대한내과학회지 : 제 75 권 제 1 호 2008

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담관결석과 동반된 윌슨씨병 1예

가톨릭대학교 의과대학 내과학교실1, 병리학교실2

정윤화1 ․ 장정원1 ․ 지정선1 ․ 김병욱1 ․ 최 황1 ․ 최규용1 ․ 맹이소2

A case of Wilson’s disease associated with cholelithiasis

Yun Hwa Jung, M.D.1, Jeong Won Jang, M.D.1, Jeong Seon Ji, M.D.1, Byung Wook Kim, M.D.1, Whang Choi, M.D.1, Gyu Yong Choi, M.D.1 and I So Maeng, M.D.2

Departments of Internal Medicine1 and Pathology2, The Catholic University of Korea, College of Medicine, Seoul, Korea

Wilson’s disease is a rare autosomal recessive metabolic disease. The ATB7B gene mutation results in a defect of biliary copper excretion and subsequent accumulation of copper in the liver, brain, and sclera.

The usual clinical signs of Wilson’s disease include hepatitis, liver cirrhosis, movement disorder, or a Kayser-Fleisher ring in the sclera, but patients occasionally present with hepatic failure or hemolytic anemia. Under such metabolic conditions, free copper induce chronic hemolysis with oxidative damage via free radical production, and chronic hemolysis, in turn, can cause secondary pigment bililary stone formation. Herein we report a case of Wilson’s disease associated with cholelithiasis in a young female. (Korean J Med 75:82-87, 2008)

Key Words : Wilson’s disease; Hemolysis; Cholelithiasis

∙Received : 2007. 2. 16∙Accepted : 2007. 6. 28∙Correspondence to : Jeong Won Jang, M.D., Department of Internal Medicine, Our Lady of Mercy Hospital, 665 Bupyeong-dong,

Bupyeong-gu, Incheon 403-720, Korea E-mail : garden@catholic.ac.kr

서 론

윌슨씨병은 상염색체 열성 유전되는 대사질환으로서 담

도계를 통한 구리의 배출에 중요한 역할을 하는 ATP7B gene의 돌연변이로 인해 간 및 신경계 등 체내조직에 구리

의 침착을 유발하여 독성을 나타내는 질환이다. 임상양상은

간염, 간경화, 간부전 등의 간독성증상과 무도증, 구음장애, 진전, 성격의 변화와 같은 신경학적증상이 흔하며 유병기간

과 활성도에 따라 중증도 및 예후를 달리한다. 일반적으로

는 10대에서 20대에 간, 신경증상, 각막의 구리침착 등 특징

적 증상이 발현되면서 진단되나 발현시기는 5세에서 40세까지 다양할 수 있으며 이러한 증상 외에도 만성 용혈성 빈

혈, 담도결석이나 간암과 동반하여 발견되기도 한다1). 저자

들은 담도결석 및 황달로 내원하여 윌슨씨병으로 진단된 1

예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

환 자 : 조○우, 여자 19세주 소 : 황달, 상복부 불쾌감

현병력 : 환자는 미용실에서 일하는 직장인으로 출생시

황달, 3년 전 원인 미상의 간염으로 입원치료 받은 기왕력

이 있었으나 이후 특별한 검사 없이 지내던 중 1개월 전부

터 황달 및 상복부 불쾌감 있어 외래에서 시행한 초음파 소

견에서 간경화 의심소견 보이고 검사실 소견에서 황달 있어

정밀검사 위해 입원함.과거력 : 출생시 원인 미상의 황달로 치료 중 호전되어

퇴원함.가족력 : 일촌 가족 중 간질환 기왕력 없음.

－Yun Hwa Jung, et al : A case of Wilson’s disease associated with cholelithiasis－

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Figure 1. (A-B) Shows multiple regenerating nodules and splenomegaly that consistent with liver cirrhosis and shows distended GB with edematous wall thickening. (C-D) Shows tortuous dilated splenic vein and splenomegaly with nodular cirrhotic liverand a small amount of ascites.

진찰 소견 : 내원당시 체온 36℃, 혈압 100/60 mmHg, 맥박 88회/분, 호흡 20회/분이었고, 의식은 명료하였으며 공막

의 황달이 관찰되었다. 흉부청진시 심음은 규칙적이었으며

심잡음과 호흡음의 이상은 없었다. 복부검사에서 비종대가

있었고, 심와부의 통증 및 경한 압통이 있었으며 상하지 관

절부위의 압통이나 부종은 없었다.검사실 소견 : 말초혈액 검사에서 혈색소 10.3 g/dL, 헤마

토크릿 30.9%, 백혈구 4.700/mm3 (호중구 57.7%), 혈소판

97,000/mm3, 혈청 생화학 검사에서 총 단백 6.2 g/dL, 알부민

3.6 g/dL, BUN 9.3 mg/dL, 크레아티닌 0.4 mg/dL, 총 빌리루

A B

C D

－대한내과학회지 : 제 75 권 제 1 호 통권 제 575 호 2008－

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Figure 3. Immunohistochemical stain (Rhodanine) of liver (×400) shows an accumulation of copper (red granule) in Kupffer cells as well as liver cells, glycogenated nuclei andfatty change, and Mallory body with lymphocytic infiltrationrepresenting chronic active hepatitis.

Figure 2. shows a filling defect at mid common bile duct and a mild attenuation of intrahepatic bile duct suggestingcholelithiasis and chronic cholangitis.

빈 12.3 mg/dL, 직접 빌리루빈 8.9 mg/dL, AST 196 IU/L, ALT 190 IU/L, ALP 404 IU/L, r-GTP 195 IU/L, 아밀라아제

60 IU/L이었고, 프로트롬빈 시간은 64% (INR 1.36)였다. 면역학적 검사에서 B형 간염 표면항원 및 표면항체, C형 간염

항체, anti-HBc IgG, 항 A형 간염 항체(IgM-HAV), HIV, VDRL 모두 음성이었다. 혈색소 감소에 대해 추가로 시행한

검사에서 iron 65 ㎍/dL, TIBC 187 ㎍/dL, ferritin 225 ng/mL였으며 reticulocyte 2.02%, 직접 Coom’s test, 간접 Coom’s test 음성, Haptoglobin 2.0 mg/dL (정상치: 30-200)였다. 말초

혈액 도말검사에서 정구성 정색소성 형태의 빈혈 소견과 혈

소판 감소 소견 외의 특이소견은 없었다.방사선학적 검사 : 단순 흉부사진은 정상이었으며 복부

초음파 소견에서 간실질의 초음파음영은 증가되어 있었고, 표면의 결절상, 비종대 소견을 보여 간경화에 합당한 소견

이었으며 간외담관의 확장소견은 보이지 않았다. 또한 복부

전산화 단층촬영소견에서 간비종대와 간표면의 결절상, 비정맥, 간문맥의 확장을 보여 간문맥 고혈압을 시사하였다

(그림 1A-1D).경과 : 내원 당시 환자가 상복부 통증을 호소하며 황달이

동반되어있고 과거 신생아 황달로 입원치료 받은 기왕력이

있어 담도계에 대한 추가 검사를 위해 내시경적 역행성 담

도조영술을 시행하였다. 내시경적 역행성 담도 조영술 : 담도 조영술시 총담관에

충만결손상이 관찰되었고 간내담관은 말단부가 가늘어져

있어 만성적인 간내담관염 및 담즙정체를 시사하였다(그림

2). 내시경적 담관팽대부 절개 및 결석 제거술을 시행하였고

환자는 결석제거후 혈청 빌리루빈의 감소가 경미하여 간경

화 및 담즙정체성 간질환의 원인에 대한 추가 검사로 자가

면역성 질환 검사 및 대사질환 선별검사를 시행하였다. 자가면역 검사에서는 류마토이드 인자 2.0 IU/mL, 항 핵항체, anti-LKM antibody, anti smooth muscle antibody, 항 미토콘드

리아 항체 모두 음성이었고, C3 101.2 mg/dL, C4 18.2 mg/ dL, Ig G 912 mg/dL, IgA 168 mg/dL, IgM 168 mg/dL이었다. 대사질환 선별검사에서는 α1-antitrysin 206 mg/dL , 혈청 구

리농도 138 μg/dL (정상치: 70-130), 혈청 ceruloplasmin 농도

31.40 mg/dL (정상치: 20-60), 24시간 소변내 구리배출 농도

532 ㎍/day로 24시간 소변내 구리 배출이 증가되어 있어 가

족력에 대한 문진을 보다 확대하여 시행하였고, 추가적으로

Slit-lamp를 사용한 각막 검사, D-penicillamine 유발검사 및

간조직검사를 시행하였다. 환자는 D-penicillamine 1.0 g 복용후 위장관 증상의 유발로 인한 구토로 흡수가 충분히 되

지 않았을 것으로 보이나 복용 후 시행한 24시간 소변내 구

리배출농도가 974 μg/day로 기저치에 비해 상승한 소견을

보였으며 안과검진상 양안의 각막에서 Kayser-Fleisher ring이 관찰되었고, 간조직검사 및 Rhodanine을 이용한 특수염

－정윤화 외 6인 : 담관결석과 동반된 윌슨씨병 1예－

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색에서 증가된 구리함유량을 보여 윌슨씨병의 진단을 위한

조건에 합당하였다.간생검 조직의 현미경적 소견 : 병리소견상 간조직은 문

맥에 소수의 다형 백혈구를 포함한 고도의 임파구의 침윤, 조각괴사 그리고 섬유화가 관찰되어 만성 활동성 간염으로

진단되었다. 간세포들은 창백하며 팽창되었고, 세포질에는

담즙과 lipofuscin 축적이 있었으며 문맥역 주변으로 Mallory 소체, 당화된 핵들이 관찰되었다. Rhodanine 면역조직화학

염색상 Kupffer 세포와 간세포 세포질에 copper의 과립상 축

적이 확인되었다(그림 3).가족력에 대한 문진에서 일촌이외의 가족에서도 만성간

질환이나 윌슨씨병으로 진단받은 환자는 없었다. 환자는 이

후 D-penicillamine을 250 mg부터 차차 증량하며 pyridoxine과 함께 투여하였고, 위장관 증상 유무를 관찰하여 오심, 구토증상 없어 치료용량인 1.0 g까지 증량 후 퇴원하여 외래

경과관찰 중 타병원으로 전원하였다.

고 찰

윌슨씨병은 대사성 질환으로 간에서 시작되어 뇌, 안구

등 다른 신체의 조직에 구리가 침착되는 것을 특징으로 하

며 태생이후부터 진행하므로 조기진단 및 조기치료가 절대

적으로 요구된다. 임상적 발현을 보일정도의 축적을 위해서

는 시간이 걸리므로 대개 4～5세 이후부터 증세가 나타나기

시작하며 전형적인 3징후인 간경화, 신경학적 증상 및

Kayser-Fleisher ring이 발견된 경우는 진단이 어렵지 않으나

비전형적인 증상으로 발현된 경우 진단이 늦어지기 쉽다. 윌슨씨병의 임상양상을 보면 유아기에는 주로 간독성과 관

련한 증상이 주로 나타나며 청소년기 이후로 가면서 신경학

적 징후가 발생하기 시작한다. 그러나 드물게 몇몇 환자에

서는 급성 용혈성 빈혈이 주된 증상으로 나타나기도 하며

일부에서는 골이상, 신세뇨관의 손상으로 인한 신세뇨관성

산증의 형태로 나타나기도 한다2-4). 진단적 검사는 혈청내

ceruloplasmin 농도의 감소, 24시간 소변내 구리배출량 증가, 각막내 Kayser-Fleisher ring의 확인 등이 있으나 민감도나 특

이도에 있어서 단일검사로 진단적 가치를 갖지는 못하며

penicillamine 투여후 소변내 구리배출량 증가유발검사나 간

조직검사를 통한 간내 구리함량의 측정을 통한 확인검사를

요하는 경우도 많다5).본 증례의 환자의 경우 혈청내 ceruloplasmin 농도는 정상

농도였으나 ceruloplasmin 비결합 혈청 구리(총 혈청구리 농

도 – 혈청 ceruloplasmin 농도 × 3.15 = 39.09 ng/mL) 및 24시

간 소변내 구리배출량이 매우증가되어 있었고, D-peni-cillamine 투여 후 측정한 소변내 구리배출량도 기저치보다

상승되어 있어 윌슨씨병의 진단조건에 합당하였으며 간조

직 검사상 구리함유량의 증가를 면역염색을 통해 확인할 수

있었다6). 환자가 태생이후 황달로 선천성 간질환으로 진단

받았다고 하는 기왕력은 윌슨씨병이 4～5세 이전에 증상 발

현이 거의 없는 점으로 볼 때 윌슨씨병의 발현이라기보다는

신생아 황달 등의 별개의 질환의 발현이었을 가능성도 있

다. 윌슨씨병에서 용혈성 빈혈이 오는 기전은 간세포가 파

괴되면서 간에 축적된 구리가 혈장내로 나올 때 자유라디칼

을 생성하여 산화손상의 형태로 적혈구 막에 손상을 일으키

는 것과 적혈구의 효소를 억제하여 대사를 방해하는 것, ATPase를 억제하여 적혈구막의 구조를 변화시켜 용혈에 취

약하게 하는 것 등이다. 따라서 이러한 용혈은 비면역성이

며 간세포의 파괴가 심한 전격성 간염형태에서 더 뚜렷한

양상을 보이는 것으로 알려져 있다7-9). 그러나 대부분의 경

한 간염형태의 윌슨씨병에서는 경한 형태의 용혈이 만성화

되기 쉽고 이는 용혈자체보다는 담관결석 같은 이차적인 형

태의 임상양상으로 발현되기도 한다10, 11). 유아와 청소년기

에 발생하는 담관결석은 성인에 비해 유병율이 월등히 적고

대부분 기저질환을 바탕으로 한 2차적인 것으로 알려져 있

다12). Richard J. 등13)은 담관결석으로 치료받은 환자들의 후

향적 연구를 통해 청소년기의 담관결석은 여성, 비만, 경구

용피임약, 식습관 등이 위험요소로 작용함을 제시하였고, 유아기는 대부분 겸상적혈구증이나 glucose-6-phosphate 결

핍증 같은 용혈을 유발하는 적혈구병증을 기저질환으로 가

지고 있으며 그외에 담도계의 기형이나 담낭에 발생할 수

있는 typhoid fever 같은 감염의 선행을 위험요소로 제시하

였다. Isabel 등14)도 소아에서의 담도결석의 선행요인으로 용

혈성 질환이 통계적으로 가장 의의가 있었으며 추가적으로

경정맥영양을 시행하거나 항생제의 투여를 받은 경우 유발

될 수 있다고 하였다. 본 증례의 환자의 경우 체질량지수가

23.4로 비만은 없었으며 육류선호의 식이습관이나 경정맥영

양을 시행한 기왕력도 없었고, 임신기왕력이나 경구피임약

복용력, 과거 typhoid fever 감염력도 없었다. 또한 내시경적

역행성 담도조영술에서도 총담관이나 담낭관, 간내담관의

해부학적 이상소견도 보이지 않았다. 입원 중 LDH, 간접빌

리루빈 수치가 당시 용혈의 진행을 시사하지는 않았으나

Haptoglobin이 2.0 mg/dL로 크게 감소되어 있어 환자의 병력

상 질환의 활성도의 변화에 따라 과거 지속적이고 만성적인

용혈이 선행되어 담관결석이 유발되었을 가능성을 고려해

－The Korean Journal of Medicine : Vol. 75, No. 1, 2008－

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볼 수 있다.윌슨씨병의 치료는 구리와 결합하여 소변으로 배설하도

록 유도하는 D-penicillamine이 일차적으로 사용되어 왔으며

보통 하루 1.0 g을 500 mg 씩 2번, 또는 250 mg 씩 4번에 걸

쳐서 복용하며 pyridoxine 결핍을 막기위해 하루 25 mg의

pyridoxine과 복용하는 것이 일반화된 용법이다. 치료의 반

응도 평가는 혈중 ceruloplasmin 비결합 구리의 측정으로 평

가하며 직접측정이 어려운 경우 ceruloplasmin은 1 mg/dL당

구리 3 mg/dL 정도와 결합하므로 혈중 구리농도에서 cerulo-plasmin에 3.15배를 곱한 값을 빼서 간접적으로 측정할 수

있으며 25 ㎍/dL 이하로 유지하는 것이 치료의 목표가 된다. D-penicillamine은 위장관계 증상 유발 및 과민반응의 부작

용이 있으며 간에서 구리를 유리시켜 일시적인 뇌의 축적악

화를 유발할 수 있어 신경학적 증상이 있는 경우 사용에 주

의를 요한다.최근 Zinc가 윌슨씨병의 치료로 FDA 승인을 받은 이후

일차적 치료제로서 고려되고 있는데 주된 작용기전은 장으

로부터 구리의 흡수를 억제하는 것이며 대개 하루 150 mg 의 용량을 3번 분복한다. Zinc는 D-penicillamin에 비해서 비

교적 안전하고 위장관계 증상 외의 부작용이 적어 환자의

순응도가 높아 유지치료제로 큰 이점이 있으며 가임기의 여

성에서도 사용이 고려될 수 있다. 간이식은 간부전이나 비

대상성 간경화의 경우처럼 유지치료가 어려운 경우 고려해

볼 수 있다14, 15). 본 환자의 경우 penicillamine에 의한 위장관

증상 유발이 심하며 환자가 가임기의 여성임을 감안할 때

zinc를 고려해 볼 수 있으나 아직까지 축적된 임상경험이나

효과에 관하여 확립된 연구결과가 부족하고 이미 간경화를

유발할 정도의 체내축적이 발생한 상태이므로 효과가 더딘

zinc의 사용보다는 킬레이트제인 penicillamin의 사용을 우선

적으로 고려하였고, 위장관 증상은 적은 용량부터 점차 증

량 투약함으로서 극복하였다6). 간합성능을 반영하는 검사실

소견상 대상성 간기능을 보여 간이식은 아직 고려하지 않았

으나 이에 대해서는 환자의 증상 및 검사소견을 면밀히 분

석해가며 이식시기를 결정해야 할 것이다. 만성적인 용혈이

나 담관결석에 대해서는 구리에 의한 용혈이 산화반응을 매

개로 함으로 ascorbic acid나 uric acid같은 항산화제의 투여

를 고려해 볼 수 있으나, 이 역시 또 다른 산화물질의 전구

체로 작용할 수 있고 효과면에서 확실치 않기 때문에 신중

하게 고려해야 하며 급성 간부전에 의한 중증의 용혈성 빈

혈의 유발시는 혈장교환술 등을 고려해 볼 수 있다7, 16).

요 약

본 저자들은 윌슨씨병으로 진단된 젊은 여자 환자에서

합병된 담도 결석을 내시경적 담석제거술로 제거한 1예를

경험하였기에 보고하는 바이다. 윌슨씨병은 병인론에서 보

듯이 간, 신경계 외에도 혈액학적 합병증을 수반할 수 있으

며 이에 따라 담도계의 결석을 이차적으로 수반할수 있음을

증례를 들어 제시하며 역으로 고위험요소가 없는 환자에 있

어서의 담도결석은 혈액질환이나 대사질환의 가능성을 시

사함을 인지해야 할 것으로 생각된다.

중심 단어 : 윌슨씨병; 용혈; 담도결석

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