대한간학회｜간경변증

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간섬유화 기전 및 항섬유화 치료

연세대학교 의과대학 내과학교실, 영동세브란스병원 소화기내과

백 용 한

Fibrogenesis and antifibrotic therapy

Yong-Han Paik, M.D.

Yonsei University College of Medicine, Institute of Gastroenterology,Brain Korea 21 Project for Medical Science, Department of Internal Medicine

Liver cirrhosis results from chronic liver injuries that cause the accumulation of extracellular matrix and progression

of hepatic fibrosis. Hepatic fibrogenesis is a dynamic process and hepaitc stellate cells exert a critical role in the

development of hepatic fibrosis. Due to increasing understading the molecular mechanisms of hepatic fibrogenesis, several

effective anti-fibrotic therapies have been emerging. However, lack of sensitive and liver-specific biomarker of hepatic

fibrosis has been a limitation for conducting human clinical trials with antifibrotic agents. In this review, the mechanisms

of hepatic fibrosis and antifibrotic therapies in human were briefly reviewed.

Key words: Hepatic fibrosis; Antifibrotic therapy; Hepatic stellate cell

1990년대 중반에서부터 약 10여 년 간은 간섬유화 생성에 핵심적인 역할을 담당하는 간성상세포(hepatic

stellate cell)에 대한 연구가 매우 활발하게 이루어진 시기였다. 그 결과 간성상세포의 여러 가지 역할이 규명되

었고 그 핵심은 간손상 요인에 의하여 비활성상태의 간성상세포(quiescent HSC)가 활성화된 간성상세포

(activated HSC)로 바뀌며, 활성화된 간성상세포는 세포증식(proliferation), 수축(contraction), 염증성 사이토

카인 분비(chemoattraction), 이동(migration), 세포외기질 분비(secretion of extracellular matrix) 등 간섬

유화를 유발하는 핵심적인 작용을 한다는 것이다. 간섬유화 기전에 대한 분자생물학적 이해의 증진으로 여러가

지 항섬유화 약물이 대두되고 있으며 본 강좌에서는 간섬유화의 대표적인 기전들과 그 기전을 차단하는 항섬유

화 약물들에 대하여 소개하고자 한다.

간섬유화 기전

간섬유화는 반복적인 간손상에 대한 상처 회복 과정의 결과이다.1 급성 간손상 후 세포자멸사(apoptosis) 또는

대한간학회｜간경변증

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세포 괴사(necrosis)에 빠진 간세포는 새로 재생된 간세포에 의하여 대체되며 세포외기질의 축적은 미미하다.

반면 만성 간손상이 반복되면 간세포 재생은 실패하며 간세포는 콜라겐과 같은 세포외기질로 대체된다. 간섬유

화는 간내 세포외기질의 질적, 양적인 변화를 수반한다.2 간경변증의 간 내에는 콜라겐(I, III, IV) 등 세포외기질

을 정상보다 약 6배나 많이 포함한다. 세포외기질의 축적은 세포외기질 생성 증가뿐 아니라 제거의 감소에도

기인한다.3 세포외기질 제거 감소는 세포외기질의 제거에 관여하는 matrix metalloproteinase (MMP)를 억제하

는 물질(tissue inhibitors of metalloproteinases; TIMP)의 과발현에 주로 기인한다.

간성상세포는 딧제강에 위치하며 손상된 간에서 세포외기질의 주된 분비 세포로서 간섬유화에 핵심적인 역할

을 담당한다. 간성상세포는 정상상태에서는 비타민 A를 저장하고 있으며 간손상을 받게 되면 활성화되어

alpha-smooth muscle actin 양성인 근섬유모세포(myofibroblast)처럼 형태가 변한다. 활성화된 간성상세포는

증식하며 혈관 수축성 물질을 분비하고 콜라겐(주로 I, III형)을 합성, 분비한다. 또한 다양한 염증성 사이토카인

을 분비하며 MMP 와 그 억제물질인 TIMP를 분비한다. 간성상세포에서 콜라겐의 합성은 콜라겐 mRNA의 전사

레벨 및 전사 후 레벨에서 조절된다. 특히 αCP2라는 RNA 결합 단백질이 제1형 콜라겐 mRNA의 3’ UTR

(untranslated lesion)과 5’ stem loop에 작용하여 제1형 콜라겐 mRNA의 안정성을 향상시켜 약 70배 정도 양을

증가시키는 것으로 알려졌다.4,5

간성상세포 이외에 다른 간내 세포들도 간섬유화에 관여한다. 작은 문맥 주위에서 유래하는 근섬유모세포

(portal myofibroblast)가 담즙정체성 간섬유화 모델에서 증식하며 콜라겐 축적에 관여하고 간성상세포와는 별

개의 세포로 알려지고 있다.6 CD34+CD38- 조혈모세포가 여러 가지 성장인자와 함께 배양 후 간성상세포로 분

화되었다는 보고나 골수 유래 세포가 간내 근섬유모세포로 변환되었다는 보고들은 간섬유화 과정에서 간 내에

존재하는 간성상세포 뿐아니라 골수 유래 세포가 간섬유화에 어느 정도 역할을 하는 것을 시사한다.7,8 최근에는

마우스 간세포(hepatocyte)가 TGF-β에 의하여 섬유모세포(fibroblast)로 바뀌는 epithelial to mesenchymal

transition (EMT) 기전도 간섬유화 기전의 하나로서 제시되고 있다.9,10

간섬유화의 기전은 알코올, 간염바이러스, 담즙산등 간손상의 원인에 따라 차이를 보이지만 간손상에 의하여

먼저 간세포가 손상받고 손상된 간세포에서 활성산소기(reactive oxygen species; ROS)와 염증성 물질들을 분

비하며 뒤이어 쿠퍼세포(Kupffer cell)와 염증세포들이 활성화되고 모여듦으로서 간성상세포를 활성화시키는 과

정이 일반적이다. 이 과정에서 간세포와 간성상세포, 쿠퍼세포, 호중구, 단핵구 등 염증세포들 사이에 복잡한

상호작용이 관여하며 또한 간섬유화의 진행과정에서 생기는 세포외기질의 질적, 양적인 변화도 간섬유화에 영향

을 미친다. Type IV collagen, fibronectin, urokinase type plasminogen activator 등은 비활성 상태의 TGF-

β를 활성화시킴으로써 간섬유화를 유발하며 type I collagen은 discoidin domain tyrosine kinase receptor

2 (DDR2)를 통해 간성상세포를 자극한다.11

간섬유화의 분자생물학적 기전은 배양한 간성상세포를 이용한 in vitro 실험과 knock out 마우스를 이용한

in vivo 연구를 통해 주로 밝혀졌다. PDGF는 간성상세포의 증식을 강력하게 유발하는 물질이며 PDGF 신호전달

차단은 간섬유화 억제효과가 있는 것으로 보고되었다.12,13 TGF-β는 간섬유화 과정의 핵심적인 물질로서 간성상

세포를 활성화 시키며 세포화기질의 합성을 유발하고 분해는 억제하여 간섬유화를 유발한다.11 TGF-β 세포전달

기전을 차단하는 시도는 간섬유화 동물모델에서 간섬유화 감소에 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.14 MCP-1과

RANTES는 간성상세포에서 합성되어 염증반응을 유발하여 간섬유화를 자극하고 IL-10과 IFN-γ는 반대의 작용

을 한다. 여러 가지 혈관작용성 물질들도 간섬유화에 중요한 역할을 한다. 혈관이완성 물질들(nitric oxide,

relaxin) 등은 항섬유화 효과가 있는 반면 혈관수축성 물질들(endothelin-1, norepinephrine, angiotensin II)

백용한｜간섬유화 기전 및 항섬유화 치료

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등은 간섬유화를 유발하는 쪽으로 작용한다. 특히 angiotensin-II는 손상된 간에서 증가하며 활성화된 간성상세

포에서도 생성되어 간성상세포의 증식, 이동, 염증반응, 콜라겐 합성을 유발하는 물질로 알려졌다.15 간성상세포

에 존재하는 NADPH oxidase는 angiotensin II에 반응하여 ROS를 생성하여 간섬유화를 유발하며 NADPH

oxidase의 활성이 결핍된 마우스에서는 알코올이나 담관결찰에 의한 간손상이 현저히 감소한다.16

간손상 원인에 따라서 간섬유화 기전에는 차이를 보인다. 알코올성 간손상에서는 알코올 대사과정에서 발생한

아세트알데히드와 같은 독성물질과 장내 세균으로부터 유래한 내독소(lipopolysaccharide)가 증가된 장투과성

으로 문맥내로 이동하여 간손상을 일으키며 쿠포세포 뿐 아니라 간성상세포 표면의 toll like receptor 4 (TLR4)

를 통하여 ROS 생성 및 염증반응을 일으킨다.17,18 특히 간성상세포에서 TLR4 활성화는 TGF-β pseudoreceptor

Bambi의 발현을 억제하여 간성상세포가 TGF-β 신호자극에 계속적으로 반응하게 만듦으로써 간섬유화를 유발

한다고 최근 알려졌다.19 HCV 또는 HBV에 의한 간섬유화 기전은 지속적인 바이러스 증식을 보이는 설치류 동물

모델이 없어 아직 잘 규명되지 않은 상태이다. PBC와 같은 만성적인 담즙정체 질환에서는 T 임파구와 염증성

사이토카인이 지속적인 담관손상을 유발하고 손상된 담관세포에서 분비된 물질들이 문맥 섬유모세포를 자극하

여 간섬유화를 유발한다. NASH에서의 간섬유화 기전도 아직 잘 밝혀지지는 않았으나 지방조직에서 유래한 사이

토카인이 간섬유화를 조절하는 것으로 알려졌다. 대표적으로 leptin은 간성상세포 활성화를 유발하며 간섬유화

발생에 필요한 것으로 밝혀졌다.20 반대로 adiponectin은 항섬유화 효과를 보인다.21

항섬유화 치료

아직까지 간섬유화의 표준 치료는 없다. 동물 실험에서 항섬유효과를 보이는 물질이나 약물이 많이 발견되었

지만 대부분의 약물은 아직까지 사람에서 그 효과가 입증되지 않았다. 항섬유화 효과를 입증하기 위해서는 비교

적 장기간의 치료기간이 필요하며, 치료 전 후의 간조직검사가 필요하다는 점 그리고 사람이 설치류보다 아마도

항섬유화 치료에 덜 예민하다는 점들이 사람을 대상으로 한 항섬유화제 효과에 대한 임상연구가 적은 이유로

제시되고 있다.2 항섬유화제제의 사람 임상시험이 활성화되기 위해서는 간특이적이고 예민한 비침습적 간섬유화

표지자 개발이 필요하며 간섬유화 정도의 객관적 판정을 위한 국제적인 합의도 이루어져야 한다. 다음은 사람을

대상으로 한 주요 항섬유화제 치료결과들을 요약한 것이다(표 1).

1. 항산화제

항산화제는 간세포를 세포사로부터 보호하며 간성상세포의 활성화를 억제하여 간섬유화를 억제하는 효과가

동물모델에서 입증되었다. Vitamin E 또는 α-Tocopherol은 널리 알려진 항산화제로서 in vitro 및 동물실험에

서 vitamin E가 간내 염증반응을 억제하고 간성상세포 (hepatic stellate cell)의 활성화를 억제하여 간섬유화로

의 진행을 막는 효과가 있음이 보고되었다. Hasegawa 등이 시행한 소규모 pilot study에서는 매일 300 IU의

vitamin E를 비알코올성 지방간염 환자에게 1년간 투여한 결과 ALT 수치와 혈중 TGF-β의 의미 있는 감소를

보고하였다.22 이러한 결과는 산소자유기의 발생과 섬유화 사이토카인의 활성화 사이에 밀접한 관련이 있음을

시사한다. 그러나 최근에 발표된 중재분석 연구에 따르면 하루 400 IU 이상의 vitamine E 섭취는 사망률을 증가

시키는 것으로 보고되어 고용량으로 사용시 이러한 점이 고려되어야 하겠다.23

대한간학회｜간경변증

10

Table 1. Summary of human clinical trials of antifibrotic therapy

Agent StudyLiver

DiseaseDesign Intervention Duration N Results

S-adenosylmethionine (Adomet)

Mato JM,J Hepatol 1999

Alcoholic LC

RCT Adomet 200 mg vs.

placebo

2 y 123 Mortality/OLT 2 yAdomet 16%, Placebo 30%, p=0.077

PolyenylPhosphatidylcholine

Lieber CS, Alcohol Clin Exp Res 2003

Alcohol +HCV

RCT PPC vs.

placebo

2 y 789 412 patients had F/U biopsyProgression of fibrosis:PPC group: 22.8%,Placebo group: 20.0% (p=NS)

Vitamin E & C

Harrison Am J Gastro 2003

NASH RCT Vit E (1,000 IU)/Vit C (1,000 mg)

vs. placebo

6 m 45 41 patients had F/U biopsyImprovement of stage (>1 point)Vit E/C: 52.4%,Placebo: 45%

UDCA Lindor KDHepatology2004

NASH RCT UDCA (13~15 mg/kg/d) vs.

placebo

2 y 166 107 patients had F/U biopsyImprovement of stage (>1 point)UDCA: 20.0%,Placebo: 22.0%

UDCA& Vit E

Dufour JFClin Gastro Hepatol2006

NASH RCT UDCA+Vit E (400 IU)

UDCA+placeboplacebo+placebo

2 y 48 40 patients had F/U biopsyNo significant change in fibrosis stage after Tx in all groups,

Steatosis improved in UDCA+Vit E group

Interleukin-10

Nelson DR,Gastro 2000

HCV RCT IL-10 4 mg vs 8 mgSQ qd

3 m 24 Serum ALT normalized 19/22Fibrosis decreased 14/22

Interleukin-10

Nelson DR,Hepatology2003

HCV Cohort IL-10 SQ4 mg daily,

4 mg thrice weekly,8 mg thrice weekly

12 m 28Inflammation decreased 13/28Fibrosis decreased 11/28HCV RNA increased

Rosiglitazone NeuschwanderHepatology2003

NASH Cohort Rosiglitazone 4 mg bid

48 w 30 Steatosis and ballooning improved (p<0.01),

No significant change in fibrosis

Pioglitazone Belfort RNEJM2006

NASH RCT Pioglitazone 45 mg+ hypocaloric diet

Vs.Placebo

+ hypocaloric diet

2 y 55 Improvement in steatosis (p=0.003), ballooning necrosis (p=0.02), and inflammation (p=0.008)

But, no significant reduction in fibrosis (p=0.08)

Losartan YokohamaHepatology2004

NASH +HTN

Cohort Losartan 50 mg qd

48 w 7 Improved LFT’s4 reduced FibrosisRCT ongoing

백용한｜간섬유화 기전 및 항섬유화 치료

11

2. UDCA

UDCA는 매우 안전하며 약물상호작용이 적으며 세포보호작용과 항산화작용, NF-κB를 억제하는 면역조절작

용이 있다.24 최근 166명의 조직검사로 확진된 NASH환자에서 UDCA를 13~15 mg/kg/d 용량으로 2년간 투여하

여 위약군과 비교한 무작위 연구에서 치료 후의 생화학적 변화나 간조직검사상의 염증, 간섬유화 정도는 UDCA

군과 위약군 사이에 차이가 없는 것으로 나타났다.25

3. Ligands of PPARγ

Thioglitazone제재는 지방세포의 핵내에 존재하는 PPARγ 수용체에 작용하여 인슐린 민감도를 개선시키고

유리지방산과 TNF-α의 분비를 감소시킨다. Troglitazone은 급성 간부전 등 심각한 간손상을 일으킬 수 있어

사용이 금지되었으며 이러한 부작용은 cytochrome P4503A4 (CYP3A4)의 활성화와 관계있는 것으로 생각된다.

최근 thiazolidinedione계통의 다른 약물인 rosiglitazone, pioglitazone에 의한 비알코올간질환 치료가 보고되

고 있다. 비만한 비알코올지방간 환자에 rosiglitazone을 4 mg bid로 약 1년간 투여한 결과 45%의 환자에서

간조직 염증의 의미있는 호전이 보고되었다.26 Pioglitazone pilot study 결과에 의하면 매일 pioglitazone 30

mg을 당뇨가 없는 비알코올지방간 환자에 1년간 투여하여 72%의 환자에서 ALT가 정상화 되었으며 약 2/3의

환자에서 간조직검사 소견의 의미있는 호전이 나타났다.27 그러나 최근의 무작위대조군 연구에서는 NASH 환자

에서 pioglitazone 투여가 지방증과 염증은 호전시키지만 간섬유화에서는 의미있는 호전을 가져오지 못하였다.28

4. Renin-angiotensin system 억제제

간손상시 Angiotensin II의 간내 국소적 증가와 간성상세포 자극 효과로 인하여 angiotensin II의 작용을 억

제하는 항섬유화 치료가 시도되고 있다. Hypertension을 동반한 NASH 환자에서 소규모이지만 angiotensin

receptor blocker인 losartan의 항섬유화 효과가 보고되었으며29 현재 angiotensin receptor blocker의 항섬유

화 효과를 입증하기 위한 대규모 무작위 임상연구가 진행 중이며 그 결과가 기대된다.

5. 기타 항섬유화제로서 가능성 있는 약물들

간섬유화 진행에 핵심적인 역할을 담당하는 TGF-β의 신호전달을 억제하는 약물은 동물실험에서는 항섬유화

효과가 입증되었으나 아직 사람 임상실험은 시행되지 않았다. Posphodiesterase inhibitor인 pentoxyfylline도

동물모델에서 항섬유화 효과가 입증되었으나 아직 사람에서 제대로 테스트되지 않았다. 혈관수축 작용이 있는

endothelin-1 억제제도 역시 아직 사람에서 항섬유화 효과를 본 연구는 없다. 간성상세포는 cyclooxygenase

2를 발현하며 in vitro 및 in vivo에서 COX-2 억제제의 항섬유화 효과가 보고되어 사람을 대상으로 한 임상시험

이 기대된다. 간손상으로 인해 간세포의 파괴가 일어나고 그로 인해 이차적인 간성상세포의 활성화가 일어나므

로 이론적으로 간세포의 세포자멸사를 억제해주는 caspase inhibitor가 항섬유화 효과를 보일 가능성이 높다.

현재 몇몇 약물이 개발되어 초기임상시험 중이며 발암가능성 등 약물의 안전성이 확보된다면 여러 가지 간손상

에 의한 간섬유화 억제제로 유망하다고 생각한다. Sho-saiko-to, Salvia miltiorrhizae 등 항산화 효과가 있는

천연물 유래 약물들도 항섬유화 효과가 보고되었으며 역시 사람 임상시험이 필요하다.

대한간학회｜간경변증

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문맥압항진증의 최신지견

연세대학교 원주의과대학 내과학교실

백 순 구

Update of portal hypertension

Soon Koo Baik, M.D., PhD.

Department of Internal Medicine, Wonju College of Medicine, Yonsei University, Wonju, Korea

서 론

문맥압항진증이란 문맥압의 비정상적인 상승을 의미하며 문맥(portal vein)과 하대정맥(inferior vena cava)

간의 압력경사(portal pressure gradient)가 6 mmHg 이상일 경우를 일컫는다. 실제 정맥류나 복수의 발생과

같은 임상적 의미를 지니기 위해서는 10 mmHg 이상의 문맥압 증가가 필요하다.1-3 문맥압의 상승은 측부 혈관의

발달을 유도하고 문맥과 전신 혈관사이의 단락(porto-systemic shunt)을 형성하여 심박출량과 내장혈류량의

증가를 이끌어 낸다. 이는 문맥계 유입 혈류량(portal venous inflow)의 증가를 야기하므로 결국 지속적인 문맥

압 항진 상태가 유지된다. 이와 같은 문맥압항진증의 발생과 과역동적 혈역학(hyperdynamic circulation) 변화

는 정맥류 출혈, 복수 등과 같은 환자의 예후와 연관된 심각한 합병증을 일으킨다.4,5 혈관의 저항 증가는 동양혈

관(sinusoid) 부위 또는 동양혈관의 전, 후(pre-sinusoid, post-sinusoid)에서 발생하여 문맥압항진증을 일으

킬 수 있다.

문맥압항진증의 병태 생리

문맥압은 Ohm’s law에 의해 간내 혈관의 저항과 문맥 혈류량에 의해 형성된다. 문맥압 = 간내 혈관 저항 ×

문맥 혈류량(그림 1)

1. 간내 혈관의 저항 증가

만성 B형 및 C형간염바이러스와 알코올 남용 등에 의해 간경변증이 발생하면 간세포외 기질(extracellular

matrix)의 생성증가와 결절형성에 의해 간동양 혈관(hepatic sinusoid)의 협착과 탄력의 소실, fenestrae 감소

백순구｜문맥압항진증의 최신지견

15

IncreasedResistance

• intrahepatic• portal• collateral

IncreasedResistance

• intrahepatic• portal• collateral

IncreasedBlood Flow

• vasodilatation(splanchnic andsystemic)

• collateral

IncreasedBlood Flow

• vasodilatation(splanchnic andsystemic)

• collateral

Increased Portal Pressure

Figure 1. Pathogenesis of portal hypertension

AAAAAAAA

Figure 2. Activated hepatic stellate cellI: positive immunocytochemical stain for desmin (A), and dynamic factors modulating the intrahepatic vascular resistance (B).

등이 발생하여 간내 혈관의 저항이 상승하게 된다. 이와 같은 기계적 원인 외에도 간경변증에서는 간내 혈관의

근육세포(smooth muscle cell)와 활성화된 간성상세포(hepatic stellate cell)가 수축기능을 가져 간내 혈관의

저항을 상승시킨다. 간섬유화의 주된 역할을 하는 간성상세포는 활성화되어 간세포외기질을 만들어낼 뿐만 아니

라 직접 간동양 혈관을 수축하는 역할을 한다(그림 2). 이와 같은 간내 혈관의 저항 상승의 역동적 부분은 궁극적

으로 문맥압항진증을 더욱 악화시키며 전체 문맥압 상승부분의 30%까지 차지한다고 알려져 있다.6-8 바꿔 말하

면 간성상세포의 활성화나 수축 기능을 억제하는 방법으로 문맥압항진증을 상당 부분 조절하여 합병증을 막을

수 있다. 따라서 현재 이에 초점을 맞추는 연구 및 치료 개발이 활발히 진행되고 있는데, 활성화된 간성상세포의

수축을 억제시키는 방향의 연구결과가 다수 있다. 즉, 활성화된 간성상세포는 세포의 수축에 관여하는 endo-

thelin과 angiotensin 수용체를 많이 갖게 되어, 이러한 물질에 의한 세포의 수축이 활발히 이루어지게 된다.9

반면 활성화된 간성상세포는 nitric oxide (NO)나 carbon monoxide와 같이 세포의 이완에 관여하는 물질의 수

용체를 잃게 되어, 세포가 이완보다는 수축하는 역할을 주로 함으로써 궁극적으로 간내 혈관의 저항을 상승시켜

문맥압항진증을 악화시킨다(그림 2).6

2. 내장 혈관의 확장 및 혈류량 증가

간내 혈관의 저항 상승은 문맥압의 상승을 유발하고 문맥압 항진은 닫혀 있던 문맥과 전신 혈관사이의 단락

(porto-systemic shunt)의 개통을 일으킨다. 따라서 단락을 통한 심장으로의 혈류량 유입은 상당량 증가하게

되고 심박출량 또한 증가하게 된다. 심박출량의 증가로 인해 동맥 혈관은 shear stress를 받게 되어 동맥혈관의

대한간학회｜간경변증

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내피세포(endothelial cell)에서 NO 생성이 많아진다. 증가된 NO 생성은 결국 동맥 혈관 특히 내장혈관의 확장

을 유도하게 되고 혈류량의 증가를 초래해 궁극적으로는 문맥내 유입 혈류량의 증가를 유발한다. 따라서 간내

혈관의 저항상승으로 인해 시작된 문맥압항진증은 측부순환과 내장혈관 확장에 따란 문맥 유입 혈류량의 증가로

인해 유지된다.2

3. 과역동적 혈역학 발생

간경변증에서 간내 혈관 저항증가에 의해 발생한 문맥압항진증은 단락을 통한 측부순환을 발달시켜 심박출량

과 심박수가 증가하게 되고, 상승된 혈관확장 물질의 생산 및 분비는 말초혈관의 확장과 혈압을 강하시킨다. 이

는 유효혈장량의 감소로 이어져 교감신경계의 긴장을 증가시키고 레닌 안지오텐신 계의 활성화를 유발시킴으로

써 궁극적으로는 혈장량의 증가를 야기하는 과역동적 혈역학을 발생시킨다. 이러한 과역동적 혈역학의 발생은

복수 및 정맥류와 같은 문맥압항진증의 주요 합병증을 유발하는데 기여한다.10

문맥압항진증의 진단

1. 침습적 진단 방법

문맥압항진증을 측정하는 방법으로 가장 널리 사용되는 방법은 간정맥 도자술(hepatic vein catheterization)

을 이용한 간정맥 압력차(hepatic venous pressure gradient, 이하 HVPG)의 측정이다. 우측 대퇴 정맥이나

경정맥을 통하여 카테터를 간정맥에 위치한 후 압력을 재면 간정맥 자유압(free hepatic venous pressure)을

구할 수 있다. 여기서 간정맥의 작은 가지까지 더 깊숙이 삽입한 후 압력을 재면, 간내 문맥혈관의 압력을 반영하

는 간정맥 쐐기압(wedged hepatic venous pressure)을 측정할 수 있다. 간정맥 쐐기압에서 간정맥 자유압을

뺀 값이 HVPG이며, 이는 문맥과 정맥간의 압력경사차(perfusion pressure gradient)로 실제 문맥압을 가장 정

확히 반영한다(그림 3).11 HVPG는 보통 우측 간정맥에서 재는데 쐐기압을 측정할 때는 쐐기(balloon wedge) 후

조형제를 주사하여 쐐기가 완전히 이루어졌는 지와 다른 간정맥과 단락이 존재하는지 확인해야 한다. 만약 쐐기

가 불완전(insufficient inflation of the balloon)하게 되었다든지, 다른 간정맥과 단락(venous-to- venous

shunt)이 있으면 쐐기압이 저평가된다.12 반복 측정한 HVPG값들의 coefficient variation이 7~8%이면 재현성

과 정확성이 좋다고 할 수 있다. 시술시간은 보통 약 20분이 소요되며, 정맥을 통해 시술을 하므로 심각한 합병증

은 없다.2 현재 이 시술은 건강보험심사평가원 고시 제2000-73호를 통해 문맥압항진증 진단에 대해 보험적용을

받을 수 있다. 정상인의 간정맥 쐐기압은 10 mmHg 이하이고, 간정맥 자유압은 5 mmHg 이하로, HVPG는 정상

인에서 5 mmHg 이하이다. 문맥압항진증의 심한 정도는 HVPG가 5~10 mmHg일 경우 subclinical portal

hypertension으로 임상적으로 문제가 되지 않으나, 10 mmHg 이상일 경우 clinical significant portal hyper-

tension으로 정맥류와 복수가 발생한다.3 HVPG가 보통 10 mmHg 이상이 되면 정맥류가 생기고, 12 mmHg 이

상일 때 정맥류 출혈이 발생하므로 정맥류 출혈을 예방하기 위해서는 HVPG를 12 mmHg 이하로 감소시켜야 한

다. 그러나 간혹 우회 혈류의 발달정도에 따라 12 mmHg 이하에서도 출혈이 발생할 수 있어, 이 같은 수치가

정맥류 출혈을 반영하는데 절대적이라고 할 수는 없다.5 정맥류 출혈이 있었던 138명의 한국인 간경변 환자를

대상으로 측정하였던 평균 HVPG는 15.1±5.4 mmHg였다.13

백순구｜문맥압항진증의 최신지견

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Figure 3. Measurement of hepatic venous pressure gradient by right hepatic vein catheterization. Seven French balloon catheter is placed in the right hepatic vein to measure the free hepatic venous pressure (A). Wedged hepatic venous pressure is measured by inflating the balloon catheter at the right hepatic vein (B). Hepatic venous pressure gradient is determined by subtracting the free hepatic venous pressure from the wedged hepatic venous pressure.

2. 비침습적 진단 방법

문맥압항진증의 비침습적 영상진단법은 CT 및 MRI 검사, 초음파 및 도플러초음파검사가 있다. 영상 진단에서

문맥압항진증을 시사하는 소견으로는 측부혈관의 발달, 위-신장 또는 비장-신장 정맥의 단락, 비장종대, 담낭

벽 비후, 복수 등을 꼽을 수 있다. CT 및 MRI는 간실질의 형태학적 변화와 간문맥계의 혈관 구조 및 혈류 유무를

정확히 판단할 수 있고, 특히 측부혈관의 평가를 정확히 할 수 있다. 여기에 MRI는 간문맥 혈류의 정량적 평가가

가능하다. 하지만 검사하는데 시간이 많이 소요되고, 가격 또한 비싸서 특수한 경우를 제외한 임상에서 문맥압항

진증의 일차 검사로 사용하기는 제한이 많다. 도플러초음파검사는 비침습적인 방법으로 임상에서 간편하고 반복

적으로 시행할 수 있는 장점과 함께 복부혈관의 혈역학을 정량적으로 평가할 수 있는 이점이 있어, 그동안 간경

변증과 문맥압항진증의 병태 생리에 대한 임상연구에 이용되었으며, 문맥압항진증을 평가하는 검사법으로서 그

유용성에 대해 많은 연구가 있었다.14,15 문맥압항진증 환자는 간내 혈관의 저항이 크므로 문맥의 혈류 속도가

낮은 경향이 있어, 일반적으로 정상인은 20 cm/sec 내외이나, 문맥압항진증 환자는 15 cm/sec 이하이다.16

Child-Pugh C군에 해당하는 진행성 간경변증 환자의 신장동맥 저항지수와 박동지수는 정상인이나 대상성 간경

변증 환자보다 높은데, 간경변증 환자가 말기 간경변증으로 진행할수록 유효 혈장량(effective circulatory

volume)이 부족하여 기능적 신기능 장애를 가지므로 신장동맥의 저항이 증가하기 때문이다. 따라서 신장동맥에

서 도플러초음파를 이용하여 저항지수나 박동지수를 측정하는 것이 말기 간경변증을 감별하는데 도움이 된

다.17-19 또한 정상적으로 삼위상 파형(triphasic waveform)을 보이는 간정맥(hepatic vein)의 도플러 파형이 간

경변증이 있을 때는 이위상 파형(biphasic waveform)을 보이거나, 파형에 진폭이 없는 단위상 파형(mono-

phasic waveform)을 보인다. 따라서 간경변증에서 문맥압의 상승과 이러한 파형의 이상 소견은 연관 가능성이

있어 정맥류 출혈이 있었던 환자의 약 92%에서 비정상적인 간정맥 파형을 보인다. 특히 단위상 파형을 보이는

경우는 15 mmHg 이상의 심각한 문맥압항진증을 보일 가능성이 높다.10,20 이렇듯 도플러초음파검사가 문맥압항

진증을 어느 정도 반영할 수 있다 하나, 아직 도플러초음파검사의 한계점은 이 검사법이 주관적으로 그 결과가

관찰자에 따라 영향을 받으며, 환자가 초음파 창이 좋지 않은 경우는 정확한 평가가 이루어지기 어려울 수 있다.

따라서 문맥압항진증을 정확히 진단 평가 하는 방법은 간정맥 압력차를 측정하는 것이나, 간정맥 압력차 측정이

불가능할 경우 도플러초음파검사와 같은 비침습적 진단법이 문맥압항진증의 진단 및 평가에 보조적 방법이 될

대한간학회｜간경변증

18

수 있다.2

문맥압항진증의 치료

문맥압을 감소시키는 약물들은 vasopressin, nitroglycerin, terlipressin, somatostatin, long-acting

somatostatin, 그리고 비선택적 베타차단제인 propranolol이 있다. 이와 같은 약물들은 대부분 복부혈관의 수축

을 통해 문맥 혈류량을 감소시켜 문맥압을 떨어뜨린다. 정맥류 출혈의 경험이 있었던 한국인 간경변 환자를 대상

으로 시행한 연구에서 vasopressin 유사체인 terlipressin은 약물투여 후 1분에서 20분 사이에 문맥압을 의미

있게 감소시켜 정맥류 출혈의 응급 지혈 치료에 효과적이라고 판단된다.21 그러나 terlipressin 투여 후 혈압은

상승하고 맥박이 감소하는 전신 혈역학적 변화가 있으며, Child-Pugh C군인 간경변 환자에서는 문맥압 감소

효과가 떨어진다.22 Long-acting somatostatin계열의 octreotide는 투여 1분째에 문맥압 감소 효과를 보이나

1분 후부터는 그 효과가 급격히 사라져, 문맥압 감소에 효과적이라 할 수 없다.21 비선택적 베타차단제는 베타

1 수용체 억제효과로 심박출량을 감소시키고, 베타 2 수용체 차단효과로 내장혈관의 수축을 유발하여, 결과적으

로 문맥혈류량을 감소시켜 문맥압항진증을 개선시킨다. 대표적인 비선택적 베타차단제인 propranolol의 투여방

법은 20 mg 용량으로 시작하여 매일 20 mg씩 추가하는데, 맥박수가 기저 맥박수의 25% 또는 분당 55회가 될

때까지 증량한다.5 한국인에서 목표 맥박수를 획득하기 위한 propranolol의 적정 용량은 평균 155 mg이다.23

비선택적 베타차단제를 투여하였을 때 HVPG를 기저 값의 20% 이상 감소시키거나 절대값 12 mmHg 이하로 떨

어뜨릴 경우에는 정맥류 출혈의 위험성을 현저히 감소시킨다.24 따라서 이 경우를 약물에 효과적인 반응군으로

정의하는 데, 외국의 경우 propranolol를 사용한 대상의 40%만이 반응군이었고, 국내의 보고에는 60%가 반응군

이었다.23,24 이렇듯 베타차단제에 효과적이지 않는 대상이 많고, 또한 천식 등과 같이 베타차단제를 사용할 수

없는 대상이 존재하므로 새로운 약물의 개발이 절실하다.

기존의 고혈압 치료에 사용되던 약물들을 이용하여 간내 혈관의 저항을 감소시켜 문맥압항진증을 치료하고자

한 임상 시도들이 있었다. 알파 차단제인 prazocin, 알파-베타 차단제인 carvediol 그리고, angiotensin II 길항

제, long-acting nitrate 등이다. 이들 약물들은 대부분 문맥압 감소효과를 보였으나, 문제는 동맥혈압의 감소

가 동반된다는 사실이다. 특히 진행성 간경변증에서의 혈압 저하는 좋지 않은 혈역학적 결과를 초래하므로 이들

약물의 사용에 제한이 따르게 된다. 하지만 이들 약물들은 고혈압 치료제로서 오랫동안 사용되면서 이미 약물로

서의 안정성이 입증되었으므로, 만약 동맥혈압에 미치는 영향이 비교적 크지 않으면서 문맥압항진증에 효과적이

라면, 임상적인 실용성은 크다고 하겠다. Angiotensin II는 세포 내 칼슘유입을 유발시킴으로써 혈관을 수축시

키는데, 간성상세포의 활성화를 통해 간섬유화와 문맥압 상승에 영향을 미친다.9,25 Angiotensin 변환효소억제제

인 captopril은 대상 환자의 30%에서 투여 후 기저값에 비해 20% 이상 HVPG를 감소시켰고, 이들 반응군은 특

징적으로 낮은 문맥 혈류속도를 보여 간내 혈관저항이 증가되어 있음을 시사하였다. 따라서 angiotensin 변환

효소 억제제는 문맥 유입 혈류량의 증가보다는 간내 혈관저항의 증가가 문맥압 상승의 주된 역할을 하는 환자에

서 사용할 때 효과적이라고 판단된다.26 따라서 안지오텐신 길항약물을 환자의 문맥압항진증의 병태생리에 따라

선택적으로 사용하면 문맥압항진증에 효과적일 것으로 기대한다. Long-acting nitrate는 단독으로 사용할 때는

효과적이지 않으므로, 정맥류 출혈 예방 목적으로 사용할 때는 베타차단제와 병용 투여해야한다. 그러나 두통을

유발하고 내성(tolerance)이 있어 베타차단제 단독요법에 비해 그다지 효과적이라고 보기는 어렵다. 간경변증

환자는 endotoxin이나 사이토카인의 혈중농도가 증가되어 있으며 이로 인해 혈관의 저항이 감소하여 있다. 여기

백순구｜문맥압항진증의 최신지견

19

에 감염이나 패혈증은 더 많은 혈관확장물질의 발생을 유발시키므로, 혈압강하와 더불어 심박출량과 내장혈관

혈류량을 증가시켜 문맥압항진증을 더욱 악화시킨다. 4주간의 norfloxacin 투여가 이러한 과역동적 혈역학 변화

를 회복시켜 문맥압항진증을 개선시키는 것으로 보고되었다.27

새로운 치료 전망

문맥압항진증은 간내 혈관저항의 상승에 의해 발생한 후 문맥내 유입혈류량의 증가에 의해 유지된다. 베타차

단제 및 기존의 문맥압 치료제의 대부분은 문맥내 유입혈류량을 감소시킴으로써 문맥압을 떨어뜨리는 효과를

발휘한다. 이전에는 간내 혈관저항의 상승은 간경변증에 의한 비가역적인 부분으로 조절할 수 없다고 여겨졌으

나, 최근에 증가된 간내 혈관저항의 20~30%가 약물로 조절될 수 있는 가역적 부분으로 밝혀져 이를 겨냥한 약물

의 개발에 관심이 집중되고 있다. 특히 활성화된 간성상세포(hepatic stellate cell)에는 세포의 이완에 관련된

여러 가지 수용체가 존재한다고 밝혀져, 이를 통하여 간성상세포의 수축을 억제하면 간내 혈관의 저항을 감소시

킬 것으로 기대한다. 간성상세포의 이완에 관여하는 물질은 NO, carbon monoxide 등이며, 수축에 관여하는

물질들은 angiotensin II, endothelin 등이다.6 향후 문맥압항진증 치료 방향은 간내 혈관저항을 감소시키는 약

물의 개발과 과역동적 혈역학을 회복시키는 데에 초점이 맞추어지고 있다. 현재 새롭게 시도되고 있는 문맥압항

진증의 치료들은 NO의 간내 선택적 투여, endocannabinoid 수용체 길항, angiotensin II 억제, 포타슘 채널

길항제의 시도, 항생제 장기 투여 등이 있다. NO는 강력한 혈관 확장물질로 간경변 환자의 문맥압항진증 및 전신

혈역학적 변화에 중요한 역할을 한다. 문맥압항진증을 동반한 간경변증에서 NO는 그 양과 활성도가 간내 혈관에

서는 감소되어 있는 반면, 전신 동맥혈관계에서는 증가되어 있다. 그 결과 간내 혈관저항의 상승을 유발하여 문

맥압항진증의 발달에 기여하고, 동맥혈관에서는 혈압을 떨어뜨려 과역동적 혈역학을 일으키므로 문맥압항진증

을 악화시킨다. 따라서 NO 나 NO 길항물질을 비선택적으로 투여하는 것은 문맥압항진증의 개선에 도움이 되지

않는다. 최근에는 NO를 선택적으로 간에만 투여하려는 노력을 시도 중이다. 간으로 NO synthetase 유전자를

전달하거나 NO-bile acid 결합 물질을 투여함으로써 NO가 선택적으로 간에서 주로 작용하게 하여, 동맥혈압의

저하 없이 간내 혈관저항을 감소시켜 문맥압항진증을 치료하고자 시도하고 있다.28,29 그러나 이에 대한 후속 임

상 연구결과의 뒷받침이 없는 상태이다. Carbon monoxide 또한 NO와 같은 혈관 확장물질로 간내 혈관저항에

관여하여 문맥압항진증에 기여하는 것으로 알려져 있어 이에 대한 연구가 진행 중이다. Endocannabinoid는 체

내에서 분비되는 통증완화 물질로 혈관의 수용체를 통해 혈관 확장을 유발시켜 혈압을 떨어뜨린다. 따라서

endocannabinoid는 간경변증에서 혈압 강하와 심박출량 및 복부혈류량 증가에 따른 문맥압 상승을 유발시킨다.

따라서 혈관의 endocannabinoid 수용체 억제를 통해 문맥압항진증을 개선시킬 수 있을 것으로 기대한다.30 혈관

내피세포에 있는 포타슘 채널의 활성화는 칼슘의 세포내 유입을 억제하여 혈관의 이완을 유도한다. 따라서 포타

슘 채널의 조절을 통해 동맥 혈관의 저항을 상승시켜 과역동적 혈역학을 개선시킨 동물실험 보고가 있다.31 최근

동물모델에서 고지혈증 치료제인 atorvastatin (HMG-CoA reductase inhibitor)이 간내 혈관수축을 일으키는

RhoA/Rho-kinase pathway를 억제하고, NO의 생성을 촉진하여 문맥압을 감소시킨다고 보고되었다.32

결 론

문맥압항진증의 진단에 정확성을 인정받아 가장 널리 이용되고 있는 방법은 간정맥 압력차(hepatic venous

대한간학회｜간경변증

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pressure gradient, 이하 HVPG)의 측정이다. 이 시술은 간정맥 도자술을 이용하는 방법으로 비교적 간편하여

약 20분의 시술시간이 걸리며, 시술에 따른 중요 합병증은 거의 없다. 현재 한국에서 보험인정(건강보험심사평

가원 고시 제2000-73호)을 받아 시행하고 있다. 한국인 정맥류 출혈이 있었던 문맥압항진증 환자 138명의 평균

HVPG는 15.1±5.4 mmHg이었다. 비침습적으로는 도플러초음파검사에서 간정맥의 파형이 비정상적으로 편평

한 모양을 보일 경우에 HVPG가 15 mmHg 이상의 심한 문맥압항진증일 가능성이 높다. 효과적인 문맥압 감소를

위한 비선택적 베타차단제인 propranolol의 적정 용량은 평균 155 mg으로 일반적 기대 용량보다 많다. 바꿔

말하면 40~80 mg의 용량으로는 효과적인 문맥압 감소를 얻기 어려우므로, 맥박수가 55회에서 60회로 감소할

때까지 충분히 용량을 증가시켜 투여하여야 한다. 현재까지의 약물치료는 베타차단제와 같이 문맥내 유입혈류량

을 감소시켜 문맥압을 떨어뜨리는 치료법이 전부였으나, 앞으로의 치료 경향은 간내 혈관저항의 감소와 과역동

적 혈역학을 개선시켜 문맥압항진증을 조절하고자 하는 방향으로 초점이 맞추어지고 있다. 간내 혈관저항의 감

소를 유발하는 치료는 nitric oxide나 nitric oxide synthetase의 선택적 간내 전달, carvediol, angiotensin

II blockade, atorvastatin (HMG-CoA reductase inhibitor) 등이 있으며, 과역동적 혈역학을 개선시키는 치료

로는 감소된 동맥 혈관저항의 회복을 유도하는 endocannabinoid 억제약물, 포타슘 채널의 조절 그리고 항생제

장기 투여 등이 제시되고 있다.

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and perfused rat liver. J Hepatol. 2003;39:932-939.

29. Yu Q, Shao R, Qian HS, George SE, Rockey DC. Gene transfer of the neuronal NO synthase isoform to cirrhotic

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31. Barriere E, Tazi KA, Pessione F, et al. Role of small-conductance Ca2+-dependent K+channels in in vitro nitric

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대한간학회｜간경변증

22

간섬유화의 비침습적 진단

아주대학교 의과대학 소화기내과학교실

정 재 연

Non-invasive diagnosis of hepatic fibrosis

Cheong Jae Youn

Gastroenterology Department, Ajou University School of Medicine

Cirrhosis is defined as a diffuse process characterized by hepatic fibrosis and the conversion of normal liver architecture

into structurally abnormal nodules. Liver biopsy is the current gold standard for the diagnosis of liver cirrhosis, but it

is invasive, and in many instances not favored by patients or physicians. An ideal noninvasive diagnostic test for hepatic

fibrosis should be simple, inexpensive, and accurate. Serum markers of liver fibrosis measure indirect markers of liver

function or constituents of hepatic matrix and enzymes involved in matrix turnover. Transient elastography is a novel

non-invasive method that has been proposed for the assessment of hepatic fibrosis in patients with chronic liver disease,

by measuring liver stiffness. Combining transient elastography with serum markers increases diagnostic accuracy and as

a result, liver biopsy could be avoided for initial assessment in most patients with chronic hepatitis C. Guidelines are

needed for the use of transient elastography and serum markers for diagnosis of liver cirrhosis in clinical practice.

Key words: Hepatitis; Liver fibrosis; Diagnosis; Serum marker; Transient elastography

간섬유화에 대한 치료법에 대한 연구가 진행됨에 따라 비침습적인 간섬유화 예측 및 진단에 대한 요구가 증가

되고 있다.1 만성 간질환 환자의 질병 진행 여부의 판단은 임상적으로 혈액검사 및 복부초음파검사가 주로 이용

되나, 중증 섬유화로의 진행이나 간경변증의 진단에 민감도 및 특이도가 낮아 정확한 예측은 어렵다.2,3 정확한

간경변증 진단은 간생검을 통해 이루어지지만, 침습적 방법으로 시술과 관련한 합병증이 발생할 수 있으며, 검체

채취 오류(sampling error), 환자의 거부감 등으로 많은 임상의들이 간생검을 꺼린다.4

최근에 혈액검사만으로 간섬유화 및 간경변증을 예측하고자 하는 시도가 활발히 이루어지고 있으나 고가의

검사 항목이 다수 포함된 경우가 많고, 주로 C형간염 환자에서의 결과가 많아 국내에서 임상에 적용하기는 어렵

다.5,6 이에 대한 보완책으로 Transient elastography (Fibroscan)가 개발되어 피부를 통해 간접적으로 간탄력

도를 측정하여 간섬유화를 비침습적으로 진단한 결과들이 보고되고 있다. 따라서 간섬유화의 혈청 표지자와

정재연｜간섬유화의 비침습적 진단

23

Table 1. Serum Markers of Hepatic Fibrosis

Indirect Markers Direct Markers

AST/ALT Collagens

GGT Procollagen I (PICP)

Bilirubin Procollagen III (PIIINP)

Cholesterol Type IV collagen

Apolipoprotein A1 Glycoproteins and polysaccharides

α2-macroglobulin Hyaluronic acid (HA)

Haptoglobin Laminin

Platelet YKL-40

Prothrombin time Collagenase and inhibitors

Metalloproteinase (MMP)

Tissue inhibitor of MMP (TIMP)

Cytokines

TGF-β

Platelet derived growth factor (PDGF)

Fibroscan 등 비혈청 표지자 등을 이용하여 간생검을 대체할 수 있다면 간생검의 불편함을 줄이고 외래에서 추

적 관찰 및 치료와 예후 평가에 유용할 것이다. 간섬유화의 비침습적 진단 표지자로는 크게 혈청학적 검사와 간

탄력도 측정과 영상검사같은 비혈청학적 검사로 나눌 수 있다.

간섬유화의 혈청 표지자

간경변증의 검사실 소견으로는 알부민 저하, 빌리루빈 상승, prothrombin time 연장 등이며 AST/ALT비는

약간 증가할 수 있고, 백혈구 및 혈소판 감소가 흔하다. 그러나 이런 결과는 진행된 간경변증 환자에서는 잘 보이

지만 대상 간경변증에서는 뚜렷치 않은 경우가 많고, 특히 간섬유화의 단계를 구분할 수는 없다. 간섬유화의 혈

청 표지자는 직접 표지자와 간접 표지자로 구분할 수 있다(표 1). 직접 표지자는 세포외기질의 교체를 측정하는

것들이 대부분이며, 간접 표지자는 간섬유화 자체보다는 간기능 변화를 반영하며, AST/ALT비, 혈소판 등이 포

함된다.

1. 간접 표지자

(1) 기본 혈액검사를 통한 간섬유화 예측

1) AST/ALT비

만성간염 환자에서 간섬유화가 심해질수록 AST/ALT 비는 증가하며, 간경변증에서 Child 등급이 높을수록

AST/ALT비가 증가한다.7

2) AST/혈소판 비(AST to Platelet Ratio Index, APRI)

APRI= [AST(/정상상한치)× 100] ÷ [혈소판수(109/L)]

만성 C형간염 환자에서 중증 섬유화와 간경변증을 예측하는 데에 우수하였다.8 간섬유화가 진행되고 문맥압이

대한간학회｜간경변증

24

상승함에 따라 동모양혈관 내피세포에서 AST 제거는 감소하고, 진행된 간경변에서 미토콘드리아의 손상으로 인

한 혈액내 유출로 인해 AST는 증가한다.9,10 혈소판이 감소하는 원인은 thrombopoietin 생성이 감소되며 비장에

서 혈소판의 격리가 증가하기 때문이다.11 APRI의 가장 큰 장점은 간편하여 기억하기 쉽고, 다른 검사가 필요

없다는 것이다. 본 교실에서는 만성 B형간염 환자들에서 AST/ALT비, APRI와 간생검 결과를 비교하여 간섬유화

정도를 가장 정확히 반영하는 표지자는 APRI임을 보고하였다.12

3) Forns index

나이, γ-glutamyl transpeptidase (GGT), 콜레스테롤, 혈소판을 조합한 것으로 만성 C형간염 환자에서

METAVIR F2~F4 섬유화의 진단에 94%의 민감도를 보였으나, 지방대사 이상에 의해 영향을 받을 수 있는 단점

이 있다.13

4) 기타

혈소판, ALT/AST비, INR로 구성된 CDS (cirrhosis discriminant score),14 AP index (age-platelet in-

dex),15 AST/ALT비와 혈소판으로 구성된 Pohl score16 등이 보고되었다. Lackner 등은 C형간염에서 기본 혈액

검사를 조합한 AAR, CDS, AP index, Pohl score, APRI의 진단 정확도를 조사한 결과 소수에서만 간생검의

필요성을 감소시켜 보다 정확한 혈청 표지자가 필요하다고 보고하였다.17

(2) 간접 표지자를 이용한 간섬유화 예측

α2-macroglobulin은 간세포 및 간성상세포에서 생성되는 염증성 단백질로서 간섬유화가 증가함에 따라 증가

하며, haptoglobin은 섬유생성과 염증반응시 간세포 성장인자와 TGF-β1의 반대작용을 하며 섬유화가 진행되면

감소한다. Apolipoprotein A1은 콜레스테롤을 운반하는 역할을 하며 간세포에서 합성되고, 교원질에 의해 간세

포에서 분비가 줄어드므로 간섬유화가 진행하면 감소한다.

1) PGAA index

Prothrombin time, GGT, apolipoprotein A1, α2-macroglobulin으로 구성되며, 알코올성 간질환에서 보고

되었다.18

2) Fibrotest / Fibrosure

FibroTest (Biopredictive, Paris, France)와 Fibrosure (LabCorp, Burlington, NC)는 동일한 검사로 유럽

과 미국에서 다른 이름으로 시판되고 있다. Fibrotest는 α2-macroglobulin, haptoglobin, apolipoprotein A1,

빌리루빈, GGT 5가지 항목을 이용한 검사로 간섬유화 표지자로서 많은 보고가 있다.6,19-21 제한점으로는 경증

섬유화를 진단하는데 어려움이 있으며22 길버트 증후군이나 담즙정체의 경우처럼 빌리루빈이 증가하는 경우나

C형간염 환자를 ribavirin으로 치료하는 경우 간혹 관찰되는 용혈에 의한 haptoglobin의 감소시 위양성 결과를

보일 수 있으며, 급성 염증반응에서 α2-macroglobulin과 haptoglobin이 증가하여 결과에 영향을 줄 수 있다.

현재 국내에서 α2-macroglobulin을 제외한 검사들은 쉽고 저렴하게 측정 가능하다.

이상에 소개한 혈액검사들은 간전체를 대변한다는 점에서 간생검에 비해 우수하다. 그러나 간섬유화의 간접

표지자는 심한 섬유화를 감별하는 데는 유용하나 F2 혹은 F3의 중등도 섬유화를 감별하기는 어렵다.

2. 직접 표지자

간섬유화는 역동적인 과정으로 섬유생성과 용해가 모두 증가하여 혈액내 세포외기질 구성성분이 증가한다.

정재연｜간섬유화의 비침습적 진단

25

세포외기질은 교원질, 당단백질, proteoglycan 등으로 구성된다. 간섬유화의 직접 표지자들은 세포외기질의 생

성 및 제거에 직접적으로 관여하는 것들이다.

Hyaluronic acid (HA)는 비분지성 다당체로 세포외 기질의 중요 구성성분이며, 직접 표지자 중 가장 예민한

검사 중 하나로 심한 간섬유화 및 간경변증의 진단에 유용하다.23 관절강내의 활막세포에서 합성되고, 간내 동모

양혈관 내피세포를 통해 흡수되어 라이소좀에서 제거된다.24 따라서 류마티스 관절염이나 골관절염 등의 관절내

염증으로 생성이 증가하거나 간섬유화로 내피세포의 수와 기능이 감소하여 HA의 제거가 감소할 때 혈청 농도가

증가한다.25 Oberti 등은 간섬유화의 직접적인 표지자들의 진단 정확도를 조사한 결과 HA (86%)가 procollagen

III N-terminal peptide (PIIINP) (74%), laminin (81%), TGF-β1 (67%)에 비해 우수하다고 보고하였다.26 486

명의 C형간염 환자 연구에서 HA 값이 60 μg/L 이하이면 음성예측도 93%와 99%로 진행된 섬유화나 간경변을

배제할 수 있었다.23

교원질은 간성상세포에서 전교원질(procollagen)로 분비되고, propeptidase에 의해 amino-terminal pro-

peptides와 carboxy terminal propeptides로 분해되어 혈류로 유입되어 세포외기질 합성이나 분해를 반영한다.

Procollagen III N-terminal peptide (PIIINP)는 섬유소합성(Col 1-3)과 섬유소용해(Col 1)를 모두 반영하며,

급성간염과 진행된 간섬유화에서 모두 측정될 수 있어 염증도 같이 반영하는 표지자로 생각된다.27

Matrix metalloproteinase (MMP)는 세포외기질을 분해시키고, tissue inhibitor of metalloproteinase

(TIMP)는 이를 억제하는 것으로 알려져 있으나 실제 서로 어떻게 균형을 이루며, 혈중 MMP/TIMP의 농도가

간섬유화의 단계에 따라 보이는 양상은 확실치 않다. Boeker 등은 만성 C형간염 환자에서 pro-MMP-2와

TIMP-1의 진단 정확도를 조사한 결과 간경변증 진단에 HA와 유사하였다.28 그러나 다른 보고에서는 MMP-

1,2,9 및 TIMP-1, TIMP-2를 조사하여 PIIINP와 HA와 비교하였을 때 PIIINP와 MMP-1을 조합한 경우 정확도

가 가장 높았다.29 최근 194명의 C형간염 환자를 대상으로 한 연구에서 TIMP-1과 PIIINP를 함께 측정하여 진행

된 섬유화를 좀더 정확하게 진단하였다.29

YKL-40는 lectin 계에 속한 당단백으로 연골이나 간에 다량 분포하며, 세포외기질 분해 및 내피세포나 섬유

아세포의 성장인자로 작용할 것으로 추측된다.30 알코올간질환 환자를 대상으로 한 연구에서 간섬유화 진단에

HA나 PIIINP와 비슷한 정확도를 나타냈고, 활동적인 섬유생성이 일어나는 곳에서 뚜렷하였다.31 그러나 YKL-

40은 다양한 조직에 분포하며, 악성종양 및 염증성 질환, 대사질환에서 높게 측정될 수 있다.32-34

3. 직접 표지자와 간접 표지자의 조합

Fibrospect II는 HA, TIMP-1, α2-macroglobulin을 조합한 panel로 AUROC가 0.831로 METAVIR stage

F2~F4를 진단하였으나(양성 예측도 74.3%, 음성예측도 75.8%) 특정한 섬유화 단계를 구분하지는 못했다.35

European Liver Fibrosis (ELF) index는 이전의 연구들이 주로 만성 C형간염을 대상으로 한 것과는 달리 다

양한 간질환을 포함한 1,021명의 환자를 대상으로 한 대규모 다기관 연구로 여러 세포외기질 관련 단백질을 분석

한 결과 나이, HA, PIIINP, TIMP-1이 간섬유화의 진단에 가장 정확하였다.36

Hepascore는 만성 C형간염 환자에서 10개의 혈청 표지자를 검사하여 다변량 분석 및 AUROC 분석을 통해

6가지(bilirubin, GGT, HA, α2-macroglobulin, 나이, 성별) 인자를 조합한 것으로 Fibrotest와 비슷한 결과를

보였다.37

Cales 등은 51개의 혈청 생화학 검사와 Fibrotest, Fibrospect, ELF index, APRI, Forns index를 비교 분석

하여 Fibrometer (혈소판, prothrombin index, AST, α2-macroglobulin, HA, urea, 나이)라 명명한 새로운

대한간학회｜간경변증

26

조합 패널을 제시하였고, AUROC 값이 0.883으로 기존의 패널보다 다소 우수하였다.38

영상 진단

간경변증의 영상진단은 간의 형태학적 변화 및 혈역학적 변화를 확인하는 것으로 나뉜다. 비용-효과면을 고려

하여 임상에서 가장 유용한 검사는 복부초음파검사이며, 간표면 규칙성, 간실질 에코조대, 간우엽 및 미상엽 크

기, 간문맥직경, 평균 문맥혈류속도, 비장 크기 및 복수 유무 등을 조사한다. 복부초음파를 이용한 다양한 간경변

증 진단법이 보고되었지만 아직까지 국내에서 초음파를 이용한 간경변증을 진단하기 위한 기준은 제시되지 못하

고 있다.

1. 간경변증의 형태학적 변화

(1) 간표면 결절성 및 간실질 에코 조대

간표면 결절성은 간경변증 진단에 매우 민감한 소견으로 재생 결절, 섬유화 반흔 및 간엽의 비균일적 위축과

비대 때문이다.39,40 재생결절은 직경이 2 mm~2 cm 정도로 초음파에서 고에코의 섬유조직이나 지방성 결합조직

에 의하여 둘러싸인 저에코 결절로 보인다. 알코올간경변증, 담즙성 간경변증에서는 재생결절이 대개 3 mm 이

하인 미세결절형이고 B형간염 관련 간경변증에서는 대결절형이다.

(2) 간엽의 형태변화

간경변증 환자에서는 우엽과 좌엽 내측구역이 위축되고 미상엽과 좌엽 외측구역이 커진다. 미상엽/우엽비는

초음파 및 CT에서 간경변증 진단에 유용한 지표이다.41 초음파검사에서 미상엽/우엽비가 0.65 이상이면 B형간염

에 의한 간경변증은 66%, 다른 원인에 의한 간경변증은 34%의 민감도로 진단한다.41

2. 간경변증의 혈역동학적 변화

(1) 간문맥 확장 및 문맥혈류속도 감소

문맥압항진증이 발생하면 문맥혈류속도는 감소하고, 문맥은 확장되는데, 이는 간경변증의 진단에 유용하

다.2,42 간섬유화가 진행됨에 따라 문맥혈류속도는 감소하므로 간경변증 환자에서 문맥 혈류 속도는 정상인보다

감소하며 비장은 커진다.43,44 정상인의 문맥직경은 0.64~1.21 cm, 간경변증이 있는 환자에서는 평균 1.2 cm으

로 알려져 있으며 문맥직경과 비장 크기는 밀접한 관련이 있다.2

(2) 간정맥 파형의 변화

정상인의 간정맥 도플러초음파 소견은 삼상 파형(tri-phasic waveform)이다.45 이는 간정맥이 심장주기에 영

향을 받아 대정맥 혈류 방향이 역전되는 시기에 같이 역전되기 때문이다. 그러나 간경변증에서는 간실질의 탄력

성이 떨어지면서 심장주기의 영향을 덜 받게 되어 초기에는 파형의 역전 없이 진폭만 낮아지고 진행하면 완전히

편평 파형(flat waveform)으로 변한다.46 이러한 결과는 한국인을 대상으로 한 연구에서도 확인되었다.47 간정맥

의 도플러 파형과 간섬유화의 관계를 분석한 보고에서는 약한 상관관계를 보였다.42,48

정재연｜간섬유화의 비침습적 진단

27

Transient elastography (Fibroscan®)을 이용한 간탄력도 측정

Fibroscan® (EchoSens, Paris, France)은 간내 탄력파동의 속도를 측정하여 간탄력도를 평가하는 장비이며

비침습적으로 간섬유화를 정량적으로 측정한다.49 진동자와 초음파 변환기로 이루어진 탐촉자를 환자의 늑간에

수직으로 위치시킨 후 버튼을 누르면, 진동으로 유발된 탄력파동이 조직으로 전달되고 초음파 변환기가 포착하

여 탄력파동의 속도를 측정하게 된다. 조직이 딱딱할수록 전파되는 속도가 빠른 것을 이용해 간실질의 탄력도를

측정하는 것이며, 단위는 kilopascal (kPa)이고, 10회 측정한 중간값을 결과로 취한다. 측정되는 간탄력도 수치

는 2.5~75 kPa이다. 장점은 통증이 없고 100회 정도 훈련 후 쉽게 시행할 수 있으며, 약 5분만에 빠른 결과를

얻을 수 있고, 재현성이 높으며, 타장기의 영향이 없이 직접 간실질 탄력도를 측정하고, 간실질을 1×2 cm 부피

로 측정하여 간생검보다 100배 이상 검체 용적이 크므로 전체 간을 더 잘 대변하는 것이다. 하지만 비만인 경우

(BMI 28.0 kg/m2 이상) 탄력도를 측정할 수 없는 경우가 흔하며,50 복수가 있거나 늑간공간이 좁은 경우는 측정

이 불가능하다.

간탄력도 측정은 간경변 진단에 유용한 방법으로 보고되어 있다.51-54 간탄력도 측정에 대한 연구는 대부분이

C형간염바이러스에 의한 간경변증 환자를 대상으로 하였으며 간탄력도가 12.5~17.6 kPa 이상이면 간경변증으

로 예측하였다.51-54 간경변증의 진단에서 간탄력도 측정의 예민도는 73~87%, 특이도는 91~97%, 양성예측률은

77~95%, 음성예측률은 70~97%였다. 만성 C형간염 환자를 대상으로 한 다기관 연구에서 간경변증의 AUROC는

0.97인 반면 F2 이상의 의미있는 섬유화의 AUROC는 0.79로 간탄력도 측정의 정확도는 간경변에 비하여 의미있

는 섬유화의 진단에서 감소하였다.51 그러나 간탄력도 측정으로 중간 정도의 섬유화(F2~F3)를 구분할 수 없고,

섬유화의 조기 진단에 어려움이 있으므로 임상에서 보편적으로 이용하는데 한계가 있다.55 간경변증의 진단 정확

도는 임상과 혈액소견만으로 진단하는 것에 비하여 간탄력도 수치를 추가로 제공할 때 더욱 향상되었다.56 저자

등은 108명의 만성 바이러스간염 환자를 대상으로 간탄력도를 측정하였고, 간섬유화와 비교하였다. AUROC 곡

선은 F2 이상에서 0.925로 정확도가 높았으며, F3이상에서 0.718, F4는 0.796이었다.57

최근 간탄력도는 ALT 상승에 의해 영향을 받음이 보고되고 있다. 만성간염에서 급성 악화기에 탄력도가

1.3~3배 증가하며, ALT치가 안정된 경우에는 탄력도에 변화가 없음이 관찰되어 급성악화가 있는 경우에 탄력도

측정을 한 차례만 시행할 경우 실제보다 높은 섬유화 단계로 오진할 수 있다.58 이러한 경우 악화된 간염이 호전

됨에 따라 간탄력도는 점차 감소하였다. 간탄력도는 B형간염바이러스에 의한 간경변증에서는 AUROC가 0.80으

로 간경변 진단의 정확도가 다소 낮았다.57 또한 간경변 환자에서 대결절이 있는 경우, 조직학적 활성도가 없는

비활동성 간경변인 경우에는 간탄력도 측정에 위음성을 보일 수 있다.54 간탄력도는 문맥압과 연관이 있으며 식

도정맥류의 유무를 예측할 수 있는 가능성이 제시되었다.59,60 간탄력도 측정의 재현성은 일반적으로 양호한 것으

로 알려져 있으나 지방간, BMI의 증가, F2 이하인 경우에는 재현성이 감소하였다.61

혈청 표지자와 Transient elastography의 조합

혈청 표지자들을 조합한 여러 가지 패널검사가 나오고, 간탄력도 측정의 유용성이 보고됨에 따라 만성 C형간

염의 경우에는 간조직검사를 시행하기 전에 정해진 알고리듬에 따라 단계적으로 비침습적 혈청 표지자들을 분석

함으로써 진단율을 향상시키고, 간조직생검의 대상자를 줄여 보고자 하는 시도들이 계속되고 있다(그림 1).62 183

명의 C형간염 환자를 대상으로 한 연구에서 간탄력도와 혈청 표지자인 Fibrotest를 조합하여 F2 이상 섬유화와

대한간학회｜간경변증

28

Figure 1. Proposed algorithm for clinical practice combining FibroScan and Fibrotest as first line assessment of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C

F3 이상 섬유화를 진단하는데 우수함을 보였다.52 간탄력도와 Fibroscan의 결과가 일치하는 70~80%의 경우에

F2 이상을 진단하는데 84%, F3 이상을 95%, F4의 94%에서 간생검 결과와 일치하였다. Castera 등은 이러한

결과를 이용한 진단 알고리듬을 제안하였고, 77%의 환자에서 간생검을 피할 수 있음을 보였다.52 동일 저자들은

Fibroscan은 간섬유화를 과소평가하며, Fibrotest는 반대로 과대평가하는 경향이 있음을 발표하였다. 다른 연구

에서 Fibroscan과 fibrostest의 조합을 이용한 간섬유화의 진단은 정상 ALT를 가진 C형간염 환자에서도 유용하

였다.63,64

간섬유화 진단을 위한 새로운 시도

1. Proteomics 기법

혈액을 통한 간섬유화 예측은 proteome 분석 기술을 도입하는 단계에까지 이르렀다. Poon 등은 46명의 만성

B형간염 환자의 혈청을 SELDI protein chip을 이용하여 분석한 결과 중증 섬유화와 간경변증 예측하는 30개의

특징적 양상을 보고하였고, 이 분석에서 중증 섬유화의 예측에는 AUROC 값이 0.906, 간경변증의 예측에는

0.921로 높은 정확도를 보였다.65 다른 연구에서는 HCV와 schistosomiasis 동시감염 환자에 대한 10년간의 전

향적 연구에서 hepatic mRNA와 YKL-40 및 TGF-β의 관련성을 밝혔으며, 동시감염 군에서 빠르게 섬유화가

진행되는 것과 관련되었다.66

Proteome 분석은 한번의 혈청 검사로 수백 개 이상의 단백을 분석할 수 있는 장점은 있으나, 기술적인 한계가

있으며, 비용 문제 등이 있어 현재는 유용한 혈청 표지자를 발견하는 스크리닝 방법으로 이용되고 있다. 간섬유

정재연｜간섬유화의 비침습적 진단

29

화가 진행됨에 따라 변화하는 단백들을 찾아 간질환 환자에서 혈청 농도를 조사하고 기존 표지자들과 정확도를

비교하여 최종적으로 간섬유화 및 간경변증의 진단에 최적의 간섬유화 진단 패널을 개발할 수 있을 것으로 기대

되나 이를 임상에 적용시킬 수 있을 지에 대한 연구가 필요하다.

2. Glycomics 기법

대부분의 혈청 당단백은 간세포나 형질세포에서 합성되고, 간세포에서 asialoglycoprotein 및 mannose/N-

acetyl glucosamine 수용체는 당단백의 제거에 중요한 역할을 한다. 따라서 혈청 N-glycome profile은 간세포

의 변화 및 B림프구의 생리적 기능에 영향 받는다. 최근 DNA sequencer/fragment 분석 기술에 기반하여 간질

환 환자의 혈액에서 측정한 혈청 단백 중 N-glycan의 profile은 대상성 간경변증과 만성 간염을 구분하는 데에

79%의 민감도, 86%의 특이도를 보였고, 비대상성 간경변증과의 감별은 100%의 민감도 및 특이도를 보였다.67

또한 보고된 GlycoCirrhotest와 Fibrotest marker를 조합하면 거의 100%의 특이도를 보여 간조직 생검을 대체

할 수 있을 지 관심을 모으고 있다.

맺음말

만성 간질환 환자 치료의 궁극적인 목표는 간염의 진행을 막고, 간섬유화를 호전시켜 간질환으로 인한 사망률

을 감소시키는 것이다. 국내 간질환의 대다수를 차지하는 B형간염의 경우 지속적으로 항바이러스제가 개발되고

있으며, 현재까지는 주로 ALT, 혈청 HBV DNA, HBeAg/antiHBe 등의 혈액검사 소견으로 치료 반응을 판정하

고 있다. 향후 이상적인 간섬유화 표지자의 조건을 만족하는 혈청 표지자가 개발되고, 여기에 Fibroscan및 영상

진단 방법이 발전하여 이들을 조합한 비침습적 간경변증 진단법이 확립된다면 간섬유화 및 간경변증의 진단 뿐

아니라 치료 반응 판정에도 쉽게 이용할 수 있으면서도 신뢰할 만한 진단법으로 자리매김할 것이다.

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대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Systemic therapy

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간세포암의 새로운 치료: 전신항암화학요법

원자력병원 내과

한 철 주

New treatments for hepatocellular carcinoma: Systemic chemotherapy

Chul Ju Han, M.D.

Korea Cancer Center Hospital, Seoul, Korea

Despite recent developments of various chemotherapeutic agents and multiple clinical trials, the role of chemotherapy

for hepatocellular carcinoma (HCC) has not been satisfactory. It results from poor clinical benefit compared with untreated

control and significant toxicity associated with chemotherapy. The presence of liver cirrhosis, its complications and

decreased liver function render the chemotherapy more complicated. Recently, one of the targeted agents, sorafenib

showed survival benefits compared with best supportive care group. Some patients are cured by aggressive chemotherapy

alone or in combination with other modalities. However, clinically useful chemotherapeutic agents are still scarce. To

overcome current problems, efficacious new drugs need to be developed along with useful tests to select patients who

are responsive to therapy.

Key words: Hepatocellular carcinoma; Liver cancer; Chemotherapy; Treatment

서 론

간세포암은 확실한 근치적 치료법인 부분간절제술을 시행할 경우라도 재발이 잦다.1,2 기준을 충족하는 환자들

에 대해 간이식을 시행할 경우 최고 80%까지 5년 생존율을 기대할 수 있으나 역시 재발이 드물지 않은 실정이

다.3-5 재발하거나 치료에도 불구하고 완치에 이르지 못할 경우 대부분 국소적으로 진행하거나 전이가 발생하여

나쁜 예후를 보이게 되는데, 임상 경과 중 간외 전이는 37%의 환자에서 나타나며 흔한 전이 부위는 폐, 림프절,

뼈 등이다.6

절제 불가능한 간세포암이 다른 치료법에 반응하지 않고 진행하거나 간외 전이가 발생할 경우 전신항암화학요

법에 의존하지 않을 수 없는데, 유감스럽게도 간세포암은 전신항암화학요법에 잘 반응하지 않는다. 대부분의 교

과서나 해설논문에서 간세포암의 전신항암화학요법은 객관적 치료반응이 10% 내외로 효과가 없고 치료에 따른

독성과 부작용이 흔해서 권장되지 않는다고 기술되어 있다.7-10 이러한 상황은 기존의 세포독성 항암제는 말할

대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Systemic therapy

38

것도 없고 다른 치료제에도 적용되는데, 가령 estrogen 차단제인 tamoxifen은 고용량을 쓰더라도 임상적으로

도움이 되지 못하고 독성이 나타날 수 있다. 항 androgen 치료도 효과가 없으며 심각한 간 독성을 초래할 수

있다. Octreotide, vitamin D 유도체, 인터페론 등도 임상시험이 시도되었지만 임상적 유용성이 관찰되지는 않

았다. 전신항암화학요법 중 일부는 소규모 임상시험에서 간혹 높은 치료 반응률이 보고되기도 했으나 대규모 연

구에서 이것이 재현되지 못하거나 대조군 연구에서 생존율의 향상이 입증되지 못하는 경우가 대부분이었다. 이

러한 사정으로 인해 최근까지도 진행성 간세포암에 대해서는 어떠한 전신항암화학요법도 표준치료로 확립되지

못했으며 임상시험에서 보존적 치료(best supportive care)를 시행하는 대조군을 두는 것이 가능했다.

최근 발암기전에 대한 분자생물학적 연구의 발전으로 생물학적 표적(biologic target)에 선택적으로 작용하는

새로운 치료제들이 개발되고 있다. 이 약제들은 tyrosine kinase 신호전달과정이나 신생혈관형성(angio-

genesis), 세포자멸사(apoptosis) 신호전달과정에 작용하며 암 치료를 획기적으로 변화시킬 것으로 기대되고 있

다. 간세포암에서 대표적인 이 분야의 약제는 sorafenib인데 2007년 발표된 SHARP trial (phase III Sorafenib

HCC Assessment Randomized Protocol)에서 진행성 간세포암에 대해 최초로 의미있는 생존율의 향상이 있음

이 확인되었다.11 그러나 생존율의 향상이 수개월 정도이고 가격이 비싸고 비반응자가 적지 않는 등 한계가 있어

서 유용한 약제들이 다수 개발되지 않는 한 전신항암화학요법의 치료 성적이 획기적으로 개선되기를 기대하는

것은 아직 이른 실정이다. 이러한 현실에서 기존 전신항암화학요법의 문제점과 적용에 대해 고찰해보고자 한다.

치료반응이 생존율의 향상으로 이어지지 않는 이유는?

항암치료가 임상적으로 도움이 되는지를 밝히기 위해서는 적절한 대조군을 둔 대규모 전향적 무작위 비교연구

를 통해 생존율 향상이나 삶의 질 개선이 확인되어야 한다. 앞서 언급되었듯이 소규모 연구에서는 꽤 높은 치료

반응률이 관찰되었는데 막상 제대로 된 3상연구에 들어가면 이것이 재현되지 못하거나 임상적 유용성(clinical

benefit)이 없는 것으로 나타나는 경우가 흔하다. 그 이유로는 몇 가지 가능성을 생각해 볼 수 있는데, 첫째,

좋은 치료반응을 보이는 종양은 biology 자체도 양호해서 치료하지 않아도 진행이 느리거나 양호한 예후를 보일

가능성이다. 이럴 경우 대조군과의 비교에서 생존율의 차이는 보이지 않을 것이다. 둘째, 대상환자수가 적을 경

우 신뢰구간이 넓어서 우연히 실제보다 좋게 치료 반응률이 나타날 수 있다. 셋째, 치료반응의 유무뿐만 아니라

반응의 지속기간이 중요한데, 치료반응이 오래 지속되지 않는다면 반응이 있더라도 생존율 향상을 기대하기는

어려울 것이다. 넷째, 일부 환자에서 치료반응이 있고 반응자에서 생존율 향상이 있더라도 항암제 독성에 의해

수명이 단축되거나 치료에서 탈락하는 환자들이 있다면 전체 생존율이 깎여서 대조군과 비교했을 때 생존율 향

상이 관찰되지 않을 수 있다.

생존율 향상이 입증되지 않은 치료법은 누구에게도 효과가 없는 치료인가?

반드시 그런 것은 아니라고 본다. 임상연구에서 생존율이건 삶의 질이건 효과 판정의 지표는 일군의 환자를

대상으로 분석되기 마련이다. 대상환자군에서 생존율이란 구성원인 환자 개개인의 생존의 총합이기 때문에 환자

군에서 생존율이 향상된다 하더라도 그 구성원 중 일부에게는 치료가 별 도움이 되지 않는 경우가 있고, 반대로

환자군에서 생존율 향상이 없다 하더라도 일부 구성원에게는 치료가 도움이 될 수도 있다. 대표적인 예가 PIAF

regimen으로서, doxorubicin 단일요법과의 3상 비교연구에서 생존율의 차이는 관찰되지 않았는데, 완전관해가

한철주｜간세포암의 새로운 치료: 전신항암화학요법

39

오거나 외과적 절제가 가능하게 되어 좋은 치료 결과를 얻는 환자들도 있었던 반면, 치료 독성이 상당하여 이로

인해 더 이상 치료를 받지 못하거나 심지어 사망하는 환자도 있었다.12 그러나 일반적으로 환자 개개인에 대해

과연 치료가 도움이 되었는지를 엄밀히 판정하기는 곤란하고, 우리가 대조군 연구의 생존 분석을 통해 알 수 있

는 것은 치료가 대상환자군 구성원들에게 도움이 되는지에 대한 경향성, 확률 정도인 것이다. 따라서 생존율 향

상이 입증되지 않은 치료는 전혀 효과가 없는 치료, 대상환자군 중 누구에게도 도움이 되지 않는 치료라는 등식

은 성립하지 않는다. 이 문제를 제기하는 이유는 만일 선별검사가 있어 그 검사를 통해 치료에 의해 도움을 받을

가능성이 높은 환자들을 선별할 수 있다면 기존에 생존율 향상이 입증되지 않아 사장된 치료법이라도 효용성을

기대할 수 있기 때문이다. 물론 그러한 검사법이 존재하지 않는다면 실제로 치료에 의해 도움을 받는 환자들이

일부 있다 할지라도 그들을 선택적으로 선별할 방법이 없기 때문에 해당 치료법을 활용하기는 곤란할 것이다.

특정 치료법에 의해 도움을 받을 가능성이 있는 환자들을 선별할 수 있는가?

환자들 간에 항암치료에 대한 반응이 다양함은 늘 관찰되는 현상이다. 약물유전체학(pharmacogenomics)은

개인간 약물 대사와 효과의 유전적 차이를 연구하는 학문으로서 환자 개개인에 적합한 약물요법과 약 용량을

선택해 줌으로써 맞춤 항암치료의 가능성을 제시하고 있다.13 5-FU, irinotecan, 백금(platinum) 제제에 대한

약물유전학적 연구 성과가 있기는 하지만 이런 것들이 실용화된 선별검사로서 간세포암의 항암치료에 시도되거

나 그 유용성이 입증된 보고는 아직 없는 실정이다. 따라서 이 분야는 매우 유망하기는 하나 간세포암의 항암치

료에 실용화되기까지는 오랜 시일이 걸릴 것으로 예상된다.

다른 방법으로는 각각의 요법에 대한 연구에서 예후예측지표를 도출하여 치료반응자를 찾아내는 방법이 있다.

그러나 이 방법은 해당 연구의 대상환자에는 적용할 수 있을지 모르나 validation 과정 없이 다른 대상환자에

섣불리 적용할 수 없다. 한편 처방을 1회 사용해보고 치료반응과 부작용을 보아 치료를 계속할지 여부를 결정하

는 방법도 생각해 볼 수 있는데 첫 cycle에서도 심각한 부작용을 겪는 환자가 나타날 수 있으며, 여러 치료법에

대해 순차적으로 같은 방법을 적용할 경우 환자가 반복적인 항암제 독성에 노출될 수 있다. 필자가 개인적으로

관심을 갖는 방법은 사용하고자 하는 항암요법의 독성이 상당할 경우 약 용량을 감량하여 1~2 cycle 사용해보고

(therapeutic trial with suboptimal dosage), 종양반응과 부작용 발생을 관찰한 후 향후 치료방침을 정하는

것이다. 일종의 응수타진이라고 할 수 있는데 임상에서 간독성을 겪은 결핵환자에게 주요 결핵약제를 재투여할

때 사용하고 있는 방법이며, 만성 C형간염에서 항바이러스제 치료 시 초기 반응을 보고 향후 방침을 정하는 것과

유사한 맥락이다. 물론 이러한 전략이 간세포암의 항암치료에서 임상적 유용성이 있는지 전혀 검증된 바 없으며

아이디어에 불과한 수준이기는 하나 헛되이 심각한 항암제 독성에 노출되는 것을 조금은 줄일 수 있지 않을까

생각해 본다.

유용성이 확립된 치료법이 별로 없고 확립된 선별검사가 없는 현 시점에서 환자에게 어떤 치료법을 제시할 것인가?

임상시험을 통해 임상적 유용성이 입증된 치료법이란 어느 환자에게나 임상적으로 유용한 치료법임을 의미하

는 것은 아니며, 임상적 이득(clinical benefit)을 얻을 가능성이 많은 치료법임을 의미하는 것이라고 앞서 언급

한 바 있다. 따라서 임상적 유용성이 입증된 치료법이건 그렇지 않은 치료법이건 간에 선택의 문제가 대두된다.

대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Systemic therapy

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즉, 특정 치료법에 대한 동일한 설명을 들었을 때 수용하는 환자가 있는가 하면 거부하는 환자도 있다. 이렇게

환자에 따라 선택이 다양하기 때문에 임상의사는 환자가 자기결정권을 충분히 행사할 수 있도록 항암치료의 종

류와 각각의 장단점에 대해 적절하고도 충분한 설명을 제공해야 한다. 환자에게 유용할 가능성이 높은 것으로

객관적이고 과학적으로 입증된 치료법을 우선 제시하고, 그것이 가능하지 않을 경우에는 유망한 임상시험에 참

여할 것을 권유하는 것이 좋겠다. 그것도 여의치 않으면 기존에 보고된 항암요법들을 활용하되 종양과 환자 상태

를 고려하여 위험부담이 있더라도 치료에 따른 기대이익이 크다면 적극적인 치료를 고려할 수 있겠고, 위험부담

에 비해 기대이익이 적다면 보존적 치료를 권유하거나 독성을 최대한 회피할 수 있는 방안을 강구하는 것이 좋겠

다. 그러나 근본적인 문제 해결은 좋은 약제와 요법, 선별검사의 개발에 달려있다고 하겠다.

종양반응 평가의 문제점

현재 사용되는 종양반응 평가의 지표는 측정가능 병변의 영상학적 크기 변화에 기반을 두고 있는데, 간세포암

에서 실제로는 광범위한 종양괴사가 일어났음에도 불구하고 그에 합당한 종양 크기 감소가 관찰되지 않는 경우

가 있다. Patt 등은 cisplatin, interferon-alpha 2b, doxorubicin, 5-FU 4제 처방인 PIAF요법을 50명의 절제

불가능한 간세포암 환자들에게 사용하였는데 객관적 치료반응이 26%였고 이는 모두 부분관해였다.14 13명의 부

분관해자 중 9명이 절제 가능하게 되어 절제술을 시행하였으며, 이 중 4명에서 병리학적 검사상 완전관해가 확인

되었다. 이 연구자들은 연구를 확대하여 절제가능하게 된 부분관해자 총 15명의 수술 후 병리 소견을 관찰하였는

데, 이 중 8명이 완전관해였고, 나머지 환자에서도 95% 이상의 종양괴사를 확인하였다. 이 요법은 혈액학적 독성

이 심각하게 나타날 수 있고 치료와 연관된 사망예도 있어 사용에 주의를 요하며 섣불리 환자들에게 확대 적용하

기는 곤란하나, 적어도 적극적인 전신항암화학요법에 의해 완전관해가 오는 환자들이 있으며, 종래의 치료반응

평가지표가 실제 반응을 정확하게 반영하지 못하는 경우가 있음을 시사한다. 간세포암의 치료반응을 보는 지표

에는 크기뿐만 아니라 종양표지자도 있는데 크기 변화와 종양표지자의 변화가 일치하지 않는 경우도 심심치 않

게 발생하며 이들을 종합하여 치료반응을 어떻게 해석해야 하는지에 대해 아직 정립된 바가 없는 실정이다. 대개

크기 변화를 기반으로 치료반응을 기술하되 50% 이상의 AFP 감소를 병기하는 방식을 취하고 있다.15

사용을 고려해 볼 수 있는 치료법들

1. AP regimen16

- doxorubicin 60 mg/m2, cisplatin 60 mg/m2 q 28 days

- N=37, 1 CR (3%), 6 PR (16%), 6 SD (16%), 24 PD (65%)

- median OS 7.3 M, median TTP 6.6 M

- grade 3/4 neutropenia 14%, thrombocytopenia 12%, diarrhea 10%

2. Xeloda + thalidomide17

- capecitabine 750 mg/m2 PO bid (D1-D14)

pyridoxine 100 mg PO tid (D1-D14)

한철주｜간세포암의 새로운 치료: 전신항암화학요법

41

thalidomide 400 mg PO qd daily q 3 weeks

- N=27, CR 1/19 (5%), PR 4/19 (21%), SD 4/19 (21%)

- transient hyperbilirubinemia 16%, hand-foot syndrome 21%, somnolence 16%

3. XP regimen18

- capecitabine 1,000 mg/m2 PO bid (D1-D14)

pyridoxine 100 mg PO tid (D1-D14)

cisplatin 30 mg/m2 (D1) q 3 weeks

- N=178, CR 6 (3%), PR 29 (16%), SD 45 (25%), PD 98 (55%)

- PFS 2.8 M, OS 10.5 M

- nausea/vomiting 17 (10%), diarrhea 8 (5%), hand-foot syndrome 7 (4%), stomatitis 5 (3%),

leucopenia 5 (3%), neutropenia 13 (7%), thrombocytopenia 8 (5%)

4. GEMOX regimen19

- gemcitabine 1,000 mg/m2 (D1)

oxaliplatin 100 mg/m2 (D2) q 2 weeks

- N=34, objective response 6 (18%), SD 58%, DCR 76%, AFP response 60%

- median PFS 6.3 M, median OS 1.5 M

- grade 3/4 thrombocytopenia 27%, neutropenia 24%, neurotoxicity 9%

5. PIAF regimen12,14

- cisplatin 20 mg/m2 (D1-D4)

doxorubicin 40 mg/m2 (D1)

5-FU 400 mg/m2 (D1-D4)

interferon alpha-2b 5 MU/m2 (D1-D4) q 3 weeks

- N=91, CR 0 (0%), PR 19 (21%; one patient was revealed to be CR after resection), SD 35 (38%),

PD 37 (41%)

- N=94, median OS 8.7 M

- grade 3/4 neutropenia 82%, thrombocytopenia 57%, febrile neutropenia 12%, hyperbilirubinemia

13%, diarrhea 12%, vomiting 12%, stomatitis 3%, GI bleeding 5%, treatment related mortality 9%

6. 5-FU (IV) + IFN alpha-2b20

- 5-FU 200 mg/m2/day IV × 21 days

IFN alpha-2b 4 MU/m2 SC ×3/week q 28 days

- N=43 (34 HCC, 9 fibrolamellar HCC)

- CR 1/36 (3%; 0 HCC, 1 FLHCC), PR 8/36 (22%; 4 HCC, 4 FLHCC) for 28 HCC and 8 FLHCC

- HCC 4인이 절제술을 받았으며, 2인은 histologic CR; HCC 1인은 간이식을 받음.

대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Systemic therapy

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- median OS 19.5 M (HCC 15.5 M, FLHCC 23.1 M)

- grade 3/4 stomatitis 33%, fatigue 5%, hematologic toxicity 9%

7. 5-FU (IA) + IFN21

- 5-FU (IA) 500 mg/day intraarterial over 5 hours (D1-D5 of 1st & 2nd week)

IFN-alpha 5 MU/day IM ×3/week

or pegIFN 1.5 ug/kg SC weekly q 28 days

- N=116 HCC patients with portal vein invasion

- CR 19 (16%), PR 42 (36%), SD 2 (2%), PD 53 (46%)

- mean duration of CR & PR, 13.6 & 4.8 M

- survival 6 M 53%, 12 M 34%, 24M 18%, median OS 6.9 M

- fever 90%, AST elevation 60%, decreased leucocyte or platelet count 80%, nausea & vomiting 50%

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대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Systemic therapy

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간세포암에서의 표적 치료

울산대학교 의과대학 서울아산병원 내과

이 한 주

Targeted therapy in hepatocellular carcinoma

Han Chu Lee, M.D.

Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea

Surgical resection, transarterial chemoembolization, percutaneous ethanol injection therapy, radiofrequency ablation, and

orthotopic liver transplantation are now widely used for the treatment of hepatocellular carcinoma, but there has been

no standard therapy for patients with advanced stage. Recent advances in molecular biology have identified several

important signal transduction pathways during hepatocarcinogenesis, which enables us to control the key elements of these

signaling pathways. Accordingly, several new ‘targeted agents’ have been developed and under clinical trials these days.

Most of the currently available drugs are inhibitors of receptor tyrosine kinases, Raf kinase or angiogenesis. Sorafenib

is the first drug proven to improve the patient’s survival in advanced stage hepatocellular carcinoma. In contrast to

previous cytotoxic agents, most of the ‘targeted agents’ do not induce regression of tumors but stabilize disease

progression. Therefore, not objective response rate but time-to-progression, progression-free survival or overall patient’s

survival should be evaluated to determine the efficacies of these new drugs.

서 론

간세포암의 치료로는 현재 외과적 절제술, 고주파 열치료, 경피적 에탄올주입 치료, 간동맥화학색전술, 간이

식 등이 표준 치료로 사용되고 있으며, 기타 전신 항암요법, 간동맥 내 항암제 주입 치료, 방사선 치료 또는 이들

의 병합치료가 이용되고 있다. 이 중 전향적 무작위대조연구로 치료 효과가 인정된 것은 현재 간동맥화학색전술

정도이지만,1 다른 표준 치료법들은 치료를 받지 않은 환자들의 자연 경과에 비하여 월등히 높은 생존율을 보이

고, 또한 같은 병기에서 간동맥화학색전술을 시행받았던 환자들에 비하여서도 높은 생존율을 보이기 때문에 무

작위 대조연구는 윤리적으로 시행될 수 없다. 따라서 Barocelona Clinic Liver Cancer (BCLC) 병기법에서는

이러한 치료법들을 적절한 대상 환자에서 시행되는 소위 ‘표준 치료’로 제시하고 있다.2 하지만, BCLC 병기법의

이한주｜간세포암에서의 표적 치료

45

소위 ‘advanced stage’에 해당하는 환자에서는 최근까지도 표준 치료가 확립되어 있지 않아, 여러 치료법이 실

험적 또는 경험적으로 시도되어 왔다.

간문맥 침윤, 원격 전이 또는 림프절 전이가 있는 ‘advanced stage’의 환자에서는 그간 doxorubicin을 사용한

전신항암치료를 시행하여 왔으나, 객관적 반응률(완전 관해 + 부분 반응)은 10% 미만이라고 알려졌고, 생존 기

간을 연장시킨다는 증거는 없었다. 이외에도 인터페론, 5-fluorouracil, cisplatin 또는 oxaliplatin 등을 근간으

로 한 단독 또는 병합치료가 시도되고 있으나, 아직까지 환자의 생존 기간을 연장시킨다는 증거는 없다. 최근

이들 약제를 모두 포함한 PIAF (cisplatin, interferon, doxorubicin, 5-FU) 병합치료(94예)와 doxorubicin 단

독 치료(94예)의 전향적 무작위대조연구가 있었는데, PIAF 병합치료에서의 객관적 반응률은 20.9%로 doxo-

rubicin 단독의 10.5%보다는 높았으나, 부작용의 빈도가 더 심하였고 전체적인 생존율도 8.7개월과 6.8개월로

차이를 보이지 않았다(p=0.83). 치료에 따른 사망률은 각각 9%와 3%였다.3 이 연구는 비교적 많은 환자를 대상

으로 하였기 때문에 다음과 같은 결론을 유추할 수 있는데, 먼저 기존의 항암제들은 객관적 치료 반응률이 낮아

의미있는 생존 기간의 연장을 가져오기 힘들며, 병합치료를 하여도 치료 반응률의 증가는 기대한 만큼 증가하지

않는다는 점이다. 둘째로는, 설사 치료 반응이 약간 증가된다 하더라도 부작용이 심한 치료는 의미 있는 생존율

의 향상을 가져오기 힘들며, 특히 간경변이 있는 환자에서는 백혈구, 혈소판의 감소가 항암 치료를 제한하는 중

요한 합병증으로 작용한다는 점이다. 이러한 제한 요소 때문에 아직은 기존의 항암제를 이용한 전신 항암 요법이

간세포암에서 의미 있는 치료 효과를 나타내기는 어려울 것으로 판단된다.

표적 치료제

악성 종양이 발생하기 위해서는 발암 유전자, 종양억제유전자 등에 변이가 발생되어야 하며, 고형암의 경우

최소 3개 이상의 유전자에 변이가 발생되어야만 종양 발생이 일어난다고 알려졌다.4 또한, 유전자 변이 외에도

여러 후생적 조절(epigenetic control)의 변화도 종양의 발생에서 중요하다고 알려졌다. 간세포암의 경우에는

가장 흔히 발견되는 유전자 변이는 p53 유전자 변이와 β-catenin 유전자 변이(각각 약 30% 정도)이며 대장암에

서와 달리 대부분의 종양에서 나타나는 공통적인 유전자 변이는 존재하지 않는다.5 따라서, 현재로서는 간세포암

에서 변이된 유전자를 찾아 이를 교정해주는 유전자 치료는 실제적이지 않다. 그러나 이런 다양한 유전자 변화

및 후생적 조절 이상에도 불구하고, 이들 변화는 결국 몇 가지 신호 전달 경로의 이상으로 귀결된다. 예를 들어

Wnt 신호 전달 경로에 관여하는 단백은 Wnt ligands, frizzled receptors, LRP6, GSK-3β, APC, axin, β-

catenin, TCF 등 매우 다양하며 이들 각각의 변이 및 이상 발현이 종양 형성에 기여할 수 있지만, 이들 각각의

변이는 결국 Wnt 신호 전달의 비정상적인 활성화라는 같은 결과로 나타나기 때문에 대개의 종양은 한 종양 내에

서는 이들 경로의 변화를 초래하는 변이를 한 가지만 갖는 경우가 많다.6 따라서, 이들 신호전달경로의 이상에

관여하는 단백의 돌연 변이나 이상 발현 각각을 찾아 치료하는 것은 비현실적일 수 있지만, 전체 경로를 조절할

수 있는 약제를 사용한다면 각 신호 전달 경로를 통제할 수 있기 때문에 현재 이러한 개념 하에 소위 ‘targeted

therapy’에 대한 연구 및 시도가 활발히 이루어지고 있다.

간세포암에서도 다른 고형암에서와 마찬가지로 이제까지 알려진 거의 모든 신호전달경로들에 이상이 나타난

다. 각각의 경로 이상에 대한 설명은 이번 연제의 대상은 아니므로 Villanueva 등의 논문4과 Vogelstein 등의

논문5을 참조할 것을 권한다. 이러한 다양한 신호전달경로들의 이상에도 불구하고 현재 임상 실험을 진행 중이

약제들은 대개 receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitors이거나 RTK의 하위경로억제제, 신생혈관형성억제제

대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Systemic therapy

46

들인데, 이는 이들 경로가 간세포암의 발생에 중요하기 때문이기도 하지만 다른 경로들의 경우 경로 내에 신호

전달을 효과적으로 조절할 수 있는 지점이 없기 때문이기도 하다. 예를 들어 Wnt signaling에서 가장 흔히 발견

되는 β-catenin의 돌연 변이의 경우 β-catenin destruction complex에 의해서 인산화가 되지 않는 신호전달체

계의 거의 마지막 단계에 해당하기 때문에 현실적으로 이를 조절할 수 있는 약제를 개발하기는 매우 어렵다. 현

재 간세포암에서 임상 실험 중이거나 임상 실험이 종료된 표적 치료 약제로는 sorafenib (RAF/VEGFR/PDGFR

inhibitor), cetuximab (EGFR inhibitor), gefitinib (EGFR inhibitor), erlotinib (EGFR inhibitor), lapatinib

(EGFR/Her2/neu inhibitor), bevacizumab (VEGF inhibitor), sunitinib (PDGFR/VEGFR/Kit inhibitor) 등

이 있다.

이들 표적 치료제들의 임상 결과를 해석하는데 어려운 점은 이들 대부분의 약제가 종양의 진행을 안정화시

키는 효과는 있으나, 종양 축소 효과가 낮다는 점이다.7,8 또한, 영상적으로 종양 괴사가 나타난 경우에도 종양

의 축소는 일어나지 않는 경우가 많아 현재 사용하고 있는 WHO 또는 RECIST 기준을 적용해서 해석하기 어렵

다.7 따라서 이들 약제를 사용하는 2상 연구에서는 결국 객관적 반응 외에 time-to-progression (TTP)이나

progression-free survival (PFS)로 효과 유무를 예측할 수밖에 없다. 기존 연구에서의 생존 기간과의 비교는

기존의 무작위대조연구 결과들에서 환자들의 중앙 생존 기간은 큰 차이를 보이며, 특히 동양에서 시행된 연구들

에서는 대조군의 생존 기간이 서양에서보다 매우 짧아 효과 유무를 판정하는데 신중해야 한다.9-12 따라서, 정확

히 계층화된 무작위대조연구를 시행하기 전까지는 이들 약제의 효과 유무를 판정하기 어렵다는 문제가 있다.

현재까지 간세포암에서 효과가 있다고 증명된 표적 치료제는 sorafenib이 유일하다. Sorafenib은 multi-

kinase inhibitor로 Raf kinase, VEGFR kinase, PDGFR kinase를 억제한다고 알려졌다. 따라서 직접적인 종

양 세포성장억제 효과 외에 신생혈관형성을 억제함으로써 종양억제 효과를 가지게 된다.13 아직 논문으로 발표되

지 않은 상태여서 정확한 분석은 어렵지만, 동서양에서 각각 시행된 전향적 무작위대조연구에서 대조군에 비하

여 유의하게 PFS과 전체 생존 기간을 연장시켰다. 객관적 반응률은 2.2%에 지나지 않았으나, 4개월 이상의 안정

병변은 62% (대조군 42%)의 환자에서 관찰되었다. 그러나 TTP (24 weeks vs. 12.3 weeks)과 중앙 생존 기간

연장 효과(10.7 months vs. 7.9 months)는 3개월 이내로 아직 만족할만하지는 못하다. Subgroup analysis에서

도 혈관침범 유무, 원격전이 유무에 따른 반응의 차이는 없다고 알려졌고, 약 60%의 환자가 기존에 다른 국소치

료 또는 외과적 절제술을 시행받았는데 이 환자들에서도 역시 치료 반응은 유사하다고 알려졌다. 치료의 부작용

으로 흔한 것은 수족 피부 반응(30.7%), 설사(59%) 등이며 대부분 용량 감량으로 조절 가능하다고 알려졌다.

이 중 grade 3 이상의 부작용은 설사 3%, 수족피부반응 3%였다(2007, ASCO). 따라서 sorafenib은 BCLC 병기

의 advanced stage의 환자들이 치료 대상이며, 기존의 표준 치료를 시행받다가 진행된 환자도 역시 치료 대상으

로 생각할 수 있다. B형간염바이러스가 주요 원인인 동양인 환자(일본 제외)에서도 비슷한 연구가 진행되었으

며, 중간 결과 분석에서 유의한 생존기간의 연장을 나타내어 윤리적 문제로 현재 무작위대조연구는 종료된

상태이다.

Erlotinib은 EGFR inhibitor로 38명의 환자를 대상으로 한 제 2상 연구에서 9%의 환자에서 객관적 반응, 50%

에서 안정 병변을 보였다. 대상 환자의 32%에서 6개월간 종양의 무진행 소견을 보였다. Median TTP은 3.2개월,

중앙 생존 기간은 13개월이었다. Grade 3 이상의 부작용이 61%의 환자에서 발생하였고 피부 발진(13%), 설사

(8%), 피로감(8%) 등의 순이었으며, 특히 Child B 등급의 환자에서 부작용의 발생이 흔하였다(70% vs. 22%).8

Bevacizumab은 VEGFR에 대한 항체로 제 2상 연구가 진행되었는데, 객관적 반응률은 10~12%였고, 43~64%

의 환자에서 안정 병변을 보였다. Median TTP도 6.5개월로 비교적 좋은 성적을 보였으나, 위장관 출혈이

이한주｜간세포암에서의 표적 치료

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6~10%의 환자에서 발생되었고, 1예(1/33)의 환자가 사망하였다(2006, ASCO; 2007, ASCO). 미국에서는 gem-

citabine, oxaliplatin, bevacizumab의 병합 요법에 대한 제 2상 연구가 시행되었고 객관적 반응률은 20%, 안정

병변이 27%의 환자에서 관찰되었고 median PFS 5.3개월, 중앙 생존 기간은 9.6개월이었다. 6개월 시점의 무진

행 생존율은 48%이었다. 하지만 병용 치료로 인해 grade 3 이상의 호중구 감소가 42%, 혈소판 감소는 9%의

환자에서 나타났고, 6%의 환자에서 상부위장관 출혈, 3%의 환자에서 소장 천공이 발생하였다.14

Sunitinib은 PDGFR, VEGFR, KIT, FLT3 등을 억제하는 multi-targeted agent로 항종양 효과 외에도 신생

혈관 생성을 억제하는 효과를 나타낸다. 37명의 유럽인을 대상으로 하였던 연구에서는 6주마다 일일 50 mg씩

4주간 투여하였는데, 46%의 환자에서 50% 이상의 종양 괴사가 나타났고, 객관적 반응률은 3%, 3개월 이상의

안정 병변은 35%에서 나타났다. 그러나 간세포암 환자에서는 비교적 부작용이 심하여 grade 3 이상의 혈소판

감소증(43%), 호중구 감소증(24%), 중증의 피로감(24%), 출혈(14%), 중추신경계 증상(24%) 등이 흔히 나타나며

연구 중 4예(11%)의 환자가 사망하였다. 사망 원인으로는 출혈, 뇌증, 간신 증후군 등이었다. 일일 37.5 mg을

4주간 투여하였던 미국 연구에서는(n=26) 객관적 반응률 4%, 안정 병변 38%로 치료 효과는 유럽에서의 연구에

서와 마찬가지였으나, grade 3 이상의 림프구 감소증, 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 피로감, 출혈 등의 빈도는

각각 15% 미만이었고, 치료 중 사망예는 1예였다. 무진행 생존기간은 4.1개월, 중앙 생존기간은 11.6개월이었다

(2007, ASCO).

이외에도 현재 gefitinib, cetuximab, lapatinib, thalidomide 등의 제 2상 연구가 있었는데, 무진행 생존기

간이나 TTP가 3개월 미만으로 아직 월등한 효과를 나타내고 있지는 못하다(2007, ASCO).

결 론

최근 분자생물학적 연구 기법의 발전으로 신호 전달 체계를 조절하는 소위 ‘targeted therapy’가 각광을 받고

있으나, 아직 환자의 생존 기간에 미치는 영향은 미미하다. 그럼에도 불구하고 필자의 견해로는 sorafenib 연구

는 몇 가지 큰 의미를 갖는다고 생각하는데, 첫째 그간 대부분의 무작위대조연구에서 문제점으로 지적되었던 ‘부

적절한 대상 선정’ 또는 ‘치료군과 대조군의 이질성’을 적절한 계층화로 통제하였다는 점이다. 이는 추후 연구에

서도 참조할 만한 사항이라고 생각된다. 둘째로는 간세포암에서도 새로운 ‘targeted agent’를 평가할 때 소위

‘객관적 반응’은 적절하지 못하다는 것을 실증적으로 증명하였다는 점이다. 세 번째로는 소위 ‘advanced stage’

또는 기존의 치료에 반응하지 않는 환자를 대상으로 한 치료제가 처음으로 인정받았다는 점이다. 이는 sorafenib

이라는 약물 자체에게도 의미 있지만, 그간 간세포암 치료제에 대한 연구에서 논란이 끊이지 않았던 ‘대조군’의

설정이 가능하게 되었다는 점에서 의의가 있다. 하지만 아직 문제점도 가지고 있는데, 먼저 sorafenib에 의한

생존 기간 연장 효과는 가격에 비하여 만족할만하지 않아 추후 새로운 약제나 병용 치료의 개발이 절실하다는

점이다. 둘째, sorafenib에 의한 중앙생존기간의 연장은 3개월 정도에 불과하기 때문에 소위 ‘advanced stage’

에 해당하는 환자들이 정말로 비슷한 생존기간을 갖는지에 대한 정확한 분석이 필요하다. 예를 들어 본원에서의

분석에 따르면 간세포암이 주문맥까지 침범한 경우와 우측 문맥이나 좌측 문맥만을 침범한 경우는 유의하게 생

존 기간의 차이를 보였다. 세번째로는 임상 연구에서는 소위 ‘measurable disease’ 또는 ‘target lesion’이 있는

경우만 대상 환자로 선정 가능하기 때문에 sorafenib이 임상적으로 주로 문제가 되는 침윤성 간세포암에서도

효과를 보일 수 있을지는 아직 미지수라는 점이다. 하지만, 이러한 문제점에도 불구하고 sorafenib은 일단

‘advanced stage’의 간세포암 환자에서 표준 치료로 자리잡을 가능성이 높고, 새로운 ‘targeted agent’는 지속

대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Systemic therapy

48

적으로 더욱 많이 개발될 것이므로 추후 새로운 약제들의 개발 동향과 임상 연구에 지속적인 관심을 기울어야

할 것으로 생각된다.

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대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Systemic therapy

49

자연살해세포 치료

한국생명공학연구원 줄기세포 연구단

최 인 표

Natural killer cell therapy

Inpyo Choi, M.D.

Stem Cell Research Center, Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology, Yusong, Taejon, Korea

자연살해세포는 면역세포 중 3번째로 많은 수를 가지고 있으며 말초혈액의 면역세포 중 약 10%가 자연살해세포

이다. 자연살해세포는 CD56과 CD16을 가지고 있으며 여러 암세포를 죽이는 기능을 가지고 있다. 자연살해세포의

활성은 여러 경로를 통해 나타낸다. 자연살해세포는 조혈줄기세포로부터 분화하는데 이에 관련하는 여러 가지 유

전자가 동정되었다. 이러한 유전자를 활용한 자연살해세포의 분화와 활성을 유도하고 활성화된 자연살해세포를

이용한 자연살해세포 치료법이 개발되고 있다.

색인단어: 자연살해세포, 분화, 활성, 세포치료법

Natural killer (NK) cells are a unique and the third most common subset of lymphocytes residing

in the marrow, spleen, and peripheral blood. Approximately 10% of lymphocytes in the peripheral blood

are NK cells. Phenotypically, NK cells are positive for CD56 and CD16 but negative for CD3.1-3 Unlike

T-cells, NK cells kill tumor cells and virally infected cells without previous stimulation and

MHC-restriction, and do not express clonally rearranged receptors. NK cell cytotoxicity involves

exocytosis of perforin- and granzyme-containing cytoplasmic granules,4 as well as FasL- and

TRAIL-mediated pathways.5 NK cells produce various cytokines, notably IFN-gamma, TNF-alpha,

GM-CSF, and IL-10.6 NK cells mediate important functions in innate immunity and are capable of

eliminating major histocompatibility complex (MHC) class I-deficient virus-infected cells and tumor

cells. In addition, NK cells are involved in many autoimmune diseases such as multiple sclerosis,

systemic lupus erythematosus, experimental autoimmune encephalomyelitis, and allograft rejection.

대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Systemic therapy

50

NK cells are derived from hematopoietic stem cells (HSCs) in the bone marrow (BM), which is the

main site of NK cell generation. The NK cell development from HSCs consists of multiple steps, which

are not yet completely defined, and requires growth and differentiation signals from stromal cells. In

the embryo, HSCs give rise to NK precursors (pNKs), which are found in the fetal thymus, blood,

spleen, and liver. In the adult, pNKs are mainly in the BM. pNKs are lineage-negative and charac-

terized by the presence of CD122 (IL-2 receptor β) and the absence of both NK1.1 and DX5 NK

markers. The murine pNKs are noncytolytic and do not produce large amounts of IFN-γ. Following

in vitro culture in the presence of IL-15 or IL-2, pNKs become NKR-P1 positive mature NK cells

(mNK; NK1.1+ NK in mice and CD161+ NK in human).

NK cells express various cell surface receptors, which are involved in the activation or inhibition

of NK cells, as well as cell adhesion. NK cells recognize MHC class I molecules via killer

immunoglobulin-like receptors (KIRs), many of which are inhibitory. Lack of engagement results in

target cell lysis.2 Efforts to utilize the biologic characteristics of NK cell in cancer therapeutics are

underway.7 In murine HCT experiements, Ruggeri et al8 showed that NK cells given after haploidentical

HCT decreased relapse of leukemia and enhanced donor cell engraftment, but did not cause GVHD. In

a study of Passweg et al,9 NK cells, negatively selected on the basis of lack of CD3 expression by

CliniMacs system, were given to 5 patients who had undergone T cell depleted haploidentical BMT and

subsequently experienced mixed chimerism (n=3), graft failure (n=1), or relapse (n=1). Median NK cell

dose was 1.61×107/kg (range, 0.21~2.2). Infusions were well tolerated and none developed GVHD.

Increase in donor chimerism was observed in a relatively small number of patients of 2 of 5 patients.

No effect was observed for the relapse of acute myelogenous leukemia. In addition, NK cell can be

generated in vitro from CD34+ hematopoietic stem cells.10

To analyze the genome scale expression pattern for NK differentiation, we performed SAGA for 4

different stages of NK development- HSC, pNK, mNK (-OP9), and mNK (+OP9). We set up the

database of 35,000 unigenes related to NK differentiation (Fig. 1). Among them, in vivo functions of

VDUP1 expressed in pNK and mNK were analyzed. We found VDUP1 is critical for NK development in

vivo and in vitro (Fig. 2).

Based on these observations, we have developed the efficient methods to expand and differentiate

mature NK cell in vitro. Using these mature NK cells differentiated from HSC, anti-tumor activity for

in vivo tumor models was tested. In vivo tests showed that mature NK cells eradicated tumors

efficiently. Furthermore, the optimized protocols for anti-NK cell therapy are now under investigation

to kill tumors with diverse NK repertoire.

최인표｜자연살해세포 치료

51

Figure 1. A comparison of surface molecule expression during NK cell differentiation. (A) Cells in the different stages during NK differentiation were prepared as described in Methods. Murine hematopoietic stem cells (HSCs) derived from BM cells were differentiated into NK precursors (pNK) in the presence of mouse SCF, IL-7, and Flt3L for 6 days. After the initiation of cultures of HSCs for 6 days, to generate mature NK cells, the cells were further cultured without (-OP9) or with OP9 (+OP9) stromal cells in the presence of mouse IL-15 for an additional 6 days. Purity from the indicated cells was determined by two-color flow cytometric analysis. The numbers in each quadrant represent the percentages of cells. (B) Differentiation of NK precursors into mature NK cells by coculture with OP9 stromal cells were analyzed for the expression of NK cell-associated surface markers. Open histograms represent staining with the antibodies specified, and close histograms represent control staining. (C) Total cytoplasmic RNA was isolated from each cell type, and RT-PCR was performed for the expression of representative NK cell-associated genes from cells in the different stages during NK cell differentiation.

Figure 2. NK defection in VDUP1-deficient mice. (A) Single cell suspensions from the spleen, bone marrow (BM) and lung of WT and VDUP1-/- mice were stained with FITC-conjugated anti-CD3 and PE-conjugated anti-NK1.1 as described in Experimental Procedures. The percentage of the NK cells was evaluated from the gated lymphocyte population. (B) To detect another surface marker expression for the NK cells, DX5 expression was analyzed from the gated lymphocyte population of BM and lymph nodes (LN) using FITC-conjugated anti-DX5 and PE-conjugated anti-CD3. (C) The different Ly49 and NKG2 receptor expression was analyzed from the gated lymphocyte population of splenocytes and BM cells. The results are a representative of at least another eight independent experiments with similar results.

대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Systemic therapy

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대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Local therapy

55

선형가속기를 이용한 간세포암의 방사선치료

서울대학교 의과대학 방사선종양학교실

지 의 규

Linear accelerator-based radiotherapy for hepatocellular carcinoma

Eui Kyu Chie, M.D.

Department of Radiation Oncology, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea

With the technological advances in radiation oncology such as 3-dimensional conformal radiotherapy and intensity-

modulated radiotherapy, more precise radiation delivery to tumor while sparing more normal tissue is now possible.

Image-guided radiotherapy enables further reduction of radiation to adjacent structures around tumor, and subsequent

dose escalation may lead to enhanced tumor control.

Hepatocellular carcinoma (HCC) had been considered not a suitable disease for radiotherapy because of low tolerance

of liver. However, high-dose radiotherapy to focal liver using aforementioned techniques can lead to improved local con-

trol. When combined with transcatheter arterial chemoembolization, radiotherapy for HCC has demonstrated favorable

outcomes either in the complementary or salvage setting. Recently, hypofractionated and stereotactic radiotherapy are

increasingly used for the treatment of HCC, based on the reported promising results. Portal vein thrombosis and lymph

node metastasis also showed improved treatment result with radiotherapy.

For unresectable lesions or those combined with tumor thrombosis and/or regional metastasis, modern radiotherapy

could improve treatment outcome with acceptable toxicity.

Key words: Hepatocellular carcinoma; Radiotherapy

서 론

간세포암의 가장 효과적인 근치적 치료는 수술적 절제 혹은 간이식이지만, 이들 수술적 치료가 가능한 환자는

전체의 20% 정도에 불과하며, 나머지는 대부분 진행성 병변이나 저하된 간기능으로 인해 비수술적 치료를 받게

된다. 비수술적 치료에는 간동맥화학색전술(transcatheter arterial chemoembolization,TACE), 경피적 에탄

올주입술(percutaneous ethanol injection), 고주파절제술(radiofrequency ablation), 방사선치료 등이 있으

대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Local therapy

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며, 이 중 방사선치료는 과거에 극히 제한적으로 이용되었다. 이는 전체 간의 견딤선량(tolerance dose)이 30

Gy 정도로 낮기 때문에 불충분한 선량의 방사선이 흔히 처방되었고, 따라서 그 치료 결과가 만족스럽지 않았기

때문이다. 그러나 3차원 입체조형 방사선치료(3-dimensional conformal radiotherapy) 등 방사선치료 기술이

발전함에 따라 국소 간에 대한 고선량의 방사선치료가 가능해졌고, 간세포암에서도 방사선치료가 적극적으로 시

도되고 있다.

1. 방사선치료의 발전

방사선치료는 1895년 X-선이 발견된 직후부터 임상에 적용되기 시작하여, 1950년대에 선형가속기가 개발되

면서 괄목할만한 성장을 보였다. 특히 1980~90년대에 들어서는 컴퓨터기술의 발전과 더불어 비약적인 발전을

하고 있다. 컴퓨터단층촬영영상을 기반으로 하는 3차원 입체조형 방사선치료가 도입되면서 정상조직에 조사되는

방사선량을 최소화하고 암세포에는 보다 많은 방사선을 조사할 수 있게 되었고, 뒤이어 개발된 세기조절 방사선

치료(intensity-modulated radiotherapy, IMRT)는 정상조직에 전달되는 방사선량을 선택적으로 조절하여 방

사선치료의 부작용을 한층 더 줄일 수 있게 되었다. 최근에는 종양 및 정상조직의 위치를 매 치료 시마다 확인하

거나, 호흡 등에 의한 종양의 움직임을 분석하여 종양을 추적하며 치료하는 영상유도 방사선치료(image-guided

radiotherapy, IGRT)가 도입되어 보다 정밀한 치료가 가능해졌다.

간은 위장, 소장, 십이지장 등 방사선에 민감한 장기가 인접하여 치료계획에 주의를 요하며, 이 경우 세기조절

방사선치료가 도움이 될 것으로 보인다. 그러나 간은 호흡운동에 따라 움직이므로, 움직임을 고려하여 방사선치

료의 범위를 크게 하면 치료 부작용이 증가한다는 문제가 발생하게 된다. 이를 해결하기 위하여 호흡운동을 최소

화하거나, 호흡의 일정한 주기에만 방사선을 조사하거나, 종양을 추적하며 방사선을 조사하는 방법 등이 이용되

고 있다. 따라서 세기조절 방사선치료를 영상유도 기술과 접목하면 정상조직에 조사되는 방사선량을 감소시키면

서 호흡운동으로 인한 움직임만큼 치료 범위를 더 줄이는 것이 가능해지고, 결과적으로 종양에 대한 방사선량을

증가시켜 치료 효과를 높일 수 있을 것으로 기대하고 있다.

2. 원발성 간세포암의 방사선치료

원발성 간세포암의 방사선치료는 특히 TACE와 병용하는 경우가 많은데, 이는 TACE가 간세포암의 비수술적

치료법으로 널리 이용되고 있을 뿐만 아니라, TACE로는 종양의 완전한 괴사를 기대하기 어려운 경우가 많기

때문에 TACE 후 종양의 변연에 위치한 잔여 암세포를 방사선치료로 해결할 수 있을 것이라는 이론적 배경에

근거하기도 한다. TACE와 방사선치료의 병용요법은 TACE 때 주입한 항암화학제제가 방사선민감제(radio-

sensitizer)로 작용할 수 있고, TACE로 인해 종양의 범위를 보다 정확하게 파악할 수 있다는 장점이 있으나,

TACE의 시행으로 인해 저산소상태(hypoxia)에 있는 암세포의 분율이 증가한다는 점은 단점으로 작용할 수 있

겠다.

Seong 등은 30명의 간세포암 환자를 대상으로 TACE와 국소 방사선치료를 병용한 치료 결과를 발표하였고,

반응률(response rate)은 63.3%, 중앙생존기간(median survival time)은 17개월이었다.1 이외에도 Li 등과

Zhou 등이 TACE와 방사선치료의 병용으로 각각 24개월 및 17개월의 생존기간을 보고한 바 있다.2,3

TACE 시행 후 잔여 병변이 남아있거나 재발 소견을 보인 경우를 대상으로 한 연구 결과도 잇따라 보고되었는

데, 특히 Shim 등은 TACE시행 후 잔여 병변에 대해 방사선치료를 추가한 군과 TACE를 반복 시행한 군을 후향

적으로 비교하였을 때, 방사선치료군의 생존율이 유의하게 높았으며(2년 생존율 36.8% vs. 14.3%, p=0.001),

지의규｜선형가속기를 이용한 간세포암의 방사선치료

57

Table 1. Outcomes of radiotherapy after failed or incomplete TACE for hepatocellular carcinoma

Author Aim No. of pts Dose (Gy) RR (%) 2-yr OS (%)

Seong5 Salvage 27 39.6-60 66.7 58.1

Park*6 Salvage 59 30-55 66.1 47.1

Zeng†7 Complementary 54 36-60 76.0 42.3

Shim4 Complementary 38 36-59.4 65.8 36.8

Oh8 Complementary 40 54 (median) 62.8 70.1‡

OS, overall survival estimated from the date of diagnosis; RR, response rate*48 of 59 patients received salvage radiotherapy after failed TACE.†49 of 54 patients received complementary radiotherapy after incomplete TACE.‡One-year survival rate

이는 종양의 크기가 클수록 뚜렷해지는 경향을 보였다.4 그 외 여러 연구들의 결과를 종합하여 보면, 반응률은

62.8~76.0%였고, 2년 생존율은 36.8~58.1%였다(표 1).5-8

한편, 앞서의 연구들이 1.8~3 Gy의 분할선량(fraction size)을 이용한 데 반해, 최근에는 분할선량을 증가시

켜 치료 효과를 높이고 환자들의 편의를 증대시키려는 시도가 이어지고 있다. Wu 등은 TACE 시행 후 3차원

입체조형 방사선치료 기술을 이용하여 48~60 Gy를 4~8 Gy씩 8~12회에 나누어 조사하였는데, 이는 2 Gy의

분할선량으로 환산하면 56~87.5 Gy에 해당하는 선량이며, 그 결과 90.5%의 반응률 및 25개월의 중앙 생존기간

을 보고한 바 있다.9 최근에는 일 회당 고선량의 방사선을, 전신 정위적 고정틀(stereotactic body frame)을 이

용하여 보다 정확하게 조사하는 정위적 방사선치료(stereotactic radiotherapy)가 간세포암에서도 시행되고 있

다. 특히 영상유도 기술이 도입되면서 전신 정위적 고정틀 없이도 정확한 치료가 가능하게 되었다. Tse 등은

다양한 크기의(9~1,913 mL, 중앙값 173 mL) 원발성 간세포암(31명) 및 간내 담관암(intrahepatic cholangio-

carcinoma, 10명) 환자를 대상으로 24~54 Gy를 6회에 나누어 조사하는 1상 연구의 결과를 발표하였는데, 반응

률은 49%이었고 중앙생존기간은 13.4개월이었다.10

3. 문맥혈전증의 방사선치료

간세포암에서 흔히 동반되는 문맥혈전증(portal vein thrombosis)은 위장관 출혈이나 복수와 같은 문맥고혈

압 증상을 동반할 수 있고, 간내 파종(dissemination)이 이어지거나 혈전증 자체가 진행하여 간부전(liver

failure)이 유발될 수 있다. 주간문맥(main portal vein)을 침범한 문맥혈전증에서도 TACE가 안전하게 시행될

수 있다는 일부의 보고가 있지만,11 일반적으로는 허혈성(ischemic) 간부전의 위험을 우려하여 잘 시행되지 않고

있다. 치료를 시행하지 않고 경과관찰 시에는 중앙 생존기간이 3개월 미만으로 알려져 있고,12 동맥 내 항암화학

요법으로 10개월까지 연장됨이 보고되고 있으나, 도관(catheter)의 폐쇄, 패혈증 등의 부작용이 문제가 된다.13,14

Yamada 등은 혈전이 제 1분지에 위치한 환자를 대상으로 원발성 종양에 대하여 TACE를 시행한 후 혈전에만

방사선치료를 시행하는 전향적 연구를 진행하여 57.9%의 반응률을 보고하였다.15 Zeng 등은 문맥혈전증 혹은

하대정맥혈전증을 동반한 158명의 간세포암 환자를 대상으로 방사선치료의 효과를 분석하였고, 경과관찰이나

TACE, 혹은 절제술 등 비방사선치료군에 비해 방사선치료군의 성적이 우월함을 보였다(중앙생존기간 4개월 vs.

8개월, p<0.001).16 그 외의 연구들은 대부분 단일 기관의 방사선치료 성적을 후향적으로 분석한 결과들이고,

약 40~60%의 반응률과 5~11개월의 중앙생존기간을 보이고 있다(표 2).17-21

대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Local therapy

58

Table 2. Outcomes of radiotherapy for portal vein thrombosis from hepatocellular carcinoma

Author No. of pts Dose (Gy) RR (%) MST (mo)

Ishikura17 20 50 50.0 5.3

Yamada15 19 46-60 57.9 7

Zeng16 44 36-60 45.5 8

Kim18 59 30-54 45.8 10.7

Kim19 41 44-54 39.0 9.2

Kim20 70 40-60 47.1 11

Toya21 38 17.5-50.4 44.7 9.6

MST, median survival time; RR, response rate

Table 3. Outcomes of radiotherapy for abdominal lymph node metastasis from hepatocellular carcinoma

Author No. of pts Dose (Gy) RR (%) MST (mo)

Yoon*24 51 30-51 75 7

Zeng23 62 40-60 96.8 9

Park25 45 30-55 87.5 7

Yamashita†26 28 46-60 82 NA

MST, median survival time from the first day of radiotherapy; NA, not available; RR, response rate*3 of 51 patients had extra-abdominal lymph node metastasis.†11 of 28 patients had extra-abdominal lymph node metastasis.

4. 림프절 전이의 방사선치료

간세포암에서 복부 림프절 전이는 비교적 드물어 최근에 보고된 빈도는 5.1%이다.22 그러나 TACE나 경피적

에탄올주입술 등과 같은 다른 비수술적 치료법이 적용되기 힘들고, 진행할 경우 통증을 유발하거나 폐쇄증상을

일으켜 삶의 질을 저하시키고 이로 인해 결국 사망에 이르게 되기도 한다. Zeng 등은 림프절 전이를 동반한 125

명의 간세포암 환자를 대상으로 방사선치료의 효과를 분석하였고, 비방사선치료군에 비해 방사선치료군의 성적

이 우월함을 보였다(중앙생존기간 3.3개월 vs. 9.4개월, p<0.001). 또한 비방사선치료군의 43.5%가 림프절 전이

에 의한 합병증으로 사망한 데 반해, 방사선치료군에서는 그 비율이 8%에 그쳐 림프절 전이 치료의 중요성을

보여주기도 하였다.23 다른 후향적 연구들에서도 방사선치료는 75~87.5%의 반응률과 7개월의 중앙생존기간을

보이고 있다(표 3).24-26

결 론

간세포암이 진행성 병변이거나 간기능이 저하되어 수술적 치료가 불가능할 경우, 혹은 문맥혈전증이나 림프절

전이가 있을 때 방사선치료는 효과적인 비수술적 치료법으로 이용될 수 있다. 최근 방사선치료 기술의 발전으로

주변 정상조직에 도달하는 방사선량은 줄이면서 종양에 대한 방사선량은 더욱 증가시킬 수 있게 되었고, 이는

부작용의 감소와 함께 치료 성적의 향상으로 이어질 수 있을 것이다.

지의규｜선형가속기를 이용한 간세포암의 방사선치료

59

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대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Local therapy

61

간암의 토모테라피 치료

연세대학교 의과대학 방사선종양학교실

이익재․성진실

The application of tomotherapy for liver tumor

Ik Jae Lee, M.D., Jinsil Seong, M.D. Ph.D.

Department of Radiation Oncology, Yonsei University Health System, Seoul, Korea

The development of intensity modulated radiotherapy (IMRT) has enhanced the delivery of high doses to the target

volume with substantial dose reduction to the critical organs. Compared to the linear accelerator-based IMRT, helical

tomotherapy better protects normal tissues while applying better dose uniformity to tumors. It also helps clinicians reduce

high-dose exposure of healthy tissue by correcting for daily motion of target and patient through its megavoltage

computed tomography (MVCT) scan and better deliver conformal IMRT by using a rotating multileaf collimator from

any angle in a 360-degree rotation.

In dosimetric comparison study, we were able to achieve better dose conformity, homogeneity and dose gradient in

helical tomotherapy for HCC. There are some limitations such as setup errors, liver motions and geometrical deformation

by respiration for HCC patients undergoing IMRT. Through setup error data and tumor margin shift data, we verified

the various motion patterns according to the liver tumor locations using MVCT. Mean values did not show significant

results, but patient-specific geometric variations due to internal target motions and daily setup errors were more important

than population average motion.

Our study also suggested helical tomotherapy was effective for symptom palliation in liver tumor patients with multiple

metastatic diseases. Evaluation of helical tomotherapy for HCC patients will require more clinical protocols to assess the

outcomes.

Key words: Helical tomotherapy; Hepatocellular carcinoma: Radiotherapy

서 론

방사선의 세기를 조절하여 정상조직을 보호하며 종양에는 충분한 방사선 선량의 분포를 최적화하는 방사선치

료 기법인 세기조절방사선치료(intensity modulated radiotherapy, IMRT)는 방사선치료 분야에서 획기적인 기

대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Local therapy

62

Figure 1. Megavoltage CT (MVCT) scan and image fusion with simulation CT. (A) MVCT image, (B) simulation CT, (C) fusion image of MVCT and simulation CT.

술이다. 지금까지 시행된 대부분의 IMRT는 선형가속기 기반의 IMRT에 의해 이루어졌으나, 최근 megavoltage

computed tomography (MVCT) image와 dynamic arc 치료를 결합하여 만든 새로운 형태의 IMRT인 토모테라

피가 도입되어 활발히 이용되고 있다.1,2 토모테라피는 MVCT를 이용하여 치료 시마다 종양의 위치를 확인하여

치료의 오차를 최소화 할 수 있는 영상유도 방사선치료(image-guided radiotherapy: IGRT)를 구현할 수 있고,3

기존방사선 장비로 치료가 어려웠던 고형암, 척추종양, 다발성 원발성암, 전이암, 재발암 등 암이 여러 군데에

흩어져 있는 경우에도 한 번에 모든 부위를 포함시킬 수 있다. 또한 종양의 모양이 불규칙하거나 치료 부위가

넓은 경우에도 종양부위만 집중적으로 치료가 가능하며, 뇌종양이나 체부에 대한 방사선 수술도 수행할 수 있는

장점을 가지고 있다. 종축으로 긴 표적체적을 한 번에 치료할 수 있어 불필요한 방사선치료 조사야 접면(junc-

tion)을 없앨 수 있다는 장점도 있다.

토모테라피의 과정

매 치료마다 치료시작에 앞서 CT 모의치료기술(CT simulation)로 환자의 내부영상을 찍어 소프트웨어를 이용

해서 치료하고자 하는 병소의 종양과 함께 방사선에 민감한 주위의 정상 장기나 구조물의 형태를 정밀하게 그려

낸다. 선택된 종양주위에 치료목적으로 조사해야 할 방사선의 양을 결정하며 주위 정상 조직들에 허용할 만큼의

피폭양을 함께 결정하면 토모시스템의 컴퓨터는 처방해놓은 수치에 의해 최대한 근접하도록 방사선의 형태와

위치, 강도를 계산한다. 치료시의 오차를 줄이기 위해 치료 전에 토모테라피에 내장된 MVCT로 얻은 이미지와

simulation CT의 이미지를 융합시켜 정확한 표적의 위치를 확인하고 종양의 크기와 위치 등을 고려하여 영상유

도 방사선치료를 한다(그림 1). 방사선 발생장치가 360도 회전하면서 방사선의 세기와 모양, 크기가 연속적으로

컴퓨터에 의해 조작되며 동시에 환자의 침대가 이동하며 360도 방향으로 나선형의 방사선 조사가 이루어진다.

이익재․성진실｜간암의 토모테라피 치료

63

Figure 2. Dosimetric comparison of 3D-CRT, linac based-IMRT (L-IMRT), and tomotherapy (TOMO).

간종양의 토모테라피

CT simulation의 보편화와 함께 3차원 입체조형방사선치료(3-dimensional conformal radiotherapy: 3D-

CRT) 기술이 발달하면서 간암에 방사선치료를 적용하는 것이 더욱 정확하고 용이하게 되었고, 최근 여러 문헌에

서는 3D-CRT에 대한 결과들이 보고되고 있다.4-7 IMRT의 도입으로 종양에 방사선 조사량을 높이는 동시에 정

상 조직이 받는 방사선을 최소한으로 제한하는 것이 가능하게 되었으나, Cheng 등에 의하면 7방향 이상의 방사

선 조사야로 인해 정상 간 전체에 조사되는 평균 간선량이 3D-CRT에 비해 증가되었다고 보고하였다.8

토모테라피의 선량 분포 비교

최근의 문헌들에서 토모테라피가 여러 종류의 암에서 기존의 3D-CRT나 IMRT에 비해서 선량분포의 우수성

을 보여주고 있다.9-11 토모테라피의 특성인 나선형의 방사선 조사가 되는 시스템이 이러한 우수성을 보여주게

된다. 하지만 앞서 언급하였듯이 IMRT처럼 간종양에서 토모테라피의 적용 시 평균 간선량이 증가될 가능성이

있다. 평균 간선량의 증가는 간경화와 같이 만성 간질환을 가지고 있는 환자들에게는 방사선간질환(radiation-

induced liver disease) 발생의 위험성이 더 높아질 수 있다. 본 기관에서는 간종양의 위치에 따른 토모테라피의

선량 분포에 대해 3D-CRT와 기존의 IMRT와 비교하였다(그림 2). 3D-CRT나 IMRT에 비해 토모테라피에서 선

량분포의 일치도(conformity index)와 균질도(homogeneity index)가 통계학적으로 의미 있게 향상되었다(p=

0.00 and 0.00, respectively). 또한 토모테라피는 정상간조직과 주변 장기조직인 위(stomach)에 고선량이 조

사되는 체적을 효과적으로 감소시켜 주었다. 그러나 토모테라피도 IMRT와 같이 전체 평균 정상 간선량과 위

대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Local therapy

64

Figure 3. Dose-volume histograms comparison of 3D-CRT, non-coplanar IMRT (NC-IMRT), and tomotherapy (TOMO) for patient with HCC in S4 and S5-6 (separated lesions).

선량이 3D-CRT에 비해 증가되는 양상이었다.

본 연구팀은 IMRT의 정상조직의 보호의 장점을 살리고 정상 간의 평균 선량이 증가하는 단점을 보호하기 위

해 기존의 IMRT에서 사용하였던 동일평면(coplanar)의 조사야에 비동일평면(non-coplanar) 조사야를 조합하

여(non-coplanar IMRT, NC-IMRT) 선량분석을 비교 하였다. 비동일평면 IMRT의 경우 정상간의 평균 방사선

선량은 비슷하면서 좌엽의 간종괴에서 위(stomach)를 좀 더 보호할 수 있었고, 간종괴가 좌우엽으로 있는 경우

에서도 인접정상 장기인 위(stomach)와 신장(kidney)을 효과적으로 보호하였다(그림 3). 따라서 토모테라피가

선량의 균질도에서는 우수하지만 간종괴의 위치와 정상 간의 선량을 고려하여 적용하는 것이 필요하다.

셋업오차 분석 및 종양 위치의 변화 양상

방사선치료 기술의 발달로 고정밀 방사선치료가 가능해졌지만 호흡 시 움직이는 간의 특성 때문에 원하는 선

량을 주는 데 제약이 있어 환자셋업오차에 의한 PTV (Planning Target Volume) 여백 설정뿐만 아니라 분할치

료 당시와 분할치료 간 호흡에 의한 간의 움직임도 각각 함께 반영해야 하는 문제가 남아 있는 상태이다.

호흡에 의한 간의 움직임의 경우 주로 횡격막의 상하 움직임을 확인하여 이에 준하는 여백을 전, 후, 좌, 우로

반영하는 것이 일반적인 PTV 도해 방법이었다.12,13 최근 토모테라피가 도입되어 활발한 치료를 시행하고 있고

자체 내장된 MVCT 영상 융합 기능을 이용하여 셋업오차 보정에 유용하게 이용되고 있다.14 본 원에서는 2006년

4월부터 2007년 8월까지 간종양에 토모테라피를 받은 환자 26명을 대상으로 치료 시작 후 10회까지 매회 치료시

의 MVCT 영상을 분석하였다. 간종양의 위치별 변화 양상을 보기 위하여 종양 위치를 Couinaud’s proposal을

기준으로 1군(S1), 2군(S2, S3, S4), 3군(S5, S6), 4군(S7, S8)으로 나누어 각 군별 위치 변화양상을 비교하였다.

이익재․성진실｜간암의 토모테라피 치료

65

Figure 4. The HCC case treated with tomotherapy. (A) tomotherapy plan, (B) liver CT image before tomotherapy, (C) liver CT image 8 months after tomotherapy, (D) serial changes of AFP, PIVKA-II.

MVCT를 통해 알아본 평균 셋업오차는 각각 0.45±2.04 mm (left-right), 0.97±4.06 mm (cranial-caudal),

8.38±4.67 mm (anterior-posterior) 이었다. 종양 위치에 따른 위치변화양상은 각 군별 관련성보다는 환자의

개별적 특성이 중요한 인자인 것으로 나타난 가운데 2군이 전방 바깥쪽으로 2.80 mm, 좌측 안쪽으로 2.23 mm

차이를 나타내어 1, 3, 4군에 비해 특징적인 경향을 보였고, 4군은 전, 후, 좌, 우 차이의 편차가 심했으며 1,

2, 3군 모두 후방으로의 위치 변화는 1 mm 전후로 적은 값을 갖는 경향성을 나타내었다.

아직까지 간종양에 대한 방사선치료시 MVCT에 의한 영상유도는 어려움이 있는 것이 사실이다. MVCT 영상유

도시 간종양은 물론 TACE 후 리피오돌 침착, 수술시 클립핑 등이 확인하기 어려운 상태였다. 차후에 다른 방안

으로 방사선 비투과 기준표식자(radio-opaque fiducial marker insertion)나 진단용 대조 표준컴퓨터단층촬영

(diagnostic control CT)에 대한 연구가 함께 필요하리라고 본다.15 Balter 등은 간종양의 방사선치료에서 간의

기하학적 불확실성에 대한 적절한 접근 방법과 이의 중요성을 언급한 바 있는데 개별 환자의 특이적 정보와 개체

군에 기반한 값의 차이가 있으므로 이의 적절한 절충 및 개별화된 치료가 중요함을 언급하였다.16

간암환자에서의 토모테라피 적용

본원에서는 절제불가능한 간암환자에서 종양이 주변 정상장기에 근접한 경우 정상장기를 효과적으로 보호하

면서 방사선 선량을 높이기 위한 연구로 정상간의 정상조직 합병증확률(normal tissue complication proba-

bility, NTCP)을 고려하여 임상연구가 진행되고 있다. 그림 4는 토모테라피를 받은 환자의 예로 2008년 4월 현

재까지 무병상태를 보여주고 있다.

대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Local therapy

66

토모테라피는 암이 여러 군데에 흩어져 있어 기존방사선 장비로 치료가 어려웠던 다발성 전이암에도 한 번에

모든 부위를 포함시킬 수 있고, 종축으로 긴 표적체적을 한 번에 치료 할 수 있다는 장점도 있다. 본 기관에서는

모두 9명의 다발성 전이를 가진 간암환자들이 토모테라피를 시행 받았다. 원발성 간암환자가 모두 7명이었고,

2명은 간내담도암 환자였고, 이전에 방사선치료를 받았던 부위에 다시 토모테라피가 시행된 환자는 2명이었다.

환자 분포는 골전이가 4명으로 가장 많았고, 림프절 전이가 2명, 폐전이가 2명, 그리고 복강 내 전이 환자가 1명

이었다. 통증 경감은 모두 6명(66.7%)에서 효과가 있었다. 토모테라피의 치료 시간은 평균 18분(5분 20초~29분

36초)이었다. 방사선치료의 세로축 범위는 10.6 cm에서 55.4 cm (평균 39.8 cm)이었다. 토모테라피 시행 중

독성은 3기의 백혈구 감소증이 2명에서 발생하였고 2기의 백혈구 감소증은 1명이었다.

맺음말

간종양의 방사선치료에 있어 토모테라피 등의 최신 방사선치료 기기의 도입으로 종양의 국소제어율의 증가와

주변의 정상조직에 대한 부작용 감소가 가능해졌다. 그리고 간종양에 토모테라피를 적용할 때 MVCT를 이용하여

종양 위치에 따른 움직임을 확인하여 치료계획 시 적절한 여백을 설정한다면 향후 간종양의 정밀 방사선치료를

구현하는데 유익한 정보를 제공할 수 있을 것이다.

하지만 아직 간종양에 대한 토모테라피의 치료 성적이 없는 상태로 향후 임상연구결과를 통한 검증이 필요하

리라 생각된다.

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대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Local therapy

68

원발성 간세포암 환자에서

정방위형 방사선수술 사이버나이프의 치료

가톨릭대학교 의과대학 내과학교실

배 시 현

CyberKnife stereotactic radiosurgery therapy for the patients with

primary hepatocellular carcinoma including portal vein tumor thrombi

Si Hyun Bae, M.D.

Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea

Radiotherapy, as a therapeutic option, has a limited role for the treatment of HCC, because of the low efficacy of

radiation for tumor control as well as the low tolerance of the liver to RT of tumoricidal dose. With the conventional

RT, it is not possible to deliver a high radiation dose to a treatment volume in a short time, without also irradiating

some normal hepatic tissue. However, modern techniques in conformal radiotherapy during the last decade have allowed

local radiation to the liver to be performed safely, and yielded promising results for hepatocellular carcinoma.

Hypofractionated stereotactic radiosurgery (SRS, CyberKnife) is a modality that can deliver a high dose of radiation in

a short time to well defined hepatic tumor sites, and there is a rapid dose fall off gradient encompassing tumors. SRS,

for benign and malignant diseases, was initially used only for intracranial lesions. With the advent of advanced imaging

techniques and robotic image-guided radiation technologies, Cyberknife has extended highly conformal radiosurgery to

extracranial SRS applications and is now being extended to the patients with hepatocellular carcinoma. In this article,

the indication, efficacy and complication of CyberKnife for HCC will be discussed.

서 론

정위적 방사선 수술이란 수술적 절제술과 달리 전신마취가 필요없고, 출혈이 동반되는 외과용 칼 등을 사용하

지 않아 통증이 전혀 없으면서, 3차원 영상유도 기술과 치료용 고성능 컴퓨터로 조정되는 초정밀 로봇을 사용하

여 고용량의 방사선을 정확하고, 안전하게 투여하여 수술과 같은 효과를 내는 최첨단 방사선 치료 방법이다. 방

사선 수술 전용장비로는 감마나이프와 사이버나이프 등이 있다. 감마나이프는 뇌 이외의 신체 부위를 치료하는

배시현｜원발성 간세포암 환자에서 정방위형 방사선수술 사이버나이프의 치료

69

Figure 1. Therapeutic planning of CyberKnife stereotactic radiosurgery

데 한계점을 보이므로 이점을 보완한 사이버나이프가 개발되었다.1-5 사이버나이프의 장점은 dynamic tracking

system 영상추적장치를 이용하여, 신체 골격을 좌표로 하는 전혀 새로운 접근 방식의 방사선 수술시스템으로,

환자의 신체 어느 부위에 있는 병변에 대해서도 방사선 수술을 제공할 수 있다는 점이다(그림 1). 최근 국내에

도입된 4세대 사이버나이프는 호흡동조 방사선치료를 위한 Synchrony라는 장치가 부착되어 있다. 이는 3세대

사이버나이프처럼 표지자 금침을 간 내 삽입할 필요없이, 환자의 체표면에 마커를 부착시켜 호흡 정도를 감지할

수 있는 장치를 통해 사이버나이프에 연동시킴으로써 환자 호흡주기를 예측하고, 그에 맞추어 실시간으로 로봇

팔의 위치를 보정하면서 목표물을 추적 치료하는 진보된 사이버나이프이다.

본 강좌에서는 최근에 간세포암종 치료에 도입된 사이버나이프의 적응증, 효능 및 부작용에 대해 알아보고자

한다.

본 론

1. 사이버 나이프 치료의 원리와 적응증

사이버나이프 치료는 양자투사와 같이 간세포암종 세포에 고선량의 방사선을 조사하면서, 주변 간경변조직에

는 방사선 조사를 최소화할 수 있다. 구조는 방사선을 방출하는 선형 가속기와 여섯 부위의 관절로 연결된 로봇

축으로 구성되어 5 cm 이내의 공모양이 가장 좋은 치료 대상이다. 그 이상을 넘어서는 경우 간세포암종내 방사선

조사량이 감소하므로 치료효과가 감소된다. 약 4,000 cGy의 조사를 위해 4~5주 정도의 오랜 치료시간이 소요되

는 기존의 방사선 치료와 달리 사이버나이프는 3일에 걸쳐 5,000 cGy 정도가 집중적으로 조사되므로, 특히 결절

형 간세포암종에 치료효과가 뚜렷하다.

사이버나이프의 적응증은 크기가 작은 단일 결절인 경우 효과가 우수하다. 또한 CT영상을 통해 치료부위를

설정하므로, 반복적 간동맥화학색전술로 치료가 안 되는 종괴의 가장자리 부위 및 고주파 소작술 접근이 어려운

대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Local therapy

70

Table 1. Patient characteristics at the time of CyberKnife

Charateristics N=68

Age (years, mean ± SD) 58.9±11.9

Sex (male:female) 51:17

Causes of HCC HBV/HCV/Alcohol/others 48/11/3/6

ECOG performance 0/1/2 36/25/7

Child-Pugh classificaiton A/B/C 60/6/2

Intrahepatic tumor size (mean ± SD) 4.3±2.9

Initial tumor volume (mean ± SD) 31.7±32.8

Tumor type Nodular/infilatrative/massive 50/15/3

Tumor numberSingle/multiple 39/29

Initial AFP (mean ± SD) 173.0±268.9

Portal vein thrombosis Presence/absence 18/50

AJCC stage I/II/IIIa/IV 26/20/16/6

Previous therapyNo treatment Transarterial chemotherapyLoco-regional therapiesTAC + locaregional therpies TAC + surgical resection

1229 122 4

HCC, hepatocellular carcinoma; HBV, hepatitis B virus; HCV, hepatitis C virus; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; AFP, α-fetoprotein; AJCC, American Joint Committee on Cancer staging system (6th edition)

병소(1분절 또는 4분절)에 대한 국소치료에 효과적이며, 문맥침습 간세포암종, 임프절 전이 및 부신전이 등 기존

치료법으로 치료가 어려운 부위에도 효과적이다. 단점은 고가의 비용, 삼차원적으로 치료부위 추적을 위한 표지

자로 간 내 3~4개의 금침 삽입이 필요하며, 한 번 치료에 한 개 만의 결절만 치료할 수 있어, 다발성인 경우

재치료를 위한 추가비용 부담과 과다한 방사선 노출의 위험이 있다는 점이다. 또한, 간세포암종이 식도, 십이지

장, 위 등에 연접해있는 경우 방사선유발 장염, 궤양 또는 천공을 일으킬 수 있으며, 비대상성 간경변증 환자를

치료할 경우 간부전이 유발되기도 한다. 그러므로 사이버나이프의 적응증은 비교적 간기능이 좋은 환자에서 기

존의 국소치료법으로 실패한 5 cm 이내의 단일결절 간세포암종, 문맥침습 간세포암종, 원발 간세포암종 치료

후 간외 단일 전이된 경우들이 대상이 될 것이다.1-5 그러나 기존의 국소치료법과 무작위 비교 연구가 없으므로,

다른 치료법과 비교 연구를 통한 치료반응 및 생존율에 대한 임상연구를 통해 적합한 가이드라인의 제시가 필요

할 것으로 생각된다.

2. 사이버 나이프의 치료 반응

2004년 3월부터 2007년 4월까지 강남성모병원 사이버나이프센터에서 간세포암종 또는 간문맥침습 진행성 간

세포암종 68명을 대상으로 시행한 사이버나이프 치료의 치료반응을 분석하였다. 치료 반응 평가를 위해 사이버

배시현｜원발성 간세포암 환자에서 정방위형 방사선수술 사이버나이프의 치료

71

Table 2. Treatment response to Cyberknife

In-field response Overall response

Treatment response (%)

CR 34 (50.0) 29 (42.6)

PR 14 (20.6) 1 (1.5)

SD 9 (13.2) 2 (2.9)

PD 11 (16.2) 36 (52.9)

FU Interval (median, days) 123.5 (18-491)* 627 (40-1474)

Response to intrahepatic treatment

CR 31 (58.5) 26 (49.1)

PR 10 (18.9) 1 (1.9)

SD 5 (9.4) 2 (3.8)

PD 7 (13.2) 24 (45.3)

Response to PVTT treatment (%)

CR 3 (20.0) 3 (20.0)

PR 4 (26.7) 0

SD 4 (26.7) 0

PD 4 (26.7) 12 (80.0)

CR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease; PD, progressive disease; PVTT, portal vein tumor thrombi; *, days from cyberknife treatment to CR+PR.

Table 3. Treatment response to the size in the intrahepatic HCC group (N=53)

0~2 cm (N=14) 0~3 cm (N=29) 0~5 cm (N=45) >5 cm (N=8)

In-field response (%)

CR 10 (71.4) 21 (72.4) 30 (66.7) 1 (12.5)

PR 0 3 (10.3) 8 (17.8) 2 (25.0)

SD 1 (7.1) 2 (6.9) 3 (6.7) 2 (25.0)

PD 3 (21.4) 3 (10.3) 4 (8.9) 3 (37.5)

Overall response (%)

CR 9 (64.3) 17 (58.6) 25 (55.6) 1 (12.5)

PR 0 0 1 (2.2) 0

SD 0 0 0 2 (25.0)

PD 5 (35.7) 12 (41.4) 19 (42.2) 5 (63.5)

CR, complete remission; PR, partial response; SD, stable disease; PD, progressive disease

나이프를 치료 후 1~2개월 간격으로 복부전산화단층촬영과 혈청알파태아단백(AFP)을 측정하였다.

대상 환자들의 구성은 기존 치료방법으로 치료에 실패한 환자가 56명(82%), 신환 중 고령 등의 이유로 사이버

치료를 원하거나 국소치료로 접근이 어려운 경우가 12명(18%)이었다. 간실질 간세포암종군(n=53)과 간문맥침습

간세포암종군(n=15) 두 군으로 나누어 분석하였다. 환자의 특성은 표 1과 같다.

사이버나이프 치료법의 치료 반응을 국소치료법으로 치료받은 부위의 치료반응(in-field objective res-

ponse)과 방사선 조사 이외 부위를 포함한 종합적 치료반응(overall objective response)으로 나누어 분석하였

다(표 2). 치료반응은 완전 관해와 부분 관해로 정의하였다. 전체 환자의 in-field 치료반응과 overall 치료반응

대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Local therapy

72

Table 4. Treatment response to the volume in the HCC with PVTT group (N=15)

PVT ≤5 cm (N=7) >5 cm (N=8)

In-field response (%)

CR 2 (28.6) 1 (12.5)

PR 2 (28.6) 2 (25.0)

SD 2 (28.6) 2 (25.0)

PD 1 (14.3) 3 (37.5)

Overall response (%)

CR 2 (28.6) 1 (12.5)

PR 2 (28.6) 2 (25.0)

SD 2 (28.6) 2 (25.0)

PD 1 (14.3) 3 (37.5)

≤35 cc (N=7) >35 cc (N=8)

In-field response (%)

CR 2 (28.6) 1 (12.5)

PR 2 (28.6) 2 (25.0)

SD 1 (14.3) 3 (37.5)

PD 2 (28.6) 2 (25.0)

Overall response (%)

CR 2 (28.6) 1 (12.5)

PR 0 0

SD 0 0

PD 5 (71.4) 7 (87.5)

은 70.7%와 44.1%였다. 간실질 간세포암종군과 간문맥침습 간세포암종군의 in-field 치료반응은 각각 77.4%와

46.7%였고, overall 치료반응은 각각 51%와 20%였다.

간실질 간세포암종 치료군은 간세포암종의 크기에 따라 사이버나이프 치료반응을 in-field 치료반응과 over-

all 치료반응으로 나누어 분석하였다(표 3). In-field 치료반응은 3 cm 이하 크기에서 치료반응이 82.7%로 가장

좋았고, overall 치료반응은 2 cm 이하 크기에서 치료반응이 64.3%로 좋았다.

간문맥침습형 간세포암종군에 대한 사이버나이프 치료는 간동맥항암요법과 병용하였다. 사이버나이프 치료

4주 후부터 4주 간격으로 간동맥항암요법을 시행하였고, 치료반응의 평가를 위하여 1~2개월 간격으로 복부전산

화단층촬영과 혈청알파태아단백(AFP)을 측정하였다(표 4). 치료반응을 5 cm 크기의 간세포암종을 기준으로 하

였을 때, 5 cm 이하의 간문맥침습 간세포암종에 대한 사이버나이프의 in-field 치료반응과 overall 치료반응은

57.2%와 57.2%였고, 35 cc 부피를 기준으로 하였을 때, 35 cc 이하에서는 57.2%와 28.6%였다.

3. 사이버나이프 치료에 의한 생존율

사이버나이프 치료받은 환자의 생존율은 일차 간세포암종과 간문맥침습 간세포암종 치료의 경우 1년, 2년,

3년 생존율은 각각 91.7%, 77%, 66.4%와 47.5%, 38%, 38%였다(그림 1). 간세포암종에 대한 사이버나이프 치료

의 생존평균값은 1,177±72.7일이었고, 간문맥침습형 간세포암종에 대한 사이버나이프 치료의 생존중앙값은

282일이었다.

배시현｜원발성 간세포암 환자에서 정방위형 방사선수술 사이버나이프의 치료

73

Figure 2. Overall survival of the enrolled patients

4. 사이버나이프의 치료 부작용

가장 흔한 급성 부작용의 증상은 오심과 식욕부진으로 치료 후 1~2주 사이에 발생하였으며, 특별한 치료없이

저절로 또는 약물 복용으로 치료되었다. 혈액학적 독성과 간독성이 7예와 10예에서 발생하였지만 치료 후 1개월

내에 모두 정상화되었고, 2예에서 6번 분절에 위치한 간세포암종의 표적 오차로 괴사가 발생하였는데, 장운동에

의한 종괴의 움직임에 의한 것으로 생각되었다. 만성 부작용으로 1예에서 식도에 연접한 간세포암종 치료 후 식

도궤양과 협착발생으로 사망하였고, Child C 등급인 2예에서 사이버나이프 치료 후 간기능 악화로 그 중 1예는

간이식을 시행하였다. 그러므로 간세포암종이 식도, 십이지장, 위 등에 연접해있는 경우 방사선 유발 장염, 궤

양 또는 천공을 일으킬 수 있으며, 간경변증이 심한 경우 간기능 저하가 유발될 수 있는 점에 대해 유의해야

할 것이다.

결 론

사이버나이프는 원발성 간세포암에서 기존 치료와 유사한 치료반응, 생존율과 안전성을 보여,6-10 향후 기존

치료방법으로 치료가 불가능한 소간세포암종에서 새로운 근치적 치료 방법으로 적용할 수 있을 것이다. 또한,

진행성 간세포암종에서는 기존에 보고된 방사선-간동맥항암요법군의 치료 성적과 비교해 볼 때,11-19 차이를 보

이지 않아 간동맥항암요법과의 병행요법으로 고려해 볼 수도 있겠다.

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대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Local therapy

75

간세포암종의 양성자치료

국립암센터

김대용․김태현

Proton therapy for hepatocellular carcinoma

Dae Yong Kim, M.D., and Tae Hyun Kim, M.D.

Research Institute and Hospital, National Cancer Center, Goyang, Republic of Korea

Proton therapy is a heavy-charged-particle radiotherapy that is well-known for its unique physical property. The distal

dramatic fall-off of radiation dose called as the Bragg peak can provide radiation oncologists to try higher conformal

radiotherapy than conventional x-ray. Recently, application of proton therapy becomes more popular to overcome

limitation of the radiation tolerance of adjacent normal tissue structures because of improved dose conformity caused by

its unique dose distribution which is composed of sharp distal fall-off of the dose within a few millimeters. Thus, Proton

therapy facilitates to deliver higher radiation doses to the target and lower radiation doses to normal tissue, which

consequently induce increased tumor control and decreased radiation toxicities. Proton therapy for patients with

hepatocellular carcinoma is effective and safe. It is a practical treatment option for either cure or palliation for patients

with inoperable hepatocellular carcinoma with or without portal vein thrombosis.

양성자치료의 특성

양성자치료는 방사선치료의 한 종류로 암세포를 죽이기 위해 수소 원자핵인 양성자를 가속충돌시켜 치료하는

것을 말한다. 양성자의 특징은 물질 내에 정지하기 직전까지는 방사선을 거의 방출하지 않고 일정 운동에너지로

떨어지면서 대부분의 방사선량을 방출하고 멈추는 특성(브래그 피크)을 지니고 있어 체내의 특정깊이에서 최대

방사선흡수를 유도하여 암세포를 파괴한다(그림 1). 이 브래그 피크는 기존의 방사선치료에 사용되는 X선이나

전자선과는 다른 입자빔의 독특한 특징이다. 브래그 피크가 생기는 위치는 양성자 빔의 에너지에 따라 다르므로

실제 종양이 위치한 깊이와 크기에 따라 에너지를 조절함으로써 여러 에너지의 브래그 피크를 합쳐 암세포를

정확히 사멸시킬 수 있다.

대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Local therapy

76

Figure 1. Dose distribution of proton beam and x-ray.

Figure 2. Computer planning of proton therapy for patient with hepatocellular carcinoma. The normal liver volume irradiated with one port of proton beam (left) is much smaller than three ports of x-ray (right).

기존의 방사선치료인 X선은 방사선을 쏘이는 과정에서 암세포뿐만 아니라 방사선에 노출되는 정상세포들도

파괴되어 방사선량을 더 많이 줄 수도 없었고 이로 인한 후유증이 어느 정도 발생한다. X선은 처음에는 방사선량

이 높았다가 인체를 통과할수록 점점 약해지기 때문에 표피 가까이 있는 정상세포는 암세포보다 더 많은 손상을

받는다. 정상세포의 피해를 줄이기 위해 여러 방향에서 X선을 조사하는 방법 등 여러 가지 기술이 개발되어 있기

는 하지만 한계가 있다. 그러나 양성자는 처음 인체를 통과할 때는 정상세포에 별 영향을 주지 않고 인체 내에

있는 암세포에 도달할 때 순간적으로 파괴력을 극대화한 후 바로 소멸되어 버린다. 예를 들면 간암의 경우 병변

의 앞 또는 뒤쪽에 위치하는 정상 간조직이 X선의 경우에는 많은 선량의 방사선에 노출되어 방사선으로 인한

간조직 손상을 초래하게 되나, 양성자의 경우 빔이 들어가는 앞쪽 부위에는 소량의 방사선에 노출되고 종양에는

막대한 방사선량이 투여되고 바로 소실되어버린다(그림 2). 따라서 병변 뒤쪽에의 정상 간조직에서 발생할 수

있는 방사선 손상을 최소화하면서 종양에 충분한 방사선량을 조사하여 치료성적을 극대화 시킬 수 있다.

양성자치료의 역사

양성자치료는 1946년 맨하탄 프로젝트에 참가했던 미국의 핵물리학자인 로버트 윌슨 박사가 양성자를 의료용

으로 사용할 것을 처음으로 제안하였다. 이후에 방사선 의학 연구가 활발히 진행되면서 1980년 중반 미국 캘리포

니아 팜 스프링즈 인근의 로마린다 대학병원에서 환자전용으로 양성자 치료시설의 건립을 결정한 이후 10여 년

김대용․김태현｜간세포암종의 양성자치료

77

사이에 물리학 연구소 치료시설에서 환자전용 양성자치료 시설로의 전환이 전 세계적으로 급속히 확산되고 있

다. 로마린다 대학병원은 소규모 병원이지만 양성자치료로 일약 세계적으로 유명한 병원이 되었고 현재까지 이

곳에서 양성자치료를 받은 암환자수는 8,000여 명 이상이며 지금은 연간 1,300명이 치료를 받을 정도로 폭발적

인 인기를 누리고 있다. 일본의 경우 1983년 츠쿠바 대학병원에서 양성자치료를 시작하였고 현재 여섯 곳에서

양성자 또는 탄소치료가 이루어지고 있다. 또한 세계적으로는 한국의 국립암센터를 비롯하여 중국, 미국 및 유럽

등 30여 기관에서 환자전용 양성자 치료시설의 건립이 활발히 이루어지고 있다.

양성자치료의 적응증

양성자치료의 임상 적응증은 초기에는 표재성 질환에 국한되었으나 최근에는 진단 영상 및 부속 기기의 발달

로 점차 심부 종양까지 확대되고 있다. 양성자치료의 초기에는 주로 뇌하수체 선종, 동정맥 기형, 맥락막 흑색종

등의 안구종양 등 정밀성과 국소 집중도를 요구하는 한정된 종양에서 시도되었고, 임상적으로 기존의 방사선치

료에 비해 월등한 결과를 보고하였다. 그러나 최근에는 전립선암, 뇌종양 및 두개저의 육종, 두경부종양, 소아

고형암, 폐암, 식도암, 자궁경부암, 간암 등 인체 전 부분에 걸쳐 골고루 치료를 행하고 있으며 기존 치료에 비해

정상 조직에 대한 부작용의 증가 없이 종양 제어율 및 생존율에 우수한 결과를 보고하고 있다. 특히 일본에서는

환자의 호흡이나 내부 장기의 움직임을 고려한 호흡조절 빔 주사법을 개발하여 움직이는 폐암과 간암 등에서

월등한 치료 효과를 보이고 있다. 그러나 양성자 치료가 본격화 되어도 기존의 방사선치료법이 배제되는 것은

아니며 어느 한 가지 치료방법보다 여러 가지 방법을 서로 조합해 치료효과를 높일 수 있다. 예를 들면 미국의

로마린다 대학병원에서는 두경부종양 및 전립선암 치료에서 먼저 넓은 부위를 X선으로 치료를 한 다음 양성자

빔을 사용하여 암세포가 집중되어 있는 부분을 치료하여 좋은 효과를 얻고 있다.

간세포암종의 양성자치료

간세포암종에서 양성자치료를 시행한 임상결과는 표 1에 정리된 바와 같다. 간세포암종에서 양성자치료가 시

작한 것은 최근이며 주로 일본에서 임상발표가 활발히 이루어지고 있다. 로마린다 대학병원에서는 절제가 불가

능한 34명의 간세포암종 환자를 대상으로 63 GyE를 3주 동안 15회 분할치료한 2상 임상연구를 발표한 바, 2년

국소제어율 및 전체 생존율은 각각 75%, 55%로 보고하였다.1 그 중 6명의 환자가 치료 종료 6~16개월 사이에

간이식을 받았고, 이 중 2명의 축출된 간에서 잔존암이 없었다. 일본암센터에서는 Child-Pugh 분류 A 또는 B

등급의 30명 환자를 대상으로 76 GyE를 5주간 20회 분할치료 하였으며, 96%의 2년 무국소진행률과 66% 2년

전체 생존율를 보고하였다.2 일본의 츠쿠바 대학병원에서는 경동맥색전술 또는 경피적 에탄올주입술과 함께 또

는 단독으로 양성자치료를 시행받은 162명의 간세포암종 환자를 대상으로 총 72 Gy의 선량을 16회 분할치료

하였다. 전체 192개 종양에 대한 5년 국소제어율은 86.9%였으며, 5년 전체 생존율은 23.5%였다. 동반된 간경변

에 의한 간기능 저하 정도와 간내 종양 개수가 생존율에 유의한 인자였다. 간기능 저하가 가장 적고 단독 종양을

지닌 50명 환자들의 5년 생존율은 53.5%였다.3 그 외에도 츠쿠바 대학병원에서는 간문맥 종양혈전이 있는 환자

또는 Child-Pugh C등급인 환자, 80세 이상 고령의 간세포암종 환자를 대상으로 양성자치료를 시도한 결과 적은

부작용과 훌륭한 국소종양제어 효과를 보여, 양성자치료가 안전하고 효율적인 치료라는 것을 보고하였다.4-6

대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Local therapy

78

Table 1. Clinical outcome of patients with hepatocellular carcinoma treated by proton therpy

Author,Year

Patients No

Child-Pugh score Dose/Fx Scheme

Follow-up (median)

Local Control Survival

Bush1,2004

34 A or B 63 GyE/15F All >6 mo75% in-field

35% recur out-fieldOS

2 yr; 55%

Kawashima2, 2005

30A; 67%B; 33%

50 GyE/10F~87.5 GyE/30F

16~54 mo(31 mo)

97% in-field60% recur out-field

OS2 yr; 66%

Chiba3, 2005 162 A; 50.6%B; 38.3%C; 6.2%

72 Gy/16F78 Gy/20F84 Gy/24F50 Gy/10F

3~133 mo(31.7 mo)

86.9% in-field85% recur in liver

OS5 yr; 23.5%

Hata4, 2005 12 (All c PVT)A; 75%B; 25%

50~72 Gy/10~22F

0.3~7.3 yr(2.3 yr)

100% in-field83% recur out-field

PFS2 yr; 67%5 yr; 24%

Hata5, 2006 19 C; 100% 50~84 Gy/10~24F

3~63 mo(17 mo)

94% in-field53% recur out-field

OS2 yr; 42%

Hata6, 2007 21 (All ≥80 yr)A; 71%B; 24%C; 5%

60 Gy/10F66 Gy/22F70 Gy/35F

6~49 mo(16 mo)

100% in-field24% recur out-field

OS3 yr; 62%

F, fractions; Fx, fractionation; GyE, gray equivalent; mo, months; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; yr, years.

국립암센터 양성자치료기

국립암센터는 2002년 7월에 벨기에 IBA (Ion Beam Application)사를 양성자치료 장비 회사로 선정한 후 5년

간의 건물 건축 및 기계 설치 및 시험가동 기간을 거쳐 2007년 3월 첫 환자를 치료하였다. 이 장비는 미국의

하버드 대학병원의 양성자치료센터에서 사용하는 장비와 동일한 기종으로 치료시설의 규모는 에너지 230 MeV

를 방출하는 싸이크로트론에 회전치료기 2대, 수평식 고정치료기 1대, 그리고 실험용 1대가 설치되었다. 이중

회전치료기 1대는 기존의 X선 치료에서 탁월한 치료효과를 보이고 있는 세기변조기법이 도입된 세기변조양성자

치료(Intensity Modulated Proton Therapy 또는 Pencil Beam Scanning)로 업그레이드될 예정이며, 나머지

회전치료기 1대에는 움직이는 종양부위를 빔이 추적하는 호흡추적치료시스템 기능이 추가되어 방사선치료의 새

로운 장이 열릴 것으로 기대된다.

참고문헌

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대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Local therapy

80

HIFU (high intensity focused ultrasound): 간세포암의 새로운 치료

가톨릭대학교 의과대학 내과학교실

조 세 현

서 론

간세포암(hepatocellular carcinoma, HCC)은 우리나라 40~50대 남자의 중요한 사망 원인이며 인구 10만 명

당 남자는 32.5명, 여자는 10.0명이 간암으로 사망하고 있다. 현재까지 알려져 있는 간세포암의 치료는 완치를

목적으로 시행되는 수술에 의한 절제술(수술이 가능한 경우; 9~27%), 경피적 에탄올주입법, 고주파 열치료, 간

동맥화학색전술(TACE), 간동맥화학요법 및 방사선치료 등이 있으며, 근래 간이식이 증가하는 추세로 간세포암

뿐만 아니라 암전구병변인 간경변증까지 제거함으로써 암재발률이 절제술에 비해 크게 낮은 장점이 있으나 아직

높은 수술위험률과 비용, 공여 장기의 부족, 지속적인 면역억제제의 부작용 등의 단점도 많이 지적되고 있다.

최근에 고강도 초음파 집속술(High-Intensity Focused Ultrasound, HIFU)을 사용하여 간암을 치료하는 의

료 장비인 HIFU가 새로이 개발되었다. 현재까지 중국과 유럽에서 약 2,000예 이상을 치료하여 희망적인 치료효

과를 내고 있는 HIFU는 기존의 치료법에 의한 부작용을 줄이고 입원기간을 최소화하며, 간에 국한된 소간암

환자에서는 완치도 기대할 수 있는 비침습적 치료법이다. 또한 반복시술이 가능하며 간기능이 불량하거나, 심각

한 다른 질병의 합병 또는 종양의 위치로 인해 외과적 절제술이 어렵거나 간이식이 어려운 환자에서도 시술할

수 있는 치료법이다.

HIFU의 원리와 작용기전

1. HIFU의 원리

HIFU는 High-intensity focused ultrasound (ablation)의 약자이다. 주위조직에 손상을 주지 않고 몸 안

깊숙이 존재하는 목표물(주로 solid tumor)을 효과적으로 응고시켜 괴사시키는 비침습적인 치료법으로 HIFU에

사용되는 주파수는 0.8~3.5 MHz (diagnostic US: 1~20 MHz)가 사용되며 특히 0.8 MHz가 사용된다.

초음파는 인체조직을 통과할 때 해롭지 않으나 초점을 형성하는 high intensity의 초음파는 tissue의 종류에

상관없이 coagulative necrosis를 일으킬 수 있을 만큼 충분한 에너지를 발생한다. 그림 1은 HIFU 병변이 생기

는 원리를 보여주는 것으로 transducer는 위성안테나모양으로 생겨 초음파 beam을 focus해주면 target region

조세현｜HIFU (high intensity focused ultrasound): 간세포암의 새로운 치료

81

Target organ (e.g. liver)

‘Lesion’ of coagulative necrosis at focusSkin

Transducer

Undamaged tissue in front of focus

(1-3mm x 8-15mm)

Histology of a liver lesion(24 hours)

Tumor

Multiple-pulse

Scanning beam

Treatment planning

Treatment plan

One pulse of HIFU exposure Line

Slice

Volume

Figure 1. The Schematic representation of HIFU lesion production

Figure 2. HIFU 3D Therapeutic Plan

만 괴사된다. 이렇게 작은 괴사 부위를 반복하여 넓은 면적의 종양을 괴사시키게 된다(그림 2).

2. HIFU의 작용기전

이 영역의 초음파 파장은 조직을 통과할 때 기계적인(mechanical) 효과, 공동화(cavitation) 효과, 열(ther-

mal) 효과 등에 의하여 조직을 파괴한다. 초음파를 어느 한 부위에 초점을 맞추어 지속적으로 조사하면 조직이

약 70℃ 이상의 온도로 상승하면서 응고성 괴사가 일어나며 1~3 mm×8~15 mm 정도 영역에 온도가 상승하며

조직의 괴사가 일어나게 된다.

(1) Heating effect

Ultrasound beam이 조직을 지나가면 열이 deposition되지만 정상에서는 이 열이 빠르게 사라진다. 43℃에서

60분 이상 지속되면 cellular reproduction이 멈추게 되는데 이를 hyperthermia 또는 thermotherapy라 한다.

반면 HIFU는 coagulative necrosis를 일으켜 irreversible cell death를 만드는 56℃ 이상으로 수초 안에 빠르

게 온도를 올린다. 치료 동안 target focus의 온도는 80℃ 이상으로 빠르게 상승된다. Focus와 주변조직 사이의

큰 온도 차이로 인해 괴사조직과 주변 정상조직 간에 뚜렷한 경계를 보인다.

(2) Acoustic Cavitation

Mechanical stress와 thermal injury의 combination으로 세포 괴사를 일으킨다. 초음파가 조직을 진동시키

면 분자구조에서는 압축과 팽창이 번갈아 일어난다. 세포가 팽창하는 동안 액체에서 gas가 나와 기포가 형성되

고 압축 때 빠르게 세포가 붕괴되며 열을 발생한다. Cavitation은 매질, pulse length, frequency, intensity

에 따라 영향을 받으며 진단영역의 초음파에서는 발생하지 않는다.

HIFU의 적응증

간, 췌장, 신장, 유방 및 골에 생긴 양성 및 악성 종양 치료가 모두 가능하며 그 외 전립선암, 자궁근종, 복부

및 근육에 발생한 종양에 대한 치료 효과가 보고되고 있다. 그러나 저자들의 경험과 다른 문헌을 보면 간세포암

대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Local therapy

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Before HIFU Immediately after HIFU

Real-time visualization of coagulation necrosis in in vivo pig liver on the US image immediately after HIFU.

Figure 3. Real-time US Monitoring and gray scale change

과 췌장암에 대한 HIFU의 치료 효과가 가장 뛰어나며, 특히 수술이나 간동맥화학색전술 등 기존의 치료가 어려

운 환자들에서 안전하고 효과적인 치료로 생각된다. 또한 HIFU 단독치료보다는 TACE나 PEI 등 기존 치료를

병행하면 더욱 좋을 결과를 얻을 수 있었다.

HIFU 합병증

HIFU는 비교적 안전한 시술이지만 나타날 수 있는 합병증을 정리하면 다음과 같다.

1. Skin & subcutaneous edema and 1° burn: 대부분의 환자에서 발생하며 3-7일 후 호전된다.

2. Pain: 시술부위를 중심으로 가벼운 통증이 발생하며 2~3일 후에 호전된다. 그러나 시술시간이 길었던 환자

의 경우 2~3개월 지속된 경우도 4~5예 있었다.

3. Adjacent organ injury: 출혈 보고는 없으며 췌장암과 같이 장이나 중요 장기에 접근하여 치료하는 경우

2~3일 금식하고 안정하면 호전된다.

4. Nerve injury: 간암의 경우 신경손상은 거의 없으나 자궁근종과 같이 가까운 곳에 신경이 존재하는 경우

일시적인 장애가 보고되고 있다.

5. Infection: 응고 괴사된 조직에서 드물지만 발생할 수 있다.

치료 효과 판정

시술 시야에서 진단 초음파를 이용하여 치료 부위의 gray scale의 변화를 통해 치료 효과를 확인할 수 있다(그

림 3). 목표 부위가 시술 후 명암이 변하게 되는 데 이를 gray scale change라 하고 조직이 괴사 될 때 생긴다.

HIFU 치료 후 방사선과적인 치료 효과 판정은 시술 2주 후 MRI로 확인하며 이 후 2개월 간격으로 MRI 또는

나선식 CT로 추적검사를 시행한다. CT의 경우 간동맥화학색전술 등 다른 치료 후 남아있는 lipiodol이나 주위

구조물의 음영으로 미세하게 남아있을지도 모르는 종양의 진단을 어렵게 만드는 경우가 있어 MRI 검사를 선호하

고 있다.

조세현｜HIFU (high intensity focused ultrasound): 간세포암의 새로운 치료

83

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 5 10 15 20 25

Time (months)

Surv

ival r

ate

(%）

HIFU+TACETACE

Cumulative survival curves, calculated with the Kaplan-Meier method, for patients treated with either TACE alone (solid line) or TACE and HIFU ablation

(dashed line).

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1 3 6 12

HIFU+TACE

TACEReduction in size (%)

Time (months)

Median rates of reduction in tumor size during the follow-up period for patients treated with either TACE alone or TACE and HIFU ablation.

Figure 4. Graph shows Cumulative survival curves Figure 5. Median rates of reduction in tumor size

임상 결과

간암의 치료에서 HIFU의 역할

2005년 Wu 등은 stage IVA HCC (TNM classification, T4N0-1M0) 환자들을 대상으로 transcatheter

arterial chemoembolization (TACE) 치료군과 TACE 시행 2~4주 후 HIFU 치료를 시행한 병행치료군으로 나

누어 연구를 진행하였다. 종양의 크기는 4~14 cm이었고 3~24개월(평균 8개월)동안 추적하였으며, TACE 단독

군은 평균 수명이 4.0개월이었고 6개월 생존율이 13.2%, 1년 생존율은 0%였던 반면 TACE와 HIFU 병행치료군

은 평균 수명 11.3개월, 6개월 생존율 80.4~85.4%, 1년 생존율 42.9%였다(그림 4). 또한 1,3,6 및 12개월 동안

종양 크기의 평균 감소율은 TACE 단독군은 4.8%, 7.7%, 10.0% 및 0%였고 병행치료군은 28.6%, 35.0%, 50.0%

및 50.0%였다고 보고하였다(그림 5).

몇 편의 HIFU 치료에 대한 많은 논문들이 보고되고 있기는 하지만 아직 많은 연구가 필요한 상태이다. 그러나

간암에서 HIFU 치료가 심각한 부작용이 없었고, 기존 치료를 할 수 없었던 환자들에서도 합병증 없이 만족한

치료를 할 수 있었으며 수회 반복해서 시행해도 문제가 없었던 경험은 향후 간암 치료에 큰 희망을 줄 수 있을

것으로 보인다. 특히 간암의 크기가 5 cm 미만이고 혈액 또는 간기능 이상으로 수술이 어려운 환자의 경우 가장

좋은 HIFU 치료의 적응증이 될 것이다.

결 론

HIFU는 안전하고 비교적 쉽게 시술할 수 있는 간암 치료의 새로운 방법이다. 특히 근치적 치료를 시도할 수

있고 기존 치료에 실패하거나 환자의 상태가 좋지 않아 기존 치료를 시행할 수 없을 경우에도 시술할 수 있다.

중국 및 영국 등에서 시행한 임상 연구결과와 저자들의 경험들을 종합해 보면 5cm 이하의 간암으로 기존 치료법

으로 치료가 어려운 간암 환자에서 HIFU 치료는 매우 유용한 치료 방법으로 평가받을 수 있을 것이다.

대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Local therapy

84

다음은 저자가 경험한 증례이다.

증례 1)

60세 여자 환자로 간 우엽 중앙부에 간세포암이 발생하여 간동맥화학색전술 시행 후 외과적 절제를 시행하려

하였으나 간 중앙부에 위치하여 절제가 어려운 예로 HIFU 치료를 시행하였다. HIFU 치료 후 2주에 시행한 자기

공명영상에서 간암은 잘 치료되었고 6주 후 추적검사 사진에서 검게 보이는 괴사에 빠진 종괴의 크기가 2 cm

에서 1 cm으로 감소하였다. 28개월이 지난 현재는 완전히 소멸된 상태이다.

Pre HIFU (MRI) Pre HIFU (Spiral CT)

Post HIFU 2 wks Post HIFU 6 wks

증례 2)

46세 남자로 말기 췌장암으로 극심한 통증을 호소하여 통증 완화의 목적으로 HIFU를 시행하였다. HIFU 치료

이전의 종괴가 치료 후 완전히 괴사되어 검게 보인다. 환자는 HIFU 치료 후 약제로 쉽게 조절할 수 있을 만큼

통증은 감소되었다. 췌장암의 치료에서 종괴의 크기를 감소시키고 항암치료 효과를 증대시키는 역할도 하지만

조세현｜HIFU (high intensity focused ultrasound): 간세포암의 새로운 치료

85

이 환자와 같이 말기 췌장암의 경우 발생하는 심각한 통증의 완화에 큰 효과를 나타낸다.

Pre HIFU Post HIFU

증례 3)

35세 여자로 2004년 8월에 진행된 위암으로 total gastrectomy를 시행하였으며 2005년 12월에 both ovary

에 발생한 Krukenberg’s tumor로 양쪽 난소를 제거한 후 3차례 항암 치료를 시행하면서 추적검사 하던 중 간전

이가 발견되었고 환자분이 HIFU 치료 원하여 본원에 내원하였다. 전이된 종괴가 매우 크고 복부 통증도 매우

심해 고용량의 morphine 투여가 필요하였다. 간종괴 감소를 통한 통증 완화를 위하여 2006년 6월 HIFU 치료를

시행하였다.

Initial 2Wks

PreHIFU 2 Wks

대한간학회｜간세포암종의 새로운 치료: Local therapy

86

환자는 간헐적인 항암치료를 받으면서 20개월이 지난 현재 종양의 재발없이 양호한 상태 유지 중이다.

참고문헌

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