授業展開 -...

授業展開

６／１７　抹消神経作用薬（プリント）６／２４　中枢神経作用薬（第８章）７／１　　抗菌薬（第１４章）７／８　　消化性潰瘍薬（第１２章）７／１８　循環器作用薬（第９章）７／２２　抗炎症薬（第１０章）

　糖尿病薬（第１３章）教科書：

ベーシック薬学教科書シリーズ　創薬科学・医薬化学橘高敦史　[編] (化学同人）化学構造と薬理作用　医薬品を化学的に読む柴崎正勝ら　監修　（広川書店）

１０章　免疫抑制薬, 鎮痛•抗炎症薬

免疫抑制剤抗炎症薬

非ステロイド系抗炎症薬ステロイド系抗炎症薬解熱鎮痛薬

麻薬性鎮痛薬

免疫抑制剤

自己免疫疾患臓器食事の拒絶反応

適応

藤沢薬品工業（現アステラス製薬）（1996年）」一H C H 3

r ¥ /¥ O H

。ι.N、N-M eLeu ¥y y

H 3C、M ノ ¥ /¥ l ¥γ

N-Me

合クロリムスシクロスポリン (C H3基は一部を省略)

O H 0 トN H

O グスベリムス

(グスベリムス塩酸塩)

川

fskN

アザチオプリン

曜彊盟，免疫抑制薬

より免疫機能を抑制するタクロリムスとシクロスポリンはマクロライドと環状ペプチドという異なるi構造であるが，シクロスポリンも同様の作用機構で活性を発現すると考えられている臓器移植の拒絶反応抑制には，ほかにグスベリムス，ミコフェノール酸モフェチjレも用いられる臓器移植の拒絶反応抑制のほかに，シクロスポリンは乾: 府に，タクロリムスは外用としてアトピー性皮膚炎にも適用されている

抗炎症薬

炎症(infiammation) とは創傷，感染，化学物質などの外界からの刺激，あるいは生体内の障害に対する防御反応である. それが過剰で、あったり，不快感やはなはだしい場合には組織の損傷を引き起こす. 炎症の初期段階は血管反応であり，血流量増大と血管透過性の充進により，局所に発赤や発熱，腫脹が生じる.

」一H C H 3

r ¥ /¥ O H

。ι.N、N-M eLeu ¥y y

H 3C、M ノ ¥ /¥ l ¥γ

N-Me

合クロリムスシクロスポリン (C H3基は一部を省略)

O H 0 トN H

O グスベリムス

(グスベリムス塩酸塩)

川

fskN

アザチオプリン

曜彊盟，免疫抑制薬

より免疫機能を抑制するタクロリムスとシクロスポリンはマクロライドと環状ペプチドという異なるi構造であるが，シクロスポリンも同様の作用機構で活性を発現すると考えられている臓器移植の拒絶反応抑制には，ほかにグスベリムス，ミコフェノール酸モフェチjレも用いられる臓器移植の拒絶反応抑制のほかに，シクロスポリンは乾: 府に，タクロリムスは外用としてアトピー性皮膚炎にも適用されている

抗炎症薬

炎症(infiammation) とは創傷，感染，化学物質などの外界からの刺激，あるいは生体内の障害に対する防御反応である. それが過剰で、あったり，不快感やはなはだしい場合には組織の損傷を引き起こす. 炎症の初期段階は血管反応であり，血流量増大と血管透過性の充進により，局所に発赤や発熱，腫脹が生じる.

Novartis 社（1983年）

アトピー性皮膚炎

免疫抑制剤の作用機序

リン酸化酵素であるカルシニューリンに結合し、リン酸化活性を抑制することで免疫抑制活性を示す。相互作用の本質：　低分子によるタンパク質—タンパク質複合体の形成

PNAS 2002, 99, 13522.

抗炎症薬

炎症に関する生体内メディエーター　：　アラキドン酸カスケードで生成するオータコイド

抗炎症薬

炎症に介在する生体内メデイエーターとしては，ヒスタミン，セロトニン，ブラジキニン，炎症性サイトカイン (インターロイキン l など) も知られているが，アラキドン酸カスケードとよばれる一連のさまざまな機能をもっオータコイドの生成機構が大きな役割を果たしており，この過程に関連する酵素が抗炎症薬の標的となっている( 図 10.2)

O o l 9H 20 - - - ' L -R / 、O - C - H 0 ¥ /¥ / ¥ /¥ _C H.!. . ' = / ¥ = / 〉〉 dC H20 - f O X

グリセロリン脂質 O H

ホスホリバーゼA2

C ご二コプCH

シゲナーゼ/

叫石戸43プロス空グランジンH 2

プロスタクランジンD2，E2， F2. プロスタサイクリントロンボキサンA 2

アラキドン酸

、科シゲナーゼ

ヒゴ;アC0

2

H

ロイコトリエンA4

ロイコトリエン84，C4， D 4， F4

軍軍I ! D アラキドン酸力スケードと抗炎症薬の標的酵素

アラキドン酸は細胞膜を構成するグリセロリン脂質の 2位エステルとなって結合しているが，刺激によりホスホリバーゼ A2が活性化され，リン脂質2位のエステルを加水分jq)"してアラキドン酸を遊離するアラキドン酸の一部は，シク口オキシゲナーゼ(cyc!ooxygenase ; COX)により，一連のプ口スタグランジン (prostaglandin)類，ト口ンポキサン (thromboxane)，プロスタサイクリンに変換されー炎症. 平滑筋収縮，血小板凝集などそれぞれ特異的に働くまた，アラキドン酸はリポキシゲナーゼにより，ロイコトリエン類へも変換されるステロイド系抗炎症薬はホスホリパーゼ A 2を阻害して，リン脂質からのアラキドン酸の遊離自体を抑制するその結果，アラキドン酸カスケード全体を阻害する作用を示す一方，非ステロイド系( 酸性) 抗炎症薬はシクロオキシゲナーゼを阻害し，アラキドン酸を酸化する過程を阻害してプロスタグランジンの合成を抑制することにより，抗炎症作用を示す

207

ホスホリパーゼA2とシクロキシゲナーゼが抗炎症薬の標的酵素となる。

ステロイド系抗炎症薬　：ホスホリパーゼA2 を阻害。非ステロイド系抗炎症薬　：シクロオキシゲナーゼを阻害してPG合成を抑制。

抗炎症薬：非ステロイド系

シクロオキシゲナーゼ (COX)

COX-1　：　多くの組織に存在し、胃粘膜保護、血小板凝集抑制、腎血流量増加などに関与。

COX-２　：　炎症刺激により誘導。炎症に深く関与。

α2 サリチル酸

(サリチル酸ナトリウム)

(b) ，.....-C 02H

HoC O、 J ¥ J'(工〉州司、/ ¥Nノー0

1ノCI'

インドメ女シン

江主

o

ヘO制

OHM¥

〈

O

f」、/NL/}

下ヘ「J

グ

/1Rα

。

アセメタシン

抗炎症薬 209

C 02H F

C H3 刊しC 02HH N- / ¥。H3Cγ斗ムノ

ヱトドラク

(c) α;∞2H J J附 (d)

N H

市 CI なC H3

C H3 ジク口フェナクアンフ工ナクメフェナム酸

(ジク口フ工ナクナトリウム) (アンフェナクナトリウム)

立川W4 q フルフェナム酸(フルフェナム酸アルミニウム)

(e) C H3 () Cトi3 0 C H 3 / " " ' "〆/ ¥ vグ， ¥ 、 / ¥ ( '下明門凶 / γdヂY ¥、冶 /

H仙附q心CよたζοJ 'C 02H リ又υJ'、'C叩 F八札λJ じωo究宇 ¥

¥ - 8'

イブプロフェン

。トi3

f γγγ¥∞2H ¥ Nグヘ。/ 、/

プラノプロフ工ン

ケ卜プロフェン

C H3 γ)わ̂人̂C∞O/ 、/ 刊、/ ノlJ フルルビプ口フェン

〆¥〆y ¥C0 2 HH 3C Oノ、 / 、 /

ザルトプロフ工ンナプ口キセン

C H 3

/ i 〆y ¥C 02H

O

ロキソプ口フ工ン(ロキソプ口フ工ンナトリウム)

盟IIID 非ステロイド系抗炎症薬(1 ) (a) サリチル酸系 (b) インドール酢酸系(色アミ部分はインドール酢般の' 自格を示す)，(c) フェニル酢酸系 (d) メフェナム酸系，(e) アリールプロピオン酸系( 色アミ部分はアリールプロピオン般の骨格を示す)

フェニル酢酸系のジクロフ工ナク (diclofenac)はインドメタシンと同等の抗炎症効果を示す. よく似た構造をもっメフェナム酸は古くから用いられている鎮痛および抗炎症薬であるイブプ口フヱン (ibuprofen)などのアリールプロピオン酸系化合物はプロ

フェン系ともよばれる。その抗炎症活性はインドメタシンより弱いが，アス

α2 サリチル酸


(b) ，.....-C 02H


1ノCI'


江主

o

ヘO制

OHM¥

〈

O

f」、/NL/}

下ヘ「J

グ

/1Rα

。

アセメタシン

抗炎症薬 209

C 02H F


ヱトドラク

(c) α;∞2H J J附 (d)

N H

市 CI なC H3






¥ - 8'


。トi3





〆¥〆y ¥C0 2 HH 3C Oノ、 / 、 /


C H 3

/ i 〆y ¥C 02H

O





α2 サリチル酸


(b) ，.....-C 02H


1ノCI'


江主

o

ヘO制

OHM¥

〈

O

f」、/NL/}

下ヘ「J

グ

/1Rα

。

アセメタシン

抗炎症薬 209

C 02H F


ヱトドラク

(c) α;∞2H J J附 (d)

N H

市 CI なC H3






¥ - 8'


。トi3





〆¥〆y ¥C0 2 HH 3C Oノ、 / 、 /


C H 3

/ i 〆y ¥C 02H

O





α2 サリチル酸


(b) ，.....-C 02H


1ノCI'


江主

o

ヘO制

OHM¥

〈

O

f」、/NL/}

下ヘ「J

グ

/1Rα

。

アセメタシン

抗炎症薬 209

C 02H F


ヱトドラク

(c) α;∞2H J J附 (d)

N H

市 CI なC H3






¥ - 8'


。トi3





〆¥〆y ¥C0 2 HH 3C Oノ、 / 、 /


C H 3

/ i 〆y ¥C 02H

O





α2 サリチル酸


(b) ，.....-C 02H


1ノCI'


江主

o

ヘO制

OHM¥

〈

O

f」、/NL/}

下ヘ「J

グ

/1Rα

。

アセメタシン

抗炎症薬 209

C 02H F


ヱトドラク

(c) α;∞2H J J附 (d)

N H

市 CI なC H3






¥ - 8'


。トi3





〆¥〆y ¥C0 2 HH 3C Oノ、 / 、 /


C H 3

/ i 〆y ¥C 02H

O





α2 サリチル酸


(b) ，.....-C 02H


1ノCI'


江主

o

ヘO制

OHM¥

〈

O

f」、/NL/}

下ヘ「J

グ

/1Rα

。

アセメタシン

抗炎症薬 209

C 02H F


ヱトドラク

(c) α;∞2H J J附 (d)

N H

市 CI なC H3






¥ - 8'


。トi3





〆¥〆y ¥C0 2 HH 3C Oノ、 / 、 /


C H 3

/ i 〆y ¥C 02H

O





COXに対する作用　：　アラキドン酸結合部位における競合阻害。　　　　　　　　　　　　　　　アスピリンだけ、アセチル化による不可逆的な阻害。

抗炎症薬：ステロイド系

ステロイド系抗炎症薬の抗炎症機序の一つが、ホスホリパーゼA2の阻害。

糖質コルチコイド（コルチゾン）の鉱質コルチコイド作用（電解質作用）による副作用（交差活性）が問題　→　誘導体合成

抗炎症薬

チアラミドやエモルフアゾンなどの塩基性抗炎症薬は. cox 阻害活性がきわめて弱く，作用機序は明らかでない.

10.2.2 ステロイド系抗炎症薬ステロイド系化l合物の抗炎症薬への適用は副腎皮質ホルモン(糖質コルチコイド glucocorticoid)であるコルチゾン (cortisone)が慢性関節リウマチに著効を示したことから始まるその後，ステロイドの交差活性，すなわち，コルチゾンの鉱閉コルチコイド作用 ( 電解質作用) による副作用が問題となか各種の誘導体坤開発された糖質コルチコイドの抗炎症機序の一つには，アラキドン酸カス|ケードにおけるホスホリバーゼ A2の阻害がある. ほかに，核内受容体である糖質コルチコイド受容体へ結合して，特定の遺伝子発現を制御したり，炎症仁関してはインターロイキンや NF- J(B などの炎症性サイトカインに関連する酵素遺伝子を抑制するといった，幅広い生理活性をもっている糖質コルチコイドは炭素数 21のプレグナン骨格をもち. 3位. 20位のケトン.11 位の酸素官能基(コルチゾンでケトン，ヒドロコルチゾンで s-ヒドロキシ基) . 17位. 21 位のヒドロキシ基が構造上の特徴である( 図10.7) . 誘導体設計は抗炎症活性の上昇と鉱質コルチコイド作用の除去を目

O 21

OH ..O H O人C HoO H

O

コルチソン

OH ..OH

プレドニゾロン

デキサメ女ソン

ーーC H3H

O

ヒドロコjレチソン

H C H3

O H .OH

メチルプレドニゾロン

トリアムシノ口ン

霊園. ステロイド系抗炎症薬

コルチソン酢酸エステル

O

ベ、タメ合ソン

ゴ:;H

トリアムシノロンアセトニド

色で示した部分は基本構造であるコルチゾンヒドロコルチゾンとの構造上の相違を示す

211

抗炎症薬



O 21


O

コルチソン

OH ..OH



ーーC H3H

O


H C H3

O H .OH





O


ゴ:;H



211

抗炎症薬



O 21


O

コルチソン

OH ..OH



ーーC H3H

O


H C H3

O H .OH





O


ゴ:;H



211 抗炎症薬



O 21


O

コルチソン

OH ..OH



ーーC H3H

O


H C H3

O H .OH





O


ゴ:;H



211

麻薬性鎮痛薬

中枢のオピオイド受容体に結合して強力な鎮痛作用を発現する。

•　オピオイド受容体は７回膜貫通型のGタンパク質共役型受容体である。 •　生体内リガンド　：　メチオニンエンケファリン、ロイシンエンケファリン、

　　β—エンドルフィン、ダイノルフィン •　Tyr-Gly-Gly-Phe-Met(Leu)　の共通構造 •　この共通構造をミミックしたものが受容体の阻害剤となる。　　固定されたコンフォメーションをもつモルヒナン骨格が代表的。一一一一一一一寸 214 免疫抑制薬および鎮痛・抗炎症薬Y A十人人戸γlユvJハO

H 3C 〆N に玄三アO H

¥ 人 .0H 3C〆'U:::-ぷ三ご¥

γ1 .1.+ 0

H3C〆一こ二斗入。/"'"-CH3、グ〆 ¥ γ / ¥ グ' ¥ r ¥ ¥/ヘ、O H 可 / 、O H 、、/久、O H 、"'/

CH3 H N -，一l

? H3 。H3H N-，

H O CH3

j ¥久 .../0 '-./叫んJH O

レボルファンメ虫ソシンペチジン(モルフィナン骨格) ( ベンソモルファン骨格) (フェニルピベリジン骨格)

魁生体内オピオイドペプチドとモルヒネおよび誘導体の立体構造

色アミ部分はエンケ 7 7 リンのチロシン残誌のアンモニウム基や芳香裁が. モルヒネおよび誘導体のアンモニウム基や芳香環と桃造上，対応していることを示す

E震を除去した骨格はモルフィナン骨格とよばれる D 環および C 環の全官能基を除去したレボルファンはモルヒネを上回る鎮痛活性を示し，その N -アリル体であるレバロルファン (levallorphan)が措抗薬として使用されている。モルヒネの D 環および C 環を除去した骨格はベンゾモルファン骨格とよばれ，鎮痛活性は保持されるメタゾシンはモ Jレヒネと同等の活性を示す.その N -3，3-ジメチルアリル体であるべンタゾシンは措抗作用を示し鎮痛作用ももつので，鎮痛薬( 麻薬措抗性鎮痛薬) として用いられている.B， C， D 環を除去するとフェニルピペリジン誘導体となるこの骨格に

属するペチジンはコカイン類縁体を研究しているときに合成され，偶然鎮痛作用が見いだ、されたペチジンは立体配座の自由度が高いものの，受容体上の活性構造を再現しており，モルヒネの 6分の lから 10分の lの鎮痛活性をもっ. フェニルピペリジンと類似の骨格をもっフエンタニルはモルヒネの数十倍の鎮痛活性をもっ. また， B， C， D，サドンもモルヒネと同等の鎮痛活性をもっ.

E 環を除去した構造であるメ

一一一一一一一寸 214 免疫抑制薬および鎮痛・抗炎症薬Y A十人人戸γlユvJハO


¥ 人 .0H 3C〆'U:::-ぷ三ご¥

γ1 .1.+ 0


CH3 H N -，一l

? H3 。H3H N-，

H O CH3

j ¥久 .../0 '-./叫んJH O







麻薬性鎮痛薬

モルヒネの立体配座を維持しつつ構造を簡略化した合成麻薬性鎮痛薬が開発されている。

一一一一一一一寸 214 免疫抑制薬および鎮痛・抗炎症薬Y A十人人戸γlユvJハO


¥ 人 .0H 3C〆'U:::-ぷ三ご¥

γ1 .1.+ 0


CH3 H N -，一l

? H3 。H3H N-，

H O CH3

j ¥久 .../0 '-./叫んJH O







麻薬性鎮痛薬 215

H3C， H3C， H3C， H H H

r 寸 H ーナ一司「吋 H - 十ーへ「ーづ H -←一、f I! 二ど」¥ J 二;ど」丸H3C。 σハヘO H H3CO 、 O A A O H - o 、 O 'L 占O H

モルヒネ(モルヒネ塩酸塩)

ト'3Cコデイン

(コデインリン酸塩)ジヒド口コデイン

(ジヒドロコデインリン酸塩)エチルモルヒネ

(エチルモルヒネ塩酸泡)

同 ? 問 ?北当;;品目〉オキシコドン

(オキシコドン塩酸塩)ナロキソン

(ナロキソン塩酸塩)

CN-2

ィ品。問品。

レボルファンレ1¥口Jレファン(レバロルファン酒石酸燈)

P ひ戸 CH3

C H3

メタソシンベン空ソシンベチジンフエンタニル( ぺチジン塩酸塩フエンタニルクエン酸塩)

メサドン

麻薬性鎮痛薬色で示した部分は各モルヒネ誘導体の構造で。 1きになるモルヒネと異なっている部分を示す

1. 臓器移植の際に用いられる代表的な免疫抑制薬をあげよ

2，非ステロイド系抗炎症築の生体内標的は何か.

げよ

3 ステロイド系抗炎症薬の生体内標的は何か. また代表的な薬物名。および構造をあげよ

4. 麻薬性鎮痛薬の生体内標的は何かまた，代表的な薬物名，および桁造をあげよ .





ト'3Cコデイン







CN-2

ィ品。問品。


P ひ戸 CH3

C H3


メサドン




げよ







ト'3Cコデイン







CN-2

ィ品。問品。


P ひ戸 CH3

C H3


メサドン




げよ







ト'3Cコデイン







CN-2

ィ品。問品。


P ひ戸 CH3

C H3


メサドン




げよ



D環を省略した骨格：モルフィナン骨格

C, D環を省略した骨格：　ベンゾモルフィナン骨格

モルヒネ誘導体　　•　活性↓ 　　•　依存性↓

授業展開 -...

Documents