (48 vs 59%, p=0,001) y de NFP (3,7 vs 6%, p=0,099)(38).
C. Preservación ex situ.
La preservación es crucial y tiene como objetivo disminuir la actividad metabólica celular, disminuyendo el
gasto de ATP y el acúmulo de productos metabólicos.
a. Tipos de preservación ex situ.
Existen dos tipos fundamentales de preservación ex situ utilizadas en la práctica clínica(67):
Preservación estática fría (PEF): consiste en perfundir el riñón con una solución de preservación, para a
continuación sumergirlo en ella y colocarlo en un envase con hielo a una temperatura entre 0-4⁰C.
Introducción
29
Preservación dinámica en máquina: consiste en conectar la arteria renal a un circuito de perfusión en el
cual la solución de preservación circula de manera continua a través del riñón con un flujo y resistencias
determinadas. La solución de preservación puede ser acelular o un derivado sanguíneo. Los elementos
que definen la modalidad de la preservación en máquina son la temperatura y los parámetros de perfusión.
- Preservación hipotérmica en máquina (PHM): en este caso el líquido de preservación se mantiene a
una temperatura entre 4-10⁰C. El objetivo es enlentecer el metabolismo celular y contrarrestar los
efectos negativos de la isquemia. Combina la baja temperatura con la administración de un líquido de
preservación acelular tipo coloide que en la mayoría de los casos se trata de un almidón de Na-
gluconato/hidroxetil.
La PHM debe ser controlada por presión y no por el flujo, utilizando una presión baja (20-30 mmHg) en
el caso de los injertos renales para evitar lesiones secundarias.
Esta es la única modalidad que por el momento se ha introducido en la práctica clínica para injertos
procedentes de DA y DCE. El resto de modalidades se emplean de manera experimental(67).
- Preservación normotérmica en máquina: la temperatura se mantiene a 35-37⁰C. El objetivo es
restablecer el metabolismo celular normal al mismo tiempo que permite evaluar la viabilidad del injerto.
La preservación es oxigenada, requiriendo un transportador de oxígeno, que generalmente son los
hematíes. La presión de perfusión es próxima a la fisiológica, 70-85 mmHg en el caso del riñón.
El principal problema de este tipo de preservación es que si ocurre un fallo de bomba el injerto es
sometido a un periodo de isquemia caliente con el consiguiente daño secundario(68).
- Preservación subnormotérmica en máquina: la temperatura se mantiene a 20-25⁰C. Esto permite,
por un lado, evitar la lesión ocasionada por el frío y por otro, no aumentar las necesidades metabólicas
hasta tal punto de que se necesite un transportador de oxígeno. Se pueden utilizar soluciones de
preservación acelulares y celulares. La presión de perfusión renal que se emplea es de 40 mmHg(69).
- “Recalentamiento-oxigenado” controlado: consisten en aumentar la temperatura lentamente de un
injerto preservado con PEF a una temperatura de 20⁰C. El calentamiento rápido de un órgano de
hipotermia a normo o subnormotermia podría ocasionar disfunción mitocondrial(70).
b. Preservación en máquina.
i. Historia
La primera máquina de perfusión fue diseñada en 1935 por Charles Lindberg. El sistema permitía la
circulación pulsátil de fluidos a través de órganos. Estaba compuesto por tres compartimentos de vidrio: en
el superior se colocaba el órgano, el medio era un compartimento ecualizador de presión y en el
compartimento más inferior se colocaba el líquido de perfusión. El líquido de perfusión contenía múltiples
nutrientes (p.e. sangre, hemina, vitaminas). Al pasar por el compartimento medio que contenía gas a
Introducción
30
presión, permitía incorporar a la solución de preservación oxígeno, dióxido de carbono y nitrógeno y
posteriormente al órgano.
A partir de la década de 1960, tras la introducción de medicación inmunosupresora, se disparó el número
de trasplantes. Fue entonces cuando se asistió a un desarrollo importante de las máquinas de preservación.
Belzer, permitió la introducción clínica de las máquinas de preservación, tras comprobar que permitían
preservar riñones caninos hasta 3 días. Sin embargo, se trataba de un sistema complejo.
En 1969 Collins desarrolló la primera solución de preservación acelular. Dicha preservación permitió que
una vez que los riñones eran perfundidos con la misma se pudieran colocar junto con la solución de
preservación y a continuación almacenarse rodeados de hielo. Así se desarrolló el método de PEF.
En ese momento, se comprobó que los resultados funcionales eran similares con ambos métodos, de modo
que se abandonó la PHM por ser más compleja.
Posteriormente, la PHM sufrió un importante desarrollo, se desarrollaron nuevas soluciones de
preservación y salieron al mercado nuevos dispositivos de PHM(71).
Lo anterior, unido al aumento de la demanda de injertos y la disminución de injertos DE ha permitido la
expansión de la PHM junto con el desarrollo experimental de otras modalidades de preservación dinámica.
Por otro lado, la PHM permite valorar la viabilidad del injerto de forma preimplantacional, administración de
tratamientos y la resucitación del órgano(67).
ii. Mecanismo de acción.
Los mecanismos exactos por los que la PHM tiene efectos beneficiosos en los injertos renales no se
conocen con exactitud. Los efectos protectores de la PHM podrían estar explicados por varios mecanismos:
- La vasodilatación que se produce en el injerto tras la preservación. Esta vasodilatación podría mejorar
la reperfusión tras el implante mejorando la perfusión cortical y el aporte de nutrientes y oxígeno(72).
- La PHM ayuda a eliminar sustancias vasoactivas y proinflamatorias (efecto de lavado). Esto limitaría las
reacciones inflamatorias que se producen en el injerto tras el trasplante(73).
- Durante la PHM se produce un intercambio mayor de electrolitos y otras moléculas entre la solución de
preservación y el espacio intracelular con respecto a la PEF(74).
- La pulsatilidad de la PHM ocasiona “up-regulation” del Krüppel-like factor 2 (KLF2)(75). KLF2 es un
factor de transcriptor que atenúa la inducción de moléculas inflamatorias como la E-Selectina y molécula
de adhesión vascular tipo 1 (VCAM-1), regula la expresión de trombomodulina y activa la sintasa
endotelial de óxido nítrico (eNOS).
Introducción
31
iii. Modelos de máquinas de perfusión.
Existen dos modalidades principales de máquinas de perfusión: las controladas por presión y las
controladas por flujo. En la tabla 7 se exponen las máquinas de perfusión disponibles actualmente para la
perfusión renal (71).
Introducción
32
Tabla 7. Modelos de máquinas de perfusión.
Nombre del
sistema Compañía Órgano Descripción Regulación
LifePort Kidney
Transporter®
Organ Recovery
System Inc.
Riñón Portátil, solo un
riñón por
máquina.
Perfusión
hipotérmica
pulsátil.
Aprobación por
FDA en 2003.
Marca CE 2004
Sherpa
Perfusion®
Paragonix
Technologies Inc.
Riñón
Corazón
Perfusión
hipotérmica
oxigenada
Aprobación
FDA 2014.
WAVES®
RM3®
IGL-group Riñón Portátil,
Perfusión
hipotérmica
pulsátil de 1 o 2
riñones.
Marca CE
Aprobación por
FDA 2012
Kidney Assist® Organ Assist Riñón Portátil,
perfusión
pulsátil,
oxigenada.
Marca CE
Airdrive® Portable Organ
Perfusion
Riñón
Hígado
Pulsátil, Portátil. Marca CE
VASOWAVE® Smart Perfusion Riñón
Hígado
Estudios
preclínicos.
No aprobado en
humanos.
VIVIAN® TRANSPLANT
BIOMEDICAL
Riñón
Hígado
Corazón.
Hipotérmica
ultrasónica.
Estudios
clínicos
Marca CE
OrganOx® Organox®Limited Riñón*
Hígado
Normotermia
Estudios
clínicos.
Marca CE solo
para perfusión
hepática.
Ark Kidney® Ebers Riñón
Hígado
Normotermia
Estudios
preclínicos
No aprobado en
humanos
*El dispositivo para perfusión renal de OrganOx® presenta modificaciones con respecto a la preservación
hepática, realizadas por el grupo de Weissenbacher et al(76). Tabla adaptada de Gómez Dos Santos V, et
al (71).
Introducción
33
Life-port®
Life-Port® es el dispositivo más empleado. Se trata de una máquina de preservación portátil, que permite
la perfusión hipotérmica de un solo riñón en condiciones asépticas (Fig.11).
Funciona controlada por presión, con una presión media preestablecida de 30 mmHg. El dispositivo
mantiene la presión constante mediante ajustes continuos del flujo. Dispone de un rodillo peristáltico movido
por un motor eléctrico. Este es comprimido contra un componente rígido y es lo permite generar la
pulsatilidad del flujo.
El dispositivo tiene un apartado para colocar el hielo. El hielo no entra en contacto directo con el líquido de
perfusión, produciéndose un enfriamiento pasivo del mismo.
El dispositivo Life-Port® no permite, en este momento, la infusión de oxígeno de forma directa, pero algunos
centros han añadido al dispositivo un oxigenador externo.
Fig.11. Dispositivo Life-Por®t.
Imagen obtenida de https://www.organ-recovery.com/lifeport-kidney-transporter
RM3® y Waves®
Los dos pertenecen a la casa comercial “Waters Medical Systems”. RM3 es un dispositivo no portátil capaz
de preservar simultáneamente dos riñones (Fig.12). Emplea una bomba pulsátil y al contrario que el
dispositivo Life-Port® funciona controlado por flujo.
El dispositivo Waves® (Fig.13) es portátil y solo permite perfundir un riñón al mismo tiempo. Dispone de
una batería con duración de 24 horas y está formado por tres componentes: unidad de control, casete y
circuito de perfusión. Además, dispone de software de monitorización remota.
Ambos dispositivos funcionan controlados por flujo. Disponen de una bomba de membrana de
desplazamiento positivo, un diafragma y válvulas a ambos lados del mismo que permiten bombear el fluido.
Cuando el volumen de un compartimento aumenta (desplazamiento hacia arriaba del diafragma), la presión
Introducción
34
disminuye y el fluido se introduce en el compartimento. Cuando la presión del compartimento aumenta
(desplazamiento hacia abajo del diafragma) el fluido previamente introducido se fuerza a salir. Finalmente,
el diafragma se vuelve a desplazar hacia arriba ocasionando un nuevo desplazamiento del fluido y
terminando así un ciclo. El dispositivo calcula la resistencia dividiendo la presión media por el flujo. El flujo
inicial está preestablecido para producir una presión sistólica pico de 45 mmHg. El flujo se ajusta
continuamente para mantener dicha presión.
RM3 se oxigena a 500 ml/min utilizando oxígeno ambiente mediante una membrana oxigenadora.
La presión media y el flujo son mayores con RM3® y Waves® en comparación con Life-Port®(77). Ambos
dispositivos utilizan un transductor de presión conectado al lado arterial de la bomba de perfusión para
detectar los cambios en la presión arterial a tiempo real.
Fig.12. Dispositivo RM3®. Fig.13. Dispositivo Waves®.
Imágenes obtenidas de https://wtrs.com/portfolio/rm3/
Airdrive®
Se trata de un dispositivo desechable y portátil, con una capacidad de transporte ≥ 12 horas. El sistema
incluye: líquido de perfusión, botella con oxígeno y una unidad de control de presión, flujo y temperatura
(Fig.14).
El gradiente de oxígeno es generado por un cilindro. Las válvulas de gas y el sistema de medición de
presión dependen de una batería no recargable de 12 voltios. Todos los componentes se encuentran
rodeados por un recipiente de poliestireno para su correcto aislamiento y dispone de 4 paquetes a -20⁰C
colocados debajo de la carcasa donde se coloca el riñón para mantener la temperatura fría.
Por el momento, solo se han realizado estudios experimentales en animales y con hígados humanos (71).
Introducción
35
Se trata de un dispositivo controlado por oxígeno, con una bomba que se desplaza y permite controlar la
presión pulsátil del fluido y la oxigenación del mismo.
Fig. 14. Dispositivo Airdrive®.
Imagen obtenida de http://www.qrsinternational.nl/medical-devices/portable-organ-perfusion-airdrive/
Sherpa Pak®
Se trata de un dispositivo de preservación estática, de un solo uso, que mantiene la temperatura estable
entre 4-8⁰C durante un periodo máximo de 30 horas(78) (Fig.15).
Fig. 15. Dispositivo Sherpa Pak®.
Imagen obtenida de https://paragonixtechnologies.com/sherpapak-cardiac-transport-system/
Kidney Assit®
Se trata de un dispositivo de preservación dinámica controlado por presión, portátil y con una batería de 24
horas de duración. La solución de preservación recircula con presión constante gracias a una bomba que
además permite que el flujo sea continuo o pulsátil. Dispone de una membrana que permite la
administración de oxígeno. Permite la preservación en condiciones de hipo y normotermia (Fig.16 y 17).
Introducción
36
Fig.16 y 17. Dispositivo Kidney Assit®
Imagen obtenida de https://www.organ-assist.nl/products/kidney-assist/
VIVIAN®
Se trata de un dispositivo de PHM con ultrasonidos (Fig.18). Es transportable y válido para preservar un
único riñón. En junio de 2019, se publicaron los datos del estudio EMERGE, sobre la seguridad de su uso
en humanos(79).
Fig.18. Dispositivo VIVIAN®
Imagen obtenida de https://www.transplantbiomed.com/es/
OrganOx®
Se trata de un dispositivo diseñado para perfusión en normotermia hepática. Para la perfusión renal, existen
menos estudios al respecto y el dispositivo disponible, es una adaptación realizada por Weissenbacher et
a (Fig.19)l(80).
Introducción
37
Es transportable y permite la perfusión de un solo riñón. Como solución de preservación de utilizan glóbulos
rojos en una suspensión coloidal que circulan a través de un circuito de circulación cardiopulmonar
adaptado. Dispone de una bomba, de una membrana de oxigenación e intercambio de calor. Un sistema
termoeléctrico controla la temperatura para mantenerla a 37ºC. Un sensor mide la presión de la arteria renal
y el control hemodinámico se controla basado en la presión arterial, realizando ajustes del flujo para
mantener la presión entre 70-100 mmHg, a través del control de la bomba centrífuga entre 1300-1500 rpm.
El flujo que circula a través del riñón se mide mediante un sensor ultrasónico externo. Los gases sanguíneos
se mantienen dentro de límites fisiológicos, mediante un concentrador de oxígeno y un compresor de aire,
que administran el oxígeno a 10 ml/min y el aire a 100 ml/min, respectivamente.
Fig.19. Dispositivo OrganOx® adapatado para la perfusión renal.
Imagen obtenida de Weissenbacher et al(80).
Ark Kidney®
Es un sistema de preservación multiorgánico, válido para preservar de manera alternativa hígado o riñón
(Fig.20). Diseñado para preservación en condiciones de normotermia y subnormotermia. Es transportable.
Dispone de 4 elementos que posibilitan la administración de nutrientes. Dispone de un oxigenador para el
intercambio de oxígeno y monóxido de carbono. Dispone de un sistema para la medición del volumen de
orina o bilis secretada, que automática se repone con líquido de perfusión. Realiza mediciones continuas
de la temperatura, oxígeno, hematocrito, presión, flujo y orina secretada.
Introducción
38
Fig. 20. Dispositivo Ark Kidney®.
Imagen obtenida de https://ebersark.life/images/ebers/files/ARK_Kidney
iv. Resultados funcionales de los injertos marginales
preservados con PHM.
No Función Primaria (NFP):
En el metaanálisis realizado por Martínez et al(81), en el que se incluyeron ensayos clínicos de PHM con
dispositivos Life-Port® y Waters® se observó un RR global de 0,92 (IC 95%: 0,73-1,10). No obstante, en
este estudio se realizó un análisis de sensibilidad donde se incluyeron los estudios de mayor calidad,
observándose entonces un RR: 0 ,69 (IC 95%: 0,39-0,96) que resultó estadísticamente significativo. En
este último análisis los estudios incluidos realizaron la preservación con Life-Port®.
Por tipo de donante, con el dispositivo Life-Port®:
- En DCE: disminuye de forma significativa la incidencia de NFP (12 vs 3%, p=0,04)(82).
- En DA: No se ha demostrado beneficios en NFP. (81,83–85).
Función Renal Retardada (FRR):
La PHM reduce de forma significativa la FRR de forma global en todos los tipos de injertos. El RR global
descrito ha sido de 0,79 (IC 95%: 0,71-0,88), como resultado del análisis que incluye estudios con Life-
Port® y Waters®. Tras el análisis de sensibilidad, en que se incluyen solo estudios con PHM con Life-Port®,
los resultados son similares, con un RR de 0,85 (IC 95%: 0,73-0,99) (81).
Introducción
39
Por tipo de donante:
- En DCE: disminuye de forma significativa el riesgo de FRR (RR: 0,85, IC 95%: 0,74-0,98). (82,86)
- En DA: disminuye de forma significativa el riesgo de FRR, habiéndose demostrado su beneficio tanto
en ensayos clínicos(83,84) como en metaanálisis(87,88). RR: 0,75, (IC 95%: 0,61-0,92).
Por otro lado, se ha descrito que cuando la FRR ocurre la duración tiende a ser 3-5 días más corta en los
injertos que reciben PHM con el dispositivo Life-Port®(89,90).
Supervivencia del injerto:
Por tipo de donante:
- En DCE: con el dispositivo Life-Port® se observa un aumento de la supervivencia a 1 y 3 años en
estudios del grupo de “Eurotransplant” (82,91,92). El HR a 1 año es de 0,35 (p= 0,022) (82) ; el HR a 3
años es de 0,47 (p=0,036)(92). Por otro lado, se ha observado que la diferencia en supervivencia se
hace más pronunciada si ocurre FRR (85 vs 41%, p=0,003)(82).
- En DA no se ha demostrado beneficio en supervivencia (83–85,88,91). En el metaanálisis realizado por
Deng et al (88) que incluye DCD preservados con Life-Port® y Waters® se obtuvo una HR de 0,64 (IC
95%: 0,28-1,46).
Rechazo agudo (RA):
Pocos estudios han analizado la incidencia de RA en función del tipo de preservación. En una revisión
sistemática realizada por O’ Callaghan et al(93), que incluyó estudios de preservación con Life-Port® y
Waters®, se encontraron solo 5 ensayos clínicos donde se analizó la incidencia de RA. De ellos, solo el
estudio de Watson se basó en una población de DA(85), el resto incluía una población heterogénea de
donantes. De todos ellos, solo Danielewicz et al(94), en su estudio realizado con Waters® demostró una
menor incidencia de RA en el grupo de PHM (50 vs 34%, p<0,01).
Treckmann et al(82), analizó la incidencia de RA en una población de DCE preservados con Life-Port®, no
encontrando diferencias estadísticamente significativas entre grupos (10 vs 8%, p=0,98).
Se ha relacionado la FRR con la incidencia de RA(95,96). Si la PHM reduce la incidencia de FRR podría
reducir de forma secundaria la incidencia de RA. Sin embargo, esto no parece confirmarse en los estudios
anteriormente descritos.
Introducción
40
Trombosis vascular (TV):
No se ha identificado ningún estudio que de forma específica analice la incidencia de TV en función del tipo
de preservación en DCE y DA. Moers et al, para una población fundamentalmente compuesta por DE
preservados con Life-Port® no encontraron diferencias significativas entre grupos(89).
Clásicamente, se ha creído que la PHM es especialmente útil en injertos con un TIF prolongado y que
injertos con un TIF corto no se beneficiaban de su uso. Otra creencia ha sido que en los injertos que se
preservan en máquina el TIF solo tiene un pequeño efecto en los resultados funcionales. No obstante, Kox
et al, demuestran en un estudio prospectivo que el TIF sigue siendo el principal factor de riesgo
independiente para el desarrollo de FRR en los injertos preservados en máquina en todos los tipos de
donantes (DE, DCE y DA) y que el máximo beneficio de la PHM se observa en injertos con un TIF < 10
horas (incidencia de FRR de 6,0 vs 28,1%)(97). Por otro lado, se ha observado que un tiempo de PEF
prolongado (> 6 horas) previo a la PHM tiene un impacto especialmente negativo en la incidencia de FRR
en injertos DA(98).
Por tanto, aunque se han demostrado los beneficios de la PHM en los resultados funcionales de los injertos
marginales es importante minimizar otros factores de riesgo modificables que influyen de manera
importante en los resultados del TR.
v. Costes.
Los recursos existentes en los sistemas nacionales de salud destinados a la financiación de los
medicamentos y tecnologías sanitarias con presupuestos públicos son cada vez más limitados. La
evaluación económica tiene como objetivos la descripción y el análisis de la relación entre los costes y los
resultados clínicos obtenidos tras el uso de diferentes opciones terapéuticas. Por lo tanto, son análisis que
van a ayudar en la asignación de los recursos y en la priorización de las opciones terapéuticas basándose
en el concepto de la eficiencia o coste-efectividad. Las evaluaciones económicas complementan las
evaluaciones de eficacia y seguridad. En algunas ocasiones, el uso de las opciones más coste-efectivas va
a lograr que el gasto global sea más bajo. Pero en otras muchas ocasiones, la utilización de las alternativas
terapéuticas más eficientes genera un mayor consumo de recursos, pero siempre acompañado de un
incremento de los resultados en salud alcanzados. Esto obliga a conocer si este coste adicional es asumible
por el Sistema Nacional de Salud (SNS) y aceptado socialmente en el medio donde se van a emplear estas
intervenciones terapéuticas.
Los análisis de coste-efectividad identifican, evalúan y comparan los costes y los beneficios clínicos
(efectividad) de diferentes alternativas terapéuticas, con el fin de determinar su eficiencia y poder emplear
este dato en la toma de decisiones en política sanitaria, y en política farmacéutica y de tecnologías
sanitarias en particular.
Introducción
41
Desde un punto de vista económico, la mejora de la preservación de los órganos destinados a TR ofrecería
una disminución en las tasas de órganos no viables, una disminución en la incidencia de FRR con la
correspondiente reducción de la estancia hospitalaria, el número de sesiones de hemodiafiltración
intrahospitalarias, la incidencia de RA y el número de biopsias y una disminución de la tasa de NFP en los
que además de las consideraciones previas hay que añadir la necesidad de la realización final de la
nefrectomía del injerto y la permanencia del paciente en TRS. Por otro lado, la mayor supervivencia del
injerto retrasaría el inicio de TRS y los costes derivados de la misma. A esto hay que añadir la mayor calidad
de vida de los pacientes trasplantados frente a los que se vuelven a precisar TRS.
Los costes de la máquina derivan del elevado coste de la adquisión inicial, aproximadamente 4.709-14.400
euros/máquina, su vida media (5 años aproximadamente), el pago de un seguro anual y la utilización de un
kit de perfusión desechable en cada PHM.
Demostrada en la literatura la efectividad de los dispositivos de PHM, a pesar de ser motivo de controversia
su coste-efectividad, en el año 2011 se introdujo en nuestro centro la PHM en el programa de TR de DCE
y DA. En ese momento nos propusimos evaluar el impacto potencial en términos de coste-efectividad de la
PHM mediante el dispositivo Life-Port®(99).
Múltiples estudios económicos, incluyendo el de nuestro grupo, han demostrado el beneficio de PHM con
respecto a la PEF en términos de coste-efectividad(100–102), coste-utilidad(100,101,103,104) y coste-
consecuencia(105,106).
1.5. Herramientas clínicas para predecir los resultados funcionales de los injertos marginales.
Los peores resultados funcionales de los donantes marginales hacen que el número de injertos rechazados
sea elevado, muchas veces basándose en variables con baja capacidad predictiva. En 2018, de los 4015
riñones eficaces, 990 (24,6%) no se trasplantaron, porcentaje que se ha mantenido estable desde 2009.
Las causas por las que se desecharon fueron(107):
- Características del donante en 250 riñones (25,3%). Destacando como causa principal la
ateroesclerosis (13,1%).
- Características del injerto en 710 riñones (71,7%). Destacando el “score” de la biopsia (19,2%), el
aspecto macroscópico del injerto (16,3%) y la mala perfusión en banco (16,3%).
- Características del receptor en 32 riñones (3,3%). Siendo la principal causa la no compatibilidad
(1,6%).
Actualmente, como herramientas predictoras de resultado se utilizan: índices de riesgo basados en
características demográficas y comorbilidades del donante y receptor; hallazgos histopatológicos evaluados
Introducción
42
según diferentes sistemas de clasificación o “scores” que valoran los distintos compartimentos, glomerular,
vascular e intersticial; parámetros de perfusión observados durante la PHM; evaluación del aspecto
macroscópico por parte del cirujano, masa renal o TIF.
1.5.1. Nomogramas e índices de riesgo.
En un intento de mejorar la capacidad predictiva de la clasificación DCE-DE basada solo en 4 variables se
han desarrollado múltiples índices de riesgo o “scores”, la mayoría de ellos con escaso valor predictivo.
“Kidney Donor Risk Index” (KDRI)
El más utilizado actualmente es el “Kidney Donor Risk Index” (KDRI) en su versión corta (“KDRI-donors
only”), que incluye solo variables del donante. Incluye 10 variables: edad, raza, HTA, DM, creatinina
terminal, muerte por ACV, peso, talla, VHC y DA. Todas son variables clínicas del paciente que se
relacionaron significativamente con la supervivencia del injerto en un análisis de casi 700.000 donantes
entre 1995 y 2005(108). El KDRI se trata de un índice fácil de construir, puesto que todas las variables se
conocen en el momento de la donación. Un valor de KDRI igual a 1,00 se corresponde con el donante
percentil 50 del año anterior. Un valor < 1,00 cataloga a un riñón como mejor y un valor > 1,00 como peor
que el riñón mediano del año previo. El “Kidney Donor Profile Index” (KDPI) es una extrapolación acumulada
del KDRI, de modo que se traspasa a una escala del 0-100% la calidad del órgano: un KDPI del 80%
significa que el 80% de los riñones del año anterior tienen mejor supervivencia que este.
Actualmente se emplea en Estados Unidos fundamentalmente para realizar la selección del donante en
función la puntuación obtenida en el “Estimated Post Transplant Survival” (EPTS)(109).
Por el momento, se ha realizado la validación del KDRI en el Reino Unido(110,111), Holanda(111) y
Canadá(112). En todos los casos la discriminación del modelo ha sido pobre (AUC): 0,62; 0,63 y 0,59;
respectivamente). En España no hay estudios formales de validación, solo se ha identificado un “abstract”
donde se observa que hay una mayor relación entre el KDPI y el riesgo de pérdida del injerto que con la
clasificación clásica de DCE(113).
“Deceased donor score” (DSS)(114)
Se construye con 5 variables de donante y receptor: edad del donante, HTA, TFG final, HLA mismatch
(número) y muerte por ACV.
A cada variable se le da una puntuación, cuyo rango es proporcional a su contribución en la ecuación de
regresión lineal en el modelo multivariante. El índice varía de 0-39 puntos y la puntuación se relaciona con
la supervivencia del injerto a 5 años y la TFG a los 12 meses. De modo que a mayor puntuación hay una
mayor probabilidad de pérdida del injerto.
Introducción
43
El modelo no se valida internamente y tampoco se han realizado estudios de validación externa.
“Donor Risk Score” (DRS)(115)
El modelo se construye con 10 variables del donante y receptor: CMV mismatch, raza negra, edad, TIF,
HLA-A mismatch, HLA-B mismatch, HLA-DR mismatch, HTA, DM, muerte por ACV. El índice se divide en
5 categorías que predicen la supervivencia del injerto a 5 años.
Para la validación interna, aplican el modelo a una parte de su población y comprueban que los resultados
obtenidos son similares. No obstante, no se construye el índice c-Harrell y por tanto, no se puede conocer
la discriminación de este modelo.
Este modelo no ha sido validado externamente.
“UK Kidney Donor Risk Index” (UKKDRI) (110)
Es un modelo predictivo que incluye 5 variables: edad del donante, historia de HTA, peso del donante,
estancia hospitalaria y empleo de adrenalina. El UKKDRI es 1,00 para un donante entre 40-59 años, de 75
Kg, sin HTA, con una estancia hospitalaria < 1 día y en el que no se ha administrado adrenalina. Un índice
<1,00 indica un menor riesgo de pérdida del injerto.
Este modelo solo ha sido validado internamente, obteniendo un índice c-Harrell de 0,62.
Anglicheau et al.(116)
Se trata de un modelo compuesto que combina variables clínicas e histológicas (Creatinina terminal ≥ 150
μmol/L, HTA del donante y GS ≥ 10%). El modelo compuesto predice mejor una TFG < 25 ml/min/1,72 m2
a 1 año, que el índice de Pirani o el DSS por separado. Por el momento, no se ha realizado validación
externa del mismo.
Cabría destacar que ninguno de estos modelos ha contemplado el tipo de preservación como variable que
pudiera influir en el resultado y la población de estudio incluye un número heterogéneo de TR que incluye
tanto injertos preservados con PEF como PHM, predominando los primeros. Teniendo en cuenta que se
recomienda la PHM(117) en injertos marginales sería necesario validar este tipo de modelos en una
población de injertos PHM.
En la siguiente tabla (Tabla 8) se exponen las características de los principales índices de riesgo.
44
Intro
du
cción
Tabla 8. Tabla comparativa de los diferentes índices de riesgo y sus valores predictivos.
Estudio N Variables incluidas Scores Resultados Valor predictivo
Nyberg et al.
2003(114)
34.324 Edad
HTA
TFG
HLA mismatch (nº de antígenos)
Causa de muerte (ACV/ no ACV)
DSS:
A(0-9 puntos)
B(10-19 puntos)
C(20-29 puntos)
D(30-39 puntos)
TFG a los 12
meses (ml/min):
A: 61,0
B:51,8
C:42,6
D:33,7
Supervivencia a 5
años:
A:82%
B: 79%
C:72%
D:65%
No especificado
Schold et al. 2005
(115)
45.850 Factores del donante:
CMV mismatch
Afroamericano
Edad
TIF
HLA-A mismatch
HLA-B mismatch
HLA-DR mismatch
HTA
Diabetes mellitus
Causa de muerte (ACV/no ACV)
DRS:
I (0-0,234)
II (0,234-0,524)
III (0,524-0,853)
IV (0,853-1,17)
V (>1,17)
Supervivencia a 5 años:
I: 76,7%
II:73,6%
III:66,3%
IV:54,8%
V:47,6%
No especificado
Rao et al. 2009 (108) 69.440 Factores del donante:
Edad
Raza
KDRI:
0,45-<0,79
0,79-<0,96
Supervivencia a 5 años:
< 0,79: 82%
0,79-<0,96:79%
Índice c-Harrell:
0,62
45
Intro
du
cción
HTA
Creatinina terminal
Causa de muerte (ACV/no ACV)
Altura
Peso
DA
VHC
HLA-B mismatch (nº de antígenos)
HLA-DR mismatch (nº de antígenos)
TIF
TR dual
TR en bloque
0,96-<1,15
1,15-<1,45
≥1,45
0,96-<1,15: 75%
1,15-<1,45: 66%
≥1,45:63%
Índice c-Harrell
entre el primer y
último quintil: 0,78.
Watson et
al.2012(110)
7.620 Edad del donante
HTA
Peso
Días de estancia hospitalaria
Uso de adrenalina
UKKDRI:
≤ 0,87
0,88-1,02
1,03-1,34
≥1,35
Supervivencia a 5 años:
≤ 0,87: 83,1%
0,88-1,02: 77,2%
1,03-1,34: 76,1%
≥1,35: 70%
Índice c-Harrell:
0,62
Anglicheau et al.
2008(108)
313 HTA del donante
Creatinina terminal
%GS
Modelo compuesto:
PC=0 y GS <10%
PC=0 y GS ≥ 10%
PC≥1 y GS < 10%
PC ≥1 y GS ≥10%
TFG < 25 ml/min/1,73 m2:
PC=0 y GS <10%: 4%
PC=0 y GS ≥ 10%: 31%
PC≥1 y GS < 10%: 0%
PC ≥1 y GS ≥10%: 56%
AUC: 0,84
Tabla adaptada de Dare et al(118). PC (Parámetros Clínicos), GS (Glomeruloesclerosis)
Introducción
46
1.5.2. Parámetros de perfusión.
Jochmans et al. en un estudio prospectivo, analiza el valor predictivo de las RR durante la PHM,
demostrando que las RR al final de la PHM son un factor de riesgo independiente de FRR (OR: 21,28) y de
supervivencia del injerto a un año (HR: 12,33). No obstante, el AUC para predecir FRR fue de 0,58. Por
otro lado, no se analiza la capacidad predictiva de supervivencia al año (estadístico c-Harrell no
reportado)(119). Nuestro grupo, reportó resultados similares con un AUC de 0,58 (0,44-0,71)(120).
En otro estudio retrospectivo de injertos procedentes de DA, las RR en la primera hora (pero no después)
se relacionan con la FRR (OR: 2,35) y con NFP (OR: 2,04), pero de nuevo el poder predictivo es bajo (AUC:
0,61). Las RR no se relacionan con la supervivencia del injerto a 1 y 5 años(121).
De modo similar, Bissolati et al. (122) en un estudio retrospectivo en DCE observan que los injertos que
alcanzan unas RR ≤ 1,0 en la primera hora de PHM tienen una menor incidencia de NFP/FRR (11 vs 44%;
p=0,033) y descenso más rápido de los niveles de creatinina postoperatorios (Cr al 10º día postoperatorio:
1,79 mg/dL vs 4,33 mg/dL, p= 0,019). No obstante, cabría destacar, que se trata de un trabajo con muy
bajo tamaño muestral (N= 65) que considera como mismo evento NFP y FRR del injerto, cuando se tratan
de complicaciones diferentes y que no tienen por qué estar relacionadas.
Un estudio retrospectivo, ha demostrado la existencia de asociación entre el índice de flujo (flujo corregido
por las variaciones de presión) durante la preservación en PHM y la supervivencia del injerto en DA. De
nuevo el poder predictivo es bajo (AUC: 0,664)(123).
Tai et al, desarrollaron un modelo predictivo de FRR que incluían las RR al final de la PHM. El modelo que
incluye: RR terminal, hipotensión en la fase agónica del donante, creatinina terminal y causa de muerte
presenta un poder predictivo bueno (AUC: 0,85). No obstante, el modelo no ha sido validado(124).
No obstante, hay estudios que demuestran el buen resultado funcional de órganos con parámetros de
perfusión desfavorables (125–127). De modo, que no se recomienda desechar órganos por parámetros de
perfusión desfavorables.
En un estudio retrospectivo, se asoció el valor de las RR con el porcentaje de fibrosis intersticial objetivada
en las biopsias preimplante(128).
1.5.3. Histología.
La biopsia pretrasplante en donantes marginales se emplea para evaluar la calidad del injerto y determinar
la existencia de enfermedad renal preimplante.
Introducción
47
Los componentes de GS, fibrosis intersticial y afectación vascular son los parámetros más utilizados y que
han demostrado asociación con los resultados funcionales(129–131). No obstante, sigue sin aclararse si
existe interacción entre los parámetros histológicos y factores de riesgo de donante y receptor. En un
estudio de DCE, el grado de GS se relacionaba con el riesgo de desechar el injerto, pero no con el riesgo
de FRR o pérdida del injerto(132).
Se han desarrollado escalas de riesgo para la valoración pretrasplante como las de Pirani (también llamada
Remuzzi score)(133) y Maryland Aggregated Pathology Index Score (MAPI)(134). Otras escalas, como los
criterios de Banff ideadas originalmente para evaluar el daño crónico del injerto se están empleando
también para categorizar las biopsias preimplante.
Escala Pirani (Remuzzi)
La escala de Pirani asigna una puntuación de 0 a 3 a cada elemento: glomerulopatía, afectación vascular,
tubular e intersticial. Los injertos con una puntuación de 0-3 son candidatos a trasplante único, los injertos
con una puntuación de 4-6 son candidatos a trasplante doble y los injertos con una puntuación ≥ 7 se
desechan. De esta manera, el grupo de trabajo de Remuzzi ha demostrado mejores resultados con injertos
DCE cuando se emplea la biopsia preimplante que cuando no se utiliza y unos resultados similares a los
DE(133). No obstante, el seguimiento medio es corto (23 meses de media) y se cuestiona el empleo de
trasplante doble. Otro inconveniente de esta escala es que el peso de cada variable se establece de forma
arbitraria.
Escala de MAPI
La escala de MAPI tiene en cuenta los siguientes componentes: hialinosis arteriolar, fibrosis periglomerular,
cicatrización, porcentaje de GS y el estrechamiento de la luz vascular. Por cada punto de aumento en la
escala se produce un incremento del riesgo relativo del 21% de pérdida del injerto. El modelo predictivo
tiene un AUC de 0,74, buena (135).
Inconvenientes de las biopsias preimplante:
- Error en la determinación
Existe una importante variabilidad interobservador entre los patólogos, especialmente para valorar el
componente intersticial. La precisión de la evaluación de GS depende del número de glomérulos obtenidos
en la biopsia, siendo necesario un número mínimo de 25(136). Por otro lado, las biopsias frías no son fiables
para la evaluación de la celularidad mesangial, el engrosamiento de la pared vascular, algunas lesiones
diabéticas, microtrombos y necrosis tubular aguda(137).
Introducción
48
- Incremento del TIF
La fijación de la biopsia en formalina seguida de la sección con parafina mejora los resultados de la biopsia
fría(137), pero generalmente tarda 4-5 horas. Los beneficios de la biopsia deben ser valorados en el
contexto de un incremento del TIF. Los injertos procedentes de DA y DCE probablemente son los que más
se benefician de una biopsia preimplante, pero también son los que más se afectan por el TIF. Existe
controversia en la literatura sobre la toma de decisiones en función de los resultados de la biopsia. Por un
lado, el empleo de biopsia podría incrementar el número de injertos que se rechazan sin que haya un
detrimento claro en la supervivencia(138). Por otro lado, hay cierta evidencia para apoyar el papel de la
biopsia. Los parámetros que se asocian de forma independiente con la pérdida del injerto a años son: GS
≥ 15%, cociente pared/luz de arteria interlobular ≥ 0,5, fibrosis periglomerular, hialinosis arteriolar o
cicatrización. Sin embargo, la importancia relativa de cada parámetro no es bien conocida.
1.5.4. Biomarcadores en líquido de preservación.
Se ha estudiado el papel de diferentes moléculas en el líquido de perfusión. Entre ellas destaca: lactado
deshidrogenasa (LDH), glutatión-S-transferasa (GST), N-acetil-ᵝ- glucosaminidasa (NAG), proteína
cardiaca citoplasmática transportadora de ácidos grasos (H-FABP). Los niveles de GST, NAG y H-FABP
al final de la PHM se relacionan con el riesgo de FRR, pero no con la NFP y la supervivencia del injerto. De
ellos la concentración de GST es el marcador con mayor poder predictivo, aunque sigue siendo moderado
(AUC: 0,67)(139). Por tanto, estos no son una herramienta que permitan desechar injertos al no tener
poder predictivo para identificar injertos con mayor riesgo de NFP o peor supervivencia(140). La
concentración de biomarcadores no se correlaciona con las RR durante la PHM ni tampoco con el TIF,
sugiriendo que pueden reflejar distintos aspectos de daño renal y ofrecer información adicional.
Hoogland et al. observaron que la concentración de LDH e IL-8 en injertos DA se relacionaba con NFP y
FRR. No obstante, la precisión diagnóstica fue pobre para ambos marcadores(141).
Los niveles de microRNAs (miR) en el líquido de preservación también se han estudiado como marcadores
de lesión renal(142). Su expresión puede alterarse como consecuencia del daño por isquemia reperfusión
y se relacionan con el control del ciclo celular en el túbulo proximal. Estos marcadores se han relacionado
con la recuperación vs fibrosis tras lesión aguda renal en modelos animales(143).
miR-21 determinado en el líquido de preservación a los 60 minutos se ha relacionado con la TFG a los 6 y
12 meses postrasplante(144). Más recientemente el grupo Roest en un estudio que utilizaba la
determinación de miRNAs en el efluente de lavado del injerto, mostraron la asociación del miR-505-3p con
el desarrollo de DGF en los injertos procedentes de DA con una elevada precisión diagnóstica,
representada por un AUC del 83,3%(145).
Introducción
49
Nuestro grupo está estudiado el papel de determinados miRs en el líquido de perfusión en el desarrollo de
FRR (miR-456-5p, miR-144-3p, miR-142-5p y miR-144-5p) y en la supervivencia del injerto a 1 año (miR-
130a-3p, miR-130e-5p y miR324-3p)(146). En un estudio preclínico de DA en un modelo animal de
autotrasplante, ha observado como el perfil de miRNAs podía ser modificado en condiciones de oxigenación
durante la PHM y por lo tanto ser predictores del metabolismo celular durante la preservación(147).
Por el momento, ningún estudio de microRNAs ha tenido aplicación en la práctica clínica.
1.5.5. Biomarcadores en orina.
Se han identificado diversos marcadores en orina que se relacionan con el riesgo de desarrollo de FRR y
supervivencia del injerto. Entre ellos, destaca el “neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)”. Se ha
relacionado con una FRR prolongada y una peor supervivencia del injerto. Sin embargo, su poder predictivo
es bajo (AUC:0,58)(60).
1.5.6. Índice de Resistencia (IR) determinado mediante ecografía doppler.
El estudio realizado por medio de ecografía doppler en el postrasplante inmediato permite identificar
modificaciones hemodinámicas inducidas por situaciones de disfunción renal como el RA, la FRR y la
toxicidad por anticalcineurínicos (149,150).
El estudio se realiza habitualmente en el primer y séptimo día postrasplante y en cualquier momento de
sospecha de disfunción del injerto. En un injerto normal el flujo diastólico es siempre anterógrado y el IR <
0,7. Un valor aislado de IR probablemente tenga poco valor, siendo de especial utilidad cuando se emplea
de forma secuencial. Por ejemplo, un incremento progresivo de IR en un injerto inicialmente funcionante es
sugestivo de RA, mientras que un IR elevado en el postoperatorio inmediato es sugestivo de FRR(149). No
obstante, hay que tener en cuenta que el valor del IR no solo depende del estado de la microcirculación
renal, sino que depende también de características arteriales y parámetros hemodinámicos sistémicos
(presión del pulso, función cardiaca, distensibilidad vascular y presión capilar pulmonar)(151).
Patel el al.(152), observaron que utilizando un punto de corte del IR de 0,7 la sensibilidad diagnóstica de
disfunción del injerto es del 78%, mientras que la especificidad es baja (40%). Esto autores no encontraron
diferencias en el IR entre los pacientes con disfunción del injerto en biopsia y los que no.
Un estudio ha intentado evaluar la relación entre los criterios de DCE (edad, creatinina terminal e HTA) y
los valores del IR en el postrasplante inmediato, no encontrando asociación(153). Nuestro grupo, ha
estudiado previamente si existe correlación entre el IR y las RR medidas durante la PHM no encontrando
correlación(154).
2. HIPÓTESIS
Hipótesis
53
El incremento de la demanda de órganos para trasplante y la limitación de donantes así como el cambio en
el perfil de los mismos ha obligado a la consideración de los denominados donantes marginales: DCE y
DA. La PHM ha demostrado en diversos estudios su capacidad para disminuir la incidencia de FRR en el
post-trasplante inmediato en ambos tipos de donantes y el incremento de supervivencia al año en DCE. Sin
embargo, sigue existiendo controversia respecto al impacto real de la PHM en el contexto de la práctica
clínica habitual. Las hipótesis de trabajo se exponen a continuación:
1. El impacto funcional y en supervivencia de la PHM varía en función del origen del injerto renal (o
tipo de preservación), local o importado (preservación completa o parcial, respectivamente).
2. La variación del impacto funcional y en supervivencia en función del origen del donante depende
de la duración del periodo de PHM.
3. La duración de la FRR está influenciada por las características del donante (edad, tipo de
donación), el TIF, el tiempo de permanencia en máquina y las RR objetivadas durante la PHM.
4. La PHM es coste-efectiva respecto a la PEF en las condiciones de la práctica clínica habitual.
5. Los modelos pronósticos de KDRI y clínico-patológico de Anglicheau et al. utilizados en otras
poblaciones no son válidos para predecir la supervivencia del injerto en nuestra población de
donantes marginales.
6. Los parámetros hemodinámicos durante la PHM: flujo y RR, así como parámetros clínicos del
donante (tipo de donación, edad del donante) y receptor (modalidad de TRS) podrían
comportarse como factores pronósticos que permitan predecir el resultado funcional post-
trasplante.
7. Las RR durante la PHM y el IR determinado mediante ecografía doppler en el postrasplante
inmediato presentan una buena capacidad diagnóstica de FRR.
3. OBJETIVOS
Objetivos
57
3.1. Principal:
- Determinar los resultados funcionales (FRR, NFP, TV, RA y supervivencia del injerto al año y a los 3
años) en los donantes marginales (DA y DCE) preservados ex situ con PHM de forma parcial (injertos
importados) y de forma completa (injertos locales) y analizar la influencia del tiempo de PHM en los
resultados.
3.2. Secundarios:
- Describir el perfil de donante marginal aceptado en nuestro hospital y de la población de receptores.
- Determinar factores relacionados con la duración de la FRR.
- Desarrollar un modelo económico que permita identificar si la PHM es coste-efectiva con respecto a la
PEF.
- Validación externa de nomograma “KDRI donors-only” y del modelo clínico-patológico propuesto por
Anglicheau et al.
- Construir un nuevo modelo predictivo adaptado a nuestra población de donantes marginales y
receptores.
- Determinar si existe concordancia entre las RR determinadas en el periodo preimplante y el IR
determinado en el postrasplante inmediato. Evaluar la validez interna y la precisión de las RR e el IR en
el diagnóstico de FRR.
4. MATERIAL Y MÉTODOS
Material y Métodos
61
4.1. Características del estudio.
Se llevó a cabo un estudio de cohortes prospectivo que incluyó injertos renales marginales (DA y DCE)
preservados de forma parcial (injertos importados) o total (injertos locales) con PHM y trasplantados en un
único centro de tercer nivel (Hospital Universitario Ramón y Cajal (HRyC), Madrid).
4.2. Población de estudio.
La población de estudio está constituida por hombres y mujeres con una edad igual o superior a 18 años y
que fueron receptores de un primer TR en el HRyC entre febrero de 2012 y septiembre de 2017.
Según datos de la Sección de Trasplante del Servicio de Nefrología, la lista de espera de pacientes para
TR en nuestro hospital ha evolucionado desde el 31 de diciembre de 2012 hasta el 31 de diciembre de
2017, disminuyendo de 102 en 2012 hasta 76 pacientes en 2017 (Tabla 9).
Tabla 9. Evolución del número de pacientes en lista de espera quirúrgica para TR.
Año 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Activos 85 89 81 64 72 65
Contraindicación Temporal
17 13 15 11 15 11
Total 102 102 96 75 87 76
Otros Hospitales 4 (5,0%) 8 (7,8%) 4 (4,2%) 10
(13,0%) 14 (16,1%)
4 (5,3%)
Otras Comunidades
7 (8,0%) 6 (5,8%) 7 (7,3%) 8
(11,0%) 6
(6,9%) 6
(7,9%)
Los pacientes que componen la lista de espera para trasplante, son propios y derivados de otras áreas
sanitarias. El HRyC presta fundamentalmente atención sanitaria al área 4 de Madrid*, pero con respecto al
TR es el centro de referencia también para los pacientes con ERT de los hospitales de Alcalá de Henares
y Torrejón.
*Nota: En la Comunidad de Madrid, La Ley 6/2009, de 16 de noviembre, (BOCM núm. 274, de 18 de noviembre),
de Libertad de elección en la Sanidad de Madrid, modifica la Ley 12/2001, de 21 de diciembre y organiza el
territorio de la comunidad de Madrid en un Área Sanitaria única. Aun así se siguen teniendo en cuenta las áreas
sanitarias contempladas previamente para la planificación sanitaria. El HRyC es el hospital de referencia de la
atención especializada del área Noreste (Área Sanitaria 4) (Fig.21).
Material y Métodos
62
Fig.21. Zonificación Sanitaria de la Comunidad de Madrid
El Área Sanitaria 4 es completamente urbana y se encuentra geográficamente situada en el cuadrante Noreste
del Municipio de Madrid, con un eje longitudinal Norte-Sur paralelo a la vía de circunvalación (M-30). Está
formada por los distritos de Ciudad Lineal, San Blas y Hortaleza (Fig. 22). El Hospital presta asistencia
especializada a 583.397 ciudadanos, según figura en la Memoria 2017 del HRyC.
Fig. 22. Distritos municipales que conforman la Gerencia de Atención Primaria Área 4.
Respecto a la procedencia de los injertos implantados durante este periodo ha sido la siguiente:
- Locales: 37,38% (80/214)
- Importados: 62,62% (134/214)
Material y Métodos
63
Atendiendo al tipo de donación (DA o DCE) la distribución de los injertos atendiendo al origen ha sido el
siguiente (Fig.23):
Fig.23. Distribución de los injertos atendiendo al tipo de donación y origen.
De los 80 injertos locales el 92,5% (74/80) procedieron de DCE y el 7,5% (6/80) de DA. De los injertos
importados el 88,8% (119/134) procedieron de DCE y 11,2% (15/134) procedieron de DA.
4.3. Selección de pacientes.
Los pacientes fueron seleccionados de forma consecutiva, atendiendo a los criterios de inclusión y
exclusión que se muestras en la tabla 10.
Tabla 10. Criterios de Inclusión y Exclusión de receptores renales.
Criterios de inclusión Criterios de exclusión
Pacientes ≥ 18 años.
Receptores de un primer TR.
Injertos procedentes de donantes marginales:
- DA
- DCE
Firma de consentimiento informado.
Seguimiento mínimo de 6 meses.
Pacientes < 18 años.
Receptores de segundo o tercer TR.
Injertos DE.
No firma de consentimiento informado.
Seguimiento inferior a 6 meses.
Datos de perfusión incompletos.
Material y Métodos
64
Finalmente, se incluyeron en el estudio un total de 214 receptores de un primer TR, que cumplían con los
criterios de inclusión y exclusión anteriormente mencionados y de los que se disponía de los datos de
perfusión hipotérmica pulsátil de forma completa (Fig.24).
Fig.24. Diagrama de flujo resultado de la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión a nuestra población
de donantes marginales.
4.4. Métodos.
4.4.1. Evaluación pretrasplante de los receptores renales.
Todos los potenciales receptores han sido evaluados previamente en consultas externas de TR de
Nefrología y Urología. Se trata de enfermos con ERT en situación de diálisis (DP o HD) o prediálisis.
Los aspectos generales que se evalúan en la consulta pretrasplante tienen el objetivo de:
- Excluir contraindicaciones (Tabla 11).
- Evaluar aspectos urológicos: cirugía urológica previa, disfunción de vaciado vesical (si el paciente
presenta diuresis residual).
- Asegurar la factibilidad técnica de la cirugía.
- Evaluar la potencial ventaja del TR sobre la supervivencia del paciente en función de sus
comorbilidades.
- Excluir neoplasias malignas concurrentes y respetar el tiempo de espera recomendado tras el
tratamiento previo de una neoplasia maligna (Tabla 12).
- Excluir infección concomitante.
- Evaluación de comorbilidades cardiacas y vasculares, diabetes mellitus.
- Excluir coagulopatías.
- Evaluar enfermedades médicas y psicológicas que puedan tener un impacto en el resultado y la
supervivencia del TR.
Material y Métodos
65
Tabla 11. Contraindicaciones de TR.
Neoplasias malignas no curables.
Infección aguda (incluyendo hepatitis B/C, VIH, VEB, tuberculosis, Treponema pallidum)
No adherencia al tratamiento inmunosupresor (trastornos psicológicos).
Comorbilidad grave que suponga un riesgo para la supervivencia del paciente.
Embarazo.
Tabla adaptada de Giessing M, Friedersdorff(11).
Tabla 12. Cánceres y tiempo de espera.
Tiempo de espera mínimo 2 años (recomendación general)
Bajo riesgo de recurrencia Valorar TR inmediato/ temprano (tumor renal extirpado localmente, cáncer de piel no
melanoma, tumor cervical in situ y cáncer de útero)
Otros tumores Decisión individual en función del tipo/TNM, grado tumoral, edad y comorbilidades del
paciente.
Tabla adaptada de Giessing M, Friedersdorff (11).
4.4.2. Evaluación de los potenciales donantes.
Una vez identificado un potencial donante en la unidad de cuidados intensivos (UCI) es importante realizar
una evaluación sistemática para:
- Determinar la causa de muerte: para excluir infecciones no controladas del sistema nervioso central
o neoplasias activas que puedan ser transferidas.
- Características clínicas del donante: enfermedades previas, hábitos tóxicos, riesgo de transmisión
de enfermedades o tratamientos previos que puedan comprometer la función de los órganos o transmitir
enfermedades.
- Perfusión y oxigenación de los tejidos.
En el caso particular de la DA tipo III hay 2 situaciones clínicas principales que pueden originar casos de
donación:
- Pacientes con patología neurológica grave con pronóstico funcional catastrófico y en los que la
evolución a muerte encefálica no sea previsible. Estos serían la gran mayoría de los casos de donación
en asistolia tipo III.
- Patologías médicas respiratorias o cardiológicas con evolución y pronóstico desfavorable, en los que
las medidas terapéuticas aplicadas han resultado ineficaces.
En el HRyC, de acuerdo con el documento de consenso nacional de 2012 Donación en asistolia en España:
situación actual y recomendaciones(155), se establecen entre otras las siguientes recomendaciones:
Material y Métodos
66
- Se consideran potenciales donantes en asistolia tipo III aquellos pacientes en que se ha decidido
conjuntamente con la familia la LTSV y en los que se espera que, tras la retirada de estas medidas, se
produzca la PCR dentro de un periodo de tiempo que sea compatible con la donación de órganos.
- En general se establece un límite de edad de 65 años.
- Se recomienda que el tiempo transcurrido entre la extubación y la PCR no sea superior a 2 horas.
En todos los donantes debe ser recogida y evaluada la duración de los tiempos de isquemia. El TIF y los
TIC, en el caso de la DA, son elementos críticos. En general, en el HRyC se intenta no aceptar órganos
con un TIF de > 24 horas. En el caso de la DA tipo II el TIC debe ser < 150 minutos y en tipo III el TIC total
< 60 minutos y TIC funcional < 45 minutos.
4.4.3. Proceso de extracción y preservación regional.
Nuestro centro es extractor y receptor de injertos renales. Realiza la extracción en donantes
intrahospitalarios procedentes de DME y de DA tipo III desde agosto de 2016. También recibe injertos
procedentes de DME, DA tipo II y tipo III de donantes extrahospitalarios.
El proceso de extracción renal es variable entre centros y en función del tipo de donación. Para la
extracción en DME en nuestro centro se realiza la técnica de extracción abdominal multiorgánica clásica,
que incluye las siguientes etapas:
1. Incisión y exposición:
El donante se coloca en posición de decúbito supino con los miembros superiores en abducción. Se
realiza una incisión en cruz, longitudinal desde el esternón hasta la sínfisis del pubis y transversa a
nivel del ombligo. A continuación, los ligamentos redondos y falciformes se seccionan. Se
inspeccionan los órganos abdominales de forma sistemática para descartar patología.
2. Acceso retroperitoneal:
Incisión en peritoneo parietal: desde la arteria iliaca externa, lateral al colon derecho y hasta el ligamento
hepatoduodenal.
Liberación del colon derecho: incisión en el espacio parietocólico derecho desde el ciego hasta la flexura
hepática y maniobra de Kocher (movilización medial del duodeno).
Liberación del duodeno y yeyuno: la disección retroperitoneal se amplía por el lado izquierdo hasta la flexura
duodeno-yeyunal exponiendo y seccionando el ligamento de Treitz. La vena mesentérica inferior se liga en
la fosa duodenal en el caso de extracción solo renal.
3. Acceso vascular:
Material y Métodos
67
Control de la aorta y cava distal: se disecan aorta y cava distales por encima de la bifurcación iliaca y se
referencian mediante 3 ligaduras.
Control de la aorta y cava proximales: la aorta abdominal y la vena cava inferior se disecan desde la
bifurcación hasta nivel hepático y de la arteria mesentérica superior (AMS). La arteria mesentérica inferior
se identifica y se liga. En este punto, si se va a realizar una extracción solo renal la AMS se liga y se
secciona y la vena cava inferior y la aorta se disecan y se dejan identificadas entre la AMS y el tronco
celiaco. En caso de extracción multiorgánica, tras la movilización hepática y la disección del esófago se
realiza la disección y referenciación de la aorta a nivel supracelíaco.
Canulación de la aorta y cava: Se realiza una incisión en la aorta por la que se introduce la sonda de
perfusión y se fija por medio de las ligaduras colocadas previamente. Se inicia la perfusión fría de Celsior
o UW al mismo tiempo que se coloca una sonda de drenaje en la cava. Se clampan la aorta y la cava
inferior para restringir el circuito de perfusión a los riñones y se coloca hielo pilé en la cavidad abdominal.
3. Fase de disección:
Liberación de uréteres y riñones: se disecan los uréteres intentando preservar los vasos periureterales y se
realiza la extracción renal. Que puede ser en bloque o por separado.
Donación y Extracción en DA:
El proceso de DA tipo III en nuestro centro se realiza de la siguiente manera: una vez obtenido el
consentimiento para la donación, se procede a la colocación de cánulas de NECMO en quirófano por el
equipo de cirugía cardiaca. A continuación, el donante vuelve a la UCI donde se realiza la LTSV y se espera
al fallecimiento. Se realiza la puesta en marcha de la NECMO y el donante se somete a un periodo de
recirculación de unos 60-120 minutos de duración. En este tiempo se traslada al quirófano de trasplantes
para iniciar de forma seguida la extracción multiorgánica. Por el momento, solo se extraen riñones e hígado.
En el proceso de extracción en DA hay que tener en cuenta el tipo de preservación abdominal in situ
empleada. En nuestro centro la técnica empleada en la PAN. Los injertos importados tuvieron una
preservación in situ heterogénea, aunque con un predominio de la PAN.
4.4.4. Evaluación del injerto.
Una vez realizada la extracción en los donantes marginales se realiza la cirugía de banco y se contemplan
para la aceptación o rechazo del órgano los siguientes parámetros:
- Lesiones durante el proceso de donación que impidan el implante del órgano: arteria, vena o uréter
seccionados.
- Hallazgos histológicos.
Material y Métodos
68
Criterios de biopsia. En el HRyC se biopsian todos los injertos procedentes de DCE y DA
(independientemente de la edad por protocolo del servicio de Nefrología).
Técnica de biopsia: se realiza una biopsia cortical en cuña, procurando que tenga un tamaño no
inferior a 5 x 5 x 5 mm e intentando no profundizar más de 1 cm. La biopsia debe contener al menos
25 glomérulos.
Técnica de preparación de la biopsia para evaluación histológica: se emplea la técnica de biopsia
por congelación. La ventaja es que es una técnica rápida por lo que disminuye el TIF, pero el
inconveniente es que no permite evaluar con fiabilidad otros compartimentos distintos al glomerular,
como se comenta en la introducción.
Criterios de exclusión: se considera un motivo de desestimación la presencia de un porcentaje de
GS en la biopsia por congelación de > 20%.
- Mala perfusión en banco renal.
La selección final del injerto se basa en la consideración conjunta de todos los elementos anteriores.
4.4.5. Preservación ex situ.
Los injertos implantados en nuestro centro han recibido dos tipos de preservación ex situ:
- PHM completa (injertos locales): una vez realizada la cirugía de banco se han preservado de forma
completa con PHM.
- PHM parcial (injertos importados): tienen un periodo previo de PEF que transcurre desde la extracción
hasta la conexión en máquina, una vez que llegan a nuestro centro y se realiza la cirugía de banco.
La máquina de perfusión utilizada ha sido el dispositivo Life-Port® (Organ Recovery Systems, Itaska, IL).
Los parámetros hemodinámicos (flujo y RR) son registrados de forma continua durante la preservación por
el dispositivo. Las RR son calculadas por LifePort® como:
Las soluciones de preservación utilizadas durante la extracción, perfusión en banco y preservación en frío
son variables entre centros. Las más utilizadas son: UW, HTK y Celsior; predominando este último en
nuestra población de injertos. Para la PHM se empleó en todos los casos KPS-1.
4.4.6. Técnica de implante renal.
En la mayoría de los casos se realizó un trasplante heterotópico en fosa iliaca, con predominio del lado
derecho. En caso de ateromatosis extensas que impidieron el implante en el lado derecho se realizó en
Material y Métodos
69
fosa iliaca izquierda. Cuando la ateromatosis en la arteria iliaca (externa, interna y común) impidió el
implante en fosa iliaca se realizó un trasplante ortotópico en fosa lumbar izquierda mediante anastomosis
término-terminal de arteria renal del injerto a arteria esplénica y anastomosis término-terminal de la vena
del injerto a vena renal o término-lateral a vena cava. Solo se realizaron 4 casos de trasplante ortotópico
(4/214: 1,9%).
La técnica de trasplante heterotópico se resume en los siguientes pasos:
1. Posición del paciente y creación del sitio quirúrgico: el paciente se coloca en decúbito supino,
ligeramente en hipextensión a nivel de la cresta iliaca. Acceso al espacio extraperitoneal mediante una
incisión pararrectal o de Gibson. Sección de los vasos epigástricos y del ligamento redondo en las
mujeres e identificación y rechazo del cordón espermático en varones. Disección de los vasos iliacos
en el lugar de la futura anastomosis.
2. Anastomosis vasculares: se realiza una anastomosis término-lateral de la vena y arteria del injerto a
los vasos iliacos externos. Generalmente, se comienza con la anastomosis venosa. Para la sutura se
emplean monofilamento no absorbible de 5 o 6/0.
3. Ureteroneocistostomía: en la mayoría de los casos se empleó una técnica extravesical según la
técnica de Barry, intubada con catéter doble J. La distribución de la técnica de reimplante ureteral se
expone con detalle en la sección de resultados. En todos los casos se colocó una sonda vesical que se
retiró al quinto día postoperatorio. El doble J se retiró a las dos semanas de la intervención.
4.4.7. Pauta de inmunosupresión.
Se realizó inducción mayoritariamente con el anticuerpo monoclonal frente a la cadena alfa del receptor
de la interleucina 2 (antígeno CD25) Basiliximab. En el caso de que el receptor presentara una situación de
hiperinmunización la inducción se realizó con la globulina antitimocito (Timoglobulina).
En todos los casos se realizó una pauta estándar de mantenimiento con prednisona, micofenolato y
tacrólimus
4.4.8. Ecografía doppler postoperatoria.
Todos los pacientes se realizan una ecografía doppler del injerto en las primeras 72 horas postrasplante
para valora la perfusión renal.
Material y Métodos
70
El IR se midió por un único observador (MRG) en las primeras 72 horas postrasplante y por un único
ecógrafo (Ecógrafo Toshiba Xario, Sonda convexa 3,5 MHZ) (Fig.25).
Fig.25. Ecógrafo Toshiba Xario.
El IR se calculó a partir de las señales obtenidas de 2-3 arterias renales segmentarias proximales (Fig.26).
El IR en ecografía doppler se define como:
Fig. 26. IR medido con ecografía-doppler.
4.4.9. Seguimiento de los receptores tras el alta.
Tras el alta los pacientes realizan el seguimiento en consultas monográficas de TR de nefrología.
Material y Métodos
71
4.5. Recogida de datos.
4.5.1. Cuaderno de recogida de datos y consideraciones éticas.
El cuaderno de recogida de datos denominado “base de datos de perfusión hipotérmica” (Anexo 1) fue
aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del HRyC el 2 de junio de 2014, autorizándose la
recogida de datos previos (Anexo 2). Los pacientes firmaron, además, un consentimiento informado para
la recogida de datos clínicos para la realización de este estudio (Anexo 3). Por otro lado, el Servicio de
Nefrología del HRyC dispone de un documento de autorización de recogida de datos asociado al
consentimiento informado para la realización del TR (Anexo 4).
Todos los candidatos a TR firmaron también el consentimiento informado para la realización del TR del
Servicio de Urología del HRyC (Anexo 5) y en todos los casos se rellenó la ficha de inclusión en lista de
espera de TR (Anexo 6).
4.5.2. Fuente de recogida de datos.
A continuación, se detallan los datos obtenidos de cada una de las fuentes utilizadas.
- Registro de donación renal de la Coordinación de Trasplantes de HRyC (Anexo 7): se recoge
información acerca de las características del donante, tipo de donación, causa de muerte, fecha y hora
de extracción, hora de conexión a PHM, etc. Dispone de un apartado para los resultados histológicos
de la biopsia fría y se adjunta en este registro la hoja de banco renal (Anexo 8).
- Parte quirúrgico (Anexo 9): se recogen datos sobre la técnica quirúrgica, tiempos de isquemia y
complicaciones intraoperatorias.
- Historia clínica de nefrología: en el informe de alta se recoge información acerca de tiempo de
hospitalización, características de los receptores, complicaciones postoperatorias, pauta de
inmunosupresión, etc. En los informes de consulta se recoge información sobre complicaciones tras el
alta y función del injerto.
- Parte quirúrgico: TIC, técnica de implante ureteral utilizada, complicaciones intraoperatorias.
- Análisis de laboratorio: creatinina y TFG preoperatoria, a las 6 horas, 1, 3, 7 días postrasplante y al
alta, a 1, 3, 6, 12, 24 y 36 meses postrasplante.
- Registro informatizado de parámetros de perfusión renal (Anexo 10): se trata de un registro continuo
de las RR y el flujo durante la PHM.
Material y Métodos
72
- Unidad de Contabilidad Analítica: costes basados en GRDs (Grupos Relacionados con el
Diagnóstico) que incluyen, costes directos de atención médica relacionada con el consumo de recursos
humanos, estancia hospitalaria, estancia en unidad de agudos de nefrología, necesidad de diálisis,
procedimientos diagnósticos como biopsia renal o nefrectomía en los casos de NFP (Anexo 11).
4.5.3. Periodo de recogida de datos.
El periodo de recogida de datos incluye desde febrero de 2012 hasta septiembre de 2017.
4.6. Resultados analizados, medidas y análisis estadísticos.
4.6.1. Definición de resultados.
- FRR: se definió como la no disminución de >10% las cifras de creatinina sérica en las primeras 48 horas
postrasplante, tras excluir RA o toxicidad por anticalcineurínicos.
- NFP: ausencia permanente de función del injerto.
- RA: el RA se definió por sospecha clínica (buena respuesta a intensificación del tratamiento
inmunosupresor) o por confirmación en biopsia.
- TV: para el diagnóstico se empleó ecografía doppler, identificando los siguientes hallazgos como
sugestivos de trombosis:
Trombosis venosa: ausencia de flujo venoso y señal arterial anómala con flujo diastólico invertido.
Trombosis arterial: ausencia de flujo arterial y flujo venoso.
En casos dudosos o con sospecha de afectación se utilizó la ecografía con contraste o la TC.
- Pérdida del injerto: vuelta del receptor a diálisis o aclaramiento de creatinina < 15 ml/min/1,73m2.
- Complicaciones postoperatorias: se dividieron en función de la clasificación de Clavien-Dindo. A su
vez se clasificaron entre:
Precoces: aquellas que en los primeros 30 días postoperatorios.
Tardías: aquellas que ocurrieron > 30 días postoperatorio.
4.6.2. Medidas.
- Variables continuas con distribución normal: se expresaron como media e intervalo de confianza.
La normalidad se comprobó utilizando el test de Shapiro-Wilk y mediante representación gráfica.
- Variables continuas con distribución no normal: se expresaron con mediana y rango intercuartílico.
- Variables categóricas: se expresaron como número absoluto y porcentaje.
Material y Métodos
73
4.6.3. Análisis estadísticos.
A. Estudio descriptivo de la población de donantes y receptores de injertos
marginales.
Para evaluar si existían diferencias entre las características basales de los donantes y receptores en función
del origen del injerto, se han empleado los siguientes tests estadísticos:
- Variables continuas con distribución normal y varianzas iguales para datos independientes: test de
Student para varianzas iguales.
- Variables continuas con distribución no normal para datos independientes: prueba U de Mann-Whitney.
- Variables categóricas: χ².
Para evaluar el comportamiento de los parámetros de perfusión (flujo y RR) de los injertos al principio y al
final de la PHM se ha empleado el test de Wilcoxon, debido a que son variables continuas con distribución
no normal y se trata de datos apareados.
B. Estudio analítico de los resultados funcionales de los injertos marginales
preservados en máquina: FRR, RA, TV y supervivencia del injerto.
FRR, RA y TV
En primer lugar se realizó un análisis univariante de regresión logística para analizar las diferencias en
FRR, RA y TV en función del origen del donante.
A continuación, se realizó un análisis multivariante de regresión logística para calcular el valor de la OR
ajustada para cada una de las variables anteriores en función del origen del donante. Para ello se creó un
modelo estimativo para cada una de las variables.
En los modelos estimativos multivariantes el interés se centra en estimar la relación entre una o más
variables independientes con la variable dependiente. En este caso las variables dependientes son FRR,
RA y TV.
Para la elaboración del modelo multivariante, se emplearon los siguientes pasos (Harrell et al)(156):
1. Especificación del modelo máximo: el número de variables incluidas en cada modelo se ha calculado
utilizando la fórmula m/10, siendo m= número de eventos.
Las variables incluidas en el modelo se han seleccionado en base a la evidencia descrita en la literatura.
2. Modelización: se empleó la estrategia hacia atrás (“backwards”). Es decir, del modelo inicial se van
eliminando variables de forma progresiva en base a la menor reducción (no significativa) en el ajuste
Material y Métodos
74
del modelo. Primero se comienza valorando la interacción y a continuación, la confusión, dos conceptos
importantes cuando se usan los modelos de regresión con un objetivo estimativo como el aquí
desarrollado. Interacción y confusión tienen que ver con la interferencia que una o varias variables
pueden realizar en la asociación entre otras:
a. Existe interacción cuando la asociación entre dos variables varía según los diferentes niveles de
otra u otras variables. No existe una única estimación del coeficiente de la variable de interés, sino
que habría una estimación para cada nivel de la otra variable.
b. Existe confusión cuando la asociación entre dos variables difiere significativamente según que se
considere, o no, otra variable, a esta última variable se le denomina variable de confusión para la
asociación.
3. El modelo final obtenido es el más sencillo posible (parsimonia). Esto implica la eliminación de variables
“significativas”, si no son variables de confusión del evento de interés.
Antes del análisis estadístico, se comprobaron los supuestos que permiten la aplicación del modelo de
regresión logística:
- Independencia de variables aleatorias: criterio del investigador.
- Linealidad del modelo: las variables continuas deben tener una tendencia lineal con el logaritmo de las
ODDS del evento. Esta linealidad se comprobó gráficamente (Anexo 12).
Duración de la FRR
Para determinar qué variables influyen en la duración de la FRR, se diseñó inicialmente un modelo
predictivo multivariante de regresión lineal.
Se utilizó un modelo predictivo porque el interés es predecir lo mejor posible la variable dependiente (en
este caso la duración de la FRR), usando un conjunto de variables independientes. La estrategia de
modelización ha sido similar a la utilizada con modelos estimativos, empleando también el método
“backwards”, pero con la diferencia fundamental de que en los modelos predictivos no hay que evaluar
confusión e interacción.
No obstante, no se cumplió un principio básico para poder aplicar el modelo: la variable “duración de la
FRR” no seguía una distribución normal. Ante esto se disponen de tres alternativas. De las tres de ellas, se
expondrán los resultados en el correspondiente apartado:
- Aceptar el modelo de regresión lineal múltiple, asumiendo las limitaciones del mismo.
- Normalizar la variable duración de la FRR: para ello se creó una nueva variable utilizando el logaritmo
de la FRR.
Material y Métodos
75
- Realizar un modelo de regresión de Cox multivariante, definiendo como evento, la incidencia de FRR y
como tiempo hasta el evento, el tiempo hasta el primer descenso de las cifras de creatinina a valores >
10 %.
Supervivencia del injerto
Para evaluar la supervivencia del injerto en función del origen del donante se empleó un modelo estimativo
de regresión multivariante de riesgos competitivos. Se trata de una modificación del modelo de Cox,
propuesta por Fine y Gray(157).
En este caso, el evento competitivo fue la muerte del receptor con injerto funcionante. Igualmente el modelo
tiene en cuenta las censuras, es decir, pacientes en los que no ocurre el evento durante el periodo de
observación y las pérdidas (en nuestro estudio no hubo pérdidas de seguimiento). En este caso, el evento
principal fue la pérdida del injerto. El parámetro obtenido se denomina seudohazard ratio (SHR) para
diferenciarla del Hazard Ratio (HR) obtenido por medio del modelo de Cox.
La estrategia de modelización se realizó de forma similar a los modelos estimativos de regresión logística
multivariante, utilizando la estrategia “backwards”.
Los resultados de supervivencia se expresaron gráficamente mediante el método de Kaplan- Meier.
Para evaluar si existían diferenciar en supervivencia entre grupos se utilizó el test de Log-rank.
Para aplicar el modelo de supervivencia, también se comprobaron los supuestos que permiten su utilización
(Anexo 12):
- Principio de linealidad de las variables: en este caso no es necesario comprobarlo porque no hay
variables categóricas con ≥ 3 categorías.
- Proporcionalidad de las SHR entre grupos: se evalúa mediante la representación gráfica.
- Buena bondad de ajuste: también se evalúa gráficamente comprobando que los valores observados y
predichos son similares en la gráfica de Kaplan-Meier.
Evaluación del efecto del tiempo de PHM en los resultados funcionales (FRR y supervivencia del
injerto)
- En la FRR: se realizó primero un modelo de regresión logística univariante y a continuación, un modelo
estimativo de regresión logística multivariante.
- En la supervivencia del injerto: se realizó un modelo univariante seguido de un modelo estimativo
multivariante de Cox modificado por Fine y Gray.
La estrategia de modelización fue igual a la expuesta anteriormente con la diferencia de que ahora la
variable dependiente es el tiempo de PHM (en horas).
Material y Métodos
76
C. Estudio de coste-efectividad de la PHM con respecto a la PEF.
Se realizó un análisis de coste-efectividad para la comparación de la PHM con el dispositivo Life-Port® y la
PEF en receptores de un TR procedente de DCE y/o DA, desde la perspectiva del HRyC siendo el horizonte
temporal el ingreso post-TR inmediato.
Los efectos considerados fueron la proporción de FRR e NFP. La construcción de un árbol de decisión
permitió la representación esquemática de las opciones disponibles ante el curso de acción de la
preservación de los injertos procedentes de DCE y/o DA y la descripción de los resultados potenciales.
Este tipo de modelo es adecuado cuando se evalúan enfermedades agudas con un horizonte temporal
corto, donde no suelen existir recaídas y recidivas de la enfermedad, y donde la mortalidad de los pacientes
suele ser similar en los grupos en comparación. Este tipo de modelos suelen ser determinísticos, lo que
significa que los datos incluidos en el modelo (efectividad, probabilidad y costes) se incorporan al mismo a
través de fórmulas algebraicas sin emplear técnicas de simulación para conocer la variabilidad de los datos
a lo largo de la modelización. En estos modelos determinísticos se utiliza una medida de tendencia central
(media o mediana) de los datos de la población objeto del estudio, ya que se asume que hay certidumbre
en estos datos y que no van a fluctuar de manera aleatoria debido al azar.
Se consideraron sólo los costes tangibles dada la dificultad del cálculo de los costes intangibles, que sin
duda existen asociados a la función del injerto en el periodo postoperatorio como son la incertidumbre o el
sufrimiento para el enfermo o su familia por la posibilidad del fracaso del TR y el regreso a TRS con la
consecuente pérdida de calidad de vida además del malestar o incomodidad que ocasionan procedimientos
diagnósticos o terapéuticos en ausencia de función del injerto.
Para el cálculo de costes se utilizaron datos proporcionados por la Unidad de Contabilidad Analítica del
HRyC en forma de datos agregados por GRD para cada paciente (Anexo 11). Durante el periodo de 2012-
2015, los datos están codificados atendiendo a la 9ª Modificación Clínica de la Clasificación Internacional
de Enfermedades (CIE-9-MC), habiéndose empleado el GRD 302 (Trasplante Renal). Durante el periodo
de 2016-2017, se ha empleado la nueva versión de codificación, la CIE-10-ES, donde el GRD
correspondiente al TR fue el 404 (Trasplante renal, excepto trasplante renal infantil y trasplante renal
cruzado). En esta nueva versión, el GRD se subdivide en cuatro categorías en función de la complejidad
de los pacientes y los costes correspondientes del ingreso. Éstas corresponden a los GRDs 440.1, 440.2,
440.3 y 440.4. Los costes por GRD incluyen:
- Costes Directos:
Recursos Humanos
Material sanitario y productos farmacéuticos
Funcionamiento
Material y Métodos
77
Estancia Unidad Hospitalización Nefrología
Estancia Unidad Hospitalización Agudos
Estancia en Unidad de Críticos Quirúrgicos
Cocina
Radiología
Bloque quirúrgico (tiempo de quirófano)
- Costes Indirectos:
Costes estructurales
Costes de utilización de otros servicios
Para la evaluación económica se consideraron periodos bianuales que permitieran observar la evolución
en el tiempo del coste-efectividad de la técnica: 2012-2013, 2014-2015 y 2016-2017. El periodo de 2016-
2017 es un periodo incompleto debido a que en septiembre de 2017 finalizó el periodo de recogida de datos
del estudio.
El análisis coste-efectividad incluyó el cálculo del cociente coste-efectividad medio que se obtiene para
cada alternativa, dividiendo los costes asociados al uso de la alternativa evaluada entre los resultados
alcanzados por la misma y los ratios incrementales o cociente coste/efectividad incremental que se calcula
mediante la división entre la diferencia de costes de las intervenciones evaluadas en el numerador y la
diferencia de efectividades en el denominador. Estos últimos resultan adecuados para comparar la
introducción de una nueva tecnología (la PHM) respecto a la ya empleada (PEF) y que permitiría conocer
el coste por unidad de resultado (disminución en el número de injertos con FRR y NFP) logrado gracias a
la utilización del procedimiento alternativo más efectivo. Se realizaron las representaciones vectoriales de
los ratios medios e incrementales.
Una vez analizados los resultados del análisis coste/efectividad, se debe llevar a cabo la interpretación de
dichos resultados, con el objetivo de facilitar la toma de decisiones en política sanitaria. La cuadrícula
coste/efectividad (Tabla 13) y la representación gráfica de los resultados en el plano coste-efectividad
facilitan su comprensión(158).
Material y Métodos
78
Cuadrantes azules: PHM coste-efectiva, cuadrantes grises: PHM no coste-efectiva.
La cuadrícula coste-efectividad considera los costes y la efectividad de la nueva tecnología y de su
comparador, en el caso que nos ocupa, de la PHM y la PEF, para determinar cuál de ellas es más eficiente
dependiendo de los resultados obtenidos y los costes generados.
Si la PHM fuera:
1. Más efectiva y menos costosa (celda G)
2. Más efectiva, con el mismo coste (celda H)
3. De similar efectividad, con menor coste (celda D)
sería considerada coste-efectiva.
Si la PHM fuera:
1. Menos efectiva y más costosa (celda C)
2. De similar efectividad, con costes más altos (celda F)
3. Menos efectiva, con el mismo coste (celda B)
no sería considerada coste-efectiva.
Existen otras 3 posibilidades:
1. La PHM puede ser más costosa y más efectiva (celda I), situación muy común en las
nuevas tecnologías.
2. La PHM puede ser menos costosa y menos efectiva (celda A).
3. La PHM puede presentar la misma efectividad y coste (celda E).
En el caso de las celdas I y A, sería necesario calcular el cociente coste-efectividad incremental, mientras
que en el caso E, deberían tenerse en cuenta otros factores antes de tomar la decisión final.
El plano coste-efectividad permite encuadrar la nueva opción terapéutica frente al comparador en un tipo
de categoría acorde al valor de su cociente coste-efectividad incremental. En el eje de ordenadas se refleja
Tabla 13. Cuadrícula de coste-efectividad.
Nuevo tratamiento vs
comparador Menor coste Similar coste Mayor coste
Menor efectividad
A
Calcular ratio
incrementa
B C
Dominada
Similar efectividad D
E
Considerar otros
factores
F
Mayor efectividad G
Dominante H
I
Calcular ratio
incremental
Material y Métodos
79
la diferencia de costes, mientras que en el eje de abscisas se muestra la diferencia de efectividad. De
acuerdo a la diferencia en costes y efectividad, la PHM se puede situar en uno de los siguientes escenarios
(Fig.27).
+ Coste
- Efectividad
IV
- Efectividad
+ Coste
(Dominada)
I
+ Efectividad
+ Coste
+ Efectividad III
- Efectividad
- Coste
(Dominada)
II
+ Efectividad
- Coste
(Dominante)
- Coste
Fig. 27. Plano de coste-efectividad.
En el cuadrante I, la PHM es más efectiva y más cara que el comparador. En este caso habrá que decidir
si el coste extra por conseguir cada unidad de efectividad adicional es de una cuantía razonable y asumible
por el SNS.
En el cuadrante IV, la PHM será menos efectiva y más costosa que el comparador, por lo que es una opción
dominada y nunca se utilizará en la práctica médica rutinaria.
En el cuadrante III, la PHM va a presentar una menor efectividad y un menor coste asociado respecto al
comparador. En este caso, sólo se utilizaría la nueva tecnología cuando exista una restricción muy severa
de recursos y sea necesaria la priorización de los mismos.
En el cuadrante II, la PHM presenta una mayor efectividad y un menor coste por lo que supondrá una opción
dominante y siempre debería utilizarse.
La interpretación de los cocientes coste-efectividad incrementales de los cuadrantes II y IV es problemática
porque en ambos casos su valor es negativo, pero las implicaciones en la toma de decisiones son
completamente diferentes(158).
Material y Métodos
80
D. Validación externa del índice pronóstico “KDRI-donors only”, del modelo
clínico-patológico propuesto por Anglicheau et al. y creación de un
modelo propio para predecir la supervivencia de injertos marginales
preservados con PHM.
Validación externa del índice pronóstico de supervivencia “KDRI donors-only’” en nuestra
población.
Se utilizó nuestra cohorte de injertos renales marginales para validar el “KDRI donors-only”. Las variables
que se emplean en el modelo original y los coeficientes se expresan en la siguiente tabla (Tabla 14):
Tabla 14.Variables del “KDRI donors-only” y coeficientes.
Características
de los Donantes.
Aplicable a: KDRI coeficiente KDRI componente “XBeta”
Edad (años)
Todos los donantes 0,0128 0,0128*(edad-40)
Donantes > 18 años -0,0194 -0,0194*(edad-18)
Donantes >50 años 0,0107 0,0107*(edad-50)
Talla (cm) Todos los donantes -0,0464 -0,0464*(talla-170)/10
Peso (Kg) Todos los donantes/peso <80
Kg -0,0199 -0,0199*(peso-80)/5
Raza Negra 0,1790 0,1790
Historia de
hipertensión HTA donante 0,1260 0,1260
Historia de
diabetes DM donante 0,1300 0,1300
Causa de muerte Causa de muerte= ACV 0,0881 0,0881
Creatinina sérica
final
Todos los donantes 0,2200 0,2200*(Cr-1)
Cr>1,5 mg/dL -0,2090 -0,2090*(Cr-1,5)
VHC VHC + 0,2400 0,2400
Donación en
asistolia Donación en asistolia 0,1330 0,1330
Tabla adaptada de “A Guide to Calculating and Interpreting the Kidney Donor Profle Index (KDPI)”(159)
Disponible en https://optn.transplant.hrsa.gov/media/1512/guide_to_calculating_interpreting_kdpi.pdf
[Consultado el 22 de julio de 2019].
El KDRI se calcula para cada donante particular sumando los componentes XBETA y a continuación
aplicando la función antilog (base e) a la suma, de la siguiente forma:
Material y Métodos
81
- XBETA: suma (puntuación de componentes de KDRI)
- KDRI_RAO: exp (XBETA)
En un siguiente paso, se normaliza el KDRI_RAO de manera que cuando el valor es igual a 1 corresponda
al donante mediano. El valor se obtiene por medio de la siguiente ecuación:
- KDRI_MEDIANO: KDRI_RAO/ factor de escala.
El factor de escala es la mediana de KDRI_RAO de todos los donantes del año previo del calendario.
La validación externa del “KDRI donors-only” se realizó por medio de:
- Calibración:
Se calculó la supervivencia a 1 y 3 años para los quintiles de KDRI en nuestra población y se comparó con
los resultados obtenidos en la población original (108) y en un estudio holandés de validación externa de
este modelo(111).
Los quintiles se definieron para los siguientes valores de KDRI:
0,45-0,78
0,79- 0,95
0,96- 1,14
1,15- 1,44
≥ 1,45
- Discriminación: se calculó utilizando el estadístico c-Harrell. El poder discriminativo del modelo se
considera:
Nulo cuando el c-HarrelI es de 0,5.
Aceptable cuando el c-Harrell es de 0,7.
Bueno cuando el c-Harrell es de 0,8.
Perfecto cuando el c-Harrell es de 0,9.
Validación externa del sistema Clínico-Patológico propuesto por Anglicheau para la predicción de
la supervivencia del injerto.
Este modelo clínico-patológico define cuatro categorías de riesgo para el desarrollo de una TFG < 25
mL/min/1,73 m2 al año del trasplante. Las cuatro categorías se establecen en base a la combinación de tres
variables:
- Creatinina terminal del donante: < o ≥ 150 μml/L (< o ≥ 1,70 mg/dL).
- HTA del donante.
- GS en biopsia fría pretrasplante: < o ≥ 10%
Material y Métodos
82
Las cuatro categorías de riesgo definidas por estas tres variables son:
- PC (Parámetros clínicos)= 0 + GS < 10%
- PC =0 + GS≥ 10%
- PC ≥1 + GS <10%
- PC ≥ 1 + GS ≥10%
Para la validación de modelo se definieron en nuestra población las mismas categorías que las propuestas
por Anglicheau et al.(116) y a continuación se comprobaron:
- Calibración: se calcularon las OR para una TFG < 25 mL/min/1,73 m2 para cada una de las categorías
clínico-patológicas y se compararon con los resultados obtenidos por Anglicheau at al. La comparación
se realizó de manera visual.
- Discriminación: mediante la construcción del AUC. De forma similar al estadístico c-Harrell para el
modelo de supervivencia, el poder discriminativo del AUC se considera:
Nulo cuando es de 0,5.
Aceptable cuando es de 0,7.
Bueno cuando es de 0,8.
Perfecto cuando es de 1,0.
Creación de un nuevo modelo predictivo de supervivencia del injerto con validez interna en nuestra
población.
Se construyó un modelo predictivo de supervivencia adaptado a las características de nuestros donantes
marginales. Para ello se definió de nuevo un modelo máximo formado por aquellas variables que
presentaron mayor valor de HR en el análisis univariante y a continuación, se aplicó una estrategia
“backwards” hasta obtener el modelo final.
Para la validación interna se emplearon los siguientes métodos:
- Calibración: se realizó mediante la comprobación gráfica, observando la similitud entre los resultados
observados y los predichos por el modelo.
- Discriminación: mediante el cálculo del estadístico c-Harrell.
A continuación, se creó un nomograma para calcular la probabilidad de supervivencia a un año de cada
injerto individual en función de sus características.
Material y Métodos
83
E. Estudio de concondancia entre las RR al final de la preservación y el IR
determinado mediante ecografía doppler en el postrasplante inmediato.
Para evaluar la concordancia entre RR e IR se empleó el coeficiente de correlación interclase (CCI). La
interpretación del CCI se expone en la tabla 15.
Como la variabilidad interobservador se consideró irrelevante, se empleó un modelo mixto de consistencia
de dos colas.
Tabla 15. Significado del valor del CCI.
Valoración de la concordancia según los valores del CCI
Valor del CCI Fuerza de la concordancia
>0,90 Muy buena
0,71-0,90 Buena
0,51-0,70 Moderada
0,31-0,50 Mediocre
<0,30 Mala o nula
La representación gráfica de la reproducibilidad se realiza mediante el método de Bland y Altman y el
método de Kaplan-Meier. Con el método de Bland y Altman una concordancia perfecta se produciría cuando
se genera una línea paralela al eje de abscisas con una ordenada igual a 0.
Se estudió la validez de ambas pruebas para el diagnóstico de FRR.
- RR = 0,3 se seleccionó como umbral para el diagnóstico de FRR.
- IR = 0,8 se seleccionó como umbral de disfunción del injerto.
Para evaluar la validez se emplearon los siguientes parámetros:
- Validez interna: Sensibilidad (S) y Especificidad (E).
- Valores predictivos: positivo (VPN) y negativo (VPP).
- Coeficientes de Probabilidad: Negativo (CPN) y Positivo (CPP).
- Cálculo de la precisión diagnóstica mediante el AUC.
La interpretación de los coeficientes de probabilidad es la siguiente:
- CPP >10: test excelente, CPP entre 5 y 10: test bueno, CPP entre 5 y 2: test regular, CPP <2: test inútil.
- CPN entre 0,5 y 1 test inútil, CPN entre 0,2 y 0,5: test regular, CPN entre 0,1 y 0,2: test bueno, CPN
<0,1: test excelente.
Material y Métodos
84
4.6.4. Programa estadístico y consideraciones para el análisis.
Se utilizó STATA 14®.
Todos los análisis estadísticos se realizaron asumiendo un nivel de significación del 5% y los contrastes de
hipótesis fueron bilaterales
5. RESULTADOS
Resultados
87
5.1. Estudio descriptivo de la población de donantes y receptores de injertos marginales.
5.1.1. Características de los injertos marginales y descripción del perfil de donante marginal aceptado en el HRyC.
Se incluyeron en el análisis un total de 214 injertos considerados marginales. El 37,4% (80/214) procedieron
de donantes locales mientras el 62,6% (134/214) fueron importados de otros centros extractores. Respecto
al tipo de donante, el 92,5% de los donantes locales fueron DCE y el 7,5% (6/80) fueron DA. En el grupo
de donantes importados, el 88,8% (119/134) fueron DCE y el 11,2% (15/134) fueron DA. No se encontraron
diferencias significativas en el tipo de donación en función del origen del donante (Tabla 16).
La procedencia de los injertos importados fue heterógenea. Las principales Comunidades Autónomas
(CCAA) que aportaron injertos fueron: Castilla y León con el 30,6% (41/134), seguida de la Comunidad de
Madrid con el 22,4% (30/134) y Galicia con el 14,2% (19/134) (Fig.28).
Tabla 16. Distribución de los donantes marginales aceptados en
función del origen del donante y el tipo de donación
Origen del donante
Locales Importados P
DCE 74 (92,5) 119 (88,8) 0,379
DA 6 (7,5) 15 (11,2)
Total 80 134 214
Número absoluto, (%)
Resultados
88
Fig.28. Distribución de los injertos importados por CCAA.
- Causa de muerte del donante.
En DCE las causas de muerte se distribuyeron de forma similar en donantes locales e importados, solo
encontrando diferencias estadísticamente significativas en las muertes por TCE. La muerte por TCE ocurrió
en el 2,7% (2/74) de los donantes locales, mientras que en los donantes importados ocurrió en el 12,6%
(15/119). La principal causa de muerte ambos grupos fue el ACV, representando el 83,9% de las causas
de donación (Tabla 17).
Tabla 17. Causa de muerte de los DCE.
Origen del donante
Causa de donación
en DCE. Locales Importados Total P
ACV
isquémico 6 (8,1) 15 (12,6) 21 (10,9) 0,329
ACV
hemorrágico 59 (79,7) 82 (68,9) 141 (73,7) 0,099
Traumatismo
craneoencefálico
(TCE)
2 (2,7) 15 (12,6) 17 (8,8) 0,018*
Anoxia cerebral tras
PCR 7 (9,5) 5 (4,2) 12 (6,2) 0,138
Otros 0 (0,0) 2 (1,7) 2 (1,0) 0,525
Total 74 119 193
Número absoluto, (%)
41
30
1910
107 6 5 21111
Origen de los injertos importados
C.LeónMadridGaliciaAndalucíaC.ManchaCanariasExtremaduraC.ValencianaP.VascoAragónR.MurciaAsturiasCataluña
Resultados
89
En cuanto a los tipos de DA, el 100% (6/6) donantes locales fueron DA tipo III. De los donantes importados,
el 66,6 % fue DA tipo II (10/15) y el 33,3% DA tipo III (5/15). Dentro de la DA tipo II, la mayoría fue tipo IIa,
solo habiendo un caso de donación tipo IIb
(Tabla 18).
Tabla 18. Distribución de la DA según la clasificación de Maastricht
modificada de Madrid.
Origen del donante
Tipo de DA Locales Importados Total P
II
0,012*
- IIa 0 (0,0) 9 (60,0) 10 (47,6)
- IIb 0 (0,0) 1 (6,6)
III 6 (100,0) 5 (33,3) 11(52,4)
Total 6 15 21
Número absoluto, (%)
- Características del proceso de donación en asistolia y técnicas de preservación in
situ/extracción utilizadas.
Por la particularidad de este tipo de donación, donde las características del proceso de donación y el tipo
de preservación in situ empleadas pueden influir en los resultados funcionales de los injertos, se detallan a
continuación ambos puntos.
En la DA tipo II, el tiempo mediano que transcurrió desde la PCR hasta el inicio de la RCP fue de 7,5
minutos (RIQ: 0-12). El TIC mediano fue de 126 minutos (RIQ: 123-145). Los detalles se pueden observar
en la tabla 19.
Tabla 19. Tiempo en minutos del proceso de donación en
los donantes tipo II de Maastricht.
Min Max Mediana RIQ
PCR-inicio de
RCP 0 15 7,5 0-12
Isquemia
caliente 117 147 126 123-145
En DA tipo III, se observó un tiempo mediano de TIC funcional de 11, 5 minutos (RIQ: 7-16) y un TIC total
mediano de 19 minutos (RIQ: 12-22) (Tabla 20).
Resultados
90
Tabla 20. Tiempo en minutos del proceso de donación en los
donantes tipo III de Maastricht.
Min Máx Mediana RIQ
TIC funcional 6 20 11,5 7-16
TIC total 10 26 19 12-22
Respecto al tipo de preservación abdominal, en la DA local se empleó la PAN en el 100% de los casos
(6/6). Por el contrario en la DA importada predominó la PAH como técnica de preservación abdominal in
situ, representado el 66,6% de los casos (10/15) (Tabla 21 y Fig.29). Atendiendo al tipo de donación, en la
DA tipo II predominó la PAH como técnica de preservación, representado el 80% de los casos (8/10). En
la DA tipo III el 54,5% (6/11) de los injertos recibieron una PAN como técnica de preservación, siendo ésta
la técnica predominante (Tabla 22).
Tabla 21. Tipo de preservación abdominal in situ empleada en función del
origen del donante.
Origen del Donante
Locales Importados Total P
PAH 0 (0,0) 10 (66,7) 10 (47,7) 0,012*
PAN 6 (100,0) 1 (6,7) 7 (33,3) 0,000*
Doble balón 0 (0,0) 1 (6,7) 1 (4,7) 1,000
ESR 0 (0,0) 3 (20,0) 3 (14,3) 0,526
Total 6 15 21
Número absoluto, (%).
Fig.29. Distribución del tipo de preservación abdominal en injertos de DA locales e importados.
10
7
13
Preservación abdominal in situ
PAH PAN ESR Doble balón
Resultados
91
Tabla 22. Tipo de preservación abdominal in situ empleada en función del tipo de
asistolia.
Tipo II Tipo III Total P
PAH 8 (80,0) 2 (18,2) 10 (47,6) 0,009*
PAN 1 (10,0) 6 (54,5) 7 (33,3) 0,063
Doble balón 0 (0,0) 1 (9,1) 1 (4,8) 1,000
ESR 1 (10,0) 2 (18,2) 3 (14,3) 1,000
Total 10 11 21
Número absoluto, (%).
A pesar del bajo número de injertos procedentes de DA en nuestro centro, lo que limita cualquier análisis
de datos, parece observarse una tendencia a un aumento de la PAN en los dos últimos años del estudio
(2016 y 2017), Fig.30.
Fig.30. Evolución temporal de las técnicas de preservación abdominal en los injertos procedentes de DA
locales e importados en HRyC.
- Características anatómicas del injerto y perfusión en cirugía de banco.
Lateralidad del injerto.
El 48,6% (39/80) de los injertos locales fueron derechos y el 51,3% (41/80) izquierdos. El 59,7 % (80/134)
de los injertos importados fueron derechos y el 40,3% izquierdos (54/134). No se han encontrado
diferencias estadísticamente significativas en la lateralidad del injerto en función de su origen (Tabla 23).
0
2
4
6
8
10
2012 2013 2014 2015 2016 2017
Núm
ero
abso
luto
Año
Evolución temporal de las técnicas de preservación abdominal in situ
Doble balón ESR PAH PAN
Resultados
92
Tabla 23. Lateralidad de los injertos en función del origen del donante.
Origen del donante
Locales Importados Total P
Derecho 39 (48,6) 80 (59,7) 119 (55,6)
0,092 Izquierdo 41 (51,3) 54 (40,3) 95 (44,4)
Total 80 134 214
Número absoluto, (%).
Número de arterias y existencia de parche.
La distribución del número de arterias por injerto fue la siguiente: en los donantes locales, el 77,5%
(62/80) tuvieron una única arteria y el 22,5% (18/80) dos; en los donantes importados, el 82,1%
(110/134) tuvieron una única arteria, el 8,9% (19/134) dos y el 2,3% (5/134) tuvieron 3 arterias (Tabla
24).
El 75,0% (60/80) de los injertos locales tuvieron arterias con parche y el 76,1% de los importados
(102/134) (Tabla 25).
Tabla 25. Existencia de parche arterial en función del origen del injerto.
Origen del donante
Locales Importados Total P
Existencia
de parche 60 (75,0) 102 (76,1) 162 (75,7) 0,853
Número absoluto, (%).
Tabla 24. Número de arterias por injerto en función de su origen.
Origen del donante
N⁰ Arterias Locales Importados Total P
1 62 (77,5) 110 (82,1) 172 (80,4) 0,478
2 18 (22,5) 19 (8,9) 37 (17,3) 0,091
3 0 (0,0) 5 (2,3) 5 (2,3) 0,160
Total 80 134 214
Número absoluto, (%).
Resultados
93
Número de venas y alargamiento de la vena con parche de vena cava.
La distribución del número de venas por injerto fue la siguiente: en los donantes locales, el 99,6%
(75/80) tuvieron una única vena y el 6,3% (5/80) dos; en los donantes importados, el 91,8 %(123/134)
tuvieron una única vena, el 3,7% (8/134) dos y el 1,4% (3/134) tuvieron 3 (Tabla 26).
El 42,5% (34/80) de los injertos locales y el 46,3% (62/134) de los importados presentaron un
alargamiento de la vena renal derecha del injerto con parche de vena cava (Tabla 27).
Tabla 26. Número de venas por injerto en función de su origen.
Origen del donante
N⁰ Venas Locales Importados Total P
1 75 (93,6) 123 (91,8) 198 (92,5) 0,488
2 5 (6,3) 8 (3,7) 13 (6,1) 0,934
3 0 (0,0) 3 (1,4) 3 (1,4) 0,294
Total 80 134 214
Número absoluto, (%).
Tabla 27. Alargamiento con parche de vena cava en función del origen del
injerto.
Origen del donante
Locales Importados Total P
Alargamiento
con parche de
vena cava
34 (42,5) 62 (46,3) 96 (44,9) 0,592
Número absoluto, (%).
Soluciones de preservación utilizadas.
Como se comentó en el apartado de Material y Métodos (MyM) las soluciones de preservación utilizadas
durante la extracción, perfusión en banco y preservación en frío fueron variables entre centros. Las más
utilizadas han sido: UW, HTK y Celsior; predominando este último en nuestra población de injertos. En la
tabla 28 se exponen las soluciones de preservación empleadas.
Resultados
94
Tabla 28. Soluciones de preservación empleadas
en injertos locales e importados.
n Frecuencia (%)
Celsior 177 82,7
UW 21 9,8
HTK 14 6,5
Eurocollins 2 0,9
Total 214 100,0
Características de la perfusión en cirugía de banco renal.
El 98,7% (79/80) de los injertos locales y el 96,3% (129/134) tuvieron una buena perfusión durante la
cirugía de banco renal (Tabla 29).
Tabla 29. Perfusión del injerto en banco.
Origen del donante
Locales Importados Total P
Alterada 1 (1,3) 5 (3,7) 6 (2,8)
0,287 Normal 79 (98,7) 129 (96,3) 208 (97,2)
Total 80 134 214 (100,0)
Número absoluto, (%).
- Detalles de la técnica quirúrgica.
Localización del implante.
En el 98,1% (210/214) de los casos se realizó un TR heterotópico en fosa iliaca, predominantemente en el
lado derecho. Solo se realizaron 4 casos de trasplante ortotópico (4/214: 1,9%).
Ureteroneocistostomía:
En el 88,3% de los casos (189/214) se empleó la técnica de Barry y en el 6,1% (13/214) la de Taguchi. Esta
última se dejó de realizar en 2014 por una mayor incidencia de complicaciones en el postoperatorio,
fundamentalmente en forma de hematuria. En los 4 casos de trasplante ortotópico se realizó una
anastomosis pieloureteral a la vía nativa del paciente. Se realizaron 5 trasplantes en pacientes con
derivaciones urinarias (4 tipo conducto ileal y 1 reservorio ileocecal) (Tabla 30).
Resultados
95
Tabla 30. Técnicas de implante ureteral empleadas.
n Frecuencia (%)
Extravesicales
- Barry 189 88,3
- Taguchi 13 6,1
Trasplante ortotópico:
anastomosis pieloureteral 4 1,9
Derivaciones urinarias:
anastomosis uretero-
intestinal.
5 2,3
Otras 3 1,4
Total 214 100,0
Las características basales de los donantes en función de su origen se describen a continuación:
- Edad:
La edad de los donantes locales fue inferior a la edad de los donantes importados (64,9 vs 75,8 años). Las
diferencias fueron estadísticamente significativas.
En la siguiente gráfica se muestra la distribución de la edad (Fig.31):
Fig.31. Histograma de frecuencias de la distribución de la edad de los donantes en función de su origen.
01
02
03
0
20 40 60 80 100 20 40 60 80 100
LOCALES IMPORTADOS
Fre
cu
en
cia
Edad Donantes (años)
Resultados
96
- Sexo:
La distribución por sexo fue similar en ambos grupos de donantes, con un leve predominio de varones en
ambos grupos (52,5% de varones en donantes locales y 54,9% en importados).
- HTA:
El 71,3% (57/80) de los donantes locales y el 66,2% (86/134) de los importados eran hipertensos, no
encontrándose diferencias estadísticamente significativas entre grupos.
- DM:
El 36,3% (29/80) de los donantes locales y el 26,2% (34/134) de los importados eran diabéticos.
- Índice de Masa Corporal (IMC):
El IMC se distribuyó de forma similar en ambos grupos, con una mediana de 27,5 en los donantes locales
y de 28,1 en los importados. La distribución del IMC se muestra en el siguiente histograma (Fig.32).
Fig.32. Histograma de frecuencias de distribución del IMC de los donantes en función de su origen.
- Creatinina terminal:
Las cifras de creatinina sérica terminal fueron similares en ambos grupos, con una mediana de 0,7 mg/dL
en los donantes locales y de 0,8 mg/dl en los importados. La distribución de la creatinina terminal se muestra
en el siguiente histograma (Fig.33).
01
02
03
0
20 30 40 50 20 30 40 50
LOCALES IMPORTADOS
Fre
cuen
cia
IMC
Resultados
97
Fig.33. Histograma de frecuencias de distribución de la creatinina terminal según el origen del donante.
- TIF:
Los injertos importados tuvieron mayor TIF que los locales, con una media de 17,3 frente a 15,6 horas. Las
diferencias fueron estadísticamente significativas. En el siguiente histograma se muestra la distribución de
los TIF (Fig.34).
Fig.34. Histograma de frecuencias de distribución de los tiempos de isquemia fría totales en función del origen
del injerto.
01
02
03
04
0
0 1 2 3 4 0 1 2 3 4
LOCALES IMPORTADOS
Fre
cu
en
cia
Creatinina Terminal (mg/dL)
01
02
03
04
0
0 10 20 30 0 10 20 30
LOCALES IMPORTADOS
Fre
cu
en
cia
Tiempo de Isquemia Fría (horas)
Resultados
98
- Tiempo de PHM y tiempo relativo de PHM:
Los injertos locales tuvieron un mayor tiempo de PHM que los importados, con una mediana de 14,5 frente
a 7,3 horas. Las diferencias fueron estadísticamente significativas, lo cual es lógico si atendemos al tipo de
preservación: como se comentó en MyM, los injertos locales se preservan de forma completa en máquina,
mientras que en los importados la PHM es solo parcial, con un tiempo previo de PEF. En el siguiente
histograma se muestra la distribución del tiempo de PHM (Fig.35).
Fig.35. Histograma de frecuencias de la distribución del tiempo de PHM en función del origen del injerto.
En cuanto al tiempo relativo de PHM (tiempo de PHM/TIF) fue mayor en los injertos locales que los
importados, con una mediana de 0,90 frente a 0,41. En el siguiente histograma se muestra la distribución
del tiempo relativo de PHM (Fig.36).
Fig.36. Histograma de frecuencias de la distribución del tiempo relativo de PHM en función del origen del
injerto.
01
02
03
0
0 10 20 30 0 10 20 30
LOCALES IMPORTADOS
Fre
cu
en
cia
Tiempo de PHM (horas)
01
02
03
0
0 .5 1 0 .5 1
LOCALES IMPORTADOS
Fre
cu
en
cia
Tiempo Relativo de PHM
Resultados
99
- GS:
El porcentaje de GS en la biopsia fría preimplante fue similar en ambos grupos, con una mediana del 7%
en los injertos locales y del 8% en los importados. En la siguiente gráfica se muestra la distribución de la
GS (Fig.37).
Fig.37. Histograma de frecuencias de la distribución del % de GS en función del origen del injerto.
En general, las características basales fueron similares en ambos grupos. Solo se encontraron diferencias
en la edad (los donantes locales fueron más jóvenes) y como es lógico pesar, los donantes importados
presentaron un TIF más prolongado que aquéllos de origen local. Lo mismo ocurre con el tiempo total de
PHM y el tiempo relativo de PHM donde los injertos locales son conectados a la máquina inmediatamente
después de su preparación en banco (por este motivo el tiempo relativo en máquina no es del 100%). La
tabla 31, resume las características basales de los donantes.
01
02
03
04
0
0 20 40 60 0 20 40 60
LOCALES IMPORTADOS
Fre
cu
en
cia
Glomeruloesclerosis (%)
Resultados
100
Tabla 31. Características basales de los donantes.
Locales Importados P
N 80 134
EDAD años; Mediana
(RIQ) 64,9 (58,6-77,7) 75,8 (68,4-81,2) 0,000*
Sexo (Varón/Mujer) n, (%) 42 (52,5)/ 38 (47,5) 73 (54,9)/ 60 (45,1) 0,735
HTA n, (%) 57 (71,3) 86 (66,2) 0,442
DM n, (%) 29 (36,3) 34 (26,2) 0,121
IMC, Mediana (RIQ) 27,5 (24,7-29,4) 28,1 (25,7-29,7) 0,276
Cr terminal (mg/dL),
Mediana (RIQ) 0,7(0,6-1,0) 0,8 (0,6-1,0) 0,182
TIF (horas), Media, IC
95% 15,6 (14,6- 16,6) 17,3 (16,6-17,9) 0,000*
Tiempo relativo de PHM,
Mediana (RIQ) 0,90(0,88-0,95) 0,41(0,30-0,58) 0,000*
Tiempo de PHM,
Mediana(RIQ) 14,5 (12,2-17,0 ) 7,3 (5,2-10,2) 0,000*
% GS ; Mediana (RIQ) 7,0 (2,6-11,0) 8,0 (4,0-11,0) 0,249
- Serologías de donantes y receptores. “Mismatch” o desequilibrios entre las serologías de
donantes y receptores.
Se han analizado los “mismatch” o desajustes entre serologías de donantes y receptores, cuando la
serología de los primeros es positiva y la segunda negativa. El “mismatch” entre donantes y receptores fue
del 0% para VHC, VHB y VIH y del 6,1% en el caso de CMV (Tabla 32).
Se realizó profilaxis con Vanganciclovir durante 3 meses en este 6,1% de receptores con “mistmach” para
CMV. Igualmente recibieron profilaxis todos los receptores que recibieron terapia de inducción con
timoglobulina o tratamiento para RA.
Resultados
101
Se aceptó un solo injerto con serología positiva para VHC en un receptor que también presentaba serología
positiva.
Tabla 32. Serologías de donantes y receptores y
proporción de receptores con “mismatch” serológico.
Serología
positiva Donante Receptor “Mismatch”*
VHC 1 (0,5) 15 (7,01) 0 (0,0)
VHB 0 (0,0) 5 (2,3) 0 (0,0)
VIH 0 (0,0) 2 (0,9) 0 (0,0)
CMV 147 (68,7) 175 (81,8) 13 (6,1)
Número absoluto, (% con respecto al total de injertos)
- Incompatibilidad o “mismatch” HLA donantes y receptores.
La mediana de incompatibilidades HLA fue de 7 (RIQ: 5-8) tanto para donantes y receptores locales como
para importados, sin encontrarse diferencias estadísticamente significativas (p= 0,475). De forma similar,
ocurrió con las incompatibilidades HLA-DR, con una mediana de 2 (RIQ: 1-2), tanto para donantes-
receptores locales como importados y con la incompatibilidad HLA-BA, con una mediana de 3 (RIQ: 3-4),
sin encontrarse tampoco diferencias estadísticamente significativas (p=0,167, p=0,365; respectivamente).
La distribución de las incompatibilidades HLA en función del origen del donante puede verse en las figuras
38,39 y 40.
Fig.38. Histograma de frecuencia de la distribución de las incompatibilidades HLA en función del origen del
injerto.
05
0
0 2 4 6 8 0 2 4 6 8
LOCALES IMPORTADOS
Fre
cu
en
cia
Incompatibilidades HLA
Resultados
102
Fig. 39. Histograma de frecuencias de la distribución de la incompatibilidad DR en función del origen del donante.
Fig. 40. Histograma de frecuencias de la distribución de la incompatibilidad BA en función del origen del donante.
5.1.2. Características de los receptores de injertos del HRyC.
- Edad:
La media de edad de los receptores de injertos locales fue de 56,6 años, mientras que la media de edad
de los receptores de injertos importados fue de 60,2 años, mostrando diferencias estadísticamente
significativas.
02
04
06
08
0
-2 0 2 4 -2 0 2 4
LOCALES IMPORTADOS
Fre
cu
en
cia
Incompatibilidad DR
05
0
-2 0 2 4 6 -2 0 2 4 6
LOCALES IMPORTADOS
Fre
cu
en
cia
Incompatibilidad BA
Resultados
103
En la Fig.41. se muestra la distribución de la edad del receptor en función del origen del injerto.
Fig.41. Histograma de frecuencias de distribución de la edad de los receptores en función del origen del
injerto.
- Sexo:
La distribución por sexo fue similar, con un predominio del sexo masculino en ambos grupos. El porcentaje
de varones fue del 66,3% en los receptores de injertos locales y del 72,4% en los receptores de injertos
importados.
- HTA:
El 78,8% (63/80) de los receptores de injertos locales y el 84,3% (113/134) de los injertos importados fueron
hipertensos.
- DM:
El 26,3% (21/80) de los receptores de injertos locales y el 30,6% (41/134) de los receptores de injertos
importados fueron diabéticos.
- IMC:
La mediana de IMC fue de 26,7 en el grupo de receptores de injertos locales y de 27,1 en el de importados.
01
02
03
0
20 40 60 80 20 40 60 80
LOCALES IMPORTADOS
Fre
cu
en
cia
Edad receptores (años)
Resultados
104
La distribución del IMC fue similar en ambos grupos (Fig.42).
Fig.42. Histograma de frecuencias de distribución del IMC de los receptores en función del origen del injerto
- Enfermedad vascular periférica:
El 23,7% (19/80) de los receptores de injertos locales y el 17,6% (23/134) de los receptores de injertos
importados padecía arteriopatía periférica.
- Cardiopatía:
El 25,0% (20/80) de los receptores de injertos locales y el 25,4% (34/134) tenía antecedentes de
enfermedad cardiaca.
- Modalidad de TRS:
La distribución de la modalidad de TRS utilizada en los receptores se distribuyó de forma similar entre
grupos. En los receptores de injertos locales el 48,7% (39/80) se encontraba en TRS con HD, el 25% (20/80)
en DP y el 26,3% (21/80) se realizó el TR en situación de prediálisis. En los receptores de injertos
importados el 41,8% (56/134) se encontraba en HD, el 22,4% (30/134) en DP y el 35,8% (48/134) recibió
el TR en situación de prediálisis.
- Tiempo en diálisis:
La mediana de tiempo en diálisis (HD y DP) antes de la realización del TR fue de 17,0 meses en los
receptores de injertos locales y de 16,2 meses en los receptores de injertos importados.
La distribución del tiempo en diálisis se observa en la Fig.43.
05
10
15
20
20 30 40 20 30 40
LOCALES IMPORTADOS
Fre
cu
en
cia
IMC receptores
Resultados
105
Fig.43. Histograma de frecuencias de distribución del IMC de los receptores en función del origen del injerto
- Grupo sanguíneo:
El 50,0% (107/214) de los receptores fueron del grupo A, el 3,3% (7/214) del grupo B, el 11,7% (25/214)
del grupo AB y el 35,1% (75/214) del grupo 0. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas
en la distribución del grupo sanguíneo en función del origen del donante (Tabla 33).
Tabla 33. Distribución del grupo sanguíneo en función del origen del donante.
Origen del donante
Grupo sanguíneo Locales Importados Total P
A 39 (48,8) 68 (50,8) 107 (50,0)
0,812
B 2 (2,5) 5 (3,8) 7 (3,3)
AB 8 (10,0) 17 (12,7) 25 (11,7)
0 31 (38,8) 44 (32,8) 75 (35,1)
Total 80 (100,0) 134 (100,0) 214 (100,0)
- Causas de ERT:
Las causas de ERT presentaron una distribución similar en receptores locales e importados. Las principales
causas de ERT fueron las nefropatías no filiadas y la nefropatía diabética, ambas con una prevalencia del
19,2%. A continuación, le siguieron las glomerulopatías con una prevalencia del 14,9%. La poliquistosis
representó el 13,6% de los casos, mientras que la nefroangioesclerosis y la nefritis intersticial supusieron
el 9,4% de los casos cada una (Tabla 34 y fig.44).
01
02
03
0
0 50 100 150 0 50 100 150
LOCALES IMPORTADOS
Fre
cu
en
cia
Tiempo en diálisis (meses)
Resultados
106
Tabla 34. Distribución de las causas de ERT en función del origen del injerto.
Origen del donante
Locales Importados Total P
Glomerulopatías 13 (16,2) 19 (14,2) 32 (14,9) 0,696
Nefropatía diabética 14 (17,5) 27 (20,2) 41 (19,2) 0,634
Poliquistosis 15 (18,8) 14 (10,5) 29 (13,6) 0,086
Nefroangioesclerosis 5 (6,2) 15 (11,2) 20 (9,4) 0,086
Nefritis intersticial 9 (11,3) 11 (8,2) 20 (9,4) 0,460
No filiada 15 (18,8) 26 (19,4) 41 (19,2) 0,907
Otras 9 (11,3) 22 (16,3) 31 (14,5) 0,299
Total 80 134 214
Número absoluto, (%).
Fig.44. Distribución de las causas de ERT en función del origen del injerto.
- Pautas de inmunosupresión utilizadas en receptores de TR:
Inducción.
En el 92,1% (197/214) de los receptores se realizó inducción con Basiliximab y en el 6,5% (14/214) con
Timoglobulina. En un 1,4% (3/214) no consta el dato sobre la inducción en la historia clínica, pudiendo
corresponder a que bien no se realizó inducción o esté dato no se ha recogido (Tabla 35).
0
5
10
15
20
25
Nef
ropa
tía d
iabé
tica
No
filia
da
Glo
mer
ulop
atía
s
Pol
iqui
stos
is
Nef
roan
gioe
scle
rosi
s
Nef
ritis
inte
rstic
ial
Otr
os
Causa de ERT (%)
Locales Importados Global
Resultados
107
Tabla 35. Pauta de Inducción empleada.
n Frecuencia (%)
Basiliximab 197 92,1
Timoglobulina 14 6,5
No realizada/No
consta 3 1,4
Total 214 100,0
Mantenimiento.
En todos los casos se realizó una pauta estándar de mantenimiento con prednisona, micofenolato y
tacrólimus.
Resultados
108
En la tabla 36 se resumen las características basales de los receptores de injertos locales e importados.
Tabla 36. Características de los receptores de injertos marginales locales e importados
en HRyC.
Locales Importados P
N 80 134
Edad (años), Mediana
(RIQ)
56,1 (49,6-67,8) 61,7 (51,5-68,3) 0,027*
Sexo (Varón/Mujer) n, (%) 53(66,3)/ 27(33,7) 97(72,4) / 37(27,7) 0,343
HTA n, (%) 63 (78,8) 113 (84,3) 0,197
DM n, (%) 21 (26,3) 41 (30,6) 0,455
IMC , Mediana (RIQ) 26,7 (23,9- 29,6) 27,1 (23,4- 30,3) 0,701
Enfermedad Vascular
Periférica n, (%)
19 (23,7) 23 (17,6) 0,274
Cardiopatía n, (%) 20 (25,0) 34 (25,4) 0,853
Modalidad
de TRS n,
(%)
HD 39 (48,7) 56 (41,8) 0,347
DP 20 (25,0) 30 (22,4)
Prediálisis 21 (26,3) 48 (35,8)
Tiempo en diálisis
(meses), Mediana (RIQ)
17,0 (6,5-27,0) 16,2 (7,8-30,7) 0,707
En general, las características basales fueron similares entre grupos, solo encontrando diferencias en la
edad de los receptores, que fue mayor en los receptores de injertos importados con una mediana de edad
de 60,2 años frente a 56,6 años de los receptores de injertos locales.
Como se observa en las características basales de los donantes (tabla 31), la edad de los donantes
importados también fue superior que la edad de los locales, con una mediana de 75,8 años de los primeros
frente a 64,9 años de los segundos.
Resultados
109
La diferencia mediana de edad entre donantes y receptores fue de 11,0 años (RIQ: 4,4-19,8) en el grupo
de injertos locales y de 14,5 años (RIQ: 7,8 -18,8) en el grupo de injertos importados, no encontrándose
diferencias estadísticamente significativas entre grupos (p=0,105). Por tanto, este hecho podría estar en
relación con el intento de ajustar la edad de donantes y receptores.
5.1.3. Parámetros de perfusión.
Se observó un aumento del flujo y una disminución de las RR al final de la PHM en ambos grupos. En los
injertos locales el flujo mediano aumentó de 33,0 ml/s durante el primer minuto a 88,0 ml/s al final de la
PHM. La mediana de las RR disminuyó de 0,7 durante el primer minuto a 0,3 al final de la PHM. En los
injertos importados el flujo mediano aumentó de 43,5 ml/s durante el primer minuto a 83,0 al final de la
PHM. La mediana de las RR disminuyó de 0,5 durante el primer minuto a 0,3 al final de la PHM (Tabla 37).
Se observaron diferencias estadísticamente significativas en el valor de los parámetros hemodinámicos
entre grupos durante el primer minuto de PHM. Los injertos importados presentaron un mayor flujo inicial,
con un flujo mediano durante el primer minuto de 43,5 ml/s frente a 33,0 ml/s del grupo de injertos locales
y unas menores RR iniciales, con una mediana de 0,5 frente a 0,7 de los injertos locales. Hallazgo que no
podemos interpretar a la luz de los conocimientos actuales y no haber encontrado referencia en la literatura
(Tabla 37).
Tabla 37. Valor de los parámetros de perfusión (Flujo y RR) en el primer minuto y al final de la PHM
en función del origen del injerto.
Flujo (ml/s) RR
Primer
minuto Final PHM P
Primer
minuto Final PHM P
Locales 33,0
(24,0-42,5)
88,0
(66,0-132,0) 0,000*
0,7
(0,46-1,06)
0,3
(0,2-0,4) 0,000*
Importados 43,5
(30,5-57,0)
83,0 (64,0-
113,0) 0,000*
0,5
(0,36-0,79)
0,3
(0,2-0,4) 0,000*
P 0,002* 0,266 0,009* 0,250
Mediana, (RIQ)
La evolución temporal de los parámetros de perfusión se puede representar más detalladamente de forma
gráficas (Fig.45 y 46).
Resultados
110
- Flujo:
El flujo aumenta con el tiempo de PHM. El incremento ocurre de forma más acentuada durante los primeros
30 minutos y a partir de este momento tiende a estabilizarse (Fig.45).
Fig.45. Evolución temporal de la mediana del flujo durante la PHM en función del origen del injerto.
- RR:
Las RR disminuyen con el tiempo de PHM. Es descenso es más acentuado los primeros 30 minutos y a
partir de este momento los valores tienden a estabilizarse (Fig. 46).
Fig.46. Evolución temporal de la mediana de las RR durante la PHM en función del origen del injerto.
1 min 30 min 60 min 240 minFinal
perfusión
LOCALES 0,71 0,31 0,28 0,26 0,26
IMPORTADOS 0,52 0,33 0,29 0,29 0,28
0
0,2
0,4
0,6
0,8
RR (mediana)
LOCALES IMPORTADOS
1 min 30 min 60 min 240 minFinal
Perfusión
LOCALES 33 77 85 87 88
IMPORTADOS 43,5 76 82 82,5 83
0
20
40
60
80
100
Flujo mediano (ml/s)
LOCALES IMPORTADOS
Resultados
111
5.2. Estudio analítico de los resultados funcionales de los injertos marginales preservados con PHM en función del origen del injerto.
5.2.1. FRR.
La FRR ocurrió en el 20,0 % de los injertos locales (16/80) y el 29,9% de los injertos importados (40/134).
Por tipo de donación, el 17,6% de los injertos locales DCE (13/74) y el 26,9% de los importados DCE
(32/119) presentaron FRR. Por el contrario, el 50,0% de los injertos locales DA (3/6) y el 53,3% de los
importados DA (8/15) presentaron FRR.
*Como se comentó en MyM, en primer lugar se realizó un análisis univariante de regresión logística para analizar
las diferencias globales en FRR en función del origen del injerto.
A continuación, se realizó un análisis multivariante estimativo de regresión logística para obtener el valor de la
OR ajustada por factores de confusores y factores de riesgo de desarrollo de FRR descritos en la literatura.
En todos los modelos de regresión multivariantes se empleó la estrategia “backwards”. Primero se estableció un
modelo máximo donde se incluyó un número de variables m/10, siendo m= número de eventos y a continuación
se fueron eliminando variables de forma progresiva en base a la menor reducción (no significativa) en el ajuste
del modelo. De modo que el modelo final está formado por la variable principal y las variables de ajuste que son
confusoras.
- Análisis univariante:
En el análisis univariante se observa una OR para el desarrollo de FRR de 1,91, con resultados próximos
a la significación estadística (p=0,057) (Tabla 38). Por tanto, se observa una mayor tendencia al desarrollo
de FRR en injertos importados.
Tabla 38. Análisis univariante de regresión logística para FRR.
OR IC 95% p
Origen del
donante
(importado)
1,91 0,98-3,73 0,057
Resultados
112
- Análisis multivariante:
En el modelo máximo se incluyeron 6 variables, debido a que en este caso el número de eventos (FRR)
fue de 56: origen del donante, tipo de donación (DA/DCE), modalidad de TRS, TIF, edad del donante y
edad del receptor (Tabla 39).
Tabla 39. Modelo máximo de regresión logística multivariante para
la FRR.
OR IC 95% p
Origen del donante
(importado) 1,96 0,80-4,79 0,141
Tipo de donante
(DA) 7,38 1,69-32,16 0,008
Modalidad de TRS
DP (vs
prediálisis) 0,76 0,23-2,52 0,652
HD (vs
prediálisis) 2,33 0,98-5,56 0,056
TIF (horas) 1,02 0,96-1,12 0,632
Edad del donante
(años) 1,01 0,96-1,05 0,785
Edad del receptor
(años) 1,00 0,96-1,03 0,135
El modelo final (tabla 40) se compuso de 4 variables, la variable principal y 3 variables de ajuste: origen
del donante, tipo de donación, modalidad de TRS y TIF. Como resultado del modelo final se observa una
OR ajustada de 2,09 para el desarrollo de FRR en función del origen del donante. Parece observarse una
mayor tendencia a sufrir FRR en los injertos importados, con resultados próximos a la significación
estadística (p=0,091).
Resultados
113
Tabla 40. Modelo final de regresión logística multivariante para FRR.
Valor de la OR ajustada.
OR IC 95% p
Origen del donante
(importado) 2,09 0,89-4,90 0,091
Tipo de donante (DA) 6,83 1,97-23,75 0,003
Modalidad de TRS
- DP (vs
prediálisis) 0,76 0,23-2,52 0,65
- HD (vs
prediálisis) 2,33 0,98-5,54 0,55
TIF (horas) 1,02 0,93-1,12 0,606
A. Factores relacionados con la duración de la FRR.
Como se explicó en MyM, para determinar qué variables influyen en la duración de la FRR, se diseñó
inicialmente un modelo predictivo multivariante de regresión lineal. No obstante, dado que la duración de la
FRR es una variable con una distribución no normal se emplearon 3 alternativas para conocer qué variables
influían finalmente en la duración de la FRR:
- Aceptación del modelo de regresión lineal múltiple:
Como la duración de la FRR no sigue una distribución normal si se utiliza este modelo tendrá que asumirse
que existen limitaciones del mismo a la hora de calcular el valor de las variables predictoras.
De forma similar al modelo estimativo previo, se definió el modelo máximo incluyendo un total de 6
variables: tiempo de PHM, TIF, RR al final de la perfusión, tipo de donación y edad del donante (Tabla 41).
Se seleccionó el tiempo de PHM en lugar del origen del injerto debido a la colinealidad entre ambas
variables, debido a que los injertos locales también presentaban un mayor tiempo de PHM. Se prefirió
emplear el tiempo de PHM por ser ésta una variable continua y tratarse éste de un modelo de regresión
lineal. No obstante, se comprobó también el modelo sustituyendo el tiempo de PHM por la variable origen
del injerto (local o importado) obteniendo el mismo modelo final. Además, en el análisis univariante, se
observó que la mediana de la duración de la FRR en los injertos locales fue de 5,5 días (RIQ: 5,5-12,5) y
en los importados de 9,5 días (RIQ: 5,0-16,0) días, sin encontrarse diferencias estadísticamente
significativas entre grupos (p=0,22).
Resultados
114
Tabla 41. Modelo máximo de regresión lineal para la duración
de la FRR.
Duración FRR
(días) Coeficiente IC 95% P
Tiempo de
PHM (horas) -0,63 -1,72-0,46 0,251
TIF (horas) 0,10 -0,89-1,09 0,836
RR final
perfusión -17,51 -54,90-19,89 0,349
Tipo de
donante (DA) 14,31 0,41-28,21 0,044
Edad del
donante
(años)
0,01 -0,44-0,45 0,977
El modelo predictivo final, obtenido en este caso tras eliminar del modelo aquellas variables no
significativas de menor a mayor nivel de significación, se compone solamente de una variable: el tipo de
donación. De este modelo se puede concluir que la DA se relaciona con una mayor duración de la FRR.
La DA incrementa en 12,4 días la duración de la FRR. Los resultados fueron estadísticamente significativos
(p=0,002) (Tabla 42).
Tabla 42. Modelo final predictivo de regresión lineal para la
duración de la FRR.
Duración FRR
(días) Coeficiente IC 95% p
Tipo de
donante (DA) 12,43 4,80-20,06 0,002*
- Normalizar la variable duración de la FRR generando una nueva variable llamada logaritmo de la
duración de la FRR.
En primer lugar, se definió el modelo máximo, que incluyó las siguientes variables, además de la
variable principal: tiempo de PHM, TIF, RR al final de PHM, tipo de donación y edad del donante (Tabla
43).
Resultados
115
Tabla 43. Modelo máximo de regresión lineal para el logaritmo de la
duración de la FRR
Log duración de
FRR (días) Coeficiente IC 95% P
Tiempo de PHM
(horas) -0,39 -0,11-0,03 0,237
TIF (horas) 0,0023 -0,06-0,061 0,939
RR final
perfusión -1,15 -3,40-1,11 0,309
Tipo de donante
(DA) 0,94 0,10-1,78 0,029
Edad del
donante (años) -0,0021 -0,03-0,02 0,874
Tras eliminar del modelo aquellas variables no significativas se obtuvo el modelo final, donde se observa
que el solo el tipo de donación predice el logaritmo de la duración de la FRR en nuestra población. De
manera que la DA incrementa 0,8367 el logaritmo de la duración de la FRR (Tabla 44).
Tabla 44. Modelo final predictivo de regresión lineal para el
logaritmo de la duración de la FRR.
Log duración
de FRR (días) Coeficiente IC 95% P
Tipo de
donante (DA) 0,84 0,34-1,33 0,001*
- Creación de un modelo de regresión de Cox predictivo multivariante.
Debido a la difícil interpretación del modelo de regresión lineal normalizado se realizó un modelo de
regresión de Cox multivariante, definiendo como evento, la incidencia de FRR y como tiempo hasta el
evento, el tiempo hasta el primer descenso de las cifras de creatinina a valores > 10 %.
Se construyó el modelo inicial utilizando las mismas variables: tipo de donante, edad del donante, RR al
final de la PHM, tiempo de PHM y TIF (Tabla 45).
Resultados
116
Tabla 45. Modelo máximo de regresión de Cox para evaluar
el tiempo hasta el primer descenso de la creatinina sérica.
HR IC 95% P
Tipo de donante
(DA) 0,22 0,07-0,72 0,012
Edad del
donante (años) 0,99 0,96-1,03 0,954
RR final
perfusión 16,41 0,42-647,71 0,136
Tiempo de PHM
(horas) 1,04 0,95-1,15 0,382
TIF (horas) 0,97 0,89-1,05 0,434
Tras eliminar del modelo máximo aquellas variables no significativas se obtuvo el modelo final, formado
solo por el tipo de donación (Tabla 46).
Del resultado se puede concluir que la probabilidad de recuperación de la función renal es 2,93 (1/0,34)
veces mayor en DCE que en DA.
Tabla 46. Modelo final de regresión de Cox para evaluar
el tiempo hasta el primer descenso de la creatinina
sérica.
HR IC 95% P
Tipo de donante
(DA) 0,34 0,17-0,70 0,003*
La velocidad de descenso de los niveles de creatinina en función del tipo de donación, se pueden observar
en la Fig.47. En el gráfico se observa que la velocidad de descenso de los niveles de creatinina sérica es
mayor en grupo de donantes DCE que en DA.
Resultados
117
Fig.47.Representación gráfica de la velocidad de descenso de los niveles de creatinina con el tiempo (en
días).
Estos resultados se relacionan con la duración de la FRR observada en el estudio. La duración mediana
de la FRR fue 7 días (RIQ: 5-12) en el grupo de DCE y de 16 días (RIQ: 13-29) en el grupo de DA.
En conclusión, la DA incrementa la duración de la FRR en 12,4 días. Por otro lado, los DCE tienen una
mayor probabilidad de recuperación precoz de la función renal (primer descenso de creatinina), siendo esta
recuperación 2,9 veces mayor, para un mismo periodo de tiempo, que en los injertos procedentes de DA.
5.2.2. NFP.
Solo se observaron dos casos NFP: ambas en receptores de injertos importados procedentes de DA tipo
II.
5.2.3. RA.
Se produjo un 11,3% (9/80) de RA en los injertos locales y un 10,5% (14/134) en los importados.
A continuación, se desarrolló el estudio analítico mediante la construcción de un modelo estimativo como
el desarrollado para el resultado FRR.
- Análisis univariante:
En el análisis univariante se observó que el origen del donante no se relacionaba con el desarrollo de RA.
La OR bruta fue de 0,96 y los resultados no fueros estadísticamente significativos (Tabla 47).
Resultados
118
Tabla 47. Análisis univariante de regresión logística para RA.
OR IC 95% P
Origen del donante
(importado) 0,96 0,39-2,34 0,935
- Análisis multivariante.
En este caso se construyó el modelo máximo estimativo de regresión logística multivariante incluyendo
dos variables además de la principal: FRR y número de incompatibilidades HLA (“mismatch HLA”) (Tabla
48).
Como puede observarse en este modelo las variables de ajuste son diferentes a las empleadas en modelos
previos debido a la importancia clínica de las variables incluidas en el desarrollo de RA.
Tabla 48.Modelo máximo multivariante de regresión logística para
RA.
OR IC 95% P
Origen del donante
(importado) 1,22 0,36-4,15 0,745
FRR 2,49 0,80-7,76 0,115
Incompatibilidad
HLA 1,06 0,76-1,47 0,721
En el modelo final se puede observar que tras ajustar por el número de incompatibilidades HLA, la OR
final fue de 1,24, si bien las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Por lo tanto, parece que
el origen del donante no se relaciona con el desarrollo de RA (Tabla 49).
Tabla 49. Modelo final de regresión logística multivariante para RA.
OR IC 95% P
Origen del donante
(importado) 1,24 0,37-4,16 0,726
Incompatibilidad
HLA 1,03 0,75-1,41 0,839
Resultados
119
5.2.4. TV.
Se produjo un 5,0%(4/80) de TV en injertos locales y un 7,5% (10/134) en injertos importados. De los
injertos locales que sufrieron TV todos fueron DCE y de los importados, 7 fueron DCE y 3 DA.
- Análisis univariante:
La OR bruta fue de 1,53. No encontrando diferencias estadísticamente significativas en función del origen
del injerto (Tabla 50).
Tabla 50. Análisis univariante de regresión logística para TV.
OR IC 95% P
Origen del donante
(importado) 1,53 0,46-5,06 0,484
- Análisis multivariante:
En el modelo máximo se incluyó solo una variable (el tipo de donación) debido a que el número total de
eventos fue 14 (Tabla 51).
Tabla 51. Modelo máximo multivariante de regresión logística para
TV.
OR IC 95% P
Origen del donante
(importado) 1,46 0,44-4,86 0,535
Tipo de donante (DA) 2,67 0,68-10,51 0,160
El modelo final no incluyó ninguna variable de ajuste. Tras descartar interacción y confusión la variable
tipo de donación se retiró del modelo máximo. De modo que la OR final es igual a la OR bruta, con un valor
de 1,53, resultado que no fue estadísticamente significativo (Tabla 52).
Por tanto, el origen del donante no se relaciona con el desarrollo de TV.
Tabla 52. Modelo final de regresión logística multivariante para TV.
OR IC 95% P
Origen del donante
(importado) 1,53 0,46-5,06 0,480
Resultados
120
5.2.5. Supervivencia del injerto.
Al final del seguimiento, se objetivaron un 8,7% (7/80) pérdidas del injerto en el grupo de injertos locales y
un 20,1% (27/134) en el grupo de injertos importados. Siendo estas diferencias estadísticamente
significativas (p=0,049).
El tiempo mediano de seguimiento fue de 12 meses (RIQ: 11,9- 35,9).
La función de supervivencia S (t), es decir, la probabilidad de que el injerto sobreviva al menos el tiempo
t teniendo en cuenta las posibles censuras fue:
- A los 12 meses:
Injertos locales: 92,5% (IC 95%: 84,1 – 95,6%).
Injertos importados: 83, 6% (IC 95%: 77,9 – 95,2%).
- A los 36 meses:
Injertos locales: 89,5% (IC 95%: 75,9-89,0%).
Injertos importados: 74,2% (IC 95%: 63,7-82,1%).
Para evaluar la Influencia del origen del injerto en la supervivencia del injerto, se construyó un modelo
estimativo de supervivencia de riesgos competitivos, como se comentó en MyM.
- Análisis univariante:
En el análisis univariante parece existir una relación entre el origen del donante y por tanto, la PHM parcial
o completa, y la supervivencia del injerto. De este modo parece que los injertos locales tienen una mayor
tendencia a la de pérdida del injerto en función del tiempo, con una OR bruta de 2,22 y resultados muy
próximos a la significación estadística estricta (Tabla 53).
Tabla 53. Análisis univariante de supervivencia.
SHR IC 95% P
Origen del donante
(importado) 2,22 0,98-5,09 0,057
- Análisis multivariante:
El modelo máximo incluyó 4 variables, debido al que número de eventos (en este caso pérdidas del injerto)
fue 34. Estas variables fueron además de la variable principal: el tipo de donación, la edad del donante y el
TIF (Tabla 54).
Resultados
121
Tabla 54. Modelo máximo de regresión multivariante de supervivencia de
riesgos competitivos para la supervivencia del injerto.
SHR IC 95% P
Origen del donante
(importado) 1,81 0,67-4,86 0,234
Tipo de donante (DA) 9,48 2,65-33,95 0,001
Edad del donante (años). 1,06 1,01-1,11 0,017
TIF (horas). 0,98 0,91-1,06 0,640
En este caso todas las variables incluidas en el modelo final fueron las mismas que las del modelo máximo.
Como resultado del modelo se puede observar que tras ajustar por potenciales factores confusores y haber
descartado interacción con el tipo de donación, se observa una mayor tendencia a perder el injerto en
donantes importados (SHR: 1,81). No obstante, las diferencias no fueron estadísticamente significativas
(Tabla 55).
Tabla 55. Modelo final de regresión multivariante de supervivencia de
riesgos competitivos para la supervivencia del injerto.
SHR IC 95% P
Origen del donante
(importado) 1,81 0,67-4,86 0,234
Tipo de donante (DA) 9,48 2,65-33,95 0,001
Edad del donante (años) 1,06 1,01-1,11 0,017
TIF (horas) 0,98 0,91-1,06 0,640
Resultados
122
Las diferencias en supervivencia en función del origen del donante se pueden observar en la siguiente
curva de Kaplan-Meier (Fig.48).
Fig.48. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier de los injertos renales en función de su origen.
5.2.6. Evaluación del efecto del tiempo de PHM en la FRR y supervivencia del injerto.
A. En el desarrollo de FRR.
Se diseñó un modelo estimativo de regresión lineal para estudiar la relación entre el tiempo de PHM del
injerto y la probabilidad de presentar FRR.
- Análisis univariante:
En el análisis univariante se obtuvo un OR bruta de 0,93, con niveles próximos a la significación estadística
(p=0,061). De modo que el tiempo de PHM parece tener una tendencia a disminuir la probabilidad de
presentar una FRR (Tabla 56).
Tabla 56. Análisis univariante de regresión lineal para el desarrollo de FRR
en función del tiempo de PHM.
OR IC 95% P
Tiempo de PHM
(horas) 0,93 0,86-1,00 0,061
Resultados
123
- Análisis multivariante:
El modelo máximo se compuso de un total de 6 variables, incluyendo la variable principal, que fueron:
tiempo de PHM, tipo de donación, modalidad de TRS, TIF, edad del donante y edad del receptor (Tabla
57).
El modelo final estuvo formado solamente por la variable principal (el tiempo de PHM) debido a que en
nuestro estudio no se ha encontrado que ninguno de los factores incluidos en el modelo máximo modifique
el efecto del tiempo de PHM en la probabilidad de desarrollar FRR (Tabla 58).
Como conclusión del modelo final se podría decir que el tiempo de PHM parece tener una tendencia a
disminuir el desarrollo de FRR, con una OR ajustada de 0,93 y con unos resultados próximos a la
significación estadística (P=0,061).
Tabla 57. Modelo máximo de regresión lineal multivariante para FRR
en función el tiempo de PHM.
OR IC 95% p
Tiempo de PHM
(horas) 0,93 0,85-1,02 0,121
Tipo de donante (DA) 7,49 1,74-32,25 0,007
Modalidad de TRS
DP (vs
prediálisis) 0,76 0,23-2,52 0,656
HD (vs
prediálisis) 2,48 1,03-5,98 0,044
TIF (horas) 1,05 0,96-1,15 0,254
Edad del donante
(años) 1,01 0,96-1,060 0,689
Edad del receptor
(años) 1,00 0,96-1,03 0,876
Tabla 58. Modelo estimativo final de regresión lineal multivariante
para el desarrollo de FRR en función del tiempo de PHM.
OR IC 95% p
Tiempo de PHM
(horas) 0,93 0,86-1,00 0,061
Resultados
124
B. En la supervivencia del injerto.
- Análisis univariante:
En el análisis univariante se observa una OR bruta de 0,96. No encontrándose diferencias estadísticamente
significativas en la supervivencia del injerto en función del tiempo de PHM (Tabla 59).
Tabla 59. Análisis univariante de supervivencia del injerto en
relación al tiempo de PHM.
SHR IC 95% P
Tiempo de PHM
(horas). 0,96 0,89-1,04 0,335
El modelo máximo incluyó 3 variables, además de la principal: tiempo de PHM, tipo de donación, edad del
donante y TIF (Tabla 60).
Tabla 60. Modelo máximo de supervivencia del injerto en relación al
tiempo de PHM.
SHR IC 95% P
Tiempo de PHM
(horas) 0,96 0,89-1,04 0,335
Tipo de donante
(DA) 10,59 3,03-37,05 0,000
Edad del donante
(años) 1,06 1,02-1,11 0,007
TIF (horas) 1,00 0,94-1,07 0,939
En el modelo final no se incluyó ninguna variable de ajuste porque ninguna de ellas modificaba de forma
significativa el valor del efecto del tiempo de PHM en la supervivencia del injerto. Por tanto, el modelo final
es igual a los resultados obtenidos en el análisis univariante. Por tanto, no se observa relación entre el
tiempo de PHM y la supervivencia del injerto (Tabla 61).
Tabla 61.Modelo final de supervivencia del injerto en relación al tiempo
de PHM.
SHR IC 95% P
Tiempo de PHM
(horas) 0,96 0,89-1,04 0,335
Resultados
125
5.2.7. Otras características del curso clínico de los receptores.
- Estancia mediana:
La estancia mediana fue de 10 días en los injertos locales (RIQ: 8-17) y de 11 días en los injertos importados
(RIQ: 8-20); p=0,490.
- Necesidad de hemodiálisis en la primera semana del trasplante:
El 16,3% (35/214) de los pacientes requirieron hemodiálisis la primera semana.
El número de pacientes que precisó HD fue mayor en el grupo de receptores importados: 20,15%(27/134)
vs 10%(8/80); p=0,052. Esto equivale a la definición clásica de FRR, que la define como la necesidad de
HD en la primera semana post-TR. Los resultados son coherentes con los obtenidos atendiendo a la
definición que hemos utilizado como FRR (no descenso de los niveles de creatinina sérica > 10% en las
primeras 48 horas post-TR), donde el 29,9 % (40/134) de los injertos importados y el 20,0% (19/80) de los
locales presentaron FRR.
- Número de transfusiones:
El 45,8% (98/214) de los pacientes trasplantados se transfundieron en el periodo postoperatorio inmediato
(primeros 30 días). En los receptores de donantes locales la transfundió ascendió al 38,8% (31/80),
mientras que en los receptores de donantes importados fue del 50,0% (67/134). No se encontraron
diferencias estadísticamente significativas en la tasa de transfusión (p= 0,110).
La mediana de transfusión fue de 0 (RIQ: 0-2) concentrados de hematíes en ambos grupos.
- Complicaciones postquirúrgicas:
Precoces (≤ 30 días) (Tabla 62):
El 6,3% (5/80) de los receptores de injertos locales sufrió complicaciones en el postoperatorio inmediato.
El 5,0% (4/80) fueron fístulas urinarias que se trataron mediante reimplante ureteral y el 1,3% (1/80) sufrió
un íleo paralítico postquirúrgico.
El 7,4% (10/134) de los receptores de injertos importados sufrió complicaciones postoperatorias precoces.
El 1,5% (2/134) requirió reintervención por sangrado, el 5,2% (7/134) presentó fístula urinaria; de las cuales
4 se trataron con reimplante ureteral, 1 se trató mediante la realización de una vía propia y 2 se trataron
mediante la derivación urinaria con doble J o nefrostomía; y el 0,7% (1/134) presentó un íleo paralítico.
Resultados
126
Tabla 62. Clasificación de las complicaciones precoces atendiendo a la
clasificación Clavien-Dindo
Origen del donante
Locales Importados P
Reintervención por
sangrado
(Clavien IIIb)
0 (0,0) 2 (1,5) 0,530
Fístula urinaria 4 (5,0) 7 (5,2)
Clavien IIIa 0 2 1,000
Clavien IIIb 4 5
Íleo paralítico
Conservador
(Clavien II)
1 (1,3) 1 (0,7) 1,000
Total 5 (6,3) 10 (7,4) 0,737
Número absoluto, (%)
Tardías (> 30 días) (Tabla 63):
El 5,1% (4/80) de los receptores de injertos locales sufrió complicaciones postoperatorias tardías. El 3,8%
(3/80) presentó un linfocele que se trató en 2 de los casos con punción percutánea y en 1 mediante
marsupialización y el 1,3% (1/80) de los pacientes presentó una estenosis de la anastomosis ureterovesical
que requirió reimplante.
El 8,9% (12/134) de los receptores de injertos importados sufrió complicaciones postoperatorias tardías. El
3,7% (5/134) presentó linfocele que se trató con punción percutánea en 3 casos y mediante
marsupialización en 2, el 3,0% (4/134) presentó estenosis de la anastomosis ureterovesical que se trató en
1 caso mediante la colocación de catéter doble J y en 3 casos mediante reimplante ureteral y por último, el
2,2% (3/134) de los pacientes presentó trombosis venosa profunda.
Resultados
127
Número Absoluto, (%)
Tabla 63. Clasificación de las complicaciones precoces atendiendo a la
clasificación Clavien-Dindo.
Origen del donante
Locales Importados P
Linfocele 3 (3,8) 5 (3,7)
1,000
- Punción
percutánea
(Clavien IIIa)
2 3
- Marsupialización
(Clavien IIIb) 1 2
Estenosis anastomosis
ureterovesical 1 (1,3) 4 (3,0)
0,653
- Doble J
(Clavien IIIa) 0 1
- Stent
(Clavien IIIa) 1 0
- Reimplante
ureteral (Clavien
IIIb)
0 3
Trombosis venosa
profunda
(Clavien II)
0 (0,0) 3 (2,2) 0,294
Total 4 (5,1) 12 (8,9) 0,287
Resultados
128
5.3. Estudio de coste-efectividad de la PHM frente a la PEF.
En la tabla 64 se recogen los costes medianos calculados para aquellos injertos con función inmediata (FII),
con FRR y NFP por periodo de tiempo.
Tabla 64. Costes medianos de hospitalización por periodo en relación a la función del
injerto.
2012-2013 2014-2015 2016-2017**
FII 21.444,6 €
(14.410,4-30.643,7)
16.465,7€
(13.652,5-19.300,3)
23.596,5€
(19.992,5-30.222,3)
FRR 31.789,8 €
(24. 974,7-37. 760,8)
22.074,1€ (18.059,3-
28.560,5)
27.104,9€
(24.814,8-36.880,5)
NFP - 18.643,4* 50.309,6*
Mediana, (RIQ), * En los periodos de 2014-2015 y 2016-2017 solo se produjo 1 caso de NFP, de modo que el
dato que se muestra se refiere al coste de hospitalización de cada paciente individual. ** Periodo incompleto: la
recogida de datos finalizó en septiembre de 2017.
Se construyeron los árboles de decisión destinados a valorar el impacto presupuestario a partir del cálculo
de los ratios medios o coste por unidad de resultado (efectos) (Fig. 49,50 y 51). Para el cálculo de los costes
de la PEF se utilizaron datos propios correspondientes a la serie histórica, durante el periodo de tiempo del
2000-2010.
Fig.49. Árbol de decisión para un análisis de impacto presupuestario. Periodo de tiempo: 2012-2013.
Resultados
129
Fig.50. Árbol de decisión para un análisis de impacto presupuestario. Periodo de tiempo: 2014-2015.
Fig.51. Árbol de decisión para un análisis de impacto presupuestario. Periodo de tiempo: 2016-2017.
Las tablas 65,66 y 67 muestran el cálculo de los costes promedio esperados para la PHM con el dispositivo
Life-Port® y la PEF en los diferentes periodos considerados. Su diferencia representa el impacto
presupuestario de la incorporación de la PHM en el programa de TR de donante cadáver del HRyC.
Resultados
130
Tabla 65. Costes promedio esperados con PHM con el dispositivo Life-Port®
durante el periodo 2012-2013 y con la PEF (serie histórica: 2000-2010) e Impacto
presupuestario.
PHM
Resultado Costes (€) Probabilidad Costes x
Probabilidad
FII 21.444,6 0,76 16.297,9
FRR 31.789,8 0,24 7.629,6
NFP - - -
Costes Esperados (€) 23.927,5
PEF
Resultado Costes (€) Probabilidad Costes x
Probabilidad
FII 14.442,7 0,56 6.407,9
FRR 15.237,9 0,38 5.790,4
NFP 36.372,0 0,06 2.182,3
Costes Esperados (€) 14.380,6
Impacto Presupuestario (€): 23.927,5 – 14.380,6= 9.546,9
Tabla 66. Costes promedio esperados con PHM con el dispositivo Life-Port®
durante el periodo 2014-2015 y con la PEF (serie histórica: 2000-2010) e impacto
presupuestario.
PHM
Resultado Costes (€) Probabilidad Costes x
Probabilidad
FII 16.465,7 0,733 12.069,4
FRR 22.074,1 0,244 5.386,1
NFP 18.643,4 0,023 428,8
Costes Esperados (€) 17.884,3
PEF
Resultado Costes (€) Probabilidad Costes x
Probabilidad
FII 14.442,7 0,56 6.407,9
FRR 15.237,9 0,38 5.790,4
NFP 36.372,0 0,06 2.182,3
Costes Esperados (€) 14.380,6
Impacto Presupuestario (€): 17.884,3 - 14.380,6 = 3.504,0
Resultados
131
Tabla 67. Costes promedio esperados con PHM con el dispositivo Life-Port®
durante el periodo 2016-2017 y con la PEF (serie histórica: 2000-2010) e impacto
presupuestario.
PHM
Resultado Costes (€) Probabilidad Costes x
Probabilidad
FII 23.596,5 0,661 15.597,0
FRR 27.104,9 0,321 8.700,7
NFP 50.309,6 0,018 905,6
Costes Esperados (€) 25.203,3
PEF
Resultado Costes (€) Probabilidad Costes x
Probabilidad
FII 14.442,7 0,56 6.407,9
FRR 15.237,9 0,38 5.790,4
NFP 36.372,0 0,06 2.182,3
Costes Esperados (€) 14.380,6
Impacto Presupuestario (€): 25.203,3 - 14.380,6 = 10.822,7
El empleo de la PHM con el dispositivo Life-Port® produjo un impacto presupuestario positivo con un
incremento del coste por paciente de 9.546,9; 3.504,0 y 10.822,7€ en los periodos de 2012-2013; 2014-
2015 y 2016-2017, respectivamente.
El ratio incremental permite conocer el coste por unidad de resultado adicional logrado o, por unidad de
resultado evitado (FRR o NFP) gracias a la sustitución del procedimiento tradicional de PEF, por la
alternativa de PHM. A la hora de asignar los recursos disponibles, el cociente coste-efectividad incremental
es más útil que el coste-efectividad medio, ya que permite conocer el volumen de recursos adicionales que
le supondrá emplear la alternativa que mejores resultados produce.
Resultados
132
Las figuras 52,53 y 54 muestran los árboles de decisión empleados para el cálculo del ratio incremental, en
los periodos sucesivos.
Fig.52. Árbol de decisión para un análisis de coste-efectividad. Periodo 2012-2013.
Resultados
133
Fig.53. Árbol de decisión para un análisis de coste-efectividad. Periodo 2014-2015.
Fig.54. Árbol de decisión para un análisis de coste-efectividad. Periodo 2016-2017.
Resultados
134
Las tablas 68, 69 y 70 permiten la determinación de costes y efectos para el cálculo del ratio incremental
en los periodos sucesivos. Su cálculo es una división entre la diferencia de costes de las intervenciones
evaluadas en el numerador y la diferencia de efectividades en el denominador.
Tabla 68. Cálculo de costes y efectos para el cálculo del ratio incremental del análisis de coste-
efectividad. Periodo 2012-2013.
Opciones Efectos Costes Totales (€)
PHM 17 (55 x 21.444,6) + (17 x 31.789,8) = 1.719.879,6
PEF 31,7 (40,3 x 11.442,7) + (27,4 x 15.237,9) + (4,3 x 36.372,0) = 1.035.058,9
El ratio incremental en el periodo 2012-2013, sería:
𝐷𝑖𝑓𝑒𝑟𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑑𝑒 𝑐𝑜𝑠𝑡𝑒𝑠
𝐷𝑖𝑓𝑒𝑟𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑑𝑒 𝑒𝑓𝑒𝑐𝑡𝑜𝑠=
1.719.879,6 − 1.035.058,9
31,7 − 17= 46.586,4 €
Tabla 69. Cálculo de costes y efectos para el cálculo del ratio incremental del análisis de coste-
efectividad. Periodo 2014-2015.
Opciones Efectos Costes Totales (€)
PHM 23 (63 x 16.465,7) + (21 x 22.074,1) + (2 x 18.643,4) = 1.538.182
PEF 37,9 (48,2 x 1.114,7) + (32,7 x 15.237,9) + (5,2 x 36.372,0) = 1.238.951,8
El ratio incremental en el periodo 2014-2015, sería:
𝐷𝑖𝑓𝑒𝑟𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑑𝑒 𝑐𝑜𝑠𝑡𝑒𝑠
𝐷𝑖𝑓𝑒𝑟𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑑𝑒 𝑒𝑓𝑒𝑐𝑡𝑜𝑠=
1.538.182 − 1.238.951,8
37,9 − 23= 20.082,6 €
Tabla 70. Cálculo de costes y efectos para el cálculo del ratio incremental del análisis de coste-
efectividad. Periodo 2016-2017.
Opciones Efectos Costes Totales (€)
PHM 19 (37 x 23.596,5) + (18 x 2.7104,7) + (1 x 50.309,65) = 972.168,9
PEF 24,7 (31,4 x 11.442,7) + (21,3 x 15.237,9) + (3,4 x 36.372,0) = 807.532,9
El ratio incremental en el periodo 2016-2017, sería:
𝐷𝑖𝑓𝑒𝑟𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑑𝑒 𝑐𝑜𝑠𝑡𝑒𝑠
𝐷𝑖𝑓𝑒𝑟𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑑𝑒 𝑒𝑓𝑒𝑐𝑡𝑜𝑠=
972.168,9 − 807.532,9
24,7 − 19= 28.883,5 €
Resultados
135
La introducción de la PHM en el programa de TR del HRyC ha supuesto una disminución constante de los
casos de FRR y NFP prevenidos por la utilización del dispositivo Life-Port®, variando el ratio incremental
desde los 20.083€ del periodo 2014-2015, hasta los 46.586 € del periodo de 2012-2013 donde tuvo lugar
no solo una disminución notable en el porcentaje de FRR (24 vs 38%) respecto al periodo histórico tomado
como referencia, sino que no se presentó ningún caso de NFP.
La representación gráfica de forma vectorial se muestra en las figuras 55,56 y 57. El punto A representa al
par de valores (EA, CA) para la PHM. El punto B a su vez, representa el par de valores (EB, CB) para la PEF.
Se puede observar como la PHM presenta unos costes totales superiores a la PEF, al mismo tiempo que
permite el “ahorro” de efectos no deseados (FRR o NFP) que se convierten de esta manera en FII. En los
gráficos vectoriales, ᵝ representa el ratio incremental.
Fig. 55. Representación vectorial del ratio incremental. Periodo 2012-2013.
Fig.56. Representación vectorial del ratio incremental. Periodo 2014-2015.
Resultados
136
Fig. 57. Representación vectorial del ratio incremental. Periodo 2016-2017.
En un plano de coste-efectividad, nuestra intervención de interés, la PHM, ocupa el cuadrante I (Fig.58, 59
y 60), que representa las intervenciones más efectivas y más costosas que la referencia. Por lo tanto, la
elección dependerá del máximo coste-efectividad incremental que se esté dispuesto a aceptar.
Fig.58. Posición de la PHM en el plano de coste-efectividad. Periodo 2012-2013.
Resultados
137
Fig.59. Posición de la PHM en el plano de coste-efectividad. Periodo 2014-2015.
Fig.60. Posición de la PHM en el plano de coste-efectividad. Periodo 2016-2017.
Resultados
138
5.4. Validación externa del índice pronóstico “KDRI-donors only”, del modelo clínico-patológico propuesto por Anglicheau et al. y creación de un modelo propio para predecir la supervivencia de injertos marginales preservados con PHM.
5.4.1. Validación externa del índice pronóstico de supervivencia ‘KDRI-donors only’ en nuestra población.
La validación externa del “KDRI donors-only” se realizó, como se comentó en MyM, por medio de:
- Calibración:
Se calculó la supervivencia a 1 y 3 años para los quintiles de KDRI en nuestra población y se compararon
con los resultados obtenidos en la población original(108) y en un estudio holandés de validación externa
de este modelo(111).
En el análisis se incluyeron 180 de los 214 injertos del estudio. Se excluyeron injertos con datos incompletos
en una o más de las variables incluidas en el índice KDRI y aquellos que sufrieron trombosis en el
postoperatorio.
En la tabla 71 se muestra la distribución de nuestra población de injertos marginales en los quintiles de
riesgo definidos por Rao et al. Como se puede observar, la mayoría de nuestros injertos se situaron en los
perfiles de mayor riesgo de pérdida del injerto. No se observó ningún paciente en el quintil de KDRI de 0,45-
0,78, solo un 0,6% (1/180) de los pacientes se encontró en el quintil de 0,79-0,95, el 5,6%(10/180) se
encontraron en el quintil de 0,96-1,14, el 15,0%(27/180) se encontraron en el quintil de 1,15-1,44 y
finalmente, la mayoría de los pacientes, el 78,8% (142/180) se encontraron en quintil de ≥ 1,45. De esta
forma solo se pudo evaluar la calibración para los tres últimos quintiles de riesgo.
Tabla 71. Distribución de los injertos renales en quintiles
de riesgo.
Quintiles
KDRI_mediana Frecuencia Porcentaje (%)
0,45 -0,78 0 0,0
0,79- 0,95 1 0,6
0,96- 1,14 10 5,6
1,15-1,44 27 15,0
≥1,45 142 78,8
Total 180 100,0
Resultados
139
En la tabla 72, se observa que el modelo está bien calibrado porque los resultados obtenidos en los quintiles
(0,96-1,14, 1,15-1,44 y ≥1,45) de nuestra cohorte son similares a los obtenidos en la cohorte de Rao et al
y en la holandesa. La principal diferencia se observa para la predicción de la supervivencia a 3 años para
el quintil de 0,96-1,14 en nuestra cohorte. La supervivencia predicha fue del 60,0% a 3 años mientras que
en la cohorte de Rao et al fue del 81,5% y en la cohorte holandesa del 81,2%. No obstante, este quintil de
KDRI no es muy valorable en nuestra población debido a que solo hubo un total de 10 injertos en este
quintil y por tanto el dato es poco preciso.
Tabla 72. Porcentajes de supervivencia de la cohorte original de KDRI (Rao et al), cohorte holandesa
y cohorte del HRyC.
Supervivencia a 1 año Supervivencia a 3 años
KDRI
quintiles
KDRI
(Rao,2009)
Cohorte
holandesa
(2017)
Cohorte
HRyC
KDRI
(Rao, 2009)
Cohorte
holandesa
(2017)
Cohorte
HRyC
0,45 - 0,78 95,5 93,4 --- 89,0 89,9 ---
0,79 - 0,95 95,0 91,7 --- 87,5 86,7 ---
0,96 - 1,14 94,0 88,9 90,0 83,5 82,3 60,0*
1,15 - 1,44 91,0 88,2 92,6 81,5 81,2 92,6
≥ 1,45 87,5 84,7 87,3 75,5 76,1 81,0
Se comprobó la plausibilidad del modelo en nuestra población mediante el cálculo del HR. Se obtuvo un
HR de 1,29 (IC 95%: 0,58-2,29), p=0,529. Aunque el resultado no fue estadísticamente significativo, indica
que por pasar de quintil inferior, es decir de menor riesgo de pérdida del injerto, a un quintil superior se
incrementaría la probabilidad de pérdida del injerto en 1,29 veces.
- Discriminación:
El estadístico c-Harrell fue del 0,51, lo que indica que el poder discriminativo del modelo es nulo.
5.4.2. Validación externa del modelo clínico-patológico propuesto por Anglicheau et al.
De nuevo, para evaluar la validez externa del modelo en nuestra población hubo que testar la calibración y
el poder discriminativo del mismo.
Resultados
140
En el análisis se incluyeron 163 de los 214 injertos del estudio. Se excluyeron injertos con datos incompletos
en una o más de las variables incluidas en el modelo y aquellos injertos que sufrieron trombosis en el
postoperatorio.
- Calibración:
De los 163 pacientes que se clasificaron en una de las cuatro categorías del modelo clínico-patológico, solo
27 pacientes presentaron una TFG < 25 mL/min/1,73 m2 al año del trasplante, que se definió como TFG
baja.
En la tabla 73 se observa que el porcentaje de pacientes que presentaron una TFG baja al primer año
postrasplante fue diferente en nuestra cohorte que en la de Anglicheau et al. El IC 95% obtenido en nuestra
población incluye al porcentaje obtenido por Anglicheau et al. en las tres primeras categorías, pero no en
la cuarta. Por otro lado, el valor de las OR obtenidas en nuestra población difiere de las obtenidas en la
cohorte de Anglicheau et al. para todas las categorías. A lo anterior se le añade que el modelo en nuestra
cohorte no es plausible: en la categoría 2 (PC=0 + GS≥10%) la OR de pérdida del injerto es de 0,7 y menor
que la OR obtenida en la categoría 1 (PC=0 + GS<10%), además la OR obtenida en la categoría 3 (PC≥1
+ GS<10%) y la OR de la categoría 4 (PC≥1 + GS >10%) son muy similares, 1,4 y 1,5, respectivamente.
Por tanto, se podría concluir que el modelo no está bien calibrado.
Tabla 73. Porcentaje de pacientes que desarrollan una TFG baja al año postrasplante en la cohorte
de Anglicheau et al y en la cohorte del HRyC en función de la categoría de riesgo y valor de la OR
ajustada de cada categoría clínico-patológica.
Modelo
clínico-
patológico
TFG baja al año del trasplante Análisis multivariante
Cohorte
Anglicheau et
al.
Cohorte HRyC Cohorte
Anglicheau et al. Cohorte HRyC
n % n %
(IC 95%) OR P
OR
(IC 95%) P
PC=0 + GS<
10% 77 5,2 5
15,6
(5,3-32,8) 1,0
0,003
1,0
(0,2-2,8)
0,733
PC=0 +
GS≥10% 40 12,5 1
7,1
(0,2-33,9) 5,2
0,7
(0,1-3,9)
PC≥1 +
GS<10% 37 13,5 13
17,8
(9,8-28,5) 5,5
1,4
(0,5-3,9)
PC≥1 +
GS≥10% 37 35,1 8
18,2
(8,2-32,7) 27,5
1,5
(0,5-4,5)
Resultados
141
- Discriminación:
El AUC fue de 0,54 y por tanto, el poder discriminativo del modelo es nulo (Fig.61).
Fig.61. AUC del modelo clínico-patológico.
En resumen, de los resultados obtenidos de calibración y discriminación se puede concluir que el modelo
clínico-patológico no es válido en nuestra población para predecir una TFG baja al año postrasplante.
5.4.3. Creación y validación interna de un nuevo modelo pronóstico adaptado a las características de nuestra población.
Para la creación de un modelo propio adaptado al perfil de donantes marginales de nuestro centro se diseñó
un modelo predictivo multivariante de supervivencia para riesgos competitivos.
El primer paso fue definir el modelo máximo, formado en este caso por 4 variables. Se definieron dos
modelos máximos por la necesidad de incluir distintas variables relacionadas con la supervivencia del injerto
en la literatura no incluibles en un único modelo debido a que el número de pérdidas de injerto fue de 34.
El modelo máximo A (tabla 74) incluyó las siguientes variables: tipo de donación, edad del donante,
modalidad de TRS y origen del injerto. El modelo máximo B (Tabla 75) incluyó tipo de donación, edad del
donante, modalidad de TRS y TIF.
0.0
00
.25
0.5
00
.75
1.0
0
Se
nsib
ilida
d
0.00 0.25 0.50 0.75 1.001 - Especificidad
AUC = 0.5428
Resultados
142
Tabla 74. Modelo máximo A.
SHR IC 95% P
Tipo de donante (DA) 9,8 2,9-32,7 0,000
Edad del donante
(años) 1,05 1,0-1,1 0,012
Origen del donante
(importado) 1,6 0,7-3,8 0,249
Modalidad TRS
DP 2,75 0,9-7,8 0,089
HD 2,70 1,1-3,9
Tabla 75. Modelo Máximo B.
SHR IC 95% P
Tipo de donante (DA) 10,9 3,3-36,1 0,000
Edad del donante
(años) 1,06 1,0-1,1 0,007
TIF (horas) 1,0 0,9-1,1 0,960
Modalidad TRS
DP 2,6 0,9-7,2 0,197
HD 1,9 0,7-5,1
Los modelos finales se obtuvieron al extraer del modelo aquellas variables no significativas del modelo
máximo en orden descendente de menor a mayor significación hasta que el modelo solo estuviera
compuesto por variables significativas. El modelo final de los modelos máximos A y B fue el mismo (Tabla
76).
Tabla 76. Modelo predictivo final de supervivencia del
injerto.
SHR IC 95% P
Tipo de donante (DA) 11,4 3,6-39,7 0,000*
Modalidad TRS
DP 2,55 0,9-7,1 0,048*
HD 2,55 1,0-6,5
Edad del donante
(años)
1,1 1,0-1,1 0,005*
Resultados
143
Una vez obtenido el modelo para validarlo fue preciso comprobar la calibración y discriminación.
- Calibración:
La calibración se realizó mediante la representación gráfica de la supervivencia observada en nuestra
cohorte y la predicha con la aplicación del modelo (Fig. 62). En la fig. 62 se observa como la supervivencia
observada (línea de puntos y barras, que identifican la supervivencia observada y su IC 95%) y la predicha
(línea diagonal de color amarillo) se aproxima. Por lo tanto, el modelo está bien calibrado.
Fig.62. Representación gráfica de la supervivencia observada y esperada.
- Discriminación:
El estadístico c-Harrell fue de 0,74 y por tanto, el poder discriminativo del modelo es aceptable.
En resumen, se trata de un modelo sencillo formado solo por tres variables (edad del donante, modalidad
de TRS y tipo de donación) que predice de forma aceptable la supervivencia de los injertos marginales
preservados en máquina en nuestra población de donantes marginales.
Resultados
144
A continuación, se construyó el nomograma para evaluar el riesgo individual de pérdida de injerto al año
para un paciente dado (Fig.63). Debido a que la probabilidad de pérdida del injerto era similar para las
modalidades de DP y HD, con un HR de 2,55 en ambos casos, se decidió recodificar la variable de forma
conjunta para la construcción del nomograma.
Así por ejemplo, podemos observar que un paciente en prediális (0 puntos), que recibe un injerto DCE (0
puntos) de un donante de 75 años (8 puntos), tiene una puntuación de 8 puntos en el nomograma. Esto
supone una probabilidad de supervivencia del injerto a 1 año del 94% aproximadamente.
Otro receptor en HD o DP (1,6 puntos), que recibe un injerto DA (4 puntos) de un donante de 75 años (8
puntos) tendría una puntuación en el nomograma de 13,6 puntos, lo que supone una probabilidad de
supervivencia del injerto < 20% al año.
Fig.63. Nomograma para evaluar la supervivencia de injertos marginales al año postrasplante.
Resultados
145
5.5. Estudio de concordancia entre RR e IR. Evaluación de la capacidad diagnóstica de FRR de RR e IR.
5.5.1. Estudio de concordancia entre RR e IR.
Para estudiar la concordancia entre RR e IR se calculó el CCI, que fue de 0,04, lo cual significa que la
concordancia es nula o mala.
La reproducibilidad de las técnicas se presenta en la gráfica de Bland y Atman (Fig. 64) y en la curva de
Kaplan-Meier (Fig. 65).
En la gráfica de Bland-Altman se observa que la diferencia media se encuentra claramente por debajo del
0 y por lo tanto los 2 métodos producen resultados diferentes.
La variabilidad parece aumentar a medida que aumenta los valores de RR e IR en torno a la media, que
presenta una forma de cono con mayor dispersión de los valores a medida que aumenta el valor de la
media de ambas mediciones representada en el eje X.
El cono gris representa la línea de regresión calculada para las diferencias que denota un sesgo sistemático
proporcional (no constante), con una tendencia negativa de las diferencias conforme aumenta la magnitud
de la variable medida. Por otro lado, el número de puntos influyentes (es decir, aquellos que se encuentran
fuera de la línea de puntos y que podrían sugerir un error en la medición por uno de los métodos) es bajo.
Fig. 64. Gráfico de Bland-Altman. Línea discontinua indica la diferencia media obtenida entre ambos métodos.
El área gris está definida por los límites de acuerdo.
-1-.
50
.5
RR
- IR
.101 .755(RR+ IR)/2
BLAND-ALTMAN
Resultados
146
Si se considera aceptable una diferencia entre ambas determinaciones ≤ 0,05, la curva (Fig.65) permite
comprobar que en 1-0,60= 0,40 (40%) de los pacientes el grado de desacuerdo no sería clínicamente
importante o, de otra manera, en el 60% de los sujetos el desacuerdo sería clínicamente relevante.
Fig.65. Curva de Kaplan-Meier. Probabilidad de supervivencia en función del grado de desacuerdo (tiempo de
supervivencia).
La explicación clínica de los resultados obtenidos en las gráficas anteriores es porque RR e IR miden
situaciones diferentes. Las RR dependen exclusivamente de las características hemodinámicas del injerto
durante la PHM mientras que el IR no solo depende del estado de la microcirculación renal, sino que
depende también de características arteriales y parámetros hemodinámicos sistémicos (presión del pulso,
función cardiaca, distensibilidad vascular y presión capilar pulmonar).
5.5.2. Capacidad diagnóstica las RR determinado al final de la PHM en el diagnóstico de FRR.
En la tabla 77 y Fig. 66 se observa la variación de las RR a lo largo de la PHM atendiendo al desarrollo de
FRR. No existieron diferencias significativas entre las RR determinados en el primer minuto y al final de la
perfusión atendiendo al desarrollo de FRR. Por tanto, la capacidad diagnóstica parece baja.
Resultados
147
Tabla 77. RR en el primer minuto y al final de la perfusión en
función del desarrollo de FRR.
RR
Primer minuto Final perfusión P
No FRR 0, 59 (0,41- 0,87) 0,26 (0,20- 0,37) 0,000
FRR 0,61 (0,42 – 0,93) 0,24 (0,15- 0,34) 0,000
P 0,975 0,795
Mediana, (RIQ)
Fig.66. Media e IC 95% de las RR en función del desarrollo de FRR.
5.5.3. Capacidad diagnóstica del IR determinado mediante ecografía doppler en las primeras 72 postrasplante.
En la tabla 78 y fig.67 se presentan los valores del IR mediano en función del desarrollo de FRR. No
existieron diferencias significativas en el valor mediano del IR atendiendo del desarrollo de FRR. Por tanto,
la capacidad diagnóstica parece baja.
Tabla 78. Valor del IR en función del
desarrollo de FRR.
IR
No FRR 0,69 (0,61-0,79)
FRR 0,75 (0,59-0,89)
P 0,347
Mediana, (RIQ)
01
23
No FRR FRR
RR Primer minuto RR final perfusión
Resultados
148
Fig.67. Media e IC del IR en función del desarrollo de FRR.
5.5.4. Evaluación de la validez interna y precisión de las RR e IR para el diagnóstico de FRR.
Validez interna de las RR e IR para predecir las RR
- RR:
En la tabla 79 se observa que el 32,4% (25/77) de los injertos con RR ≥ 0,3 y el 26,1% (31/119) de los
injertos con RR <0,3 desarrollaron FRR, sin encontrarse diferencias estadísticamente significativas entre
grupos. Como puede observarse en la tabla el número total de injertos incluidos fue de 196, debido a que
se excluyeron aquellos injertos que presentaron NFP, TV y RA durante la primera semana.
Tabla 79. Probabilidad de desarrollar FRR en función del
valor de las RR.
FRR Total
NO SI
RR final
PHM
≥ 0,3 52 (67,5) 25 (32,4) 77
< 0,3 88 (73,9) 31 (26,1) 119
Total 140 56 196
P 0,331
Número absoluto, (%)
La S de las RR para el diagnóstico de FRR fue de 48,2%, la E de 59,3%, el VPP de 32,1% y el VPN de
74,1%. El CPN fue de 0,9 y el CPP de 1,2 (Tabla 80).
0.2
.4.6
.81
No FRR FRR
IR d
opp
ler
Resultados
149
Tabla 80. Validez interna.
Parámetro Valor (%) IC 95%
S (27/ (27 +29)) x 100 = 48,2 34,7 – 61,9
E (83/ (83 + 57)) x 100 = 59,3 50,7 – 67,5
VPP (27 / (27+ 57)) x 100 = 32,1 22,4 – 43,2
VPN (83 / (83+29)) x 100 = 74, 1 64, 9- 81,9
CPN 51,8/ 59,3 =0,9 Test inútil
CPP 48,2/40,7= 1,2 Test inútil
A la vista de los resultados anteriores, podríamos considerar que la validez interna de las RR como método
diagnóstico de FRR es baja.
- IR:
El 39,3%(22/136) de los injertos con IR ≥ 0,8 desarrollaron FRR y el 23,5% (32/56) de los injertos con IR
< 0,8 desarrollaron FRR. Las diferencias entre grupos fueros estadísticamente significativas, de modo que
los injertos con IR bajos desarrollaron menor FRR (Tabla 81).
Tabla 81. Probabilidad de desarrollar FRR en función del
valor del IR.
FRR Total
NO SI
IR
≥ 0,8 34
(60,7)
22
(39,3) 136
<0,8 104
(76,5)
32
(23,5) 56
Total 138 54 192
P 0,027*
La S del IR para el diagnóstico de FRR fue de 40,4%, la E de 75,4%, el VPP de 39,3%, el VPN de 76,5%,
el CPN de 0,7 y el CPP de 1,7 (Tabla 82).
Resultados
150
Tabla 82. Validez interna del IR.
Parámetros Valores (%) IC 95%
S (22/54) x 100 = 40,5 40,7/24,6 = 1,7
E (104/104+34) x 100 = 75,4 67, 3 – 82,3
VPP (22/56) x 100 = 39,3 26,5 - 53,3
VPN (104/104+32) x 100 = 76,5 68,4 – 83,3
CPN 59,3/82,5 = 0, 7 Test inútil
CPP 40,7/24,6 = 1,7 Test inútil
A la vista de los resultados anteriores, la validez interna del IR como método diagnóstico de FRR es baja.
Precisión:
- RR:
El AUC fue de 0,5 (Fig.68). Por lo tanto, la capacidad discriminativa, es decir, la capacidad de las RR de
diferenciar entre un injerto que desarrollará FRR del que no, podría considerarse nula.
Fig.68. Valor del AUC de las RR.
0.0
00
.25
0.5
00
.75
1.0
0
Se
nsib
ilida
d
0.00 0.25 0.50 0.75 1.001 - Especificidad
Área bajo la curva ROC = 0.5119
Resultados
151
- IR:
El AUC fue de 0,5 (Fig.69). El poder discriminativo del IR para identificar injertos que desarrollan FRR
frente a los que no es nulo.
Fig.69. Valor del AUC del IR.
0.0
00
.25
0.5
00
.75
1.0
0
Se
nsib
ilida
d
0.00 0.25 0.50 0.75 1.001 - Especificidad
Área bajo la curva ROC = 0.5427
6. DISCUSIÓN
Discusión
155
La ERT es un problema de salud con una prevalencia elevada y una incidencia creciente tanto en España,
como a nivel Europeo y de EEUU. En año 2016, en España se observó una prevalencia de 1233,5 casos
de ERT/pmp y una incidencia de 141,9 casos/pmp(2). Datos, que se confirmam en el último informe del
Registro Español de Enfermos Renales (REER) de 2017(160). En Europa, de forma global, estas cifras
fueron algo inferiores, con una prevalencia de 801 casos/pmp y una incidencia de 119 casos/pmp(5). En
EEUU, sin embargo, las cifras fueron más alarmantes, con una prevalencia de 2106,7 casos/pmp y una
incidencia de 373,4 casos/pmp(6).
La HD, es la modalidad de TRS predominante, correspondiendo al tratamiento del 52,4%, 58% y 63,1% de
los casos prevalentes en España, Europa y EEUU, respectivamente. A continuación, le sigue el TR, con
unas cifras de 42,2%, 36% y 29,6%, respectivamente. Finalmente, la DP representó el 5,5%, el 5,0% y el
7,0% de la TRS en los casos prevalentes en España, Europa y EEUU. Sin embargo, si observamos los
casos incidentes, el TR solo representó el 4,8%, el 4% y el 2,8% de la TRS en España, Europa y EEUU
(2,5,6). En España se observa una disminución creciente de la lista de espera para TR desde 2015, de
4.553 a 3.942 pacientes en 2017 debido a un aumento del número de TR realizados de manera anual. Lo
que ocasiona un incremento progresivo de la tasa de TR/ lista de espera, que alcanzó el 83% en 2017(160).
En nuestro centro, también se observó una disminución progresiva del número de pacientes en lista de
espera durante nuestro periodo de estudio (2012-2017), que descendió de 102 pacientes en 2012 a 76
pacientes en 2017. No obstante, el número de TR anuales ha sido oscilante durante este tiempo, con un
máximo de 80 en 2015 y un mínimo de 58 en 2016. Por lo tanto, la evolución de la tasa de TR/lista de
espera también ha sido variable, observándose un mínimo en 2013, con un 62,7% y un máximo en 2015
del 106%.
A pesar de la disminución del número de pacientes en lista de espera en nuestro país, existe una necesidad
creciente de generar órganos para TR por el incremento de la incidencia y prevalencia de la ERT, a lo que
se suma la disminución del número de DE, especialmente por la disminución de las muertes por accidente
de tráfico y por ACV. En este último caso por la mejora del tratamiento del paciente neurocrítico(14). Por
otro lado, habría que añadir que la mortalidad el lista de espera puede variar entre el 5-10%, que los
pacientes en HD presentan una peor calidad de vida, además, del menor coste del TR a partir del segundo
año (161). Entre las medidas propuestas para incrementar este número de órganos disponibles en el Plan
Estratégico en Donación y Trasplante de Órganos 2018-2022 de la ONT, se encuentran la implementación
de los trasplantes procedentes de donante vivo, la aceptación de donantes cada vez más marginales (DCE
y DA) y el incremento del número de órganos utilizables de cada donante por medio de la optimización de
los cuidados del donante en la UCI y mediante la optimización de las técnicas de preservación abdominal
y ex situ(13).
Esta necesidad de generar más órganos disponibles para TR ha llevado a un cambio en el perfil de donante
que se ha visto reflejado en las memorias de donación y trasplante de la ONT. En 2017, la edad media de
Discusión
156
los donantes utilizados fue de 60,4 años, el 24,6% de los donantes presentaron una edad superior a 60
años, el 45,2% de los donantes eran hipertensos y el 16,8% eran diabéticos(14). Por otro lado, se observa
un aumento en número de injertos procedentes de DA, sobre todo a expensas de DA tipo III. En 2017, la
DA representó el 23,8% de los TR en España(3). En el HRyC desde enero de 2012 a diciembre de 2017,
se realizaron un total de 417 TR, de los cuales 67,4% (270/417) fueron DCE y 6,7% fueron DA (28/417).
En cuanto a la evolución temporal de los tipos de donación en nuestro centro, se observó un incremento
importante de los donantes DCE en 2017, que representaron el 70,8% de los donantes. La actividad en DA
es especialmente baja en nuestro centro. Tras la incorporación del programa de DA tipo III en 2016, se ha
observado un incremento del número de donantes en DA. No obstante, la proporción con respecto al total
de TR sigue siendo baja, representando tan solo el 13,8% de los TR en 2017 (Fig.70). En la muestra de
pacientes incluida en el estudio, se observó que el 67,7% (145/214) eran hipertensos, el 29,4% (63/214)
eran diabéticos y el 80,8% (162/214) tenían más de 60 años.
Fig.70. Evolución del número de TR realizados en el HRyC durante el periodo 2012-2017, según el tipo de
donante.
El cambio en el perfil de donante en nuestro centro, hizo que se considerara necesaria la implementación
de medidas con el objetivo de mejorar los resultados funcionales de los injertos marginales. En 2009 se
publicó el Ensayo Clínico Multicéntrico Europeo (“European Machine Perfusion Trial”, EMPT), donde se
observó que la PHM disminuía de forma global el riesgo de FRR (OR:0,57; p=0,01) y mejoraba la
supervivencia de los injertos renales a un año (HR: 0,52; p= 0,03)(89). En 2010 y 2011 se publicaron los
resultados de los subanálisis realizados en esta población. De este modo, se observó que en DCE la PHM
mejoraba la FRR (OR: 0,46; p=0,047), mejoraba la supervivencia del injerto a un año (HR: 0,35; p=0,02) y
disminuía el riesgo de NFP (12 vs 3%; p=0,04)(82). Por otro lado, se observó que también mejoraba la FRR
en DA (OR: 0,43; p=0,025)(83). Atendiendo a estos resultados y en base a publicaciones históricas donde
se observaba beneficio de la PHM, fundamentalmente en FRR, con respecto a la PEF como método de
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
2012 2013 2014 2015 2016 2017
Trasplantes Renales en HRyC (2012-2017)
DCE DA DE Totales
Discusión
157
preservación, en febrero de 2012 se implantó la PHM con el dispositivo Life-Port® como método de
preservación de DCE y DA en el HRyC(90,95,162,163).
Los peores resultados funcionales de los donantes marginales, suponen un impacto importante en la salud
del paciente y un aumento del gasto sanitario(23). Este hecho ha obligado a que se busquen estrategias
con el objetivo de optimizar los resultados funcionales en este tipo de injertos. Entre ellos se encuentran: la
mejoría en las técnicas de preservación, el acortamiento del tiempo de isquemia fría, los programas de “old
to old”, el desarrollo de índices de riesgo o “scores” y la validación de marcadores con el objetivo de realizar
una mejor selección de los injertos. Con el objetivo de evaluar algunas de estas estrategias en nuestra
población de donantes marginales, se puso en marcha este proyecto de tesis, cuyas líneas fundamentales
han sido: evaluar la eficacia de la PHM y el efecto del tiempo de PHM en los resultados; la validación y
creación de índices de riesgo que permitan seleccionar aquellos injertos marginales que obtendrán mejores
resultados en supervivencia, incluyendo factores como la edad o las RR; y evaluar el impacto económico
de la PHM desde la perspectiva del hospital.
La PHM ha demostrado en múltiples ensayos clínicos y metaanálisis que disminuye la incidencia de FRR
y que aumenta la supervivencia del injerto a 1 y 3 años en DCE(81,82,86,92,164). En un metaanálisis
realizado por nuestro grupo, se observó que también se observaban ventajas en cuanto la incidencia de
NFP cuando se incluían en el análisis los ensayos clínicos de mayor calidad(81). Por otro lado, también
parece que disminuye el riesgo de FRR en DA, si bien los resultados en este grupo han sido
heterogéneos(83–85,163). Burgos et al, presentaron los resultados preliminares de nuestro grupo en los
primeros 95 injertos DCE preservados con PHM. Se observó una disminución de la prevalencia de FRR
con respecto a nuestros datos históricos con PEF (23,3% vs 38,0%)(120). A pesar de lo anterior, según
datos de la ONT, durante el 2017 en España sólo el 28% de los injertos procedentes de DA tipo II y el 11%
de los de tipo III se preservaron con PHM. No hay datos sobre el porcentaje de utilización de la PHM en
DCE, aunque previsiblemente las cifras sean igual o inferiores que las observadas con la DA. Existe por
tanto, una infrautilización de la PHM(38). Probablemente, la causa principal de una introducción limitada de
esta tecnología sea su coste, que si bien es más costoso que la PEF se ha observado su ventaja en
múltiples estudios económicos(99,164).
Por tanto, según lo expuesto en el párrafo anterior, aunque parece existir unanimidad respecto a la
disminución de la FRR en los diversos estudios, los resultados obtenidos con respecto a NFP y
supervivencia del injerto son controvertidos; así como los resultados obtenidos en DA(164). Esta
controversia dio lugar al origen de nuestro estudio. Por otro lado, el análisis detallado de los estudios
publicados puso de manifiesto una diferencia fundamental entre los resultados obtenidos en el EMPT(89)
en el que la PHM se iniciaba en el momento de la extracción y revisión en banco y a continuación los injertos
eran transportados en máquina y el resto de los estudios donde lo más común es que los injertos importados
de otros centros extractores presentan un periodo inicial de PEF y solo inician la PHM una vez que llegan
Discusión
158
al centro trasplantador. La experiencia de nuestro grupo, como es común en la práctica clínica, inicia la
PHM de los injertos importados una vez que llegan a nuestro centro tras un periodo previo de PEF; mientras
que solo los injertos procedentes de donantes locales son sometidos a PHM continua hasta el momento
del TR. El objetivo principal de este estudio fue, por tanto, determinar el impacto de la PHM continua frente
a la PHM parcial o preimplantacional. La importancia de este trabajo es que, salvo los resultados
preliminares publicados por nuestro grupo, no existen estudios clínicos en la literatura donde se realice una
comparación directa entre la PHM continua y parcial(165,166). Hasta el momento en estudios clínicos el
grupo de PHM parcial se ha incluido dentro del grupo de PHM siendo el comparador la PEF. Por tanto, no
se ha evaluado si existen diferencias entre PHM continua y parcial. Un ejemplo de esto, es el estudio de
Watson en al, donde no se observó beneficios de la PHM en DCD tipo III con respecto a la PEF y que en
parte, podría estar explicado por estas diferencias en la preservación(85). Por otro lado, existen estudios
que comparan la PHM parcial con respecto a la PEF, pero de nuevo no se establece una comparación
directa con la PHM continua. De este modo, Matos et al, compararon los resultados de la PHM parcial tras
un periodo de PEF previo largo (con una media de 20 horas) con un grupo de injertos preservados con
PEF. Con un tiempo medio de PHM de 11 horas, observaron un beneficio en la FRR en el grupo de la PHM
parcial con respecto a la PEF (OR: 1,54; p=0,05) y en la duración de la FRR (5 vs 11 días, p<0,05)(167).
Gallinat et al, en otro estudio en humanos donde realizó la misma comparación, aunque con menores TIF
(tiempo medio de PEF de 14 horas y tiempo medio de PHM de 6 horas aproximadamente), se observó que
la PHM parcial resultó ser un factor protector para el desarrollo de FRR (OR: 0,28; p=0,041) (168). No
obstante, existen estudios en animales donde sí se utiliza como uno de los comparadores la PHM continua.
Gallinat et al, en un modelo porcino de autotrasplante renal, comparan la PHM continua con la PHM parcial
(de 2 horas de duración) y con la PEF, observando que los efectos en la microcirculación renal y en la
excreción fraccional de sodio son similares en ambos grupos de PHM y superiores a la PEF(169). Hosgood
et al, en otro modelo porcino de DCD, también compararon la PHM continua (18 horas) con la PHM parcial
(14 horas de PEF + 4 horas de PHM) y con la PEF (18 horas). Observaron que el grupo de la PHM parcial
presentaba mayores RR al final de perfusión con respecto a los otros dos grupos (AUC:8,4 vs 3,4 y 3,7),
un aclaramiento de creatinina inferior al grupo de la PHM continua y similar a la PEF (2,3 ml/min en el grupo
de la PHM parcial, 2,2 ml/min en grupo de la PEF y 9,8 ml/min en el grupo de la PHM continua) y niveles
superiores de endotelina 1 con respecto al grupo de las PHM continua y similar a la PEF (21,6 pg/ml en el
grupo de la PHM parcial, 24,2 pg/ml en el grupo de la PEF y 11,4 pg/ml en el grupo de la PHM
continua)(170).
Entre las limitaciones del estudio, como posibles confusores y/o modificadores hay que considerar factores
del mantenimiento del donante y del mismo proceso de extracción que no pueden ser conocidos y/o
controlados y que pueden “interaccionar” o “modificar” la variable PHM parcial.
La muestra de nuestro estudio estuvo constituida por un total de 214 TR procedentes de injertos obtenidos
a partir de 90,2% (193/214) DCE y 9,8% (21/214) DA. La DA tipo III representó el 52,4% (11/21) de la
Discusión
159
actividad en DA y la DA tipo II el 47,6% (10/21). Esta muestra representó el 51,3% (214/417) de los TR
realizados en el HRyC durante el periodo de 2012-2017. Estos datos difieren con los datos nacionales
recogidos en el informe de la ONT de 2018, donde se observa un aumento de la DA desde 2012,
coincidiendo con el marco regulatorio de la DA tipo III en España, representando la DA en 2018 el 25,9%
de la actividad en TR. El 23,8% correspondió a DA tipo III y la DA tipo II representó el 2,1% (68/2164),
observándose una disminución progresiva del número de TR de DA tipo II(161). Actualmente, España ha
superado a países como Reino Unido, Países Bajos o Bélgica en número de injertos trasplantados de DA
pmp y que habían ocupado los primeros lugares en los registros internacionales. No obstante, en 2017,
Reino Unido continúo siendo el país con mayor número absoluto de injertos DA, con un total de 944 TR,
seguido de nuestro país con un número de 799 TR de DA(171). Por tanto, la DA en nuestro centro sigue
representando un porcentaje probablemente inferior al esperado y que podría estar justificado en parte por
la tardía incorporación del HRyC al programa de DA, siendo éste aprobado en agosto de 2016.
El 62,6% (134/214) de los injertos fueros importados de otros centros extractores, de los cuales el 22,4%
(30/134) procedieron de la Comunidad de Madrid. De ellos el 23,3% (7/30) procedieron de centros satélites
del HRyC (Alcalá de Henares y Torrejón) y el 76,6% (23/30) de otros centros de la comunidad. El 77,6%
(104/134) procedieron de otras CCAA.Estas cifras contrastan con los datos registrados en la ONT sobre la
extracción e intercambio de injertos entre CCAA, donde se observa que el 85% (2543/3025) de los injertos
que se extraen en una comunidad autónoma permanecen en la misma comunidad, mientras que solo el
15% (482/3025) se envían a otras CCAA para valorar su implante. Por tanto, podríamos decir, que gran
parte de nuestra actividad en TR se nutre de injertos procedentes de otras CCAA a diferencia de lo que se
observa a nivel nacional. La Comunidad de Madrid, es la segunda tras Cataluña, en recibir más injertos de
otras CCAA, con un 26,2% de los casos (127/482). Finalmente, el 37,4% (80/214) de los injertos
procedieron de donantes locales.
El 84,4% (162/193) de los donantes en ME tuvieron como causa de muerte el ACV, el 8,8% (17/193) el
TCE y el 6,2% (12/193) la encefalopatía anóxica. La muerte por ACV, como se comentó en el concepto de
DCE, constituye uno de los criterios de su definición y es un factor de riesgo que se relaciona con una peor
supervivencia del injerto en comparación con otras causas de ME(172).
La mediana de edad de los donantes fue de 64,9 y 75,8 años en los grupos de donantes locales e
importados respectivamente. Por tanto, la distribución de la edad entre grupos fue desigual, con diferencias
estadísticamente significativas (p= 0,027). La edad es el principal factor que define la DCE y además, se
ha demostrado que tiene impacto en los resultados funcionales de los injertos, tanto en FRR como
supervivencia(24,173). De modo, que como puede observarse en los diferentes modelos de este estudio,
tanto predictivos como estimativos se encuentra incluida. En el caso de los modelos estimativos, la inclusión
de la edad del donante como variable de ajuste es fundamental porque se trata de una variable confusora.
Discusión
160
Se observó un ligero predominio de donantes de sexo masculino tanto en injertos locales como importados,
52,5% y 54,9%, respectivamente; de manera similar al porcentaje de donantes masculinos observados en
el registro nacional de 2017, que fue del 60%(161). El sexo del donante no parece relacionarse con una
peor supervivencia del injerto, aunque se ha observado que una discordancia entre el sexo del donante y
del receptor, si parece relacionarse con una peor supervivencia en receptoras de sexo femenino(174,175).
La prevalencia de HTA fue de 71,3% (57/80) y 66,2% (86/134) en el grupo de injertos locales e importados,
respectivamente, aunque las diferencias no fueron significativas. La HTA también constituye otro criterio de
definición de DCE y también se ha relacionado con una peor supervivencia del injerto(172).
En lo que respecta a la función renal del donante, las cifras medianas de creatinina terminal fueron bajas,
de 0,7 mg/dl y 0,8 mg/dl, en donantes locales e importados, respectivamente. Solo un 5,0% (4/80) de los
donantes locales y un 2,2% (3/134) de los importados presentaron una creatinina terminal > 1,5 mg/dl.
Cifras similares a las observadas a nivel nacional. Según datos de la ONT un 5,4% de los donantes renales
en 2018 presentó una creatinina terminal > 1,5 mg/dl(161). Las cifras de creatinina terminal son un criterio
de selección del donante y es también un criterio de definición de DCE. Aunque un fracaso renal agudo
premortem no es una causa de contraindicación per sé, existen datos contradictorios sobre el resultado
funcional de los injertos procedentes de donantes con creatinina terminal elevada. La mayoría de los
estudios parecen coincidir en que se observa una mayor incidencia de FRR cuando la creatinina terminal
en > 1,5 mg/dl en todos los tipos de donantes, pero existe controversia sobre su influencia en la
supervivencia del injerto. Heilman et al, observan que no hay diferencias en la supervivencia del injerto y
en los hallazgos obtenidos en la biopsia por protocolo al año postrasplante. No obstante, se trata de una
cohorte de DME con predominio de DE, donde solo el 14,2% de los donantes fueron DCE(176). Por el
contrario, Kayler et al, observaron que la creatinina terminal elevada solo tenía influencia en la
supervivencia del injerto en DCE y no en DE. En el grupo de DCE observaron un HR de 1,14 (IC 95%: 1,06-
1,23) cuando la creatinina terminal se encontraba entre 1,5-2 mg/dl y de 1,17 (IC 95%: 1,05-1,30) cuando
la creatinina terminal era > 2 mg/dl(177). En DA, no se ha observado relación entre la creatinina terminal y
la supervivencia del injerto a 1 y 10 años(178) e incluso se ha observado buenos resultados funcionales en
injertos con una creatinina terminal > 10 mg/dl(179).
Por último, el 32,3% (29/30) de los donantes locales y el 26,2% (31/134) de los importados fueron
diabéticos. La diabetes del donante, aunque no es criterio de definición de DCE, también se ha relacionado
con una peor supervivencia del injerto(180).
Por lo tanto, nuestra muestra de donantes estuvo constituida por pacientes de edad avanzada, fallecidos
por ACV y con una elevada prevalencia de HTA y DM. Si consideramos los datos del registro de la ONT de
2018, nuestros donantes fueron mayores (64,9 y 75,8 vs 58 años), hubo una mayor prevalencia de muerte
por ACV (84,4 vs 62%), de HTA (71,3 y 66,2% vs 42,6%) y de DM (32,3 y 26,2 vs 14,4%)(161).
Discusión
161
En cuanto a las características del proceso de DA, en DA tipo II la mediana de tiempo entre PCR-inicio de
RCP fue de 7,5 minutos y el TIC de 126 minutos. El tipo de preservación abdominal in situ que predominó
fue la PAH, que representó el 80,0%, seguida de la PAN y la ESR con un 10,0% en ambos casos. Si lo
comparamos con los datos de la ONT de 2017, los tiempos de donación fueron similares, con una media
nacional de tiempo entre PCR-inicio de RCP de 10 minutos y un tiempo medio de TIC de 130 minutos. No
obstante, predominó la PAN como técnica de preservación, representando el 50% de los casos (siendo el
primer año en que la PAN superó a la PAH como técnica de preservación). A continuación, le siguió la PAH
con un 40 % de los casos y por último, la técnica de doble balón con un 10%(38).
En DA tipo III, la mediana del TIC funcional fue de 11,5 minutos y el TIC total de 19. Como técnica de
preservación predominó la PAN con un 54,5 % de los casos, seguida de la PAH y ESR, ambas con un 18,2
% de los casos y por último hubo 1 caso de preservación con doble balón (9,1%). En comparación con los
datos nacionales, los TIC fueron similares (media nacional de TIC funcional de 15 minutos y de TIC total
de 22). No obstante hubo diferencias en cuanto al tipo de preservación abdominal utilizada, donde
predominó la ESR con un 61% de los casos, seguida de la PAN con un 30%, la técnica con doble balón
con un 8% y por último, la PAH con un 1%(38).
En nuestra serie se observó un incremento de PAN como técnica de preservación en los dos últimos años
(Fig.30, sección de resultados), de forma similar ocurre a nivel nacional donde se observa un incremento
progresivo de la PAN como técnica de preservación, tanto en DA tipo II como tipo III y un descenso de la
técnica de doble balón. Como se comentó en la introducción, el tipo de preservación in situ tiene
implicaciones funcionales. En DA tipo II, se han observados peores resultados en cuanto a supervivencia
del injerto a 1 año con la técnica de doble balón y una tendencia a obtener peores resultados con la PAH
si se compara con la PAN y en DA tipo III, se ha observado una menor incidencia de FRR con la PAN(38).
La solución de preservación más utilizada durante el periodo de PEF fue la solución de Celsior, que
representó el 82,7% de los casos, seguida de UW con un 9,8%, HTK en un 6,5% y por último Eurocollins
con un 0,9%. En los ensayos clínicos publicados hasta el momento no hay diferencias en cuanto a la
incidencia de FRR entre Celsior, UW y HTK y las tres muestran menor FRR que EuroCollins(181). No
obstante, en estudios experimentales se ha observado que HTK y UW preservan mejor la estructura
endotelial en comparación a SCHM y Celsior, especialmente en DA(182).
La PHM se realizó con el dispositivo Life-Port®. Como se comentó en la introducción se trata de un
dispositivo controlado por presión. No existe evidencia suficiente para considerar que este tipo de
mecanismo sea superior al controlado por flujo. En un estudio prospectivo, Wszola et al. observaron cifras
similares de FRR, aunque la duración de la FRR fue menor y la supervivencia del injerto fue superior en el
grupo de los dispositivos controlados por presión. La posible justificación parece estar en que se produce
un estrés de rozamiento de menor intensidad y secundariamente una menor disfunción endotelial con los
dispositivos controlados por presión(183).
Discusión
162
La solución de UW-PHM es la solución estándar para la PHM. Su composición intracelular ayudaría a
contrarrestar el edema inducido por la presión de perfusión. En nuestro estudió se empleó en todos los
casos la solución KPS-1, que es la solución modificada de UW de la compañía Organ Recovery Systems.
Otras soluciones de preservación para la PHM también han sido estudiadas, aunque su uso no está
extendido. La solución IGL-1, una solución extracelular de baja viscosidad, en un estudio experimental
porcino, ofreció unos niveles de protección similares en comparación con UW-PHM(184). Unisol-UHK, otra
solución extracelular, con elevado contenido en HEPES y dextrano, en otro estudio en animales se observó
que los injertos preservados con esta solución presentaron unos niveles más estables de pH durante la
perfusión en comparación con los injertos preservados con Eurocollins(185). Vasosol es otra solución
basada en UW-PHM pero que contiene α-Ketoglutarato, L-arginina, N-acetilcisteína, nitroglicerina y
prostaglandina E. En un estudio clínico, se observó que los injertos preservados con esta solución
presentaban menor FRR en comparación con la UW-PHM(186). Otra solución es el Custodiol-N. Se trata
de una solución extracelular que se diferencia del Custodiol o HTK en que contiene L-arginina, N-α- acetil-
L-histidina, quelantes del hierro: deferoxamina y LK-614 y está suplementada con 50 g/L de dextrano 40.
En un estudio experimental porcino se observó que con Custodiol-N durante la PHM con oxígeno se
producía menor lesión aguda renal y mejor aclaramiento de creatinina a las 24 horas postrasplante(187).
No obstante, a pesar de los resultados experimentales, en la clínica no se ha introducido la utilización de
soluciones distintas a la UW-PHM.
La mediana de edad de los receptores locales fue de 56,6 años y de 60,2 años en los importados,
discretamente superior a la edad media de los receptores a nivel nacional. Respecto al sexo, predominaron
los receptores del sexo masculino, que representaron el 66,3% de los receptores locales y el 72,4% de los
importados. Esta tendencia también se observó a nivel nacional, con un porcentaje de receptores varones
del 64,3%(4). El 26,3% de nuestros receptores fueron diabéticos, prevalencia similar a la observada a nivel
nacional donde se alcanzó el 24,5%(188).
Predominaron los receptores del grupo sanguíneo A, que representaron el 50,0% de los casos, seguidos
de los receptores del grupo 0 con un 35,1%, del grupo AB con un 11,7% y por último del grupo B con un
3,3%. Estos datos también son similares a los observados a nivel nacional donde también hubo un
predominio de los receptores del grupo A y 0, con un porcentaje de 44,3 y 40,6%, respectivamente. Por el
contrario, se observó un porcentaje mayor receptores del grupo B que del grupo AB, que representaron en
10,1 y el 5% de los casos(161).
Las causas de ERT en nuestros receptores se distribuyeron de forma similar a lo observado a nivel nacional,
destacando la ERC de causa no filiada y la nefropatía diabética como las principales causas,
correspondiendo a 19,2% de los casos cada una. Según el informe del REER de 2017, las nefropatías no
filiadas supusieron el 21,6% de los casos de ERT y la nefropatía diabética el 23,9% de los casos(160).
Cabría destacar una mayor prevalencia de poliquistosis renal en nuestra población con respecto al registro
Discusión
163
nacional (13,6% vs 6,6%, respectivamente). Los datos del registro español son similares a los observados
a nivel europeo, donde la DM representa el 23% de los casos, la nefropatía no filiada el 20% y la
poliquistosis renal el 6%(5). En EEUU, las cifras de DM como causa de ERT fueron superiores,
representando el 34,5% de los casos y le siguieron las causas vasculares en segundo lugar con el 25,7%
de los casos(6).
En lo que respecta a la forma de TRS, el 48,7% de los receptores se encontraba en HD en comparación
con el 77,8% observado a nivel nacional(160), el 87,3% observado en EEUU(6) y el 85% observado en
Europa(5). El 25% de los trasplantados en nuestro estudio se encontraban en DP, cifras superiores a las
observadas en el conjunto de España, donde este porcentaje es del 17,1%. No obstante, existe gran
variabilidad territorial, variando del 0,0% en Ceuta y Melilla hasta un 28,9% en Islas Baleares. Las cifras de
DP también son superiores a las observadas en EEUU y Europa, que son del 9,7 y 11,0%,
respectivamente. De forma característica en nuestra población, el 26,3% restante se trasplantó en situación
de prediálisis. Estas cifras son superiores a las observadas en el resto del país y a nivel mundial. En España,
las cifras de TR en prediálisis en 2017 variaron desde el 0,0% en Ceuta, Melilla y Extremadura hasta el
13,7% en Cantabria. En la Comunidad de Madrid fue del 4,1%. En EEUU, el TR en prediálisis representó
el 2,8% de los casos y en Europa el 4%. Varios estudios han demostrado una mayor supervivencia del
receptor y del injerto cuando el TR se realiza en situación de prediálisis y cada vez hay mayor consenso de
que el TR en prediálisis es el tratamiento óptimo de los pacientes con ERT(189,190). Es posible que en los
próximos años se asista a un incremento de las cifras de TR en prediálisis, como ya se ha observado en
EEUU con el TR de donante vivo, donde el 31% de los TR se realizan en situación de prediálisis. Uno de
los motivos por los que se discute el bajo número de TR en prediálisis es por la derivación tardía de los
pacientes con ERT a las consultas de valoración pretrasplante(190). A lo anterior habría que añadir la baja
aceptación de los pacientes con ERT a recibir un TR cuando aún se encuentran sin necesidad de TRS y al
dilema ético que podría suponer trasplantar en situación de prediálisis cuando existen pacientes con ERT
recibiendo TRS con HD o DP.
El tiempo medio en TRS antes de TR en nuestro estudio fue 17,0 meses en receptores de injertos locales
y de 16,2 meses en receptores de injertos importados. Es difícil comparar estos datos con la media nacional,
pues los datos no se encuentran recogidos en los informes proporcionados por la ONT, ni en los informes
REER. Si bien, se informa de la situación de la lista de espera y su evolución anual, no se informa del
tiempo medio de los pacientes en salir de la lista y ser trasplantados. Lo mismo sucede a nivel Europeo. En
EEUU el tiempo medio en lista de espera es de 4 años(10). En un estudio publicado en 2019, basado en la
población perteneciente al grupo de Eurotransplant, el tiempo medio en lista de espera osciló entre 4-6
años(97). Aunque el tiempo en lista de espera y el tiempo en diálisis no son directamente comparables, se
podría deducir que el tiempo en diálisis de nuestros pacientes parece ser notablemente inferior a la media
de Europa y EEUU.
Discusión
164
Por último, consideramos la situación de la serología del VHC en donantes y receptores. El VHC se incluye
como un factor de riesgo en el KDRI, como veremos más adelante, aunque la situación de nuestro país es
muy diferente a la de EEUU. Solo se aceptó un donante con positividad para VHC, en un receptor que
también presentaba serología positiva. Según datos de la ONT, durante el periodo 2011-2017 se observó
una tasa de utilización y trasplante de órganos procedentes de donantes anti-VHC positivos del 31%,
fundamentalmente en receptores también anti-VHC positivos. No obstante, se prevé que el escenario
cambie en los próximos años desde la aprobación del documento de consenso para la valoración de
donantes con serología positiva para el virus de la hepatitis C y que ha sido fruto del resultado de la
instauración de antivirales de acción directa que han supuesto un cambio drástico en el manejo de la
infección por VHC (191).
En resumen, la población de receptores estuvo constituida por pacientes de edad superior a la media
nacional, como corresponde a un grupo de donantes de mayor edad; cuyas causas más frecuentes de ERT
fueron la causa no filiada y la nefropatía diabética, de forma similar a los datos nacionales. Aunque la forma
más frecuente de TRS fue la HD, hasta el 26,3% se los receptores se trasplantaron en situación de
prediálisis, lo que supondría una ventaja de supervivencia del injerto y del paciente. En aquellos pacientes
en TRS, el tiempo medio de diálisis pretrasplante fue de 17 meses. Una situación que parece poco común
en el contexto nacional, europeo o de EEUU.
Después de un análisis de coste-efectividad inicial en el que examinamos los resultados esperados por la
implementación de la nueva tecnología atendiendo a los resultados de la literatura(99) y de nuestra serie
histórica, nuestro grupo inició un programa de PHM dirigida a aquellos injertos locales o importados
procedentes de DCE y DA.
El estudio consideró los resultados funcionales en el periodo inmediato postrasplante, expresados como
FRR y NFP; y la supervivencia del injerto al año postrasplante, variables de resultado comúnmente
evaluadas en la literatura.
Se definió la FRR, como la ausencia de una disminución de > 10% de las cifras de creatinina sérica en las
primeras 48 horas postrasplante, definición que en otros estudios se considera como función lenta del
injerto (FLI) (192). En la mayoría de los estudios el concepto más utilizado de FRR es la necesidad de HD
durante la primera semana postrasplante. La FLI representaría una situación de disfunción del injerto,
siendo un estado intermedio entre FII y FRR. Los factores de riesgo para el desarrollo de FLI son
compartidos con la FRR, siendo los principales la edad del donante y el TIF. Tanto la FII como la FRR se
han relacionado con un mayor riesgo de RA y una peor supervivencia del injerto, pareciendo que existe un
mayor riesgo en el segundo grupo. No obstante, se ha preferido utilizar el concepto de FLI como FRR por
ser un identificador más sensible de disfunción del injerto y porque en ocasiones la necesidad de HD
durante la primera semana no siempre se corresponde con una disfunción del injerto(193).
Discusión
165
La prevalencia de FRR fue del 20,0% y 29,9% en los injertos con PHM completa y parcial, respectivamente.
Si por el contrario, consideramos la definición clásica de FRR, como necesidad de HD en la primera semana
postrasplante, estas cifras fuero del 10,0% y 20,0%, para receptores con injertos con PHM completa y
parcial, respectivamente. La OR ajustada fue de 2,09, con resultados próximos a la significación estadística
(p = 0,09). De este modo la PHM completa parecería comportarse como un factor protector para el
desarrollo de FRR y por tanto, la PHM parcial no sería suficiente para equiparar los resultados funcionales.
En injertos procedentes de donantes significativamente de mayor edad, uno de los principales factores de
riesgo reconocidos en la literatura de desarrollo de FRR son los TIF más prolongados, cuando existe una
prevalencia similar de otros factores de riesgo como la HTA o la DM. Los injertos con PHM parcial
presentaron un mayor TIF con respecto a los injertos PHM completa, de 17,3 frente a 15,6 horas, con
diferencias estadísticamente significativas, aunque sí bien de < 2 horas. Como se comentaba en la
introducción el TIF es uno de los principales factores determinantes de los resultados funcionales de los
injertos, incluso en los injertos preservados en PHM. Kox et al, observaron que la PHM obtenía un mayor
beneficio en cuanto a la reducción de la FRR en aquellos injertos con un TIF < 10 horas. Además el TIF se
mantuvo como un factor de riesgo independiente para FRR en todos los tipos de injertos (DA, DCE,
DE)(97). Aunque nuestros TIF no son extremadamente largos, sí que superan las recomendaciones de 12-
15 horas para los DCE y de < 12 horas para los DA, y que se han visto que se relacionan con una mayor
incidencia de FRR y peor supervivencia del injerto(38,40,62). El TIF medio en DA en España, según datos
de la ONT de 2017, fue de 14 horas, pero no se disponen de datos del TIF medio para DCE.
En relación con lo anterior, se observa que los injertos con PHM completa tuvieron un mayor tiempo de
PHM en comparación con los injertos con PHM parcial (14,5 frente a 7,3 horas). El motivo de este menor
tiempo de PHM fue intentar minimizar al máximo el TIF. En nuestro estudio se observa que el tiempo de
PHM parece relacionarse con una menor riesgo de FRR (OR: 0,93; p=0,06), pero no se ha observado
ningún efecto en la supervivencia del injerto (HR: 0,96, p=0,355). En la literatura, existe controversia acerca
del tiempo mínimo de PHM necesario para mejorar los resultados funcionales. Patel et al, observaron que
con una PHM de 4 y 6 horas se producía una mejoría del flujo renal y una disminución de la FRR en
comparación a menores tiempos de PHM pero, no observó ningún efecto de la duración de la PHM en la
supervivencia del injerto(194). Otros estudios no han demostrado ningún efecto del tiempo de PHM en la
FRR o en la supervivencia del injerto(195). No obstante, cuando el tiempo de PHM es prolongado, de >
36h, un estudio ha demostrado que aumentan las cifras de FRR, probablemente en relación al daño
endotelial y el propio TIF(98). Wszola et al. recientemente han publicado un artículo retrospectivo donde
comparan los resultados funcionales en dos grupos de injertos preservados con PHM en función de un PEF
previo de < 295 o > 295 minutos, no observando ningún efecto del tiempo del PEF previo a la PHM en el
desarrollo de FRR(196). No obstante, como se ha comentado previamente no se disponene de estudios en
humanos donde se realice una comparación directa entre PHM completa y parcial.
Discusión
166
Cuando estratificamos los resultados atendiendo al tipo de donante, en los injertos procedentes de DCE el
17,6% de los injertos con PHM completa presentó FRR frente al 26,9% de los injertos con PHM parcial.
Estas cifras son ligeramente inferiores a las descritas por Treckmann et al. para DCE, que fueron del 22%
con PHM y del 29,7% con la PEF(82). Podemos observar que las diferencias son mínimas entre los
resultados obtenidos con PEF en el estudio de Treckmann y los resultados obtenidos con PHM parcial en
nuestro estudio, si bien los resultados no son directamente comparables y ciertas características de
donantes que se relacionan con los resultados funcionales son peores en nuestra población.
Concretamente, la edad media del donante en el estudio de Treckmann et al. fue de 66 años frente a 75
años en nuestro estudio, como hemos comentado uno de los factores de riesgo de FRR.
En la literatura, los resultados obtenidos por la PHM en injertos procedentes de DA han sido controvertidos
y poco concluyentes. Los resultados obtenidos por el EMPT no han sido reproducidos en estudios
posteriores. En nuestros injertos de DA, la FRR ocurrió en el 50,0% de los injertos con PHM completa y en
el 53,3% de los PHM parcial. Estas cifras fueron similares a las descritas por Jochmans et al. quienes
observaron un 53,7% de FRR en el grupo de PHM completa. Cuando se realizó PEF el 69,5% en los injertos
presentaron FRR, cifra superior a la observada con la PHM parcial en nuestro estudio(83). En nuestra
población la cifra de FRR fue similar en injertos con PHM parcial y completa, siendo difícil precisar si esta
similitud se debe a cierto factor protector de la PHM parcial o a la no influencia de la misma, debido al
pequeño tamaño muestral de nuestros injertos procedentes de DA. Watson et al, en un ensayo clínico de
DA tipo III donde compara PHM (parcial y completa) con PEF observó un porcentaje similar de FRR en
ambos grupos, que fueron del 58 y 56%, respectivamente(85). Recientemente, un ensayo clínico
multicéntrico en DA tipo III que comparó la PEF con la PHM, tampoco observó diferencias en resultados
funcionales(197). Por tanto, al no realizarse distinción entre PHM parcial o completa en este estudio es
difícil saber si en el subgrupo de PHM completa se habrían obtenido mejores resultados funcionales. No
obstante, el efecto de la PHM parcial debe ser escaso porque de lo contrario sería lógico pensar que las
diferencias globales entre PHM y PEF habrían sido mayores. Otro estudio analizó el efecto del tiempo de
PEF previo a la PHM en los resultados funcionales de los injertos. Observaron que un PEF de > 6h previo
a la conexión se relacionaba con una mayor incidencia de FRR en DA, pero no en DCE(98). Por lo tanto,
en lo que respecta a la relevancia de un periodo pleimpantacional de PHM los resultados que hemos
obtenidos son similares a la literatura, no pudiéndose confirmar su valor en la mejora de la preservación
respecto a la PEF y la PHM continua.
El segundo aspecto que podríamos considerar importante en relación con la FRR es su duración. En
nuestro estudio la duración de la FRR no se vio influenciada por el tiempo de PHM o el tipo de PHM
(completa o parcial). La única variable que se relacionó con la duración de la FRR fue la DA, observándose
que ésta incrementaba la duración de la FRR 12,4 días con respecto a la DCE, siendo la recuperación 2,9
veces más probable en un mismo periodo de tiempo para los injertos DCE. Moers et al, observaron que la
PHM reducía la duración de la FRR en 3 días de forma global, es decir, incluyendo todos los tipos de
Discusión
167
donantes (DA, DE y DCE)(89). En estudios realizados con subgrupos de esta población en DA y DCE no
se comprueba esta ventaja en la reducción de la duración de la FRR(82,83). Por tanto, si bien la PHM ha
mostrado reducir la incidencia de FRR en DA y DCE, parece poco probable que una vez que la FRR ocurre
la PHM previa pueda tener influencia en la duración de la misma en este tipo de injertos. Lo anterior es
lógico, debido a la peor capacidad de recuperación de estos injertos del daño por isquemia y
reperfusión(21,141). Asher el al. analizaron los factores relacionados con la duración de la FRR en DA en
injertos PHM y observaron que se relacionaba con la edad del donante, el peso del injerto ganado durante
la PHM, el TIF, el TIC, el riesgo cardiovascular del receptor, el descenso postoperatorio de hemoglobina y
la dosis inicial de tacrólimus empleada. Es decir, que la duración de la FRR resultó multifactorial(198).
Por lo tanto, la incidencia de FRR puede disminuirse mediante la utilización de la PHM inmediatamente tras
la extracción del injerto y durante el periodo completo de preservación. Sin embargo, una vez instaurada,
la duración de la FRR, de naturaleza multifactorial, no parece verse influenciada por la técnica de
preservación previa, siendo su principal factor de riesgo la procedencia del injerto de DA.
La presencia de NFP conlleva no solo el TR fallido y el retorno a diálisis, sino la necesidad de un segundo
procedimiento quirúrgico para la nefrectomía del injerto en el periodo temprano postrasplante y el frecuente
desarrollo de una situación de hiperinmunización que dificulta un TR sucesivo. Por estos motivos, la NFP
es un resultado funcional relevante, comúnmente evaluado en el periodo postrasplante.
En nuestra serie, solo se observaron dos casos de NFP, ambos en receptores de injertos procedentes de
DA tipo II. Esto supondría que el 20,0% (2/10) de los injertos DA tipo II que se importan sufren NFP, datos
similares a los observados en otros estudios(37), pero peores que los descritos a nivel nacional, donde se
describió un porcentaje del 10,0% en 2016 (38).
La evaluación de los dos casos puso de manifiesto, en primer lugar un TIF prolongado, de 18 y 19 horas,
respectivamente y entre las características del proceso de donación, destaca la preservación in situ
mediante PAH. El informe de Donación en Asistolia llevado a cabo por la ONT en 2017 identificó como
factores relacionados con la pérdida del injerto al año postrasplante el TIF > 18 horas y la utilización de la
PAH frente a la PAN(38).
La supervivencia al final del periodo de seguimiento mostró una distribución diferencial atendiendo a la
presencia o no de PHM continua, siendo más frecuentes las pérdidas del injerto en el grupo sometido a
PHM parcial (20,1% vs 8,1%). La supervivencia del injerto al año fue del 92,5% en el grupo de injertos
locales y de 83,5% en el de importados. Una tendencia que se mantiene a los 3 años, cuando la
supervivencia fue del 89,5% y de 74,2% en los grupos de donantes locales e importados, respectivamente.
No obstante, en el estudio multivariante no se observó relación entre el tipo de PHM (parcial o completa) y
la supervivencia del injerto. Wszola et al., en un estudio en que comparan dos grupos de injertos con PHM
Discusión
168
en función del tiempo de PEF previa < o > 295 minutos, observan que en el grupo con menor tiempo de
PEF, se observaba una mayor supervivencia del injerto a un año, 93,2 vs 86,5%(196).
Existe controversia en la literatura sobre los beneficios en supervivencia del injerto de la PHM. Tingle et al,
en una revisión de la Cochrane de 2019, no realizan un metaanálisis de los resultados debido a la
heterogeneidad observada en los diferentes ensayos clínicos(164). Solo dos ensayos clínicos han
observado beneficios de la PHM en supervivencia. Uno de ellos es el EMPT, compuesto principalmente por
donantes en muerte encefálica. La supervivencia del injerto a un año en función del tipo de preservación
(PEF vs PHM) fue del 90% vs 94% (p=0,04), con un HR de 0,52 (p=0,03)(89). Datos que se han confirmado
en subanálisis de este estudio en la población de DCE(82,92). Otro estudio que demostró beneficio en
supervivencia, fue el publicado por Zhong et al en 2017, en DA, cuyos resultados de supervivencia al año
fueron de 93% vs 98% (p= 0,026) en los grupos de PEF y PHM, respectivamente. El resto de ensayos
clínicos, no han informado diferencias significativas en la supervivencia del injerto a un año con la PHM
((85,95,199,200)). El estudio de Moers et al. es un ensayo clínico, que se caracteriza como se ha comentado
previamente, porque todos los injertos que se preservan con PHM continua, mientras que la mayoría del
resto de estudios incluyen en el grupo de PHM tanto injertos preservados con PHM continua como parcial,
y que podrían justificar las diferencias en los resultados obtenidos. El EMPT tiene un importante peso en
diferentes revisiones sistemáticas que se han publicado posteriormente y que ha dado origen a que haya
un número elevado de estudios que informen de un beneficio de la PHM en la supervivencia del injerto. Lo
mismo ocurre, en mayor medida, con la DA, en la que ni siquiera se ha alcanzado acuerdo respecto al
beneficio de la PHM en resultados como la FRR y NFP.
El distinto mecanismo de lesión (TIC) producido durante la DA puede requerir mecanismos distintos de
reparación diferentes a la PHM, representados potencialmente por la adición de oxígeno, la
subnormotermia o la preservación en normotermia(68,69,201).
Otro aspecto que se analizó en este estudio fue la influencia del tiempo de PHM en el desarrollo de FRR y
en la supervivencia del injerto, observándose que si bien parece disminuir la probabilidad de desarrollo de
FRR (OR: 0,93, p=0,06), no parece tener influencia en la supervivencia del injerto (SHR: 0,96, p=0,33). Se
desconoce el tiempo mínimo de preservación necesario para mejorar los resultados funcionales. Gill et al,
analizaron en un estudio retrospectivo el efecto de la PHM continua frente a la PEF en el desarrollo de FRR
en función del CIT. Observaron, que la PHM disminuía el riesgo de desarrollar FRR para todos los tiempos
de CIT en los DE, mientras que para los DCE solo disminuía la FRR cuando el CIT era > 6h y para los DA
cuando el CIT se encontraba entre 6-24h(202). De manera, que parecería que serían al menos necesarias
6h de PHM para observar beneficios con respecto a la PEF en la reducción de la FRR en DCE y DA e
idealmente en forma de PHM continua.
En resumen, parece existir un límite en la capacidad de reacondicionamiento del injerto que puede producir
la PHM. La PHM con oxigenación, la preservación en normotermia o subnormotermia, junto con la
Discusión
169
administración de tratamientos durante la preservación en máquina podrían mejorar la capacidad de
recuperación de este tipo de injertos en el futuro. (203). No obstante, por el momento sigue siendo
fundamental intentar optimizar otras variables con el objetivo de mejorar los resultados funcionales, como
son el tipo de preservación abdominal durante la DA o los TIF y TIC.
No se identificaron diferencias significativas atendiendo al origen local o importado del donante en lo que
se refiere a complicaciones postoperatorias, que incluyeron RA, TV, hemorragia con necesidad de
transfusión, linfoceles o complicaciones de la vía urinaria en forma de estenosis o fístula. Todas las cuales
se mantuvieron en los rangos de la literatura. Por tanto, no parece que el tipo de PHM parezca influir en las
complicaciones postquirúrgicas.
Desde una perspectiva de economía de la salud, la mejoría de la preservación de órganos destinados a
trasplante, ofrecería como se ha expuesto previamente una disminución en la incidencia de FRR con la
subsiguiente reducción de la estancia hospitalaria, el requerimiento de diálisis y potencialmente la
incidencia de RA (más frecuente en aquellos injertos que presenta FRR), una disminución en el número
de biopsias y de la inmunosupresión necesaria asociada. Aunque más controvertido, algunos estudios han
puesto de manifiesto la disminución de la NFP(81,139,204), en la que además de las consideraciones
previas, hay que añadir la necesidad de la realización final de la nefrectomía del injerto y la permanencia
del paciente en diálisis. Todo lo anterior impacta en los costes del proceso.
El presente estudio de la influencia de la PHM, en la práctica clínica real, en un programa de trasplante
expandido, se completó con la realización de una análisis de coste-efectividad, que consideró los resultados
en términos de impacto presupuestario y de los ratios coste-efectividad incrementales, que permitieron
conocer el coste por unidad de resultado logrado gracias a la introducción del procedimiento alternativo
más efectivo, en este caso la PHM.
Clásicamente, la evaluación económica no ha sido una consideración en la toma de decisiones acerca de
las innovaciones médicas; sin embargo, la situación podría cambiar porque el presupuesto hospitalario y
de un SNS son afectados, en gran medida, por la adquisición de una nueva tecnología.
La evaluación de coste-efectividad mostró que el empleo de la PHM con el dispositivo Life-Port® produjo
un impacto presupuestario o cociente de coste-efectividad medio positivo con un incremento del coste por
paciente en los sucesivos periodos considerados que varió entre los 3.504 y los 10.823 €. En el
postoperatorio inmediato el mayor consumo de recursos está constituido por la estancia hospitalaria, como
puso de manifiesto un estudio previo de nuestro grupo, que demostró que la estancia representaba hasta
el 54,0 % de los costes, mientras que la necesidad de diálisis consumió solo el 16,0% de los recursos y la
nefrectomía del injerto en el caso de presentar NFP alcanzó el 20,0%(99). Por lo tanto, la disminución de
la estancia hospitalaria asociada al desarrollo de FRR o de NFP se traduciría en una reducción de costes.
La mediana de estancia hospitalaria fue de 9 días (RIQ: 7-14) en los receptores con FII del injerto, 19 días
Discusión
170
(RIQ: 9-28) en los receptores con FRR y de hasta 25 días (RIQ: 25-54) en los receptores con NFP. Por el
contrario, en nuestra serie, una vez que se presenta FRR, la duración de la misma no fue diferente
atendiendo al tipo de preservación empleada (6,5 (RIQ: 3,0-17,0) vs 8,0 (RIQ: 5,0-15,5)) a diferencia de los
mostrado por otros autores(89).
Cuando, sin embargo, consideramos la asignación de los recursos disponibles, el cociente de coste-
efectividad incremental es más útil, ya que, como hemos expuesto anteriormente, permite conocer el
volumen de recursos adicionales que supondrá emplear la alternativa más efectiva y habitualmente, más
costosa. En nuestro caso, el modelo de adquisición del dispositivo Life-Port® atendió a un modelo de cesión
por consumo determinado por los costes de los consumibles. El ratio de coste-efectividad incremental varió
desde los 20.083€ hasta los 46.586€. En un plano de coste-efectividad, la intervención de interés, la PHM,
ocupa el cuadrante I, que representa las intervenciones más efectivas y más costosas que la referencia, la
PEF.
La revisión sistemática de las evaluaciones económicas llevada a cabo por la “Belgian Federal Heath Care
Knowledge (KCE)”, puso de manifiesto, que con excepción del estudio preliminar presentado por nuestro
grupo(99), el resto de evaluaciones ocupaban el cuadrante II del plano coste-efectividad y por lo tanto,
resultaban dominantes (más efectivas y menos costosas)(91) (Tabla 83).
Aunque todos los estudios muestran que los factores principales que determinan la disminución de costes
asociada a la PHM, fueron la estancia hospitalaria y la necesidad de diálisis, sin embargo, Bond et al(103)
y Groen et al(101), destacaron el peso de la supervivencia del injerto frente al peso limitado de la FRR. Esto
explicaría los resultados del análisis de coste-efectividad de nuestro grupo cuyo horizonte temporal,
circunscrito al periodo postrasplante inmediato, no toma en consideración la supervivencia del injerto y los
costes asociados de diálisis.
A pesar de que la FRR es solo un resultado a corto plazo que ofrece una visión parcial del coste-efectividad
de la PHM, los costes más elevados y los peores resultados clínicos asociados a la permanencia en diálisis
hacen que el impacto de la PHM en los resultados a corto plazo, aún sea relevante. Cuando consideramos
los datos de supervivencia del injerto al año, observamos cómo estos son similares a los obtenidos en el
EMPT para el subgrupo de DCE preservados con PHM (92,5 vs 92,3%) y lo mismo ocurre para los datos
de supervivencia del grupo de PEF cuando los comparamos con nuestra serie histórica (81,0 vs 80,2%)(82).
Por lo tanto, podemos inferir que nuestro cálculo de coste-efectividad al año debería ser similar al de
aquellos estudios que como los de Groen y Bond(101,103), tomaron como referencia los datos del
EMPT(89).
Diversos estudios han demostrado que los costes asociados al TR son inferiores a los de diálisis a partir
del segundo año, dado que la mayor parte de los costes del TR suceden durante el primer año ligados al
proceso quirúrgico y unos niveles más altos de inmunosupresión. El estudio de Villa et al, mostró los costes
Discusión
171
de las diferentes formas de TRS en nuestro país. Los costes anuales por paciente ascendían a 37.968 €
en el caso de HD, 25.826 € para la DP y 38.313€ en el primer año postrasplante, mientras que era solo de
6.283€ en los años sucesivos(205).
Una limitación del presente estudio, ha sido el cambio durante el periodo considerado en el cálculo de
costes llevado a cabo por la Unidad de Contabilidad Analítica de nuestro hospital, que nos obligó a utilizar
costes agregados categorizados en 4 GRDs de complejidad y costes crecientes, si bien no fue posible
determinar el factor o factores determinantes de la complejidad y de la asignación de GRD. Un análisis
piloto, sin embargo, permitió identificar, como uno de estos factores, el desarrollo de FRR o NFP y la
consecuente prolongación de la estancia.
172
Discu
sión
Tabla 83. Estudios económicos de PHM en TR de órganos procedentes de donante cadáver.
Autor Año de
publicación País Tipo de análisis Perspectiva Tiempo analizado (en años)
Tasa de descuento, en costes
y resultados (%)
Gómez(99) 2012 España Coste-efectividad Hospital Hasta el alta hospitalaria postrasplante NA
Groen(101) 2012
Bélgica, Países
Bajos y Alemania
Coste-efectividad y
coste-utilidad Hospital 10 4
Bond(103) 2009 Reino Unido Coste-utilidad Pagador externo Vida 3,5
Garfield(104) 2009 EE UU Coste-utilidad Pagador externo 1 NA
Wszola(105) 2009 Polonia
Coste-
consecuencia Hospital 5-10 NA
Buchanan(10
6) 2008 EEUU
Coste-
consecuencia Pagador externo 3 NA
Costa(102) 2007 Canadá Coste-efectividad Hospital 1 NA
Wight(100) 2003 Reino Unido Coste-utilidad Pagador externo 10 6 (costes); 1,5 (resultados)
Tabla adaptada del KCE Report 217(91)
Discusión
173
El peor resultado funcional de los injertos procedentes de DCE y DA a pesar de la utilización de PHM hace
que una proporción significativa de órganos extraídos se rechacen finalmente para el TR. Los motivos de
rechazo son múltiples, y en muchas ocasiones basados en variables con poco valor predictivo. Un estudio
en Reino Unido realizado en 2014 demostró que hasta el 65% de los injertos renales rechazados podrían
ser potencialmente implantables(206). Por el momento, no existen herramientas que permitan evaluar la
viabilidad del injerto con un valor predictivo aceptable(118). En 2018 en España, el 24,6% de los riñones
extraídos fueron rechazados. El principal motivo de rechazo fue un porcentaje elevado de GS o un score
alto en la biopsia preimplante, que representó el 21,0% de los casos; seguido del aspecto macroscópico
(16,3%) y la mala perfusión (12,3%)(161). Por ese motivo, creímos necesaria la validación de índices
pronósticos en nuestra población que permitieran evaluar la viabilidad de los injertos marginales de una
forma más aceptable y en caso necesario, la creación de un modelo pronóstico que se adaptara mejor a
las características de nuestra población de donantes marginales. Por otro lado, como se comentaba en la
introducción, ninguno de los índices de riesgo que se emplean han contemplado el tipo de preservación
como variable que puede influir en el resultado y han incluido una población heterogénea de injertos,
incluyendo DCE, DE y DA.
Como se expuso detalladamente en la sección de “Introducción”, el KDRI es un índice pronóstico que fue
validado en EEUU por Rao et al y que fue posteriormente adoptado por el sistema de donación y trasplante
americano en un intento de mejorar la capacidad predictiva de la clasificación de los donantes en muerte
encefálica en DCE-DE. Se construye a partir de 10 variables, donde la variable de mayor peso es la edad
del donante. El KDRI estima el riesgo de pérdida renal respecto al riñón mediano trasplantado el año
anterior en EEUU y sus valores oscilan entre 0-1. El KDPI, es el resultado de extrapolar el valor del KDRI
a una escala del 0-100%. Otro uso del KDPI en EEUU es la asignación de riñones con un KDPI < 20%
(mejores injertos) al 20% de pacientes en lista de espera con una supervivencia prevista mejor (113).
En nuestro estudio de validación de KDRI se observa que a pesar de la buena calibración del modelo el
valor predictivo es nulo, con un valor del estadístico c-Harrell de 0,51. Por tanto, el índice KDPI no es válido
para predecir qué injertos tendrán una supervivencia aceptable en nuestra población de donantes
marginales preservados con PHM.
En nuestra serie de injertos marginales, el 94% de los TR tenían un KDRI de > 1,45, lo cual significa que el
KDPI es ≥ 86%. Sin embargo, la supervivencia del injerto a 1 y 3 años fue muy buena (aproximadamente
del 90 y 80%, respectivamente). En un estudio en DCE, Treckmann et al, observaron una supervivencia al
año del 92,3% en injertos preservados con PHM continua (82). Por tanto, a pesar de considerar solo los
donantes de más alto riesgo (KDRI > 1,45) nuestros resultados fueron similares en supervivencia con
respecto al estudio de Treckmann. En EEUU, el 65% de los injertos se rechazan cuando el KDPI es > 90%,
a pesar de haberse demostrado que su poder discriminativo es bajo, también en su población, con AUC de
0,62(108). Arias-Cabrales et al. observaron que el KDRI predecía mejor la supervivencia del injerto que la
Discusión
174
clasificación clásica en DCE/DE, pero aun así el AUC fue de 0,68(207). Por tanto, podemos concluir que el
KDRI, de manera aislada, no debería utilizarse como una herramienta para rechazar/aceptar injertos
marginales.
Por otro lado, el modelo de Anglicheau et al, a pesar de ser un modelo poco extendido, a diferencia del
KRDI, es el que presenta el mayor poder predictivo descrito hasta el momento, con un AUC de 0,84.
Asimismo, es un modelo sencillo, que solo incluye dos variables clínicas: HTA del donante y niveles de
creatinina terminal del donante y una variable histológica: % de GS(116). Por estos motivos, decidimos
realizar la validación de este modelo en nuestra población con el objetivo de evaluar la validez externa del
mismo y analizar el valor de la biopsia preimplante. En este caso, se observó que el modelo no estaba bien
calibrado y que además el poder predictivo era nulo, con un AUC de 0,54. Los resultados podrían estar en
parte explicados por la escasa variabilidad del porcentaje GS en nuestra población, donde no se observa
ningún injerto con un % de GS de > 20%, dado que éste se considera criterio de exclusión. El poder
predictivo de la GS es cuestionable. Sung et al, en el mayor registro realizado hasta el momento, no
observaron relación entre el porcentaje de GS y la supervivencia del injerto(208). El modelo no contempla
otros hallazgos histológicos, como la afectación vascular y la fibrosis intersticial. Estos datos tampoco son
evaluados en nuestro centro, donde se realiza la biopsia preimplante por congelación, que solo permite
evaluar el componente glomerular. Con respecto al resto de componentes histológicos, cabría destacar que
no existe consenso sobre el valor relativo de cada factor, tampoco están bien establecidos los puntos de
corte para su aceptabilidad ni la interacción con otros factores de riesgo. El problema principal es la
variabilidad interobservador y la sobreestimación de la GS de las biopsias(118,208).
Por lo anterior descrito, consideramos necesaria la creación de un modelo predictivo más adecuado para
predecir la supervivencia en nuestra población de injertos marginales. Los modelos predictivos de
supervivencia descritos se han aplicado a un conjunto heterogéneo de injertos, incluyendo DCE, DA y DE
(108,110,114–116). No obstante, sería más interesante un modelo que permitiera distinguir qué injertos
marginales tienen peor probabilidad de supervivencia. Por otro lado, ningún modelo se ha desarrollado
específicamente en injertos con PHM. El presente estudio ha permitido observar que la DA, encontrarse en
TRS y la edad del donante se relacionan con una peor supervivencia, como ha sido previamente descrito
en la literatura. De ellas, la variable con mayor poder predictivo fue el tipo de donación, con un SHR de 11,4
(IC 95%: 3,5-36,7), seguida de encontrarse en TRS, con un SHR de 2,5 tanto en DP como HD (IC 95%:
0,9-7,2 y 1,0-6,5, para DP y HD, respectivamente) y por último la edad del donante, con un SHR de 1,1 (IC
95%: 1,0-1,1). El modelo presentaba una buena calibración y discriminación, con un valor de c-Harrell de
0,74. El modelo permitiría adecuar la selección del receptor. Así, por ejemplo, se debería evitar la
aceptación de injertos cuando se produzca la combinación de las tres variables. Por ejemplo: un receptor
en HD o DP no sería el receptor más adecuado para un injerto procedente de DA y de edad avanzada,
como se puede contemplar en el nomograma (Fig.63). Es probable que este modelo se adapte mejor a las
características de los donantes en la población española, caracterizada por su edad avanzada y la elevada
Discusión
175
prevalencia de ACV como causa de fallecimiento, HTA y DM; cuando la comparamos con otras poblaciones
como la de EEUU. Como crítica al modelo, es que incluye una variable que depende del receptor y que por
tanto, no es conocida de antemano, si bien como proponemos puede servir para adecuar la selección del
receptor.
Finalmente, otras variables que se han intentado emplear en el contexto de la PHM como herramienta
pronóstica son los parámetros de perfusión. Dichos parámetros de perfusión tuvieron en el presente estudio
un comportamiento habitual al descrito en la literatura, con un aumento del flujo y un descenso de las RR
a lo largo del tiempo de PHM. Como puede observarse en las fig. 45 y 46 (sección de resultados) el mayor
incremento en el flujo y el mayor descenso en las RR ocurre en los primeros 30 minutos y a continuación,
los cambios son menos pronunciados. Los parámetros de perfusión no mostraron diferencias significativas
atendiendo al origen local o importado del injerto y por tanto al carácter continuo o preimplantacional de la
PHM. Aunque las RR durante la PHM han sido reconocidas en múltiples estudios como un factor de riesgo
para el desarrollo de FRR y peor supervivencia del injerto, la experiencia previa de nuestro grupo y los
resultados actuales revelan una ausencia completa de capacidad predictiva, representada con un AUC de
0,5(154). Estos resultados fueron similares a los alcanzados por Jochmans et al. tomando como referencia
el EMPT, con un AUC de 0,58(119). Los estudios que han sugerido una existencia de asociación entre las
RR y la función renal postrasplante del injerto aquejan de un sesgo de selección, dado que en la mayor
parte de los casos los injertos son descartados sistemáticamente atendiendo a un punto de corte
arbitrariamente seleccionado. Por el contrario en el EMPT el tipo de preservación fue desconocido en el
momento de la oferta del órgano y la aceptación del mismo se basó en los criterios habituales, lo que hizo
posible la determinación del valor pronóstico de las RR en el desarrollo de FRR, NFP o la supervivencia del
injerto. En nuestro estudio, los parámetros de perfusión se recogieron de forma prospectiva y se
mantuvieron los criterios estándar de selección basados en las características del donante y los resultados
de la biopsia preimplantacional, no descartándose ningún injerto en base a sus parámetros de perfusión y
por lo tanto, como en el estudio de Jochmans et al, en ausencia de sesgos de selección. El estudio de
validez interna fue nulo, con unos coeficientes de probabilidad negativo y positivo de 0,9 y 1,2,
respectivamente, que representan cuantas veces es más probable que el sujeto esté enfermo, en este caso
desarrolle FRR, o no cuando el resultado de la prueba, en este caso las RR, es negativo (RR < 0,3) o
positivo (RR > 0,3), respectivamente. Los coeficientes de probabilidad son útiles en situaciones reales de
la práctica clínica diaria dado que permiten valorar si la prueba, en este caso las RR, aportan información.
Como podemos observar, los coeficientes de probabilidad calculados para las RR son prácticamente 1, no
aportando información adicional. Ha resultado, sin embargo, más común proporcionar los valores
predictivos. Las RR mostraron un VPP bajo, del 32% en el presente estudio, similar, de nuevo, a los
resultados previamente obtenidos por Jochmans et al, donde fue del 40%. Por otro lado, múltiples estudios
han demostrado buenos resultados funcionales con injertos que presentan parámetros de perfusión
desfavorables (125–127). Mozes et al. observaron resultado similares en injertos procedentes de DCE con
Discusión
176
“buenos” y “malos” valores en RR(125). De forma similar, Guarrera et al. observaron buenos resultados en
injertos con parámetros de perfusión desfavorables (RR > 0,40 mmHg/mL/min/100g y flujo < 80
mL/min/100g)(126).
Todo lo anterior permite concluir que las RR no deben utilizarse como un parámetro aislado para descartar
un injerto. Solo el grupo del Hospital Clinic de Barcelona demostró una elevada capacidad discriminativa
de las RR en un modelo de DA tipo II en el subgrupo de donantes de > 60 años para la presencia de una
función pobre del injerto (TFG < 30 ml/min)(209).
La ecografía doppler se utiliza de forma habitual como herramienta en la evaluación y seguimiento del
injerto renal postrasplante. Sin embargo, la medida aislada del IR tiene un valor limitado en el diagnóstico
causal de la disfunción temprana del injerto. A diferencia de las RR, que evalúan el comportamiento
hemodinámico del órgano aislado, el IR evalúa conjuntamente el estado de la microcirculación renal y las
modificaciones inducidas por los parámetros hemodinámicos sistémicos del receptor: la función cardiaca,
la distensibilidad vascular y la presión del pulso(151). Como en el caso de las RR, la capacidad diagnóstica
del IR para la FRR fue nula, siendo el valor de los coeficientes de probabilidad negativo y positivo de 0,7 y
1,7 y el AUC, de nuevo, de solo 0,5.
Para finalizar, se estudió la posible relación entre las RR durante la PHM y el IR determinado en la ecografía
doppler en el postrasplante inmediato mediante un estudio de concordancia. El CCI fue de 0,04 y por lo
tanto, la concordancia nula entre ambas medias de la resistencia vascular del injerto.
Por lo anterior descrito, todavía no existen herramientas diagnósticas que permitan evaluar la viabilidad del
injerto con un alto poder predictivo y discriminativo. El desarrollo de técnicas moleculares y el de nuevas
modalidades de preservación, especialmente en normotermia, probablemente permitirán en el futuro
predecir de manera más fiable el riesgo de FRR, NFP y supervivencia del injerto en DCE y DA(164,208).
7. CONCLUSIONES
Conclusiones
179
7.1. Respecto a los objetivos primarios.
- La PHM completa, con respecto a la PHM parcial, parece reducir la probabilidad de desarrollo de
FRR en injertos marginales.
- El tipo de preservación, PHM completa o PHM parcial, no se relaciona con la supervivencia del
injerto a 1 y 3 años en los injertos marginales.
- El tipo de preservación, PHM completa o PHM parcial, tampoco se relaciona con el riesgo de TV,
RA o NFP.
- El tiempo de PHM, parece relacionarse de manera inversa con el riesgo de desarrollar FRR, pero
no con la supervivencia del injerto a 1 y 3 años.
7.2. Respecto a los objetivos secundarios.
- Nuestra población de donantes marginales estuvo consituida principalmente por DCE, con una
edad media muy avanzada, fallecidos por ACV y una elevada prevalencia de HTA y DM, con unas
cifras superiores a la media nacional.
- Nuestra población de receptores estuvo constituida por pacientes de edad superior a la media
nacional, cuyas causas más frecuentes de ERT fueron la causa no filiada y la nefropatía diabética,
de forma similar a los datos nacionales. Una elevada proporción de receptores se trasplantaron
en situación de prediálisis. En aquellos pacientes en TRS, el tiempo medio de diálisis pretrasplante
fue corto, en comparación con el contexto nacional e internacional.
- El único factor relacionado con la duración de la FRR fue la DA.
- La PHM con el dispositivo Life-Port®, es más costosa pero más efectiva que la PEF.
- El nomograma “KDRI donors only” no es válido para predecir la supervivencia del injerto en nuestra
población de injertos marginales.
- El modelo clínico-patológico propuesto por Anglicheau et al. tampoco es válido para predecir la
supervivencia del injerto en nuestra población de injertos marginales.
- El modelo propuesto en este estudio, compuesto de 3 variables: tipo de donación, tipo de diálisis
y edad del donante, presenta una adecuada calibración y un poder discriminativo aceptable para
predecir la supervivencia del injerto a 2 años en nuestra población de donantes marginales.
- Los RR determinadas durante la PHM y el IR mediante ecografía Doppler no son válidas para el
diagnóstico de FRR y no presentan concordancia entre sí.
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9. ANEXOS
205
A
nexo
s Anexo 1: Cuaderno de recogida de datos: Base de perfusión hipotérmica
1 2 3 4 5 6 7 8
Nº de donante Tipo de donante Fecha de
extracción
Origen del
donante
Lugar de origen F.Nacimiento
Donante
Sexo Donante Peso Donante
9 10 11 12 13 14 15 16
Talla Donante Causa de muerte HTA donante Cardiopatía
donante
DM donante Otras
comorbilidades
Tabaco donante Alcohol donante
17 18 19 20 21 22 23 24
Grupo sanguíneo
donante
Cr terminal VIH VHB VHC CMV Drogas
vasoactivas
Dosis
25 26 27 28 29 30 31 32
Fecha de
extracción
Hora de clampaje Solución de
preservación
Lateralidad riñón Nº arterias Parche Nº Venas Nº Uréteres
206
An
exos
33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43
Perfusión
en banco
Lesiones
Anómalas
injerto
GS Tiempo de
PEF
Tiempo de
PHM
TIF Total Flujo1min RR1min Flujo30min RR30min Flujo60min
44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54
RR60min Flujo240min RR240min Flujo final RRfinales Receptor
(id)
Fecha TR Fecha ingreso Fecha alta Sexo receptor Fecha de
nacimiento
receptor
55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65
TRS Fecha de
inicio de
TRS
Causa
ERT
Peso
receptor
Talla
receptor
HTA
receptor
DM receptor Cardiopatía
receptor
Arteriopatía
receptor
Otras
comorbilidades
VIH receptor
66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76
VHB
receptor
VHC
receptor
CMV
receptor
Nº TR Tiempo
anastomosis
Reperfusión Reimplante
ureteral
(Tipo)
Doble J Inducción Fármaco
Inducción
Tacrólimus
207
A
nexo
s
77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87
MMF Esteroide
s
IR
doppler
Cr preTR Cr6h CrD1 CrD3 CrD7 F.Primer descenso
Cr
Cralta TV
88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98
RA FRR HD Biopsia Complicaciones
hemorragia
Nº
concentrados de
hematíes
NFP Fístula
urinaria
Estenosis
anastomosis
ureterovesical
Otras
complicaciones
GRD
99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109
coste
total
Cr 1m TFG 1m Cr 3m TFG 3m Cr 6m TFG 6m Cr 1año TFG 1año Cr 3años TFG 3años
110 111 112 113 114 115 116
Cr 5
años
TFG
5años
Superv.
injerto
Fecha pérdida
del injerto
Éxitus receptor Fecha éxitus Éxitus con
injerto
funcionante
Anexos
208
Anexo 2: Aprobación del Comité Ético de Investigación del HRyC.
Anexos
209
Anexos
210
Anexo 3: Consentimiento Informado para la recogida de datos para la base de perfusión
hipotérmica.
Anexos
211
Anexos
212
Anexo 4: Consentimiento informado para la realización de TR y autorización de recogida de
Anexos
213
Anexo 4: Consentimiento Informado para realización de TR y recogida de datos del Servicio de
Nefrología del HRyC.
Anexos
214
Anexos
215
Anexo 5: Consentimiento informado para la realización del TR del Servicio de Urología del HRyC.
Anexos
216
Anexos
217
Anexos
218
Anexos
219
Anexo 6: Ficha de Inclusión en lista de espera de TR-
Anexos
220
Anexo 7: Registro de donación renal de la Coordinación de Trasplantes del HRyC.
OFERTA RENAL
COORDINADORA:
FECHA HORA LLAMADA PERSONA
ACEPTA DR/A HORA
NO ACEPTA - CAUSA
1º
Opción
2ª
Opción
Urgencia Otras RIÑON
DERECHO
RIÑON
IZQUIERDO
DATOS DEL DONANTE H. PROCEDENCIA
G.S. SEXO EDAD NACIONALIDAD FECHA INGRESO UCI
TALLA PESO P.A. P.T. DIAGNOSTICO
ANTECEDENTES PERSONALES
CORE:
OBSERVACIONES
TRAUMATISMO CONTUSION
P.C.R HIPOTENSION DIURESIS
ml/h
ml/24h
DESMOPRESINA
T.A. Tª
DROGAS ANTIBIOTICOS
ECO ABDOMINAL
RX .TORAX
Anexos
221
ECG
CONSENTIMIENTO FAMILIAR HORA PREVISTA EXTRACCION
DATOS ANALITICOS
P.
HEPATICO
BIOQUIMICA COAGULACION HEMOGRA
MA
VIROLOGIA
GOT Glucosa Plaquetas Hb HIV
GPT Na Act. Prot. Hto AgHbs
GGT K T. Prot. Leuc Core
B.D. Cl Fibrinogeno Neut Superficie
B.T. Creatinina INR APTT Linfo Anti-C
Prot. T. Urea Cefalina Basof CMV IgG
Albumina Proteinuria GASOMETRIA Eos EBV IgG
F.A. PH Mono Toxoplasma IgG
LDH Sedimento PO2 HTLVI-II
Amilasa PCO2 Gota Gruesa
Colesterol CO3H EB Chagas
FIO2 SatO2 BHCG VDRL
TIPAJE A / A B / B
C / C DR / DR
Anexos
222
H. CLAMPAJE: LIQ. PERFUSION:
LOTE: CAD:
Ambos
riñones
Dcho Izdo BIOPSIA RENAL
ANATOMÍA
Vena
Arteria
Uréter
Vena
Arteria
Uréter
IMPLANTE
DESCLAMPAJE RIÑON
DERECHO
FECHA: HORA:
DESCLAMPAJE RIÑON
IZQUIERDO
FECHA: HORA:
RECEPTOR
RD: C. DIALISIS: NHC: F.
NAC: SIUL:
RI: C. DIÁLISIS: NHC: F.
NAC: SIUL:
LOGISTICA DEL TRASPLANTE RENAL
ONT: 902.300.224 / 607.99.77.57 FAX: 902.300.226
CENTRALITA: 91.336.80.10 / 80.11/
80.00
CELADORES: 88465 / 88543
TRASPORTE. 1) AMBULANCIA: 061 2) AUTOS ALCALA: 91.401.65.46
REVISION RENAL NOMBRE FECHA:
LLEGADA / SALIDA
ENFERMERA
AUXILIAR
Anexos
223
UROLOGO
RESIDENTE
UROLOGIA
LLEGADA DE LOS RIÑONES AL HOSPITAL:
BIOPSIA RENAL: SI NO
PATOLOGO: Hora:
PRUEBAS
CRUZADAS
NOMBRE FECHA:
LLEGADA / SALIDA
D.U.E.
INMUNOLOGIA
INMUNOLOGA
EQUIPO IMPLANTE
RENAL (1)
NOMBRE FECHA:
LLEGADA / SALIDA
NEFRÓLOGO 51222
ENFERMERAS
AUXILIAR
ANESTESISTA
UROLOGO
RESIDENTE
UROLOGIA
AGUDOS ( 88811) ENTRADA RECEPTOR Qx SALIDA RECEPTOR Qx
Anexos
224
EQUIPO IMPLANTE
RENAL (2)
NOMBRE FECHA:
LLEGADA / SALIDA
NEFRÓLOGO 51222
ENFERMERAS
AUXILIAR
ANESTESISTA
URÓLOGO
RESIDENTE
UROLOGÍA
AGUDOS ( 88811) ENTRADA RECEPTOR Qx SALIDA RECEPTOR Qx
OBSERVACIONES:
Anexos
225
Anexo 8: Hoja de Recogida de Datos de la Cirugía de Banco Renal.
Anexos
226
Anexo 9: Parte Quirúrgico.
PACIENTE (N.H.C.):
Nombre:
Sexo: F.Nacim.:
Cama: -
INFORME QUIRURGICO
SERV: UROLOGIA
QUIROFANO : , INTERVENCIÓN PROGRAMADA
FECHA : HORA : : DURACIÓN : Minutos
DIAGNÓSTICO PREOPERATORIO
INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA.
INTERVENCIÓN :
TRASPLANTE RENAL.
A P I V :
A: GENERAL
P: DCS
V: GIBSON IZQDA/DCHA
HALLAZGOS :
INJERTO: RIÑÓN IZQDO/DCHO DE DONANTE VIVO/CADÁVER CON:
- 1 ARTERIA NORMAL CON/SIN PARCHE, CON/SIN PLACAS DE ATEROMA. 1 VENA
NORMAL CON/SIN PARCHE. 1 URÉTER NORMAL.
- BIOPSIA: NO/SI EN POLO SUP/MEDIO/INF.
- BUENA/MALA PERFUSIÓN EN BANCO. ¿CIRUGÍA DE BANCO? (TÉCNICA).
- PRESERVACIÓN EN MÁQUINA: SI/NO.
- TIEMPO ISQUEMIA FRÍA:
RECEPTOR:
- VASOS ILIACOS EXTERNOS NORMALES/ATEROMATOSOS.
- VEJIGA DE PARED NORMAL/ENGROSADA, CON CAPACIDAD NORMAL/REDUCIDA.
TÉCNICA :
TRASPLANTE RENAL EN FID/FII. ANASTOMOSIS VENOSA T-L A ILIACA EXTERNA,
CON TIEMPO DE MIN. ANASTOMOSIS ARTERIAL T-L A ILIACA EXTERNA, CON
Anexos
227
TIEMPO DE MIN. TIEMPO DE 2ª ISQUEMIA CALIENTE: X MIN.
REVASCULARIZACIÓN BUENA Y HOMOGÉNEA. URETERONEOCISTOSTOMÍA
EXTRAVESICAL (BARRY/TAGUCHI) INTUBADA CON DOBLE J 6/14. COMPROBACIÓN
DE HEMOSTASIA.
IMPLANTES :
CATÉTER DOBLE J 6/14
DRENAJES :
SI/NO.
MED.IN.SITU :
- PROFILAXIS ANTIBIÓTICA CON AUGMENTINE 2 gr.
- SOLUMODERIN 250 Y SEGURIL 80 AL DESCLAMPAJE.
CIERRE :
POR PLANOS: VICRYL-VICRYL-PROLENE.
COMPLICACIONES :
SANGRADO ESTIMADO cc. TRANSFUSIÓN SI/NO. CONTAJE CORRECTO.
Madrid , 20 de Noviembre de 2019
Anexos
228
Anexo 10: Registro Informatizado de Parámetros de Perfusión Renal.
229
A
nexo
s Anexo 11: Costes Basados en GRDs.
Anexos
230
Anexo 12: Comprobación de los supuestos que permiten el empleo de los modelos regresión
logística y de supervivencia.
1. Comprobación gráfica de la linealidad en los modelos de regresión logística.
1.1. FRR:
- Origen del donante (tipo de PHM) y tipo de donante: en este caso no es necesario comprobarlo
porque no hay variables categóricas con ≥ 3 categorías.
- Origen y tiempo de PEF (Fig.71):
Fig.71. Evaluación de la linealidad del tiempo de PEF en relación al origen del donante.
- Origen del donante (tipo de PHM) y tiempo de PHM (Fig.72):
Fig.72. Evaluación de la linealidad del tiempo de PHM en relación al origen del donante.
Anexos
231
1.2. TV: en este caso no es necesario comprobarlo porque no hay variables categóricas con ≥ 3
categorías.
1.3. RA:
- RA e incompatibilidad HLA (Fig.73)
Fig.73. Evaluación de la linealidad de la incompatibilidad HLA en relación al origen del donante.
2. Comprobación de los supuestos que permiten aplicar la regresión de Cox:
- Principio de linealidad de las variables: en este caso no es necesario comprobarlo porque no hay
variables categóricas con ≥ 3 categorías.
- Proporcionalidad de las SHR entre grupos: se evalúa mediante la representación gráfica (Fig.74).
Se observa que los SHR en cada grupo siguen una distribución paralela.
Anexos
232
Fig.74.Evaluación de la proporcionalidad de SHR de injertos locales e importados.
- Buena bondad de ajuste: también se evalúa gráficamente comprobando que los valores
observados y predichos son similares en la gráfica de Kaplan-Meier, en ambos grupos (Fig.75).
Fig.75. Comprobación de la bondad de ajuste. Se observa que la supervivencia observada y predicha son
similares en injertos importados y locales.
0.7
50
.80
0.8
50
.90
0.9
5
Pro
ba
bili
da
d d
e S
upe
rviv
encia
0 20 40 60tiempo de análisis
Observados: LOCALES Observados: IMPORTADOS
Predichos: LOCALES Predichos: IMPORTADOS
11
.52
2.5
33
.5
-ln[-
ln(P
rob
ab
ilid
ad
de S
up
erv
iven
cia
)]
-4 -2 0 2 4ln(tiempo de análisis)
LOCALES IMPORTADOS