自己免疫疾患に対する新しい治療法 続々と登場する新薬

東京大学大学院医学系研究科

アレルギーリウマチ学

山本一彦

イントロダクトリーコース

関節リウマチ

（rheumatoid arthritis, RA）

• 原因不明の全身性炎症性疾患。慢性関節破壊が進行する。関節の滑膜が主病変で、滑膜の増殖、炎症から軟骨、骨が破壊される。

• 肺線維症、血管炎などの全身症状をきたすことがある。

• IgGのFc部分に対する自己抗体（リウマトイド因子）やシトルリン化された自己抗原に対する自己抗体が高頻度に検出される。

全身性エリテマトーデス （systemic lupus erythematosus：SLE）

• 複数の遺伝的影響のもとに、自己の細胞成分（nucleochromatin、spliceosomeなど）に対するT細胞、B細胞の免疫応答が生じ、結果として病態形成性IgG自己抗体、免疫複合体、抗体依存性細胞傷害、自己反応性T細胞などが生じ、腎臓、心臓、肺、中枢神経、血管など全身の臓器障害が引き起こされる。

頬部紅斑 抗核抗体： 患者血清を細胞と反応させると、核が染まる

＝核の成分と反応する抗体がある。

自己免疫性甲状腺疾患

甲状腺機能亢進症

橋本病：甲状腺機能低下症

TSH受容体、サイログロブリン、甲状腺ペリオキシダーゼなど

甲状腺内の自己抗原に対する自己抗体が検出される

膠原病・リウマチ性疾患の問題点

全身性エリテマトーデス

Systemic lupus erythematosus(SLE)

関節リウマチ

Rheumatoid arthritis ( RA)

全身性エリテマトーデス（SLE) :ステロ

イド療法が導入される以前の５年生存率は50%以下であり、多くは腎不全で

死亡。ステロイド、免疫抑制薬で疾患の活動性はコントロール可能となりつつあり、5年生存率は90%以上となった。しかし、現在の死因の第１位は感染症。

関節リウマチ（RA） ：１５年前までのRA治療は、関節破壊を有効に阻止で

きる手段がなく、対症療法が主であった。メトトレキサートと生物学的製剤の導入により、関節破壊を明確に抑制し、寛解を目指すことが可能となりつつある。しかし、結核、肺炎など感染症、発癌の上昇の副作用がある。

現在の免疫疾患の治療と限界

• 副腎ステロイド：抗炎症作用、免疫抑制作用

副作用：感染症、糖尿病、高血圧、精神症状、白内障、

緑内障、骨粗鬆症、副腎機能抑制

• シクロホスファミド：特にリンパ球（B細胞）に対する免疫抑制

副作用：骨髄抑制、出血性膀胱炎、発癌、

生殖腺への影響

• メトトレキサート：細胞分裂を抑制し、免疫抑制、抗炎症作用

副作用：肝障害、骨髄抑制、間質性肺炎

種々の新しい治療法が

自己免疫疾患に導入されている

Scott DL NEJM 2006 Smolen J NRDD 2003 Browning J NRDD2006

サイトカインなど炎症を担う分子を標的とした治療 リンパ球など免疫担当細胞を 標的とした治療

細胞内のシグナルを 標的とした治療

生物学的製剤が検討されている

自己免疫疾患の例 Chatenoud L. Current Opinion in Immunolgy 18:710, 2006

• Multiple sclerosis Anti-CD52 (alemtuzumab) Anti-VLA-4 (natalizumab)

• Rheumatoid arthritis Anti-TNF (infliximab) TNF p55 rece ptor (lenercept)

Soluble TNF p75 receptor (etanercept)

Human anti-TNF (adalimumab) Anti IL-6R(tocilizumab)

Anti-CD52 (alemtuzumab) CTLA4Ig (abatacept)

LEA29Y (belatacept)a IL-1RA (anakinra)

Anti-CD20 (rituximab) Anti-IFNg

• Juvenile rheumatoid arthritis Soluble TNF p75 receptor (etanercept) IL-1RA (anakinra)

• Lupus erythematosus Anti-CD20 (rituximab) IL-1RA (anakinra)

Anti-CD154 (BG9588) Anti-CD154 (IDEC 131)

• T1D Anti-CD3

• Psoriatic arthritis Soluble TNF p75 receptor (etanercept) Anti-CD3

• Psoriasis Anti-TNF (infliximab) LFA3-Ig (alefacept)

Soluble TNF p75 receptor (etanercept) CTLA4Ig (abatacept)

Anti-CD11a (efalizumab)

Human anti-TNF (adalimumab)

• Vasculitis Anti-CD52 alone or associated to anti-CD4

Anti-CD20 (rituximab)

• Uveitis Anti-CD25 (basiliximab)

• Crohn’s disease Anti-TNF (infliximab) Anti-VLA-4 (natalizumab)

しかし、現在のところ、これらは根本的な治療法ではない、、、

生物学的製剤とは

生物から産生される物質を利用した薬剤

• 生物学的製剤とは、ワクチン、抗毒素、血液製剤、インターフェロン等を示す用語として用いられてきたが、平成14 年７月に公布された改正薬事法では、従来の狭義の生物学的製剤から、遺伝子組み換え医薬品、組織細胞由来製品、生物由来の原料を使用した医療機器を含め、広く生物由来製品として新たに制定。

• 改正薬事法では、生物由来製品とは、「人その他の生物（植物を除く）に由来するものを原料又は材料として製造される医薬品、医薬部外品、化粧品又は医療機器のうち、保険衛生上特別の注意を要するものとして、厚生労働大臣が薬事・食品衛生審議会の意見を聴いて指定するもの」とされている。

抗体製剤とその作成

Nat Rev Drug Disc 2:52, 2003

キメラ抗体 ヒト化抗体 ヒト抗体

蛋白発現ファージライブラリ ヒト免疫グロブリン遺伝子 導入マウス

抗体製剤の種々の作用 標的との反応だけではない

2:52, 2003

6:75, 2007

TNFαの作用 TNF阻害薬の単純な作用：中和

TNF産生細胞、標的細胞の細胞死 Fcγ受容体を介して、刺激的に働きうる

RAの病態におけるTNF-α （腫瘍壊死因子-α）

• 滑膜細胞の増殖誘導

• 血管内皮細胞での接着分子の発現誘導

• T細胞、B細胞の活性化

• 滑膜細胞からの炎症性サイトカイン誘導、PG、NOなどの誘導

• マトリックスメタロプロテナーゼ(MMP)の誘導

• 破骨細胞の活性化

RAの病態の特徴 滑膜細胞の増殖 免疫反応 炎症性サイトカイン MMPによる軟骨の破壊 破骨細胞による骨破壊

TNF-αの作用でかなりのRAの病態を説明できる Th17/

Adapted from Hanauer SB. Rev Gastroenterol Disord. 2004;4(Suppl. 3):S18-S24.

Infliximab

Adalimumab

Golimumab

IgG1

Fc

Fab

Etanercept

IgG1

Fc

Receptor

Monoclonal

antibody

Human

Human

recombinant

receptor/Fc

fusion protein

Chimeric

Fab′

Certolizumab

pegol

PEG

PEGylated

humanized

Fab′ fragment

2 × 20 kDa

PEG

TNF阻害作用を持つ生物学的製剤

TNF阻害薬は、臨床症状・炎症を抑制するだけでなく、

関節の破壊をかなり抑制することが期待されている The PREMIER study: adalimumab plus MTX versus MTX alone or adalimumab alone

in patients with early, aggressive RA Breedveld FC et al. Arthritis Rheum 54:26,2006

• 臨床症状抑制はAdalimumab+MTX>MTX>Adalimumabだが、

• Sharpスコアはadalimumab+MTX>Adalimumab>MTX

関節の破壊 Sharpスコア 臨床寛解率

活動性の高い早期RAにTNF阻害+MTX療法を１年間行い、寛解後にTNF阻害療法を中止したが、寛解は継続した

Quinn MA, Emery P et al. Arthritis Rheum ５２：２７，２００５

• 発症１年以内のRA20名をMTX+INFかMTX+placeboのRCT

• １年後のMRIではMTX+INFでは新たな骨びらんは生じなかった。

• 寛解後、INFを中止して１年間経過観察したが、7/10人で寛解は維持されていた。

• MTX+placebo群も反応しているので、２年後のDAS、X線スコアには差がなかったが、HQLなどは明らかにMTX+INF群の方が良かった。

MRIによる MCPのerosion

MTX+INF

2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology

recommendations for the use of disease‐modifying antirheumatic drugs

and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis Singh JA et al. Arthritis Care & Research 64:625, 2012

関節リウマチ患者に抗TNFα抗体療法をすると

TGF-βを介して制御性T細胞が誘導される Nadkarni S et al J Exp Med 204: 33, 2007

• 関節リウマチ患者のCD4+CD25+の制御性T細胞の表現型をしている集団は、制御機能が欠如している？

• しかし、このような欠陥は抗TNF-α抗体療法で正常に戻る可能性がある。

新しい治療効果？？

生物学的製剤と

投与時反応（infusion reaction） • 投与終了２時間以内に生じた有害事象

• 発熱、血圧変動、胸痛、呼吸困難など。

• インフリキシマブでは、マウス由来の蛋白に対する抗体（HACA: human anti-chimeric

antibody)によると考えられる。

• 本邦インフリキシマブ5000例では9.7%。

• ２年以上の中断後の再投与に注意。

抗TNF療法と感染症

• 急性感染症合併時には使用すべきでない。

• ガイドラインの６ヶ月は目安。治癒が確信されていればよい。

• 生物学的製剤が肝炎ウイルスの活性化を誘発するかの結論は出ていない。

• 一般感染症では肺炎が最多。本邦インフリキシマブ5000例では2.2%。投与２回目から４回目に多い。

65才以上、糖尿病の合併、既存の呼吸器疾患が宿主要因として有意。

• 真菌や放線菌など、従来まれであった起因菌も報告されている。

抗TNF療法と結核

• TNFαは肉芽腫形成による病原体の封じ込めに中心的役割。

• 本邦は国際的にみて、結核の「中蔓延国」 • 本邦インフリキシマブ5000例では0.3%。疑い例

0.1%。抗結核薬の予防投与例からはほとんど発症せず。

• 問診、ツベルクリン反応、胸部X線撮影、必要に応じ胸部CT。患者との接触歴あり、発赤径20mm以上、硬結、異常陰影などのいずれかあれば、INH 300mg/日

ニューモシスティス肺炎

• 日和見感染症。MTXの使用でも散見。

• 本邦インフリキシマブ5000例では0.4%。

• 潜在的持続感染の再活性化の可能性あり。既往を有する患者は注意。

• 欧米では報告が少なく、本邦特有の可能性も。ただし、欧米では原因菌の染色による同定により確定診断。我が国ではβ-D-G高値と喀痰PCR陽性での診断例が多い。

RAと悪性リンパ腫、抗TNF療法

• RAにおける悪性リンパ腫の合併リスクは報告により1.9-

6.64

• スエーデンの報告では、治療薬の影響でなく高い疾患活動性における高い合併率と結論

Baecklund E et al. Arthritis Rheum 54:692, 2006

• 米国では、MTXと抗TNF療法無し群で標準化罹患比が1.0、インフリキシマブ治療群2.6、エタネルセプト治療群3.8。しかし高い活動性症例に対する抗TNF療法のバイアスの可能性もあり。

Wolf F et al. Arthritis Rheum 50:1740, 2004

抗TNF療法と悪性腫瘍

• 抗TNF療法（インフリキシマブとアダリムマブ）RCTのメタ解析：悪性腫瘍のオッズ比は3.3(95%CI, 1.2-9.1)、重篤感染症は2.0(CI, 1.3-3.1）。悪性腫瘍は高用量群に多かった。

Bongartz T et al. JAMA 295:2275, 2006

• PREMIERtrialを含めると悪性腫瘍のオッズ比は2.02(95%CI, 0.95-4.29)になる？

Costenbader K et al JAMA 296:2201, 2006

• もともと多い悪性リンパ腫は除外すべきだ？ Callegari RE et al.JAMA 296:2202, 2006

ＲＡ患者におけるＴＮＦ阻害薬の投与期間と 心血管リスク減少との関連

• CORRONAのRA患者9,589例中、合計4,651例（48.5％）にTNF阻害薬が投与された

• 心血管（CV）イベント発生率は、TNF阻害薬投与患者では100患者・年あたり0.76であるのに対し、TNF阻害薬非投与患者では100患者・年あたり1.24であった。

• TNF阻害薬はRA患者のCVリスクを経時的に低下させ、長期治療に伴う著しいリスク減少があることを強く示唆。CV疾患はRA患者における死亡の主要原因である。CVイベントが減少する機序は、炎症の軽減に関連すると考えられるが、他の因子にも起因していると思われる。

Jeffrey Greenberg,et al.Arthritis Rheum:54(9);S427,2006

RAにおけるIL-6の役割

• RAではIL-6は関節滑膜細胞やマクロファージから持続的、過剰に産生される。

• IL-6は自己免疫反応を増強し、自己抗体の産生増加を引き起こす。

• 局所のVEGFを誘導し、血管新生に関わる。

• 破骨細胞の分化を誘導、MMPの産生を誘導し軟骨を破壊する。

Nishimoto N et al 4:386, 2004

免疫応答の亢進 炎症反応の亢進

血液学的異常 骨・軟骨破壊

Tocilizumab（抗IL-6R抗体）

• IL-6が細胞膜上のIL-6RまたはsIL-6Rと複合体を形成。細胞膜上のシグナル伝達分子gp130と会合、gp130の二量体が形成され、シグナルが伝達される。

• tocilizumabは膜型IL-6RとsIL-6Rの両方を認識するヒト化モノクローナル抗体

Nishimoto N et al 4:386, 2004

TH1

B cell

IL-6 plays a role

in B cell proliferation an differentiation

Activated

B cell

IL-6

Ig production

Differentiation/proliferation

Dendritic cells Range of cytokines

including IL-6

Cytokine production

Jego G, et al. Curr Dir Autoimmun. 2005; 8:124–139.

TH0

Plasma

cell

B細胞の増殖・分化

The role of IL-6

in T helper cell differentiation

Autoimmune

disease 1. Mangan PR, et al. Nature 2006; 441:231–235.

2. Bettelli E, et al. Nature 2006; 441:235–238.

IFNγ

IL-12

IL-4

TGFβ

TGFβ

IL-6

TH0

TH2

Treg

TH17

TH1

Th17細胞への分化

IL-6 blockade by tocilizumab may

modify imbalance in Th17/Treg. Tanaka T et al. FEBS Letters 585: 3699, 2011

IL-6 directly induces osteoclast formation by

a RANKL-independent mechanism

Synovial

fibroblast

RANK M-CSF

Macrophage

Osteoclast

IL-6, TNF-, IL-1

Cathepsin K

RANKL

Bone

IL-6

Differentiation

Activation

RANKL

expression

M-CSF = macrophage colony stimulating factor;

RANKL = receptor activator of

nuclear factor- ligand

1. De Benedetti F, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:3551–3563.

2. Kudo O, et al. Bone 2003; 32:1–7.

3. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473–488.

破骨細胞形成に

直接関与

IL-6 in RA: Articular effects

IL-6

Synoviocytes

Endothelial cells

VEGF

Pannus formation

Osteoclast activation

bone resorption

Joint destruction

Leukocyte

recruitment

Chronic

inflammation

関節に対する種々の作用

IL-6 in RA: Systemic effects

The acute-phase

response

Anaemia

Liver

Acute-phase

proteins

Hepcidin

production

Systemic osteoporosis Increased

cardiovascular risk

IL-6

HPA axis Fatigue and mood Inflammation

IL-6の全身への影響

Summary of IL-6 effects in RA

Immune system

• B cell

• T cell

Local effects

• Osteoclast activation

• Neutrophil recruitment and

survival

• Pannus formation

Systemic effects

• Acute-phase protein production

• Increased CV risk

• Anaemia via hepcidin production

• Osteoporosis

• HPA axis – fatigue and mood

IL-6

RAにおけるIL-6の影響：１）免疫系、２）関節局所、３）全身

免疫系への影響

関節局所への影響 全身への影響

～ X線評価者盲検化比較試験 ～

13回投与 （8mg/kg 4週間隔）

0 52週 28

28週時評価 最終評価

既存の治療を継続 （DMARDs、免疫抑制剤の種類、投与量は変更可能）

開始時評価

トシリズマブ群

（n=158）

コントロール群

（n=148） 0 52週 28

Ann Rheum Dis, 66:1162-7 2007

試験デザイン

改善率

ACR改善率（最終観察時）

ACR20 ACR50 ACR70

（n=142） （n=157） （n=142） （n=157） （n=142） （n=157）

100

80

60

40

20

0

35.2

*

89.2

14.1

*

71.3

5.6

*

46.5

対照群

アクテムラ8mg/kg群

* p＜0.001

（％）

χ2検定

Ann Rheum Dis, 66:1162-7 2007

ACR改善率（第Ⅲ相試験 SAMURAI試験）

Erosionスコア JSNスコア total Sharpスコア

X線による評価（52週時）

ベースラインからの平均変化量

（n=143） （n=157） （n=143） （n=157） （n=143） （n=157）

8

6

4

2

0

3.21

＊

0.85

2.91

†

1.49

6.12

＊

2.34

†

対照群

アクテムラ8mg/kg群

* p＜0.001 p＜ 0.05

χ2検定

Ann Rheum Dis, 66:1162-7 2007

X線評価（第Ⅲ相試験 SAMURAI試験）

トシリズマブによる感染症の発現頻度

• 呼吸器感染症 106例 2.73%

肺炎 58例 1.49%

肺結核 3例 0.08%

非定型マイコバクテリア 感染 8例 0.21%

ニューモシスティス・ジベロシ肺炎 6例 0.15%

• 尿路感染症 24例 0.62%

• 皮膚感染症 110例 2.83%

帯状疱疹 52例 1.34%

蜂巣炎 ３４例 0.88%

• 敗血症 7例 0.18%

全例調査の中間報告 3,881例

消化管穿孔例

●国内の関節リウマチ症例で因果関係の否定できない 副作用は3例

・3例は「汎発性・穿孔性腹膜炎（S状結腸）」、「上行結腸（憩室）穿孔穿孔性腹膜炎」、「腸管穿孔（S状結腸憩室）」

⇒すべての事象は適切な処置により軽快または回復。

⇒すべての事象は長期のステロイド投与が実施されていたが、トシリズマブ投与期間中に発現しているため、因果関係が否定されていない。

（社内データ）

全例調査の中間報告 ７例/3,881例＝0.18%

発現までの投与回数 １～５回

T細胞の活性化

T細胞

抗原提示細胞（APC）

TCR: T cell receptor

APC: antigen-presenting cell (s)

TCR MHC

CD80/86

CTLA4

CD28

シグナル2

シグナル1

アバタセプト（CTLA4-Ig）の構造

CTLA4 アバタセプト IgG1

細胞外

細胞膜

細胞内 Fc領域に

変異を導入

血清IL-6、MMP-3、TNFαに対する

アバタセプトの影響 （in vivo）

Emery P et al. Ann Rheum Dis 2005; 64(Suppl 3): 432.

IL-6 MMP-3

TNFα

30

20

10

0

-

10 -

20 -

30 -

40 -

50 -

60 30

20

10

0

-

10 -

20 -

30

-

10

0

-

20 -

30 -

40 -

50 -

60

-36.3 *

*

-23.6

-12.8 **

4.51

3.1

-10.8

アバタセプト群 （n=256）

プラセボ群 （n=133）

TNF阻害薬効果不十分なRAに対しアバタセプトまたはプラセボを6ヵ月間投与し、血清中マーカーを測定した。グラフはいずれもベースラインからの変化。 *p<0.0001、**p<0.05、平均±標準誤差

IL-6

（p

g/m

L）

TN

Fα

（p

g/m

L）

MM

P-3

（n

g/m

L）

soluble CTLA-4 splice variant

potentiates regulatory T cell function and

protects from autoimmune disorders

• CTLA4 gene variation associates with multiple autoimmune disorders including RA.

Ueda H et al. Nature 423: 506, 2003

Okada Y et al. Nat Genet, 2012

• The CTLA4 susceptibility allele was found to generate decreased levels of mRNA encoding soluble CTLA-4 (sCTLA-4).

• Loss of sCTLA-4 impairs the function of regulatory T (Treg) cells

Gerold KD et al Diabetes 60:1955, 2011

ATTAIN試験

24ヵ月継続投与におけるACR改善率の推移

Genovese MC et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: 547-554.

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0 6 12 18 24 0

（月）

改善基準を達成した患者の割合

（%）

ACR20

ACR50

ACR70

59.4 59.9 54.8 56.2

33.2 34.1 30.0

23.5

11.5 17.1 17.1 16.1

TNF阻害薬抵抗性症例を対象にアバタセプトまたはプラセボをDMARDsに6ヵ月間併用した無作為化二重盲検比較試験。 6ヵ月時に盲検解除後はオープンラベル試験として長期継続投与。

CTLA4-IgのRAへの治療の特徴

• TNF阻害療法への反応はステロイドに似ていて、急速に反応し、治療の中断で効果は急速に失われる。これに対して、B細胞除去療法やCTLA4-Igなどの副刺激阻害療法では、緩徐な、しかし長期間にわたる効果がある。寛解も有意に得られた。

• 疾患発症の早期ではより効果が期待できる。

Yazici Y et al. Ann Rheum Dis 67(Suppl II):126, 2008

Emery P et al. Ann Rheum Dis 67(Suppl II):89, 2008

• RF,CRP,sIL-2R,IL-6,TNF-α,E-selectin,MMP-3などのマーカーの低下がみられ、T細胞の反応と抗体産生の抑制も見られた。

• TNF阻害療法では完全な関節破壊の抑制が認められるが、abatacept

では、その抑制は100%でなく、しかし、最初の１年より２年目でより強い抑制が見られた。

• TNF阻害療法で見られた、抗核抗体産生促進や心不全の増悪などの副作用は見られなかった。

http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clsysrev/articles/CD008794/pdf_fs.html

Serious adverse effects

and infections

Serious infections

Abatacept Adalimumab Anakinra Certolizumab Etanercept Golimumab Infliximab Rituximab Tocilizumab

Overall

Serious adverse effects

Abatacept Adalimumab Anakinra Certolizumab Etanercept Golimumab Infliximab Rituximab Tocilizumab

Overall

0.65 (0.42 to 1.01) 1.17 (0.72 to 1.34) 0.55 (0.29 to 1.06) 1.45 (0.92 to 2.27) 1.23 (0.92 to 1.63) 1.06 (0.67 to 1.66) 1.29 (0.98 to 1.70) 1.10 (0.79 to 1.53) 1.25 (0.75 to 2.06)

1.11 (0.94 to 1.31)

Odds Ratio (95% CI)

Odds Ratio (95% CI)

P (drug) =0.099

P (drug) =0.027

0.57 (0.30 to 1.08) 1.12 (0.73 to 1.70) 1.08 (0.47 to 2.50) 3.51 (1.59 to 7.79) 1.06 (0.74 to 1.51) 1.29 (0.71 to 2.35) 1.45 (0.99 to 2.13) 0.97 (0.64 to 1.48) 1.58 (0.85 to 2.94)

1.19 (0.94 to 1.52)

0.1 1.0 10.0

Odds Ratio (95% Cl) Favors Biologic Favors Placebo

2011

RAをはじめとする自己免疫疾患で

B細胞を標的とする治療法が注目されている

Autoimmun Rev 5: 437, 2006

Nat Rev Drug Disc 5:564, 2006

生物学的製剤の思いがけない副作用 ヒト免疫学の重要性

• natalizumabはリンパ球などの血球系細胞に発現するα4インテグリンに対するヒト化抗体。

• α4インテグリンはリンパ球の末梢組織での血管外遊走と定着に重要。中枢神経系脱髄疾患の多発性硬化症MSの治療薬として2004年承認。

• ３例が、ヒトポリオーマ属であるJCウイルス感染性脱髄性脳炎（進行性多巣性白質脳炎progressive multifocal

leukoencephalopathy, PML）が発生、３ヶ月後に自主的発売中止。

Yousry TA et al. N Engl J Med 354: 924, 2006

• しかし、FDAはMSに対する従来の薬剤にない優れた効果を評価し、2006年再認可。

• リンパ球遊走阻害による中枢神経系での免疫監視機構の破綻？α4インテグリンの選択的阻害によるJCウイルスの活性化と脳内移行の関与？（単純ヘルペス脳炎の報告はなし）

Langer-Gould A et al. N Engl J Med 353: 375, 2005

免疫が関与する種々の疾患 これらの疾患を理想的にコントロールする方法の確立

自己抗原 外来抗原

免疫応答が高すぎる 自己免疫疾患 アレルギー

移植拒絶

免疫応答が低すぎる 癌 感染症

免疫学的寛容は抗原特異的である

A系統の新生マウスにB系統マウスの細胞を投与し、

６週後にB系統とC系統マウスの皮膚を移植すると

B系統マウスのグラフとは生存するが、

C系統のグラフとは拒絶される。

抗原特異的に病的な免疫を制御し、

健常な免疫部分を残すことが

１つの理想的な免疫療法ではないか？

制御性T細胞は抗原特異的に効果を発揮？

経口免疫寛容

Spleen

OVA の免疫

2days

リンパ球 OVAに対する

T細胞受容体遺伝子DO11.10と

抑制機能を持つ遺伝子Egr-2

2days

過敏反応の測定

6days

050805

OVAという抗原で誘導した過敏反応の抗原特異的抑制

制御機能を持つEgr-2遺伝子だけでなく、OVAに反応するT細胞受容体遺伝子も入れると

より強く過敏反応は抑制される。 Okamura T et al.