만성췌장염에서의 췌장효소제의 적절한 투여법 · 관여하고 주요...
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제51회 대한소화기내시경학회 세미나 251
만성췌장염에서의 췌장효소제의 적절한 투여법
이 상 협
서울대학교 의과대학 내과학교실 및 간 연구소, 서울대학교병원 내과
Pancreatic Enzyme Replacement Therapy for Chronic Pancreatitis
Sang Hyub Lee
Department of Internal Medicine and Liver Research Institute, Seoul National University College of Medicine Department of Internal
Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea
D-III. 만성췌장염에서 내시경의 역할에 대한 새로운 개념 확립 Room D
서 론
만성췌장염이란 췌장의 만성 염증, 섬유화 및 외분비와 내분
비 조직의 파괴를 동반한 영구적이고 비가역적인 손상을 의미
한다.1 남자 여자의 비율은 약 3.5:1 정도되며 인구 10만 명
당 약 35명 정도의 비율로 발생한다. 음주가 원인의 2/3 정도
를 차지하고 있으며 그 외 흡연, 고칼슘혈증, 약물 등이 원인이
되고 있고 특발성 발생도 상당한 부분을 차지하고 있다.2 국내
의 경우에는 음주가 원인이 된 경우가 64% 정도로 비슷했지만,
남자 여자의 비율이 6.1:1로 남자에게서 유의하게 많았다.3
췌장의 외분비 및 내분비 기능의 부전은 췌장 실질과 췌관의
형태학적 변화와 관련이 있는데 만성 췌장염 환자의 약
40-50%에서 만성적인 췌장 외분비 기능부전이 발생하여 흡수
장애를 초래하고 이로 인하여 설사, 지방변과 체중 감소 등의
증상을 나타내게 된다.2 약 40% 이상에서는 내분비 기능부전
으로 인해 당뇨가 동반되게 된다.4 본고는 만성 췌장염에 동반
된 췌장의 외분비 기능부전에 한 췌장효소제 치료에 중점을
두고 토의하였다.
본 론
1. 외분비 기능 부전의 병인
외분비 기능 부전(exocrine pancreatic insufficiency)은 췌장
실질의 기능적인 손실(위축)과 췌관의 폐쇄, 식후 음식물의 진
행과 효소제 분비 시기의 불일치가 주요 원인이 된다. 만성 췌
장염에서는 췌장 실질의 위축뿐만이 아니라 불규칙한 췌관이
나 췌석으로 인한 췌관 폐쇄가 외분비 기능 부전을 악화시키는
요인이 될 수 있다. 이러한 외분비 기능 부전은 그 소인에 따라
발생 시기나 특징이 다소 차이가 있는데5 알코올성 췌장염의
경우에는 10년, 특발성인 경우는 약 20-25년 정도의 기간이 소
요된다.6,7 자가 면역성 췌장염의 경우는 75% 이상의 환자에서
외분비 기능 부전에 따른 증상을 나타내고 있다.8
췌장액의 97%는 수분과 전해질로, 약 3%는 단백질로 구
성된다.9 외분비 효소는 주로 트립신(trypsin), 카이모트립신
(chymotrypsin), 아 라제(amylase), 리파제(lipase)로 구성되
어 있는데 가스트린(gastrin)과 콜레시스토키닌(CCK), 세크레
틴(secretin)의 조절을 받고 있다. 리파제는 지방 소화과정에
관여하고 주요 칼로리원의 역할을 한다. 만성 췌장염에서 90%
이상의 기능 손실 시에는 이러한 외분비능의 부전이 일어나는
데 증상은 외분비 기능이 약 10% 이내로 줄어들었을 때 발생
하게 된다.10,11 단백질이나 탄수화물과는 달리 췌장의 지방분
해능은 다른 보상 기전이 상 적으로 취약하여 보다 더 빨리
저하되고, 증상도 보다 심하다.12 단백 분해 효소의 경우에는
변성에도 강할 뿐만 아니라 췌장 단백 분해 효소의 감소량을
위와 소장에서의 단백 분해 효소가 보상하기 때문이다. 췌장의
중탄산염 분비 저하 또한 지방 소화 저하의 요인이 된다. 정상
적으로는 중탄산염이 췌장의 외분비 효소를 보호하는 작용을
하는데, PH 4이하의 산성 환경에서는 리파제 등의 효소가 불
활성화되어 결국 지방분해능을 떨어뜨린다.13
2. 증상 및 진단
서구에 비해 지방 섭취량이 상 적으로 적은 우리나라에서
만성췌장염에서의 췌장효소제의 적절한 투여법 이상협
252 Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy
는 만성췌장염으로 인한 심한 지방변 환자가 드물다.14
만성췌
장염 환자들을 상으로 시행한 국내 조사에서 전체 650명의
환자 중 지방변을 호소한 환자는 약 13.2%에 불과한 것으로 조
사되었다.15
그러나 지방변의 정도가 평가되지 않아 중증의 지
방변에 한 빈도는 확인되지 않았다. 중증의 지방변에서는 지
용성 비타민이나 칼슘, 마그네슘, 필수 아미노산 등의 감소가
동반될 수 있다.16
이러한 영양 불균형은 영양실조로 일어질 수
있고 심한 경우 설염, 구순염, 말초 신경염, 강직성 경련 등을
일으키게 된다.17
골 사에 영향을 미치기도 하는데 비타민 D
의 결핍은 골소실이나 재흡수를 촉진시켜 골다공증의 요인이
된다.18,19
심혈관계에도 영향을 주는데 이전 연구에서 혈장의
HDL, Apo A-I 및 lipoprotein A를 떨어뜨려 atherogenesis를
유발한다는 사실이 입증되었다.20
췌장의 외분비 기능부전을 진단하는 검사법은 몇 가지로 나누
어 볼 수 있는데 변의 지방을 측정한 후 지방 흡수율(coefficient
of fat absorption, CFA)을 정량화하는 Van de Famer test가 고
전적인 표준 검사법이다. 지방 100 g을 함유한 표준 식사를 연
속 5일간 섭취하고 마지막 3일 동안 변을 모아서 검사실에서
검체를 균일하고 섞어주고 이후는 수작업으로 처리해야 하는
불편함이 있어 실질적으로 임상에 적용하기에는 어려움이 있
다.21
Mixed 13
C-triglyceride (13
C-MTG) breathtest는 임상에서
췌장 외분비 기능 부전을 진단하는 데 있어서 CFA를 체할
수 있는 검사로 도입되었다. 250 mg의 13
C-MTG가 16 g의 지
방을 함유하는 고형의 검사용 식사와 함께 투여되어 십이지장
내에서 췌장 효소에 의해 가수분해 되면 13
C가 부착된 사산
물이 방출되고 간 사를 거쳐 호흡을 통해 13
CO2의 형태로 제
거되게 된다. 호기로 배출된 13
CO2의 양을 측정해 질량 분석법
이나 적외선 분석으로 췌장의 외분비 기능을 간접적으로 측정
한다. 민감도 89%, 특이도가 81%로 높아서 만성췌장염에서 경
도나 중등도의 지방변을 진단하고 췌장효소제의 효과를 평가
하는 데에도 유용하다.22
최근에는 변 elastase 검사가 많이
이용되고 있다. 변 내에 human elastase-1의 생성을 측정하
여 검사하는데 한 차례의 변 검체만 요구되고 췌장효소제를
지속적으로 복용하면서도 검사할 수 있는 장점이 있다. 민감도
는 중증의 지방변인 경우 100%, 중등증인 경우 77-100%이며
특이도도 93% 정도로 매우 높다.23
3. 췌장효소 대체 치료
1) 췌장 효소 치료의 적응증
췌장 효소제의 투여 적응증으로는 지속적인 체중 감소, 하루
100 g의 지방을 함유하는 식사로 하루 15 g 이상의 지방변, 췌
장 외분비 기능 부전으로 인해 발생하는 설사나 복부팽만 등을
들 수 있다. 치료 효과의 평가는 일반적으로 체중 증가, 지방변
과 연관된 증상의 호전과 같은 임상적인 지표에 근거하여 평가
한다. 그러나 최근에 임상적인 기준에 근거한 평가는 적절치
않은 것으로 여겨지고 있으며 CFA, 13
C-MT Gbreath test,혹은
객관적인 특정 영양 평가 인자 등을 통해 지방의 정상 소화 여
부를 확인하는 것이 보다 적절하다고 판단되고 있다.22,24
그러
나 이러한 검사가 복잡하여 시행하기 어렵거나 용이하지 않은
경우에는 이러한 검사들을 신하여 영양 평가에 근거해 효소
제제의 용량을 결정하고 치료 효과를 평가할 수 있다.25
췌장의 외
분비 기능부전에 의한 소화 장애의 중요한 합병증은 영양 장애이
다. 외분비 기능부전 환자에서 미량영양소(micronutrients), 지용
성 비타민, 지질단백질 등의 혈중 농도가 낮은 것은 영양 장애
와 연관된 합병증이나 심혈관계 합병증의 위험성을 높임으로
써 높은 사망률과도 연관이 되는 것으로 알려져 있다.25
그러므
로 췌장 효소 체 치료는 체중 감소, 지방변과 같은 증상을 호
전시키는 것뿐만 아니라 영양 상태를 정상으로 회복시킬 수 있
도록 하는 데 초점을 맞추어야 한다.22
2) 췌장 효소 제제
췌장 효소제는 몇 가지 종류로 구분된다. 첫째는 판크레아틴
제제로 분말이나 정제, 과립 형태의 돼지나 소 췌장 효소제를
일컫는다. 가격은 저렴하나 위산에 의해 불활성화되어 약 8%
만이 소장 내에서 이용될 수 있어 필요량의 5-10배의 양을 섭
취해야 한다. 효소의 파괴를 억제하기 위해서는 위산 분비 억
제제와 함께 투여하여 최소 90분 이상 식후 위 내 산도를 pH 4
이상으로 유지할 필요가 있다.26
H2 blocker는 약 70% 정도의
위산 분비 억제 효과를 가지며 때문에 충분한 효과를 보이지
않는 경우가 있다. PPI는 강력한 위산 분비 억제 작용으로 인
해 비교적 일관성 있는 효과를 보이지만 비용과 순응도를 고려
하여 사용하여야 한다.
두 번째로 장용제피형 정제를 들 수 있다. 위산으로 인한 불
활성화를 방지하기 위해 장용제피형으로 조제된 것이 장점이
다. 그러나 효소의 방출이 일관성이 없고 용해가 늦어 소장 말
단 부위에서 효소가 유리되기도 한다. 또한, 정제가 상 적으
로 커서 음식물이 위에서 십이지장으로 넘어가는 시점에 위에
남아서 효과를 나타내지 못하는 경우가 있다.
셋째, 장용제피형 마이크로스피어 제제이다. 고분자 중합체
피막으로 코팅되어 있어 위산에 한 저항성이 크고 산도 pH
5.0-5.5에서 효소가 방출되기 시작하는 특성을 가지고 있어 위
산 분비 억제제와 같이 투여할 필요가 없다. 크기가 작아 음식
물과 같이 이동하여 제때에 작용할 수 있으며 복용하는 정제의
수도 작아 약물 복용 순응도도 높다.27
마지막으로 세균 기원의 저항성 리파아제이다. Burkh-
이상협 만성췌장염에서의 췌장효소제의 적절한 투여법
제51회 대한소화기내시경학회 세미나 253
Table 1. Currently Available Pancreatic Enzyme Products in Korea
Brand name Company Preparation IngredientsEnzyme activity (USP unit)
Lipase Protease AmylaseBearse® Daewoong Tablet, enteric-coated granule Lipase 15 mg
Pancreatin 78.6 mg24,000 4,200 36,000
Beszyme® Dong-A Tablet Pancreatin 400 mgBromelain 30 mg
10,000 33,000 31,000
Creon® Abbott Korea Delayed-release capsuleEnteric-coated microsphere
PancrelipaseLipase 24,000 U
24,000 76,000 120,000
Dages® Hanlim Capsule, enteric-coated Pancreatin 50 mgPancrelipase 13 mg
14,500 4,000 6,500
Festal plus® Handok Tablet Pancreatin 315 mg 9,660
25,000 31,000
Gesterin® Samjin Dragee Pancreatin 200 mgBromelain 7,500 U
6,133 23,000 20,000
Norzyme® Pharmbio Korea Enteric-coated microsphere Pancreatin 457 mg 25,000 78,125 93,375Pancron® Yungkin Enteric-coated tablet Pancreatin 175 mg 5,366 22,000 31,000
olderia plantarii세균 등을 예로 들 수 있는데 이들에서 추출
된 리파아제는 위산과 십이지장액에 강력한 저항성을 가지고
있고 단백 분해효소에 해서도 저항성을 가지며 담즙산에 의
해 불활성화 되지않는다.28 동물 실험에서 판크레이틴 제제에
비해 100배 이상의 지방분해 활성도를 보여주었다.29 그러나
임상연구에서 장용제피형 마이크로스피어 제제에 비해 더 우
수한 효과를 보이지는 않았다.30 향후에 재형의 변형 등 추가적
인 개발을 통해 효능의 향상을 가져올 여지가 있어 기 해 볼
만하다.
췌장 효소 제제들은 50여 년 전부터 오랫동안 사용되어 왔으
나 전통적으로 제제가 함유하는 리파제의 용량에 따라 성분 및
용량 표시가 되어 왔다. 그러나 췌장 효소 제제들은 리파제 외
에도 단백 분해 효소나 아 라제도 같이 함유하고 있고, 같은
리파제 함량을 가지고 있다고 하더라도 단백 분해 효소나 아
라제의 함량은 다른 경우가 많다. 또한, 각각의 제제에 해서
도 표시된 용량과 비교하여 역가가 다양하고 이로 인하여 생물
학적 이용률에 있어서도 차이를 보일 수 있다는 문제가 제기되
어, 2004년 미국 FDA는 췌장 효소제제들에 하여 이러한 기
준에 맞게 제조하여 새로 승인을 얻도록 하였다.31 현재까지 새
로 FDA 승인을 받은 췌장효소 제제들은 Norzyme®, Creon®
(Abbott Laboratories, North Chicago, IL, USA), Zenpep® (Eurand
S.p.A., Milan, Italy), Pancreaze® (Nordmark Arzneimittel GmbH
& Co. KG, Uetersen, Germany) 등이 있다. 이 중 최근에
Creon®이 국내에 시판되었다.32 Creon® 은 무작위 이중 맹검
조 연구에서 조군에 비해 지방과 질소 흡수율 및 변의
횟수나 복통 등의 증상을 유의하게 호전시켰다.33 6개월 간의
장기 투여에도 조군에 비해 유의하게 체중이 증가하고 배변
횟수가 감소하였다.34 최근 시행한 전향적 다기관 관찰연구에
서도 증상 감소효과와 함께 삶의 질의 측면에서도 유의하게 효
과가 우수하였다.35 국내에서 비교적 널리 사용되어 온 장용제
피형 마이크로스피어 제제인 Norzyme®은 Creon®과 비교 임
상이 진행 중이다. 현재 국내에서 시판되고 있는 췌장 효소 제
제들은 Table 1과 같다.
3) 췌장 효소 제제의 투여
정상적으로 리파제는 건강한 성인에서 정상 식사를 한 후 평
균 2,000-4,000 IU/min, 최 3,000-6,000 IU/min의 양으로 분
비된다.36 따라서 정상 식사 시 약 2시간 동안 췌장에서 분비되
는 리파제의 총량은 240,000-720,000 IU이며 약 10%의 리파제
가 십이지장에 도달하면 지방변을 교정할 수 있기 때문에 이론
적으로는 적어도 24,000-72,000 IU 이상의 리파제를 투여하면
지방변을 교정할 수 있다. 따라서 지방변을 예방하기 위해서는
적어도 30,000 IU, 적절하게는 48,000 IU의 리파제가 식사와
함께 십이지장에 전달되어야 한다. 그러나 위산의 분비, 영양
분과 효소제제가 동시에 위에서 십이지장으로 배출되지 못하
거나 유리된 리파제가 단백 분해로 불활성화 되는 등의 여러
요인들로 인하여 이러한 목표에 도달하기는 어렵다.37 통상적
인 식사의 경우에는 포함된 지방 함유량에 따라 25,000 IU에서
75,000 IU의 리파제를, 가벼운 간식의 경우에는 10,000 IU에서
25,000 IU의 리파제를 투여한다. 근래에는 25,000 IU 이상의
리파제를 포함하고 있는 고용량 요법과 6000-10000 IU의 리파
제를 함유한 저용량 요법으로 분류하고 있다. 캡슐을 복용 시
복용량의 반은 식사 시작과 함께 투여하고 나머지는 식사 중간
에 투여한다.38 이러한 방법은 췌장 효소제제가 위에서 미즙과
혼합물을 형성하는 것을 향상시켜 복용한 식사와 같이 십이지
만성췌장염에서의 췌장효소제의 적절한 투여법 이상협
254 Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy
Fig. 1. Algorithm for Monitoring and Treating Exocrine Pancreatic Insufficiency.
장으로 동시에 배출될 수 있도록 하여 효율을 높인다. 단순한
지방 섭취 제한은 더이상 권장되지 않고 있는데 이미 발생한
비타민 결핍이나 영양실조를 더욱 악화시킬 가능성이 있다.25
리파제 활성을 위해서는 음식물의 중성지방이 필요하며 이러한
측면에서도 지방섭취를 제한시키는 것은 바람직하지 않다.25
장
에서 직접 흡수가 되는 중간사슬 중성지방(medium-chain tri-
glyceride)은 체중 감소가 있는 환자에서 여분의 열량을 제공
하거나, 경구 췌장 효소 제제에 적절히 반응하지 않는 환자에
서 지방변을 줄이는 데 유용할 수 있다.21
소량의 식사를 자주
하고 콩 등과 같이 소화하기 어려운 식품을 피하며, 지용성 비
타민(A, D, E, K)과 비타민 B12, 항산화제를 포함하는 미량영양
소는 임상적으로 필요하면 투여하여야 하는 것이 추천된다.2
췌장효소제는 비교적 안전하며 부작용이 거의 없다고 알려
져 왔다. 과량을 복용 시 일시적인 구역, 복부 팽만감, 설사 및
과민반응 등이 있을 수 있다. 1994년 Smyth 등39
이 만성췌장염
에서 과량의 효소치료 후 섬유화 결장 질환의 발생을 보고하였
으나 이도 최근에는 효소제의 용량 제한 등으로 그 빈도가 감
소하였다.40
최근 여러 임상 연구 결과 및 권고안을 바탕으로
ASIP (Italian Association for the Study of the Pancreas)에 제
시한 췌장 효소 제제의 투여의 알고리즘은 Fig. 1에 제시하였
다.41
췌장효소제 투여 후 체중 증가, 지방변의 호전 및 영양 상
태의 개선 여부를 평가하여 치료의 성공 여부를 평가하고 치료
실패 시에는 순응도를 조사한다. 순응도에도 문제가 없을 시에
는 용량을 두 배 내지 세 배로 올린다. 효과가 없을 시에는 위
산분비 억제제 등의 병용 투여 등으로 위산 분비의 억제를 시
도해 본다. 그래도 반응이 없으면 다른 원인(blind loop syn-
drome, 세균 과증식(bacterial overgrowth), celiac disease)의
가능성을 확인해 보는 것이 좋다.
결 론
만성 췌장염은 염증 및 섬유화로 인해 췌장 실질의 손상을
일으켜 외분비 기능 부전을 초래하는 질환이다. 이러한 외분비
부전에서 췌장 효소 치료제는 증상을 호전시키고 영양 개선을
가져오며 삶의 질을 향상시키는 역할로 자리매김하였다. 기존
의 전통적인 판크레아틴 제제의 문제점이었던 불충분한 지방
소화효과와 일관적이지 않았던 치료 작용은 최근 미니마이크
로스피어 장용제피 제형 제제의 도입으로 상당 부분 호전되었
다. 향후 세균기원의 리파제나 인체 기원의 자가 리파제의 도
입 등 보다 더 많은 연구와 임상시험을 통해 새로운 치료 영역
이 도입된다면 만성 췌장염에서 외분비 기능 부전에 따른 임상
양상을 개선시키는 데 있어서 큰 역할로 자리매김할 것이다.
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