房颤抗凝治疗中的出血风险评 估与处理对策 · 给予抗凝药物前...
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房颤抗凝治疗中的出血风险评估与处理对策
傅国胜浙江大学医学院附属邵逸夫医院
目录
从实践数据看抗凝治疗的出血风险
抗凝患者的出血风险评估
抗凝患者的出血风险处理对策
担心出血是中国抗凝比例低的重要原因
“Garfield AF研究显示未服用抗
凝治疗的患者中半数为医生选择，很大
程度与缺乏有效的长期管理而担心安全
性有关”
中华心血管病杂志. 2014,42（10）：846-850.
NOACs与密切监测INR的华法林大出血发生率均较低
研究 入组患者（n） 新型口服抗凝药大出血发生率 华法林大出血发生率
3.6 %/year 3.4 %/year
Werth S, et al. Am J Cardiovasc Drugs.2015 Aug;15(4):235-242.
Patel MR, et al. N Engl J Med.2011 Sep 8;365(10):883-91.
临床研究中观察到华法林治疗所致的大出血发生率低，在3-3.5%/年
NOACs与之相当
III 期研究 Meta分析：与华法林相比，NOAC显著降低颅内出血事件发生率
荟萃分析显示，与华法林相比，
NOAC 显著降低颅内出血事件发生率 52%P<0.0001
Ruff CT, et al. Lancet.2014 Mar 15;383(9921):955-62.
INR
达标率低
出血处理不当
真实世界中华法林出血发生率高于III期临床研究
Gomes T, et al. CMAJ.2013 Feb 5;185(2):E121-7.
一项以人群为基础的队列研究，纳入125,195例≥66岁的房颤患者，随访5年评估使用华法林治疗后的出血率。结果显示，治疗30天内患者的出血发生率最高11.8%，而后降至3.4%，维持至整个随访期间
5年随访中，因出血前往医院就诊的服用华法林患者院内及出院7天内死亡率高达18.1%
真实世界研究显示，华法林的出血发生率约为3.8%/患者年 (95%CI 3.8%–
3.9%)，高于临床研究中的数据3.8%
18.1%
Camm et al, Vasc Health Risk Manag 2014;10:425–434.
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01606995.
XANTUS，真实世界研究设计
收集使用利伐沙班治疗的NVAF患者真实临床中所发生的不良事件数据，以确定其用
于常规临床实践各种患者中的安全性
主要终点：大出血(ISTH定义)、全因死亡、任何其他不良事件
*未定义随访精确参考日期(推荐每3个月) #利伐沙班中断治疗≤1年，末次剂量后30天结束观察期
人群：
成人NVAF患者，接受利
伐沙班，用于卒中及非
中枢神经系统 (CNS)SE
的预防，并已签署知情
同意书
利伐沙班治疗的时长和
剂量由医生决定
首次随访、出院(如可行)和每3个月收集数据*1年
末次随访1年时#
前瞻性、单组、观察性、非干预IV期研究
参与国家包括：比利时、加拿大、捷克共和国、丹麦、法国、德国、匈牙利、爱尔兰、以色列、摩尔多瓦、
荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、俄罗斯、斯洛伐克、斯洛文尼亚、瑞典、乌克兰、英国
XANTUS：真实世界中接受利伐沙班治疗的患者卒中和出血风险低
• 治疗期间，128例出现大出血(2.1事件/100患者/年)，118例死亡(1.9事件/100患者/年)，
43例卒中(0.7事件/100患者/年)
1. Eur Heart J. 2016 Apr 7;37(14):1145-53.
• XANTUS研究是一项国际性、非干预性、观察性研究，纳入在欧洲，以色列和加拿大的311个中心6784例接受利伐
沙班治疗的患者，评估Xa因子抑制剂利伐沙班在日常临床实践中的疗效和安全性
全因死亡大出血
累积发生率
时间(天)
大出血事件率：2.1事件/100患者/年
主要终点的比较：真实世界XANTUS vs. III期研究ROCKET AF
CHADS2 既往卒中#
ROCKET AF1 3.5 55%
XANTUS2 2.0 19%
#包括既往卒中、系统性栓塞或短暂性脑缺血发作；*事件例数/100患者年
1. Patel MR et al，N Engl J Med 2011；365：883–891； 2. Camm AJ et al，Eur Heart J 2015
发生率，
%/年
*
发生率，
%/年
*
PMSS：临床常规实践中接受利伐沙班治疗的患者大出血风险低
• 在接受利伐沙班治疗的27467例患者中，478例患者发生496例大出血事件，发生率为
2.86/100患者/年(95% CI：2.61-3.13)
1. Tamayo S, et al. Clin Cardiol. 2015 Feb;38(2):63-8.
• 2013年1月1日到2014年3月31日，根据美国国防部电子医疗记录数据描述大出血发生率和人口统计
学特点；旨在在真实世界临床实践中评估接受利伐沙班治疗的非瓣膜性房颤患者大出血(MB)风险
大出血发生率
(/100患者
/年)
目录
从实践数据看抗凝治疗的出血风险
抗凝患者的出血风险评估
抗凝患者的出血风险处理对策
出血风险评估：HAS-BLED 评分
患者特征 分值
H 高血压* 1
A 肝肾功能异常(各1分) 1/2
S 卒中 1
B 出血 1
L INRs不稳定 1
E 老年人(例如，>65岁) 1
D 药物或酒精(各1分) 1
最大分值 9
Pisters R et al. Chest 2010;138:1093–1100.
Lip GYH et al. JACC 2011;57:173–180.
January CT et al. Circulation 2014.
*不受控制的高血压，收缩压>160 mmHg
INR: 国际标准化比值
HAS-BLED评分越高，出血风险越大
1. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. 2012; 5: 312-318
HAS-BLED评分
事件发生率
(%/年
)
众多指南推荐使用HAS-BLED评分评估出血风险
不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证
字母 临床特点 计分
H 高血压 1
A 肝、肾功能异常(各1分) 1或2
S 卒中史 1
B 出血史 1
L INR值波动 1
E 老年(如年龄＞65岁) 1
D 药物或嗜酒(各1分) 1或2
积分≥3分为高危患者 最高值9分
• 评分为0~2分者属于出血低风险患者，评分
≥3分时提示患者出血风险增高
• 当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评
估，制定适应的抗凝措施
• 积极改善可纠正的危险因素，如未控制的高
血压、INR不稳定或停用抗血小板药物1
2012 ESC指南1、加拿大房颤指南2、房颤抗凝治疗中国专家共识3、2014
AHA/ACC/HRS房颤管理指南4推荐使用HAS-BLED评分评估出血风险
1. European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253
2. Canadian Journal of Cardiology.2012;28:125–136.
3. 2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识.中华内科杂志.2012;51(11):916-21.
4. J Am Coll Cardiol. 2014 Mar 28. pii: S0735-1097(14)01739-2.
给予抗凝药物前应全面评估患者，选择合适的药物和剂量
•评估内容
• 肾功能 • 年龄 • 体重
药剂 CrCl (ml/min) 剂量1
利伐沙班
≥50 20 mg OD
15-49 15 mg OD
<15 未批准
达比加群
≥50 150 mg BID
30–49 110 mg BID*
<30 未批准
Heidbuchel H 等人Europace 2013;15:625-651.Camm AJ 等人。Europace 2012;14:1385-1413.
*如果病人是“出血高危”在修订版指南中推荐 110 mg BID2
达比加群利伐沙班
肾脏负担：利伐沙班肾脏清除率更低，为35%
16Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–651.
备注：图表数据均基于各自SmPCs. 非头对头比较.
1. Rivaroxaban SmPC; 2. Dabigatran SmPC;
肾功能不全患者：利伐沙班血药浓度更稳定
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目录
从实践数据看抗凝治疗的出血风险
抗凝患者的出血风险评估
抗凝患者的出血风险处理对策
华法林出血时的处理流程
• 2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识
2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识
严重出血
（无论INR水平如何）
• 停用华法林
• 肌肉注射维生素K1（5mg）
• 输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或
重组凝血因子VIIa
• 随时监测INR
病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性
注：维生素K1可以静脉、皮下或口服，静脉内注射维生素K1可能会发生过敏反应，而口服维生素K1的起效较慢。当需要紧急逆转抗凝
作用时，也可以静脉内缓慢注射维生素K1。当应用大剂量维生素K1后继续应用华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素K1的作用消失，
患者恢复对华法林治疗的反应
维生素K和PCC的使用局限性
•维生素K存在诸多局限性
• 起效慢（至少24h）
• 静脉注射存在严重不良反应，仅病情严重时可采用静脉注射
• PCC的使用局限性
• 华法林导致大出血事件时，PCC处理常延迟
Europace. 2013 May;15(5)_625-51 Toth P, et al.Blood Transfus.2013 Oct;11(4):500-5.
平均时间（小时）
一项回顾性研究纳入131例急诊华法林逆转患者，评估使用维生素K，维生素K和凝血酶原复合物的XX和给药间时间，INR降低的有效性以及临床预后
NOACs：停药是最好的拮抗
维生素K解毒剂后逆转速率：24小时
中止 VKA中止单独VKA
治疗：36–42 小时
上次剂量之后NOACs的影响
• 达比加群：上次剂量后半衰期：12-17小时• 利伐沙班：上次剂量后半衰期：5-9小时
（年轻人）/11-13小时（老年人）
+PCC PCC逆转速率 ~6 小时
Heidbuchel H et al. Eur Heart J 2013;34:2094–2106.
0 483612 24
上次剂量的时间
+PCC
半衰期后
中止 VKA + 维生素 K
时间 (时)
出血管理
使用NOACs时出血处理
中、重度出血 致命性出血轻度出血
•延迟或停止一次剂量
•考虑合并用药的影响
支持措施：
• 压迫止血
• 手术止血
• 补液
• 输血
• 新鲜冰冻血浆
• 输注血小板
对于达比加群
• 利尿
• 考虑血液透析
以下措施作为参考：
•PCC：50U/kg
•aPCC：50U/kg；最大
剂量200U/kg/天
•rFVIIa：90 μg/kg
维生素k和新鲜血浆一般无用，除非有其他指征
H. Heidbuchel et al.Europace 2015
Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–651.
‒ PCC 25-50 （U/kg）可以重复一次或两次
•活化 PCC （50–200 U/kg）最大剂量 200 U/kg/天无PCC额外获益的确切数据应用PCC之前可考虑
‒ 活化VII因子 (rFVIIa; 90 µg/kg)无额外获益的数据昂贵只有动物试验证据
目前国内生产PCC的厂家有：上海莱士血液制品股份有限公司（商品名 普舒莱士）华兰生物工程股份有限公司（商品名 康舒宁）
www.NOACforAF.eu
EHRA：危及生命出血的处理
NOACs特异性拮抗剂研究结果
Xa抑制剂拮抗剂 Andexanet alfa
Andexanet alfa给药后迅速拮抗Xa抑制剂导致的抗凝作用，无严重不良反应发生。给予Bolus后，抗Xa因子活性较基线降低97% (p<0.0001 vs placebo) ，持续静脉给药后，降低95% (p<0.0001 vs placebo)
Kamrouz Ghadimi, (2015): Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa inhibitor related Anticoagulation, Expert Review of Hematology,
NOACs特异性拮抗剂研究结果
DE + 安慰剂
121086420-2 24 36 48 60 72
用药后时间(小时)
70
65
60
55
50
45
40
35
30
dT
T (秒
)
DE + 安慰剂 (n=9)
DE + 1 g idarucizumab (day 4) (n=9)
DE + 2 g idarucizumab (day 4) (n=9)
DE + 4 g idarucizumab (day 4) (n=8)
正常值上限 (n=86)
基线平均值 (n=86)
达比加群拮抗剂
“正常值上限”是51位受试者86次检测值的平均值+2SD，DE=达比加群酯；dTT=校准稀释凝血酶时间
达比加群拮抗剂Idarucizumab
Kamrouz Ghadimi, (2015): Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa inhibitor related Anticoagulation, Expert Review of Hematology,
真实世界中出血后处理
Dresden NOAC 注册研究:
•大出血发生率3.4%/病人年
•大部分大出血仅需保守治疗，很少需
要促凝剂
•应用利伐沙班90天的事件率，包括致
命性出血的比率，少于应用VKA的患者
应用利伐沙班出血后90天的致死性出
血发生率仅为所有出血的6.3%
应用利伐沙班发生的
大出血通常都可以保守处理
66个大出血事件的管理策略
(N=1,775 *)
Beyer-Westendorf J et al. Blood. 2014;124(6):955–962.
*其中含1200名SPAF患者和575名VTE患者
总结
•RCT研究及真实世界均证实新型口服抗凝药与华法林大出
血发生率相当，且NOAC能显著减少颅内出血并发
症
•肾功能不全显著增加出血风险，选用肾功能负担小的抗
凝药物及剂量
•根据不同出血程度采用相应的管理策略
谢谢！