肺胞出血 -...
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肺胞出血
Clinical Question 2017年1月23日
手稲渓仁会病院 内科
作成者：清水 拓
監修：永井 友基
分野：呼吸器
テーマ：診断と治療
症例
【症例】77才 男性
【主訴】呼吸苦、血痰
【現病歴】
以前から間欠的に血痰を自覚していた。
来院2週間前くらいから労作時の呼吸苦を自覚するようになり、
徐々に増悪してきた。1週間前から喀痰の増加があり、自宅内の移動でも
息が切れるようになった。来院前日から食事が摂取できなくなり、
血痰が増加し、息切れで会話が困難となったため、家族が救急要請した。
症例
【既往】
僧帽弁逆流症、大動脈弁狭窄症
僧帽弁置換＋三尖弁形成 術後
徐脈性心房細動、恒久ペースメーカー埋め込み後
甲状腺機能低下症
慢性腎不全（Base Cre 1.7 mg/dL 台）
【内服】
ワルファリン2.25mg、アスピリン100mg、カルベジロール3.75mg
テルミサルタン10mg、ロスバスタチン5mg、フロセミド120mg
エソメプラゾール20mg、レボチロキシン175µg
症例
【来院時身体所見】
意識清明 会話は単語で切れる
体温 37.8 ℃、血圧 138/77 mmHg、脈拍 60 /min
呼吸数 36 /min、SpO2 96 ％（鼻カヌラ 3L/min）
心音：リズム整、心尖部でLevine3/6の収縮期雑音を聴取する
肺音：呼気時にwheeze、全肺野で吸気時にcoarse crackle聴取する
四肢：両側下肢に圧痕性浮腫を中等度認める、下肢把握痛なし
症例
【動脈血ガス】（呼吸数36 /min、酸素 鼻カヌラ 3L/min投与下）
pH 7.48、pCO2 32.5 Torr、pO2 66.3 Torr、Lac 22 mg/dL
【採血】
WBC 7770 /µL (Neutr 80%、Eosino 1.4%、Mono 8.5%、Lympho 9.7%)
Hb 10.9 g/dL、MCV 99 fl、Plt 14.1 x104 /µL、PT-INR 3.38
ALP 215 U/L、AST 28 U/L、ALT 14 U/L、LDH 390 U/L、γ-GT 71 U/L
BUN 36.2 mg/dL、Cre 1.73 mg/dL、Na 137 mEq/L、K 3.4 mEq/L
TSH 3.85 µIU/mL、fT4 1.32 ng/dL、BNP 349.2 pg/mL、CRP 4.21 mg/dL
【尿検査】
蛋白 ±、潜血 3+、RBC >100/HPF、WBC 1-4/HPF、円柱(-)
症例【胸部レントゲン】
CTR64%
肺野血管陰影の増強あり
両肺野の濃度上昇あり
【胸部CT】
気腫肺あり
両側に非区域性に広がるすりガラス影あり
すりガラス影の中に一部肺胞隔壁の肥厚を認める（○部分）
症例
【問題点】
＃1型呼吸不全
＃血痰
＃びまん性肺すりガラス影
＃PT-INR過延長
＃発熱
＃貧血
＃血尿
＃両側下腿浮腫
＃心拡大
＃BNP上昇
＃弁膜症術後
＃ペースメーカー埋め込み後
＃慢性腎不全
＃甲状腺機能低下症
症例
【入院後経過①】
発熱と喀痰を伴う呼吸不全より肺炎を疑い、また心臓手術の既往、
下腿浮腫、胸部レントゲン、BNP上昇およびCT所見から肺炎による
心不全の増悪を考えた。血液培養、喀痰採取後にABPC/SBTの投与を行い、
心不全に対してはフロセミドの静注、カルペリチドの持続静注を
開始した。PT-INR過延長があったため、ワルファリンは休薬した。
一方、血痰と軽度の貧血を認め、CT所見から結核や肺胞出血も
鑑別として考えた。
Clinical Question
びまん性肺胞出血
Diffuse Alveolar Hemorrhage；DAH
CQ1 いつ疑うのか？
CQ2 必要な検査(①診断、②原因疾患の特定)は何か？
CQ3 治療方針はどう立てるのか？
Clinical Question 1
いつ疑うのか？
びまん性肺胞出血とは
“A clinicopathologic syndrome describing the accumulation of
intraalveolar RBCs originating from the alveolar capillaries. ”
『肺毛細血管から漏れ出した赤血球がびまん性に肺胞腔内に
蓄積する疾患（群）』
CHEST 2010; 137(5):1164–1171
INTENSIVIST VOL.5 NO.4 2013-10 “急性呼吸不全” p867
病態生理 -正常肺の解剖-
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病態生理 -肺胞出血時-
• 肺胞毛細血管の血管基底膜破綻→肺胞腔内に血液が充満する。
• 肺(細)動静脈/肺胞隔壁/間質血管の炎症・障害による。
✕✕
Immunol Allergy Clin N Am 32 (2012) 587–600Korean J Pediatr 2016;59(3):105-113
肺毛細血管と肺胞の間の構造が破綻
毛細血管内の赤血球が肺胞へ浸潤・充満
病態生理 -病理学的分類-
• 病理学上、以下の３つに分類される。
①pulmonary capillaritis
病理像 ：肺胞隔壁と同部の血管への好中球浸潤、炎症
背景疾患：血管炎、リウマチ疾患、薬剤、IPIPC＊
②bland pulmonary hemorrhage
病理像 ：炎症のない肺胞腔内への出血
背景疾患：左室圧上昇、出血性疾患、抗凝固過剰
③diffuse alveolar damage
病理像 ：肺胞隔壁の浮腫
背景疾患：ARDS（ARDSを引き起こす原因疾患）CHEST 2010; 137(5):1164–1171
＊Isolated pauci-immune pulmonary capillaritis
各病理像を呈する背景疾患を詳しくみてみると・・・ CHEST 2010; 137(5):1164–1171 より抜粋
症状と所見
• 好発年齢はない。（乳幼児～高齢者まで、背景疾患にもよる）
• 呼吸困難(74%)、血痰(60%)、発熱(51％)、咳嗽(35%)
• 急性発症、症状完成までは長くても7日以内である。
• 血痰、喀血は特徴的だが、1/3では認めない。
※背景疾患によって、特徴的症状がでることがある
例）Wegener：聴覚障害、副鼻腔炎、鞍鼻
薬剤性：皮疹、倦怠感、など
CHEST 2010; 137(5):1164–1171Immunol Allergy Clin N Am 32 (2012) 587–600
検査所見
Immunol Allergy Clin N Am 32 (2012) 587–600Curr Probl Diagn Radiol 2014;43:128–139
CHEST 2010; 137(5):1164–1171
• 貧血、炎症反応が一般的
• 凝固異常は確認必要
白血球増加
Hb、Hct低下
血小板減少- 薬剤、SLE、APS
赤沈亢進
血清クレアチニン上昇尿中赤血球円柱
- 血管炎、SLE、Goodpasture
PT/APTT延長- SLE、薬剤、APS、DIC
【血液/尿検査】
斑状陰影
びまん性浸潤影
【CXR】• 非特異的
• 急性期には20～50%で正常
びまん性のGGO、浸潤影
背景疾患による特殊所見- Wegener：結節、腫瘤- MPA：線維化、気管支拡張- SLE：胸水
Crazy-paving pattern- GGOの中の小葉間隔壁肥厚
【CT】
• 通常はびまん性、両側性
• 末梢よりも中枢にある傾向
肺胞出血の画像
• GGOと浸潤影
Curr Probl Diagn Radiol 2014;43:128–139 より抜粋・一部改変
• Crazy-paving pattern
CQ1 いつ疑うのか？
A :① 喀血、血痰を訴える時
② 喀血、血痰がない場合
• 背景に血管炎、膠原病を持つ患者の呼吸不全を見た時
• 腎機能障害、皮疹などの全身症状を伴う呼吸不全を見た時
• 治療抵抗性の経過をたどる時（Non-resolving pneumonia）
治療抵抗性の肺炎に対してBALを施行し肺胞出血と診断される場合がある
Clinical Question 2
必要な検査は何か？
診断方法
• 確定診断は気管支肺胞洗浄(BAL)で行う。
• 他疾患(特に感染症)との鑑別が必要な場合には、疑ったら施行を
検討する。
【実際の手技】
• 気管支鏡で陰影がある亜区域の気管支まで食い込ませる。
※病変がびまん性なら中葉、あるいは舌区が病変全体を反映するとされる
• 生食を注入して回収、を繰り返す。
• 50ml✕３連続施行が一般的である。
• 細胞分画、細胞診、一般培養、抗酸菌培養に提出する。
※免疫不全患者ではPCPなど特殊な検査を考慮する。
日本呼吸器学会びまん性肺疾患学術部会
Immunol Allergy Clin N Am 32 (2012) 587–600INTENSIVIST “急性呼吸不全”
診断方法 -①か②のいずれかで診断する-
① 洗浄液が徐々に血性が濃くなる
ことを確認する
② プルシアンブルー染色でへモジデリン
沈着マクロファージ＊(写真 )が
20％以上あることを確認する
＊発症から24～72時間で出現する
Intern Med 55: 3321-3323, 2016 CHEST 2010; 137(5):1164–1171 Am J RespirCrit Care Med 1995;151:157-63.
背景疾患の検索
• 肺胞出血には背景疾患がある。
※病理像別の背景疾患一覧を前スライドで示した。
• BALでは肺胞出血の診断はつくが、背景疾患の同定には
他の検査が必要である。
CHEST 2010; 137(5):1164–1171
37%
63%
肺胞出血の背景疾患
免疫学的異常
非免疫学的異常
肺血管圧上昇（左室収縮/拡張障害、弁膜症）
Eur Respir J 2010; 35: 1303–1311
肺胞出血の背景疾患
肺胞出血の背景疾患
Wegener(25%)：40～50歳、鞍鼻、鼻出血、PR3-ANCA(病勢も反映する)、結節/腫瘤影
MPA(30%)：中年男性、MPO-ANCA、巣状糸球体腎炎、EGPA(4%)：40～50歳、好酸球増多、喘息、神経症状、副鼻腔炎、
胸水(30%)、ANCA(MPO or PR3)
Goodpasture：若年男性/高齢女性、糸球体腎炎、抗体、腎生検
SLE(4%)：14～64歳、皮疹、(汎)血球減少、ANA、抗ds-DNA抗体、胸水(50%)
APS：9割女性、動脈/静脈血栓症、aCL＊1、aβ2GPI＊2、LA＊3
MCTD：9割女性、SLE/PM/強皮症の2/3以上の症状を示す抗U1-RNP抗体
Curr Probl Diagn Radiol 2014;43:128–139Immunol Allergy Clin N Am 32 (2012) 587–600
CHEST 2010; 137(5):1164–1171
※疾患名後の( )はその疾患で肺胞出血を来す割合を示す
＊1 aCL：抗カルジオリピン抗体＊2 aβ2GPI：抗β2グリコプロテインⅠ抗体＊3 LA：ループスアンチコアグラント
肺胞出血の背景疾患
肺血管圧上昇（左室収縮/拡張傷害、弁膜症）
心不全：僧房弁逆流/狭窄肺疾患：肺リンパ脈管筋腫症、肺毛細血管腫症
Sepsis/ARDS：細菌、アスペルギルス属、CMV/Herpes肺炎
① Hypersensitivity、② Direct toxicity、③ Coaglation defectアミオダロン、フェニトイン、プロピオチオウラシル、ペニシラミン、アブシキシマブ、抗凝固薬
Curr Probl Diagn Radiol 2014;43:128–139Korean J Pediatr 2016;59(3):105-113
特発性肺ヘモジデローシスIPIPC： Isolated pauci-immune pulmonary capillaritis
CQ2 必要な検査は何か？
A :• 肺胞出血の診断は気管支肺胞洗浄(BAL)で行う。
• 背景疾患は非常に多岐にわたる。おおまかな手順としては、
- 免疫学的機序：各種抗体の検索（下記は当院における検索例）
ルーチン検索：ANA, 抗SS-A, ANCA(PR-3/MPO), 抗GBM, 抗U1-RNP
適宜考慮 ：RF, ACPA, 補体(C3/C4/CH50), 抗ds-DNA, aCL, aβ2GPI, LA
- 薬剤：被疑薬の有無を確認
- 感染：各種培養(BAL洗浄液を含む)
- 心不全：レントゲン、エコー
により各種背景疾患を検索する。
Clinical Question 3
治療方針はどう立てるのか？
肺胞出血の治療戦略
• 肺胞出血では背景疾患の治療が最も重要である。
• しかし治療開始時から背景疾患が判明しているケースは少ない。
• 一般内科医としての治療は以下の２つが主な治療になる。
①呼吸管理を中心とした補助的全身管理
②ステロイド（※免疫学的機序の場合）
＊背景疾患が判明した後に、疾患特異的治療に移る
呼吸管理
• 肺胞出血において、NIVか挿管管理かの選択には特に基準がない。
• 少数例の検討ではあるが、
- NIV装着前のPiO2/FiO2≧100程度 かつ
- NIV装着３時間後のPiO2/FiO2が100程度改善
• 上記を満たす場合には挿管管理を回避できる可能性がある。人工呼吸 第28巻 第2号 184～188頁（2011）
呼吸管理
• 挿管管理とした場合には、ARDSに準じた肺保護戦略をとる。
- TV：6ml/kg(予想体重)
※予想体重＝50(男) or 45.5(女)+0.91{身長(cm)ー152.4}
- プラトー圧：30cmH2O以下
- 呼吸数：pH7.3～7.45を維持するように6～35 /minで調整
- I/E比：1:1～1:3
- 酸素化目標値：PaO2 55～80mmHg、SpO2 88～95％
- PEEP：FiO2値により、既定のプロトコル(次頁)に沿って調整
- 圧による止血効果を期待して、high PEEPが好ましいとされているKorean J Pediatr 2016;59(3):105-113
INTENSIVIST “急性呼吸不全”
肺保護戦略 -FiO2とPEEPのプロトコル-
• Lower PEEP/higher FiO2
FiO2 PEEP
0.3 5
0.4 5～8
0.5 8～10
0.6 10
0.7 10～14
0.8 14
0.9 14～18
1.0 18～24
• Higher PEEP/lower FiO2
FiO2 PEEP
0.3 5～14
0.4 14～16
0.5 16～20
0.6 20
0.7 20
0.8 20～22
0.9 22
1.0 22～24
N Engl J Med 2000 ; 342 : 1301-8 N Engl J Med 2004 ; 351 : 327-36
※上記はARDS Networkから抜粋しているが、この研究では肺胞出血は除外されている。肺胞出血に対する至適PEEPは定まっておらず、上記値も参考程度と考えられる。
止血剤
• 伝統的にトラネキサム酸、カルバゾクロムが使用される。
- トラネキサム酸 1000～2000mg/day
- カルバゾクロム 25～100mg/day
- 使用期間は症状に応じる。特に記載文献なし。
• 凝固第７因子製剤の使用により予後改善効果の可能性がある。
＜トラネキサム酸のevidence＞・周術期(特に心臓血管領域)の出血コントロールに使用されてきた
・経静脈だけでなく、(エアロゾルの)経肺投与が肺胞出血に効果を示した
J Cardiothorac Vasc Anesth 2009;23:312-5
Respir Med 2009; 103:1196-200
Korean J Pediatr 2016;59(3):105-113
その他の初期治療のポイント
被疑薬の確認、疑わしい薬剤は中止する。
凝固能の確認、輸血ガイドラインに従った輸血を行う。
- 血小板数≧5万/µL、PT-INR≦1.5(厚生労働省では≦2.0) を目標とする
- 必要に応じて以下の投与を検討する
・血小板輸血
・ビタミンK製剤
・新鮮凍結血漿(厚生労働省はFib＜100mg/dLで投与推奨)
心機能の評価とともに、心不全を除外しておく。
感染が否定できなければ、培養採取後に抗菌薬を投与する。
Aｍ Fam Physician. 2011 mar 15; 83(6): 719-724輸血療法の実施に関する指針 厚生労働省
ステロイド
① mPSL 1000mg/day（静注） 3日間
②（①に続けて）PSL 1mg/kg/day（内服）Intern Med 54: 2681-2686, 2015
投与例
Tohoku J. Exp. Med., 2016, 239, 111-116 他
• 免疫学的機序の場合には背景疾患によらず第一選択になる。
• 肺胞出血は死亡率が高いため、背景疾患不明の場合でも診断確定前に
投与開始することも多い。
• 薬剤性の場合にも使用が考慮されることもあるが確立されたevidenceはない。
• 漸減方法にはコンセンサスがない（病状や背景疾患による）。
- 1ヶ月は初期量、3ヶ月以内にPSL15mg未満にはしない、など
Immunol Allergy Clin N Am 32 (2012) 587–600
South Med J. 2006 Apr;99(4):383-7
UpToDate“肺胞出血”
ステロイドの後 その他の治療
• 血管炎(WegenerやMPA)やSLEを想定するなら
- シクロホスファミドまたはリツキシマブ
- 最重症には血症交換も併用する
• Goodpastureならシクロホスファミド＋血症交換を行う。
この先は専門医との連携が必要になります。
Immunol Allergy Clin N Am 32 (2012) 587–600
CQ3 治療方針はどう立てるのか？
A :• 初期治療は呼吸を中心とした全身管理が主軸になる。
• 呼吸管理、栄養、水分管理はARDSに準じる。
• 免疫機序が否定できなければステロイドの導入は迅速に行う。
予後
• 短期/長期の生存率は背景疾患によるのでばらつきがある。
• 肺胞出血を伴うSLEのmortalityは50%、Wegenerでは未治療の
場合90%に達する。
• 繰り返す肺胞出血は不可逆性の間質線維化になる。
• またMPAで肺胞出血を繰り返すと、重症進行性閉塞性肺疾患と
気腫肺を発症することがある(肺胞出血後症候群)。
Curr Probl Diagn Radiol 2014;43:128–139
Am Rev Respir Dis. 1993;148(2):507.
症例のその後…
症例
【入院後経過②】
＜入院後施行した検査＞
心エコー：EF 69 %、AS(mild)、MR(mild)、E/e’ 31.4、IVC 22 mm
TR(moderate）、RVsP 62 mmHg
血液培養：２セット陰性
痰培養：口腔内常在菌のみ
三連痰：ガフキー０号、喀痰抗酸菌培養：陰性
抗核抗体(-)、PR3-ANCA(-)、MPO-ANCA(-)、抗GBM抗体(-)
リウマトイド因子(-)
症例
【診断】
１. 肺胞出血（抗凝固過剰による）
２. 心不全増悪
【入院後経過③】
入院後ワルファリン内服を一旦中止し、PT-INRを調整した。
除水と薬物治療で心不全の治療を行い、ABPC/SBTは6日間で終了した。
入院翌日には解熱し、血痰と呼吸状態は緩徐に改善した。
血尿は入院5日目の再検時には消失しており、 貧血の進行もなく経過した。
酸素需要がなくなったため、入院18日目にリハビリ目的に転院した。
Take Home Message
•血痰・喀血がない肺胞出血も存在する！
•背景疾患の特定を怠らないようにしよう！
•重症度が高い場合には治療優先となることがあるため
専門医との連携を密に取ろう！