コンサータ錠 18mg，同 27mg ctd 第2部 ctd の概要 - pmda · 2015. 5. 29. ·...

コンサータ錠 18mg，同 27mg

CTD 第２部 CTDの概要

2.7臨床概要

ヤンセンファーマ株式会社

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

c1 \

1.35

\ R

evie

w \

2007

-07-

05 1

6:21

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

c1 \

1.35

\ R

evie

w \

2007

-07-

05 1

6:21

JNS001 2.7 臨床概要

3

目次2.7 臨床概要

2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 ················································································ 1

2.7.1.1 背景及び概観·············································································································· 1

2.7.1.2 個々の試験結果の要約 ······························································································ 5

2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析······································································· 22

2.7.1.4 付録 ····························································································································· 25

2.7.2 臨床薬理の概要 ······················································································································· 1

2.7.2.1 背景及び概観·············································································································· 1

2.7.2.2 個々の試験結果の要約 ······························································································ 6

2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析······································································· 34

2.7.2.4 特別な試験·················································································································· 49

2.7.2.5 付録 ····························································································································· 57

2.7.3 臨床的有効性の概要 ··············································································································· 1

2.7.3.1 背景及び概観·············································································································· 1

2.7.3.2 個々の試験結果の要約 ······························································································ 7

2.7.3.3 全試験を通しての結果の比較と解析·······································································111

2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析 ·······························································132

2.7.3.5 効果の持続，耐薬性 ··································································································146

2.7.3.6 付録 ·····························································································································147

2.7.4 臨床的安全性の概要 ··············································································································· 1

2.7.4.1 医薬品への曝露·········································································································· 1

2.7.4.2 有害事象 ····················································································································· 25

2.7.4.3 臨床検査値の評価 ······································································································ 93

2.7.4.4 バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 ····················101

2.7.4.5 特別な患者集団及び状況下における安全性 ···························································121

2.7.4.6 市販後データ··············································································································126

2.7.4.7 付録 ·····························································································································141

2.7.5 参考文献··································································································································· 1

2.7.6 個々の試験のまとめ ··············································································································· 1

全臨床試験一覧表 ··················································································································· 3

2.7.6.1 C-2001-018試験【評価資料 5.3.1.1.1】 ································································ 9

2.7.6.2 C-99-002試験【参考資料 5.3.1.1.2】···································································· 25

2.7.6.3 C-99-025試験【参考資料 5.3.1.1.3】···································································· 43

2.7.6.4 C-98-002試験【参考資料 5.3.1.1.4】···································································· 58

2.7.6.5 C-98-024試験【参考資料 5.3.1.2.1】···································································· 75

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

c1 \

1.35

\ R

evie

w \

2007

-07-

05 1

6:21


4

2.7.6.6 C-99-001試験【参考資料 5.3.1.2.2】···································································· 91

2.7.6.7 C-99-005試験【参考資料 5.3.1.3.1】···································································· 104

2.7.6.8 JNS001-JPN-01試験【評価資料 5.3.5.1.1】 ························································· 117

2.7.6.9 C-98-025試験【参考資料 5.3.3.1.2】···································································· 140

2.7.6.10 C-98-023試験【参考資料 5.3.3.1.3】···································································· 158

2.7.6.11 JNS001-JPN-02試験【評価資料 5.3.5.2.1】 ························································· 173

2.7.6.12 JNS001-JPN-03試験【評価資料 5.3.5.1.2】 ························································· 199

2.7.6.13 C-97-033試験【評価資料 5.3.3.2.3】···································································· 248

2.7.6.14 C-97-025試験【参考資料 5.3.5.1.3】···································································· 275

2.7.6.15 C-98-003試験【参考資料 5.3.5.1.4】···································································· 299

2.7.6.16 C-98-005試験【参考資料 5.3.5.1.5】···································································· 323

2.7.6.17 JNS001-JPN-04試験【評価資料 5.3.5.2.5】 ························································· 347

2.7.6.18 C-98-007試験【参考資料 5.3.5.2.3】···································································· 406

2.7.6.19 C-98-012試験【参考資料 5.3.5.2.4】···································································· 421

2.7.6.20 C-94-022試験【参考資料 5.3.5.4.1】···································································· 457

2.7.6.21 C-97-024試験【参考資料 5.3.5.4.2】···································································· 468

2.7.6.22 12-001試験【参考資料 5.3.5.4.3】········································································ 481

2.7.6.23 01-146試験【参考資料 5.3.5.4.4】········································································ 495

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

c1 \

1.35

\ R

evie

w \

2007

-07-

05 1

6:21


5

略号一覧表略号又は略称化学名又は一般名構造式由来

塩酸メチルフェニデート（MPH）

Methyl -phenyl-2-piperidineacetate

hydrochloride CH

CO O CH3CH

HN・ HCl

主薬

メチルフェニデート（MP）

Methyl -phenyl-2-piperidineacetate

CH

CO O CH3CH

HN・ HCl

未変化体

PPA -Phenyl-2-piperidineacetate CH

COO H

CHHN

主代謝物

略号又は略称名称及び内容

AD/HD 注意欠陥/多動性障害（attention deficit/hyperactivity disorder）

ADHD RS-IV ADHD Rating Scale-IV

ADHD RS-IV-J ADHD Rating Scale-IV日本語版

ALP アルカリホスファターゼ（alkaline phosphatase）

ALT (GPT) アラニンアミノトランスフェラーゼ（グルタミン酸-ピルビン酸トランスアミナー

ゼ）（l-alanine 2-oxoglutarate aminotransferase (Glutamic pyruvic transaminase)）

ANCOVA 共分散分析（analysis of covariance）

ANOVA 分散分析（analysis of variance）

AST (GOT)

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（グルタミン酸-オキザロ酢酸トランス

アミナーゼ）（l-aspartate 2-oxoglutarate aminotransferase (Glutamic oxaloacetic

transaminase)）

AUC 0時点から無限大までの血漿中濃度－時間曲線下面積（area under the plasma

concentration - time curve from zero to infinity）

AUC(0→t) 0時点から時間 tまでの血漿中濃度－時間曲線下面積（area under the plasma

concentration - time curve from zero to t）

BA バイオアベイラビリティ（bioavailability）

BMI Body Mass Index

BQL 定量下限未満（below quantitation limit）

BUN 尿素窒素（blood urea nitrogen）

CASS-L Conners-Wells’ Self Report Scale

Cav 平均血漿中濃度（average plasma concentration）

CCDS 企業中核データシート（Company Core Data Sheet）

CCI Child Conflict Index

CES カルボキシルエステラーゼ（carboxylesterase）

CFR 米国連邦規則集（Code of Federal Regulations）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

c1 \

1.35

\ R

evie

w \

2007

-07-

05 1

6:21


6


C-GAS Children's Global Assessment Scale

CGI Clinical Global Impression

CGI-S Clinical Global Impression-Severity

CI 信頼区間（confidence interval）

CK クレアチンキナーゼ（creatine kinase）

CL クリアランス（clearance）

Cmax 最高血漿中濃度（maximum plasma concentration） 14C-MPH 14C標識した塩酸メチルフェニデート（14C-labeled MPH）

COSTART Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms

CS コミュニティースクール（community school）

CTRS Conners Teachers Rating Scale

CYP チトクローム P450（cytochrome P450）

DSM-Ⅳ 精神疾患の診断･統計マニュアル－第 IV改訂版（米国精神医学会）（Diagnostic

and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ）

ECG 標準 12誘導心電図（electrocardiogram）

EMLA 局所麻酔薬

FAS 最大の解析対象集団（Full analysis set）

FDA 米国食品医薬品局（Food and Drug Administration）

G6PD グルコース-6-リン酸脱水素酵素

GA Global Assessment

-GTP -グルタミルトランスペプチダーゼ（ -glutamyl transpeptidase）

HBV hepatitis B virus

HCV hepatitis C virus

I/O Inattention/Overactivity

IOWA Conners RS Inattention/Overactivity with Aggression Conners Rating Scale

IQ 知能指数（intelligence quotient）

ITT Intention-to-Treat

IUD 子宮内避妊具（intrauterine device）

JNS001 塩酸メチルフェニデート徐放錠，塩酸メチルフェニデート OROS®錠，

コンサータ錠

kcat 触媒反応速度（catalytic rate）

ke 消失速度定数（elimination rate constant）

Km ミカエリス定数（Michaelis constant）

KSADS 情動障害及び統合失調症のための小児スケジュール

LC/MS/MS 高速液体クロマトグラフ－タンデム型質量分析（liquid chromatography/ tandem

mass spectrometry）

LOCF last observation carried forward

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

c1 \

1.35

\ R

evie

w \

2007

-07-

05 1

6:21


7


LS ラボラトリースクール（laboratory school）

LS Mean 最小二乗平均

MAO モノアミンオキシダーゼ（モノアミン酸化酵素）（monoamine oxidase）

MDR 多剤耐性（multiple drug resistance）

MedDRA/J ICH国際医薬用語集日本語版（The Medical Dictionary for Regulatory Activities/J）

MP メチルフェニデート

MPH 塩酸メチルフェニデート

MPH-IR MPH普通錠（Ritalin®）

MPH-SR MPH徐放錠（Ritalin-SR®）

NADPH 還元型ニコチンアミドアデニンヌクレオチドリン酸（nicotinamide adenine

dinucleotide phosphate hydrochloride）

NA 該当せず（not applicable）

NC 算出不可（not calculated）

NR 関連なし（not related）

O/D Oppositional/Defiance

OROS® 浸透圧を利用した放出制御システム（Osmotic Controlled-Release Oral Delivery

System）

pH 水素イオン指数（power of Hydrogen ion concentration）

PPA α-フェニル-2-ピペリジン酢酸（ -phenyl-2-piperidineacetate）

PPS 治験実施計画書に適合した解析対象集団（Per protocol set）

PSQ Parent Satisfaction Questionnaire

PSUR 定期的安全性最新報告（Periodic Safety Update Report）

PT 基本語（Preferred Term） QTc QT補正間隔

r 相関係数（correlation coefficient）

r2 決定係数（coefficient of determination）

rs Spearmanの順位相関係数

Radio-HPLC 高速液体クロマトグラフ－放射能検出器（Radio-high performance liquid chromatograph）

SD 標準偏差（standard deviation）

SE 標準誤差（standard error）

SKAMP Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn and Pelham

SKAMP RS Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn and Pelham Rating Scale

SNAP-IV Swanson, Nolan and Pelham-IV Questuionnaire

SOC 器官別大分類（System Organ Class）

SS 安全性解析対象集団（Safety set）

SSRIs 選択的セロトニン再取り込み阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor）

t1/2 消失半減期（elimination half-life）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

c1 \

1.35

\ R

evie

w \

2007

-07-

05 1

6:21


8


TG トリグリセリド（triglyceride）

tmax 最高血漿中濃度到達時間（time to the maximum plasma concentration）

Vz 見かけの分布容積（apparent volume of distribution）

WISC-Ⅲ Wechsler Intelligence Scale for Children – Third Edition

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

c1 \

1.35

\ R

evie

w \

2007

-07-

05 1

6:21

JNS001 2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要

1

2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要

2.7.1.1 背景及び概観

（1）製剤開発過程JNS001（塩酸メチルフェニデート OROS®錠，コンサータ錠）は，米国 ALZA社が開発した浸

透圧を利用した放出制御システム（OROS®）により 1日 1回の投与を可能とした注意欠陥/多動性障害（AD/HD）患者専用の放出制御型徐放錠である。錠剤のコーティング層に製剤中の塩酸メチルフェニデート（MPH）含有量の約％を塗布することにより，経口投与後 1.5時間で効果が発現しMPH普通錠と同様の速効性が得られ，残り約％を放出制御層である錠剤コア部に充填し，薬効成分が薬物放出口から徐々に放出されることで投与後 12時間まで効果が持続するように製剤設計されている。2000年 8月に初めて米国にて AD/HDに対する適応の承認を取得して以来，2005年 7月 31日現在までに世界の計 55カ国で承認又は上市されている。

JNS001製剤の開発の経緯を以下に示す。また，JNS001製剤開発過程において海外で実施した生物薬剤学試験一覧を表 2.7.1-1に示す。なお，試験デザイン，投与方法等の各試験の詳細は表 2.7.1-27及び表 2.7.1-28（2.7.1.4項参照）に示す。

JNS001製剤開発に先立ち，JNS001を 1日 1回投与することで，投与後 12時間まで効果が持続されるように，薬効成分メチルフェニデート（MP）の血漿中濃度の維持が可能であるかを検討するため，海外第 I相試験 2試験（C- -022試験及び C- -024試験）において，MPH普通錠（Ritalin®）及びMPH溶液を用いて結腸におけるMPの吸収部位及び吸収率を検討した。その結果，MPは結腸より完全に吸収され，結腸内でMPが放出されるMPH製剤は安全であることが示唆された。本試験結果に基づき，当初構造製剤を開発したが，製造条件を検討した結果，より安定した三層構造製剤を開発した。そのため，海外第 I相試験（C- -002試験）において，OROS 18 mg錠の構造製剤（OROS-1）及び三層構造製剤（OROS-2，JNS001）の生物学的同等性を確認し，その後の臨床試験では三層構造製剤の開発を行った。

米国において，MPH普通錠（Ritalin®）及びMPH徐放錠（Ritalin-SR®）が AD/HDに対する適応を既に取得していたため，海外第 I相臨床試験（C- -024試験）において，当該MPH製剤とJNS001 18 mg錠の薬物動態を比較検討した。

また，JNS001は 18 mg錠，27 mg錠，36 mg錠及び 54 mg錠がそれぞれ開発され，18 mg錠×3錠と 27 mg錠×2錠（C-20 -018試験），18 mg錠×2錠と 36 mg錠×1錠（C- -002試験）並びに 18 mg錠×3錠と 54 mg錠×1錠（C- -025試験）の生物学的同等性が確認された。更に，JNS001 18 mg錠については，パイロット生産（ALZA 工場）及び実生産（ALZA

工場）された製剤間の生物学的同等性（C- -001試験），また in vitroにおける累積放出速度の異なる JNS001 36 mg錠 2ロットの生物学的同等性（C- -005試験）をそれぞれ確認した。

なお，海外においては，JNS001 18 mg錠，27 mg錠，36 mg錠及び 54 mg錠がそれぞれ上市されているが，18 mg錠，27 mg錠と比べて 36 mg錠と 54 mg錠はその径が大きく，国内の患児がそのまま服薬することは困難と考えられたこと，また 18 mg錠×3錠と 27 mg錠×2錠，18 mg錠×2錠と 36 mg錠×1錠及び 18 mg錠×3錠と 54 mg錠×1錠の生物学的同等性がそれぞれ確認されていること，更に JNS001 18 mg錠，27 mg錠の 2種類の製剤があれば適応用量である 18 mg/日（18 mg錠×1錠），27 mg/日（27 mg錠×1錠），36 mg/日（18 mg錠×2錠），45 mg/日（18 mg錠×1錠及び 27 mg錠×1錠）及び 54 mg/日（27 mg錠×2錠）のすべての処方が可能と考えられ，国内では 18 mg錠と 27 mg錠の 2製剤を開発した。

以上の生物薬剤学試験を含め，国内及び海外において薬物動態学的検討を実施した臨床試験で用いた OROS製剤を表 2.7.1-2に示す。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40

*：情報公開時に置き換え

A*

A*

B*

B*

B*

C*


2

表 2.7.1-1. 海外で実施した生物薬剤学試験一覧開発の相実施国

試験番号（試験報告書添付場所）

試験の目的対象

第 I相米国

C-20 -018 （評価資料 5.3.1.1.1）

・ JNS001 18 mg錠×3錠と JNS001 27 mg錠×2錠の生物学的同等性の検討

・薬物動態における個体間及び個体内変動の検討

健康被験者（18歳以上）

第 I相米国

C- -002 （参考資料 5.3.1.1.2）

・ JNS001 36 mg錠の薬物動態における食事の影響の検討・ JNS001 18 mg錠×2錠と JNS001 36 mg錠×1錠との生物学的同等性


第 I相米国

C- -025 （参考資料 5.3.1.1.3）

・ JNS001 54 mg錠の薬物動態における食事の影響の検討・ JNS001 18 mg錠×3錠と JNS001 54 mg錠×1錠の生物学的同等性

健康成人（20歳以上）

第 I相スコットランド

C- -002 （参考資料 5.3.1.1.4）

・ OROS-1（構造製剤）と OROS-2（三層構造製剤，JNS001）の生物学的同等性の検討並びにMPH普通錠（Ritalin®）との薬物動態の比較検討

・ OROS-2の薬物動態における食事の影響の検討・ OROS製剤中のMPH残存量の検討

健康成人（20歳以上）

第 I相米国

C- -024 （参考資料 5.3.1.2.1）

・ JNS001とMPH普通錠（Ritalin®）とMPH徐放錠（Ritalin-SR®）の薬物動態の比較検討


第 I相米国

C- -001 （参考資料 5.3.1.2.2）

・ JNS001 18 mg錠のパイロット生産製剤と実生産製剤の生物学的同等性の検討


第 I相米国

C- -005 （参考資料 5.3.1.3.1）

・ JNS001 36 mg錠の 2ロット（A製剤と B製剤）の薬物動態の比較と生物学的同等性の検討


第 I相米国

C- -022 （参考資料 5.3.5.4.1）

・結腸内投与及び経口投与での MPHの吸収試験健康被験者（18歳以上）

第 I相米国

C- -024 （参考資料 5.3.5.4.2）

・近位及び遠位結腸における MPH溶液の吸収試験健康成人（20歳以上）

表 2.7.1-2. 国内及び海外において薬物動態学的検討を実施した臨床試験で用いた

OROS製剤の一覧実施地域

開発の相試験番号使用製剤 MPH含量ロット番号（管理番号）

試験報告書添付場所

第Ｉ相 JNS001-JPN-01 JNS001 JNS001（プラセボ）

18 mg 0 mg

01CB 02JL

評価資料 5.3.5.1.1

第 II相 JNS001-JPN-02 JNS001 JNS001（プラセボ）

18 mg, 27 mg 0 mg

03CI, 04CI 05CC

評価資料 5.3.5.2.1

国内

第 III相 JNS001-JPN-03 JNS001 JNS001（プラセボ）

18 mg 27 mg 0 mg

07DE, 09DE 08DF, 10DF 06CL, 09DE, 10DF

評価資料 5.3.5.1.2

C-20 -018 JNS001 18 mg 27 mg

0009410（0106701） 0011759（0108221）

評価資料 5.3.1.1.1

C- -002 JNS001 18 mg 36 mg

0008602（9804932） 0008869（9901498）

参考資料 5.3.1.1.2

C- -025 JNS001 18 mg 54 mg

0008178（MV9800306） 0009711（9909642）

参考資料 5.3.1.1.3

C- -002 OROS-1（構造） OROS-2（三層構造，

JNS001）

18 mg 18 mg

0007636（MV9720676） 0007974（MV9800064）

参考資料 5.3.1.1.4

C- -024 JNS001 18 mg 0008178（MV9800299）参考資料 5.3.1.2.1

C- -001 JNS001（パイロット生産製剤）

JNS001（実生産製剤）

18 mg 18 mg

0008178（MV9800306） 0008602（9804932）

参考資料 5.3.1.2.2

C- -005 JNS001（A製剤） JNS001（B製剤）

36 mg 36 mg

0008918（MV9900521） 0008869（9901498）

参考資料 5.3.1.3.1

C- -025 JNS001 18 mg 0008178（MV9800306）参考資料 5.3.3.1.2

C- -023 JNS001 18 mg 0008178（MV9800306）参考資料 5.3.3.1.3

第 I相

12-001 JNS001 18 mg, 27 mg, 36 mg, 54 mg

0216071, 0300414, 0218881, 0217377

参考資料 5.3.5.4.3

海外

第 II相 C- -033 JNS001 JNS001（プラセボ）

18 mg 0 mg

0007974（MV9800064） 0007980（MV9800058）

評価資料 5.3.3.2.3

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40

A*

A*

A*

B*

B*

B*

B*

B*

B*

B*

C*

C*



3

（2）分析法バリデーション国内及び海外において，JNS001の薬物動態学的検討を実施した各臨床試験における未変化体

MP及びその主代謝物 -フェニル-2-ピペリジン酢酸（PPA）又は各光学異性体（d-, l-MP及び d-, l-PPA）の生体試料中（血漿中又は尿中）濃度は，測定法が不明である C- -022試験を除き，バリデートされた高速液体クロマトグラフ－タンデム型質量分析（LC/MS/MS）法により測定した。各臨床試験における生体試料中濃度測定法の要約を表 2.7.1-3に示す。

本測定方法はいずれの測定実施施設においてもバリデーション試験において，感度，特異性及び再現性が認められており，測定施設の違いによる測定値への影響はほとんどないものと考えられた。

表 2.7.1-3. 国内及び海外において JNS001の薬物動態学的検討を実施した各臨床試験におけるMP, PPA又は d-, l-MP及び d-, l-PPAの生体試料中濃度測定法

臨床試験実施地域

試験番号生体試料

測定法測定対象

定量範囲（定量下限～定量上限）

測定実施施設

バリデーション試験報告書添付場所

JNS001-JPN-01 JNS001-JPN-02 JNS001-JPN-03

血漿 LC/MS/MS MP PPA

d-, l-MPd-, l-PPA

0.05～25 ng/mL 0.05～25 ng/mL 0.250～25.0 ng/mL 0.250～25.0 ng/mL

評価資料 5.3.1.4.2 評価資料 5.3.1.4.5

国内

JNS001-JPN-01 尿 LC/MS/MS MP PPA

d-, l-MPd-, l-PPA


評価資料 5.3.1.4.1 評価資料 5.3.1.4.3 評価資料 5.3.1.4.4

C- -022 血漿不明 MP 定量下限：1.0 ng/mL －

C- -024 血漿 LC/MS/MS MP PPA

定量下限：0.1 ng/mL定量下限：0.1 ng/mL

参考資料 5.3.1.4.6


0.050～100 ng/mL 0.100～200 ng/mL

参考資料 5.3.1.4.6


0.050～100 ng/mL 0.10～200 ng/mL

参考資料 5.3.1.4.6


0.050～100 ng/mL 0.10～200 ng/mL

参考資料 5.3.1.4.6


0.050～100 ng/mL 0.10～200 ng/mL

参考資料 5.3.1.4.6

C- -025 血漿 LC/MS/MS d-, l-MPd-, l-PPA

0.050～50.0 ng/mL 0.100～100 ng/mL

参考資料 5.3.1.4.7

C- -001 血漿 LC/MS/MS MP 0.050～100 ng/mL 参考資料 5.3.1.4.6 C- -002 血漿 LC/MS/MS MP 0.050～100 ng/mL 参考資料 5.3.1.4.6 C- -005 血漿 LC/MS/MS MP 0.050～100 ng/mL 参考資料 5.3.1.4.6 C- -025 血漿 LC/MS/MS MP 0.050～100 ng/mL

参考資料 5.3.1.4.6 C-20 -018 血漿 LC/MS/MS MP 0.05～25 ng/mL

評価資料 5.3.1.4.5

海外

12-001 血漿 LC/MS/MS d-MP l-MP

d-, l-PPA

0.0500～50.0 ng/mL 0.0100～10.0 ng/mL 1.00～1000 ng/mL

参考資料 5.3.1.4.8

（3）生物学的同等性及び食事の影響の評価法生物学的同等性及び食事の影響を検討した海外第 I相試験 6試験（C- -002試験，C- -001試

験，C- -002試験，C- -005試験，C- -025試験及び C-20 -018試験）における生物学的同等性及び食事の影響の評価は，各臨床試験が実施された当時の FDAガイドライン（案）1)の判定基準に基づき実施した。対数変換した薬物動態パラメータ（Cmax, AUC等）の平均値の比（生物学的同等性では比較製剤間の比，食事の影響では空腹時投与時と高脂肪食後投与時との比）の 90%

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40

A*

A*

A*

B*

B*

B*

B* B*

B*

C*

C*



4

信頼区間が AUC(0→t)又は AUCでは 80～125%，Cmaxでは 70～143%の範囲内であった場合，生物学的に同等又は食事の影響はないと判断した。なお，現行の FDAガイドライン 2)では国内の生物学的同等性試験に関するガイドライン 3)同様，AUC(0→t)又は AUC，Cmaxともに平均値の比の 90%信頼区間が 80～125%の範囲内であることが判定基準となっている。また，tmaxについては上記いずれのガイドラインにおいても，明確な判定基準は記載されていないため，平均値の比の 90%信頼区間が 80～125%の範囲内であるか否かにより評価した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40


5

2.7.1.2 個々の試験結果の要約

（1）バイオアベイラビリティ（BA）

1）絶対的 BA国内及び海外において，絶対的 BAを検討した試験は実施していない。しかし，JNS001製剤

開発に先立って実施した以下の海外第 I相試験 2試験（C- -022試験及び C- -024試験）において，MPH普通錠（Ritalin®）及びMPH溶液を用いて結腸におけるMPの吸収部位及び吸収率を検討した結果，MPは結腸より完全に吸収されており，消化管全体における高い吸収が示唆されたことから，JNS001投与時のMPの絶対的 BAは高いものと推察された。また，以上の結果より，結腸内において製剤よりMPが徐々に放出された場合においてもMPは吸収され，投与後 12時間までの薬効発現に有効な血漿中濃度が維持されると考えられた。

a) 結腸内投与及び経口投与での MPHの吸収試験（試験番号 C- -022）【参考資料 5.3.5.4.1】

JNS001製剤の開発に先立ち，JNS001を 1日 1回投与することで，投与後 12時間まで効果が持続できるように，血漿中MP濃度の維持が可能であるかを検討するため，結腸におけるMPの吸収率を評価することを目的に本試験を実施した。

外国人1健康被験者男性 6例を対象に，クロスオーバー注にてMPH溶液（MPHとして 10 mg）を経口投与，また経管により結腸内に持続投与及び急速投与，更にMPH普通錠（Ritalin®）10 mg錠を経口投与したときの薬物動態を比較し，相対的 BAを算出することにより，結腸におけるMPの吸収率を検討した。

各投与法における血漿中 MP濃度推移を図 2.7.1-1に，薬物動態パラメータを表 2.7.1-4に示す。

MPH溶液及びMPH普通錠を経口投与したときの血漿中MP濃度推移は類似しており，投与 2時間後に Cmaxに達した後，約 2～3時間の t1/2で速やかに消失した。MPH溶液を結腸に急速投与したときの血漿中MP濃度は，経口投与時と同様の推移を示したが，結腸に持続投与したときの血漿中MP濃度はより緩やかな上昇を示し投与 6.3時間後に Cmax（2.3 ng/mL）に達し，Cmaxは他の投与方法と比べて低値であった。

MPH溶液を経口投与時の AUCに対する各投与法における AUCの比より算出した相対的 BAはMPH溶液結腸内持続投与，MPH溶液結腸内急速投与及びMPH普通錠経口投与時において，それぞれ 68.8, 98.5及び 82.7%であった。MPH溶液を経口及び結腸内急速投与時の AUCはそれぞれ 19.3及び 19.1 ng･hr/mLと大きな差はなく，相対的 BAが 98.5%であったことより，MPが完全に結腸から吸収されることが示唆された。なお，結腸内持続投与時の AUCが低値であった理由として，血漿中MP濃度が定量下限（1.0 ng/mL）未満であった時点が多かったことより AUCが過小評価された可能性が考えられた。

1 白人5例，黒人1例注被験者は投与A, B, C及びDの4投与を受け，以下2パターンのいずれかに均等にランダムに割付けられた。投与A：MPH溶液（MPHとして10 mg）を経管にて結腸に6時間以上かけて持続投与投与B：MPH溶液（MPHとして10 mg）を経管にて結腸に急速投与投与C：MPH溶液（MPHとして10 mg）を経口投与投与D：MPH普通錠 10 mg錠を経口投与パターン1（ABCD），パターン2（BACD）第1週は結腸内に2回投与し，1回目と2回目の投与間隔は24時間以上72時間以内とした。第2週は2回経口投与し，朝8時にMPH溶液を経口投与し，翌日朝8時にMPH普通錠を経口投与した。第1週と第2週の間の休薬期間は1週間とした。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40

A*



6

図 2.7.1-1. 各投与法における血漿中 MP濃度推移（平均値+/-SD, n=6）表 2.7.1-4. 各投与法における血漿中 MPの薬物動態パラメータ［平均値（SD），n=6］

薬物動態パラメータ MPH溶液結腸内持続投与

MPH溶液結腸内急速投与

MPH溶液経口投与

MPH普通錠経口投与

Cmax（ng/mL） 2.3 4.7 4.4 3.8 (0.8) (1.7) (1.6) (1.5) tmax（hr） 6.3 1.0 1.5 2.3 (0.5) (0.4) (0.4) (0.6) t1/2（hr）－ 2.39 2.82 2.14 (0.68) (1.13) (0.45) AUC(0→t)（ng･hr/mL） 9.557 15.029 14.781 12.843 (5.789) (4.916) (5.412) (5.667) AUC（ng･hr/mL） 13.814 19.059 19.304 16.216 (6.118) (4.421) (3.815) (5.235) 相対的 BA（%）a 68.790 98.511 100 82.724 (18.939) (8.959) (14.207)

a : 各投与法における AUC / MPH溶液を経口投与時の AUC －：算出せず

b) 近位及び遠位結腸における MPH溶液の吸収試験（試験番号 C- -024）【参考資料 5.3.5.4.2】

先に実施した C- -022試験においてMPは結腸より完全に吸収されることが示唆されたが，結腸におけるMPの吸収率をより詳細に検討するため，結腸各部位におけるMPの吸収率及びMPから PPAへの代謝について評価することを目的に本試験を実施した。

外国人1健康成人男性 9例を対象に，3期連続投与注にてMPH溶液 15 mL（MPHとして 15 mg）を経口投与，並びに経管により近位，横行及び遠位結腸へ 5時間以上かけて持続投与したときの薬物動態の比較及び相対的 BAを算出し，結腸各部位におけるMP吸収率を検討した。

1 白人7例，黒人2例注被験者は投与A, B及びCの3投与を受けた。投与A：MPH溶液15 mL（MPHとして15 mg）を経管により5時間以上かけて近位，遠位又は横行結腸に持続投与投与B：MPH溶液15 mL（MPHとして15 mg）を経管により5時間以上かけて投与Aで投与した部位以外の遠位又は横行結腸に持続

投与投与C：MPH溶液15 mL（MPHとして15 mg）を経口投与投与Aを問題なく終了した被験者に対し，投与A開始後24～72時間の間に投与Bが行われた。投与B終了後に抜管し，その翌朝に投与Cを実施した。

投与後の時間（hr）

血漿中

MP濃度（

ng/m

L）

MPH溶液結腸内持続投与MPH溶液結腸内急速投与MPH溶液経口投与 MPH普通錠経口投与

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40A*



7

各投与法におけるMP及び PPAの血漿中濃度推移を図 2.7.1-2及び図 2.7.1-3に，また各薬物動態パラメータを表 2.7.1-5及び表 2.7.1-6に示す。

結腸各部位へ経管投与したときのMP及び PPAの薬物動態パラメータに大きな差はなく，経口投与時の AUCに対する結腸各部位投与時の AUCの比より算出した相対的 BAは近位結腸，遠位結腸及び横行結腸において，MPではそれぞれ 74.5, 70.4及び 67.8%であり，PPAではそれぞれ81.9, 72.5及び 78.8%であった。以上のことより，MPの吸収及びMPから PPAへの代謝は結腸各部位で同程度であることが示唆された。

図 2.7.1-2. 各投与法における血漿中 MP濃度推移（平均値+SD）

図 2.7.1-3. 各投与法における血漿中 PPA濃度推移（平均値+SD）


血漿中

MP濃度（

ng/m

L）

近位結腸（n=6）遠位結腸（n=5）経口（n=9）横行結腸（n=6）


血漿中

PPA濃度（

ng/m

L）

近位結腸（n=6）遠位結腸（n=5）経口（n=9）横行結腸（n=6）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40


8

表 2.7.1-5. 各投与法における血漿中 MPの薬物動態パラメータ［平均値（SD）］薬物動態パラメータ近位結腸遠位結腸横行結腸経口投与例数 6 5 6 9 Cmax（ng/mL） 3.390 3.110 2.772 5.650 (1.276) (1.283) (0.461) (1.784) tmax（hr） 6.19 5.96 6.13 1.91 (0.46) (0.25) (0.25) (0.94) t1/2（hr） 2.49 2.78 2.86 3.05 (0.42) (0.50) (0.53) (0.78) AUC(0→t)（ng･hr/mL） 23.71a 21.88a 18.97a 31.79b (9.49) (9.56) (2.98) (10.41) AUC（ng･hr/mL） 25.65 24.48 20.97 32.61 (10.57) (11.46) (3.28) (10.54) 相対的 BA（%）c 74.5 70.4 67.8 100 (12.0) (9.7) (4.4)

a：AUC(0→14) b：AUC(0→24) c：結腸各部位投与時の AUC / 経口投与時の AUC

表 2.7.1-6. 各投与法における血漿中 PPAの薬物動態パラメータ［平均値（SD）］薬物動態パラメータ近位結腸遠位結腸横行結腸経口投与例数 6 5 6 9 Cmax（ng/mL） 120.095 140.086 135.387 233.149 (9.949) (20.221) (19.128) (59.268) tmax（hr） 6.22 5.88 5.87 1.52 (0.28) (0.29) (0.46) (0.36) t1/2（hr） 6.38 6.20 6.17 9.19 (2.56) (0.89) (1.06) (1.34) AUC(0→t)（ng･hr/mL） 964.8a 976.5a 972.5a 1512.9b (112.8) (164.9) (113.3) (232.7) AUC（ng･hr/mL） 1366.9 1392.5 1348.9 1757.3 (297.7) (332.7) (136.3) (297.3) 相対的 BA（%）c 81.9 72.5 78.8 100 (16.6) (8.3) (10.2)

a：AUC(0→14) b：AUC(0→24) c：結腸各部位投与時の AUC / 経口投与時の AUC

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40


9

2）相対的 BA

a) OROS-1（構造製剤）と OROS-2（三層構造製剤，JNS001）の生物学的同等性試験及び OROS-2における食事の影響試験並びに OROS製剤中の MPH残存量の検討（C-

-002試験）【参考資料 5.3.1.1.4】外国人1健康成人男性 24例を対象に，クロスオーバー注にて OROS-1（構造製剤），OROS-

2（三層構造製剤，JNS001）各 18 mg錠×1錠を空腹時に単回経口投与，MPH普通錠（Ritalin®）5 mgを 1日 3回空腹時（初回投与時のみ）に経口投与，更に OROS-2 18mg錠×1錠を高脂肪食後に単回経口投与したときの相対的 BAを算出し，薬物動態を比較検討した。また，OROS-1とOROS-2の生物学的同等性について検討し，更に OROS-2投与時の薬物動態における食事の影響を評価した。

各製剤を経口投与したときのMP及び PPAの血漿中濃度推移を図 2.7.1-4及び図 2.7.1-5に，各薬物動態パラメータを表 2.7.1-7及び表 2.7.1-8に示す。また各検討条件におけるMP及び PPAの対数変換した Cmax，AUC(0→t)及び AUCの平均値の比並びにその 90%信頼区間を表 2.7.1-9及び表 2.7.1-10に示す。

OROS-1（空腹時）投与時に対する OROS-2（空腹時）投与時の対数変換した Cmax，AUC(0→t)及び AUCの比は，MPでそれぞれ 94.7，94.6及び 94.9%，PPAではそれぞれ 94.3，94.1及び92.8%であり，各薬物動態パラメータの比の 90%信頼区間はMP，PPAともに 80～125%の範囲内であったことより，OROS-1と OROS-2の生物学的同等性が確認された。更に，MPH普通錠投与時の AUCに対する OROS-1（空腹時）及び OROS-2（空腹時）投与時の AUCの比より算出した相対的 BAは，MPでそれぞれ 90.7及び 85.2%，PPAではそれぞれ 103.3及び 95.6%であり，両製剤間においてMPから PPAへの代謝に大きな違いはないことが示唆された。

また，OROS-2投与時の食事の影響の検討において，OROS-2（空腹時）投与時に対するOROS-2（高脂肪食後）投与時の対数変換した Cmax，AUC(0→t)及び AUCの比は，MPでそれぞれ 130.0，121.1及び 120.0%，PPAではそれぞれ 111.0，100.5及び 100.7%であった。Cmaxにおける比の 90%信頼区間は，FDAガイドライン（案）1)における生物学的同等性基準である 70～143%の範囲内にあり，AUCの比の 90%信頼区間は PPAでは 80～125%の範囲内であったが，MPでは 114.6～125.7%と比の 90%信頼区間の上限が若干基準範囲を超えていたことより，OROS-2投与時において食事はMPの吸収に影響するが，MPから PPAへの代謝には影響しないことが示唆された。

1 白人24例注被験者は投与A, B, C及びDの4投与を受け，以下4パターンのいずれかに均等にランダムに割付けられた。投与A：OROS-1，18 mg，1日1回空腹時経口投与投与B：OROS-2（JNS001），18 mg，1日1回空腹時経口投与投与C：MPH普通錠，5 mgを1日3回空腹時（初回投与時のみ）経口投与投与D：OROS-2（JNS001），18 mg，1日1回高脂肪食後経口投与パターン1（ABCD），パターン2（BDAC），パターン3（CADB），パターン4（DCBA）各投与期の間の休薬期間は48時間以上14日間以内とした。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40

A*



10

図 2.7.1-4. 各製剤を経口投与したときの血漿中 MP濃度推移（平均値+SD，n=24）

図 2.7.1-5. 各製剤を経口投与したときの血漿中 PPA濃度推移（平均値+SD，n=24）


血漿中

MP濃度（

ng/m

L）

OROS-1（空腹時） OROS-2（空腹時） MPH普通錠 OROS-2（高脂肪食後）


血漿中

PPA濃度（

ng/m

L）

OROS-1（空腹時） OROS-2（空腹時） MPH普通錠 OROS-2（高脂肪食後）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40


11

表 2.7.1-7. 各製剤を経口投与したときの血漿中 MPの薬物動態パラメータ［平均値（SD）,n=24］

薬物動態パラメータ OROS-1 （空腹時）

OROS-2 （空腹時）

MPH普通錠

OROS-2 （高脂肪食後）

Cmax (ng/mL) 3.535 3.278 4.750 4.350 (1.607) (1.263) (1.885) (1.897) tmax (hr) 5.708 6.104 6.375 7.167 (2.694) (2.246) (2.397) (1.308) t1/2 (hr) 4.40 3.97 3.59 3.76 (0.81) (0.67) (0.60) (0.69) AUC(0→t) (ng･hr/mL) 38.9 36.7 37.0 44.5 (18.6) (17.2) (16.4) (20.3) AUC (ng･hr/mL) 39.8 37.6 38.0 45.3 (19.1) (17.5) (17.5) (20.8) Cav (ng/mL) 1.30 1.22 1.54 1.48 (0.62) (0.57) (0.68) (0.68) 相対的 BA（%） 90.7a 85.2b 100 101.3c (26.2) (20.2) (18.2)

a：の用量

普通錠の用量普通錠の

の空腹時1-OROS

MPH ×

AUCMPH AUC）（1-OROS

b：の用量


の空腹時2-OROS

MPH ×


c：の用量


の高脂肪食後2-OROS

MPH ×


表 2.7.1-8. 各製剤を経口投与したときの血漿中 PPAの薬物動態パラメータ［平均値（SD）,n=24］

薬物動態パラメータ OROS-1 （空腹時）


MPH普通錠


Cmax (ng/mL) 120.379 112.641 122.937 124.944 (23.386) (15.609) (21.796) (17.916) tmax (hr) 7.917 7.917 8.042 8.583 (1.613) (1.248) (2.349) (1.248) t1/2 (hr) 8.27 7.88 7.19 7.59 (1.33) (0.75) (0.84) (0.67) AUC(0→t) (ng･hr/mL) 1796.9 1682.6 1403.7 1693.3 (267.5) (185.1) (183.3) (209.4) AUC (ng･hr/mL) 2013.7 1856.7 1639.3 1871.6 (351.6) (224.4) (225.2) (242.4) Cav (ng/mL) 59.9 56.1 58.5 56.4 (8.9) (6.2) (7.6) (7.0) 相対的 BA（%） 103.3a 95.6b 100 96.2c (18.7) (15.0) (14.5) AUC比 d 0.0209 0.0209 0.0237 0.0247 (0.0126) (0.0114) (0.0123) (0.0126)

a：の用量


の空腹時1-OROS

MPH ×


b：の用量


の空腹時2-OROS

MPH ×


c：の用量


の高脂肪食後2-OROS

MPH ×


d：AUCPPA

AUCMPのの

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40


12

表 2.7.1-9. 各検討条件における MPの対数変換した Cmax，AUC(0→t)及び AUCの平均値の比並びにその 90%信頼区間（%，n=24）

薬物動態パラメータ比較対象比（90 %信頼区間） B/A 94.671（88.94～100.77） ln(Cmax) C/B 129.957（120.61～140.03） B/A 94.565（90.64～98.66） ln(AUC(0→t)) C/B 121.136（115.55～127.00） B/A 94.927（91.15～98.86） ln(AUC) C/B 120.045（114.64～125.70）

A：OROS-1（空腹時） B：OROS-2（空腹時） C：OROS-2（高脂肪食後）

表 2.7.1-10. 各検討条件における PPAの対数変換した Cmax，AUC(0→t)及び AUCの平均値の比並びにその 90%信頼区間（%，n=24）

薬物動態パラメータ比較対象比（90 %信頼区間） B/A 94.283（90.24～98.50） ln(Cmax) C/B 110.990（106.77～115.38） B/A 94.087（91.90～96.33） ln(AUC(0→t)) C/B 100.459（98.06～102.92） B/A 92.827（90.54～95.17） ln(AUC) C/B 100.663（97.86～103.55）

A：OROS-1（空腹時） B：OROS-2（空腹時） C：OROS-2（高脂肪食後）

また，少数例ではあるが，糞中からの OROS製剤の回収により，各検討条件における OROS製剤の体内通過時間及び OROS製剤中のMPHの残存量を検討した結果（表 2.7.1-11），各検討条件における OROS製剤の体内通過時間は類似しており，摂食又は OROS製剤の違いによる影響は認められなかった。また，各検討条件における OROS製剤中のMPHの残存量は 0.04～0.15 mg（投与量の 0.22～0.83 %）であり，製剤中のMPHはほとんど放出されていた。

以上の結果を踏まえ，臨床試験には OROS-2（JNS001）を用いた。

表 2.7.1-11. 各検討条件における OROS製剤の体内通過時間及び製剤中の MPHの残存量［平均値（SD）］




例数 4 3 4 体内通過時間（hr） 24.98 24.50 25.87 （2.28）（0.42）（0.96） MPHの残存量（mg） 0.15 0.04 0.06 （0.01）（0.01）（0.01）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40


13

b) JNS001，MPH普通錠及び MPH徐放錠の薬物動態の比較試験（C- -024試験）【参考資料 5.3.1.2.1】

外国人1健康被験者男女 36例（男性 15例，女性 21例）を対象に，クロスオーバー注にてJNS001 18mg錠×1錠，MPH徐放錠（Ritalin-SR®）20 mg錠×1錠を 1日 1回単回経口投与及びMPH普通錠（Ritalin®）5mgを 1日 3回経口投与したときの薬物動態を比較検討し，MPH普通錠及びMPH徐放錠に対する JNS001の相対的 BAを評価した。

各製剤を経口投与したときのMP及び PPAの各血漿中濃度推移を図 2.7.1-6及び図 2.7.1-7に，各薬物動態パラメータを表 2.7.1-12に示す。なお，1例において有害事象の発現により，MPH普通錠の投与が行われていないため，MPH普通錠投与群は 35例における評価を行なった。

MPH普通錠及びMPH徐放錠投与時に対する JNS001投与時のMPの相対的 BAはそれぞれ91.4及び 101.3%であった。

JNS001投与時のMPの tmaxはMPH普通錠及びMPH徐放錠投与時よりも遅く，JNS001，MPH普通錠及びMPH徐放錠投与時でそれぞれ 6.8，6.5（各投与においては投与 1～2時間後）及び3.8時間であった。JNS001とMPH普通錠の比較において，MPの用量で標準化した Cmax及びAUCはMPH普通錠と比較して，JNS001で有意に低値であった（p=0.001，ANOVA）。また，JNS001とMPH徐放錠の比較において，用量で標準化したMP及び PPAの CmaxはMPH徐放錠と比較して，JNS001で有意に低値であったが（p=0.001，ANOVA），用量で標準化した AUCは両投与群で有意に異ならなかった（MP；p=0.915，PPA；p=0.132，ANOVA）。なお，JNS001，MPH普通錠及びMPH徐放錠投与時の PPAの AUCに対するMPの AUC比に大きな差は認められなかった。

図 2.7.1-6. 各製剤を経口投与したときの血漿中 MP濃度推移（平均値+SD）

1 白人26例，ヒスパニック8例，黒人1例，アジア人1例注被験者は投与A, B及びCの3投与を受け，以下6パターンのいずれかに均等にランダムに割付けられた。投与A：JNS001 18 mg，1日1回経口投与投与B：MPH徐放錠 20 mg，1日1回経口投与投与C：MPH普通錠5 mg，1日3回経口投与パターン1（ABC），パターン2（ACB），パターン3（BAC），パターン4（BCA），パターン5（CAB），パターン6（CBA）各投与期の間の休薬期間は48時間以上7日間以内とした。


血漿中

MP濃度（

ng/m

L）

JNS001 18 mg 1日 1回（n=36）

Ritalin-SR® 20 mg 1日 1回（n=36）

Ritalin® 5 mg 1日 3回（n=35）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40

B*



14

図 2.7.1-7. 各製剤を経口投与したときの血漿中 PPA濃度推移（平均値+SD）

表 2.7.1-12. 各製剤を経口投与したときの血漿中 MP及び PPAの薬物動態パラメータ［平均値（SD）］

測定対象 MP PPA

投与群 JNS001 MPH 普通錠

MPH 徐放錠 JNS001 MPH

普通錠 MPH 徐放錠

用量（mg/日） 18 15 20 18 15 20 例数 36 35 36 36 35 36 Cmax（ng/mL） 3.729 4.166 4.796 136.282 142.651 180.286 (1.013) (1.008) (1.590) (32.286) (29.090) (36.608) tmax（hr） 6.780 6.473 3.750 8.139 7.844 3.349 (1.758) (1.798) (1.588) (1.624) (2.254) (1.040) t1/2（hr） 3.53 3.01 a 3.86 a 7.86 7.51 8.23 (0.44) (0.47) (0.59) (1.17) (1.31) (1.21) AUC(0→30) c 41.2 37.6 45.7 2048.3 1776.5 2346.8 （ng･hr/mL） (13.8) (11.0) (15.8) (407.1) (346.5) (452.2) AUC 41.8 38.0 46.4 2254.7 1935.4 2556.8 （ng･hr/mL） (13.9) (11.0) (15.9) (476.1) (390.3) (527.8)

相対的 BA（%） 91.4 b,d (9.8)

101.3e (10.2) 100 91.1 b,f

(10.6) 96.3 b,d (7.6)

97.1 e

(6.3) 100 99.4 b,f (7.5)

AUC比 g 0.0190 (0.0068)

0.0203 (0.0068)

0.0186 (0.0068)

a：n=34 b：n=35 c：AUC(0→t)と同値 d： ( )

( ) の用量の用量普通錠

の普通錠の

JNS001 MPH

×30→0AUC MPH

30→0AUCJNS001

e： ( )( ) の用量

徐放錠の用量の徐放錠

のJNS001

MPH×

30→0AUC MPH30→0AUCJNS001

f： ( )( ) 量

量AU CA U C

の用徐放錠の用普通錠

普通錠の徐放錠の

MPH MPH

×30→0MPH30→0MPH

g：AU CA U Cのの

PPAMP


血漿中

PPA濃度（

ng/m

L）

JNS001 18 mg 1日 1回（n=36）

Ritalin-SR® 20 mg 1日 1回（n=36）

Ritalin® 5 mg 1日 3回（n=35）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40


15

3）生物学的同等性（食事の影響含む）

a) JNS001 18 mg錠×3錠と JNS001 27mg錠×2錠の生物学的同等性試験並びに個体内変動及び個体間変動の検討試験（C-20 -018試験）【評価資料 5.3.1.1.1】

外国人1健康被験者男女 36例（男性 13例，女性 23例）を対象に，クロスオーバー注にてJNS001 27mg錠×2錠（投与 A）及び JNS001 18 mg錠×3錠（投与 B）をそれぞれ空腹時，単回経口投与したときの JNS001 27mg錠×2錠と JNS001 18 mg錠×3錠の生物学的同等性を検討した。また，各製剤を 2度投与することで薬物動態における個体内及び個体間変動を評価した。なお，生物学的同等性の評価は 4期すべてを完了した 34例で行った。

各製剤を経口投与したときの血漿中MP濃度推移を図 2.7.1-8に，薬物動態パラメータを表 2.7.1-13に，また各検討条件における対数変換した Cmax，tmax，AUC(0→30)及び AUCの平均値の比並びにその 90%信頼区間を表 2.7.1-14に示す。更に，各検討条件における ln(Cmax)及び ln(AUC)の個体内及び個体間変動を表 2.7.1-15に示す。

18 mg錠×3錠投与時に対する 27 mg錠×2錠投与時の対数変換した Cmax，tmax及び AUCの比はそれぞれ 101.1, 104.3及び 100.3%であった。また各薬物動態パラメータの比の 90%信頼区間は80～125%の範囲内であり，18 mg錠×3錠と 27 mg錠×2錠の生物学的同等性が確認された。

また，ln(Cmax)及び ln(AUC)の標準誤差を基に個体内及び個体間変動について検討した結果，個体間変動は個体内変動の 2倍以上であることが示された。なお，18 mg錠×3錠並びに 27 mg錠×2錠における個体内及び個体間変動は同程度であった。

図 2.7.1-8. 各検討条件における血漿中 MP濃度推移（平均値+SD）

1 白人20例，ヒスパニック11例，黒人3例，アジア人2例注被験者は投与A及びBの2投与を受け，以下2パターンに均等にランダムに割付けられた。投与A：JNS001 27 mg錠×2錠，1日1回空腹時経口投与投与B：JNS001 18 mg錠×3錠，1日1回空腹時経口投与パターン1（ABAB），パターン2（BABA）各投与期の間の休薬期間は3～10日とした。また，最初に投与A又は投与Bを受けたときを1st，次に同投与を受けたときを2ndとした。

投与後の時間 (hr)

JNS001 27 mg錠×2錠（1st, n=36） JNS001 27 mg錠×2錠（2nd, n=35） JNS001 18 mg錠×3錠（1st, n=36） JNS001 18 mg錠×3錠（2nd, n=36）

血漿中

MP濃度

(ng/

mL

)

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40


16

表 2.7.1-13. 各検討条件における血漿中 MPの薬物動態パラメータ［平均値（SD），n = 34］薬物動態パラメータ 27 mg錠×2錠

（1st） 27 mg錠×2錠（2nd）

18 mg錠×3錠（1st）

18 mg錠×3錠（2nd）

Cmax (ng/mL) 13.47 13.24 13.24 13.14 (4.45) (4.88) (4.21) (4.54) tmax (hr) 7.118 7.179 7.122 6.651 (1.008) (0.996) (1.320) (1.067) t1/2 (hr) 3.499 3.513 3.462 3.504 (0.432) (0.332) (0.332) (0.389) AUC(0→30) (ng･hr/mL) 130.1 131.8 130.7 131.0 (39.2) (47.4) (41.4) (46.5) AUC (ng･hr/mL) 130.9 132.6 131.5 131.9 (39.6) (47.9) (41.8) (47.0)

表 2.7.1-14. 各検討条件における対数変換した Cmax，tmax，AUC(0→30)及び AUCの平均値の比並びにその 90%信頼区間（%，n=34）

薬物動態パラメータ比較対象比（90%信頼区間） ln(Cmax) 27 mg錠×2錠/18 mg錠×3錠 101.1（ 97.15～105.24） ln(tmax) 27 mg錠×2錠/18 mg錠×3錠 104.3（100.15～108.57） ln(AUC(0→30)) 27 mg錠×2錠/18 mg錠×3錠 100.3（ 97.84～102.89） ln(AUC) 27 mg錠×2錠/18 mg錠×3錠 100.3（ 97.85～102.90）

表 2.7.1-15. 各検討条件における Cmax及び AUCの個体内及び個体間変動（変動指標：SE，n＝34）27 mg錠×2錠 18 mg錠×3錠薬物動態

パラメータ個体間変動個体内変動個体間変動個体内変動 ln(Cmax) 0.307 0.142 0.305 0.139 ln(AUC) 0.308 0.088 0.309 0.088

b) JNS001 18 mg錠×2錠と JNS001 36 mg錠×1錠の生物学的同等性試験及び JNS001 36 mg錠×1錠の食事の影響試験（C- -002試験）【参考資料 5.3.1.1.2】

外国人1健康被験者男女 36例（男性 19例，女性 17例）を対象に，クロスオーバー注にてJNS001 18 mg錠×2錠を空腹時に，36 mg錠×1錠を空腹時並びに高脂肪食後に単回経口投与したときの 18 mg錠×2錠と 36 mg錠×1錠の生物学的同等性の検討及び 36 mg錠×1錠投与時の薬物動態における食事の影響を評価した。なお，生物学的同等性及び食事の影響の評価は，試験を完了した 31例で行った。

各製剤を経口投与したときのMPの血漿中濃度推移を図 2.7.1-9に，各薬物動態パラメータを表 2.7.1-16に，また各検討条件における対数変換した Cmax，tmax及び AUCの平均値の比並びにその90%信頼区間を表 2.7.1-17に示す。

36mg錠×1錠投与時に対する 18mg錠×2錠投与時の対数変換した Cmax，tmax及び AUCの比はそれぞれ 99.6, 96.3及び 99.8%であり，比の 90%信頼区間は 80～125%の範囲内であったことより，18mg錠×2錠と 36mg錠×1錠の生物学的同等性が確認された。

1 白人31例，ヒスパニック3例，黒人1例，その他1例注被験者は投与A, B及びCの3投与を受け，以下6パターンのいずれかに均等にランダムに割付けられた。投与A：JNS001 18 mg錠×2錠，1日1回空腹時経口投与投与B：JNS001 36 mg錠×1錠，1日1回空腹時経口投与投与C：JNS001 36 mg錠×1錠，1日1回高脂肪食後経口投与パターン1（ABC），パターン2（ACB），パターン3（BAC），パターン4（BCA），パターン5（CAB），パターン6（CBA）各投与期の間の休薬期間は48時間以上7日以内とした。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40

B*



17

また，36mg錠×1錠投与時の食事の影響の検討において，空腹時投与時に対する高脂肪食後投与時の対数変換した Cmax，tmax及び AUCの比はそれぞれ 112.1, 112.5及び 119.8%であり，比の90%信頼区間は 80～125%の範囲内であったことより，JNS001 36mg錠投与時の食事の影響はないことが示唆された。

図 2.7.1-9. 各検討条件における血漿中 MP濃度推移（平均値+SD）

表 2.7.1-16. 各検討条件における血漿中 MPの薬物動態パラメータ［平均値（SD）］薬物動態パラメータ 18mg錠×2錠

（空腹時） 36mg錠×1錠（空腹時）

36mg錠×1錠（高脂肪食後）

例数 34 33 32 Cmax (ng/mL) 6.341 6.196 6.871 (2.486) (2.208) (2.324) tmax (hr) 6.374 6.536 7.362 (1.397) (1.036) (1.293) t1/2 (hr) 3.679a 3.543c 3.268 (0.475) (0.518) (0.306) AUC(0→t) (ng·hr/mL) 66.0a 66.9b 78.4 (24.6) (23.4) (26.6) AUC (ng·hr/mL) 66.7a 67.6b 79.0 (24.9) (23.7) (26.8)

a：n=33 b：n=32 c：n=31

表 2.7.1-17. 各検討条件における対数変換した Cmax，tmax及び AUCの平均値の比並びにその 90%信頼区間（%，n = 31）

薬物動態パラメータ比較対象比（90%信頼区間） A/B 99.649（ 93.67～106.01） ln(Cmax) C/B 112.137（105.41～119.30） A/B 96.265（ 87.51～105.89） ln(tmax) C/B 112.495（102.27～123.75） A/B 99.759（ 95.87～103.80） ln(AUC) C/B 119.757（115.09～124.61）

A：JNS001 18 mg錠×2錠（空腹時） B：JNS001 36 mg錠×1錠（空腹時） C：JNS001 36 mg錠×1錠（高脂肪食後）

投与後の時間(hr)

JNS001 18 mg錠×2錠（空腹時，n=34） JNS001 36 mg錠×1錠（空腹時，n=33） JNS001 36 mg錠×1錠（高脂肪食後，n=32）

血漿中

MP濃度

(ng/

mL)

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40


18

c) JNS001 18 mg錠×3錠と JNS001 54 mg錠×1錠の生物学的同等性試験及び JNS001 54 mg錠×1錠の食事の影響試験（C- -025試験）【参考資料 5.3.1.1.3】

外国人1健康成人男女 36例（男性 15例，女性 21例）を対象に，クロスオーバー注にて JNS001 18 mg錠×3錠を空腹時に，54 mg錠×1錠を空腹時並びに高脂肪食後にそれぞれ単回経口投与したときの 18 mg錠×3錠と 54 mg錠×1錠の生物学的同等性の検討及び 54 mg錠×1錠投与時の薬物動態における食事の影響を評価した。なお，生物学的同等性及び食事の影響の評価は，全投与を受けた 34例で行った。

各製剤を経口投与したときのMPの血漿中濃度推移を図 2.7.1-10に，各薬物動態パラメータを表 2.7.1-18に，また各検討条件における対数変換した Cmax，tmax及び AUCの平均値の比並びにその 90%信頼区間を表 2.7.1-19に示す。

18mg錠×3錠（空腹時）投与時に対する 54mg錠×1錠（空腹時）投与時の対数変換した Cmax，tmax及び AUCの比はそれぞれ 96.6, 101.3及び 100.1%であり，比の 90%信頼区間は 80～125%の範囲内であったことより 18mg錠×3錠と 54mg錠×1錠の生物学的同等性が確認された。

また，54mg錠×1錠投与時の食事の影響の検討において，空腹時投与時に対する高脂肪食後投与時の対数変換した Cmax，tmax及び AUCの比はそれぞれ 103.7, 118.7及び 112.5%であり，比の90%信頼区間は，tmaxにおいて 110.4～127.7%と比の 90%信頼区間の上限が若干基準範囲を超えていたことより，食事の摂取により tmaxが若干遅れることが示唆されたが，Cmax及び AUCについては 80～125%の範囲内であったことより，JNS001 54 mg錠投与時の食事の影響はないことが確認された。

図 2.7.1-10. 各検討条件における血漿中 MP濃度推移（平均値+SD，n = 34）

1 白人25例，ヒスパニック9例，黒人1例，アジア人1例注被験者は投与A, B及びCの3投与を受け，以下6パターンのいずれかに均等にランダムに割付けられた。投与A：JNS001 18 mg錠×3錠，1日1回空腹時経口投与投与B：JNS001 54 mg錠×1錠，1日1回空腹時経口投与投与C：JNS001 54 mg錠×1錠，1日1回高脂肪食後経口投与パターン1（ABC），パターン2（ACB），パターン3（BAC），パターン4（BCA），パターン5（CAB），パターン6（CBA）各投与期の間の休薬期間は48時間以上10日以内とした。


JNS001 18 mg錠×3錠（空腹時） JNS001 54 mg錠×1錠（空腹時） JNS001 54 mg錠×1錠（高脂肪食後）

血漿中

MP濃度

(ng/

mL)

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40

C*



19

表 2.7.1-18. 各検討条件における血漿中 MPの薬物動態パラメータ［平均値（SD），n = 34］薬物動態パラメータ 18 mg錠×3錠

（空腹時） 54 mg錠×1錠（空腹時）

54 mg錠×1錠（高脂肪食後）

Cmax (ng/mL) 12.912 12.439 12.812 (4.298) (4.052) (3.679) tmax (hr) 6.542 6.647 8.009 (1.038) (1.276) (2.022) t1/2 (hr) 3.78 3.61 3.41 (0.72) (0.59) (0.62) AUC(0→t) (ng･hr/mL) 129.2 129.6 145.7 (46.0) (46.3) (52.1) AUC (ng･hr/mL) 130.6 130.9 147.0 (47.7) (47.3) (53.4)

表 2.7.1-19. 各検討条件における対数変換した Cmax，tmax及び AUCの平均値の比並びにその 90%信頼区間（%，n=34）

薬物動態パラメータ比較対象比（90%信頼区間） B/A 96.56（ 91.67～101.71） ln(Cmax) C/B 103.73（ 98.48～109.27） B/A 101.32（ 94.21～108.96） ln(tmax) C/B 118.72（110.39～127.67） B/A 100.07（ 96.76～103.50） ln(AUC) C/B 112.46（108.73～116.32）

A： JNS001 18 mg錠×3錠（空腹時） B： JNS001 54 mg錠×1錠（空腹時） C： JNS001 54 mg錠×1錠（高脂肪食後）

d) JNS001 18 mg錠のパイロット生産製剤と実生産製剤の生物学的同等性試験（C- -001試験）【参考資料 5.3.1.2.2】

外国人1健康被験者男女 33例（男性 14例，女性 19例）を対象に，クロスオーバー注にてパイロット生産（ALZA 工場）及び実生産（ALZA 工場）された JNS001 18 mg錠（パイロット生産製剤及び実生産製剤）の生物学的同等性の評価をした。なお，生物学的同等性の評価は薬物動態解析対象集団 33例のうち，両製剤の投与を受けた 31例で行った。

各製剤を経口投与したときのMPの血漿中濃度推移を図 2.7.1-11に，各薬物動態パラメータを表 2.7.1-20に，また各検討条件における対数変換した Cmax，tmax，AUC(0→t)及び AUCの平均値の比並びにその 90%信頼区間を表 2.7.1-21に示す。

パイロット生産製剤に対する実生産製剤投与時の対数変換した Cmax，tmax，AUC(0→t)及びAUCの比はそれぞれ 94.2, 102.3, 99.7及び 99.7%であり，比の 90%信頼区間は 80～125%の範囲内であったことより，パイロット生産製剤と実生産製剤の生物学的同等性が確認された。

1 白人21例，ヒスパニック9例，黒人2例，アジア人1例注被験者は投与A及びBの2投与を受け，以下2パターンのいずれかに均等にランダムに割付けられた。投与A：JNS001 18 mg錠（パイロット生産製剤）×1錠，1日1回空腹時経口投与投与B：JNS001 18 mg錠（実生産製剤）×1錠，1日1回空腹時経口投与パターン1（AB），パターン2（BA）各投与期の間の休薬期間は48時間以上7日間以下とした。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40


20


表 2.7.1-20. 各製剤を経口投与したときの血漿中 MPの薬物動態パラメータ［平均値（SD）］薬物動態パラメータパイロット生産製剤実生産製剤例数 31 33 Cmax (ng/mL) 3.456 3.425 (0.658) (1.060) tmax (hr) 6.779 7.032 (1.123) (1.591) t1/2 (hr) 3.55 3.53 (0.51) (0.48) AUC(0→t) (ng·hr/mL) 36.1 37.9 (8.7) (14.7) AUC (ng·hr/mL) 36.7 38.6 (8.8) (15.2)

表 2.7.1-21. 各検討条件における対数変換した Cmax，tmax，AUC(0→t)及び AUCの平均値の比並びにその 90%信頼区間（%，n=31）

薬物動態パラメータ比較対象比（90%信頼区間） ln(Cmax) 実生産製剤/パイロット生産製剤 94.201（ 88.94～ 99.77） ln(tmax) 実生産製剤/パイロット生産製剤 102.304（ 94.66～110.56） ln(AUC(0→t)) 実生産製剤/パイロット生産製剤 99.727（ 95.45～104.20） ln(AUC) 実生産製剤/パイロット生産製剤 99.720（ 95.45～104.18）

e) JNS001 36 mg錠の 2ロット A製剤及び B製剤の生物学的同等性試験（C- -005試験）【参考資料 5.3.1.3.1】

外国人1健康被験者男女 36例（男性 22例，女性 14例）を対象に，クロスオーバー注にてJNS001 36 mg錠の A製剤（in vitro累積放出速度が速いロット）及び B製剤（in vitro累積放出速

1 白人27例，ヒスパニック5例，黒人1例，アジア人2例，その他1例注被験者は投与A及びBの2投与を受け，以下2パターンに均等にランダムに割付けられた。投与A：JNS001 36 mg錠（A製剤）×1錠，1日1回空腹時経口投与投与B：JNS001 36 mg錠（B製剤）×1錠，1日1回空腹時経口投与パターン1（AB），パターン2（BA）各投与期の間の休薬期間は投与24時間後から48時間以上7日以内とした。


パイロット生産製剤（n=31）実生産製剤（n=33）

血漿中

MP濃度

(ng/

mL)

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40

B*



21

度が遅いロット）の生物学的同等性を検討した。なお A製剤は B製剤に比べ in vitroでの累積放出速度が 11%速い製剤である。なお，生物学的同等性の評価は薬物動態解析対象集団 36例のうち両製剤の投与を受けた 34例で行った。

各製剤投与時の血漿中MP濃度推移を図 2.7.1-12に，各薬物動態パラメータを表 2.7.1-22に，また各検討条件における対数変換した Cmax，tmax，AUC(0→t)及び AUCの平均値の比並びにその90%信頼区間を表 2.7.1-23に示す。

A製剤及び B製剤の血漿中MP濃度は同様の推移を示し，投与 1～2時間後まで速やかに上昇後，穏かな上昇を示し，投与 6～7時間後に Cmaxに達した。

B製剤に対する A製剤投与時の対数変換した Cmax，tmax，AUC(0→t)及び AUCの比の 90%信頼区間は 80～125%の範囲内にあったことより，A製剤と B製剤の生物学的同等性が確認された。


表 2.7.1-22. 各製剤を経口投与したときの血漿中 MPの薬物動態パラメータ［平均値（SD）］薬物動態パラメータ A製剤 B製剤例数 34 36 Cmax (ng/mL) 8.404 7.215 (2.301) (2.147) tmax (hr) 6.468 6.300 (0.863) (1.381) t1/2 (hr) 3.58 3.48 a (0.54) (0.50) AUC(0→t) (ng·hr/mL) 76.3 73.8 (21.9) (22.2) AUC (ng·hr/mL) 76.9 75.1 (22.2) (20.7)

a：n=35

表 2.7.1-23. 各検討条件における対数変換した Cmax，tmax，AUC(0→t)及び AUCの平均値の比並びにその 90%信頼区間（%，n=34）

薬物動態パラメータ比較対象比（90 %信頼区間） ln(Cmax) A製剤/B製剤 117.379（110.49～124.70） ln(tmax) A製剤/B製剤 100.772（ 96.36～105.39） ln(AUC(0→t)) A製剤/B製剤 100.161（ 96.21～104.27） ln(AUC) A製剤/B製剤 100.123（ 96.16～104.25）


A製剤（n=34） B製剤（n=36）

血漿中

MP濃度

(ng/

mL)

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40


22

2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析

（1）絶対的 BA国内及び海外において，絶対的 BAを検討した試験は実施していない。しかし，JNS001製剤開発に先立って実施した海外第 I相試験 2試験（C- -022試験及び C- -024試験）において，MPH普通錠（Ritalin®）及びMPH溶液を用いて結腸におけるMPの吸収部位及び吸収率を検討した結果，MPは結腸より完全に吸収されることが示唆されており，消化管全体における高い吸収が期待されることから JNS001投与時のMPの絶対的 BAは高いものと推察された。

（2）相対的 BA開発当初，構造製剤を開発したが，製造条件を検討した結果，より安定な三層構造製剤の開発をした。そのため，海外第 I相試験（C- -002試験）において，クロスオーバーにて OROS-1（構造製剤），OROS-2（三層構造製剤，JNS001）各 18 mg錠×1錠を空腹時に単回経口投与，MPH普通錠（Ritalin®）5 mgを 1日 3回空腹時（初回投与時のみ）に経口投与，更に，OROS-2 18mg錠×1錠を高脂肪食後に単回経口投与したときの薬物動態を比較検討した。その結果，OROS錠 18 mg錠の構造製剤及び三層構造製剤の生物学的同等性が確認され，MPからPPAへの代謝にも各製剤で大きな違いはないことが示唆された。そのため，臨床試験では三層構造製剤（JNS001）の開発を行った。

また，MPH普通錠（Ritalin®）及びMPH徐放錠（Ritalin-SR®）に対する JNS001の相対的 BAを評価した試験（C- -024試験）において，MPH普通錠及びMPH徐放錠投与時に対するJNS001投与時のMPの相対的 BAはそれぞれ 91.4及び 101.3%であり，また，JNS001，MPH普通錠及びMPH徐放錠投与時の PPAの AUCに対するMPの AUC比に大きな差は認められなかったことより，JNS001投与時のMPの吸収及びMPから PPAへの代謝はMPH普通錠及びMPH徐放錠と同程度であることが確認された。

（3）生物学的同等性各製剤間の生物学的同等性を評価することを目的に実施した海外試験 5試験より得られた結果

を表 2.7.1-24に示す。

いずれの試験においても各検討条件における対数変換した薬物動態パラメータの平均値の比の90%信頼区間が 80～125%の範囲内にあったことより，18 mg錠×3錠と 27 mg錠×2錠（C-20 -018試験），18mg錠×2錠と 36mg錠×1錠（C- -002試験），18mg錠×3錠と 54mg錠×1錠（C- -025試験），JNS001 18 mg錠のパイロット生産製剤と実生産製剤（C- 001試験）及びin vitroにおける累積放出速度の異なる JNS001 36 mg錠の 2ロット（C- -005試験）の各製剤間の生物学的同等性が確認された。

なお，18 mg錠×3錠と 27 mg錠×2錠の生物学的同等性を検討した試験（C-20 -018試験）において，個体間変動は個体内変動の 2倍以上であったが，18 mg錠×3錠並びに 27 mg錠×2錠における個体内及び個体間変動は同程度であった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40

A*

A*

B*

B*

B*C*



23

表 2.7.1-24. 生物学的同等性を検討した海外臨床試験における MPの対数変換した各薬物動態パラメータの平均値の比と 90%信頼区間（%）

試験番号（添付場所）

対象 [例数]

投与条件

比較対象 ln(Cmax) ln(tmax) ln(AUC)

C-20 -018 （5.3.1.1.1）


[34]

空腹時 27 mg錠×2錠／ 18 mg錠×3錠

101.1 (97.15～105.24)

104.3 (100.15～108.57)

100.3 (97.85～102.90)

C- -002 （5.3.1.1.2）


[31]


99.649 (93.67～106.01)

96.265 (87.51～105.89)

99.759 (95.87～103.80)

C- -025 （5.3.1.1.3）

健康成人 (20歳以上)

[34]


96.56 (91.67～101.71)

101.32 (94.21～108.96)

100.07 (96.76～103.50)

C- -001 （5.3.1.2.2）


[31]

空腹時実生産製剤／パイロット生産製剤

94.201 (88.94～99.77)

102.304 (94.66～110.56)

99.720 (95.45～104.18)

C- -005 （5.3.1.3.1）


[34]

空腹時 A製剤／B製剤注 1) 117.379 (110.49～124.70)

100.772 (96.36～105.39)

100.123 (96.16～104.25)

（4）食事の影響外国人健康成人を対象に JNS001 18 mg錠（三層構造製剤，OROS-2）を空腹時及び高脂肪食後

にクロスオーバーにて単回経口投与した海外試験（C- -002試験），外国人健康被験者を対象にJNS001 36 mg錠を空腹時及び高脂肪食後にクロスオーバーにて単回経口投与した海外試験（C-

-002試験），外国人健康成人を対象に JNS001 54mg錠を空腹時及び高脂肪食後にクロスオーバーにて単回経口投与した海外試験（C- -025試験）において，薬物動態に及ぼす食事の影響を生物学的同等性に関する判定基準（2.7.1.1（3）項参照）に基づき評価した。各試験より得られた各検討条件における対数変換した薬物動態パラメータの平均値の比及び 90%信頼区間を表 2.7.1-25及び表 2.7.1-26に示す。

JNS001 18 mg錠投与時における食事の影響の検討において，空腹時投与時に対する高脂肪食後投与時の対数変換した Cmaxの比の 90%信頼区間は FDAガイドライン（案）1)における生物学的同等性の判定基準（70～143%）の範囲内にあった。一方，AUCの比の 90%信頼区間は PPAでは80～125%の範囲内であったが，MPでは 114.6～125.7%で比の 90%信頼区間の上限が若干判定基準範囲を超えていた。このことより，JNS001 18 mg錠投与時において，食事の摂取によりMPの吸収に若干の影響が認められるが，MPから PPAへの代謝には影響しないことが示唆された。

一方，JNS001 36 mg錠及び JNS001 54 mg錠において空腹時投与時に対する高脂肪食後投与時のMPの対数変換した Cmax，tmax及び AUCの比の 90%信頼区間は，54 mg錠における tmaxでは110.4～127.7%で比の 90%信頼区間の上限が若干判定基準範囲を超えており，食事の摂取によりtmaxが若干遅れることが示唆されたが，その他のパラメータについてはいずれも，比の 90%信頼区間が 80～125%の範囲内であったことより，JNS001 36mg錠及び JNS001 54 mg錠投与時の薬物動態に対する食事の影響はないことが確認された。

以上の結果，JNS001 18 mg錠投与時において，食事の摂取によりMPの吸収に若干の影響が認められたが，MPから PPAへの代謝には影響せず，JNS001 36 mg錠及び JNS001 54 mg錠投与時の薬物動態に食事は影響しないことが確認された。

また，外国人 AD/HD患児を対象に JNS001 18 mg錠投与時の薬物動態及び食事の影響を検討した海外第 II相試験（C- -033試験）において，JNS001を空腹時，普通食後並びに高脂肪食後にそれぞれ経口投与したときのMP及び PPAの薬物動態パラメータに大きな差は認められず，JNS001投与時のMP及び PPAの体内動態に対する食事の影響はないことが確認されている（2.7.2.2項参照）。

注1) A製剤はB製剤に比べ，in vitroでの累積放出速度が11%速い製剤である。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40

A*

B*

B*

B*

C*

C*



24

表 2.7.1-25. JNS001 18 mg錠（三層構造製剤）投与時の各検討条件における MP及び PPAの対数変換した各薬物動態パラメータの平均値の比及び 90%信頼区間（%，n = 24）試験番号

（評価製剤）測定対象

比較対象 ln(Cmax) ln(AUC(0→t)) ln(AUC)

MP 高脂肪食後／空腹時 129.957 （120.61～140.03）

121.136 （115.55～127.00）

120.045 （114.64～125.70）

C- -002 （JNS001 18 mg錠三層構造製剤） PPA 高脂肪食後／空腹時 110.990

（106.77～115.38）100.459

（98.06～102.92） 100.663

（97.86～103.55）

表 2.7.1-26. JNS001 36 mg錠及び JNS001 54 mg錠投与時の各検討条件における MPの対数変換した各薬物動態パラメータの平均値の比及び 90%信頼区間（%）

試験番号（評価製剤）

例数比較対象 ln(Cmax) ln(tmax) ln(AUC)

C- -002 （JNS001 36 mg錠）

31 高脂肪食後／空腹時 112.137 （105.41～119.30）

112.495 （102.27～123.75）

119.757 （115.09～124.61）

C- -025 （JNS001 54 mg錠）

34 高脂肪食後／空腹時 103.73 （ 98.48～109.27）

118.72 （110.39～127.67）

112.46 （108.73～116.32）

（5）まとめJNS001の生物薬剤学的検討をした海外第 I相試験 9試験より，以下の成績が得られた。

絶対的 BAは国内外の臨床試験において検討していないが，結腸におけるMPの吸収率を検討した海外試験 2試験の成績（C- -022試験及び C- -024試験）より，MPは結腸より完全に吸収され，消化管全体における高い吸収が示唆されたことから，JNS001投与時のMPの絶対的 BAは高いものと推察された。

米国で AD/HDの適応を既に取得していたMPH普通錠（Ritalin®）及びMPH徐放錠（Ritalin-SR®）に対する JNS001の相対的 BAを評価した海外試験成績（C- -024試験）より，JNS001投与時のMPの吸収及びMPから PPAへの代謝はMPH普通錠及びMPH徐放錠と同程度であることが確認された。

JNS001錠について 18 mg錠×3錠と 27 mg錠×2錠（C-20 -018試験），18mg錠×2錠と36mg錠×1錠（C- -002試験），18mg錠×3錠と 54mg錠×1錠（C- -025試験）の生物学的同等性が，また JNS001 18 mg錠のパイロット生産製剤と実生産製剤（C- -001試験）及び in vitroにおける累積放出速度の異なる JNS001 36 mg錠 2ロット（C- -005試験）の生物学的同等性がそれぞれ確認されており，各製剤を用いた臨床試験成績は使用製剤による区別をすることなく，評価可能であると考えられた。

JNS001 18 mg錠（C- -002試験），JNS001 36 mg錠（C- -002試験），JNS001 54mg錠（C--025試験）を用いた試験成績並びに JNS001 18 mg錠を用いた海外第 II相試験成績（C- -033

試験）を総合的に判断し，JNS001の薬物動態に及ぼす食事の影響はほとんどないものと考えられた。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40

A*

A*

A*

B*

B*

B*

B*

B*

C*

C*

C*


JNS001


25

2.7.1.4 付録表 2.7.1-27. バイオアベイラビリティ試験の要約（1）

薬物動態パラメータの平均値（SD）平均値の比（90%信頼区間）

試験番号 [試験の相] （国）

試験の目的試験デザイン投与方法（剤型，用量，投与経路）[ロット番号]

被験者数（男/女）被験者背景評価数／登録数平均年齢（範囲）

Cmax

（ng/mL）tmax （hr）

AUC(0→30) (ng·hr/mL)

AUC (ng·hr/mL)

t1/2 （hr）

相対的BA (%)

Cmax

AUC


MP 5.3.1.1.1 27mg錠×2錠（1st）n = 36 n = 34 評価資料

13.56 7.111 130.5 131.3 3.482 101.114f 100.343f (4.33) (1.008) (38.2) (38.5) (0.426) － (97.15-105.24) (97.85-102.90)

27mg錠×2錠（2nd）n = 35 13.26 7.145 131.7 132.7 3.509

JNS001 27mg錠2錠（54mg），空腹時，単回経口投与 [0011759]

(4.81) (1.001) (46.7) (47.2) (0.328) －－－ 18mg錠×3錠（1st）n = 36

13.10 6.935 129.7 130.5 3.448 (4.17) (1.595) (40.4) (40.8) (0.331) －－－

18mg錠×3錠（2nd）n = 36 13.15 6.615 130.9 131.8 3.484

C-20 -018 [第 I相] （米国）

JNS001 18mg錠3錠と 27mg錠2錠の生物学的同等性と薬物動態における個体内及び個体間変動を検討する。

単施設，非盲検，ランダム化，2投与群，2パターン，4期クロスオーバー試験


36(13/23) 健康被験者 34例＊／36例 26.9（18-43）

(4.42) (1.047) (45.2) (45.7) (0.389) －－－ MP 5.3.1.1.2 18mg錠×2錠（空腹時）n = 34 n = 31 参考資料

99.649g 99.759g

JNS001 18mg錠2錠（36mg），空腹時，単回経口投与[0008602]

6.341 (2.486)

6.374 (1.397)

66.0a (24.6)

66.7a (24.9)

3.679a

(0.475) － (93.67-106.01) (95.87-103.80) 36mg錠×1錠（空腹時）n = 33 n = 31

112.137h 119.757h 6.196 (2.208)

6.536 (1.036)

66.9b (23.4)

67.6b (23.7)

3.543c

(0.518) － (105.41-119.30) (115.09-124.61) 36mg錠×1錠（高脂肪食後）n = 32

6.871 7.362 78.4 79.0 3.268

C- -002 [第 I相] （米国）

JNS001 36mg錠の薬物動態における食事の影響及びJNS001 18mg錠2錠と 36mg錠1錠との生物学的同等性を検討する。


JNS001 36mg錠1錠，空腹時又は高脂肪食後，単回経口投与[0008869]

36(19/17) 健康被験者 31例＊／36例 30.8(18-45)

(2.324) (1.293) (26.6) (26.8) (0.306) －－－ MP 5.3.1.1.3 18mg錠×3錠（空腹時）n = 35 n = 34 参考資料

96.56j 100.07j


12.805 (4.281)

6.526 (1.027)

128.6 (45.5)

130.0 (47.1)

3.78 (0.71)

113.1i (12.5) (91.67-101.71) (96.76-103.50)

54mg錠×1錠（空腹時）n = 35 n = 34 12.390 6.629 129.6 130.8 3.60 103.73k 112.46k (4.003) (1.262) (45.7) (46.6) (0.59) － (98.48-109.27) (108.73-116.32)

54mg錠×1錠（高脂肪食後）n = 34 12.812 8.009 145.7 147.0 3.41

C- -025 [第 I相] （米国）

JNS001 54mg錠の薬物動態における食事の影響及びJNS001 54mg錠1錠と 18mg錠3錠との生物学的同等性を検討する。


JNS001 54mg錠1錠，空腹時又は高脂肪食後，単回経口投与[0009711]

36(15/21) 健康成人 34例＊／36例 28.1(20-44)

(3.679) (2.022) (52.1) (53.4) (0.62) －－－＊：生物学的同等性評価例数，a：n = 33，b：n = 32，c：n = 31，d：n = 34，e：n = 35，f：27mg錠×2錠／18mg錠×3錠，g：18mg錠×2錠(空腹時)／36mg錠×1錠(空腹時)， h：36mg錠×1錠(高脂肪食後)／36mg錠×1錠(空腹時)，i：54mg錠(高脂肪食後)の AUC／54mg錠(空腹時)の AUC，j：54mg錠×1錠(空腹時)／18mg錠×3錠(空腹時)，k：54mg錠×1錠(高脂肪食後)／54mg錠×1錠(空腹時), l：(OROS-1(空腹時)の AUC／MPH普通錠(空腹時)の AUC)×(MPH普通錠の用量／OROS-1の用量)，m：(OROS-2(空腹時)の AUC／MPH普通錠(空腹時)の AUC)×(MPH普通錠の用量／OROS-2の用量)， n：(OROS-2(高脂肪食後)の AUC／MPH普通錠(空腹時)の AUC)×(MPH普通錠の用量／OROS-2の用量)，o：OROS-2(空腹時)／OROS-1(空腹時)，p：OROS-2(高脂肪食後)／OROS-2(空腹時)， q：(JNS001の AUC(0→30)／MPH徐放錠の AUC(0→30))×(MPH徐放錠の用量／JNS001の用量)，r： (MPH徐放錠の AUC(0→30)／MPH普通錠の AUC(0→30))×(MPH普通錠の用量／MPH徐放錠の用量)， s：(JNS001の AUC(0→30)／MPH普通錠の AUC(0→30))×(MPH普通錠の用量／JNS001の用量)， t：JNS001／MPH徐放錠(用量 15mgで標準化)， u： JNS001／MPH普通錠(用量 15mgで標準化)， v：実生産製剤／パイロット生産製剤，ｗ：A製剤／B製剤

JEDI_DEV00 \ 0900fde98018f17e \ 3.2 \ Review \ 2007-07-03 12:40


B*

C*

JNS001


26

表 2.7.1-27. バイオアベイラビリティ試験の要約（1）(続き)薬物動態パラメータの平均値（SD）平均値の比

（90%信頼区間）試験番号 [試験の相] （国）



Cmax



AUC (ng·hr/mL)

t1/2 （hr）

相対的BA (%)

Cmax

AUC


OROS-1（空腹時） 5.3.1.1.4 MP 参考資料

94.671o 94.927o 3.535 (1.607)

5.708 (2.694)

38.9 (18.6)

39.8 (19.1)

4.40 (0.81)

90.7l (26.2) (88.94-100.77) (91.15-98.86)

PPA 120.379 7.917 1796.9 2013.7 8.27 103.3l 94.283o 92.827o

OROS-1 18mg錠1錠，空腹時，単回経口投与 [0007636]

(23.386) (1.613) (267.5) (351.6) (1.33) (18.7) (90.24-98.50) (90.54-95.17) OROS-2（空腹時） MP

3.278 6.104 36.7 37.6 3.97 85.2m 129.957p 120.045p (1.263) (2.246) (17.2) (17.5) (0.67) (20.2) (120.61-140.03) (114.64-125.70)

PPA 112.641 7.917 1682.6 1856.7 7.88 95.6m 110.990p 100.663p

OROS-2 18mg錠1錠，空腹時，単回経口投与 [0007974]

(15.609) (1.248) (185.1) (224.4) (0.75) (15.0) (106.77 -115.38) (97.86-103.55) OROS-2（高脂肪食後） MP

4.350 (1.897)

7.167 (1.308)

44.5 (20.3)

45.3 (20.8)

3.76 (0.69)

101.3n (18.2) －－

PPA

OROS-2 18mg錠1錠，高脂肪食後，単回経口投与[0007974]

124.944 (17.916)

8.583 (1.248)

1693.3 (209.4)

1871.6 (242.4)

7.59 (0.67)

96.2n (14.5) －－

MPH普通錠（空腹時） MP

4.750 (1.885)

6.375 (2.397)

37.0 (16.4)

38.0 (17.5)

3.59 (0.60) －－－

PPA 122.937 8.042 1403.7 1639.3 7.19

C- -002 [第 I相] （スコットランド）

MPH普通錠（Ritalin®）とOROS 2製剤OROS-1（構造製剤）及び OROS-2（三層構造製剤）の薬物動態を比較検討する。また，OROS-2の薬物動態における食事の影響及び各 OROS製剤中のMPHの残存量を検討する。

単施設，非盲検，ランダム化，実薬対照，4投与群，4パターン，4期クロスオーバー試験

MPH普通錠（Ritalin®） 5mgを 4時間おきに 3回（15mg），空腹時（初回投与），経口投与 [IT197466]

24(24/0) 健康成人 24例＊／24例 30.6(21-49)




A*

JNS001


27

表 2.7.1-27 バイオアベイラビリティ試験の要約（1）（続き）薬物動態パラメータの平均値（SD）平均値の比

（90%信頼区間）試験番号 [試験の相] （国）



Cmax



AUC (ng·hr/mL)

t1/2 （hr）

相対的BA (%)

Cmax

AUC


JNS001 n=36 5.3.1.2.1 MP 参考資料

3.729 6.780 41.2 41.8 3.53 101.3q (1.013) (1.758) (13.8) (13.9) (0.44) (10.2) －－

PPA 136.282 8.139 2048.3 2254.7 7.86 97.1q

JNS001 18mg錠 1錠，空腹時，単回経口投与 [0008178]

(32.286) (1.624) (407.1) (476.1) (1.17) (6.3) －－ MPH徐放錠 n=36 MP n = 35

4.796 3.750 45.7 46.4 3.86d 91.1e, r 87.18t 100.20t (1.590) (1.588) (15.8) (15.9) (0.59) (10.6) (82.62-91.99) (97.12-103.38)

PPA n = 35 180.286 3.349 2346.8 2556.8 8.23 99.4e, r 83.36t 97.92t

MPH徐放錠（Ritalin-SR®）20mg錠 1錠，空腹時，単回経口投与 [IT04517]

(36.608) (1.040) (452.2) (527.8) (1.21) (7.5) (79.93-86.95) (95.70-100.20) MPH普通錠 n=35 MP n = 35

4.166 6.473 37.6 38.0 3.01d 91.4s 74.47u 91.04u (1.008) (1.798) (11.0) (11.0) (0.47) (9.8) (70.58-78.58) (88.23-93.93)

PPA n = 35 142.651 7.844 1776.5 1935.4 7.51 96.3s 79.30u 96.97u

C- -024 [第 I相] （米国）

JNS001とMPH普通錠（Ritalin®）及びMPH徐放錠（Ritalin-SR®）の薬物動態を比較検討する。

単施設，非盲検，ランダム化，実薬対照，3投与群，6パターン，3期クロスオーバー試験

MPH普通錠（Ritalin®）5mg を 4時間おきに 3回（15mg），空腹時（初回投与），経口投与 [IT236473]

36(15/21) 健康被験者 35例＊／36例 27.3(18-41)

(29.090) (2.254) (346.5) (390.3) (1.31) (7.6) (76.03-82.71) (94.77-99.22) MP 5.3.1.2.2 パイロット生産製剤 n = 31 n = 31 参考資料

3.456 6.779 36.1 36.7 3.55 94.201v 99.720v

JNS001 18mg錠 (パイロット生産製剤)，空腹時，単回経口投与[0008178] (0.658) (1.123) (8.7) (8.8) (0.51) － (88.94-99.77) (95.45-104.18)

実生産製剤 n = 33 3.425 7.032 37.9 38.6 3.53

C- -001 [第 I相] （米国）

JNS001 18mgのパイロット生産製剤と実生産製剤の生物学的同等性を検討する。


JNS001 18mg錠 (実生産製剤)，空腹時，単回経口投与[0008602]

33(14/19) 健康被験者 31例＊／33例 25.2(19-38)

(1.060) (1.591) (14.7) (15.2) (0.48) －－－

MP 5.3.1.3.1 A製剤 n = 34 n = 34 参考資料

8.404 6.468 76.3 76.9 3.58 117.379w 100.123w

JNS001 36mg錠 A 製剤，空腹時，単回経口投与[0008918]

(2.301) (0.863) (21.9) (22.2) (0.54) － (110.49-124.70) (96.16-104.25) B製剤 n = 36

7.215 6.300 73.8 75.1 3.48e

C- -005 [第 I相] （米国）

JNS001 36mgの 2製剤（2ロット）A製剤及び B製剤の生物学的同等性を検討する。

単施設，非盲検，ランダム化，2投与群，2パターン， 2期クロスオーバー試験 JNS001 36mg錠 B

製剤，空腹時，単回経口投与[0008869]

36(22/14) 健康被験者 34例＊／36例 26.1(18-45)




B*

B*

JNS001


28

表 2.7.1-28. バイオアベイラビリティ試験の要約（2）薬物動態パラメータの平均値（SD）試験報告書

添付場所試験番号 [試験の相] （国）

試験の目的試験デザイン投与方法（剤型，用量，投与経路） [ロット番号]


Cmax

（ng/mL） tmax （hr）


AUC (ng·hr/mL)

t1/2 （hr）

BA （%）

MP 5.3.5.4.1 液剤参考資料

4.4 1.5 14.781 19.304 2.82

MPH溶液（MPH 10mg）を空腹時，経口投与

(1.6) (0.4) (5.412) (3.815) (1.13) － MPH普通錠

3.8 2.3 12.843 16.216 2.14 82.724a MPH普通錠（Ritalin®, MPH 10mg）を空腹時，経口投与 (1.5) (0.6) (5.667) (5.235) (0.45) (14.207)

挿管により 6時間以上かけて近位結腸に持続投与 2.3 6.3 9.557 13.814 NC 98.511b

MPH溶液（MPH 10mg）を経管にて 6時間以上かけて近位結腸に持続投与

(0.8) (0.5) (5.789) (6.118) (8.959)

挿管により近位結腸に急速投与 4.7 1.0 15.029 19.059 2.39 68.790c

C- -022 第 I相試験（米国）

MPH溶液を近位結腸に持続投与，急速投与並びにMPHの液剤及び錠剤を経口投与したときの吸収速度及び吸収量を比較検討する。

単施設，非盲検，一部ランダム化，4投与群， 2パターン，4期クロスオーバー試験

MPH溶液（MPH 10mg）を経管にて近位結腸に急速投与

6(6/0) 健康被験者 6例/6例 23.5(18-38)

(1.7) (0.4) (4.916) (4.421) (0.68) (18.939) NC：算出不可，a：MPH普通錠経口投与時の AUC／溶液経口投与時の AUC， b：近位結腸に持続投与時の AUC／溶液経口投与時の AUC， c：近位結腸に急速投与時の AUC／溶液経口投与時の AUC， d：近位結腸に投与時の AUC／溶液経口投与時の AUC， e：遠位結腸に投与時の AUC／溶液経口投与時の AUC， f：横行結腸に投与時の AUC／溶液経口投与時の AUＣ， g：AUC(0→14)


JNS001


29

表 2.7.1-28. バイオアベイラビリティ試験の要約（2）（続き）薬物動態パラメータの平均値（SD）試験報告書




Cmax



AUC (ng·hr/mL)

t1/2 （hr）

BA （%）

経口投与 n = 9 5.3.5.4.2 MP 参考資料

5.650 1.91 31.79 32.61 3.05 (1.784) (0.94) (10.41) (10.54) (0.78) －

PPA 233.149 1.52 1512.9 1757.3 9.19

MPH溶液 15mLを経口投与

(59.268) (0.36) (232.7) (297.3) (1.34) －近位結腸 n = 6 MP

3.390 6.19 23.71g 25.65 2.49 74.5d (1.276) (0.46) (9.49) (10.57) (0.42) (12.0)

PPA 120.095 6.22 964.8g 1366.9 6.38 81.9d

MPH溶液 15mLを経管にて 5時間以上かけて近位結腸に投与

(9.949) (0.28) (112.8) (297.7) (2.56) (16.6) 遠位結腸 n = 5 MP

3.110 5.96 21.88g 24.48 2.78 70.4e (1.283) (0.25) (9.56) (11.46) (0.50) (9.7)

PPA 140.086 5.88 976.5g 1392.5 6.20 72.5e

MPH溶液 15mLを経管にて 5時間以上かけて遠位結腸に投与

(20.221) (0.29) (164.9) (332.7) (0.89) (8.3) 横行結腸 n = 6 MP

2.772 6.13 18.97g 20.97 2.86 67.8f (0.461) (0.25) (2.98) (3.28) (0.53) (4.4)

PPA 135.387 5.87 972.5g 1348.9 6.17 78.8f

C- -024 第 I相試験（米国）

MPH溶液を経口投与並びに近位結腸及び遠位結腸に投与したときの吸収速度及び吸収量を検討する。

単施設，非盲検，3期連続投与試験

MPH溶液 15mLを経管にて 5時間以上かけて横行結腸に投与

9(9/0) 健康成人 9例／9例 29.7(20-48)

(19.128) (0.46) (113.3) (136.3) (1.06) (10.2) NC：算出不可，a：MPH普通錠経口投与時の AUC／溶液経口投与時の AUC， b：近位結腸に持続投与時の AUC／溶液経口投与時の AUC， c：近位結腸に急速投与時の AUC／溶液経口投与時の AUC， d：近位結腸に投与時の AUC／溶液経口投与時の AUC， e：遠位結腸に投与時の AUC／溶液経口投与時の AUC， f：横行結腸に投与時の AUC／溶液経口投与時の AUＣ， g：AUC(0→14)



A*


30

参考文献

1） Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Bioequivalence Studies, Draft Guidance, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, October 1997.

2） Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, December 2002.

3）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について（平成 13年 5月 31日医薬審発第 786号）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f1

7e \

3.2

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-03

12:

40

JNS001 2.7.2 臨床薬理の概要

1

2.7.2 臨床薬理の概要


JNS001の薬物動態学的検討は，国内では健康成人（基準：20歳以上）を対象とした第Ｉ相試験（JNS001-JPN-01試験），注意欠陥/多動性障害（AD/HD）患児（基準：6～12歳）を対象とした第Ⅱ相試験（JNS001-JPN-02試験）及び第Ⅲ相試験（JNS001-JPN-03試験）において，海外では 2.7.1項に示した生物薬剤学試験を除き，健康被験者（基準：18歳以上）を対象とした第Ｉ相試験（C- -023試験，C- -025試験），AD/HD青年患者（基準：13～17歳）を対象とした第Ｉ相試験（12-001試験）及び AD/HD患児（基準：6～12歳）を対象とした第Ⅱ相試験（C- -033試験）において実施した。また，これらの臨床試験成績を確認及び補足するために，ヒト生体試料を用いた in vitro試験を含む非臨床試験が実施され，ヒトにおける JNS001を含むメチルフェニデートの薬物動態学的特性（血漿中動態，分布，代謝及び排泄）が明らかになった。これまでに得られた非臨床（ヒト生体試料を用いた in vitro試験等）及び臨床試験の背景及び概観を以下に記載する。なお，以下の記載において，塩酸メチルフェニデートはMPH，ラセミ体であるメチルフェニデートはMPと略し，MPの光学異性体はそれぞれ d-, l-MPとして示す。また，MPの主代謝物であるα-フェニル-2-ピペリジン酢酸は PPAと略し，PPAの光学異性体はそれぞれ d-, l-PPAとして示す。

（1）非臨床試験（ヒト生体試料を用いた in vitro試験等）

1）血漿蛋白結合率【参考資料 5.3.2.1.1，4.2.2.4.3】小児及び成人の血漿に 14C標識したMPH（14C-MPH）を添加し，MPの血漿蛋白結合率を平衡透析法により測定した試験成績を公表文献より引用した参考資料 5.3.2.1.1。

また，14C-MPH及びその代謝物のヒトアルブミンとの結合率を検討した試験成績を公表文献より引用した参考資料 4.2.2.4.3。

2）代謝

a) In vitro試験【評価資料 4.2.2.4.5，参考資料 4.2.2.4.4】MPが肝臓中のエステラーゼ（肝エステラーゼ）により代謝されるかを確認するために，ヒト肝ミクロソームを用い，肝エステラーゼによる代謝の寄与について検討した評価資料 4.2.2.4.5。

また，エステラーゼは血液中にも存在するため，ヒト血漿，赤血球及び全血液を用いて，MPの光学異性体（d-MP及び l-MP）の代謝の立体選択性について検討した試験成績を公表文献より引用した参考資料 4.2.2.4.4。

更に，ヒトチトクローム P450（CYP）発現系ミクロソーム（CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1及び CYP3A4）を用いて，MPの代謝に関与する CYP分子種を推定した評価資料4.2.2.4.5。

b) In vivo試験【参考資料 4.2.2.4.3】ヒト（外国人被験者）に 14C-MPHを経口又は静脈内投与したときの尿中の代謝物組成を検討

した試験成績を公表文献より引用した｡

3）酵素阻害【評価資料 4.2.2.4.6】ヒト肝ミクロソームにおいて CYP分子種（CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1及び CYP3A4）に特異的な基質の代謝に及ぼすMPの阻害能を検討した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45

B*



2

（2）健康被験者における薬物動態国内及び海外で実施した JNS001の健康被験者における臨床薬物動態試験一覧を表 2.7.2-1に示

す。なお，試験デザイン，投与方法等の各試験の詳細は，表 2.7.2-35（2.7.2.5項）並びに 2.7.6 個々の試験のまとめに記載した。

1）国内試験

日本人における JNS001の薬物動態を検討するため，国内第Ｉ相試験（JNS001-JPN-01試験）において，日本人健康成人男性を対象に，JNS001の 3用量（18, 36及び 54 mg）の単回経口投与，並びに JNS001 18 mg錠の 1日 1回，4日間反復経口投与における薬物動態（血漿中動態及び尿中排泄）を検討した。なお，本試験は以下に示す健康被験者（18歳以上）を対象とした海外第Ｉ相試験（C- -023試験，C- -025試験）の投与方法を参考に実施した。

2）海外試験

海外では 2.7.1項に示した生物薬剤学試験を除き，外国人健康被験者（18歳以上）を対象とした第Ｉ相試験（C- -025試験及び C- -023試験）において，JNS001の 3用量（18, 36及び 54 mg）の単回経口投与における薬物動態（血漿中動態），及び JNS001 18 mg錠の 1日 1回，単回経口投与並びに 4日間反復経口投与における薬物動態（血漿中動態）を検討した。

表 2.7.2-1. 国内及び海外で実施した JNS001の健康被験者における臨床薬物動態試験一覧

開発の相

実施地域

試験番号（資料番号）

対象（選択基準）

試験目的投与方法

国内

JNS001-JPN-01試験（評価資料

5.3.5.1.1）

健康成人男性（20歳以上）

JNS001を単回経口投与及び反復経口投与したときの薬物動態の検討

単回投与：JNS001 18 mg錠又はプラセボ錠を 1錠，朝空腹時に 1 回経口投与。 3 日間休薬後，JNS001 18 mg錠 2錠（36 mg）又はプラセボ錠 2錠を，朝空腹時に 1 回経口投与。更に 3 日間休薬後，JNS001 18 mg錠 3錠（54 mg）又はプラセボ錠 3 錠を，朝空腹時に 1回経口投与反復投与：JNS001 18 mg錠又はプラセボ錠を 1錠，朝空腹時に 1日 1回，4日間反復経口投与

C- -025試験（参考資料

5.3.3.1.2）

健康被験者男女（18歳以上）

JNS001を単回経口投与したときの薬物動態及び用量相関性の検討

JNS001 18 mg錠 1錠，空腹時，単回経口投与 JNS001 18 mg錠 2錠（36 mg），空腹時，単回経口投与 JNS001 18 mg錠 3錠（54 mg），空腹時，単回経口投与

第Ⅰ相

海外

C- -023試験（参考資料

5.3.3.1.3）

健康被験者男女（18歳以上）

JNS001 18 mgを単回及び反復経口投与したときの薬物動態の検討

JNS001 18 mg錠 1錠，空腹時，1日 1回，単回経口投与並びに 4日間反復経口投与

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45

B*

B*

B*



3

（3）患者における薬物動態国内及び海外で実施した JNS001の患者における臨床薬物動態試験一覧を表 2.7.2-2に示す。な

お，試験デザイン，投与方法等の各試験の詳細は，表 2.7.2-36及び表 2.7.2-37（2.7.2.5項）並びに 2.7.6 個々の試験のまとめに記載した。

1）国内試験

日本人における JNS001の詳細な薬物動態を，国内第Ｉ相試験（JNS001-JPN-01試験）において検討した後，日本人 AD/HD患児における薬物動態を検討するため，国内第Ⅱ相試験（JNS001-JPN-02試験）及び国内第Ⅲ相試験（JNS001-JPN-03試験）において，日本人 AD/HD患児（6～12歳）を対象に JNS001を反復経口投与したときの薬物動態（血漿中動態）を検討した。

2）海外試験

海外では第Ⅱ相試験（C- -033試験）において，外国人 AD/HD患児（7～12歳；選択基準は 6～12 歳）を対象に JNS001 を単回経口投与したときの薬物動態（血漿中動態）を検討した。また，第Ｉ相試験（12-001試験）では，外国人 AD/HD青年患者（13～16歳；選択基準は 13～17歳）を対象に JNS001を反復経口投与したときの薬物動態（血漿中動態）を検討した。なお，本第Ｉ相試験成績は 2.7.2.4項に記載する。

表 2.7.2-2. 国内及び海外で実施した JNS001の患者における臨床薬物動態試験一覧

開発の相

実施地域

試験番号（資料番号）

対象（選択基準）

試験目的投与方法

第Ⅰ相海外

12-001試験（参考資料

5.3.5.4.3）

AD/HD青年患者（13～17歳）

JNS001を反復経口投与したときの薬物動態の検討

JNS001 18, 27, 36, 54 mg錠（18～72 mg）を 5日間反復経口投与後，6日目の朝空腹時，経口投与

国内


5.3.5.2.1）

AD/HD患児（6～12歳）

JNS001を 3週間反復経口投与したときの薬物動態の検討

JNS001を 18～54 mg/日の用量範囲で 1日 1回，3週間反復経口投与

第Ⅱ相

海外

C- -033試験（評価資料

5.3.3.2.3）


JNS001を 1日 1回及びMPH普通錠（Ritalin®）を1日 3回経口投与したときの薬物動態及び食事の影響の検討

JNS001 18 mg錠 1, 2又は3 錠を空腹時，普通食後又は高脂肪食後，単回経口投与 MPH普通錠（Ritalin®）5, 10又は 15 mg錠を 1日 3回，空腹時又は普通食後（初回投与），経口投与

第Ⅲ相国内


5.3.5.1.2）


JNS001を反復経口投与したときの薬物動態の検討

JNS001を 18～54 mg/日の用量範囲で 1日 1回，反復経口投与

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


4

（4）生体試料中濃度測定法国内及び海外において，JNS001の薬物動態学的検討を実施した各臨床試験における未変化体

MP及びその主代謝物 PPA又は各光学異性体（d-, l-MP及び d-, l-PPA）の生体試料中（血漿中又は尿中）濃度は，測定法が不明である C- -022試験を除き，バリデートされた高速液体クロマトグラフ－タンデム型質量分析（LC/MS/MS）法により測定した。各臨床試験における生体試料中濃度測定法の要約を表 2.7.2-3に示す。

表 2.7.2-3. 国内及び海外において JNS001の薬物動態学的検討を実施した各臨床試験におけるMP, PPA又は d-, l-MP及び d-, l-PPAの生体試料中濃度測定法

臨床試験実施地域

試験番号生体試料

測定法測定対象

定量範囲（定量下限～定量上限）

測定実施施設

バリデーション試験報告書添付場所

JNS001-JPN-01 JNS001-JPN-02 JNS001-JPN-03

血漿 LC/MS/MS MP PPA

d-, l-MPd-, l-PPA


評価資料 5.3.1.4.2 評価資料 5.3.1.4.5

国内

JNS001-JPN-01 尿 LC/MS/MS MP PPA

d-, l-MPd-, l-PPA


評価資料 5.3.1.4.1 評価資料 5.3.1.4.3 評価資料 5.3.1.4.4

C- -022 血漿不明 MP 定量下限：1.0 ng/mL －


定量下限：0.1 ng/mL定量下限：0.1 ng/mL

参考資料 5.3.1.4.6


0.050～100 ng/mL 0.100～200 ng/mL

参考資料 5.3.1.4.6


0.050～100 ng/mL 0.10～200 ng/mL

参考資料 5.3.1.4.6


0.050～100 ng/mL 0.10～200 ng/mL

参考資料 5.3.1.4.6


0.050～100 ng/mL 0.10～200 ng/mL

参考資料 5.3.1.4.6

C- -025 血漿 LC/MS/MS d-, l-MPd-, l-PPA

0.050～50.0 ng/mL 0.100～100 ng/mL

参考資料 5.3.1.4.7

C- -001 血漿 LC/MS/MS MP 0.050～100 ng/mL 参考資料 5.3.1.4.6 C- -002 血漿 LC/MS/MS MP 0.050～100 ng/mL 参考資料 5.3.1.4.6 C- -005 血漿 LC/MS/MS MP 0.050～100 ng/mL 参考資料 5.3.1.4.6 C- -025 血漿 LC/MS/MS MP 0.050～100 ng/mL

参考資料 5.3.1.4.6 C-20 -018 血漿 LC/MS/MS MP 0.05～25 ng/mL

評価資料 5.3.1.4.5

海外

12-001 血漿 LC/MS/MS d-MP l-MP

d-, l-PPA

0.0500～50.0 ng/mL 0.0100～10.0 ng/mL 1.00～1000 ng/mL

参考資料 5.3.1.4.8

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45

A*

A*

B*

B*

B*B*C*



5

（5）薬物動態に対する内因性及び外因性要因

1）内因性要因

a) 民族差の検討国内及び海外の健康被験者における JNS001の薬物動態の比較として，日本人健康成人男性を

対象とした国内第Ｉ相試験（JNS001-JPN-01試験）より得られたMP，PPA，d-MP及び d-, l-PPAの薬物動態成績を，外国人健康被験者を対象とした海外試験成績（C- -023試験，C- -024試験，C- -025試験，C- -002試験及び C- -025試験）と比較した。

また，国内及び海外の AD/HD患児における血漿中濃度の比較として，日本人 AD/HD患児を対象とした国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験（JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-03試験）より得られたMP及び PPAの血漿中濃度を，外国人 AD/HD患児を対象とした海外第Ⅱ相試験（C- -033試験）で得られた各血漿中濃度と比較した。

b) 被験者背景の違いによる影響国内の健康成人及び AD/HD患児における血漿中濃度の比較として，日本人 AD/HD患児を対

象とした国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験（JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-03試験）より得られた d-, l-MP及び d-, l-PPAの血漿中濃度を，日本人健康成人男性を対象とした国内第Ｉ相試験（JNS001-JPN-01試験）で得られた各血漿中濃度と比較した。

c) 体重・年齢・性別による影響

内因性要因の一つとして，海外において AD/HD患児（7～12歳；選択基準は 6～12歳）及び健康被験者（18歳以上）を対象に実施した試験成績（C- -033試験，C- -024試験，C- -025試験，C- -002試験及び C- -025試験）と AD/HD青年患者（13～16歳；選択基準は 13～17歳）を対象とした第Ｉ相試験（12-001試験）における d-MP及びMPの薬物動態パラメータを用いて，体重，年齢及び性別による影響を検討した。なお，本試験成績は，2.7.2.4項に記載した。

2）外因性要因

a) 食事の影響外因性要因の一つとして，JNS001を経口投与したときの食事の影響を検討した試験成績を比較検討した（2.7.1.3項参照）。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45

B*

B*B*

B*

B*

B*

C*

C*



6

2.7.2.2 個々の試験結果の要約

（1）非臨床試験（ヒト生体試料を用いた in vitro試験等）国内及び海外の臨床試験成績を確認及び補足するために，以下に示すヒト生体試料を用いた in

vitro試験を含む非臨床試験を実施した。

1）血漿蛋白結合率【参考資料 5.3.2.1.1，4.2.2.4.3】血漿蛋白結合率に関する試験成績を公表文献より引用し，以下に示す。

海外試験において，小児（n=8）及び成人（n=2）の血漿に 14C-MPH（1.0 μg/mL）を添加し，MPの血漿蛋白結合率（平均値±SD）を平衡透析法で測定したところ，それぞれ 15.2±5.2%及び16.2±1.1%であった参考資料 5.3.2.1.1。

ヒトアルブミンと 14C-MPH（2.5 μg/mL）との結合率は 12%であった参考資料 4.2.2.4.3。また，MPの主代謝物である PPA（2.5 μg/mL），酸化的代謝物である p-OH MP（25 μg/mL）及び oxo-MP（25 μg/mL）とヒトアルブミンとの結合率は，それぞれ 9，14及び 10%であり，MP同様に低値であった。

2）代謝

a) In vitro試験【評価資料 4.2.2.4.5，参考資料 4.2.2.4.4】

① 肝エステラーゼによる代謝【評価資料 4.2.2.4.5】MP が肝エステラーゼによって代謝されるかを確認するために，ヒト肝ミクロソーム（0.25 又

は 1 mg/mL）と 14C-MPH（2 μmol/L）を NADPH非存在下，37℃で 30分間インキュベーションしたときの MP の残存率から，肝エステラーゼによる代謝の寄与について検討した。Radio-HPLCクロマトグラムを図 2.7.2-1に示す。

ヒト肝ミクロソーム（0.25 mg/mL）において，MP以外に保持時間約 11分付近にピークが検出された。このピークはブランク試料（水）に 14C-MPH を添加しても観察されており，MPH が水中でも PPA に加水分解されることから，当該ピークは PPA であると推察された。ブランク試料で得られた MPの残存率を 100％としたとき，MPの残存率は 98.9%であった。また，ヒト肝ミクロソーム（1 mg/mL）を用いた場合の MP の残存率は 94.6%であり，酵素量を増やしても代謝反応は進行しなかったことから，ヒト肝ミクロソームによる代謝の寄与は，少ない又はほとんどないと考えられた。

図 2.7.2-1. ヒト肝ミクロソーム（0.25 mg/mL）と 14C-MPHを NADPH非存在下でインキュベーションしたときの Radio-HPLCクロマトグラム（図 2.6.4-12より一部抜粋）

0 0 10 20 30

3545 MP

放射活性

(cp

m)

時間 (min)

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


7

② 血液中での立体選択的代謝の動物種間比較【参考資料 4.2.2.4.4】MPの主代謝酵素であるエステラーゼは血液中にも存在するため，血漿，赤血球及び全血液を用いて，MPの光学異性体（d-MP及び l-MP）の代謝について検討した試験成績を公表文献より引用する。

ヒト血漿，赤血球及び全血液に d-MPH及び l-MPH（それぞれMPとして最終濃度 100 ng/mL）を添加し，37℃で 8時間インキュベーションしたときのMPの加水分解活性を表 2.7.2-4に示す｡

血漿中のエステラーゼ活性は赤血球中及び全血液中のエステラーゼ活性よりも高値であった。全血液及び血漿においては l-MPに比べ，d-MPの方が加水分解されやすく，立体選択的な代謝が認められた。一方，赤血球においては，全血液及び血漿のような立体選択的な代謝は認められなかった。なお，アセトニトリルで除蛋白した血漿並びにリン酸緩衝液に d-MPH及び l-MPH（それぞれMPとして最終濃度 100 ng/mL）を添加し，37℃で 8時間インキュベーションしたときのMPの残存率は，除蛋白した血漿においてそれぞれ 59.97及び 61.55%，リン酸緩衝液においてそれぞれ 59.36及び 60.40%であり，立体選択的な代謝は認められなかった。

表 2.7.2-4. In vitro加水分解（37℃で 8時間）におけるヒト血漿，赤血球及び全血液中のd-MP及び l-MP濃度並びにその存在比（n=2，平均値，表 2.6.4-27より一部抜粋）

血漿赤血球全血液 MP濃度 (ng/mL)a MP濃度 (ng/mL)a MP濃度 (ng/mL)a 動物種 d-MP l-MP

d/l比d-MP l-MP

d/l比d-MP l-MP

d/l比

ヒト 13.41 43.29 0.31 47.57 41.11 1.16 44.02 59.87 0.74 a：8時間インキュベーション後の残存量

③ MPの代謝に関与する CYP分子種の同定【評価資料 4.2.2.4.5】ヒト CYP発現系ミクロソーム（CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1及び

CYP3A4）と 14C-MPH（2 μmol/L）を NADPH存在下，37℃で 30分間インキュベーションしたときのMP残存率から，代謝に関与する CYP分子種を推定した結果を表 2.7.2-5に示す。なお，これらの CYP発現系ミクロソームにおいて，チトクローム b5の有無で活性に大きな差が認められているため，チトクローム b5を含有している市販品があるものについてはそれを使用した。

CYP2D6におけるMP残存率は 57.7%であり，続いて CYP2C19におけるMP残存率が小さかった。一方，その他の CYP発現系ミクロソームにおいては，MP残存率はコントロールとほとんど変わらないことから，検討した CYP分子種のうち，CYP2D6が主にMPの代謝に関与するものと考えられた。

表 2.7.2-5. ヒト CYP発現系ミクロソームと 14C-MPHを 30分間インキュベーションしたときの代謝に関与する CYP分子種の推定（表 2.6.4-28と同一）

CYP分子種 MP残存率（%） CYP1A2+OR 99.3

CYP2C9+OR+b5 100.5 CYP2C19+OR+b5 89.0

CYP2D6+OR 57.7 CYP2E1+OR+b5 99.9 CYP3A4+OR+b5 98.8

OR：チトクローム P450還元酵素 b5：チトクローム b5

b) In vivo試験【参考資料 4.2.2.4.3】外国人被験者に 14C-MPH 20 mgを経口又は静脈内投与したときの尿中の代謝物組成を検討した試験成績を公表文献より引用し，表 2.7.2-6に示す。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


8

投与経路に関係なく，尿中に排泄された主代謝物は PPA（尿中排泄量の 80%）であり，PPA以外の代謝物の排泄は少なかった。

表 2.7.2-6. ヒトに 14C-MPH 20 mgを経口又は静脈内投与したときの尿中代謝物の割合（%）（表 2.6.4-30より一部抜粋）

動物種ヒト用量 20 mg 20 mg投与経路経口静脈内採取時間 (hr) 0-24 0-24

MP <1 <1 PPA 80 80 p-OH MP <1 <1 p-OH PPA 2 2 6-oxo MP <1 <1 6-oxo PPA <1 1.5

代謝物組成比

(%) p-OH PPA-G <1 <1 G：グルクロン酸抱合体

c) 推定代謝経路【参考資料 4.2.2.4.3】ヒトの尿中より同定された代謝物に基づいて推定された MP の代謝経路を公表文献より引用し，図 2.7.2-2に示す。

ヒトにおける主代謝経路はエステラーゼによる代謝であり，主代謝物は脱エステル化されたPPAであった。

HN

COHO

HN

COH3CO

O

OH

HN

COHO

O

OH

HN

COH3CO

HO

HN

COHO

HO

エステラーゼによる加水分解H

NC

OH3CO

HN

COH3CO

O

HN

COHO

O

MP PPA

p-OH-MP

p-OH-PPA

6-oxo-MP

6-oxo-PPA

5-OH-6-oxo-MP

5-OH-6-oxo-PPA

エステラーゼによる加水分解

エステラーゼによる加水分解

ミクロソームにおける酸化

ミクロソームにおける酸化

グルクロン酸抱合図 2.7.2-2. ヒトにおける MPの推定代謝経路

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


9

3）酵素阻害【評価資料 4.2.2.4.6】ヒト肝ミクロソームに各 CYP 分子種（CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1 及

び CYP3A4）によって特異的に代謝される基質と MPH 0, 0.3, 3及び 30 μmol/Lを加えて NADPH存在下，37℃でインキュベーションしたときの代謝物の生成率を基に，CYP分子種の阻害について検討した。各 CYP分子種特異的基質に対する代謝活性の割合を表 2.7.2-7に示す。

MPH 30 μmol/L添加時のブフラロール 1’-水酸化活性（CYP2D6）においてのみ，約 18%の弱い阻害が認められた。しかし，MPH 0.3及び 3 μmol/L添加時では検討したすべての CYP分子種に阻害は認められなかった。

表 2.7.2-7. ヒト肝ミクロソームに CYP分子種によって特異的に代謝される基質とMPH 0, 0.3, 3及び 30 μmol/Lを加えてインキュベーションしたときの

CYP分子種特異的基質に対する代謝活性の割合（%）（表 2.6.4-29と同一）

CYP分子種特異的基質に対する代謝活性の割合（%）エトキシレゾルフィン O-脱エチル化活

性

トルブタミド水酸化活性

S-メフェニトイン 4’-水酸化活性

ブフラロール1’-水酸化活

性

クロルゾキサゾン 6-水酸化活性

テストステロン 6 -水酸化活性

ミダゾラム1’-水酸化活

性

MPH濃度 (μmol/L)

CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 CYP3A4 0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

0.3 93.5 87.2 108.0 107.3 98.3 108.6 100.2 3 95.2 90.1 108.9 103.4 95.5 88.6 102.9 30 94.3 90.8 97.8 82.4 94.1 96.4 94.8

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


10

（2）健康被験者における薬物動態日本人における JNS001の薬物動態を検討するため，国内第Ｉ相試験（JNS001-JPN-01試験）

を実施した。また，本試験は海外第Ｉ相試験（C- -023試験，C- -025試験）の投与方法を参考に実施した。

1）国内第Ｉ相試験（JNS001-JPN-01試験）【評価資料 5.3.5.1.1】日本人健康成人男性 16例を対象に，JNS001 18, 36及び 54 mg（18 mg錠×1, 2及び 3錠）を単回経口投与（投与群①），並びに JNS001 18 mg錠を 1日 1回，4日間反復経口投与（投与群②）したときのMP及び PPA並びに各光学異性体（d-, l-MP及び d-, l-PPA）の血漿中動態及び尿中排泄を検討した。

a) 単回経口投与投与群①（8例：JNS001投与 6例，プラセボ投与 2例）では，JNS001 18 mg錠又はプラセボ錠を 1錠，朝空腹時に 1回経口投与した。3日間休薬後，JNS001 18 mg錠 2錠（36 mg）又はプラセボ錠 2錠を，朝空腹時に 1回経口投与した。更に 3日間休薬後，JNS001 18 mg錠 3錠（54 mg）又はプラセボ錠 3錠を，朝空腹時に 1回経口投与した。

① 血漿中動態

JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときのMP及び PPA並びに各光学異性体 d-, l-MP及び d-, l-PPAの血漿中濃度推移を図 2.7.2-3及び図 2.7.2-4に，non-compartment法により求めた薬物動態パラメータを表 2.7.2-8及び表 2.7.2-9に示す。

血漿中MP及び PPAの濃度は速やかな上昇を示した後，緩やかな上昇を示した。その後，MPでは投与 7～8時間後，PPAでは投与 9～10時間後に Cmaxを示した後，MP及び PPAはそれぞれ3～4時間及び 8～9時間の t1/2で消失した。

また，血漿中 l-MP濃度はいずれの用量においてもそのほとんどが定量下限未満（BQL）であったが，d-MP及び d-, l-PPAの血漿中濃度は投与約 1時間後まで速やかに上昇した後，緩やかに上昇した。その結果，d-MPでは投与 5～8時間後，d-, l-PPAでは投与 6～10時間後に Cmaxを示した。また，d-MPでは約 4時間，d-, l-PPAでは約 8～9時間の t1/2で消失した。

投与初期に認められた血漿中MP及び d-MP濃度の速やかな上昇は，コーティング層に含まれる薬効成分の放出によるものと推測された。血漿中 PPA濃度においてもMP同様，投与初期に速やかな上昇が認められ，その濃度がMPより高値であることから，MPは速やかにかつ高率にPPAへ代謝されるものと考えられた。また，d-, l-PPAの血漿中濃度も，投与初期に速やかな上昇を示していることより，MPが速やかに代謝されたものと考えられた。更に，未変化体 l-MPの血漿中濃度がほとんどの被験者で BQLであり，また投与初期において l-PPA濃度は d-PPA濃度より高値であったことから，l-MPは d-MPよりも高率に l-PPAへ代謝されたものと考えられ，MPの代謝における立体選択性が示唆された。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45

B*



11

図 2.7.2-3. JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの MP（左）及び PPA（右）の血漿中濃度推移（平均値+SD，n=6）

図 2.7.2-4. JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの d-, l-MP（左）及び d-, l-PPA（右）の血漿中濃度推移（平均値+SD，n=6）

表 2.7.2-8. JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの MP及び PPAの薬物動態パラメータ［平均値（SD），n=6］

測定対象薬物動態パラメータ JNS001 18 mg JNS001 36 mg JNS001 54 mg MP Cmax (ng/mL) 3.298 6.682 9.683 (0.881) (2.385) (2.863) tmax (hr) 7.33 7.67 7.00 (1.63) (2.94) (2.10) AUC(0→t) (ng･hr/mL) 40.341 84.986 120.422 (11.511) (36.634) (33.169) AUC (ng･hr/mL) 40.875 85.484 120.804 (11.500) (36.685) (33.202) t1/2 (hr) 3.93 3.74 3.59 (0.45) (0.23) (0.21) PPA Cmax (ng/mL) 95.30 194.0 302.5 (11.84) (22.5) (49.8) tmax (hr) 9.00 9.00 10.00 (1.67) (1.67) (0.00) AUC(0→t) (ng･hr/mL) 1678.175 3255.079 4938.797 (167.558) (413.768) (679.761) AUC (ng･hr/mL) 1720.738 3336.940 5046.799 (182.873) (426.730) (712.046) t1/2 (hr) 8.42 8.79 8.21 (0.65) (0.79) (0.66) AUC比 0.02413 0.02542 0.02455 (0.00774) (0.00997) (0.00806)

AUC比：MPの AUC / PPAの AUC

0

2

4

6

8

10

12

14

0 6 12 18 24 30 36 42 48


JNS001 18 mgJNS001 36 mgJNS001 54 mg

血漿中メチルフェニデート濃度（

ng/m

L ）

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 6 12 18 24 30 36 42 48


JNS001 18 mgJNS001 36 mgJNS001 54 mg

血漿中

PPA濃度（

ng/m

L）

0

2

4

6

8

10

12

14

0 6 12 18 24 30 36 42 48


d-メチルフェニデート（JNS001 18 mg）



l-メチルフェニデート（JNS001 18 mg）



血漿中濃度（

ng/m

L）

0

50

100

150

200

250

0 6 12 18 24 30 36 42 48投与後の時間（hr）

d-PPA（JNS001 18 mg）



l-PPA（JNS001 18 mg）



血漿中濃度（

ng/m

L）

血漿中

MP濃度（

ng/m

L）

d-MP（JNS001 18 mg）

d- MP（JNS001 36 mg）

d- MP（JNS001 54 mg）

l- MP（JNS001 18 mg）









JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


12

表 2.7.2-9. JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの d-MP及び d-, l-PPAの薬物動態パラメータ［平均値（SD），n=6］

測定対象薬物動態パラメータ JNS001 18 mg JNS001 36 mg JNS001 54mg d-MP Cmax (ng/mL) 3.462 6.372 10.36

(1.047) (2.360) (3.79) tmax (hr) 7.67 7.00 5.33 (1.51) (2.10) (1.63) AUC(0→t) (ng･hr/mL) 40.759 81.389 128.033 (12.945) (38.037) (43.043) AUC (ng･hr/mL) 43.444 83.424 130.508 (12.777) (37.486) (42.350) t1/2 (hr) 3.83 3.81 3.68 (0.48) (0.24) (0.25) d-PPA Cmax (ng/mL) 49.92 100.4 149.5

(10.68) (14.1) (23.7) tmax (hr) 8.67 8.33 9.67 (2.07) (1.97) (0.82) AUC(0→t) (ng･hr/mL) 959.799 1853.261 2764.763 (171.200) (252.913) (341.461) AUC (ng･hr/mL) 997.762 1916.085 2846.850 (185.666) (259.943) (349.463) t1/2 (hr) 9.44 8.99 8.71 (0.96) (0.80) (0.97) AUC比 a 0.04503 0.04338 0.04606 (0.01618) (0.01840) (0.01404) l-PPA Cmax (ng/mL) 59.62 117.0 178.3

(6.81) (17.6) (26.1) tmax (hr) 8.00 5.92 10.00 (1.79) (2.38) (0.00) AUC(0→t) (ng･hr/mL) 956.405 1802.954 2849.033 (101.554) (196.102) (316.697) AUC (ng･hr/mL) 970.643 1829.646 2891.459 (105.230) (199.225) (322.506) t1/2 (hr) 7.84 7.59 7.75 (0.42) (0.62) (0.69) AUC比 b NC NC NC AUC比 c 0.9866 0.9598 1.0175 (0.1006) (0.0647) (0.0368)

a：AUC比：d-MPの AUC / d-PPAの AUC b：AUC比：l-MPの AUC / l-PPAの AUC c：AUC比：l-PPAの AUC / d-PPAの AUC NC：血漿中 l-MP濃度がほとんど BQL（<0.250 ng/mL）であったため，算出不可

MP及び PPA並びに d-MP及び d-, l-PPAの Cmax, AUC(0→t)並びに AUCを各用量に対してプロットし回帰分析により用量相関性の検討を行った（図 2.7.2-5～図 2.7.2-7）。MP，PPA，d-MP及び d-, l-PPAの血漿中濃度推移は，用量に比例した増加を示し，それぞれの Cmax，AUC(0→t)，並びに AUCには用量相関性が認められた。また，PPAに対するMPの AUC比，及び d-PPAに対する d-MPの AUC比も 0.024～0.025（表 2.7.2-8）及び 0.043～0.046（表 2.7.2-9）と用量により異ならなかった。

以上の結果，JNS001単回経口投与時のMP，PPA，d-MP及び d-, l-PPAの体内動態は JNS001 18～54 mgの用量範囲において，線形であることが示された。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


13

Cmax = 2.7662 × Dose + 0.3444r2 = 0.8720相関の有意性 p < 0.0001原点0との有意性 p = 0.9737

AUC(0→t）= 50.138 × Dose + 54.311r2 = 0.9030相関の有意性 p < 0.0001原点0との有意性 p = 0.7383

AUC = 51.364 × Dose + 71.144r2 = 0.9015相関の有意性 p < 0.0001原点0との有意性 p = 0.6722

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

0 18 36 54 72投与量（Dose；mg）

d-P

PAの薬物動態パラメータ

Cmax(ng/mL)

AUC(0→t)(ng･hr/mL)AUC(ng･hr/mL)線形 (Cmax(ng/mL))線形 (AUC(0→t)(ng･hr/mL))線形 (AUC(ng･hr/mL))

max

max

Cmax = 3.2977 × Dose - 0.4111r2 = 0.8906相関の有意性 p < 0.0001原点0との有意性 p = 0.9713

AUC(0→t) = 52.573 × Dose - 23.164r2 = 0.9319相関の有意性 p < 0.0001原点0との有意性 p = 0.8689

AUC = 53.356 × Dose - 23.567r2 = 0.9314相関の有意性 p < 0.0001原点0との有意性 p = 0.8691

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

0 18 36 54 72

投与量（Dose；mg）

l-PP

Aの薬物動態パラメータ

Cmax(ng/mL)


max

max

図 2.7.2-5. JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの MP（左）及び PPA（右）のCmax，AUC(0→t)及び AUCの用量相関性

図 2.7.2-6. JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの d-MPの Cmax，AUC(0→t)及びAUCの用量相関性

図 2.7.2-7. JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの d-PPA（左）及び l-PPA（右）の Cmax，AUC(0→t)及び AUCの用量相関性

② 尿中排泄

JNS001 18，36及び 54 mgを単回経口投与したときの投与 48時間後までのMP及び PPA並びに各光学異性体 d-, l-MP及び d-, l-PPAの累積尿中排泄率を表 2.7.2-10に示す。

投与 48時間後までの累積尿中排泄率は，MPにおいて用量の約 0.9%，d-MPにおいて用量の約1.6～2.0%，PPAにおいて用量の約 73～78%，d-, l-PPAにおいてそれぞれ用量（それぞれ d-及びl-MPとして）の約 60～69及び 70～86%と用量にかかわらずほぼ一定であった。l-MPは，いずれの用量においても投与 24時間以内に排泄され，排泄率は用量の約 0.01～0.05%とわずかであった。MP及び d-, l-MPはそれぞれ PPA及び d-, l-PPAに代謝された後，尿中へ排泄されるものと考えら

Cmax = 0.1774 x Dose + 0.1694r2 = 0.6247相関の有意性 p < 0.0001原点0との有意性 p = 0.9007

AUC(0→t) = 2.2245 x Dose + 1.8353r2 = 0.5975相関の有意性 p = 0.0002原点0との有意性 p = 0.9189

AUC = 2.2202 x Dose + 2.4588r2 = 0.5961相関の有意性 p = 0.0002原点0との有意性 p = 0.8917

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

0 18 36 54 72

投与量（（Dose；mg）

Cmax (ng/mL)

AUC(0→t) (ng･hr/mL)AUC (ng･hr/mL)線形 (Cmax (ng/mL))線形 (AUC(0→t) (ng･hr/mL))線形 (AUC (ng･hr/mL))

メチルフェニデートの薬物動態パラメータ

Cmax = 5.7556 x Dose - 9.9333r2 = 0.8911相関の有意性 p < 0.0001原点0との有意性 p = 0.6185

AUC(0→t) = 90.573 x Dose + 30.061r2 = 0.9058相関の有意性 p < 0.0001原点0との有意性 p = 0.9170

AUC = 92.391 x Dose + 42.098r2 = 0.9019相関の有意性 p < 0.0001原点0との有意性 p = 0.8889

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

0 18 36 54 72


Cmax (ng/mL)

AUC(0→t) (ng･hr/mL)AUC (ng･hr/mL)線形 (Cmax (ng/mL))線形 (AUC(0→t) (ng･hr/mL))線形 (AUC (ng･hr/mL))

PPAの薬物動態パラメータ

max

max

max

max

r2=0.9016

MPの薬物動態パラメータ

PPAの薬物動態パラメータ

Cmax = 0.1916 × Dose - 0.1672r2 = 0.5735相関の有意性 p = 0.0003原点0との有意性 p = 0.9184

AUC(0→t）= 2.4243 × Dose- 3.8803r2 = 0.5681相関の有意性 p = 0.0003原点0との有意性 p = 0.8526

AUC = 2.4184 × Dose - 1.2718r2 = 0.5742相関の有意性 p = 0.0003原点0との有意性 p = 0.9507

0

50

100

150

200

250

0 18 36 54 72


d-メチルフェニデートの薬物動態パラメータ

Cmax(ng/mL)


max

max

d-M

Pの薬物動態パラメータ

用量（Dose；mg）用量（Dose；mg）

用量（Dose；mg）

用量（Dose；mg）用量（Dose；mg）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


14

れた。また，l-MPの尿中排泄が速やかでかつ少量であり，l-PPAの尿中排泄率が d-PPAより高値であったことより，d-MPから d-PPAへの代謝に比べて，l-MPから l-PPAへの代謝が高率であるものと推察された。

以上の結果，JNS001を単回経口投与したとき，用量の増加に伴う尿中排泄の遅延，並びに増加はないものと考えられた。

表 2.7.2-10. JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの投与 48時間後までの累積尿中排泄率（% of dose）［平均値（SD），n=6］

測定対象 JNS001 18 mg JNS001 36 mg JNS001 54 mg MP 0.968 0.903 0.936 (0.305) (0.267) (0.247) PPA 75.379 73.053 77.781 (9.806) (10.945) (4.023) d-MP 1.953 1.562 1.832

(0.571) (0.536) (0.462) l-MP 0.048 0.030 0.013

(0.085) (0.047) (0.018) d-PPA 65.738 59.513 68.545

(7.548) (13.438) (4.797) l-PPA 82.197 69.539 86.363

(6.838) (19.734) (5.236)

b) 反復経口投与投与群②（8例：JNS001投与 6例，プラセボ投与 2例）では，JNS001 18 mg錠又はプラセボ錠を 1錠，朝空腹時，1日 1回，4日間反復経口投与した。

① 血漿中動態

JNS001 18 mgを 1日 1回，4日間反復経口投与したときのMP及び PPA並びに各光学異性体 d-, l-MP及び d-, l-PPAの血漿中濃度推移を図 2.7.2-8及び図 2.7.2-9に，non-compartment法により求めた薬物動態パラメータを表 2.7.2-11～表 2.7.2-13に示す。

MP，PPA，d-MP及び d-, l-PPAの各薬物動態パラメータは投与 1日目と投与 4日目で大きく異ならず，投与 4日目には定常状態に達していた。また，それぞれの Cmax，並びに AUCより算出した蓄積率も約 1であり，反復経口投与による蓄積は認められなかった。なお，血漿中 l-MP濃度は単回経口投与時同様，そのほとんどが BQLであった。また，投与 1日目及び投与 4日目のAUC比（PPAに対するMPの AUC比，及び d-PPAに対する d-MPの AUC比）に大きな差は認められず，反復経口投与によるMPから PPAへの代謝及び d-MPから d-PPAへの代謝に対する影響はないものと考えられた。

以上のように，JNS001を 1日 1回，4日間反復経口投与したとき，血漿中MP，PPA，d-, l-MP及び d-, l-PPAの蓄積性が認められず，また代謝における反復経口投与の影響はみられなかったことから，JNS001 の 4 日間以上の反復経口投与においても蓄積は起こらないものと推察された。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


15

図 2.7.2-8. JNS001 18 mgを反復経口投与したときの MP（左）及び PPA（右）の血漿中濃度推移（平均値+SD，n=6）

図 2.7.2-9. JNS001 18 mgを反復経口投与したときの d-, l-MP及び d-, l-PPAの血漿中濃度推移（平均値+SD，n=6）

表 2.7.2-11. JNS001 18 mgを反復経口投与したときの 1日目及び 4日目の MP及び PPAの薬物動態パラメータ［平均値（SD），n=6］

MP PPA 薬物動態パラメータ 1日目 4日目 1日目 4日目

Cmax (ng/mL) 3.123 3.968 92.88 106.1 (0.580) (1.212) (9.81) (16.5) tmax (hr) 8.67 8.00 9.00 9.00 (2.07) (2.53) (1.67) (2.76) AUC(0→24) (ng･hr/mL) 40.642 46.493 1411.178 1772.317 (6.627) (9.569) (155.166) (319.434) AUC (ng･hr/mL) 42.553 48.558 1797.122 2213.157 (7.017) (10.028) (354.183) (485.042) t1/2 (hr) 4.32 4.05 8.82 8.99 (0.24) (0.39) (1.46) (0.66) AUC比 0.02451 0.02738

(0.00675) (0.00925)

蓄積率（Cmax） 1.2762 1.1416

(0.3292)

(0.1119)

蓄積率（AUC） 1.0894 0.9899

(0.0880)

(0.0724)

1日目の AUC比：MPの AUC / PPAの AUC 4日目の AUC比：MPの AUC(0→24) / PPAの AUC(0→24) 蓄積率（Cmax）：4日目の Cmax / 1日目の Cmax 蓄積率（AUC）：4日目の AUC(0→24) / 1日目の AUC

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 24 48 72 96 120


d-メチルフェニデート（JNS001 18 mg） l-メチルフェニデート（JNS001 18 mg）d-PPA（JNS001 18 mg） l-PPA（JNS001 18 mg）

血漿中濃度（

ng/m

L）

d-MP

d-PPA

l-MP

l-PPA

0

1

2

3

4

5

0 24 48 72 96 120投与後の時間（hr）

血漿中メチルフェニデート濃度（

ng/m

L ）

0

20

40

60

80

100

120

140

0 24 48 72 96 120投与後の時間（hr）

血漿中

PPA濃度（

ng/m

L ）

血漿中

MP濃度（

ng/m

L）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


16

表 2.7.2-12. JNS001 18 mgを反復経口投与したときの 1日目及び 4日目の d-MPの薬物動態パラメータ［平均値（SD），n=6］

d-MP 薬物動態パラメータ 1日目 4日目

Cmax (ng/mL) 3.165 3.798 (0.588) (0.957) tmax (hr) 8.67 8.00 (1.63) (2.53) AUC(0→24) (ng･hr/mL) 41.331 46.883 (6.964) (9.904) AUC (ng･hr/mL) 43.287 49.119 (7.172) (10.375) t1/2 (hr) 4.18 4.30 (0.36) (0.60) 蓄積率（Cmax） 1.2011

(0.2082)

蓄積率（AUC） 1.0804

(0.0952)

蓄積率（Cmax）：4日目の Cmax / 1日目の Cmax 蓄積率（AUC）：4日目の AUC(0→24) / 1日目の AUC

表 2.7.2-13. JNS001 18 mgを反復経口投与したときの 1日目及び 4日目の d-, l-PPAの薬物動態パラメータ［平均値（SD），n=6］

d-PPA l-PPA 薬物動態パラメータ 1日目 4日目 1日目 4日目

Cmax (ng/mL) 49.22 58.78 56.53 61.38 (8.21) (11.32) (5.61) (2.82) tmax (hr) 10.67 10.67 9.67 6.33 (1.03) (2.42) (1.97) (3.93) AUC(0→24) (ng･hr/mL) 790.710 1036.171 832.593 964.888 (136.588) (247.401) (61.356) (87.436) AUC (ng･hr/mL) 1130.308 1362.771 961.734 1139.812 (325.629) (389.703) (93.550) (128.885) t1/2 (hr) 10.92 9.87 6.91 8.27 (2.21) (1.28) (0.72) (0.89) AUC比 0.04097a 0.04786a NCb NCb (0.01366) (0.01685) 蓄積率（Cmax） 1.1968 1.0934

(0.1280)

(0.1002)

蓄積率（AUC） 0.9290 1.0051

(0.0845)

(0.0542)

a：1日目の AUC比：d-MPの AUC / d-PPAの AUC 4日目の AUC比：d-MPの AUC(0→24) / d-PPAの AUC(0→24) b：1日目の AUC比：l-MPの AUC / l-PPAの AUC 4日目の AUC比：l-MPの AUC(0→24) / l-PPAの AUC(0→24) NC：血漿中 l-MP濃度がほとんど BQL（<0.250 ng/mL）であったため，算出不可蓄積率（Cmax）：4日目の Cmax / 1日目の Cmax 蓄積率（AUC）：4日目の AUC(0→24) / 1日目の AUC

② 尿中排泄

JNS001 18 mgを 1日 1回，4日間反復経口投与したときの，初回投与 120時間後までのMP及び PPA並びに各光学異性体 d-, l-MP及び d-, l-PPAの累積尿中排泄率を表 2.7.2-14に示す。

初回投与 120時間後までのMP，d-, l-MPの累積尿中排泄率は，用量の 1.047，2.177及び0.027%，PPA，d-, l-PPAの累積尿中排泄率は 76.646，74.065及び 89.861%であり，いずれも単回経口投与時と同様であった。

以上の結果，JNS001を反復経口投与したとき，反復経口投与に伴う尿中排泄の遅延，並びに増加はないものと考えられた。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


17

表 2.7.2-14. JNS001 18 mgを反復経口投与したときの初回投与 120時間後までの累積尿中排泄率（% of dose）［平均値（SD），n=6］

測定対象 JNS001 18 mg 測定対象 JNS001 18 mg MP 1.047 d-MP 2.177 (0.221) (0.450) PPA 76.646 l-MP 0.027 (3.429) (0.023) d-PPA 74.065

(3.494) l-PPA 89.861

(7.487)

2）海外第Ｉ相試験（C- -023試験）【参考資料 5.3.3.1.3】外国人1健康被験者男女 32例（男性 20例，女性 12例）を対象に，JNS001 18 mg（18 mg錠×1

錠）を 1日目（単回経口投与）並びに 3, 4, 5及び 6日目（4日間反復経口投与）にそれぞれ経口投与したときのMP及び PPAの血漿中動態を検討した。なお，3, 4及び 5日目は投与前及び投与12時間後の各血漿中濃度のみを検討した。

JNS001単回及び反復経口投与時のMP並びに PPAの血漿中濃度推移を図 2.7.2-10～図 2.7.2-13に，各薬物動態パラメータを表 2.7.2-15に示す。

MP及び PPAの血漿中濃度は 4日間反復経口投与において定常状態に達していた。単回及び反復経口投与時（最終投与日）の MP並びに PPAの Cmax，AUC及び tmaxに大きな差は認められず，AUC(0→24)を元に算出した蓄積率はMP並びに PPAにおいてそれぞれ 1.1369並びに 1.1752であり，反復経口投与による蓄積はわずかであると考えられた。

また，単回及び反復経口投与時（最終投与日）の PPAの AUCに対するMPの AUC比はそれぞれ 0.0165及び 0.0183と大きな差は認められず，反復経口投与によるMPから PPAへの代謝への影響はないものと考えられた。

表 2.7.2-15. JNS001 18 mgを単回及び 4日間反復経口投与（最終投与日）したときのMP並びに PPAの薬物動態パラメータ［平均値（SD），n=32］

測定対象 MP PPA 投与方法単回 4日間反復単回 4日間反復総用量（mg） 18 72 18 72 Cmax（ng/mL） 2.811 2.998 118.494 126.774 (0.960) (1.069) (22.505) (18.582) tmax（hr） 7.406 6.625 8.063 7.594 (2.046) (2.268) (1.722) (1.898) t1/2（hr） 3.90 d 3.93 d 7.74 8.24 (0.71) (0.76) (1.12) (1.01) AUC(0→24)（ng･hr/mL） 31.2 e 35.2 1657.2 e 1941.3 (10.6) (12.4) (192.4) (235.6) AUC(0→36)（ng･hr/mL） 32.3 36.3 1877.8 2215.2 (11.6) (13.3) (205.8) (286.4) AUC（ng･hr/mL） 32.9 35.2c 1992.5 1941.3 c (11.7) (12.4) (217.9) (235.6) AUC比 a 0.0165 0.0183 (0.0058) (0.0066)

蓄積率 b 1.1369 1.1752

(0.1785)

(0.1150)

a：MPの AUC / PPAの AUC b： 4日間反復経口投与時の AUC(0→24) / 単回経口投与時の AUC(0→24) c： AUC(0→24) d： n=31 e：個別値より算出

1 白人24例，黒人6例，ヒスパニック1例，その他1例

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


18


血漿中

MP濃度（

ng/m

L）

単回経口投与

反復経口投与（最終投与日）

図 2.7.2-10. JNS001 18 mgを単回及び 4日間反復経口投与（最終投与日）したときの

血漿中 MP濃度推移（平均値+SD, n=32）


血漿中

PPA濃度（

ng/m

L）

単回経口投与

反復経口投与（最終投与日）

図 2.7.2-11. JNS001 18 mgを単回及び 4日間反復経口投与（最終投与日）したときの

血漿中 PPA濃度推移（平均値+SD, n=32）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


19


血漿中

MP濃度（

ng/m

L）

単回経口投与反復経口投与

図 2.7.2-12. JNS001 18 mgを単回及び 4日間反復経口投与したときの血漿中 MP濃度推移

（平均値+SD, n=32）


血漿中

PPA濃度（

ng/m

L）

単回経口投与

反復経口投与

図 2.7.2-13. JNS001 18 mgを単回及び 4日間反復経口投与したときの血漿中 PPA濃度推移

（平均値+SD, n=32）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


20

3）海外第Ｉ相試験（C- -025試験）【参考資料 5.3.3.1.2】外国人1健康被験者男女 35例（男性 22例，女性 13例）を対象に，JNS001 18, 36及び 54 mg

（18 mg錠×1, 2及び 3錠）を朝空腹時にそれぞれ単回経口投与したときのMP及び PPAの各光学異性体（d-, l-MP及び d-, l-PPA）の血漿中動態を検討した。なお，本試験では 2例が有害事象が原因で早期に試験を中止したため，用量相関性の評価は 3投与すべてを完了した 33例（男性22例，女性 11例）とした。

各用量における d-, l-MP，d-, l-PPAの各血漿中濃度推移を図 2.7.2-14～図 2.7.2-17に，各薬物動態パラメータを表 2.7.2-16に，また AUC比を表 2.7.2-17に示す。

d-, l-MPの血漿中濃度は速やかに上昇した後，緩やかな上昇を示した。その後，投与 6～8時間後に Cmaxを示した後，緩やかな消失を示した。各用量における d-, l-MPの血漿中濃度推移は類似しており，用量に比例した増加を示した。また，血漿中 d-MP濃度は l-MPと比較して約 40倍高値であり，消化管におけるMPの立体選択的な代謝が示唆された。また，d-, l-PPAの血漿中濃度は d-, l-MPと同様の濃度推移を示し，用量に比例した増加を示した。

また，各 AUC比が用量にかかわらず，同程度であったことより，増量に伴う代謝への影響はないものと考えられた。

また，用量相関性に関する検討として，用量 18 mgとして標準化した薬物動態パラメータ（対数変換した Cmax，tmax及び AUC）の各用量における平均値の比とその 90%信頼区間を算出した結果を表 2.7.2-18に示す。

d-MP及び d-, l-PPAにおいて，対数変換した Cmax，tmax及び AUCの各用量における平均値の比の 90%信頼区間は 80～125%の範囲内にあり，JNS001 18～54 mgの用量範囲において，用量相関性を示すことが示唆された。

表 2.7.2-16. JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの d-, l-MP，d-, l-PPAの薬物動態パラメータ［平均値（SD）］

用量（mg） 18 36 54 18 36 54 18mg錠投与錠数 1錠 2錠 3錠 1錠 2錠 3錠例数 35 33 34 35 33 34 薬物動態パラメータ d-MP l-MP Cmax（ng/mL） 3.759 7.277 10.524 0.090 0.171 0.353 (1.782) (2.755) (3.379) (0.146) (0.208) (0.524) tmax（hr） 7.885 7.516 7.176 7.125a 7.000a 6.265a (1.678) (1.325) (1.487) (1.928) (1.718) (1.441) t1/2（hr） 3.73 3.88 3.87 NC NC NC (0.85) (0.69) (0.69) AUC(0→t)（ng･hr/mL）b 40.3 79.7 117.0 0.40 0.96 1.80 (15.5) (30.1) (44.2) (0.71) (1.39) (2.66) AUC（ng･hr/mL） 41.1 80.9 118.9 －c －c －c (15.9) (30.8) (45.9) 薬物動態パラメータ d-PPA l-PPA Cmax（ng/mL） 53.668 104.993 154.514 69.793 131.937 192.283 (13.876) (35.625) (36.666) (18.583) (36.183) (30.416) tmax（hr） 8.915 8.848 8.588 8.115 7.576 7.824 (1.559) (1.326) (1.672) (1.745) (1.480) (1.732) t1/2（hr） 9.01 8.78 9.03 6.89 6.73 6.77 (1.48) (1.56) (2.15) (1.53) (1.04) (1.10) AUC(0→t)（ng･hr/mL）b 858.7 1636.8 2480.3 904.9 1756.4 2609.6 (208.0) (326.2) (558.1) (127.7) (253.6) (336.0) AUC（ng･hr/mL） 993.6 1879.2 2873.6 965.7 1868.0 2779.3 (237.9) (361.1) (645.9) (126.7) (258.6) (348.7)

NC：算出不可 a：18 mg群；16例，36 mg群；22例，54 mg群；32例 b：AUC(0→t)=AUC(0→30) c：AUC=AUC(0→t)

1 アジア人4例，白人19例，黒人11例，その他1例

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45

B*



21

表 2.7.2-17. JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの d-, l-MP，d-, l-PPAの AUC比［平均値（SD）］

用量（mg） 18 36 54 例数 35 33 34 AUC比（d-MP/d-PPA） 0.0439 0.0448 0.0435 (0.0217) (0.0200) (0.0205) AUC比（l-MP/l-PPA） 0.0004 0.0005 0.0006 (0.0007) (0.0008) (0.0009) AUC比（l-MP/d-MP） 0.0209 a 0.0163 b 0.0182 c (0.0105) (0.0105) (0.0168) AUC比（l-PPA/d-PPA） 0.9984 1.0071 0.9919 (0.1431) (0.0970) (0.1331)

a：n=10 b：n=17 c：n=22


JNS001 18 mg錠×1錠（n=35） JNS001 18 mg錠×2錠（n=33） JNS001 18 mg錠×3錠（n=34）

血漿中

d-M

P濃度

(ng/

mL)

図 2.7.2-14. JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの血漿中 d-MP濃度推移

（平均値+SD）



血漿中

l-MP濃度

(ng/

mL)

図 2.7.2-15. JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの血漿中 l-MP濃度推移

（平均値+SD）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


22



血漿中

d-PP

A濃度

(ng/

mL)

図 2.7.2-16. JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの血漿中 d-PPA濃度推移

（平均値+SD）



血漿中

l-PPA濃度

(ng/

mL)

図 2.7.2-17. JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの血漿中 l-PPA濃度推移

（平均値+SD）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


23

表 2.7.2-18. JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの d-MP，d-, l-PPAの対数変換した Cmax, tmax及び AUCの平均値の比並びにその 90%信頼区間

（用量 18 mgとして標準化，%，n=33）JNS001 36 mg投与時/ JNS001 18 mg投与時

JNS001 54 mg投与時/ JNS001 18 mg投与時

JNS001 54 mg投与時/ JNS001 36 mg投与時薬物動態

パラメータ比 90%信頼区間比 90%信頼区間比 90%信頼区間

ln(Cmax) d-MP 95.42 88.03～103.43 94.26 86.96～102.17 98.79 91.14～107.08 d-PPA 97.83 91.70～104.37 97.16 91.08～103.66 99.31 93.09～105.95 l-PPA 94.97 88.72～101.67 93.74 87.56～100.34 98.70 92.20～105.65 ln(tmax) d-MP 95.31 89.26～101.78 91.05 85.27～97.23 95.53 89.47～102.01 d-PPA 100.43 93.92～107.39 96.39 90.14～103.07 95.98 89.76～102.63 l-PPA 94.47 87.44～102.06 97.97 90.68～105.84 103.70 95.99～112.03 ln(AUC) d-MP 95.62 91.35～100.09 94.24 90.03～98.65 98.56 94.16～103.17 d-PPA 95.89 91.57～100.42 97.22 92.83～101.81 101.38 96.81～106.17 l-PPA 97.16 94.37～100.03 96.36 93.59～99.20 99.17 96.33～102.10

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


24

（3）患者における薬物動態日本人における JNS001の詳細な薬物動態を，国内第Ｉ相試験（JNS001-JPN-01試験）におい

て検討した後，日本人 AD/HD患児における薬物動態を検討するため，国内第Ⅱ相試験（JNS001-JPN-02試験）及び国内第Ⅲ相試験（JNS001-JPN-03試験）において，AD/HD患児を対象にJNS001を反復経口投与したときの薬物動態（血漿中動態）を検討した。

また，海外では第Ⅱ相試験（C- -033試験）において，AD/HD患児を対象に JNS001を単回経口投与したときの薬物動態（血漿中動態）を検討した。

1）国内第Ⅱ相試験（JNS001-JPN-02試験）【評価資料 5.3.5.2.1】6～12歳の日本人 AD/HD患児 25例を対象とした JNS001の 3週間経口投与における有効性及

び安全性の探索的検討において，JNS001を 18～45 mg/日の用量範囲で反復経口投与したときの14日目（Visit 3）及び 21日目（Visit 4）におけるMP及び PPA並びに各光学異性体（d-, l-MP及び d-, l-PPA）の血漿中濃度を検討した。

Visit 3（14日目；14例）及び Visit 4（21日目；25例）における各被験患児のMP及び PPAの血漿中濃度を図 2.7.2-18に示す。また，同一被験患児における Visit 3と Visit 4のMP及び PPAの血漿中濃度の比較を表 2.7.2-19に示す。

JNS001の各用量における MP及び PPAの血漿中濃度は，Visit 3と Visit 4で大きな違いはなく，各血漿中濃度は 14日目までに定常状態に達していることが示唆された。また，同一被験患児における血漿中濃度比（PPA /MP）も Visit 3と Visit 4で大きな違いは認められなかった。

45 mg/日の投与を受けた例数が少なく，54 mg/日投与例はなかったため明確ではないが，MP及び PPAの血漿中濃度は 18～36 mg/日の範囲で，用量に比例した上昇を示した。更に，Visit 3及び Visit 4で異なる用量が投与された同一被験患児におけるMP及び PPAの血漿中濃度は，例数は少ないが，用量に比例した上昇が認められた。

また，本試験において，MP及び PPAの各光学異性体（d-, l-MP及び d-, l-PPA）の血漿中濃度を測定した結果，血漿中 l-MP濃度はいずれの用量においてもそのほとんどが BQLであり，血漿中に多く検出されたものは d-MPであった。また，PPAに関しては，l-PPA濃度が d-PPAより高値を示し，MPの代謝における立体選択性が示唆された。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


25

図 2.7.2-18. Visit 3及び Visit 4の各用量における個別の血漿中 MP（上）及び PPA（下）濃度（n：データ数）

0

5

10

15

20

25

30

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60投与後の時間（hr）

　JNS001 18 m g/日 (Visit3, n=4)

JNS001 27 m g/日 (Visit3, n=4)







血漿中MP濃度（ng/mL）

0

100

200

300

400

500

600

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60投与後の時間（hr）

　









血漿中PPA濃度（ng/mL）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


26

表 2.7.2-19. 同一被験患児における Visit 3と Visit 4の MP及び PPAの血漿中濃度の比較

血漿中濃度 (ng/mL) 血漿中濃度比 (Visit4/Visit3)被験者識別コード

Visit 用量 (mg/日)

投与後の時間 (hr) MP PPA

用量比 (Visit4/Visit3) MP PPA

Visit3 27 9.08 8.22 179 Visit4 27 9.08 9.05 182 1.00 1.10 1.02

Visit3 18 9.25 7.90 249 Visit4 27 9.30 10.6 349 1.50 1.34 1.40

Visit3 36 10.42 16.4 333 Visit4 36 9.55 13.7 334 1.00 0.84 1.00

Visit3 27 7.92 10.9 259 Visit4 27 2.38 8.35 248 1.00 0.77 0.96

Visit3 45 7.58 12.6 295 Visit4 45 7.37 9.77 264 1.00 0.78 0.89

Visit3 45 8.08 18.0 509 Visit4 45 7.25 16.4 466 1.00 0.91 0.92

Visit3 36 2.17 19.1 300 Visit4 36 2.83 18.3 305 1.00 0.96 1.02

Visit3 36 6.83 26.0 504 Visit4 36 7.30 27.6 473 1.00 1.06 0.94

Visit3 27 7.17 19.6 467 Visit4 36 3.92 16.5 416 1.33 0.84 0.89

Visit3 18 55.42 BQL 6.21 Visit4 18 7.33 10.5 365 1.00 NC 58.8

Visit3 27 8.83 12.4 235 Visit4 36 8.92 15.0 316 1.33 1.21 1.34

Visit3 36 6.75 22.8 422 Visit4 36 6.50 24.4 421 1.00 1.07 1.00

Visit3 18 8.58 7.36 197 Visit4 18 9.00 7.32 272

1.00 0.99 1.38

Visit3 18 8.08 7.16 167 Visit4 18 8.08 11.3 168

1.00 1.58 1.01

BQL：定量下限未満（MP及び PPA：<0.0500 ng/mL） NC：算出不可

2）国内第Ⅲ相試験（JNS001-JPN-03試験）【評価資料 5.3.5.1.2】6～12歳の日本人 AD/HD患児 92例（用量調整期移行例）を対象とした JNS001のランダム化プラセボ対照比較検討試験において，JNS001を 18～54 mg/日の用量範囲で反復経口投与したときの Visit 4におけるMP及び PPA並びに各光学異性体（d-, l-MP及び d-, l-PPA）の血漿中濃度を検討した。なお，Visit4において血漿中薬物濃度は被験患児 91例より得られた。

本試験（以下 JPN-03）で得られたMP及び PPAの各血漿中濃度を図 2.7.2-19に，また各採血時間帯における各血漿中濃度並びに血漿中濃度比（PPA /MP）の記述統計量を表 2.7.2-20 に示す。なお，JPN-03で得られた各血漿中濃度を先に国内で AD/HD患児を対象に実施した第Ⅱ相試験（JNS001-JPN-02試験，以下 JPN-02）において得られた各血漿中濃度と比較した結果，大きな違いはみられなかったため，図表には両試験成績を併合して示す。

54 mg/日投与群における例数は少ないが，各採血時間帯におけるMP及び PPAの血漿中濃度は18～54 mg/日の用量範囲において，用量に比例して上昇する傾向を示した。また，各採血時間帯における血漿中濃度比は用量にかかわらず，同程度であった。

また，MP並びに PPAの各光学異性体（d-, l-MP及び d-, l-PPA）の血漿中濃度を測定した結果，JPN-02成績同様，血漿中 l-MP濃度はいずれの用量においてもそのほとんどが BQLであり，血漿中に多く検出されたものは d-MPであった。また，PPAに関しては，血漿中 l-PPA濃度が血漿中d-PPA濃度より高値を示し，MPの代謝における立体選択性が示唆された。なお，同様の所見が国内で健康成人男性を対象に実施した第Ｉ相試験（JNS001-JPN-01試験）においても認められており，AD/HD患児と健康成人における代謝パターンに相違がないことが示唆された。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45

1*

14*

13*

12*

11*

10*9*

8*

7*

6*

5*

3*

2*

4*



27

図 2.7.2-19. 国内試験（JPN-02，JPN-03）における個別の血漿中 MP（上）及び PPA（下）濃度（n：データ数）

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84投与後の時間（hr）

　JNS001 18 m g/日 (JPN-02, n=10)

JNS001 27 m g/日 (JPN-02, n=11)

JNS001 36 m g/日 (JPN-02, n=14)

JNS001 45 m g/日 (JPN-02, n=4)

JNS001 18 m g/日 (JPN-03, n=20)

JNS001 27 m g/日 (JPN-03, n=34)

JNS001 36 m g/日 (JPN-03, n=25)

JNS001 45 m g/日 (JPN-03, n=10)

JNS001 54 m g/日 (JPN-03, n=2)


0

100

200

300

400

500

600

700

800

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84投与後の時間（hr）

　

JNS001 18 m g/日 (JPN-02, n=10)

JNS001 27 m g/日 (JPN-02, n=11)

JNS001 36 m g/日 (JPN-02, n=14)

JNS001 45 m g/日 (JPN-02, n=4)

JNS001 18 m g/日 (JPN-03, n=20)

JNS001 27 m g/日 (JPN-03, n=34)

JNS001 36 m g/日 (JPN-03, n=25)

JNS001 45 m g/日 (JPN-03, n=10)

JNS001 54 m g/日 (JPN-03, n=2)


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 4 8 12 16 20 24 28 32投与後の時間（hr）

　

JNS001 18 m g/日 (JPN-02, n=10)

JNS001 27 m g/日 (JPN-02, n=11)

JNS001 36 m g/日 (JPN-02, n=14)

JNS001 45 m g/日 (JPN-02, n=4)

JNS001 18 m g/日 (JPN-03, n=20)

JNS001 27 m g/日 (JPN-03, n=34)

JNS001 36 m g/日 (JPN-03, n=25)

JNS001 45 m g/日 (JPN-03, n=10)

JNS001 54 m g/日 (JPN-03, n=2)


0

100

200

300

400

500

600

700

800

0 4 8 12 16 20 24 28 32投与後の時間（hr）

　

JNS001 18 m g/日 (JPN-02, n=10)

JNS001 27 m g/日 (JPN-02, n=11)

JNS001 36 m g/日 (JPN-02, n=14)

JNS001 45 m g/日 (JPN-02, n=4)

JNS001 18 m g/日 (JPN-03, n=20)

JNS001 27 m g/日 (JPN-03, n=34)

JNS001 36 m g/日 (JPN-03, n=25)

JNS001 45 m g/日 (JPN-03, n=10)

JNS001 54 m g/日 (JPN-03, n=2)


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


28

表 2.7.2-20. 国内試験（JPN-02，JPN-03）において，各採血時間帯で得られた MP及び PPAの血漿中濃度並びに血漿中濃度比（PPA / MP）の記述統計量

採血時間帯

用量記述統計量 0～<2 2～<4 4～<6 6～<8 8～<10 10～<12 12～<24 24～<36 36～<48 48～<72 72～<96

血漿中 18 mg/日例数 a 1 1 1 8 16 1 － 1 － 1 － MP濃度平均値 6.39 4.37 6.91 10.33 8.034 5.56 － 0.317 － BQL － (ng/mL) SD －－－ 1.99 2.155 －－－－－－ 27 mg/日例数 a 1 5 4 14 16 2 － 2 －－ 1 平均値 8.33 8.592 11.29 13.90 17.47 11.49 － 0.1050 －－ BQL SD － 2.045 4.05 2.94 20.47 －－－－－－ 36 mg/日例数 a 1 5 6 17 9 1 －－－－－平均値 5.90 14.83 11.46 19.26 13.86 16.4 －－－－－ SD － 4.41 3.63 8.10 3.57 －－－－－－ 45 mg/日例数 a 2 2 1 6 3 －－－－－－平均値 8.230 10.20 21.2 15.08 19.63 －－－－－－ SD －－－ 3.39 3.82 －－－－－－ 54 mg/日例数 a －－－ 1 －－－ 1 －－－平均値－－－ 23.8 －－－ 0.291 －－－ SD －－－－－－－－－－－血漿中 18 mg/日例数 a 1 1 1 8 16 1 － 1 － 1 － PPA濃度平均値 118 77.6 157 246.4 183.3 159 － 25.3 － 6.21 － (ng/mL) SD －－－ 65.1 58.3 －－－－－－ 27 mg/日例数 a 1 5 4 14 16 2 － 2 －－ 1 平均値 149 193.8 199.5 308.9 286.1 339.5 － 21.80 －－ 0.371 SD － 34.4 62.0 59.9 102.5 －－－－－－ 36 mg/日例数 a 1 5 6 17 9 1 －－－－－平均値 183 277.2 231.3 391.6 395.6 333 －－－－－ SD － 98.3 52.6 118.4 96.3 －－－－－－ 45 mg/日例数 a 2 2 1 6 3 －－－－－－平均値 212.5 252.0 409 372.7 441.7 －－－－－－ SD －－－ 79.9 128.9 －－－－－－ 54 mg/日例数 a －－－ 1 －－－ 1 －－－平均値－－－ 688 －－－ 78.4 －－－ SD －－－－－－－－－－－血漿中濃度比 18 mg/日例数 a 1 1 1 8 16 1 － 1 － 1 － (PPA / MP) 平均値 18.5 17.8 22.721 24.04 23.43 28.6 － 79.8 － NC － SD －－－ 5.34 6.77 －－－－－－ 27 mg/日例数 a 1 5 4 14 16 2 － 2 －－ 1 平均値 17.9 23.59 19.12 22.63 23.68 30.43 － 216.38 －－ NC SD － 6.78 7.37 3.56 8.39 －－－－－－ 36 mg/日例数 a 1 5 6 17 9 1 －－－－－平均値 31.0 18.73 21.40 22.18 30.36 20.3 －－－－－ SD － 3.76 5.76 6.52 10.61 －－－－－－ 45 mg/日例数 a 2 2 1 6 3 －－－－－－平均値 25.29 24.86 19.3 25.03 22.47 －－－－－－ SD －－－ 3.70 5.50 －－－－－－ 54 mg/日例数 a －－－ 1 －－－ 1 －－－平均値－－－ 28.9 －－－ 269.4 －－－ SD －－－－－－－－－－－

a：n=1の場合は平均値に個別値を記載し，n=2の場合は平均値のみを記載。 BQL：定量下限未満（MP及び PPA：<0.0500 ng/mL） NC：算出不可

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


29

3）海外第Ⅱ相試験（C- -033試験）【評価資料 5.3.3.2.3】外国人1AD/HD患児 32例を対象に，JNS001 18, 36及び 54 mg/日（18 mg錠×1, 2及び 3錠をそれぞれ 1日 1回）又はMPH普通錠 15, 30及び 45 mg/日（5 mg錠，10 mg錠及び 15 mg錠をそれぞれ 1日 3回）を普通食後及び空腹時に，それぞれ経口投与したときのMP及び PPAの血漿中動態を比較検討した。また，JNS001を高脂肪食後，普通食後及び空腹時に，それぞれ経口投与したときのMP及び PPAの血漿中動態を比較検討することにより食事の影響を検討した。本試験では被験患児は 2グループ（グループ 1：投与 A，投与 C，投与 E；グループ 2：投与 A，投与 B，投与 D）に分けられ，毎週土曜日に投与 A～Eのうち 1種類ずつ，計 3種類の投与を受けた。

投与 A：JNS001 1日 1回投与。朝，高脂肪食後に服薬。

投与 B：MPH普通錠 1日 3回投与。朝，普通食後に 1回目の服薬。

投与 C：MPH普通錠 1日 3回投与。朝，空腹時に 1回目の服薬。

投与 D：JNS001 1日 1回投与。朝，普通食後に服薬。

投与 E：JNS001 1日 1回投与。朝，空腹時に服薬。

本試験に登録された 32例中 1例は最初の投与完了後，血圧が高かったため試験を中止しており，グループ 1では JNS001空腹時及びMPH普通錠空腹時が各 15例，JNS001高脂肪食後が 16例であった。グループ 2ではすべての投与群で 16例であった。

JNS001 18, 36及び 54 mgを 1日 1回経口投与（それぞれ 18, 36及び 54 mg/日）及びMPH普通錠 5, 10及び 15 mgを 1日 3回経口投与（それぞれ 15，30及び 45 mg/日）したときの血漿中MP及び PPAの体内動態の比較，また各製剤経口投与時の薬物動態に及ぼす食事［高脂肪食（JNS001のみ），普通食］の影響について検討した（薬物動態評価可能症例数：27例）。

グループ 1及びグループ 2におけるMP及び PPAの各血漿中濃度推移を図 2.7.2-20～図 2.7.2-23に，各薬物動態パラメータを表 2.7.2-21～表 2.7.2-24に示す。

JNS001を空腹時，普通食後並びに高脂肪食後に経口投与したときのMP及び PPAの薬物動態パラメータに大きな差は認められず，JNS001経口投与時のMP及び PPAの体内動態に対する食事の影響はないものと考えられた。

また，JNS001及びMPH普通錠投与時の PPAの AUCに対するMPの AUCの比に大きな差は認められなかった（0.0309～0.0387）。このことより，MPから PPAへの代謝は JNS001及びMPH普通錠投与時で違いはなく，また食事による影響もないものと考えられた。

1 グループ1：白人8例，ヒスパニック3例，その他5例グループ2：白人14例，黒人1例，その他1例

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


30


血漿中

MP濃度（

ng/m

L）

JNS001（高脂肪食後）（n = 13）MPH普通錠（空腹時）（n = 13）JNS001（空腹時）（n = 13）

図 2.7.2-20. グループ 1における血漿中 MP濃度推移（平均値+SD）※JNS001は 18 mg/日，MPH普通錠は 15 mg/日（5 mg 1日 3回）として標準化

表 2.7.2-21. グループ 1における血漿中 MPの薬物動態パラメータ［平均値（SD）］

投与群 JNS001（高脂肪食後） JNS001（空腹時） MPH普通錠（空腹時）用量（mg/日） 18 36 54 18 36 54 15 30 45 例数 3 7 3 3 7 3 3 7 3 Cmax（ng/mL） 7.190 12.493 16.053 5.963 11.306 15.010 7.323 13.704 13.863 (0.513) (3.842) (4.940) (1.266) (2.606) (3.788) (1.631) (3.658) (4.370)tmax（hr） 9.628 7.990 10.300 9.433 8.131 9.111 8.128 8.276 8.800 (1.731) (2.800) (2.035) (0.017) (1.052) (2.539) (2.319) (1.954) (3.039)AUC(0→11.5) 57.10 92.62 118.93 50.43 87.70 121.53 48.49 94.36 89.10（ng･hr/mL） (2.78) (30.35) (45.28) (7.78) (18.22) (37.31) (5.80) (26.76) (25.31)

99.0 81.9 109.1 86.6 79.0 113.1相対的バイオアベイラビリティ（％）a (11.4) (12.3) (19.0) (7.1) (9.9) (8.9) 100

全用量での相対的バイオアベイラビリティの平均値（％）

92.1b (17.4)

88.6b (16.6) 100b

a：(JNS001)

)(MPH)(MPH AUC

(JNS001) AUC用量

普通錠用量普通錠

×

b：n=13

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8018

faf7

\ 3.

4 \ R

evie

w \

2007

-07-

05 1

7:45


31


JNS001（高脂肪食後）（n = 14）MPH普通錠（普通食後）（n = 14）JNS001（普通食後）（n = 14）

血漿中

MP濃度（

ng/m

L）

図 2.7.2-21. グループ 2における血漿中 MP濃度推移（平均値+SD）

※JNS001は 18 mg/日，MPH普通錠は 15 mg/日（5 mg 1日 3回）として標準化

表 2.7.2-22. グループ 2における血漿中 MPの薬物動態パラメータ［平均値（SD）］

投与群 JNS001（高脂肪食後） JNS001（普通食後） MPH普通錠（普通食後）用量（mg/日） 18 36 54 18 36 54 15 30 45 例数 3 7 4 3 7 4 3 7 4 Cmax（ng/mL） 6.187 12.441 17.170 6.017 13.166 20.260 5.530 13.801 19.745 (1.007) (3.422) (3.680) (1.107) (3.186) (4.802) (1.622) (4.331) (3.965)tmax（hr） 10.817 8.076 7.704 7.717 7.186 8.304 8.122 6.012 8.442 (1.127) (2.766) (2.056) (3.266) (1.490) (1.467) (2.358) (1.516) (1.995)AUC(0→11.5) 43.06 97.95 155.41 47.21 106.40 151.15 44.09 97.03 133.64（ng･hr/mL） (2.80) (24.93) (49.33) (9.10) (25.60) (38.92) (14.00) (28.16) (35.22)

86.4 84.9 96.5 92.0 92.6 94.5 相対的バイオアベイラビリティ（％）a (24.9) (7.8) (8.9) (14.5) (8.3) (3.6) 100


88.5b (13.0)

93.0b (8.3) 100b

a： (JNS001)

)(MPH)(MPH AUC

(JNS001) AUC用量


×

b：n=14

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


32

血漿中

PPA濃度（

ng/m

L）


JNS001（高脂肪食後）（n = 13） MPH普通錠（空腹時）（n = 13）JNS001（空腹時）（n = 13）

図 2.7.2-22. グループ 1における血漿中 PPA濃度推移（平均値+SD）


表 2.7.2-23. グループ 1における血漿中 PPAの薬物動態パラメータ［平均値（SD）］

投与群 JNS001（高脂肪食後） JNS001（空腹時） MPH普通錠（空腹時）用量（mg/日） 18 36 54 18 36 54 15 30 45 例数 3 7 3 3 7 3 3 7 3 Cmax（ng/mL） 198.68 351.31 542.32 176.83 347.57 573.08 201.85 379.10 503.61 (49.50) (66.14) (132.97) (27.88) (75.36) (74.86) (51.02) (79.66) (161.86)tmax（hr） 10.122 9.364 10.300 9.433 8.424 9.617 5.489 8.276 8.800 (1.135) (1.574) (2.035) (0.017) (1.602) (1.775) (3.925) (1.954) (3.039)AUC(0→11.5) 1589.8 2435.3 3831.4 1556.4 2790.6 4404.3 1488.4 2653.1 3479.9（ng･hr/mL） (470.0) (481.1) (499.8) (407.8) (545.0) (951.8) (464.2) (419.4) (448.8)

89.8 77.1 92.6 88.4 87.4 105.7相対的バイオアベイラビリティ（％）a (10.9) (12.1) (15.2) (11.0) (6.6) (18.7) 100


83.6c (13.6)

91.8c (12.8) 100c

AUC比 b 0.0375 0.0375 0.0305 0.0330 0.0315 0.0276 0.0340 0.0355 0.0260 (0.0080) (0.0057) (0.0098) (0.0046) (0.0023) (0.0072) (0.0070) (0.0069) (0.0083)全用量での AUC比の平均値

0.0359c (0.0072)

0.0309c (0.0043)

0.0329c (0.0077)

a：(JNS001)

)(MPH)(MPH AUC

(JNS001) AUC用量


×

b：(PPA) AUC(MP) AUC

c：n=13

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


33


血漿中

PPA濃度（

ng/m

L）JNS001（高脂肪食後）（n = 14）MPH普通錠（普通食後）（n = 14）JNS001（普通食後）（n = 14）

図 2.7.2-23. グループ 2における血漿中 PPA濃度推移（平均値+SD）


表 2.7.2-24. グループ 2における血漿中 PPAの薬物動態パラメータ［平均値（SD）］

投与群 JNS001（高脂肪食後） JNS001（普通食後） MPH普通錠（普通食後）用量（mg/日） 18 36 54 18 36 54 15 30 45 例数 3 7 4 3 7 4 3 7 4 Cmax（ng/mL） 156.177 358.487 538.070 146.200 387.543 618.282 137.797 383.788 539.452 (38.081) (38.382) (75.539) (12.930) (69.364) (106.929) (4.846) (82.438) (104.339)tmax（hr） 10.817 10.295 9.954 7.367 8.552 9.446 8.122 8.433 8.442 (1.127) (1.086) (0.998) (3.509) (1.137) (0.025) (2.358) (3.333) (1.995) AUC(0→11.5) 1029.0 2631.0 4283.5 1254.9 3038.3 4654.3 1112.2 2770.4 3924.1 （ng･hr/mL） (257.2) (369.8) (1241.0) (107.1) (469.2) (970.8) (163.7) (566.0) (775.9)

80.2 80.7 90.2 95.6 92.9 99.4 相対的バイオアベイラビリティ（％）a (32.6) (11.6) (11.3) (17.8) (11.9) (12.3) 100


83.3c (16.6)

95.4c (12.5) 100c

AUC比 b 0.0441 0.0378 0.0362 0.0375 0.0355 0.0329 0.0392 0.0359 0.0339 (0.0139) (0.0110) (0.0040) (0.0055) (0.0087) (0.0077) (0.0085) (0.0100) (0.0050)全用量での AUC比の平均値

0.0387c (0.0099)

0.0352c (0.0075)

0.0360c (0.0082)

a：(JNS001)

)(MPH)(MPH AUC

(JNS001) AUC用量


×

b：(PPA) AUC(MP) AUC

c：n=14

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


34


（1）非臨床試験（ヒト生体試料を用いた in vitro試験等）

1）血漿蛋白結合率

小児及び成人におけるMPの血漿蛋白結合率は約 15～16%で，ヒトアルブミンとの結合率（12%）と同程度であったことから，アルブミンが主結合蛋白と考えられた。また，代謝物である PPA，p-OH MP及び oxo-MPのヒトアルブミンとの結合率も 9～14%と低く，他剤併用時に蛋白結合部位でのMP及び代謝物による薬物相互作用が生じる可能性は低いと考えられた。

2）代謝

ヒトにおいて，MPの主代謝物は脱エステル化された PPAであり，PPA以外の代謝物はほとんど認められなかった。そのため，ヒトにおけるMPの主代謝酵素はエステラーゼであると考えられた。

プロドラックを含めた薬物の加水分解に関与する代表的なエステラーゼとして，カルボキシルエステラーゼ（CES）が知られており，CESは肝臓をはじめとして血漿，小腸，脳，胃，結腸など多くの臓器に発現している 1)。そのため，MPが CESを含めた肝エステラーゼにより代謝されるかを確認するために，ヒト肝ミクロソームを用い，肝エステラーゼによる代謝の寄与について検討した結果，ヒト肝ミクロソームによる代謝の寄与は少なかった（MP 残存率：94.6～98.9%）。しかし，肝臓中の CESはミクロソーム画分だけでなく，リソソーム画分にも存在し，これらの酵素の基質特異性は異なっていること 1)，またMPはヒト肝から精製した又は遺伝子組み換えにより細胞に発現させた CESにより立体選択的に代謝1されること 2)から，ヒトにおいては肝臓中のリソソームに存在する CESによって代謝されるものと推察された。なお，肝ミクロソーム画分の CES活性には個体差が大きいことが知られており 3)，MPの代謝における肝ミクロソーム画分の CESの寄与は本試験のみでは完全に否定できない。

また，エステラーゼが血中にも存在するため，ヒト血漿，赤血球及び全血液を用いて，MPの光学異性体（d-MP及び l-MP）の代謝について検討した結果，血漿中のエステラーゼ活性が赤血球中及び全血液中よりも高値であり，また全血液及び血漿においては l-MPに比べ，d-MPの方が加水分解されやすく，立体選択的な代謝が認められた。しかし，健康成人や AD/HD患児における血漿中動態又は尿中排泄成績より，ヒトでは d-MPに比べ，l-MPの方が加水分解されやすいことが示唆されており，上記試験成績とは異なる立体選択的な代謝が示唆されている。そのため，ヒト（in vivo）において，MPの代謝における血漿，赤血球及び全血液のエステラーゼの寄与は小さいものと推察された。

更に，ヒト CYP発現系ミクロソーム（CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1及び CYP3A4）を用いてMPの代謝に関与する CYP分子種を推定したところ，CYP2D6が主にMPの酸化的代謝に関与するものと考えられた。しかし，健康被験者（CYP2D6の Extensive metabolizer 4例と Poor metabolizer 2例）を対象に，MPH普通錠 10mgを経口投与したとき，キニジン（CYP2D6阻害剤）併用の有無にかかわらず，両群においてMP並びに PPAの体内動態に違いは認められず 4)，ヒト（in vivo）において，MPの代謝における CYP2D6の寄与は小さいものと推察された。

以上の結果，ヒト（in vivo）において，MPは主に肝臓中の CESによって代謝されるものと推察された。

また，ヒト肝ミクロソームを用いてMPの CYP阻害能を検討した結果，ブフラロール 1’-水酸化活性（CYP2D6）のみ約 18％の阻害が認められた。しかし，当該阻害が認められたMPH濃度

1 CESのファミリーであるCES2（主に肝臓に発現）及びCES3（主に肝臓及び結腸に発現）による代謝は受けないが，CES1A1（主に肝臓に発現）においてd-MPに比べ，l-MPの方がより加水分解され（d-MPのkcat/Km：1.3～2.3 mmol/L-1･min-1，l-MPのkcat/Km：7.0～7.8 mmol/L-1･min-1），立体選択的な代謝が認められた。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


35

（30 μmol/L）は臨床用量で経口投与したときの肝臓中MP濃度よりも高濃度であると考えられることから，MPの CYP分子種に対する阻害は，ほとんどないものと推察された。

3）薬物相互作用

非臨床試験において，薬物相互作用に関する直接的な検討は実施していないが，以上の試験成績より，分布過程（血漿蛋白結合）及び代謝過程における薬物相互作用が生じる可能性は低いと考えられた。

（2）健康被験者における薬物動態

1）国内試験

国内第Ｉ相試験（JNS001-JPN-01試験）において，日本人健康成人男性 16例を対象に，JNS001 18, 36及び 54 mg（18 mg錠×1, 2及び 3錠）を単回経口投与，並びに JNS001 18 mg錠を1日 1回，4日間反復経口投与したときのMP及び PPA並びに各光学異性体（d-, l-MP及び d-, l-PPA）の血漿中動態及び尿中排泄を検討した。

血漿中動態においては，JNS001単回経口投与時のMP，PPA，d-MP及び d-, l-PPAの体内動態は JNS001 18～54 mgの用量範囲において，線形であることが示された。また，JNS001 18 mgを1日 1回，4日間反復経口投与したとき，Cmax及び AUCより算出したそれぞれの蓄積率も約 1であり，反復経口投与による蓄積は認められず，投与 4日目には定常状態に達していた。更に，投与 1日目及び投与 4日目の AUC比（PPAに対するMPの AUC比，及び d-PPAに対する d-MPのAUC比）に大きな差は認められず，反復経口投与によるMPから PPA及び d-MPから d-PPAへの代謝に対する影響はないものと考えられた。

また，尿中排泄においては，JNS001 18，36及び 54 mgを単回経口投与したとき，投与 48時間後までの累積尿中排泄率は，用量にかかわらずほぼ一定であり，MP及び d-, l-MPはそれぞれPPA及び d-, l-PPAに代謝された後，尿中へ排泄されるものと考えられた。また JNS001 18 mgを1日 1回，4日間反復経口投与したときの初回投与 120時間後までのMP，PPA，d-, l-MP及び d-, l-PPAの累積尿中排泄率はいずれも単回経口投与時と同様であった。以上の結果，JNS001を単回及び反復経口投与したとき，用量の増加及び反復経口投与に伴う尿中排泄の遅延，並びに増加はないものと考えられた。

2）海外試験

海外第Ｉ相試験（C- -023試験）において，外国人健康被験者男女 32例を対象に，JNS001 18 mg（18 mg錠×1錠）を 1日目（単回経口投与）並びに 3, 4, 5及び 6日目（4日間反復経口投与）にそれぞれ経口投与したときのMP及び PPAの血漿中動態を検討した結果，国内第Ｉ相試験（JNS001-JPN-01試験）同様，MP及び PPAの血漿中濃度は 4日間反復経口投与において定常状態に達しており，反復経口投与による蓄積はわずかであると考えられた。また，反復経口投与によるMPから PPAへの代謝への影響はないものと考えられた。

また，海外第Ｉ相試験（C- -025試験）において，外国人健康被験者男女 35例を対象に，JNS001 18, 36及び 54 mg（18 mg錠×1, 2及び 3錠）を朝空腹時にそれぞれ単回経口投与したときのMP及び PPAの各光学異性体（d-, l-MP及び d-, l-PPA）の血漿中動態を検討した結果，国内第Ｉ相試験（JNS001-JPN-01試験）同様，d-MP及び d-, l-PPAにおいては同用量範囲において，用量相関性を示すことが示唆された。また，血漿中 d-MP濃度は l-MPと比較して約 40倍高値であり，消化管におけるMPの立体選択的な代謝が示唆された。更に，各 AUC比が用量にかかわらず，同程度であったことより，増量に伴う代謝への影響はないものと考えられた。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45

B*



36

（3）患者における薬物動態

1）国内試験

6～12歳の日本人 AD/HD患児 25例を対象とした JNS001の 3週間経口投与における有効性及び安全性の探索的検討を実施した国内第Ⅱ相試験（JNS001-JPN-02試験）において，JNS001を18～45 mg/日の用量範囲で反復経口投与したときの 14日目（Visit 3）及び 21日目（Visit 4）におけるMP及び PPA並びに各光学異性体（d-, l-MP及び d-, l-PPA）の血漿中濃度を検討した結果，JNS001反復経口投与時のMP及び PPAの血漿中濃度は，各用量において 14日目と 21日目で大きな違いはなく，14日目には定常状態に達しているものと考えられた。また，血漿中 l-MP濃度は国内で健康成人男性を対象に実施した第Ｉ相試験（JNS001-JPN-01試験）同様，いずれの用量においてもそのほとんどが BQLであり，血漿中に多く検出されたものは d-MPであった。更に，PPAに関しても，同様に血漿中 l-PPA濃度が d-PPAより高値を示し，MPの代謝における立体選択性が示唆されており，AD/HD患児と健康成人における代謝パターンに相違がないことが示唆された。

また，国内第Ⅱ相試験（JNS001-JPN-02試験）に引き続き実施した，6～12歳の日本人 AD/HD患児 92例（用量調整期移行例）を対象とした JNS001のランダム化プラセボ対照比較検討試験である国内第Ⅲ相試験（JNS001-JPN-03試験）において，JNS001を 18～54 mg/日の用量範囲で反復経口投与したときの被験患児 91例より得られた Visit 4におけるMP及び PPA並びに各光学異性体（d-, l-MP及び d-, l-PPA）の血漿中濃度を検討した。その結果，54 mg/日投与群における例数は少ないが，各採血時間帯におけるMP及び PPAの血漿中濃度は 18～54 mg/日の用量範囲において，用量に比例して上昇する傾向を示し，各採血時間帯における血漿中濃度比は用量にかかわらず，同程度であった。また，国内第Ⅱ相試験（JNS001-JPN-02試験）において得られた各血漿中濃度と比較した結果，大きな違いはみられなかった。

2）海外試験

海外第Ⅱ相試験（C- -033試験）において，7～12歳の外国人 AD/HD患児 32例を対象に，JNS001 18, 36及び 54 mg/日（18 mg錠×1, 2及び 3錠をそれぞれ 1日 1回）又はMPH普通錠 15, 30及び 45 mg/日（5 mg錠，10 mg錠及び 15 mg錠をそれぞれ 1日 3回）を普通食後及び空腹時に，それぞれ経口投与したときのMP及び PPAの血漿中動態を比較検討した結果，JNS001 1日 1回経口投与及びMPH普通錠 1日 3回経口投与のすべての投与群における AUC比が類似していたことより，JNS001 1日 1回経口投与とMPH普通錠 1日 3回経口投与との間には薬物代謝に明らかな相違はなく，薬物代謝に対する食事の影響はないと考えられた。また，JNS001 を高脂肪食後，普通食後及び空腹時に，それぞれ経口投与したときのMP及び PPAの血漿中動態を比較検討した結果，各投与群におけるMP及び PPAの薬物動態パラメータに大きな差は認められず，JNS001経口投与時のMP及び PPAの体内動態に対する食事の影響はないものと考えられた。

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8018

faf7

\ 3.

4 \ R

evie

w \

2007

-07-

05 1

7:45


37

（4）薬物動態に対する内因性及び外因性要因

1）内因性要因

a) 民族差の検討

① 国内及び海外の健康被験者における JNS001の薬物動態の比較【評価資料 5.3.5.1.1】日本人健康成人男性を対象とした国内第Ｉ相試験（JNS001-JPN-01試験）より得られたMP，

PPA，d-MP及び d-, l-PPAの薬物動態成績を，以下の健康被験者を対象とした海外試験成績と比較した結果を表 2.7.2-25～表 2.7.2-27並びに図 2.7.2-24～図 2.7.2-35に示す。なお，ラセミ体において海外で実施された生物学的同等性及び食事の影響を検討した試験（C- -002試験及び C- -025試験）では，PPAの体内動態は検討されていないため，JNS001単回経口投与時のラセミ体における国内及び海外の薬物動態成績の比較は，MPについてのみ行った。光学異性体では，本試験及び海外試験において血漿中 l-MP濃度はほとんどが BQLであったため，l-MPの薬物動態成績の比較は行わなかった。また，反復経口投与時の光学異性体の薬物動態学的評価は海外では実施されていないため，単回経口投与時の薬物動態成績の比較のみを行った。

＜ラセミ体について検討した海外試験＞

・JNS001 18 mg単回経口投与時のMP及び PPAの血漿中動態成績（C- -024試験）・JNS001 36 mg単回経口投与時のMPの血漿中動態成績（C- -002試験）・JNS001 54 mg単回経口投与時のMPの血漿中動態成績（C- -025試験）・JNS001 18 mg反復経口投与時のMP及び PPAの血漿中動態成績（C- -023試験）

＜光学異性体について検討した海外試験＞

・JNS001 18, 36及び 54 mg単回経口投与時の d-, l-MP及び d-, l-PPAの血漿中動態成績（C--025試験）

JNS001単回及び反復経口投与時のMPの血漿中濃度は類似しており，tmaxや t1/2に大きな違いはみられなかった。また，Cmax及び AUCにおいて個体間のバラツキはあるが，本試験で得られた JNS001単回及び反復経口投与時のMPの Cmax及び AUCは海外試験で得られた同薬物動態パラメータのバラツキの範囲内にあった。同様に反復経口投与時の PPAの薬物動態パラメータにおいても国内試験と海外試験の間で大きな違いはみられなかった。

また，JNS001単回経口投与時の d-MP及び d-, l-PPAの Cmax及び AUCは個体間でのバラツキはあるが，本試験で得られた Cmax及び AUCは海外試験で得られた Cmax及び AUCのバラツキの範囲内であった。同様に tmax及び t1/2においても，本試験と海外試験の間で大きな違いはみられなかった。

海外試験においても血漿中 l-MP濃度は d-MPと比較して，1/40と低値を示し，国内試験と同様の代謝の立体選択性が示されている。更に，国内及び海外試験の各用量における d-PPAに対する d-MPの AUC比は 0.043～0.046とほぼ等しく，d-PPAに対する l-PPAの AUC比は約 1と，国内及び海外の健康被験者で異ならなかった。MPの主代謝酵素であるエステラーゼの分子種等の詳細は明らかにされていないが，以上の結果より，国内及び海外の健康被験者におけるMPの代謝に大きな違いはないものと考えられた。

従って，国内及び海外の健康被験者における JNS001単回，並びに反復経口投与時の薬物動態に大きな違いはないものと考えられた。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45

B*

B*

B*

B*

C*

C*



38

表 2.7.2-25. 国内及び海外の健康被験者を対象に JNS001 18, 36及び 54 mg/日を単回経口投与したときの MPの薬物動態パラメータ（平均値±SD）

18 mg/日投与剤型（投与条件）

例数年齢（歳）（範囲）

体重（kg）（範囲）

男/女 Cmax (ng/mL)

tmax (hr)

t1/2 (hr)

AUC(0→30) (ng･hr/mL)


AUC (ng･hr/mL)

国内試験 JNS001-JPN-01

18mg錠×1錠（空腹時）

6 23.3±2.8 (20～27)

63.8±5.5 (56.0～69.1) 6/0 3.3±0.9 7.3±1.6 3.9±0.4 － 40.3±11.5 40.9±11.5

海外試験 C- -024


36 27.3±6.7 (18～41)

64.1±9.2 (45.8～80.3) 15/21 3.7±1.0 6.8±1.8 3.5±0.4 41.2±13.8 － 41.8±13.9





tmax (hr)

t1/2 (hr)



AUC (ng･hr/mL)



6 23.3±2.8 (20～27)

63.8±5.5 (56.0～69.1) 6/0 6.7±2.4 7.7±2.9 3.7±0.2 － 85.0±36.6 85.5±36.7



34 31.1±9.0 (18～45)

71.5±12.4(43.1～99.3) 19/15 6.3±2.5 6.4±1.4 3.7±0.5a 66.0±24.6a － 66.7±24.9a

a：n=33





tmax (hr)

t1/2 (hr)



AUC (ng･hr/mL)



6 23.3±2.8 (20～27)

63.8±5.5 (56.0～69.1) 6/0 9.7±2.9 7.0±2.1 3.6±0.2 － 120.4±33.2 120.8±33.2



34 28.0±6.1 (20～44)

68.8±11.9(43.5～87.1) 14/20 12.9±4.3 6.5±1.0 3.8±0.7 129.2±46.0 － 130.6±47.7

－：算出せず

表 2.7.2-26. 国内及び海外の健康被験者を対象に JNS001 18 mg/日を 4日間反復経口投与

したときの投与 4日目の MP及び PPAの薬物動態パラメータ（平均値±SD）MP





tmax(hr)

t1/2 (hr)

AUC (ng･hr/mL)



6 26.7±4.8(21～34)

67.5±7.4(59.0～79.9) 6/0 3.97±1.21 8.0±2.5 4.1±0.4 46.5±9.6



32 29.7±8.8(18～45)

75.4±10.3(49.9～97.1)20/12 3.00±1.07 6.6±2.33.9±0.8a 35.2±12.4

a：n = 31 PPA





tmax(hr)

t1/2 (hr)

AUC (ng･hr/mL)



6 26.7±4.8(21～34)

67.5±7.4(59.0～79.9) 6/0 106.1±16.59.0±2.8 9.0±0.7 1772.3±319.4



32 29.7±8.8(18～45)

75.4±10.3(49.9～97.1)20/12126.8±18.67.6±1.9 8.2±1.0 1941.3±235.6

AUC ：AUC(0→24)

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45

B*

B*

C*



39

表 2.7.2-27. 国内及び海外の健康被験者を対象に JNS001 18, 36及び 54 mg/日を単回経口投与したときの d-MP及び d-, l-PPAの薬物動態パラメータの比較（平均値±SD）

d-MP

18mg/日投与剤型（投与条件）




tmax (hr)

t1/2 (hr)

AUC(0→30)(ng･hr/mL)


AUC (ng･hr/mL)


18mg錠×1錠 (空腹時）

6 23.3±2.8 (20～27)

63.8±5.5(56.0～69.1) 6/0 3.5±1.0 7.7±1.5 3.8±0.5 － 40.8±12.9 43.4±12.8


18mg錠×1錠 (空腹時)

35 27.4±6.5 (18～43)

69.1±12.2(46.3～93.4) 22/13 3.8±1.8 7.9±1.7 3.7±0.8 40.3±15.5 － 41.1±15.9





tmax (hr)

t1/2 (hr)



AUC (ng･hr/mL)



6 23.3±2.8 (20～27)

63.8±5.5(56.0～69.1) 6/0 6.4±2.4 7.0±2.1 3.8±0.2 － 81.4±38.0 83.4±37.5



33 27.4±6.5c (18～43)

69.1±12.2 c

(46.3～93.4) 22/13 c 7.3±2.8 7.5±1.3 3.9±0.7 79.7±30.1 － 80.9±30.8





tmax (hr)

t1/2 (hr)



AUC (ng･hr/mL)



6 23.3±2.8 (20～27)

63.8±5.5(56.0～69.1) 6/0 10.4±3.8 5.3±1.6 3.7±0.2 － 128.0±43.0 130.5±42.4



34 27.4±6.5c (18～43)

69.1±12.2 c

(46.3～93.4) 22/13 c 10.5±3.4 7.2±1.5 3.9±0.7 117.0±44.2 － 118.9±45.9

d-PPA





tmax (hr)

t1/2 (hr)



AUC (ng･hr/mL) AUC比 a



6 23.3±2.8 (20～27)

63.8±5.5(56.0～69.1) 6/0 49.9±10.7 8.7±2.1 9.4±1.0 － 959.8±171.2 997.8±185.7 0.0450±0.0162



35 27.4±6.5 (18～43)

69.1±12.2(46.3～93.4) 22/13 53.7±13.9 8.9±1.6 9.0±1.5 858.7±208.0 － 993.6±237.9 0.0439±0.0217





tmax (hr)

t1/2 (hr)






6 23.3±2.8 (20～27)

63.8±5.5(56.0～69.1) 6/0 100.4±14.1 8.3±2.0 9.0±0.8 － 1853.3±252.9 1916.1±259.9 0.0434±0.0184



33 27.4±6.5c (18～43)

69.1±12.2 c

(46.3～93.4) 22/13 c 105.0±35.6 8.8±1.3 8.8±1.6 1636.8±326.2 － 1879.2±361.1 0.0448±0.0200





tmax (hr)

t1/2 (hr)






6 23.3±2.8 (20～27)

63.8±5.5(56.0～69.1) 6/0 149.5±23.7 9.7±0.8 8.7±1.0 － 2764.8±341.5 2846.9±349.5 0.0461±0.0140



34 27.4±6.5c (18～43)

69.1±12.2 c

(46.3～93.4) 22/13 c 154.5±36.7 8.6±1.7 9.0±2.1 2480.3±558.1 － 2873.6±645.9 0.0435±0.0205

l-PPA





tmax (hr)

t1/2 (hr)



AUC (ng･hr/mL) AUC比 b



6 23.3±2.8 (20～27)

63.8±5.5(56.0～69.1) 6/0 59.6±6.8 8.0±1.8 7.8±0.4 － 956.4±101.6 970.6±105.2 0.9866±0.1006



35 27.4±6.5 (18～43)

69.1±12.2(46.3～93.4) 22/13 69.8±18.6 8.1±1.7 6.9±1.5 904.9±127.7 － 965.7±126.7 0.9984±0.1431





tmax (hr)

t1/2 (hr)






6 23.3±2.8 (20～27)

63.8±5.5(56.0～69.1) 6/0 117.0±17.6 5.9±2.4 7.6±0.6 － 1803.0±196.1 1829.6±199.2 0.9598±0.0647



33 27.4±6.5c (18～43)

69.1±12.2 c

(46.3～93.4) 22/13 c 131.9±36.2 7.6±1.5 6.7±1.0 1756.4±253.6 － 1868.0±258.6 1.0071±0.0970





tmax (hr)

t1/2 (hr)






6 23.3±2.8 (20～27)

63.8±5.5(56.0～69.1) 6/0 178.3±26.1 10.0±0.0 7.7±0.7 － 2849.0±316.7 2891.5±322.5 1.0175±0.0368



34 27.4±6.5c (18～43)

69.1±12.2 c

(46.3～93.4) 22/13 c 192.3±30.4 7.8±1.7 6.8±1.1 2609.6±336.0 － 2779.3±348.7 0.9919±0.1331

－：算出せず a：AUC比：d-MPのAUC / d-PPAのAUC b：AUC比：l-PPAのAUC / d-PPAのAUC c：n=35

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45

B*

B*

B*

B*

B*

B*

B*

B*

B*



40

図 2.7.2-24. 国内及び海外の健康被験者を対象に JNS001 18，36及び 54 mgを単回経口投与したときの MPの Cmax（左）及び AUC（右）の比較

図 2.7.2-25. 国内及び海外の健康被験者を対象に JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの MPの tmax（左）及び t1/2（右）の比較

図 2.7.2-26. 国内及び海外の健康被験者を対象に JNS001 18 mgを 4日間反復経口投与したときの投与 4日目の MPの Cmax（左）及び AUC(0→24)（右）の比較

0

2

4

6

8

10

12

14

0 18 36 54 72投与量 (mg)

国内試験JNS001-JPN-01 (各n=6)海外試験C- -024 (JNS001 18 mg, n=36)海外試験C- -002 (JNS001 36 mg, n=34)海外試験C- -025 (JNS001 54 mg, n=34)

t max

(hr)

0

1

2

3

4

5

6

7

0 18 36 54 72

投与量 (mg)

国内試験JNS001-JPN-01 (各n=6)海外試験C- -024 (JNS001 18 mg, n=36)海外試験C- -002 (JNS001 36 mg, n=33)海外試験C- -025 (JNS001 54 mg, n=34)

t 1/2

(hr)

0

1

2

3

4

5

6

7

0 18 36

投与量 (mg)

国内試験JNS001-JPN-01 (n=6)海外試験C- -023 (n=32)

Cm

ax (n

g/m

L)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 18 36

投与量 (mg)


AU

C(0→

24)(

ng･h

r/m

L)

0

5

10

15

20

25

30

0 18 36 54 72

投与量 (mg)

国内試験JNS001-JPN-01 (各n=6)

海外試験C- -024 (JNS001 18 mg, n=36)

海外試験C- -002 (JNS001 36 mg, n=34)

海外試験C- -025 (JNS001 54 mg, n=34)

Cm

ax(n

g/m

L)

0

50

100

150

200

250

300

350

0 18 36 54 72

投与量 (mg)

国内試験JNS001-JPN-01 (各n=6)

海外試験C- -024 (JNS001 18 mg, n=36)

海外試験C- -002 (JNS001 36 mg, n=34)

海外試験C- -025 (JNS001 54 mg, n=34)

AU

C (n

g ･hr

/mL

)

用量(mg) 用量(mg)



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45

B*B*

B* B*B* B*

B*B*

C*C*

C*C*



41

図 2.7.2-27. 国内及び海外の健康被験者を対象に JNS001 18 mgを 4日間反復経口投与したときの投与 4日目の PPAの Cmax（左）及び AUC(0→24)（右）の比較

図 2.7.2-28. 国内及び海外の健康被験者を対象に JNS001 18 mgを 4日間反復経口投与したときの投与 4日目の MPの tmax（左）及び t1/2（右）の比較

図 2.7.2-29. 国内及び海外の健康被験者を対象に JNS001 18 mgを 4日間反復経口投与したときの投与 4日目の PPAの tmax（左）及び t1/2（右）の比較

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

0 18 36

投与量 (mg)

国内試験JNS001-JPN-01 (n=6)

海外試験C- -023 (n=32)

Cm

ax(n

g/m

L)

0

500

1000

1500

2000

2500

0 18 36

投与量 (mg)


AU

C(0→

24)(

ng･h

r/m

L)

0

2

4

6

8

10

12

14

0 18 36

投与量（mg）


海外試験C- -023 (n=32)

t max(h

r )

0

2

4

6

8

10

12

0 18 36

投与量（mg）


海外試験C- -023 (n=32)

t 1/2

(hr)

0

2

4

6

8

10

12

0 18 36

投与量 (mg)


tmax

(hr)

0

1

2

3

4

5

6

7

0 18 36

投与量 (mg)


t 1/2

(hr)




JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


42

図 2.7.2-30. 国内及び海外の健康被験者を対象に JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの d-MPの Cmax（左）及び AUC（右）の比較

図 2.7.2-31. 国内及び海外の健康被験者を対象に JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの d-PPAの Cmax（左）及び AUC（右）の比較

図 2.7.2-32. 国内及び海外の健康被験者を対象に JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの l-PPAの Cmax（左）及び AUC（右）の比較

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

0 18 36 54 72投与量 (mg)

Cm

ax (n

g/m

L)国内試験JNS001-JPN-01 (n=6)

海外試験 C- -025 (n=33～35)

0

50

100

150

200

250

0 18 36 54 72投与量 (mg)

AU

C (n

g ･hr

/mL

)


海外試験 C- -025 (n=33～35)

0

50

100

150

200

250

300

0 18 36 54 72投与量 (mg)

Cm

ax (n

g/m

L)


海外試験 C- -025 (n=33～35)

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000

0 18 36 54 72投与量 (mg)

AU

C (n

g ･hr

/mL

)国内試験JNS001-JPN-01 (n=6)

海外試験 C- -025 (n=33～35)

0

50

100

150

200

250

300

350

0 18 36 54 72投与量 (mg)

Cm

ax (n

g/m

L)


海外試験 C- -025 (n=33～35)

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

0 18 36 54 72投与量 (mg)

AU

C (n

g ･hr

/mL

)


海外試験 C- -025 (n=33～35)




JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45

B*

B* B*

B*

B* B*



43

図 2.7.2-33. 国内及び海外の健康被験者を対象に JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの d-MPの tmax（左）及び t1/2（右）の比較

図 2.7.2-34. 国内及び海外の健康被験者を対象に JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの d-PPAの tmax（左）及び t1/2（右）の比較

図 2.7.2-35. 国内及び海外の健康被験者を対象に JNS001 18, 36及び 54 mgを単回経口投与したときの l-PPAの tmax（左）及び t1/2（右）の比較

0

2

4

6

8

10

12

14

0 18 36 54 72投与量 (mg)

t max（h

r ）国内試験JNS001-JPN-01 (n=6)

海外試験 C- -025 (n=33～35)

0

1

2

3

4

5

6

7

0 18 36 54 72投与量 (mg)

t 1/2（h

r ）


海外試験 C- -025 (n=33～35)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 18 36 54 72投与量 (mg)

t max（h

r ）


海外試験 C- -025 (n=33～35)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 18 36 54 72投与量 (mg)

t 1/2（h

r ）国内試験JNS001-JPN-01 (n=6)

海外試験 C- -025 (n=33～35)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 18 36 54 72投与量 (mg)

t max（h

r ）


海外試験 C- -025 (n=33～35)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 18 36 54 72投与量 (mg)

t 1/2（h

r ）


海外試験 C- -025 (n=33～35)




JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45

B*

B*

B*B*

B*

B*



44

② 国内及び海外の AD/HD患児における血漿中濃度の比較【評価資料 5.3.5.1.2】日本人 AD/HD患児を対象とした国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験（JNS001-JPN-02試験及び JNS001-

JPN-03試験，以下国内試験）より得られたMP及び PPAの血漿中濃度を，外国人 AD/HD患児を対象とした海外第Ⅱ相試験（C- -033 試験，以下海外試験）で得られた各血漿中濃度と比較した。国内及び海外の AD/HD患児を対象に JNS001 18及び 36 mg/日を経口投与したときのMP及びPPAの血漿中濃度を図 2.7.2-36及び図 2.7.2-37に示す。

国内試験で得られた JNS001 18又は 36 mg/日を経口投与したときのMP及び PPAの血漿中濃度は，外国人 AD/HD患児と比較して高値（投与後 8時間前後において 2倍以下）を示した。

図 2.7.2-36. 国内及び海外の AD/HD患児を対象に JNS001 18 mg/日を単回（海外）又は反復（国内）経口投与したときの血漿中 MP（左）及び PPA（右）濃度の比較

図 2.7.2-37. 国内及び海外の AD/HD患児を対象に JNS001 36 mg/日を単回（海外）又は反復（国内）経口投与したときの血漿中 MP（左）及び PPA（右）濃度の比較

上記のように，日本人 AD/HD患児における各血漿中濃度が外国人 AD/HD患児と比較して，高値を示した理由を，以下のとおり考察した。

(i) JNS001の反復経口投与に伴う蓄積性の影響海外試験が JNS001単回経口投与時の成績であるのに対して，国内試験は JNS001の反復経口

投与時の成績であるため，日本人 AD/HD患児における各血漿中濃度が外国人 AD/HD患児より高値を示した原因として，JNS001の反復経口投与に伴う蓄積性の影響が考えられた。しかし，国内試験及び海外試験（投与 11.5時間後までの評価）のいずれにおいても，AD/HD患児における血漿中MP及び PPAの消失相が明確になっていないため，AD/HD患児における蓄積性の程度を判断することはできなかった。なお，24時間間隔での投与の場合，蓄積率が約 1.5～2となるには消失半減期が約 15～24時間となる必要がある。外国人 AD/HD患児にMPHを経口投与したときの消失半減期が約 2.4時間 5)であることを考慮すると，効果が投与後 12時間持続するように設計された JNS001からMPが放出された後の消失半減期が約 15～24時間となる可能性は低く，JNS001の反復経口投与に伴う蓄積性の影響が一因になっている可能性はあるが，主たる原因とは考えられなかった。

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12


　血漿中MP濃度（ng/mL）

● 国内試験成績 (JPN-02, n=6)▲ 国内試験成績 (JPN-03, n=20)○ 海外試験成績 (n=12)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12


　血漿中PPA濃度（ng/mL）


0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12


　



0

100

200

300

400

500

600

700

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12


　血漿中PPA濃度（ng/mL）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


45

(ii) 体重の影響以下にも記載するが，海外では健康成人とAD/HD患児におけるMPの血漿中動態の比較において，体重の違いに起因する分布容積の違いが報告されている 5)。国内及び海外の AD/HD患児の体重［平均値±SD（範囲）］はそれぞれ 32.7±9.9（18.7～74.5）kg及び 39.1±10.4（20.5～62.0）kgと差異（t検定：p=0.0018）がみられており，体重の違いにより，外国人 AD/HD患児と比較して，日本人 AD/HD患児で MP及び PPAの血漿中濃度が高値を示した可能性も考えられた。そのため，国内試験及び海外試験で得られた JNS001 18及び 36 mg/日経口投与時の時間帯（国内試験：投与 6～<8時間，海外試験：投与 6.5時間）におけるMP及び PPAの血漿中濃度と各AD/HD患児の体重との関係を検討した結果を図 2.7.2-38に示す。

国内試験では各血漿中濃度と各 AD/HD患児の体重の間に強い負の相関（決定係数 r2≧0.4857）が認められたが，海外試験でも同様に負の相関を示すものの，その相関関係は弱かった（決定係数 r2≦0.1147）。国内試験と海外試験で相関の程度が異なる理由として，海外試験においては JNS001単回経口投与時の成績であるのに対して，国内試験は国内第Ⅱ相試験（JNS001-JPN-02試験）成績から示唆されるように，JNS001反復経口投与時の定常状態における成績であるためと考えられた。

以上のことより，日本人 AD/HD患児の各血漿中濃度が外国人 AD/HD患児より高値を示した一因として，体重の違いによる影響が考えられた。

図 2.7.2-38. 国内及び海外の AD/HD患児を対象に JNS001 18又は 36 mg/日を単回（海外）又は反復（国内）経口投与したときの時間帯（国内：投与 6～<8時間，海外：投与 6.5時間）

における血漿中 MP（左）及び PPA（右）濃度と体重の関係

(iii) 性別の影響被験者背景の違いに関する検討として，性別の違いによる影響を考察した。

国内第Ⅱ相試験（JNS001-JPN-02試験）では男児 23例，女児 2例，国内第Ⅲ相試験（JNS001-JPN-03試験）では男児 88例，女児 3例，海外試験では男児 26例，女児 6例において，薬物動態学的検討が実施されており，各臨床試験における被験患児のほとんどが男児であるため，性別の違いによる影響を受ける可能性は低いものと考えられた。

(iv) 製剤の影響投与後 8時間前後の各血漿中濃度において，日本人 AD/HD患児が外国人 AD/HD患児より高値

を示しているため，製剤の違いによる影響を考察した。

国内試験では ALZA社の製造所，海外試験は ALZA社の製造所にて製造された製剤（実薬）が用いられており，各試験に使用した製剤が異なっている。しかし，

製造所（Commercial Manufacturing site）及び製造所（Pilot Plant）にて製造された製剤は海外試験（C- -001試験）において，生物学的同等性が認められており（2.7.1.2項参照），製剤の違いによる影響はないものと考えられた。

C = -0.1776×W T + 15.366r2 = 0.4857

C = -0.3688×W T + 31.622r2 = 0.4873

C = -0.0858×W T + 8.2738r2 = 0.1147

C = -0.0406×W T + 12.452r2 = 0.0188

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 10 20 30 40 50 60 70 80体重（W T；kg）

国内試験［JNS001 18 m g/日（n=8）］国内試験［JNS001 36 m g/日（n=17）］海外試験［JNS001 18 m g/日（n=12）］海外試験［JNS001 36 m g/日（n=34）］線形 (国内試験［JNS001 18 m g/日（n=8）］)線形 (国内試験［JNS001 36 m g/日（n=17）］)線形 (海外試験［JNS001 18 m g/日（n=12）］)線形 (海外試験［JNS001 36 m g/日（n=34）］)

血漿中MP濃度（C；ng/mL）［投与6～<8時間］

C = -6.4793×W T + 430.31r2 = 0.6047

C = -6.2071×W T + 599.71r2 = 0.6458

C = -1.2961×W T + 180.97r2 = 0.0343

C = -0.5322×W T + 307.73r2 = 0.0074

0

100

200

300

400

500

600

700

0 10 20 30 40 50 60 70 80体重（W T；kg）

国内試験［JNS001 18 m g/日（n=8）］国内試験［JNS001 36 m g/日（n=17）］海外試験［JNS001 18 m g/日（n=12）］海外試験［JNS001 36 m g/日（n=34）］線形 (国内試験［JNS001 18 m g/日（n=8）］)線形 (国内試験［JNS001 36 m g/日（n=17）］)線形 (海外試験［JNS001 18 m g/日（n=12）］)線形 (海外試験［JNS001 36 m g/日（n=34）］)

血漿中PPA濃度（C；ng/mL）［投与6～<8時間］

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


46

(v) 代謝能の影響代謝能の違いによる影響の検討として，各被験患児における血漿中濃度比（PPA / MP）を比較した結果，図 2.7.2-39に示すように，国内及び海外の AD/HD患児における血漿中濃度比に違いは認められなかった。

図 2.7.2-39. 国内及び海外の AD/HD患児を対象に JNS001 18（左）又は 36（右）mg/日を単回（海外）又は反復（国内）経口投与したときの血漿中濃度比（PPA/MP）

以上のことより，MP及び PPAの血漿中濃度は外国人 AD/HD患児と比較して，日本人 AD/HD患児で高値を示した要因として，(i) JNS001の反復経口投与に伴う蓄積性の影響，(ii) 体重の影響が考えられたが，国内及び海外の AD/HD患児の各血漿中濃度の違いを完全に説明できるものではなく，その他の原因については特定できなかった。

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12


　血漿中濃度比（PPA/MP）


0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12


　血漿中濃度比（PPA/MP）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


47

b) 被験者背景の違いによる影響【評価資料 5.3.5.1.2】日本人 AD/HD患児を対象とした国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験（JNS001-JPN-02試験及び JNS001-

JPN-03試験，以下 JPN-02及び JPN-03）より得られた d-, l-MP及び d-, l-PPAの血漿中濃度を，日本人健康成人男性を対象とした国内第Ｉ相試験（JNS001-JPN-01試験，以下 JPN-01）で得られた各血漿中濃度と比較した。

日本人の AD/HD患児及び健康成人より得られた JNS001 18 mg/日反復経口投与時の d-, l-MP及び d-, l-PPAの血漿中濃度を図 2.7.2-40及び図 2.7.2-41に示す。

AD/HD 患児及び健康成人において，血漿中 l-MP 濃度はそのほとんどが BQL であった。一方，AD/HD患児における d-MP及び d-, l-PPAの血漿中濃度は健康成人と比較して，高値を示した。同様の知見 5)が海外でも得られていることから，体重の違いに起因する分布容積の違いに基づくものと考えられた。

図 2.7.2-40. 国内の AD/HD患児（JPN-02，JPN-03）及び健康成人（JPN-01）を対象にJNS001 18 mg/日を反復経口投与したときの血漿中 d-MP（左）及び l-MP（右）濃度の比較

図 2.7.2-41. 国内の AD/HD患児（JPN-02，JPN-03）及び健康成人（JPN-01）を対象にJNS001 18 mg/日を反復経口投与したときの血漿中 d-PPA（左）及び l-PPA（右）濃度の比較

c) 体重・年齢・性別による影響

内因性要因の一つとして，海外において AD/HD患児（7～12歳）及び健康被験者（18歳以上）を対象に実施した試験成績（C- -033試験，C- -024試験，C- -025試験，C- -002試験及び C- -025試験）と AD/HD青年患者（13～16歳）を対象とした第Ｉ相試験（12-001試験）における d-MP及びMPの薬物動態パラメータを用いて，体重，年齢及び性別による影響を検討した結果（詳細は 2.7.2.4項），体重による統計学的に有意な影響が認められた。一方，年齢及び性別については，d-MP及びMPの薬物動態パラメータで異なる結果が得られており，明確な影響は認められなかった。

0

2

4

6

8

10

12

14

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60投与後の時間（hr）

　血漿中d-MP濃度（ng/mL）

○ 健康成人 (JPN-01, n=6)● AD/HD患児 (JPN-02, n=7)▲ AD/HD患児 (JPN-03, n=20)

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

1.8

2

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60投与後の時間（hr）

　血漿中l-MP濃度（ng/mL）


0

50

100

150

200

250

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60投与後の時間（hr）

　血漿中d-PPA濃度（ng/mL）


0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60投与後の時間（hr）

　血漿中l-PPA濃度（ng/mL）

○ 健康成人 (JPN-01, n=6)● AD/HD患児 (JPN -02, n=7)▲ AD/HD患児 (JPN -03, n=20)

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45

B* B* B*C*



48

2）外因性要因

a) 食事の影響2.7.1.3項に示したように，外国人健康被験者（C- -002試験，C- -001試験，C- -002試験，

C- -005試験，C- -025試験及び C-20 -018試験）並びに外国人 AD/HD患児（C- -033試験）における試験成績を総合的に判断し，JNS001の薬物動態に及ぼす食事（高脂肪食，普通食）の影響はほとんどないものと考えられた。

（5）まとめJNS001の薬物動態学的検討としては，国内では健康成人（20歳以上）を対象とした第Ｉ相試験（JNS001-JPN-01試験），AD/HD患児（6～12歳）を対象とした第Ⅱ相試験（JNS001-JPN-02試験）及び第Ⅲ相試験（JNS001-JPN-03試験）において，海外では 2.7.1項に示した生物薬剤学試験を除き，健康被験者（18 歳以上）を対象とした第Ｉ相試験（C- -023 試験，C- -025 試験），AD/HD青年患者（13～16歳；選択基準は 13～17歳）を対象とした第Ｉ相試験（12-001試験，2.7.2.4項参照）及び AD/HD患児（7～12歳；選択基準は 6～12歳）を対象とした第Ⅱ相試験（C- -033試験）において実施した。また，これらの臨床試験成績を確認及び補足するために，ヒト生体試料を用いた in vitro試験を含む非臨床試験を実施した。以上の試験成績より，ヒトにおける JNS001を含むMPの薬物動態学的特性（血漿中動態，分布，代謝及び排泄）が明らかになった。

内因性要因の検討として，日本人及び外国人の健康被験者における JNS001の薬物動態を比較した結果，大きな差異は認められなかった。一方，日本人及び外国人の AD/HD患児におけるJNS001の薬物動態を比較した結果，日本人 AD/HD患児において，外国人 AD/HD患児よりも高い血漿中薬物濃度を示した。この要因として，(i) JNS001の反復経口投与に伴う蓄積性の影響，(ii) 体重の影響，が考えられたが，日本人及び外国人における AD/HD患児の各血漿中濃度の違いを完全に説明できるものではなく，その他の原因については特定できなかった。なお，日本人AD/HD患児における血漿中薬物濃度が外国人 AD/HD患児に比べて高値を示したとしても，JNS001 18～54 mg/日の用量範囲における JNS001の安全性プロファイルは，国内及び海外の臨床試験で大きく異なっておらず（2.7.4項），また同用量範囲において有効性（2.7.3項）が認められていることより，リスク・ベネフィットを考慮の上，日本人 AD/HD患児に JNS001を最高54 mg/日まで投与することが可能であると考える。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45

A*

B*

B*B* C*



49

2.7.2.4 特別な試験【参考資料 5.3.5.4.3】海外第Ｉ相試験（12-001試験）では，13～16歳の外国人1AD/HD青年患者 26例（男性 19例，女性 7例）を対象に，JNS001 18, 27, 36, 54又は 72 mg/日（それぞれ n=1, 1, 10, 8又は 6）を反復経口投与したときの定常状態（6日目）におけるMP及び PPA並びに各光学異性体（d-, l-MP及び d-, l-PPA）の血漿中動態を検討した。また，海外において，AD/HD患児（7～12歳）及び健康被験者（18 歳以上）を対象に実施した試験成績（C- -033 試験，C- -024 試験，C- -025 試験，C- -002試験及び C- -025試験）と本試験成績の比較を行った。なお，AD/HD青年患者は従来処方していた用量を 1～5日目，ほぼ同時刻に服用後，6日目には施設において，同用量を朝食前に服用した。

（1）本試験成績JNS001反復経口投与時の定常状態における d-, l-MP及びMP，並びに d-, l-PPA及び PPAの薬

物動態パラメータを表 2.7.2-28～表 2.7.2-29に，JNS001 36, 54又は 72 mg/日を反復経口投与したときの定常状態における各血漿中濃度推移を図 2.7.2-42～図 2.7.2-47に示す。なお，JNS001 18又は 27 mg/日投与群はともに 1例であるため，図示しなかった。

6日目の投与前において，l-MPの血漿中濃度はすべて定量下限未満であったが，d-MPはすべて定量可能であった。d-MP及びMPの血漿中濃度は健康被験者を対象とした試験成績（C- -025試験）同様，JNS001の薬剤特性に基づき，投与 1時間後まで速やかな上昇を示した後，以後6時間は緩やかな上昇を示した。

AUC(0→24)比（d-, l-PPA及び PPAに対する d-, l-MP及びMPそれぞれの AUC(0→24)の比）は各用量で大きく異ならなかった（表 2.7.2-30）。また，d-及び l-PPAの薬物動態パラメータは，健康被験者を対象とした試験成績（C- -025試験）と類似していた。

更に，MPの Cmax及び AUC(0→24)について用量相関性の検討を行った結果（図 2.7.2-48），相関係数 rは 0.60以上と高く，JNS001 18～72 mg/日の用量範囲において，用量相関性が認められた。なお，t1/2は用量にかかわらずほぼ一定であり，Vz及び CLも用量にかかわらずほぼ一定であることが示唆されており，MPの体内動態は JNS001 18～72 mg/日の用量範囲において，線形であることが示された。

図 2.7.2-42. JNS001 36, 54又は 72 mg/日を反復経口投与したときの定常状態（6日目）における d-MPの血漿中濃度推移（平均値+/-SD）

1 白人20例，黒人4例，その他2例


血漿中

d-M

P濃度（

ng/m

L ）

36 mg/日, n=10 54 mg/日, n=8 72 mg/日, n=6

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45

B* B*

B*

B*

B* C*



50

図 2.7.2-43. JNS001 36, 54又は 72 mg/日を反復経口投与したときの定常状態（6日目）における l-MPの血漿中濃度推移（平均値+/-SD）

図 2.7.2-44. JNS001 36, 54又は 72 mg/日を反復経口投与したときの定常状態（6日目）における MPの血漿中濃度推移（平均値+/-SD）


血漿中

l-MP濃度（

ng/m

L ）

36 mg/日, n=10 54 mg/日, n=8 72 mg/日, n=6


血漿中

MP濃度（

ng/m

L ）

36 mg/日, n=10 54 mg/日, n=8 72 mg/日, n=6

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


51

表 2.7.2-28. JNS001 18, 27, 36, 54又は 72 mg/日を反復経口投与したときの定常状態（6日目）における d-, l- MP及びMPの薬物動態パラメータ［平均値（SD）］

対象薬物動態パラメータ JNS001 18 mg/日

JNS001 27 mg/日

JNS001 36 mg/日

JNS001 54 mg/日

JNS001 72 mg/日

例数 1 1 10 8 6 d-MP

Cmax (ng/mL) 3.97 8.60 9.5

(5.2) 12.2 (3.3)

17.6 (4.6)

tmax (hr) 4.0 5.0

7.2 (1.6)

6.8 (1.7)

7.0 (1.8)

AUC(0→24) (ng･hr/mL) 54.9

89.7

110 (53.0)

137 (34.6)

182 (34.6)

t1/2 (hr) 4.84

2.65

4.60 (2.88)

3.62 (0.45)

3.55 (0.50)

CL (L/hr) 164

151

189 (68.6)

208 (54.4)

203 (37.8)

Vz (L) 1144

576

1221 (682)

1059 (154)

1037 (210)

l-MP

Cmax (ng/mL) 0.034

0.094

0.417 (0.47)

0.681 (1.50)

0.457 (0.52)

tmax (hr) 2.0

5.0

6.5 (2.3)

5.8 (1.0)

5.7 (0.5)

AUC(0→24) (ng･hr/mL) 0.380

0.550

2.51 (3.12)

3.30 (6.34)

3.45 (5.16)

t1/2 (hr) NC

NC

5.93a

(5.23) 1.83b

4.73b

CL (L/hr) 23699

24606

18179 (16087)

35153 (33954)

30368 (24044)

Vz (L) NC

NC

148427a

(202304) 3777b

17697b

MP

Cmax (ng/mL) 4.00

8.69

9.9 (5.5)

12.8 (3.4)

17.8 (4.5)

tmax (hr) 4.0

5.0

7.0 (2.1)

6.8 (1.7)

7.0 (1.8)

AUC(0→24) (ng･hr/mL) 55.3

90.2

112 (55.9)

141 (34.3)

186 (33.9)

t1/2 (hr) 4.49

2.64

4.29 (2.03)

3.58 (0.46)

3.54 (0.49)

CL (L/hr) 326

299

372 (137)

406 (108)

399 (73.9)

Vz (L) 2108

1142

2257 (1033)

2040 (296)

2025 (391)

a：n=2 b：n=1 NC：データ不足のため，算出不可

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


52

図 2.7.2-45. JNS001 36, 54又は 72 mg/日を反復経口投与したときの定常状態（6日目）における d-PPAの血漿中濃度推移（平均値+/-SD）

図 2.7.2-46. JNS001 36, 54又は 72 mg/日を反復経口投与したときの定常状態（6日目）における l-PPAの血漿中濃度推移（平均値+/-SD）


血漿中

d-PP

A濃度（

ng/m

L）

36 mg/日, n=10 54 mg/日, n=8 72 mg/日, n=6


血漿中

l-PPA濃度（

ng/m

L ）

36 mg/日, n=10 54 mg/日, n=8 72 mg/日, n=6

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


53

図 2.7.2-47. JNS001 36, 54又は 72 mg/日を反復経口投与したときの定常状態（6日目）における PPAの血漿中濃度推移（平均値+/-SD）

表 2.7.2-29. JNS001 18, 27, 36, 54又は 72 mg/日を反復経口投与したときの定常状態（6日目）

における d-, l-PPA及び PPAの薬物動態パラメータ［平均値（SD）］対象薬物動態パラメータ JNS001

18 mg/日 JNS001

27 mg/日 JNS001

36 mg/日 JNS001

54 mg/日 JNS001

72 mg/日例数 1 1 10 8 6

d-PPA

Cmax (ng/mL) 79.3

140

154 (58.4)

263 (72.6)

354 (56.5)

tmax (hr) 4.0

10.0

8.4 (2.3)

8.8 (1.4)

6.2 (2.3)

AUC(0→24) (ng･hr/mL) 1432

2072

2514 (963)

4394 (1539)

5667 (1088)

t1/2 (hr) 10.65

6.54

10.23 (2.44)

10.73 (2.73)

9.19 (2.39)

CL (L/hr) 6.29

6.52

7.99 (2.52)

6.75 (2.00)

6.56 (1.29)

Vz (L) 96.61

61.50

116 (41.3)

98.3 (14.7)

85.3 (20.6)

l-PPA

Cmax (ng/mL) 101

131

186 (58.7)

272 (54.7)

397 (29.5)

tmax (hr) 1.0

5.0

6.0 (2.8)

8.1 (1.6)

5.7 (2.5)

AUC(0→24) (ng･hr/mL) 1576

1582

2516 (685)

3888 (908)

5041 (575)

t1/2 (hr) 7.35

4.44

6.45 (1.50)

6.05 (0.56)

5.77 (0.77)

CL (L/hr) 5.71

8.53

7.66 (2.10)

7.25 (1.50)

7.21 (0.74)

Vz (L) 60.55

54.62

72.1 (26.2)

62.4 (10.3)

59.6 (7.0)

PPA

Cmax (ng/mL) 179

254

335 (109)

532 (122)

746 (69)

tmax (hr) 2.0

5.0

8.0 (1.9)

8.1 (1.6)

5.8 (2.6)

AUC(0→24) (ng･hr/mL) 3010

3657

5037 (1539)

8294 (2428)

10718 (1471)

t1/2 (hr) 8.75

5.62

8.26 (1.87)

8.08 (1.37)

7.27 (1.32)

CL (L/hr) 5.98

7.38

7.75 (2.24)

6.95 (1.73)

6.82 (0.89)

Vz (L) 75.50

59.86

92.15 (32.22)

78.39 (11.62)

70.75 (11.36)


血漿中

PPA濃度（

ng/m

L）

36 mg/日, n=10 54 mg/日, n=8 72 mg/日, n=6

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


54

表 2.7.2-30. JNS001 18, 27, 36, 54又は 72 mg/日を反復経口投与したときの定常状態（6日目）における AUC(0→24)比（平均値）

用量（mg/日） 18 27 36 54 72 例数 1 1 10 8 6 AUC(0→24) (d-MP) / AUC(0→24) (d-PPA) 0.0384 0.0433 0.0475 0.0335 0.0328 AUC(0→24) (l-MP) / AUC(0→24) (l-PPA) 0.0002 0.0003 0.0010 0.0010 0.0007 AUC(0→24) (MP) / AUC(0→24) (PPA) 0.0184 0.0247 0.0229 0.0177 0.0175

図 2.7.2-48. 個別値並びに平均値に基づく MPの Cmax（上）及び AUC(0→24)（下）の用量相関性

用量（mg/日）

用量（mg/日）

Cm

ax（

ng/m

L ）

Cm

ax（

ng/m

L ）

用量（mg/日）

用量（mg/日）

AU

C(0→

24) （

ng･h

r/mL ）

AU

C(0→

24)（

ng･h

r/mL）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45


55

（2） AD/HD患児及び健康被験者を対象に実施した試験成績と本試験成績との比較AD/HD患児（7～12歳）及び健康被験者（18歳以上）を対象に実施した試験成績（C- -033

試験，C- -024試験，C- -025試験，C- -002試験及び C- -025試験）と AD/HD青年患者（13～16歳）を対象に実施した本試験成績における d-MP及びMPの薬物動態パラメータ（CL，Vz

及び t1/2）を用いて，体重，年齢及び性別による影響を検討した。検討に用いた薬物動態パラメータを表 2.7.2-31に，検討結果を表 2.7.2-32～表 2.7.2-34に示す。なお，AD/HD患児を対象に実施した試験（C- -033試験）では JNS001投与時のMPの CL，Vz及び t1/2が得られていなかったため，MPH普通錠（Ritalin®）投与時のMPの各薬物動態パラメータを用いた。また，健康被験者における d-MPの CL，Vz及び t1/2は C- -025試験でしか算出されていないため，d-MPについては C- -025試験成績と本試験成績より検討した。

体重は d-MPの CL及び Vz，並びにMPの CL，Vz及び t1/2に対し，統計学的に有意な影響を及ぼした。d-MPにおいては統計学的に有意な年齢の影響が認められなかったが，MPの体重で標準化した CL及び Vz，並びに t1/2において，統計学的に有意な年齢の影響が認められた。しかし，その年齢の影響の程度は小さく，臨床上問題とならないと考えられた。また，MPのいずれの薬物動態パラメータにおいても性別による統計学的に有意な影響は認められなかったが，AD/HD青年患者及び健康被験者のデータに基づく d-MPの Vz及び t1/2には性別による統計学的に有意な影響が認められた。

表 2.7.2-31. 検討に用いた薬物動態パラメータ［平均値（SD）］

薬物動態パラメータ AD/HD患児 AD/HD青年患者健康被験者年齢範囲 7～12歳

（選択基準：6～12歳）13～16歳

（選択基準：13～17歳）18歳以上

MP 例数 31 26 207 CL (L/hr) 243

(68) 384

(109) 497

(162) Vz (L) 653

(159) 2088 (700)

2508 (909)

t1/2 (hr) 1.92 (0.36)

3.84 (1.34)

3.52 (0.59)

体重で標準化した CL (L/hr/kg)

6.58 (2.02)

6.60 (1.88)

7.31 (2.16)

体重で標準化した Vz (L/kg)

17.7 (4.6)

36.1 (13.7)

36.7 (11.7)

d-MP 例数 26 102 CL (L/hr) － 196

(54.9) 254

(90.2) Vz (L) － 1101

(449) 1343 (376)

t1/2 (hr) － 3.99 (1.85)

3.82 (0.74)

体重で標準化した CL (L/hr/kg)

－ 3.36 (0.94)

3.73 (1.24)

体重で標準化した Vz (L/kg)

－ 19.0 (8.8)

19.7 (5.3)

－：該当成績なし

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45

B* B*

B*B*

B* C*



56

表 2.7.2-32. 体重による影響

薬物動態パラメータ CL (L/hr) Vz (L) t1/2 (hr) MP 切片 27.91 -575.2 1.755 傾き 6.688 44.14 0.0252 傾きの有意性（p値） <0.0001 <0.0001 <0.0001 r2 0.3464 0.4212 0.1944 d- MP 切片 92.08 598.8 3.916 傾き 2.241 10.37 -0.00086 傾きの有意性（p値） 0.0001 0.0001 0.9055 r2 0.1117 0.1129 0.0001

表 2.7.2-33. 年齢による影響

薬物動態パラメータ CL (L/hr/kg) a Vz (L/kg) a t1/2 (hr) MP 切片 5.721 19.77 2.580 傾き 0.0559 0.5706 0.0307 傾きの有意性（p値） <0.0001 <0.0001 <0.0001 r2 0.0653 0.1875 0.1201 d- MP 切片 4.123 21.86 3.701 傾き -0.0185 -0.0897 0.0062 傾きの有意性（p値） 0.1656 0.1924 0.5998 r2 0.0152 0.0134 0.0022 a：体重で標準化した薬物動態パラメータ

表 2.7.2-34. 性別による影響

薬物動態パラメータ CL (L/hr) Vz (L) t1/2 (hr) MP ANOVA（p値） 0.7530 0.2106 0.7093 男性（n=142，平均値） 458.83 2322.0 3.384 女性（n=122，平均値） 452.16 2163.3 3.434 d- MP ANOVA（p値） 0.4196 0.0066 0.0363 男性（n=85，平均値） 246.75 1361.6 3.997 女性（n=43，平均値） 233.50 1159.0 3.584

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8018

faf7

\ 3.

4 \ R

evie

w \

2007

-07-

05 1

7:45

JNS001


57

2.7.2.5 付録表 2.7.2-35. 健康被験者を対象とした臨床薬物動態試験の要約

薬物動態パラメータの平均値（SD）試験報告書添付場所

試験番号 [試験の相] （国）



Cmax


AUC(0→t)(ng·hr/mL)

AUC (ng·hr/mL)

t1/2 （hr）

尿中排泄率（% of dose）

18mg錠×1錠(18mg) n=6 5.3.5.1.1 MP 評価資料

3.298 7.33 40.341e 40.875 3.93 0.968j (0.881) (1.63) (11.511) (11.500) (0.45) (0.305)

d-MP 3.462 7.67 40.759e 43.444 3.83 1.953j

(1.047) (1.51) (12.945) (12.777) (0.48) (0.571) l-MP

NC NC NC NC NC 0.048j (0.085)

PPA 95.30 9.00 1678.175e 1720.738 8.42 75.379j

(11.84) (1.67) (167.558) (182.873) (0.65) (9.806) d-PPA

49.92 8.67 959.799e 997.762 9.44 65.738j (10.68) (2.07) (171.200) (185.666) (0.96) (7.548)

l-PPA 59.62 8.00 956.405e 970.643 7.84 82.197j

JNS001 18mg錠1錠，空腹時，単回経口投与 [01CB]

(6.81) (1.79) (101.554) (105.230) (0.42) (6.838) 18mg錠×2錠(36mg) n=6 MP

6.682 7.67 84.986e 85.484 3.74 0.903j (2.385) (2.94) (36.634) (36.685) (0.23) (0.267)

d-MP 6.372 7.00 81.389e 83.424 3.81 1.562j

(2.360) (2.10) (38.037) (37.486) (0.24) (0.536) l-MP

NC NC NC NC NC 0.030j (0.047)

PPA 194.0 9.00 3255.079e 3336.940 8.79 73.053j (22.5) (1.67) (413.768) (426.730) (0.79) (10.945)

d-PPA 100.4 8.33 1853.261e 1916.085 8.99 59.513j (14.1) (1.97) (252.913) (259.943) (0.80) (13.438)

l-PPA 117.0 5.92 1802.954e 1829.646 7.59 69.539j

JNS001-JPN-01 [第Ｉ相] （日本）

JNS001を単回投与及び反復投与したときの薬物動態及び安全性を検討する。

単施設，二重盲検，ランダム化，プラセボ対照試験

JNS001 18mg錠2錠（36mg），空腹時，単回経口投与 [01CB]

6(6/0) 健康成人 6例／8例実薬群 6例プラセボ群 2例 23.3(20-27)

(17.6) (2.38) (196.102) (199.225) (0.62) (19.734) NC：算出不可，a：n=16，b：n=22，c：n=32，d：n=31，e：AUC(0→48)，f：AUC(0→30)，g：AUC(0→24)，h：AUC(72→96)，i：AUC(0→36)， j：投与 48時間後までの累積尿中排泄率，k：初回投与 120時間後までの累積尿中排泄率

JEDI_DEV00 \ 0900fde98018faf7 \ 3.4 \ Review \ 2007-07-05 17:45

JNS001


58

表 2.7.2-34. 健康被験者を対象とした臨床薬物動態試験の要約（続き）薬物動態パラメータの平均値（SD）試験報告書


試験の目的試験デザイン

投与方法（剤型，用量，投与経路）[ロット番号]


Cmax



AUC (ng·hr/mL)

t1/2 （hr）


18mg錠×3錠(54mg) n=6 5.3.5.1.1 MP 評価資料

9.683 7.00 120.422e 120.804 3.59 0.936j (2.863) (2.10) (33.169) (33.202) (0.21) (0.247)

d-MP 10.36 5.33 128.033e 130.508 3.68 1.832j (3.79) (1.63) (43.043) (42.350) (0.25) (0.462)

l-MP NC NC NC NC NC 0.013j

(0.018) PPA

302.5 10.00 4938.797e 5046.799 8.21 77.781j (49.8) (0.00) (679.761) (712.046) (0.66) (4.023)

d-PPA 149.5 9.67 2764.763e 2846.850 8.71 68.545j (23.7) (0.82) (341.461) (349.463) (0.97) (4.797)

l-PPA 178.3 10.00 2849.033e 2891.459 7.75 86.363j

JNS001 18mg錠 3錠（54mg），空腹時，単回経口投与 [01CB]


(26.1) (0.00) (316.697) (322.506) (0.69) (5.236) 1日目 n=6 MP

3.123 8.67 40.642g 42.553 4.32 (0.580) (2.07) (6.627) (7.017) (0.24) －

d-MP 3.165 8.67 41.331g 43.287 4.18

(0.588) (1.63) (6.964) (7.172) (0.36) － l-MP

NC NC NC NC NC － PPA

92.88 9.00 1411.178g 1797.122 8.82 (9.81) (1.67) (155.166) (354.183) (1.46) －

d-PPA 49.22 10.67 790.710g 1130.308 10.92 (8.21) (1.03) (136.588) (325.629) (2.21) －

l-PPA 56.53 9.67 832.593g 961.734 6.91




JNS001 18mg錠 1錠，空腹時， 1日 1回，4日間反復経口投与 [01CB]


(5.61) (1.97) (61.356) (93.550) (0.72) － NC：算出不可，a：n=16，b：n=22，c：n=32，d：n=31，e：AUC(0→48)，f：AUC(0→30)，g：AUC(0→24)，h：AUC(72→96)，i：AUC(0→36)， j：投与 48時間後までの累積尿中排泄率，k：初回投与 120時間後までの累積尿中排泄率


JNS001


59





Cmax



AUC (ng·hr/mL)

t1/2 （hr）


4日目 n=6 5.3.5.1.1 MP 評価資料

3.968 8.00 46.493h 48.558 4.05 1.047k (1.212) (2.53) (9.569) (10.028) (0.39) (0.221)

d-MP 3.798 8.00 46.883h 49.119 4.30 2.177k

(0.957) (2.53) (9.904) (10.375) (0.60) (0.450) l-MP

NC NC NC NC NC 0.027k (0.023)

PPA 106.1 9.00 1772.317h 2213.157 8.99 76.646k (16.5) (2.76) (319.434) (485.042) (0.66) (3.429)

d-PPA 58.78 10.67 1036.171h 1362.771 9.87 74.065k

(11.32) (2.42) (247.401) (389.703) (1.28) (3.494) l-PPA

61.38 6.33 964.888h 1139.812 8.27 89.861k




JNS001 18mg錠 1錠，空腹時， 1日 1回，4日間反復経口投与 [01CB]


(2.82) (3.93) (87.436) (128.885) (0.89) (7.487) NC：算出不可，a：n=16，b：n=22，c：n=32，d：n=31，e：AUC(0→48)，f：AUC(0→30)，g：AUC(0→24)，h：AUC(72→96)，i：AUC(0→36)， j：投与 48時間後までの累積尿中排泄率，k：初回投与 120時間後までの累積尿中排泄率


JNS001


60





Cmax



AUC (ng·hr/mL)

t1/2 （hr）


18mg錠×1錠(18mg) n=35 5.3.3.1.2 d-MP 参考資料

3.759 7.885 40.3f 41.1 3.73 (1.782) (1.678) (15.5) (15.9) (0.85) －

l-MP 0.090 7.125a 0.40f NC NC

(0.146) (1.928) (0.71) － d-PPA

53.668 8.915 858.7f 993.6 9.01 (13.876) (1.559) (208.0) (237.9) (1.48) －

l-PPA 69.793 8.115 904.9f 965.7 6.89

JNS001 18mg錠 1錠，空腹時，単回経口投与 [0008178]

(18.583) (1.745) (127.7) (126.7) (1.53) － 18mg錠×2錠(36mg) n=33 d-MP

7.277 7.516 79.7f 80.9 3.88 (2.755) (1.325) (30.1) (30.8) (0.69) －

l-MP 0.171 7.000b 0.96f NC NC

(0.208) (1.718) (1.39) － d-PPA

104.993 8.848 1636.8f 1879.2 8.78 (35.625) (1.326) (326.2) (361.1) (1.56) －

l-PPA 131.937 7.576 1756.4f 1868.0 6.73

JNS001 18mg錠 2錠（36mg），空腹時，単回経口投与 [0008178]

(36.183) (1.480) (253.6) (258.6) (1.04) － 18mg錠×3錠(54mg) n=34 d-MP

10.524 7.176 117.0f 118.9 3.87 (3.379) (1.487) (44.2) (45.9) (0.69) －

l-MP 0.353 6.265c 1.80f NC NC

(0.524) (1.441) (2.66) － d-PPA

154.514 8.588 2480.3f 2873.6 9.03 (36.666) (1.672) (558.1) (645.9) (2.15) －

l-PPA 192.283 7.824 2609.6f 2779.3 6.77

C- -025 [第Ｉ相] （米国）

JNS001を単回投与したときの薬物動態及び用量相関性を検討する。

単施設，非盲検，ランダム化，3投与，3期，6パターン，クロスオーバー試験

JNS001 18mg錠 3錠（54mg），空腹時，単回経口投与 [0008178]

35(22/13) 健康被験者 33例／35例 27.4(18-43)

(30.416) (1.732) (336.0) (348.7) (1.10) － NC：算出不可，a：n=16，b：n=22，c：n=32，d：n=31，e：AUC(0→48)，f：AUC(0→30)，g：AUC(0→24)，h：AUC(72→96)，i：AUC(0→36)， j：投与 48時間後までの累積尿中排泄率，k：初回投与 120時間後までの累積尿中排泄率


B*


JNS001


61





Cmax



AUC (ng·hr/mL)

t1/2 （hr）


1日目単回 n=32 5.3.3.1.3 MP 参考資料

2.811 7.406 32.3i 32.9 3.90d (0.960) (2.046) (11.6) (11.7) (0.71) －

PPA 118.494 8.063 1877.8i 1992.5 7.74 (22.505) (1.722) (205.8) (217.9) (1.12) －

4日目反復 n=32 MP

2.998 6.625 35.2h 3.93d (1.069) (2.268) (12.4) － (0.76) －

PPA 126.774 7.594 1941.3h 8.24

C- -023 [第Ｉ相] （米国）

JNS001 18 mgを単回及び反復投与したときの薬物動態を比較検討する。

単施設，非盲検，反復投与試験

JNS001 18mg錠 1錠，空腹時， 1日 1回，単回及び 4日間反復経口投与 [0008178]

32(20/12) 健康被験者 32例／32例 29.7(18-45)

(18.582) (1.898) (235.6) － (1.01) － NC：算出不可，a：n=16，b：n=22，c：n=32，d：n=31，e：AUC(0→48)，f：AUC(0→30)，g：AUC(0→24)，h：AUC(72→96)，i：AUC(0→36)， j：投与 48時間後までの累積尿中排泄率，k：初回投与 120時間後までの累積尿中排泄率


JNS001


62

表 2.7.2-36. 患者を対象とした臨床薬物動態試験の要約薬物動態パラメータの平均値（SD）比の平均値（SD）試験番号

[試験の相] （国）



Cmax


AUC(0→11.5)(ng·hr/mL)

相対的 BA（%）

Cmax

AUC(0→11.5) 試験報告書添付場所

グループ 1 5.3.3.2.3 JNS001 18mg 高脂肪食後 n=3 評価資料 MP

7.190 9.628 57.10 99.0c 1.140a, g 1.051a, g (0.513) (1.731) (2.78) (11.4) (0.278) (0.171)

PPA 198.68 10.122 1589.8 89.8c 1.023a, g 0.913a, g (49.50) (1.135) (470.0) (10.9) (0.115) (0.116)

JNS001 36mg 高脂肪食後 n=7 MP

12.493 7.990 92.62 81.9 c (3.842) (2.800) (30.35) (12.3) －－

PPA 351.31 9.364 2435.3 77.1 c (66.14) (1.574) (481.1) (12.1) －－


16.053 10.300 118.93 109.1 c (4.940) (2.035) (45.28) (19.0) －－

PPA 542.32 10.300 3831.4 92.6 c

(132.97) (2.035) (499.8) (15.2) －－グループ 2 JNS001 18mg 高脂肪食後 n=3 MP

6.187 10.817 43.06 86.4e 0.937b, h 0.949 b, h (1.007) (1.127) (2.80) (24.9) (0.110) (0.083)

PPA 156.177 10.817 1029.0 80.2 e 0.953 b, h 0.879 b, h (38.081) (1.127) (257.2) (32.6) (0.182) (0.165)


12.441 8.076 97.95 84.9 e (3.422) (2.766) (24.93) (7.8) －－

PPA 358.487 10.295 2631.0 80.7 e

C- -033 [第Ⅱ相] （米国）

JNS001を 1日 1回及び MPH 普通錠（Ritalin®）を 1日 3回投与したときの薬物動態及び食事の影響を検討する。

単施設，二重盲検，ダブルダミー，5投与中 3投与ランダム化，3期，実薬対照，2グループ，6パターン，クロスオーバー試験

JNS001 18mg錠 1,2又は 3錠を高脂肪食後，単回経口投与 [0007974]

32(26/6) ADHD患児 31例/32例 10.0(7-12)

(38.382) (1.086) (369.8) (11.6) －－ a：n=13，b：n=14，c：（JNS001（高脂肪食後）の AUC／MPH普通錠（空腹時）の AUC）×（MPH普通錠の用量／JNS001の用量）， d：（JNS001（空腹時）の AUC／MPH普通錠（空腹時）の AUC）×（MPH普通錠の用量／JNS001の用量）， e：（JNS001（高脂肪食後）の AUC／MPH普通錠（普通食後）の AUC）×（MPH普通錠の用量／JNS001の用量）， f：（JNS001（普通食後）の AUC／MPH普通錠（普通食後）の AUC）×（MPH普通錠の用量／JNS001の用量）， g：JNS001（高脂肪食後）／JNS001（空腹時），h：JNS001（高脂肪食後）／JNS001（普通食後）


JNS001


63

表 2.7.2-35. 患者を対象とした臨床薬物動態試験の要約（続き）薬物動態パラメータの平均値（SD）比の平均値（±SD）試験番号




Cmax



相対的 BA（%）

Cmax


JNS001 54mg 高脂肪食後 n=4 5.3.3.2.3 MP 評価資料

17.170 7.704 155.41 96.5 e (3.680) (2.056) (49.33) (8.9) －－

PPA 538.070 9.954 4283.5 90.2 e

JNS001 18mg錠 1,2又は 3錠を高脂肪食後，単回経口投与 [0007974]

(75.539) (0.998) (1241.0) (11.3) －－グループ 2 JNS001 18mg 普通食後 n=3 MP

6.017 7.717 47.21 92.0f (1.107) (3.266) (9.10) (14.5) －－

PPA 146.200 7.367 1254.9 95.6 f (12.930) (3.509) (107.1) (17.8) －－

JNS001 36mg 普通食後 n=7 MP

13.166 7.186 106.40 92.6 f (3.186) (1.490) (25.60) (8.3) －－

PPA 387.543 8.552 3038.3 92.9 f (69.364) (1.137) (469.2) (11.9) －－

JNS001 54mg 普通食後 n=4 MP

20.260 8.304 151.15 94.5 f (4.802) (1.467) (38.92) (3.6) －－

PPA 618.282 9.446 4654.3 99.4 f

JNS001 18mg錠 1,2又は 3錠を普通食後，単回経口投与 [0007974]

(106.929) (0.025) (970.8) (12.3) －－グループ 1 JNS001 18mg 空腹時 n=3 MP

5.963 9.433 50.43 86.6d (1.266) (0.017) (7.78) (7.1) －－

PPA 176.83 9.433 1556.4 88.4 d

C- -033 [第Ⅱ相] （米国）

JNS001を 1日 1回及びMPH普通錠（Ritalin®）を 1日 3回投与したときの薬物動態及び食事の影響を検討する。


JNS001 18mg錠 1,2又は 3錠を空腹時，単回経口投与 [0007974]

32(26/6) ADHD患児 31例/32例 10.0(7-12)

(27.88) (0.017) (407.8) (11.0) －－ a：n=13，b：n=14，c：（JNS001（高脂肪食後）の AUC／MPH普通錠（空腹時）の AUC）×（MPH普通錠の用量／JNS001の用量）， d：（JNS001（空腹時）の AUC／MPH普通錠（空腹時）の AUC）×（MPH普通錠の用量／JNS001の用量）， e：（JNS001（高脂肪食後）の AUC／MPH普通錠（普通食後）の AUC）×（MPH普通錠の用量／JNS001の用量）， f：（JNS001（普通食後）の AUC／MPH普通錠（普通食後）の AUC）×（MPH普通錠の用量／JNS001の用量）， g：JNS001（高脂肪食後）／JNS001（空腹時），h：JNS001（高脂肪食後）／JNS001（普通食後）


JNS001


64

表 2.7.2-35. 患者を対象とした臨床薬物動態試験の要約（続き）薬物動態パラメータの平均値（SD）比の平均値（SD）試験番号




Cmax



相対的 BA（%）

Cmax


JNS001 36mg 空腹時 n=7 5.3.3.2.3 MP 評価資料

11.306 8.131 87.70 79.0 d (2.606) (1.052) (18.22) (9.9) －－

PPA 347.57 8.424 2790.6 87.4 d (75.36) (1.602) (545.0) (6.6) －－

JNS001 54mg 空腹時 n=3 MP

15.010 9.111 121.53 113.1 d (3.788) (2.539) (37.31) (8.9) －－

PPA 573.08 9.617 4404.3 105.7 d

JNS001 18mg錠 1,2又は 3錠を空腹時，単回経口投与 [0007974]

(74.86) (1.775) (951.8) (18.7) －－グループ 1 MPH普通錠 15mg 空腹時 n=3 MP

7.323 8.128 48.49 (1.631) (2.319) (5.80) －－－

PPA 201.85 5.489 1488.4 (51.02) (3.925) (464.2) －－－

MPH普通錠 30mg 空腹時 n=7 MP

13.704 8.276 94.36 (3.658) (1.954) (26.76) －－－

PPA 379.10 8.276 2653.1 (79.66) (1.954) (419.4) －－－

MPH普通錠 45mg 空腹時 n=3 MP

13.863 8.800 89.10 (4.370) (3.039) (25.31) －－－

PPA 503.61 8.800 3479.9

C- -033 [第Ⅱ相] （米国）



MPH普通錠（Ritalin®）5,10 又は 15mg錠を 1日 3回，空腹時（初回投与），経口投与 [1T197467]

32(26/6) ADHD患児 31例/32例 10.0(7-12)

(161.86) (3.039) (448.8) －－－ a：n=13，b：n=14，c：（JNS001（高脂肪食後）の AUC／MPH普通錠（空腹時）の AUC）×（MPH普通錠の用量／JNS001の用量）， d：（JNS001（空腹時）の AUC／MPH普通錠（空腹時）の AUC）×（MPH普通錠の用量／JNS001の用量）， e：（JNS001（高脂肪食後）の AUC／MPH普通錠（普通食後）の AUC）×（MPH普通錠の用量／JNS001の用量）， f：（JNS001（普通食後）の AUC／MPH普通錠（普通食後）の AUC）×（MPH普通錠の用量／JNS001の用量）， g：JNS001（高脂肪食後）／JNS001（空腹時），h：JNS001（高脂肪食後）／JNS001（普通食後）


JNS001


65

表 2.7.2-35. 患者を対象とした臨床薬物動態試験の要約（続き）薬物動態パラメータの平均値（SD）比の平均値（SD）試験番号




Cmax



相対的 BA（%）

Cmax


グループ 2 5.3.3.2.3 MPH普通錠 15mg 普通食後 n=3 評価資料 MP

5.530 8.122 44.09 (1.622) (2.358) (14.00) －－－

PPA 137.797 8.122 1112.2 (4.846) (2.358) (163.7) －－－

MPH普通錠 30mg 普通食後 n=7 MP

13.801 6.012 97.03 (4.331) (1.516) (28.16) －－－

PPA 383.788 8.433 2770.4 (82.438) (3.333) (566.0) －－－

MPH普通錠 45mg 普通食後 n=4 MP

19.745 8.442 133.64 (3.965) (1.995) (35.22) －－－

PPA 539.452 8.442 3924.1

C- -033 [第Ⅱ相] （米国）



MPH普通錠（Ritalin®）5,10 又は 15mg錠を 1日 3回，普通食後，経口投与 [1T197467]

32(26/6) ADHD患児 31例/32例 10.0(7-12)

(104.339) (1.995) (775.9) －－－ a：n=13，b：n=14，c：（JNS001（高脂肪食後）の AUC／MPH普通錠（空腹時）の AUC）×（MPH普通錠の用量／JNS001の用量）， d：（JNS001（空腹時）の AUC／MPH普通錠（空腹時）の AUC）×（MPH普通錠の用量／JNS001の用量）， e：（JNS001（高脂肪食後）の AUC／MPH普通錠（普通食後）の AUC）×（MPH普通錠の用量／JNS001の用量）， f：（JNS001（普通食後）の AUC／MPH普通錠（普通食後）の AUC）×（MPH普通錠の用量／JNS001の用量）， g：JNS001（高脂肪食後）／JNS001（空腹時），h：JNS001（高脂肪食後）／JNS001（普通食後）


JNS001


66

表 2.7.2-37. 患者を対象としたその他の臨床薬物動態試験の要約薬物動態パラメータの平均値（SD）試験報告書



被験者数（男/女）被験者背景評価数／組み入れ数平均年齢（範囲）

Cmax


AUC(0→24)(ng·hr/mL)

CL （L/hr）

Vz （L）

t1/2 （hr）

JNS 001 18 mg n=1 5.3.5.4.3 MP 参考資料

4.00 4.0 55.3 326 2108 4.49 d-MP

3.97 4 54.9 164 1144 4.84 l-MP

0.034 2.00 0.380 23699 NC NC PPA

179 2 3010 5.98 75.50 8.75 d-PPA

79.3 4.00 1432 6.29 96.61 10.65 l-PPA

JNS001 18 mg錠を5日間投与後，6日目の朝空腹時，経口投与 [0216071]

101 1.00 1576 5.71 60.55 7.35 JNS001 27 mg n=1 MP

8.69 5.0 90.2 299 1142 2.64 d-MP

8.60 5 89.7 151 576 2.65 l-MP

0.094 5.00 0.550 24606 NC NC PPA

254 5 3657 7.38 59.86 5.62 d-PPA

140 10.00 2072 6.52 61.50 6.54 l-PPA


131 5.00 1582 8.53 54.62 4.44 JNS001 36 mg n=10 MP

9.9 7.0 112 372 2257 4.29 (5.5) (2.1) (55.9) (137) (1033) (2.03)

d-MP 9.5 7.2 110 189 1221 4.60

(5.2) (1.6) (53.0) (68.6) (682) (2.88) l-MP

0.417 6.5 2.51 18179 148427a 5.93a

12-001 第Ｉ相試験（米国）

AD/HD 青年患者を対象に JNS001を反復投与したときの薬物動態を検討する。

2施設，非盲検， 5投与群，並行群間比較試験


26(19/7) AD/HD青年患者 26例／26例 14.5(13-16)

(0.47) (2.3) (3.12) (16087) （202304） (5.23) NC：算出不可，a：n=2，b：n=1


JNS001


67

表 2.7.2-36. 患者を対象としたその他の臨床薬物動態試験の要約（続き）薬物動態パラメータの平均値（SD）試験報告書




Cmax



CL （L/hr）

Vz （L）

t1/2 （hr）

PPA 5.3.5.4.3 335 8.0 5037 7.75 92.15 8.26 参考資料

(109) (1.9) (1539) (2.24) (32.22) (1.87) d-PPA

154 8.4 2514 7.99 116 10.23 (58.4) (2.3) (963) (2.52) (41.3) (2.44)

l-PPA 186 6.0 2516 7.66 72.1 6.45


(58.7) (2.8) (685) (2.10) (26.2) (1.50) JNS001 54 mg n=8 MP

12.8 6.8 141 406 2040 3.58 (3.4) (1.7) (34.3) (108) (296) (0.46)

d-MP 12.2 6.8 137 208 1059 3.62 (3.3) (1.7) (34.6) (54.4) (154) (0.45)

l-MP 0.681 5.8 3.30 35153 3777b 1.83b (1.50) (1.0) (6.34) (33954)

PPA 532 8.1 8294 6.95 78.39 8.08

(122) (1.6) (2428) (1.73) (11.62) (1.37) d-PPA

263 8.8 4394 6.75 98.3 10.73 (72.6) (1.4) (1539) (2.00) (14.7) (2.73)

l-PPA 272 8.1 3888 7.25 62.4 6.05


(54.7) (1.6) (908) (1.50) (10.3) (0.56) JNS001 72 mg n=6 MP

17.8 7.0 186 399 2025 3.54 (4.5) (1.8) (33.9) (73.9) (391) (0.49)

d-MP 17.6 7.0 182 203 1037 3.55 (4.6) (1.8) (34.6) (37.8) (210) (0.50)

l-MP 0.457 5.7 3.45 30368 17697b 4.73b




JNS001 72 mg/日を5日間投与後，6日目の朝空腹時，経口投与

26(19/7) AD/HD青年患者 26例／26例 14.5(13-16)

(0.52) (0.5) (5.16) (24044) NC：算出不可，a：n=2，b：n=1


JNS001


68

表 2.7.2-36. 患者を対象としたその他の臨床薬物動態試験の要約（続き）薬物動態パラメータの平均値（SD）試験報告書




Cmax



CL （L/hr）

Vz （L）

t1/2 （hr）

PPA 5.3.5.4.3 746 5.8 10718 6.82 70.75 7.27 参考資料 (69) (2.6) (1471) (0.89) (11.36) (1.32)

d-PPA 354 6.2 5667 6.56 85.3 9.19

(56.5) (2.3) (1088) (1.29) (20.6) (2.39) l-PPA

397 5.7 5041 7.21 59.6 5.77




JNS001 72 mg/日を5日間投与後，6日目の朝空腹時，経口投与

26(19/7) AD/HD青年患者 26例／26例 14.5(13-16)

(29.5) (2.5) (575) (0.74) (7.0) (0.77) NC：算出不可，a：n=2，b：n=1



69

参考文献1) Satoh T, Hosokawa M. The mammalian carboxylesterases: from molecules to functions. Annu Rev

Pharmacol Toxicol. 1998;38:257-88.

2) Sun Z, Murry DJ, Sanghani SP, Davis WI, Kedishvili NY, Zou Q, et al. Methylphenidate is stereoselectively hydrolyzed by human carboxylesterase CES1A1. J Pharmacol Exp Ther. 2004;310(2):469-76.

3) Hosokawa M, Endo T, Fujisawa M, Hara S, Iwata N, Sato Y, et al. Interindividual variation in carboxylesterase levels in human liver microsomes. Drug Metab Dispos. 1995;23(10):1022-7.

4) DeVane CL, Markowitz JS, Carson SW, Boulton DW, Gill HS, Nahas Z, et al. Single-dose pharmacokinetics of methylphenidate in CYP2D6 extensive and poor metabolizers. J Clin Psychopharmacol. 2000;20(3):347-9.

5) Wargin W, Patrick K, Kilts C, Gualtieri CT, Ellington K, Mueller RA, et al. Pharmacokinetics of methylphenidate in man, rat and monkey. J Pharmacol Exp Ther. 1983 Aug;226(2):382-6.

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

f7 \

3.4

\ Rev

iew

\ 20

07-0

7-05

17:

45

JNS001 2.7.3臨床的有効性の概要

1

2.7.3 臨床的有効性の概要


（1）有効性を評価した臨床試験の概要JNS001（本剤，以下同様）の有効性は，図 2.7.3.1-1に示す本承認申請における臨床データパ

ッケージのうち，国内第Ⅱ相試験（JNS001-JPN-02試験），国内第Ⅲ相試験（JNS001-JPN-03試験），国内長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の成績により評価した。また，国内臨床試験における有効性の成績を補完するために，海外臨床試験のうち，第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験の 7試験（C- -025 試験，C- -003 試験，C- -005 試験，C- -007 試験，C- -012 試験，C- -033 試験，

-146試験）の成績を評価資料又は参考資料として使用した。

1）国内臨床試験

JNS001-JPN-02試験は，6～12歳の注意欠陥/多動性障害（AD/HD，以下同様）患児を対象に実施した多施設共同の非盲検試験である。本剤 18 ～54 mg/日を 3週間投与し，有効性及び安全性を探索的に検討した。また，薬物動態の検討及び「注意欠陥/多動性障害―AD/HD―の診断・治療ガイドライン」1)（本邦ガイドライン，以下同様）に準じた AD/HDの診断と行動評価が適切に実施されていることの確認も行われた。

JNS001-JPN-03試験は，6～12歳の AD/HD患児を対象に実施した多施設共同のプラセボ対照ランダム化治療中止試験である。本剤を 3～6週間投与し，各被験患児の適正 1日用量を確認した後，ランダムに本剤投与群（被験治療の継続）又はプラセボ投与群（実薬治療の中止）に割り付け，1週間経口投与した際の有効性と安全性を比較検討の上，検証した。本試験は，Wash-in期（4～10日間），用量調整期（3～6週間）及び二重盲検期（4～10日間）で構成される。Wash-in期ではプラセボが投与された。用量調整期では本剤 18～54 mg/日の用量範囲内で増量又は減量され，被験患児ごとの適正 1日用量を確認した。二重盲検期では本剤投与群とプラセボ投与群に割り付け，本剤投与群には用量調整期で確認した各被験患児の適正 1日用量を投与した。

JNS001-JPN-04試験は，JNS001-JPN-02試験又は JNS001-JPN-03試験を完了した AD/HD患児を対象に実施した多施設共同の非盲検長期投与試験である。本剤を長期経口投与したときの安全性及び有効性を検討した。本試験は，試験期Ⅰ（12ヵ月間）と試験期Ⅱ（最長 12ヵ月間）から構成される。有効性及び忍容性を考慮して増量又は減量し，18 ～54 mg/日の用量範囲内で本剤を投与した。

2）海外臨床試験

C- -025試験は，6～12歳の AD/HD患児を対象に実施した単施設によるランダム化二重盲検比較クロスオーバー試験である。標準化された注意力・行動評価尺度及び他の評価方法を用いて，本剤の有効性（効果発現までの時間，効果消失までの時間及び全般的有効性）を塩酸メチルフェニデート（MPH，以下同様）普通錠及びプラセボと比較した。また，本剤の安全性もMPH普通錠及びプラセボと比較した。本剤（18，36，54 mg/日），MPH普通錠（15，30，45 mg/日）及びプラセボを各 1週間ずつ，計 3週間投与した。

C- -003試験は，6～12歳の AD/HD患児を対象に実施した単施設によるランダム化二重盲検比較クロスオーバー試験である。標準化された注意力・行動評価尺度及び他の評価方法を用いて，本剤の有効性（効果発現までの時間，効果消失までの時間及び全般的有効性）をMPH普通錠及びプラセボと比較した。また，本剤の安全性も検討した。本剤（18，36，54 mg/日），MPH普通錠（15，30，45 mg/日）及びプラセボを各 1週間ずつ，計 3週間投与した。

C- -005試験は，6～12歳の AD/HD患児を対象に実施した多施設共同の二重盲検並行群間比較試験である。MPH普通錠及びプラセボを対照として，本剤の有効性及び安全性を検討した。なお，有効性の評価には，標準化された注意力・行動評価尺度を用いた。本剤（ 18，36，54 mg/日），MPH普通錠（15，30，45 mg/日）又はプラセボのいずれかを 4週間投与した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44

A*

A*

A*

A*



2

C- -007試験は，6～12歳の AD/HD患児を対象に実施した多施設共同の非盲検試験である。MPHによる治療を受けていない AD/HD患児を対象として，本剤の安全かつ効果的な投与開始方法を検討した。本剤 18 mg/日から投与を開始し，18 mg/日で最適な有効性が認められない場合，54 mg/日を上限として，1週間ごとに 18 mg/日ずつ増量しながら投与した。

C- -012試験は，C- -025試験，C- -033試験，C- -003試験又は C- -005試験を完了したAD/HD患児を対象に実施した多施設共同の非盲検長期投与試験である。本剤を長期経口投与したときの安全性を検討した。また，本剤の有効性及び臨床的有用性も検討した。本試験は，試験期Ⅰ（12ヵ月間）と試験期Ⅱ（最長 15ヵ月間）から構成される。有効性及び忍容性を考慮して増量又は減量し，18 ～54 mg/日の用量範囲内で本剤を投与した。

C- -033試験は，6～12歳の AD/HD患児を対象に実施した単施設のランダム化二重盲検比較クロスオーバー試験である。本剤の普通食後又は空腹時 1日 1回投与時の薬物動態をMPH普通錠 1日 3回投与時の薬物動態と比較し，更に本剤の高脂肪食後，普通食後及び空腹時投与における薬物動態を検討した。また，標準化された注意力及び行動評価尺度並びに他の評価方法を用いて，本剤 1日 1回投与時及びMPH普通錠 1日 3回投与時の有効性も検討した。本剤（18，36，54 mg/日）及びMPH普通錠（15，30，45 mg/日）を各条件下で 1日ずつ，計 3日間投与した。

-146試験は，国内臨床試験及び上述の海外臨床試験 6試験とは異なり，13～18歳の AD/HD青年患者を対象に実施した多施設共同の二重盲検比較試験である。本剤の 13～18歳の AD/HD青年患者に対する有効性及び安全性を検討した。本試験は，スクリーニング期（1週間），用量調整期（1～4週間），二重盲検期（2週間），オープン追跡調査期（8週間）で構成される。用量調整期では，本剤 18 mg/日から投与を開始し，各被験者の適正 1日用量に到達するまで，72 mg/日を上限として，1週間ごとに 18 mg/日ずつ増量しながら投与した。二重盲検期では本剤投与群とプラセボ投与群に割り付け，本剤投与群には用量調整期で確認した各被験者の適正 1日用量を投与した。オープン追跡調査期では用量調整期で確認した各被験者の適正 1日用量を投与した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44

A* A*



3

【国内臨床試験】

第Ⅰ相試験（JNS001-JPN-01）対象：健康成人男性 16例

第Ⅱ相試験（JNS001-JPN-02）対象：6～12歳の AD/HD患児27例

第Ⅲ相試験（JNS001-JPN-03）対象：6～12歳の AD/HD患児105例

長期投与試験（JNS001-JPN-04）対象：先行試験を完了したAD/HD患児 99例

【海外臨床試験】

第Ⅰ相試験（C-20 -018）対象：健康被験者男女（外国人）36例

第Ⅱ相試験（C- -033）対象：7～12歳の AD/HD患児（外国人）32例 a

第Ⅰ相試験（C- -022）対象：健康被験者男性（外国人）6例

第Ⅱ/Ⅲ相試験（C- -025）対象：6～12歳の AD/HD患児（外国人）70例

第Ⅰ相試験（C- -024）対象：健康成人男性（外国人）9例



第Ⅲ相試験（C- -005）対象：5～13歳の AD/HD患児（外国人）312例 a

第Ⅰ相試験（C- -023）対象：健康被験者男女（外国人）32例

第Ⅲ相試験（C- -007）対象：6～12歳の AD/HD患児（外国人）111例


長期投与試験（C- -012）対象：6～13歳の AD/HD患児（外国人）436例


第Ⅲ相試験（ -146）対象：13～18歳の AD/HD青年患者（外国人）220例




第Ⅰ相試験（C- -025）対象：健康成人男女（外国人）36例

第Ⅰ相試験（12-001）対象：13～16歳の AD/HD青年患者（外国人）26例 b

太線の枠は，主要試験（評価資料），症例数は組み入れ例数を表示 a: 選択基準は 6～12歳の AD/HD患児 b: 選択基準は 13～17歳の AD/HD青年患者

図 2.7.3.1-1. 本邦での承認申請における臨床データパッケージ

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44

A*


A*

A*A*

B*

B*

B*

B*

C*


4

（2）行動評価尺度AD/HD患児の行動評価尺度として，海外臨床試験では，Inattention/Overactivity with Aggression

Conners Rating Scale（IOWA Conners RS，以下同様），Swanson，Kotkin，Agler，M-Flynn and Pelham Rating Scale（SKAMP RS，以下同様），ADHD Ratintg Scale-IV（ADHD RS-IV，以下同様）を主に使用した。国内臨床試験では，ADHD RS-IVの日本語版である ADHD RS-IV-Jを使用した。

1） ADHD RS-IV-J ADHD RS-IV-J（家庭版及び学校版）は，海外で汎用されている AD/HD患者用の行動評価尺度

の一つで，1998年に米国において DuPaulらが DSM-IVの AD/HD診断基準に基づいて作成及び検証し，標準値を得た ADHD RS-IV2)（Home Version，School Version）の日本語版である。ADHD RS-IV-Jは，AD/HD研究班が作成し，2001年 9～12月に国内各地の小・中学校に通学する児童・生徒（ 6～15歳）を対象に親（親又は保護者）5,579名，教師 3,082名による標準値を得て，2003年 8月に本邦ガイドラインにて公表した。ADHD RS-IV-Jは，国内で標準化された唯一の行動評価尺度であり，AD/HD 研究班による検証（評価者間信頼性，内的整合性，評価者内信頼性，収束妥当性及び判別妥当性）の結果，AD/HDに対して有効かつ信頼性の高い評価尺度であることが確認されている。

評価項目は以下の 18項目である。

1. 学校の勉強で，細かいところまで注意を払わなかったり，不注意な間違いをしたりする

2. 手足をそわそわ動かしたり，着席していて，もじもじしたりする

3. 課題や遊びの活動で注意を集中し続けることが難しい

4. 授業中や座っているべきときに席を離れてしまう

5. 面と向かって話しかけられているのに，聞いていないようにみえる

6. きちんとしていなければならないときに，過度に走り回ったりよじ登ったりする

7. 指示に従わず，またやるべき仕事を最後までやり遂げない

8. 遊びや余暇活動におとなしく参加することが難しい

9. 課題や活動を順序だてて行うことが難しい

10. じっとしていない，または何かに駆り立てられるように活動する

11. 精神的な努力を続けなければならない課題（学校での勉強や宿題など）を避ける

12. 過度にしゃべる

13. 課題や活動に必要なものをなくしてしまう

14. 質問が終わらないうちに出し抜けに答えてしまう

15. 気が散りやすい

16. 順番を待つのが難しい

17. 日々の活動で忘れっぽい

18. 他の人がしていることをさえぎったり，邪魔したりする

各評価項目は以下の 4段階でスコアをつける。

0＝ない，もしくはほとんどない

1＝ときどきある

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


5

2＝しばしばある

3＝非常にしばしばある

2） IOWA Conners RS IOWA Conners RS3)は Conners Teachers Rating Scale（CTRS）から派生したものであり，AD/HD

の中核症状である Inattention/Overactivity（I/O，以下同様）サブスケール及びOppositional/Defiance（O/D，以下同様）サブスケールに焦点を合わせて LoneyとMilich（1982）により開発された 10項目の尺度である。IOWA Conners RSは十分に妥当性が確認されており，治療に対する感度が高く，臨床試験での利用に実用的である。

IOWA Conners RSの各サブスケールの評価項目は以下の各 5項目である。

a. I/Oサブスケール

1. Fidgeting

2. Hums and makes other odd noises

3. Excitable, impulsive

4. Inattention, easily distracted

5. Fails to finish things he/she starts (short attention span)

b. O/Dサブスケール

1. Quarrelsome

2. Acts “smart”

3. Temper outbursts (explosive and unpredictable behavior)

4. Defiant

5. Uncooperative


0＝not at all

1＝just a little

2＝pretty much

3＝very much

3） SKAMP RS SKAMP RS4)は AD/HDに随伴する標的行動を評価するため開発された。SKAMPの評価項目は

学習作業の生産性低下につながる Attention（注意）の問題と，学級の混乱につながる Deportment（振舞い）の問題に注目するようデザインされており，1日の学級活動における評価に適している。なお，項目は Attentionと Deportmentの 2つのサブセットについて集計される。

SKAMP RSの評価項目は以下の 12項目である。

1. Getting started on assignments for classroom periods

2. Sticking with tasks or activities for allotted time

3. Completing assigned work

4. Performing work accurately

5. Being careful and neat while writing or drawing

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


6

6. Interacting with others: separate ratings for interactions with children (eg, other students) and adults (eg, teacher or aide)

7. Remaining quiet according to classroom rules

8. Staying seated according to classroom rules

9. Complying with usual requests or directions of teachers

10. Following the rules established for the school

B1. Difficulty attending to an activity or discussion of the class

B2. Difficulty stopping and making transition to next period


0＝none

1＝slight

2＝mild

3＝moderate

4＝severe

5＝very severe

6＝maximal

項目 1，2，5，B1及び B2は非学業的注意として集計される。項目 3及び 4は学業的注意として集計される。Combined Attentionは非学業的注意と学業的注意の合計である。項目 6，7，8，9及び 10は Deportmentとして集計される。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


7

2.7.3.2 個々の試験結果の要約本剤の有効性を検討した国内臨床試験 JNS001-JPN-02試験，JNS001-JPN-03試験及び JNS001-

JPN-04試験の概要を表 2.7.3.2-1に示す。なお，海外臨床試験 C- -025試験，C- -003試験，C--005試験，C- -007試験，C- -012試験，C- -033試験及び -146試験の概要も表 2.7.3.2-1

に示す。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44

A*A*


JNS001

2.7.3臨床的有効性の概要

8

表 2.7.3.2-1. 臨床的有効性及び安全性試験の要約試験番号試験

施設数場所

試験開始日登録状況日付

総登録数／登録目標数

デザイン対照の種類

試験薬比較対照薬投与量投与経路投与方法

試験の目的

登録時／完了時の被験者数

試験期間男性/女性年齢の中央値（範囲）

診断選択基準

主たるエンドポイント

JNS001-JPN-02試験

9施設，日本

20 / / 開始 20 / / 完了 25/20

可変用量（増量，減量可能），非盲検試験

試験薬：JNS001 18～54 mg/日。

対照薬：なし。投与方法：1日 1回

3週間経口投与。

有効性，安全性

25/25 3週間 23/2 9（6～12）

AD/HD（DSM-Ⅳ）MPH治療歴の有無は問わず 6～12歳

ADHD RS-Ⅳ-J

JNS001-JPN-03試験

22施設，日本

20 / / 開始 20 / / 完了 92/80

可変用量（増量，減量可能），非盲検及び二重盲検，ランダム化，プラセボ対照，並行群間比較，ランダム化治療中止試験


対照薬：プラセボ。投与方法：1日 1回経口投与。


92/90 Wash-in 期： 4～10日間用量調整期：

3～6週間二重盲検期：

4～10日間

JNS001投与群：47/3

プラセボ投与群：39/0

JNS001投与群：9（6～12）

プラセボ投与群：9（6～12）


ADHD RS-Ⅳ-J

JNS001-JPN-04試験

22施設，日本

20 / / 開始 2006/8/30完了 99/設定せず

可変用量（増量，減量可能），非盲検試験


対照薬：なし。投与方法：1日 1回経口投与。可変用量。

長期有効性，長期安全性

99/58 試験期Ⅰ：12ヵ月試験期Ⅱ：投与期間は，最長で治験実施期間最終日の30日前まで

95/4 10（6～13）

JNS001-JPN-02試験又はJNS001-JPN-03試験を完了したAD/HD患児

ADHD RS-Ⅳ-J

C- -025試験

1施設，米国

19 / / 開始 19 / / 完了 70/72

二重盲検，ランダム化，プラセボ及び実薬対照，クロスオーバー試験

試験薬：JNS001 18～54 mg/日。1日1回経口投与。

対照薬：プラセボ，MPH普通錠 15～45 mg/日。1日 3回経口投与。


70/68 各 7日間，計 21日間

62/8 9（6～12）

AD/HD（DSM-Ⅳ）MPH治療歴有の AD/HD患児 6～12歳

IOWA Conners RS

JEDI_DEV00 \ 0900fde98018fa62 \ 3.3 \ Approved \ 2007-07-05 14:44

A**：情報公開時に置き換え

JNS001


9

表 2.7.3.2-1. 臨床的有効性及び安全性試験の要約（続き）試験番号試験

施設数場所





試験の目的



診断選択基準


C- -003試験

1施設，米国

19 / / 開始 19 / / 完了 64/90

二重盲検，ランダム化，プラセボ及び実薬対照，クロスオーバー試験




64/61 各 7日間，計 21日間

52/12 9（6～12）


IOWA Conners RS

C- -005試験

14施設，米国

19 / / 開始 19 / / 完了 312/300

二重盲検，ランダム化，プラセボ及び実薬対照，並行群間比較試験




312/206 28日間 JNS001投与群：74/21，9.0 (5～12)

MPH普通錠投与群：84/13，9.0(6～13)

プラセボ投与群：75/15，8.5 (6～13)


IOWA Conners RS

C- -007試験

14施設，米国

19 / / 開始 19 / / 完了 111/120

非盲検，用量漸増法，非ランダム化試験




111/106 7～21日間 76/23 9.0(6～12)

AD/HD（DSM-Ⅳ）4週間以上AD/HD治療なし又はMPH以外の治療ありのAD/HD患児 6～12歳

安全性及び有効性に関する評価


A*


JNS001


10

表 2.7.3.2-1. 臨床的有効性及び安全性試験の要約（続き）試験番号試験

施設数場所





試験の目的



診断選択基準


C- -012試験

14施設，米国

19 / 開始 20 / 完了 436/486

非盲検，非ランダム化，長期投与試験



長期有効性，長期安全性

436/229 試験期Ⅰ：12ヵ月

試験期Ⅱ：最長 15ヵ月

338/69 9.0(6～13)

C- -025，C--033，C--003又は

C- -005試験を完了した AD/HD患児

試験期 Ⅰ ：IOWA Conners RS 試験期Ⅱ：GA

C- -033試験

1施設，米国

19 / / 開始 19 / / 完了 32/36

二重盲検，ランダム化，実薬対照，クロスオーバー試験


対照薬：MPH普通錠 15～45 mg/日。1日 3回経口投与。

薬物動態，有効性

32/31 各 1日間，計 3日間

26/6 10(7～12)


SKAMP

-146試験 15施設，米国

20 / / 開始 20 / / 完了 220/200

可変用量（増量），非盲検及び並行群間二重盲検，プラセボ対照，ランダム化治療中止試験


対照薬：プラセボ。投与方法：1日 1回経口投与。可変用量。


220/135 スクリーニング期：1 週間

用量調整期：1～4週間

二重盲検期：2週間

オープン追跡調査期： 8週間

175/45 14.7*(13-18)

*：平均値


ADHD RS-Ⅳ


A*

A*



11

（1）国内臨床試験

1） JNS001-JPN-02試験【評価資料 5.3.5.2.1】

a) 治験計画の概要

① 目的

6～12歳の AD/HD患児を対象に，JNS001を 3週間経口投与した際の有効性と安全性を探索的に検討した。なお，AD/HD患児における薬物動態の検討及び本邦ガイドライン 1)に準じたAD/HDの診断と行動評価が適切に実施されていることの確認もあわせて行った。

② デザイン

多施設共同，非盲検，可変用量（増量・減量可能）

③ 対象患者

6～12歳の AD/HD患児（選択基準・除外基準は 2.7.6.11を参照）

④ 治験方法

(i) 投与方法

治験薬を 1日 1回朝，食後又は食前に経口投与した。患児が指示どおりに服薬できることを確認するために，スクリーニング期にプラセボ錠を投与した。その後，試験期において JNS001を3週間投与した。

投与 1週目の用量については，MPH製剤を初めて服薬する，若しくは試験期開始時に服薬中止・中断から 4週間以上経過している被験患児の場合， JNS001 18 mg錠を 1日 1回とした。現在又は過去 4週間未満にMPH製剤を服薬している被験患児の場合，表 2.7.3.2-2を参考に，治験責任医師又は治験分担医師が，JNS001の 1日用量を決定した。

表 2.7.3.2-2. JNS001-JPN-02試験における JNS001の投与開始時の推奨用量現在又は過去のMPH製剤の 1日用量 JNS001の推奨 1日用量

5 mg 1日 1～3回，若しくは 10 mg/日 1日 1回 18 mg （18 mg錠 1錠） 1日 1回 7.5 mg 1日 2回又は 3回，若しくは朝 10 mg・午後 5 mg 27 mg （27 mg錠 1錠） 1日 1回 10 mg 1日 2回又は 3回 36 mg （18 mg錠 2錠） 1日 1回

15 mg 1日 2回又は 3回，若しくはそれ以上 45 mg （18 mg錠，27 mg錠各 1錠）又は 54 mg （27 mg錠 2錠） 1日 1回

60 mg/日を超える用量除外基準に抵触するため本治験への組み入れ不可

投与 2週目以降は，投与開始あるいは前回評価日から 1週間投与を行った後（教師及び親による ADHD RS-IV-Jの評価を少なくとも 3日間以上行った後），表 2.7.3.2-3の基準を参考として投与の増量・減量又は治験中止を行った。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


12

表 2.7.3.2-3. JNS001-JPN-02試験における投与 2週目以降の用量調節基準有効性* 忍容性増量・減量又は治験中止 ○ 良好そのまま継続

× 良好 9 mg又は 18 mg/日を増量し，少なくとも 1週間投与ただし，54 mg/日でも有効性が認められない場合は，治験を中止する

○ 有害事象が発現したが治験継続可能と判断

減量可なら下限として 18 mg/日まで必要量減量し，少なくとも1週間投与，減量不可なら継続又は治験中止を検討

－有害事象が発現し治験継続不可と判断治験中止

* 有効性に関しては，ADHD RS-IV-J［親又は教師評価］等を見て，総合的に判断した。 ○：患児にとって問題となる行動が軽減されている，×：患児にとって問題となる行動が継続している

(ii) 投与期間

スクリーニング期試験期（適格性判断）

Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 4 （来院時期） 0 7 14 21 日目（標準） 5～9 10～18 15～27 日目（許容範囲 c）

協力確認（教師）

同意取得（代諾者，被験患児）登録（試験期用治験薬の投与開始は翌朝から：1日目 a）

服薬確認用プラセボ錠

1錠投与（服薬可能 bを確認）

JNS001 18mg/27mg錠（18～54mg/日）

a：実際に試験期用治験薬の服薬を開始した日を 1日目とした。 b：噛んだり，割ったり砕いたりせずにそのまま服薬できることを確認した。 c：教師及び親による ADHD RS-IV-Jの評価を少なくとも 3日間以上行った。

⑤ 評価項目

(i) 有効性の評価項目

主要評価項目

スクリーニング期と最終評価時における下記項目のスコアの変化量

1. ADHD RS-IV-J学校版のトータルスコア［教師による評価（教師評価，以下同様）］

2. ADHD RS-IV-J家庭版のトータルスコア［親又は保護者による評価（親評価，以下同様）］

副次評価項目

1. スクリーニング期と最終評価時における下記項目のスコアの変化量

· ADHD RS-IV-J学校版及び家庭版それぞれの不注意サブスケール及び多動/衝動性サブスケールのスコア合計［教師評価，親評価］

2. 下記項目のスクリーニング期と各評価時点におけるスコアの変化量の推移

· ADHD RS-IV-J学校版及び家庭版それぞれのトータルスコア，不注意サブスケール及び多動/衝動性サブスケールのスコア合計［教師評価，親評価］

3. 最終評価時点における下記項目の評価

· Global Assessment（GA，以下同様）［教師評価，親評価］

· Clinical Global Impression（CGI，以下同様）［医師による評価（医師評価，以下同様）］

· Parent Satisfaction Questionnaire（PSQ，以下同様）［親評価］

1週間隔 cで増量（9mg又は18mg）又は減量可（最低 18mg/

日～最高 54mg/日）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


13

(ii) 統計手法有効性の評価項目については，最大の解析対象集団（FAS，以下同様）を対象として解析を行った。主要評価項目については，感度分析を目的に治験実施計画書に適合した解析対象集団（PPS，以下同様）を対象とした解析を副次解析として行った。

主要評価項目では，主要解析として，集団全体に加えて，同意取得時又は過去 4週間未満にMPH製剤又は他の AD/HD治療薬を服薬していた被験患児（切替例），MPH製剤を初めて服薬した（あるいは試験期開始時に服薬中止・中断から 4週間以上経過していた）被験患児（新鮮例）それぞれについて，スクリーニング期，最終評価時の両時点におけるスコア及びその変化量（差）の記述統計量を算出するとともに，差の統計学的有意性を対応のある t検定を用いて検討した。

副次解析として，FASにおける各種部分集団及び PPSに対して，上記主要解析に準じた解析を行った。

副次評価項目では，スクリーニング期と最終評価時におけるスコアについては，両時点及び差の記述統計量を算出するとともに，対応のある t検定を用いて差の統計的有意性を検討した。スクリーニング期と各評価時点におけるスコアの変化量については，各時点の記述統計量を算出するとともに，反復測定集団平均モデルを当てはめて詳細を検討した。最終評価時点のみの評価項目については度数集計を行った。

なお，探索的解析として，AD/HDに対する薬物治療歴別についても上記主要評価項目及び副次評価項目に対して同様の解析を行った。

(iii) 目標症例数20症例（FASとして）

なお，20症例のうちMPH製剤による薬物療法を初めて受ける，若しくは投与を中止してから4週間以上経過している患児も可能な限り組み入れることとした。

【設定根拠】

MPH製剤は国内において既に臨床的に使用されており，その有効性や安全性に対する情報は使用経験として報告されているが，本剤はMPHの徐放錠であり，国内の患児に対する使用経験がない。また，2003年 8月に公表された本邦ガイドラインで推奨される行動評価尺度（ADHD RS-IV-J）を用いた臨床試験成績も報告されていない。

以上のことから，安全性に十分配慮の上治験を実施し，更に本剤の有効性を瀬踏み的に推定するに足る最少の症例数として設定した。

b) 結果

① 被験患児背景

被験患児の内訳を図 2.7.3.2-1に示す。

患児が本治験へ参加することに対して代諾者の同意が得られた例数は 27例で，そのうち 2例はそれぞれ IQ値 70以下及び有害事象の理由により試験期用治験薬を服薬することなく，スクリーニング期に中止した。試験期に移行し治験薬の投与を受けた患児 25例は，すべて中止することなく，試験期を完了した。また，被験患児 25例のうち，同意取得時又は過去 4週間未満にMPH製剤又は他の AD/HD治療薬を服薬していた被験患児（切替例）は 22例，MPH製剤を初めて服薬した（あるいは試験期開始時に服薬中止・中断から 4週間以上経過していた）被験患児（新鮮例）は 3例であった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


14

代諾者同意取得例数：27例（うち，アセント取得例数：26例）

スクリーニング期中止例数：2例・IQ値 70以下・有害事象（上気道の炎症，インフルエンザ）

1例1例

登録例数：25例

試験期中止例数：0例

試験期完了例数：25例

図 2.7.3.2-1. JNS001-JPN-02試験における被験患児の内訳

FASは，試験期用治験薬の投与を受けた被験患児 25例全例，PPSは，症例検討会で治験実施計画書に適合しない症例と判定された 2例を除く 23例であった。

FASにおける人口統計学的及びその他の基準値の特性のうち，主な項目を表 2.7.3.2-4に示す。一般的に，臨床例での AD/HD患児は女児より男児の方が圧倒的に多く，また，低年齢層では，問題行動を認めやすい多動性-衝動性優勢型あるいは混合型が多数を占めるとされている 1）。本治験の被験患児も，男児 23名，女児 2名で，混合型が多くを占めており，日本での AD/HD母集団の特性を反映するものであった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


15

表 2.7.3.2-4. JNS001-JPN-02試験における人口統計学的及びその他の基準値の特性［FAS］

例数 (%) 年齢 (歳) – 例数(%) 25 (100.0)

6～8歳 8 (32.0) 9～11歳 15 (60.0) 12歳 2 (8.0) 平均値±SD 9.3±1.6 中央値［最小値～最大値］ 9［6～12］

性別 – 例数(%) 25 (100.0) 男児 23 (92.0) 女児 2 ( 8.0)

体重 (kg) – 例数(%) 25 (100.0) 20～<30 kg 15 (60.0) 30～<40 kg 5 (20.0) 40～<50 kg 4 (16.0) 50～<60 kg 1 (4.0) 平均値±SD 32.14±9.31 中央値［最小値～最大値］ 29［21.6～55.6］

AD/HD診断名（サブタイプ） – 例数(%) 25 (100.0) 混合型 18 (72.0) 不注意優勢型 7 (28.0) 多動性-衝動性優勢型 0 (0.0)

AD/HD薬物治療 – 例数(%) 25 (100.0) 治療なし（新鮮例） 3 (12.0) MPH切替例 20 (80.0) 他剤切替例 2 (8.0)

ADHD RS-IV-Jのトータルスコア［親評価］ 25 (100.0) 1～10 0 (0.0) 11～20 9 (36.0) 21～30 9 (36.0) 31～40 4 (16.0) 41～50 3 (12.0)

ADHD RS-IV-Jのトータルスコア［教師評価］ 25 (100.0) 1～10 4 (16.0) 11～20 9 (36.0) 21～30 6 (24.0) 31～40 4 (16.0) 41～50 2 (8.0)

JNS001の 1日用量により分類集計した患児数とその割合を表 2.7.3.2-5に示す。

3週目の処方量の内訳は，25例中，18 mg/日が 6例（24.0%），27 mg/日が 7例（28.0%），36 mg/日が 10例（40.0%），45 mg/日が 2例（8.0%）であった。

表 2.7.3.2-5. JNS001-JPN-02試験における JNS001の 1日用量により分類集計した患児数とその割合［安全性の解析対象集団］

試験期用治験薬の処方量 18 mg/日 27 mg/日 36 mg/日 45 mg/日 54 mg/日

計例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数

1週目 15 60.0 6 24.0 4 16.0 0 0.0 0 0.0 25 2週目 8 32.0 8 32.0 7 28.0 2 8.0 0 0.0 25 3週目 6 24.0 7 28.0 10 40.0 2 8.0 0 0.0 25

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


16

② 有効性の結果

(i) 主要評価項目

FASにおける，親及び教師が評価した ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量を表 2.7.3.2-6に示す。

親評価及び教師評価のスクリーニング期に対する最終評価時の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量は-12.0±8.6（平均値±SD，以下同様）及び-4.5±6.2であり，いずれの評価においても有意に（対応のある t検定，p<0.0001及び p=0.0013）減少しており，被験患児の症状の改善が認められた。ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量は，親評価の方が教師評価より大きかった。

表 2.7.3.2-6. JNS001-JPN-02試験における ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量（最終評価時－スクリーニング期）［FAS］

例数平均値 ± SD p値* スクリーニング期 25 25.8 ± 10.3 最終評価時 25 13.8 ± 8.0

親評価

変化量 25 -12.0 ± 8.6 <0.0001 スクリーニング期 25 21.4 ± 11.4 最終評価時 25 16.9 ± 11.3

教師評価

変化量 25 -4.5 ± 6.2 0.0013 ＊：対応のある t検定

また，AD/HDに対する薬物治療歴別及び AD/HDサブタイプ別で集計した結果でも，親評価及び教師評価のいずれにおいても，最終評価時の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアは，スクリーニング期より有意に（対応のある t検定，いずれも p<0.05）減少しており，被験患児の症状の改善が認められた。

前治療薬として他のMPH製剤を服薬していたMPH切替例を前治療MPH製剤の用法（服薬方法）で層別した親評価及び教師評価の ADHD RS-IV-Jのスクリーニング期と最終評価時のトータルスコア及びその変化量を表 2.7.3.2-7に示す。

本治験に組み入れられた 25例のうち 20例がMPH切替例であり，前治療MPH製剤の用法の内訳は，1日 1回が 9例，1日 2回が 10例，1日 3回が 1例であった。1日 3回は 1例であったことから，層別対象から除外した。

親評価の ADHD RS-IV-Jでは，前治療MPH製剤を 1日 1回及び 1日 2回服薬していた被験患児における ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量はそれぞれ-12.8±5.8（平均値±SD，以下同様），-10.4±10.2であり，前治療MPH製剤を 1日 1回服薬していた被験患児の方が 1日 2回服薬していた被験患児よりもトータルスコアの変化量は大きかった。一方，教師評価の ADHD RS-IV-Jでは，前治療MPH製剤を 1日 1回及び 1日 2回服薬していた被験患児における ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量はそれぞれ-3.7±5.7及び-3.3±5.9であり，1日 1回服薬していた被験患児の方が 1日 2回服薬していた被験患児よりもトータルスコアの変化量は大きかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


17

表 2.7.3.2-7. JNS001-JPN-02試験における MPH切替例を前治療 MPH製剤の用法（服薬方法）で層別した ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量（最終評価時－スクリ

ーニング期）

前治療MPH製剤の服薬方法

例数平均値±SD

スクリーニング期 23.4 ± 6.0 最終評価時 10.7 ± 6.7 1日 1回変化量

9 -12.8 ± 5.8

スクリーニング期 26.1 ± 12.9 最終評価時 15.7 ± 10.0

親評価

1日 2回変化量

10 -10.4 ± 10.2

スクリーニング期 19.8 ± 10.9 最終評価時 16.1 ± 11.1 1日 1回変化量

9 -3.7 ± 5.7

スクリーニング期 21.2 ± 12.5 最終評価時 17.9 ± 12.0

教師評価

1日 2回変化量

10 -3.3 ± 5.9

反復測定集団平均モデルを適用し，スクリーニング期と各評価時期における FASの ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの最小二乗平均（LS Mean，以下同様）及び標準誤差（SE，以下同様）を求め，スクリーニング期のトータルスコアに対する各評価時期のトータルスコアの変化量を図 2.7.3.2-2にプロットし，その数値データを表 2.7.3.2-8に示す。

ADHD RS-IV-Jのトータルスコアは投与 1週後の評価から経時的に減少し，その程度は教師評価に比べ親評価の方が大きかった。

表 2.7.3.2-8. JNS001-JPN-02試験における反復測定集団平均モデルによる ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量の推移［FAS］

LS Mean ± SE 変化量のLS Mean ±

SE

p値*

スクリーニング期 25.8 ± 1.9 －－ Visit 2 21.2 ± 1.9 -4.6 ± 1.5 0.0036 Visit 3 15.3 ± 2.0 -10.5 ± 1.5 <0.0001

親評価

Visit 4 13.8 ± 1.9 -12.0 ± 1.5 <0.0001 スクリーニング期 21.4 ± 2.3 －－ Visit 2 19.7 ± 2.3 -1.7 ± 1.0 0.0874 Visit 3 17.1 ± 2.3 -4.3 ± 1.0 <0.0001

教師評価

Visit 4 16.9 ± 2.3 -4.5 ± 1.0 <0.0001 ＊：対応のある t検定

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


18

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

スクリーニング期 Visit 2 Visit 3 Visit 4評価時期

ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量

教師評価親評価

LS M ean±SE

図 2.7.3.2-2. JNS001-JPN-02試験における ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量の推

移［FAS］

(ii) 副次評価項目1. ADHD RS-IV-J

FASにおける，親及び教師が評価した ADHD RS-IV-Jの不注意サブスケールのスコア合計及びその変化量を集計した結果を表 2.7.3.2-9に，多動/衝動性サブスケールのスコア合計及びその変化量を集計した結果を表 2.7.3.2-10に示す。

親評価及び教師評価のスクリーニング期に対する最終評価時の ADHD RS-IV-Jの不注意サブスケールのスコア合計の変化量は-6.8±4.5及び-2.2±3.3であり，多動/衝動性サブスケールのスコア合計の変化量は-5.2±4.7及び-2.3±3.7であった。親評価及び教師評価のいずれにおいても，最終評価時の ADHD RS-Ⅳ-Jの不注意及び多動/衝動性サブスケールのスコア合計は，スクリーニング期よりも有意に（対応のある t検定，いずれも p<0.05）減少し，被験患児の症状の改善が認められた。

表 2.7.3.2-9. JNS001-JPN-02試験における ADHD RS-IV-Jの不注意サブスケールのスコア合計及びその変化量（最終評価時－スクリーニング期）［FAS］


親評価


教師評価

変化量 25 -2.2 ± 3.3 0.0030 *：対応のある t検定

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


19

表 2.7.3.2-10. JNS001-JPN-02試験における ADHD RS-IV-Jの多動/衝動性サブスケールのスコア合計及びその変化量（最終評価時－スクリーニング期）［FAS］


親評価


教師評価

変化量 25 -2.3 ± 3.7 0.0041 *：対応のある t検定

FASの 1日用量別の ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量を，Visitに関係なく用量で併合して解析した結果を表 2.7.3.2-11に示す。

JNS001の 1日用量と ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量との関係で特記すべき事項は認められなかった。

表 2.7.3.2-11. JNS001-JPN-02試験における 1日用量別の ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量［FAS］

ADHD RS-IV-Jのトータルスコア


評価 1日用量データ数

平均値 ± SD 平均値 ± SD 18 mg/日 29 15.0 ± 10.8 -10.4 ± 9.0 27 mg/日 21 21.2 ± 9.9 -6.8 ± 5.0 36 mg/日 20 14.2 ± 8.3 -10.8 ± 10.2

親評価

45 mg/日 4 19.3 ± 4.3 -1.3 ± 1.5 18 mg/日 29 17.0 ± 11.2 -2.2 ± 5.0 27 mg/日 21 21.2 ± 11.6 -3.6 ± 5.3 36 mg/日 20 15.5 ± 9.9 -5.9 ± 7.3

教師評価

45 mg/日 4 12.8 ± 2.1 -1.8 ± 1.5

2. GA

JNS001を服薬していた期間中の被験患児の行動について親及び教師が評価した FASにおけるGAを表 2.7.3.2-12に示す。

「良い」以上の占める割合は，親評価では 88.0％（22/25例），教師評価では 56.0％（14/25例）であった。

表 2.7.3.2-12. JNS001-JPN-02試験における GA［FAS］

とても良い良いどちらともいえない

良くない「良い」以上その他計

例数 2 20 3 0 22 3 25 親評価 % 8.0 80.0 12.0 0.0 88.0 12.0 100.0

例数 1 13 7 4 14 11 25 教師評価 % 4.0 52.0 28.0 16.0 56.0 44.0 100.0

3. CGI

治験責任医師又は治験分担医師は，ADHD RS-IV-J［親評価及び教師評価］等を参考にして，被験患児の行動をスクリーニング期と JNS001を服薬していた期間で比較し，行動の変化を総合的に評価した。FASにおける結果を表 2.7.3.2-13に示す。

「中等度改善」以上と評価された症例の占める割合は 52.0％（13/25例）であった。1例に軽度悪化が認められた。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


20

表 2.7.3.2-13. JNS001-JPN-02試験における CGI［FAS］

著明改善

中等度改善

軽度改善不変軽度

悪化中等度悪化

著明悪化

「中等度改善」以上

その他「軽度

改善」以上その他計

例数 2 11 10 1 1 0 0 13 12 23 2 25 % 8.0 44.0 40.0 4.0 4.0 0.0 0.0 52.0 48.0 92.0 8.0 100.0

4. PSQ

FASにおける PSQを表 2.7.3.2-14に示す。

「満足した」以上と回答した親の割合は 64.0％（16/25例）であり，すべての親は「やや満足した」以上と回答した。また，AD/HD治療に「有益である」以上と回答した親の割合は 76.0％（19/25例）であり，すべての親は「やや有益である」以上と回答した。更に，親の 80.0％（20/25例）が，JNS001の服薬を他の AD/HD患児に推奨できますかの質問に「はい」と回答した。

表 2.7.3.2-14. JNS001-JPN-02試験における PSQ［FAS］質問 1 総合的に判断して，あなたは今回お子さんが服薬した治験薬（試験期間用）について，どのように思われました

か。

大変満足した

満足したやや満足した

やや失望した

失望した大変失望した

「満足した」以上

その他「やや

満足した」以上

その他計

例数 5 11 9 0 0 0 16 9 25 0 25 % 20.0 44.0 36.0 0.0 0.0 0.0 64.0 36.0 100.0 0.0 100.0

質問 2 総合的に判断して，あなたは今回お子さんが服薬した治験薬（試験期間用）が，お子さんの AD/HD治療に対して

有益であると思いましたか。

大変

有益である有益であるやや有益である

全く有益ではない

「有益である」以上その他計

例数 7 12 6 0 19 6 25 % 28.0 48.0 24.0 0.0 76.0 24.0 100.0

質問 3 あなたは今回お子さんが服薬した治験薬（試験期間用）を，同様の症状を呈する他の AD/HDのお子さん（又はそ

の親や保護者）に対して，推奨できますか。はいわからないいいえ計例数 20 5 0 25

% 80.0 20.0 0.0 100.0

2） JNS001-JPN-03試験【評価資料 5.3.5.1.2】


① 目的

薬物療法を必要とする 6～12歳の AD/HD患児を対象に，JNS001を 3～6週間投与し，各患児の適正 1日用量を確認する。その後，ランダムに JNS001投与群（被験治療の継続）又はプラセボ投与群（実薬治療の中止）に割り付け，1週間経口投与した際の有効性と安全性を比較検討の上，検証する。

② デザイン

多施設共同，可変用量（増量･減量可能），非盲検及び二重盲検，ランダム化，プラセボ対照，並行群間比較，ランダム化治療中止試験

③ 対象患者


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


21

④ 治験方法

(i) 投与方法

1. Wash-in期

JNS001 18 mgプラセボ錠 1錠を 1日 1回投与する。

2. 用量調整期

用量調整期投与 1週目においては，MPH製剤を初めて服薬する，又は用量調整期開始時にMPH服薬中止・休薬から 4週間以上経過している，若しくは同意取得時に AD/HD治療目的でMPH以外の薬剤を服薬している被験患児の場合，JNS001 18 mg錠 1錠，1日 1回から投与を開始する。現在又は過去 4週間未満にMPH製剤を服薬している被験患児の場合，表 2.7.3.2-15を参考に，治験責任医師又は治験分担医師の判断で，JNS001の 1日用量を決定する。

表 2.7.3.2-15. JNS001-JPN-03試験における JNS001の投与開始時の推奨用量現在又は過去のMPH製剤の用法･用量 JNS001の推奨用法･用量

5 mg 1日 1～3回 18 mg （18 mg錠 1錠） 1日 1回 7.5 mg 1日 2回又は 3回，10 mg/日 1日 1回，若しくは朝 10 mg・午後 5 mg 27 mg （27 mg錠 1錠） 1日 1回

10 mg 1日 2回又は 3回 36 mg （18 mg錠 2錠） 1日 1回

15 mg 1日 2回又は 3回，若しくはそれ以上 45 mg （18 mg錠，27 mg錠各 1錠）又は 54 mg （27 mg錠 2錠） 1日 1回

60 mg/日を超える用量本治験への組み入れ不可

用量調整期投与 2週目以降は，用量調整期開始日又は前回来院日から次の来院日まで同じ用量を服薬した後（親及び教師による ADHD RS-IV-J評価を少なくとも 3日間以上実施した後），表 2.7.3.2-16 の基準を参考として投与の増量・減量を行うか，若しくは治験を中止することとする。

表 2.7.3.2-16. JNS001-JPN-03試験における用量調整期投与 2週目以降の用量調節基準有効性※ 忍容性増量・減量又は治験中止 ○ 良好そのまま継続

× 良好 1日用量として 9 mg又は 18 mgを増量し，少なくとも 5日間以上投与。ただし，54 mg/日で有効性が認められない場合は，治験を中止

○ 有害事象が発現したが治験継続可能と判断

そのまま継続するか，減量可能（27～54 mg/日服薬中）で減量の必要があると判断した場合には 1日用量として 9 mg又は 18 mgを減量し，少なくとも 5日間以上投与

－有害事象が発現し治験継続不可と判断治験中止

※有効性に関しては，ADHD RS-IV-J［親又は教師評価］等を見て，総合的に判断する ○：患児の問題行動が軽減，若しくは改善している ×：患児の問題行動がそのまま継続，若しくは増加している

3. 二重盲検期

用量調整期で確認された各被験患児の JNS001の適正 1日用量と同じ用量の二重盲検期用治験薬（JNS001 18 mg錠，27 mg錠又はそれらのプラセボ錠）を投与する。

(ii) 投与期間Wash-in期：3～10日間，用量調整期：3～6週間，二重盲検期：3～10日間

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


22

⑤ 評価項目


1. 主要評価項目

Wash-in期と二重盲検期における JNS001投与群及びプラセボ投与群の下記項目のスコアの変化量

· ADHD RS-IV-J家庭版のトータルスコア［親評価］

· ADHD RS-IV-J学校版のトータルスコア［教師評価］

2. 副次評価項目

a. Wash-in期と二重盲検期における JNS001投与群とプラセボ投与群の下記スコアの変化量

· ADHD RS-IV-J学校版及び家庭版それぞれの不注意サブスケール及び多動/衝動性サブスケールのスコア合計［親評価，教師評価］

b. 下記項目において二重盲検期のスコアがWash-in期より増加（悪化）した患児の割合

· ADHD RS-IV-J学校版及び家庭版それぞれのトータルスコア，不注意サブスケール及び多動/衝動性サブスケールのスコア合計［親評価，教師評価］

c. 下記項目の各評価時点におけるスコア及びその変化量の推移


d. 下記項目のWash-in期と用量調整期最終時点におけるスコアの変化量


e. 下記項目の用量調整期最終時点と二重盲検期におけるスコアの変化量


f. 下記項目の用量調整期と二重盲検期における評価

· GA［親評価，教師評価］

· CGI［医師評価］

· PSQ［親評価］

(ii) 統計手法1. 主要評価項目

主要解析として，両投与群それぞれについて，Wash-in期，二重盲検期の両時点におけるスコア及びその変化量の記述統計量を算出するとともに，この変化量の投与群間差の統計学的有意性を t検定により検討した。

副次解析として，投与群を説明変数，Wash-in期の値を共変量とした共分散分析を行った。FASにおける各種部分集団及び PPSに対して上述の主要解析に準じた解析を行った。


ADHD RS-IV-Jからの各変数については記述統計量を算出するとともに，群間比較を行う場合は t検定（割合の場合は Fisher正確検定）を，群内比較を行う場合には対応のある t検定を用い

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


23

た。GA，CGI，PSQについては度数集計を行うとともに，群間比較を行う場合はWilcoxon順位和検定を用いた。

(iii) 目標症例数目標症例数：二重盲検期における有効性の最大の解析対象集団（FAS，以下同様）として 80症例

設定の根拠：本治験に先立って実施した第Ⅱ相試験（JNS001-JPN-02試験）の FAS 25例における ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの投与前後の差は，学校版-4.5±6.2，家庭版-12.0±8.6であった。

これらの成績を基に，JNS001投与群（被験治療の継続）においては用量調整期の効果が二重盲検期においてもそのまま維持されると仮定し，Wash-in期と二重盲検期との ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの差を学校版，家庭版それぞれ-4.5, -12.0と見積った。

一方，プラセボ投与群はWash-in期のスコアに復すると仮定し，差を学校版，家庭版ともに 0と見積った。このときの差の SDは両薬剤群共通と考え，学校版，家庭版それぞれ 6.5, 9.0と見積った。これらの見積値を真値として，両側有意水準 5%で t検定を適用するとき，検出力 90%を確保するのに必要な 1群例数は学校版，家庭版それぞれ 45例，13例となる。

しかしながら，この試験に組み込まれた症例のほとんどが投与前の行動評価は前治療薬の投与が継続された状態で得られており，本治験においてはWash-in期にプラセボを投与するため薬物療法が必要な患児においては投与前のトータルスコアは増加することが明らかである。上述の25例中，本治験で規定した ADHD RS-IV-Jのトータルスコアに関する選択基準 3に合致するのは21例であり，この集団におけるトータルスコアの投与前後の差は，学校版-5.2±6.4，家庭版-13.3±8.7であった。これより，JNS001投与群におけるWash-in期と二重盲検期との ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの差を学校版，家庭版それぞれ-5.0, -13.0と見積り，他の条件を同じに算出した場合，学校版，家庭版それぞれ 37例，12例となる。したがって，学校版及び家庭版の両方においてプラセボを対照として本剤の有効性を検証するために必要な 1 群の症例数は 37 例となる。

b) 結果



本治験への参加に際して代諾者の同意を取得した被験患児 105例のうち，Wash-in期において不適格判明等により 13例が治験中止となり，92例が一次登録され用量調整期に移行した。用量調整期において 2例がそれぞれ同意撤回及び有害事象発現のため治験中止となり，90例が二重盲検期への移行基準を満たし，二次登録において JNS001投与群又はプラセボ投与群にランダムに割り付けられた。二重盲検期に移行した 90例が治験を完了した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


24

代諾者同意取得：105例

Wash-in期移行：105例

Wash-in期中止：13例

・不適格判明・検査又は調査不可・同意撤回・有害事象（鼻咽頭炎）

8例 2例 2例 1例

一次登録用量調整期移行：92例

用量調整期中止：2例

・同意撤回・有害事象（チック）

1例 1例

二次登録（ランダム化）二重盲検期移行：90例

完了例：90例


安全性の解析対象集団 92例における評価時期別の JNS001の 1日用量の内訳を表 2.7.3.2-17に示す。

Visit 5～Visit 6においては，18 mg/日が 18例（20.0%），27 mg/日が 31例（34.4%），36 mg/日が 22例（24.4%），45 mg/日が 11例（12.2%），54 mg/日が 8例（8.9%）であった。

表 2.7.3.2-17. JNS001-JPN-03試験における JSN001の評価時期別 1日用量により分類集計した例数とその割合［安全性の解析対象集団］

18 mg/日 27 mg/日 36 mg/日 45 mg/日 54 mg/日計評価時期例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数

Visit 2～Visit 3 43 (46.7) 28 (30.4) 20 (21.7) 1 ( 1.1) 0 ( 0.0) 92 Visit 3～Visit 4 20 (22.0) 34 (37.4) 25 (27.5) 10 (11.0) 2 ( 2.2) 91 Visit 4～Visit 5 16 (17.6) 32 (35.2) 22 (24.2) 13 (14.3) 8 ( 8.8) 91 Visit 5～Visit 6 18 (20.0) 31 (34.4) 22 (24.4) 11 (12.2) 8 ( 8.9) 90

被験者識別コード 3-103は Visit 4～Visit 5に 1日用量の変更（36 mg/日→27 mg/日）があった。本集計では 36 mg/日として集計した。

安全性の解析対象集団 92例における，評価時期別の 1日用量パターンを表 2.7.3.2-18に示す。

増量の規定としては，9 mg/日又は 18 mg/日ずつ増量し，少なくとも 5日間以上服薬することとしたが，実際には 9 mg/日ずつ増量された被験患児が多かった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


25

表 2.7.3.2-18. JNS001-JPN-03試験における JNS001の評価時期別の 1日用量パターンにより分類集計した例数とその割合［安全性の解析対象集団］

Visit 2～Visit 3 Visit 3～Visit 4 Visit 4～Visit 5 Visit 5～Visit 6 例数 (%) . . . 1 (1.1)

18 mg/日 18 mg/日 12 (13.0) 18 mg/日 2 (2.2)

18 mg/日 27 mg/日

27 mg/日 5 (5.4) . 1 (1.1) 18 mg/日 27 mg/日 1 (1.1) 18 mg/日 1 (1.1) 27 mg/日 27 mg/日 11 (12.0) 27 mg/日 2 (2.2)

27 mg/日

36 mg/日 36 mg/日 4 (4.3)

27 mg/日 18 mg/日 1 (1.1) 45 mg/日 36 mg/日 1 (1.1)

18 mg/日

36 mg/日

54 mg/日 54 mg/日 1 (1.1) 18 mg/日 18 mg/日 18 mg/日 1 (1.1)

18 mg/日 18 mg/日 1 (1.1) 27 mg/日 8 (8.7) 27 mg/日 36 mg/日 1 (1.1)

27 mg/日

36 mg/日 36 mg/日 3 (3.3) 27 mg/日 27 mg/日 3 (3.3)

27 mg/日 1 (1.1) 36 mg/日 36 mg/日 5 (5.4) 36 mg/日 1 (1.1)

27 mg/日

36 mg/日

45 mg/日 45 mg/日 4 (4.3)

27 mg/日 36 mg/日 36 mg/日 1 (1.1) 36 mg/日 36 mg/日 6 (6.5) 36 mg/日 45 mg/日 45 mg/日 2 (2.2) 45 mg/日 45 mg/日 5 (5.4) 45 mg/日 54 mg/日 54 mg/日 5 (5.4)

36 mg/日

54 mg/日 54 mg/日 54 mg/日 1 (1.1) 45 mg/日 54 mg/日 54 mg/日 54 mg/日 1 (1.1) 計 92 (100.0)

FAS及び PPSの人口統計学的及びその他の基準値の特性を表 2.7.3.2-19及び表 2.7.3.2-20に示す。

FASにおいて，女児は JNS001投与群の 3例（6.0%）のみであったのに対し，男児は JNS001投与群 50例中 47例（94.0%），プラセボ投与群 39例中 39例（100.0%）であった。代諾者同意取得時の被験患児の年齢（平均値±SD）は JNS001投与群 9.2±1.7歳，プラセボ投与群 9±1.7歳であった。罹病期間（＝診断時期～同意取得）は「～0.5 年」が最も多く（JNS001 投与群 15 例，プラセボ投与群 13例），「4<～6年」は合計 6例であった。AD/HDのサブタイプでは混合型がJNS001投与群 32例（64.0%），プラセボ投与群 19例（48.7%）と両投与群とも最も多く，不注意優勢型は JNS001投与群 16例（32.0%），プラセボ投与群 18例（46.2%），多動性-衝動性優勢型は各投与群 2例であった。AD/HDに対する薬物治療について，MPH切替例が両群とも 8割を占めており，未治療の新鮮例は JNS001投与群 50例中 9例（18.0%），プラセボ投与群 39例中 4例（10.3%）であった。

有効性評価項目の基準値では，Wash-in期の ADHD RS-IV-J［親評価］トータルスコア（平均値±SD，以下同様）は JNS001投与群 31.7±11.5，プラセボ投与群 31.8±11.3，ADHD RS-IV-J［教師評価］トータルスコアは JNS001 投与群 29.7±12.7，プラセボ投与群 28.1±12.8 であった。

PPSにおいても，各項目の投与群間分布は FASとほぼ同様であった。

両解析集団ともに全項目において投与群間にランダム化の不均衡（両側，p<0.15）は認められなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


26

表 2.7.3.2-19. JNS001-JPN-03試験における人口統計学的及びその他の基準値の特性［FAS，PPS］

FAS PPS

JNS001投与群50例

プラセボ投与群39例

JNS001投与群36例

プラセボ投与群 26例

項目

例数 % 例数 % p値

例数 % 例数 % p値

年齢（同意取得時）

6～8歳 17 34.0 16 41.0 p=0.6651a 12 33.3 12 46.2 p=0.2640a

9～11歳 27 54.0 20 51.3 18 50.0 12 46.2

12歳 6 12.0 3 7.7 6 16.7 2 7.7

平均値±SD（歳） 9.2±1.7 9±1.7 － 9.4±1.7 8.9±1.8 －

中央値[最小値～最大値]（歳） 9[6～12] 9[6～12] － 9[6～12] 9[6～12] －

性別

男児 47 94.0 39 100.0 p=0.2531b 33 91.7 26 100.0 p=0.2575b

女児 3 6.0 . . 3 8.3 . .

体重

10～<20 kg 2 4.0 1 2.6 p=0.6960a 1 2.8 1 3.8 p=0.5401a

20～<30 kg 18 36.0 14 35.9 12 33.3 9 34.6

30～<40 kg 22 44.0 16 41.0 17 47.2 9 34.6

40～<50 kg 6 12.0 4 10.3 5 13.9 4 15.4

50～<60 kg 1 2.0 2 5.1 1 2.8 1 3.8

60～<70 kg . . 2 5.1 . . 2 7.7

70～<80 kg 1 2.0 . . . . . .

平均値±SD（kg） 32.66±9.96 33.52±10.7 － 32.62±8.34 34.23±12.18 －

中央値[最小値～最大値]（kg） 31.25[18.7～74.5] 31[19.4～63.2] － 31.25[18.7～58.6] 31.1[19.4～63.2] －

罹病期間（診断時期～同意取得）

～0.5年 15 30.0 13 33.3 p=0.2854c 10 27.8 7 26.9 p=0.3575c

0.5<～1年 6 12.0 10 25.6 6 16.7 9 34.6

1<～2年 12 24.0 5 12.8 7 19.4 4 15.4

2<～3年 7 14.0 7 17.9 7 19.4 4 15.4

3<～4年 6 12.0 2 5.1 4 11.1 . .

4<～5年 3 6.0 2 5.1 1 2.8 2 7.7

5<～6年 1 2.0 . . 1 2.8 . .

AD/HD診断名（サブタイプ）

不注意優勢型 16 32.0 18 46.2 p=0.3237b 14 38.9 12 46.2 p=0.8035b

多動性-衝動性優勢型 2 4.0 2 5.1 1 2.8 1 3.8

混合型 32 64.0 19 48.7 21 58.3 13 50.0

併存障害

なし 32 64.0 20 51.3 p=0.2804b 24 66.7 13 50.0 p=0.2030b

あり 18 36.0 19 48.7 12 33.3 13 50.0

併存障害以外の合併症

なし 24 48.0 16 41.0 p=0.5284b 17 47.2 12 46.2 p=1.0000b

あり 26 52.0 23 59.0 19 52.8 14 53.8

AD/HDに対する薬物治療

治療なし（新鮮例） 9 18.0 4 10.3 p=0.4477b 7 19.4 3 11.5 p=0.4985 b

MPH切替例 40 80.0 35 89.7 29 80.6 23 88.5

他剤切替例 1 2.0 . . . . . . a：一元配置分散分析 b：Fisher正確検定 c：Wilcoxon順位和検定

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


27

表 2.7.3.2-20. JNS001-JPN-03試験における有効性評価項目の基準値の特性［FAS，PPS］

FAS PPS

項目 JNS001投与群50例

プラセボ投与群39例 p値* JNS001投与群

36例プラセボ投与群

26例 p値*

ADHD RS-IV-J［親評価］トータルスコア

平均値±SD 31.7±11.5 31.8±11.3 p=0.9671 32.5±11.2 31.7±11.1 p=0.7686 中央値[最小値～最大値] 34[8～54] 34[3～50] 34.5[8～54] 32.5[3～50] ADHD RS-IV-J［親評価］不注意サブスケールのスコア合計

平均値±SD 19.1±5.5 17.6±5.8 p=0.2107 19.9±4.9 17.9±6.1 p=0.1650 中央値[最小値～最大値] 20.5[5～27] 19[2～26] 20.5[8～27] 20[2～26] ADHD RS-IV-J［親評価］多動/衝動性サブスケールのスコア合計

平均値±SD 12.6±7 14.3±6.6 p=0.2706 12.6±7.1 13.7±6.5 p=0.5253 中央値[最小値～最大値] 13.5[0～27] 16[0～24] 13.5[0～27] 15.5[1～24] ADHD RS-IV-J［教師評価］トータルスコア

平均値±SD 29.7±12.7 28.1±12.8 p=0.5374 26.5±12.1 28.8±12.1 p=0.4560 中央値[最小値～最大値] 29[1～50] 30[0～51] 27.5[1～50] 32[0～51] ADHD RS-IV-J［教師評価］不注意サブスケールのスコア合計

平均値±SD 16.3±6.3 15±6.1 p=0.3353 15.2±6.6 15±5.5 p=0.9360 中央値[最小値～最大値] 17[1～26] 15[0～25] 16[1～26] 14.5[0～25] ADHD RS-IV-J［教師評価］多動/衝動性サブスケールのスコア合計

平均値±SD 13.4±7.5 13±7.9 p=0.8108 11.3±6.8 13.8±7.9 p=0.1940 中央値[最小値～最大値] 12.5[0～26] 12[0～26] 12[0～24] 15[0～26]

*: 一元配置分散分析


(i) 主要評価変数

FASを対象として，Wash-in期及び二重盲検期の両時点における親及び教師が評価した ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量を投与群別に集計した結果を表 2.7.3.2-21に，ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量の JNS001投与群とプラセボ投与群の群間比較を表 2.7.3.2-22に示す。

ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量（二重盲検期－Wash-in期）は，親評価についてはJNS001投与群-15.6±10.8（平均値±SD，以下同様），プラセボ投与群で-8.0±9.7であり，教師評価については JNS001投与群-12.6±10.5，プラセボ投与群-3.6±9.3であった。いずれの評価においても両投与群で減少しており，被験患児の症状の改善が認められた。また，いずれの評価においても JNS001投与群の方が変化量が大きかった。

ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量の JNS001投与群とプラセボ投与群の差は，親評価及び教師評価で-7.6及び-9.0といずれも負の値を示し，有意差が認められたことから（p=0.0008及び p<0.0001，t検定），JNS001投与群はいずれの評価においてもプラセボ投与群に対する優越性が検証された。

また，上記の集計を PPSを対象に実施したところ，同様の結果を得た。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


28

表 2.7.3.2-21. JNS001-JPN-03試験におけるWash-in期及び二重盲検期の ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量［FAS］

評価投与群時期例数平均値 SD Wash-in期（①） 31.7 11.5 二重盲検期（②） 16.1 10.1

JNS001 投与群

変化量（②－①） 50

-15.6 10.8 Wash-in期（①） 31.8 11.3 二重盲検期（②） 23.8 12.0

親評価プラセボ投与群

変化量（②－①） 39

-8.0 9.7 Wash-in期（①） 29.9 12.8 二重盲検期（②） 17.3 10.9

JNS001 投与群

変化量（②－①） 49

-12.6 10.5 Wash-in期（①） 28.1 12.8 二重盲検期（②） 24.5 13.6

教師評価プラセボ投与群

変化量（②－①） 39

-3.6 9.3

表 2.7.3.2-22. JNS001-JPN-03試験における二重盲検期の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量の JNS001投与群とプラセボ投与群の群間比較［FAS］評価変化量の差 p値* 親評価 -7.6 p=0.0008

教師評価 -9.0 p<0.0001

*：t検定

(ii) 副次評価変数1. ADHD RS-IV-J

FASの各評価時期における親評価及び教師評価の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量の投与群内比較を表 2.7.3.2-23に示す。

FASにおける親評価及び教師評価の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアは，JNS001投与群においていずれも用量調整期 Visit 3からWash-in期に比べて有意に減少し，二重盲検期まで持続した（対応のある t検定，親評価及び教師評価いずれも p<0.0001）。一方，プラセボ投与群は用量調整期 Visit 5まで JNS001を投与しており，JNS001投与群と同様に用量調整期 Visit 3からトータルスコアの有意な減少が認められたが，二重盲検期におけるWash-in期からの変化量（親評価 -8.0±9.7，教師評価-3.6±9.3）は，用量調整期の各評価時期に比べていずれも小さかった。

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8018

fa62

\ 3.

3 \ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-05

14:4

4


29

表 2.7.3.2-23. JNS001-JPN-03試験における ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量の投与群内比較［FAS］

用量調整期Visit 3


用量調整期 Visit 5

二重盲検期Visit 6 親評価

Wash-in期 Visit 2のトータルスコア Wash-in期からのトータルスコアの変化量

JNS001投与群例数 50 50 50 50 50 平均値±SD 31.7±11.5 -12.3±8.9 -15.1±9.6 -17.4±9.6 -15.6±10.8 p値* － <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 プラセボ投与群例数 39 39 39 39 39 平均値±SD 31.8±11.3 -12.1±11.6 -15.5±11.1 -17.6±11.7 -8.0±9.7 p値* － <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001



用量調整期 Visit 5

二重盲検期Visit 6 教師評価

Wash-in期 Visit 2のトータルスコア Wash-in期からのトータルスコアの変化量

JNS001投与群例数 50 49 50 50 49 平均値±SD 29.7±12.7 -11.3±11.2 -13.1±11.3 -13.5±10.8 -12.6±10.5 p値* － <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 プラセボ投与群例数 39 38 39 39 39 平均値±SD 28.1±12.8 -8.4±8.1 -10.0±9.6 -11.7±8.6 -3.6±9.3 p値* － <0.0001 <0.0001 <0.0001 0.0218

*：対応のある t検定

Wash-in期のトータルスコアを共変量とした反復測定集団平均モデルを適用し，Wash-in期と各評価時期における FASの ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量の LS Meanを求めた。親評価の変化量の推移を表 2.7.3.2-24及び図 2.7.3.2-4に，教師評価の変化量の推移を表 2.7.3.2-25及び図 2.7.3.2-5に示す。

親評価及び教師評価において，ADHD RS-IV-Jのトータルスコアは両投与群ともに用量調整期Visit 3の評価から経時的に減少した。二重盲検期におけるWash-in期からの変化量は，親評価及び教師評価ともに JNS001投与群で用量調整期とほぼ同様であったのに対し，プラセボ投与群でいずれも変化量の著しい減少が認められた。二重盲検期におけるWash-in期からの変化量は，親評価において，JNS001投与群-15.6［-18.0，-13.3］（LS Mean［95%信頼区間］，以下同様），プラセボ投与群-7.9［-10.6，-5.3］であり，教師評価においては JNS001 投与群-12.4［-14.8，-9.9］，プラセボ投与群-4.0［-6.7，-1.2］であり，いずれも投与群間に有意差が認められた（t検定，いずれも p<0.0001）。ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量は，親評価及び教師評価においていずれも JNS001投与群の方がプラセボ投与群より有意に大きかった。Wash-in期のトータルスコアを共変量とした反復測定集団平均モデルを適用した結果は，主要評価変数における主要解析の結果と同様であった。

表 2.7.3.2-24. JNS001-JPN-03試験における親評価の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量の推移［FAS］

JNS001投与群プラセボ投与群評価時期 LS Mean 95%信頼区間 LS Mean 95%信頼区間

p値＊

用量調整期（Visit 3）

-12.3 （-14.6，-10.0） -12.1 （-14.7，-9.4） p=0.8980


-15.2 （-17.5，-12.8） -15.5 （-18.2，-12.9） p=0.8480


-17.5 （-19.8，-15.1） -17.5 （-20.2，-14.9） p=0.9687

二重盲検期（Visit 6）

-15.6 （-18.0，-13.3） -7.9 （-10.6，-5.3） p<0.0001

*：t検定

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


30

図 2.7.3.2-4. JNS001-JPN-03試験における親評価の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量の推移［FAS］

表 2.7.3.2-25. JNS001-JPN-03試験における教師評価の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量の推移［FAS］

JNS001投与群プラセボ投与群評価時期 LS Mean 95%信頼区間 LS Mean 95%信頼区間

p値*


-10.8 （-13.2，-8.3） -8.8 （-11.5，-6.0） p=0.2842


-12.8 （-15.3，-10.4） -10.4 （-13.2，-7.7） p=0.1952


-13.2 （-15.6，-10.8） -12.1 （-14.9，-9.4） p=0.5675


-12.4 （-14.8，-9.9） -4.0 （-6.7，-1.2） p<0.0001

*：t検定

-22

-20

-18

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

評価時期


JN S001投与群プラセボ投与群

Visit 3 Visit 4 Visit 5 Visit 6Visit 2

LS M ean 及び 95%信頼区間

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


31

図 2.7.3.2-5. JNS001-JPN-03試験における教師評価の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの

変化量の推移［FAS］

FASにおいて，親及び教師が評価した ADHD RS-IV-Jの不注意及び多動/衝動性サブスケールのスコア合計及びその変化量の投与群間比較を表 2.7.3.2-26に示す。

二重盲検期における親評価の不注意サブスケールのスコア合計の変化量（平均値±SD，以下同様）は，JNS001投与群 -8.6±6.0，プラセボ投与群 -4.6±5.1，教師評価の不注意サブスケールのスコア合計の変化量は，JNS001投与群 -6.0±5.8，プラセボ投与群 -2.1±4.9であり，いずれもプラセボ投与群に比して JNS001投与群で有意に大きかった（t検定，親評価：p=0.0012，教師評価：p=0.0011）。

また，二重盲検期における親評価の多動/衝動性サブスケールのスコア合計の変化量は，JNS001投与群 -7.0±5.9，プラセボ投与群 -3.4±5.5，教師評価の多動/衝動性サブスケールのスコア合計の変化量は，JNS001投与群 -6.6±5.7，プラセボ投与群 -1.5±4.9であり，不注意サブスケールと同様，プラセボ投与群に比べて JNS001投与群においてWash-in期からの減少量が有意に大きかった（t検定，親評価：p=0.0037，教師評価：p<0.0001）。

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

評価時期


JN S001投与群プラセボ投与群

Visit 2 Visit 3 Visit 4 Visit 5 Visit 6

LS M ean 及び 95%信頼区間

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


32

表 2.7.3.2-26. JNS001-JPN-03試験における ADHD RS-IV-Jのサブスケールのスコア合計及びその変化量の投与群間比較［FAS］

項目評価投与群時期例数平均値 SD p値＊ Wash-in期(①) 50 19.1 5.5 二重盲検期(②) 50 10.5 5.6

JNS001 投与群

変化量(②-①) 50 -8.6 6.0

Wash-in期(①) 39 17.6 5.8 二重盲検期(②) 39 13.0 6.2

0.0012

親評価

プラセボ投与群

変化量(②-①) 39 -4.6 5.1

Wash-in期(①) 50 16.3 6.3 二重盲検期(②) 49 10.4 6.3

JNS001 投与群

変化量(②-①) 49 -6.0 5.8

Wash-in期(①) 39 15.0 6.1 二重盲検期(②) 39 12.9 6.6

0.0011

不注意サブスケールの

スコア合計

教師評価


変化量(②-①) 39 -2.1 4.9

Wash-in期(①) 50 12.6 7.0 二重盲検期(②) 50 5.6 5.2

JNS001 投与群

変化量(②-①) 50 -7.0 5.9

Wash-in期(①) 39 14.3 6.6 二重盲検期(②) 39 10.8 6.7

0.0037

親評価


変化量(②-①) 39 -3.4 5.5

Wash-in期(①) 50 13.4 7.5 二重盲検期(②) 49 6.9 5.6

JNS001 投与群

変化量(②-①) 49 -6.6 5.7

Wash-in期(①) 39 13.0 7.9 二重盲検期(②) 39 11.6 7.8

<0.0001

多動/

衝動性サブスケールの

スコア合計

教師評価


変化量(②-①) 39 -1.5 4.9 ＊：t検定

追加解析として実施した，有効性の用量調整期解析対象集団における 1日用量別の ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量を評価時期に関係なく併合して集計した結果を表 2.7.3.2-27に示す。

18 mg/日は他の 1日用量に比べ，トータルスコアの変化量が小さかった。これは，表 2.7.3.2-17に示すとおり 18 mg/日は Visit 2～Visit 3において最も多かった 1日用量であることによると考えられた。実際に評価時期ごとにおける 1日用量別の ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量を集計したところ，1日用量と ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量に特記すべき事項は認められなかった（表 2.7.3.2-28）。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


33

表 2.7.3.2-27. JNS001-JPN-03試験における 1日用量別の ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量［有効性の用量調整期解析対象集団］

トータルスコアトータルスコアの変化量評価 1日用量データ数平均値 SD 平均値 SD

プラセボ 39 23.8 12.0 -8.0 9.7 18 mg/日 89 16.0 11.1 -11.5 9.3 27 mg/日 111 16.6 9.0 -16.8 9.4 36 mg/日 81 18.4 10.0 -16.4 12.4 45 mg/日 31 17.6 10.7 -16.4 10.7

親評価

54 mg/日 12 13.8 8.3 -13.9 12.5 プラセボ 39 24.5 13.6 -3.6 9.3 18 mg/日 88 18.1 12.2 -10.2 10.6 27 mg/日 110 18.6 10.7 -13.3 10.6 36 mg/日 80 17.2 10.6 -11.4 9.2 45 mg/日 31 15.9 10.3 -11.3 9.5

教師評価

54 mg/日 12 15.8 15.9 -14.6 12.5

表 2.7.3.2-28. JNS001-JPN-03試験の評価時期ごとにおける 1日用量別の ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量［有効性の用量調整期解析対象集団］

トータルスコアトータルスコアの変化量評価評価時期 1日用量データ数平均値 SD 平均値 SD

親評価用量調整期 18 mg/日 43 19.7 12.5 -9.6 8.8 Visit 3 27 mg/日 28 20.5 9.6 -16.4 8.9 36 mg/日 20 19.7 12.2 -11.6 12.9 45 mg/日 1 15.0 . -19.0 . 用量調整期 18 mg/日 20 13.3 7.5 -12.9 7.9 Visit 4 27 mg/日 34 18.4 9.1 -15.6 9.1 36 mg/日 25 19.1 8.8 -16.5 12.6 45 mg/日 10 12.7 10.2 -16.0 12.3 54 mg/日 2 16.5 9.2 -13.0 15.6 用量調整期 18 mg/日 16 11.8 8.4 -15.8 10.1 Visit 5 27 mg/日 32 12.7 7.3 -17.5 10.2 36 mg/日 22 16.6 9.6 -20.6 11.3 45 mg/日 13 18.3 9.3 -17.3 11.6 54 mg/日 8 14.3 9.3 -14.3 12.6 二重盲検期プラセボ 39 23.8 12.0 -8.0 9.7 Visit 6 18 mg/日 10 12.6 10.7 -9.8 11.2 27 mg/日 17 14.1 7.6 -18.8 9.7 36 mg/日 14 18.4 10.0 -16.6 11.7 45 mg/日 7 23.6 12.5 -14.9 8.4 54 mg/日 2 9.0 2.8 -13.5 19.1 教師評価用量調整期 18 mg/日 42 21.4 13.5 -9.0 11.3 Visit 3 27 mg/日 27 20.4 9.5 -13.0 10.1 36 mg/日 20 13.1 10.3 -9.9 7.6 45 mg/日 1 24.0 . -16.0 . 用量調整期 18 mg/日 20 14.8 11.4 -9.8 10.6 Visit 4 27 mg/日 34 20.4 11.2 -13.6 11.3 36 mg/日 25 19.1 11.3 -12.2 10.3 45 mg/日 10 13.7 10.7 -6.8 5.6 54 mg/日 2 4.0 5.7 -18.5 19.1 用量調整期 18 mg/日 16 16.2 8.1 -13.6 8.8 Visit 5 27 mg/日 32 15.9 10.4 -13.2 10.6 36 mg/日 22 18.9 10.9 -11.4 8.6 45 mg/日 13 15.6 10.6 -12.8 11.6 54 mg/日 8 15.1 13.5 -14.0 10.7 二重盲検期プラセボ 39 24.5 13.6 -3.6 9.3 Visit 6 18 mg/日 10 13.9 10.9 -11.2 10.0 27 mg/日 17 17.2 11.3 -13.2 10.9 36 mg/日 13 17.2 7.8 -12.1 11.1 45 mg/日 7 18.6 10.2 -14.1 9.0 54 mg/日 2 30.5 27.6 -13.0 22.6

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


34

2. GA

有効性の用量調整期解析対象集団における用量調整期 Visit 5の被験患児の行動に関する親及び教師の評価を表 2.7.3.2-29に，FASにおける二重盲検期の被験患児の行動に関する親及び教師の評価を表 2.7.3.2-30に示す。

用量調整期 Visit 5において，JNS001 服薬期間中の患児の行動について，親の 57.6%（53/92例）及び教師の 38.0%（35/92例）が「良い」，親の 22.8%（21/92例）及び教師の 6.5%（6/92例）が「とても良い」と評価した。「良い」以上と評価した割合は，親が 80.4%（74/92例），教師が 44.6%（41/92例）であった。

二重盲検期において，治験薬服薬期間中の患児の行動について，プラセボ投与群で親の 28.2%（11/39例）及び教師の 15.4%（6/39例）が「良い」と評価したのに対し，JNS001投与群で親の40.0%（20/50例）及び教師の 28.0%（14/50例）が「良い」と評価した。プラセボ投与群で「とても良い」と評価した親はいなかったのに対して，JNS001投与群で親の 16.0%（8/50例）が「とても良い」と評価した。また，「良くない」と評価した親及び教師の割合はいずれも JNS001投与群に比してプラセボ投与群でより多かった（それぞれ 16.0%対 59.0%，18.0%対 51.3%）。「良い」以上と評価した割合は，JNS001投与群で親の 56.0%（28/50例），教師の 30.0%（15/50例），プラセボ投与群で親の 28.2%（11/39例），教師の 20.5%（8/39例）であった。親評価及び教師評価のいずれも有意差が認められた（Wilcoxon順位和検定，親評価 p<0.0001，教師評価p=0.0106）。

表 2.7.3.2-29. JNS001-JPN-03試験における GA［有効性の用量調整期解析対象集団］用量調整期(Visit 5) とても

良い良いどちらともいえない

良くない判定不能

「良い」以上その他計

例数 21 53 16 2 . 74 18 92 親評価 JNS001 投与群 (%) (22.8) (57.6) (17.4) (2.2) . (80.4) (19.6) (100.0)

例数 6 35 38 12 1 41 51 92 教師評価 JNS001 投与群 (%) (6.5) (38.0) (41.3) (13.0) (1.1) (44.6) (55.4) (100.0)

表 2.7.3.2-30. JNS001-JPN-03試験における GA［FAS］二重盲検期(Visit 6) とても

良い良いどちらともいえない

良くない

判定不能

p値* 「良い」以上その他計

例数 8 20 14 8 . 28 22 50 JNS001 投与群 (%) (16.0) (40.0) (28.0) (16.0) . (56.0) (44.0) (100.0)

例数 . 11 5 23 . 11 28 39

親評価プラセボ

投与群 (%) . (28.2) (12.8) (59.0) .

<0.0001

(28.2) (71.8) (100.0)例数 1 14 25 9 1 15 35 50 JNS001

投与群 (%) (2.0) (28.0) (50.0) (18.0) (2.0) (30.0) (70.0) (100.0)例数 2 6 11 20 . 8 31 39

教師評価

プラセボ投与群 (%) (5.1) (15.4) (28.2) (51.3) .

0.0106

(20.5) (79.5) (100.0)＊：Wilcoxon順位和検定

3. CGI

有効性の用量調整期解析対象集団における用量調整期 Visit 5の被験患児の行動に関する医師の評価を表 2.7.3.2-31に，FASにおける二重盲検期の被験患児の行動に関する医師の評価を表 2.7.3.2-32に示す。

用量調整期 Visit 5において，JNS001 服薬期間中の患児の行動について，医師の 50.0%（46/92例）が「中等度改善」，23.9%（22/92例）が「著明改善」と評価した。「中等度改善」以上と評価した割合は 73.9%（68/92例）であった。

二重盲検期において，治験薬服薬期間中の患児の行動について，プラセボ投与群で医師の7.7%（3/39例）が「中等度改善」，5.1%（2/39例）が「著明改善」と評価したのに対し，JNS001投与群では医師の 38.0%（19/50例）が「中等度改善」，20.0%（10/50例）が「著明改

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


35

善」と評価した。「中等度改善」以上と評価した割合は，JNS001投与群で 58.0%（29/50例），プラセボ投与群で 12.8%（5/39例）であった。医師評価において有意差が認められた（Wilcoxon順位和検定，p<0.0001）。

表 2.7.3.2-31. JNS001-JPN-03試験における CGI［有効性の用量調整期解析対象集団］用量調整期(Visit 5) 著明改善中等度

改善軽度改善不変軽度悪化中等度

悪化著明悪化判定不能計

例数 22 46 21 3 . . . . 92 JNS001 投与群 (%) (23.9) (50.0) (22.8) (3.3) . . . . (100.0)

表 2.7.3.2-32. JNS001-JPN-03試験における CGI［FAS］二重盲検期(Visit 6) 著明

改善中等度改善

軽度改善不変軽度

悪化中等度悪化

著明悪化

判定不能計 p値*

例数 10 19 11 8 . 1 . 1 50 JNS001 投与群 (%) (20.0) (38.0) (22.0) (16.0) . (2.0) . (2.0) (100.0)

例数 2 3 12 15 2 1 4 . 39 プラセボ投与群 (%) (5.1) (7.7) (30.8) (38.5) (5.1) (2.6) (10.3) . (100.0)

<0.0001

＊：Wilcoxon順位和検定

4. PSQ

有効性の用量調整期解析対象集団における用量調整期 Visit 5の親満足度に関する評価を表 2.7.3.2-33に，FASにおける二重盲検期の親満足度に関する評価を表 2.7.3.2-34に示す。

用量調整期 Visit 5において，質問①「総合的に判断して，あなたは今回お子さんがこの 1週間に服薬した治験薬について，どのように思われましたか。」に対し，親の 50.0%（46/92例）が「満足した」，16.3%（15/92例）が「大変満足した」と回答した。「満足した」以上の割合は66.3%（61/92例）であった。質問②「総合的に判断して，あなたは今回お子さんがこの 1週間に服薬した治験薬が，お子さんの AD/HD治療に対して有益であると思いましたか。」に対し，親の 51.1%（47/92例）が「有益である」，30.4%（28/92例）が「大変有益である」と回答した。「有益である」以上の割合は 81.5%（75/92例）であった。質問③「あなたは今回お子さんがこの 1週間に服薬した治験薬を，同様の症状を呈する他の AD/HDのお子さん（又はその親や保護者）に対して，推奨できますか。」に対し，親の 82.6%（76/92例）が「はい」と回答した。

一方，二重盲検期において，治験薬服薬期間中の親満足度について，質問①についてプラセボ投与群で 10.3%（4/39例）が「満足した」と回答したのに対し，JNS001投与群で 46.0%（23/50例）が「満足した」，4.0%（2/50例）が「大変満足した」と回答した。質問②についてプラセボ投与群で 12.8%（5/39例）が「有益である」と回答したのに対し，JNS001投与群で 38.0%（19/50例）が「有益である」，24.0%（12/50例）が「大変有益である」と回答した。質問③に対し JNS001投与群で 62.0%（31/50例），プラセボ投与群で 23.1%（9/39例）が「はい」と回答した。質問①～③においていずれも有意差が認められ（Wilcoxon順位和検定，いずれもp<0.0001），JNS001投与群における親満足度はプラセボ投与群に比べ有意に高かった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


36

表 2.7.3.2-33. JNS001-JPN-03試験における PSQ［有効性の用量調整期解析対象集団］質問① 総合的に判断して，あなたは今回お子さんがこの 1週間に服薬した治験薬について，どのように思われましたか。用量調整期（Visit 5）

大変満足した

満足した

やや満足した

やや失望した失望した

大変失望した


その他「やや満足した」以上その他計

例数 15 46 24 6 1 . 61 31 85 7 92 JNS001投与群 (%) (16.3) (50.0) (26.1) (6.5) (1.1) . (66.3) (33.7) (92.4) (7.6) (100.0)

質問② 総合的に判断して，あなたは今回お子さんがこの 1週間に服薬した治験薬が，お子さんの AD/HD 治療に対して有益であると思いましたか。


大変有益である

有益である

やや有益である



例数 28 47 15 2 75 17 92 JNS001 投与群 (%) (30.4) (51.1) (16.3) (2.2) (81.5) (18.5) (100.0)

質問③ あなたは今回お子さんがこの 1週間に服薬した治験薬を，同様の症状を呈する他の AD/HD のお子さん（又はその親や保護者）に対して，推奨できますか。用量調整期（Visit 5）はいわからないいいえはいその他計

例数 76 15 1 76 16 92 JNS001 投与群 (%) (82.6) (16.3) (1.1) (82.6) (17.4) (100.0)

表 2.7.3.2-34. JNS001-JPN-03試験における PSQ［FAS］質問① 総合的に判断して，あなたは今回お子さんがこの 1週間に服薬した治験薬について，どのように思われましたか。二重盲検期（Visit 6）

大変満足した

満足した

やや満足した

やや失望した

失望した

大変失望した


その他「やや満足した」以上その他計

例数 2 23 14 5 4 2 25 25 39 11 50 JNS001 投与群 (%) (4.0) (46.0) (28.0) (10.0) (8.0) (4.0) (50.0) (50.0) (78.0) (22.0) (100.0)

例数 . 4 9 7 12 7 4 35 13 26 39 プラセボ投与群 (%) . (10.3) (23.1) (17.9) (30.8) (17.9) (10.3) (89.7) (33.3) (66.7) (100.0)

質問② 総合的に判断して，あなたは今回お子さんがこの 1週間に服薬した治験薬が，お子さんの AD/HD 治療に対して有益であると思いましたか。


大変有益である

有益である

やや有益である



例数 12 19 10 9 31 19 50 JNS001 投与群 (%) (24.0) (38.0) (20.0) (18.0) (62.0) (38.0) (100.0)

例数 . 5 13 21 5 34 39 プラセボ投与群 (%) . (12.8) (33.3) (53.8) (12.8) (87.2) (100.0)

質問③ あなたは今回お子さんがこの 1週間服薬した治験薬を，同様の症状を呈する他の AD/HD のお子さん（又はその親や保護者）に対して，推奨できますか。二重盲検期（Visit 6）はいわからないいいえはいその他計

例数 31 8 11 31 19 50 JNS001 投与群 (%) (62.0) (16.0) (22.0) (62.0) (38.0) (100.0)

例数 9 4 26 9 30 39 プラセボ投与群 (%) (23.1) (10.3) (66.7) (23.1) (76.9) (100.0)

3） JNS001-JPN-04試験【評価資料 5.3.5.2.5】


① 目的

JNS001-JPN-02試験あるいは JNS001-JPN-03試験を完了した AD/HD患児を対象に JNS001を長期経口投与したときの安全性及び有効性を検討する。

② デザイン

多施設共同，可変用量（増量･減量可能），非盲検

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


37

③ 対象患者

JNS001-JPN-02試験又は JNS001-JPN-03試験を完了した AD/HD患児（選択基準・除外基準は2.7.6.17参照）

④ 治験方法

(i) 投与方法

1. 用量

a. 試験期Ⅰ開始時

JNS001-JPN-03試験からの移行例：JNS001-JPN-03試験の二重盲検期に服薬した 1日用量（ただし，安全性上やむを得ない理由がある場合には，JNS001-JPN-03試験の二重盲検期の 1日用量からの減量を可とする）。

JNS001-JPN-02試験からの移行例： JNS001-JPN-02試験終了時及び本治験開始前の薬物療法の内容を考慮して，治験責任医師又は治験分担医師は，18 mg，27 mg，36 mg，45 mg，54 mgの用量から適切な 1日用量を選択する（ただし，JNS001-JPN-02試験終了時からの増量は 18 mg/日まで）。

b. 試験期Ⅰ開始後及び試験期Ⅱ移行後

規定の各来院時に，有効性（ADHD RS-IV-J［親評価］等）及び忍容性を考慮して投与量の増量・減量を行うか，若しくは治験を中止する。

2. 投与方法【共通】

治験薬は，必ず 1日 1回朝（遅くとも朝 9時までに服薬が望ましい），食後又は食前に水などの飲み物と一緒に，かんだり砕いたり分割したり溶解せずにそのまま経口投与し，登校しない日の服薬は，親又は保護者，患児本人と相談の上，必要に応じて服薬を休止した。また，薬物療法継続の必要性を検討するため，試験期Ⅰでは，休薬期間（2週間程度）と休薬期間後の来院日（規定外）を設定することを可とし，試験期Ⅱでは，休薬期間（2週間程度）と休薬期間後の来院日（規定外）を設定し，離脱可能かどうか Clinical Global Impression-Severity（CGI-S，以下同様）を用いて判断した｡

(ii) 投与期間試験期Ⅰ：12ヵ月

試験期Ⅱ：最長で本治験の治験実施期間最終日の 30日前まで

⑤ 評価項目


【試験期Ⅰ】


ADHD RS-IV-J家庭版［親評価］のトータルスコアの治験開始時と最終評価時におけるスコアの変化量

なお，治験開始時は，JNS001-JPN-02 試験からの移行例の場合が本治験の適格性確認期（0M），JNS001-JPN-03試験からの移行例の場合が JNS001-JPN-03試験のWash-in期とした。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


38


a. 以下項目の治験開始時と最終評価時におけるスコアの変化量

· ADHD RS-IV-J家庭版［親評価］の不注意サブスケール及び多動/衝動性サブスケールのスコア合計

· ADHD RS-IV-J学校版［教師評価］のトータルスコア，不注意サブスケール及び多動/衝動性サブスケールのスコア合計

b. 以下項目の各評価時点におけるスコアの変化量

· ADHD RS-IV-J家庭版［親評価］のトータルスコア，不注意サブスケール及び多動/衝動性サブスケールのスコア合計

· ADHD RS-IV-J学校版［教師評価］のトータルスコア，不注意サブスケール及び多動/衝動性サブスケールのスコア合計

c. 以下項目の各評価時点及び最終評価時点における評価

· GA［親評価，教師評価］

· CGI［医師評価］


【試験期Ⅱ】

以下項目の各評価時点における評価

· ADHD RS-IV-J家庭版［親評価］

· GA［親評価］

· CGI-S［医師評価］


(ii) 統計手法【試験期Ⅰ】


主要解析として，FASにおいて，治験開始時，最終評価時の両時点におけるスコア及びその変化量（「最終評価時」－「治験開始時」）の記述統計量を算出するとともに，差の統計学的有意性を対応のある t検定を用いて検討した。

副次解析として，FASにおける各種部分集団及び PPSに対して上述の主要解析に準じた解析を行った。


治験開始時と最終評価時におけるスコアについては，両時点及び差の記述統計量を算出するとともに，対応のある t検定を用いて差の統計学的有意性を検討した。各評価時点におけるスコア及びその変化量については，各時点の記述統計量を算出するとともに，反復測定集団平均モデルをあてはめて詳細を検討した。GA，CGI，PSQについては度数集計を行った。

【試験期Ⅱ】

1. ADHD RS-IV-J家庭版［親評価］

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


39

ADHD RS-IV-J家庭版の治験開始時と最終評価時におけるスコアについては，両時点及び差の記述統計量を算出するとともに，対応のある t検定を用いて差の統計学的有意性を検討した。各評価時点におけるスコア及びその変化量については，各時点の記述統計量を算出するとともに，反復測定集団平均モデルをあてはめて詳細を検討した。

2. GA，CGI-S，PSQ

度数集計を行った。

(iii) 目標症例数目標症例数：設定せず。

設定の根拠：本治験の対象患児は，JNS001-JPN-02試験又は JNS001-JPN-03試験を完了し，かつ本治験への参加に同意する患児であるため特に設定しなかった。

b) 結果


被験患児の内訳を図 2.7.3.2-6に，試験期Ⅱ完了例及び中止例の服薬経過月数ごとの内訳を表 2.7.3.2-35に，中止時期及び中止理由を表 2.7.3.2-36に示す。

本治験への参加に際して代諾者の同意を取得した被験患児 100例のうち，先行して実施された国内第Ⅱ相試験（JNS001-JPN-02試験）の完了例 14例及び JNS001のランダム化プラセボ比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の完了例 85例，合計 99例が本治験の試験期Ⅰに登録された。代諾者同意取得後に不適格が判明した JNS001-JPN-03試験完了例の 1例は，本治験登録前に中止された。99例中 19例は有害事象発現及び代諾者又は被験患児が中止を希望等の理由により治験中止となり，80例が試験期Ⅰを完了した。

試験期Ⅱの代諾者同意取得例 69例のうち 69例すべての被験患児（JNS001-JPN-02試験の完了例 9例及び JNS001-JPN-03試験の完了例 60例）が，本治験の試験期Ⅱに登録された。69例中 11例が代諾者又は被験患児が中止を希望，薬物治療の継続不要及び有害事象により治験中止となり，58例が試験期Ⅱを完了した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


40


表 2.7.3.2-35. JNS001-JPN-04試験における試験期Ⅱ完了例及び中止例の服薬経過月数ごとの内訳

試験期Ⅱ完了（例数）試験期Ⅱ中止（例数）服薬開始から経過した月数

JPN-02試験から移行




13M 1 0 1 2 0 2 14M 1 1 0 0 0 0 15M 2 1 1 1 0 1 16M 3 1 2 0 0 0 17M 9 0 9 0 0 0 18M 11 1 10 6 0 6 19M 3 0 3 1 0 1 20M 15 2 13 1 0 1 21M 9 2 7 0 0 0 22M 3 1 2 0 0 0 23M 1 0 1 0 0 0 合計 58 9 49 11 0 11

M：ヵ月 JPN-02：JNS001-JPN-02 JPN-03：JNS001-JPN-03 本治験実施期間は 2006年 8月 31日までと規定しており，治験実施期間終了を見据えて同日以前に各被験患児の試験期Ⅱは完了した。したがって，試験期Ⅱ完了時における服薬開始から経過した月数は被験患児ごとで異なる。

試験期Ⅰ登録：99例 JPN-02試験から移行：14例 JPN-03試験から移行：85例

JPN-02試験完了： 25例

JPN-03試験完了：90例

移行せず： 11例

代諾者同意取得： 100例

移行せず： 4例

試験期Ⅰ完了：80例 JPN-02試験から移行：11例 JPN-03試験から移行：69例

試験期Ⅱ完了：58例 JPN-02試験から移行：9例

JPN-03試験から移行：49例服薬経過月数の内訳：表 2.7.3.2-35参照

JPN-02：JNS001-JPN-02JPN-03：JNS001-JPN-03

試験期Ⅱ登録：69例 JPN-02試験から移行：9例 JPN-03試験から移行：60例

試験期Ⅱ代諾者同意取得： 69例

登録前中止：1例（JPN-03試験からの移行例）

理由：不適格判明

試験期Ⅰ中止：19例 JPN-02試験から移行：3例 JPN-03試験から移行：16例理由：表 2.7.3.2-36 参照

試験期Ⅱ中止：11例 JPN-02試験から移行：0例

JPN-03試験から移行：11例服薬経過月数の内訳：表 2.7.3.2-35参照

理由：表 2.7.3.2-36参照

試験期Ⅱへ移行せず：11例 JPN-02試験から移行：2例 JPN-03試験から移行：9例

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


41

表 2.7.3.2-36. JNS001-JPN-04試験における中止時期及び中止理由試験期Ⅰ 試験期Ⅱ

内訳 2M 3M 4M 5M 6M 7M 10M 11M 計 13M 15M 18M 19M 20M 計

中止した被験患児 2 3 3 1 5 2 1 2 19 2 1 6 1 1 11不適格判明 2 1 3 代諾者又は被験患児が中止を希望 2 1 1 4 1 1 5 1 8有害事象 11 22,3 24 15 6 16 1同一治験実施医療機関での治験継続不可能 2 2 検査又は調査不可 1 1 対象疾患又は併存障害の悪化 1 1 同意の撤回 1 1

中止理由

薬物治療の継続不要 1 1 1 1 2M：ヵ月 1：自律神経失調［被験者識別コード 16-101L］ 2：チック［被験者識別コード 5-102L］ 3：頭痛，食欲不振［被験者識別コード 19-104L］ 4：チック［被験者識別コード 13-103L，22-101L］ 5：食欲不振，初期不眠症［被験者識別コード 6-105L］ 6：心電図 QT補正間隔延長［被験者識別コード 13-101L］

試験期Ⅰ及び試験期Ⅱの各評価時期における JNS001の投与量の分類集計を表 2.7.3.2-37及び表 2.7.3.2-38に示す。

本治験では，JNS001-JPN-03試験からの移行例は，二重盲検期に服薬した 1日用量又はそれ以下の 1日用量から投与開始し，JNS001-JPN-02試験からの移行例は，JNS001-JPN-02試験終了時及び本治験開始時の薬物療法の内容を考慮し，18，27，36，45又は 54 mg/日のいずれかの用量を選択し投与開始した。

試験期Ⅰである服薬開始 12ヵ月後において，1日投与量別でみた被験患児の割合は，18 mg/日で 27.5%（22/80例），27 mg/日で 23.8%（19/80例），36 mg/日で 25.0%（20/80例），45 mg/日で 13.8%（11/80例），54 mg/日で 10.0%（8/80例）であった。

試験期Ⅱである服薬開始 19～24ヵ月後において，1日投与量別でみた被験患児の割合は，18 mg/日で 27.3%（9/33例），27 mg/日で 27.3%（9/33例），36 mg/日で 21.2%（7/33例），45 mg/日で 6.1%（2/33例），54 mg/日で 18.2%（6/33例）であった。

表 2.7.3.2-37. JNS001-JPN-04試験（試験期Ⅰ）の各評価時期における JNS001投与量の分類集計［安全性解析対象集団］

1日投与量 18 mg 27 mg 36 mg 45 mg 54 mg 評価時期

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 計

1M 25 (25.3) 31 (31.3) 24 (24.2) 11 (11.1) 8 (8.1) 99 2M 21 (21.2) 32 (32.3) 26 (26.3) 12 (12.1) 8 (8.1) 99 3M 23 (23.7) 27 (27.8) 22 (22.7) 18 (18.6) 7 (7.2) 97 4M 21 (22.3) 26 (27.7) 27 (28.7) 12 (12.8) 8 (8.5) 94 5M 20 (22.0) 27 (29.7) 26 (28.6) 11 (12.1) 7 (7.7) 91 6M 22 (24.4) 25 (27.8) 25 (27.8) 11 (12.2) 7 (7.8) 90 7M 20 (23.5) 22 (25.9) 24 (28.2) 12 (14.1) 7 (8.2) 85 8M 19 (22.9) 23 (27.7) 24 (28.9) 9 (10.8) 8 (9.6) 83 9M 19 (22.9) 22 (26.5) 24 (28.9) 10 (12.0) 8 (9.6) 83 10M 18 (22.0) 22 (26.8) 22 (26.8) 12 (14.6) 8 (9.8) 82 11M 20 (24.4) 20 (24.4) 23 (28.0) 11 (13.4) 8 (9.8) 82 12M 22 (27.5) 19 (23.8) 20 (25.0) 11 (13.8) 8 (10.0) 80

M：服薬開始から経過した月数 JNS001-JPN-03試験からの移行例での 1M投与量は JNS001-JPN-03試験の二重盲検期（JNS001投与群，プラセボ投与群ともVisit 5-Visit 6）に処方された用量とした

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


42

表 2.7.3.2-38. JNS001-JPN-04試験（試験期Ⅱ）の各評価時期における JNS001投与量の分類集計［安全性解析対象集団］

1日投与量 18 mg 27 mg 36 mg 45 mg 54 mg 評価時期

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 計

1M 18 (26.1) 19 (27.5) 17 (24.6) 7 (10.1) 8 (11.6) 69 2M 15 (21.7) 20 (29.0) 18 (26.1) 8 (11.6) 8 (11.6) 69 3M 16 (23.2) 18 (26.1) 18 (26.1) 10 (14.5) 7 (10.1) 69 4M 17 (24.6) 16 (23.2) 20 (29.0) 8 (11.6) 8 (11.6) 69 5M 17 (24.6) 17 (24.6) 20 (29.0) 8 (11.6) 7 (10.1) 69 6M 19 (27.5) 15 (21.7) 20 (29.0) 8 (11.6) 7 (10.1) 69 7M 18 (26.1) 16 (23.2) 17 (24.6) 11 (15.9) 7 (10.1) 69 8M 18 (26.1) 17 (24.6) 18 (26.1) 8 (11.6) 8 (11.6) 69 9M 18 (26.1) 15 (21.7) 19 (27.5) 9 (13.0) 8 (11.6) 69 10M 17 (25.0) 15 (22.1) 18 (26.5) 10 (14.7) 8 (11.8) 68 11M 19 (27.5) 14 (20.3) 18 (26.1) 10 (14.5) 8 (11.6) 69 12M 21 (30.4) 13 (18.8) 17 (24.6) 10 (14.5) 8 (11.6) 69

13～18M 19 (27.5) 15 (21.7) 15 (21.7) 7 (10.1) 13 (18.8) 69 19～24M 9 (27.3) 9 (27.3) 7 (21.2) 2 (6.1) 6 (18.2) 33

M：服薬開始から経過した月数 JNS001-JPN-03試験からの移行例での 1M投与量は JNS001-JPN-03試験の二重盲検期（JNS001投与群，プラセボ投与群とも Visit 5-Visit 6）に処方された用量とした

試験期Ⅰ及び試験期Ⅱにおける FAS及び PPSの主な人口統計学的及びその他の基準値の特性を表 2.7.3.2-39～表 2.7.3.2-42に示す。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


43

表 2.7.3.2-39. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰにおける主な人口統計学的及びその他の基準値の特性［FAS，PPS］

FAS (99例) PPS (88例) 項目

例数 % 例数 % 年齢（同意取得時） 6～8歳 30 30.3 29 33.0 9～11歳 51 51.5 43 48.9 12～13歳 18 18.2 16 18.2 平均値±SD（歳） 9.5±1.8 9.4±1.8 中央値 [最小値～最大値]（歳） 10 [6～13] 9 [6～13] 性別男児 95 96.0 84 95.5 女児 4 4.0 4 4.5 体重 10～<20 kg 3 3.0 3 3.4 20～<30 kg 34 34.3 32 36.4 30～<40 kg 40 40.4 34 38.6 40～<50 kg 13 13.1 12 13.6 50～<60 kg 5 5.1 4 4.5 60～<70 kg 3 3.0 2 2.3 70～<80 kg 1 1.0 1 1.1 平均値±SD（kg） 34.1±10.73 33.73±10.52 中央値 [最小値～最大値]（kg） 31.5 [18.7～74.5] 31.1 [18.7～74.5] 診断時期～同意取得～0.5年（～182日） 27 27.3 24 27.3 0.5<～1年（183～365日） 15 15.2 12 13.6 1<～2年（366～730日） 21 21.2 18 20.5 2<～3年（731～1095日） 17 17.2 16 18.2 3<～4年（1096～1461日） 10 10.1 9 10.2 4<～5年（1462～1826日） 6 6.1 6 6.8 5<～6年（1827～2191日） 2 2.0 2 2.3 6<～7年（2192～2556日） 1 1.0 1 1.1 診断名（DSM-Ⅳサブタイプ）不注意優勢型 35 35.4 32 36.4 多動性－衝動性優勢型 4 4.0 3 3.4 混合型 60 60.6 53 60.2 重要な併存障害（精神神経系疾患）なし 59 59.6 52 59.1 あり 40 40.4 36 40.9 重要な併存障害以外の合併症なし 47 47.5 40 45.5 あり 52 52.5 48 54.5 AD/HDに対する薬物治療治療なし（新鮮例） 11 11.1 9 10.2 MPH切替例 86 86.9 78 88.6 他剤切替例 1 1.0 0 0.0 MPH＋他剤切替例 1 1.0 1 1.1 人口統計学的及びその他の基準値には治験開始時のものを使用した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


44

表 2.7.3.2-40. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅱにおける主な人口統計学的及びその他の基準値の特性［FAS，PPS］

FAS (69例) PPS (62例) 項目

例数 % 例数 % 年齢（試験期Ⅱ同意取得時） 6～8歳 12 17.4 11 17.7 9～11歳 39 56.5 34 54.8 12～14歳 18 26.1 17 27.4 平均値±SD（歳） 10.3±1.8 10.3±1.9 中央値 [最小値～最大値]（歳） 10 [7～14] 10 [7～14] 性別男児 66 95.7 59 95.2 女児 3 4.3 3 4.8 体重 10～<20 kg 2 2.9 2 3.2 20～<30 kg 22 31.9 21 33.9 30～<40 kg 28 40.6 23 37.1 40～<50 kg 12 17.4 11 17.7 50～<60 kg 3 4.3 3 4.8 60～<70 kg 1 1.4 1 1.6 70～<80 kg 1 1.4 1 1.6 平均値±SD（kg） 34.42±10.55 34.39±10.92 中央値 [最小値～最大値]（kg） 32.9 [19.4～74.5] 31.35 [19.4～74.5] 診断時期～同意取得～0.5年（～182日） 17 24.6 14 22.6 0.5<～1年（183～365日） 12 17.4 11 17.7 1<～2年（366～730日） 13 18.8 12 19.4 2<～3年（731～1095日） 14 20.3 13 21.0 3<～4年（1096～1461日） 6 8.7 5 8.1 4<～5年（1462～1826日） 5 7.2 5 8.1 5<～6年（1827～2191日） 1 1.4 1 1.6 6<～7年（2192～2556日） 1 1.4 1 1.6 診断名（DSM-Ⅳサブタイプ）不注意優勢型 24 34.8 23 37.1 多動性－衝動性優勢型 4 5.8 3 4.8 混合型 41 59.4 36 58.1 重要な併存障害（精神神経系疾患）なし 43 62.3 39 62.9 あり 26 37.7 23 37.1 重要な併存障害以外の合併症なし 35 50.7 31 50.0 あり 34 49.3 31 50.0 AD/HDに対する薬物治療治療なし（新鮮例） 7 10.1 6 9.7 MPH切替例 60 87.0 55 88.7 他剤切替例 1 1.4 0 0.0 MPH＋他剤切替例 1 1.4 1 1.6 年齢は試験期Ⅱ同意取得時のものであり，他の項目には治験開始時のものを使用した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


45

表 2.7.3.2-41. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰにおける有効性評価項目の基準値の特性［FAS，PPS］

項目 FAS (99例) PPS (88例) トータルスコア平均値±SD 31.2±11.4 31.1±10.6 中央値 [最小値～最大値] 33 [3～54] 32 [8～53] 不注意サブスケールスコア合計平均値±SD 18.1±5.7 18.1±5.1 中央値 [最小値～最大値] 19 [2～27] 19 [5～27] 多動/衝動性サブスケールスコア合計平均値±SD 13.1±7 12.9±6.8

ADHD RS-IV-J［親評価］

中央値 [最小値～最大値] 14 [0～27] 13 [0～27] 項目 FAS (97例) PPS (86例)

トータルスコア平均値±SD 28.1±12.9 27.5±13.1 中央値 [最小値～最大値] 28 [0～51] 28 [0～51] 不注意サブスケールスコア合計平均値±SD 15.3±6.3 14.9±6.5 中央値 [最小値～最大値] 16 [0～26] 15 [0～26] 多動/衝動性サブスケールスコア合計平均値±SD 12.8±7.7 12.6±7.8

ADHD RS-IV-J［教師評価］

中央値 [最小値～最大値] 12 [0～26] 12 [0～26] 有効性評価項目の基準値には治験開始時のものを使用

表 2.7.3.2-42. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅱにおける有効性評価項目の基準値の特性［FAS，PPS］

項目 FAS (69例) PPS (62例) トータルスコア平均値±SD 30.5±11.2 30.5±10.7 中央値 [最小値～最大値] 32 [5～52] 31.5 [8～52] 不注意サブスケールスコア合計平均値±SD 17.7±5.7 17.8±5.4 中央値 [最小値～最大値] 19 [5～26] 19 [5～26] 多動/衝動性サブスケールスコア合計平均値±SD 12.8±6.8 12.7±6.7

ADHD RS-IV-J［親評価］

中央値 [最小値～最大値] 13 [0～27] 13 [0～27] 項目 FAS (67例) PPS (60例)

トータルスコア平均値±SD 27.1±13 27±13.3 中央値 [最小値～最大値] 28 [0～49] 28.5 [0～49] 不注意サブスケールスコア合計平均値±SD 14.8±6.5 14.6±6.7 中央値 [最小値～最大値] 15 [0～26] 15 [0～26] 多動/衝動性サブスケールスコア合計平均値±SD 12.3±7.7 12.4±7.8

ADHD RS-IV-J［教師評価］

中央値 [最小値～最大値] 12 [0～26] 12 [0～26] 有効性評価項目の基準値には治験開始時のものを使用

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


46


【試験期Ⅰ】


FASにおける ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコア及びその変化量を集計した結果を表 2.7.3.2-43に示す。

FASにおいて，治験開始時に対する最終評価時の ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコアの変化量（平均値±SD，以下同様）は -16.8±12.4であり，治験開始時に比べて有意に減少しており，最終評価時において AD/HD患児の症状の改善が認められた（対応のある t検定，p<0.0001）。

また，上記の解析を PPSを対象に実施したところ，同様の結果を得た。

表 2.7.3.2-43. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰにおける ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコアの変化量（最終評価時－治験開始時）［FAS］

項目例数平均値 SD p値＊治験開始時(①) 99 31.2 11.4 －最終評価時(②) 99 14.4 10.2 －親評価変化量(②-①) 99 -16.8 12.4 <0.0001

＊：対応のある t検定

(ii) 副次評価変数1. ADHD RS-IV-J［親評価］

FASにおける ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコア及びその変化量の経時推移を表 2.7.3.2-44に示す。

FASにおける ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコアは，服薬開始 1ヵ月後で 19.3±11.1であり，治験開始時の 31.2±11.4に比べて-11.9±11.4減少し，服薬開始 12ヵ月後の評価で12.8±8.4であり，治験開始時と比べて-17.9±12.5減少した。

表 2.7.3.2-44. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰにおける ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコア及び変化量の推移［FAS］

項目スコア変化量 a 評価時期例数平均値 SD 例数平均値 SD

0Mb 99 31.2 11.4 0 －－ 1M 99 19.3 11.1 99 -11.9 11.4 2M 98 15.7 8.7 98 -15.7 11.6 3M 94 14.8 9.0 94 -16.8 10.7 4M 92 13.8 8.2 92 -17.0 11.0 5M 88 13.4 8.2 88 -17.4 11.2 6M 88 13.4 9.0 88 -17.7 11.3 7M 84 13.7 8.5 84 -17.2 11.8 8M 81 13.1 8.1 81 -17.9 11.6 9M 81 13.4 8.6 81 -17.2 11.6

10M 80 14.2 9.8 80 -17.1 11.9 11M 81 13.4 8.8 81 -17.3 12.8

親評価

12M 80 12.8 8.4 80 -17.9 12.5 M：服薬開始から経過した月数 a：各評価時期（1～12M）のスコアと治験開始時（0M）のスコアとの差 b：治験開始時であり，JNS001-JPN-02試験からの移行例では本治験の適格性確認期（0M）， JNS001-JPN-03試験からの移行例では同試験のWash-in期と事前に規定した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


47

治験開始時のスコアを共変量とした反復測定集団平均モデルを適用し，各評価時期におけるADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコアの変化量の LS Meanを表 2.7.3.2-45及び図 2.7.3.2-7に示す。

反復測定集団平均モデルを適用した変化量の LS Meanにおいて，服薬開始 1ヵ月後の評価から12ヵ月後までの全評価時期において有意な減少が認められ（Dunnett多重比較，各 p<0.0001），先行試験（JNS001-JPN-03試験又は JNS001-JPN-02試験）から本治験移行後，AD/HDの症状の改善が 12ヵ月継続していることが確認された。

表 2.7.3.2-45. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰにおける反復測定集団平均モデルによるADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコア及びその変化量の推移［FAS］項目

評価時期 LS Mean ± SE 変化量 aの

LS Mean ± SE p値 c

0Mb 31.1 ± 0.8 －－ 1M 19.2 ± 0.8 -11.9 ± 0.8 <0.0001 2M 15.5 ± 0.8 -15.6 ± 0.8 <0.0001 3M 14.5 ± 0.9 -16.6 ± 0.8 <0.0001 4M 14.1 ± 0.9 -17.0 ± 0.8 <0.0001 5M 13.9 ± 0.9 -17.3 ± 0.8 <0.0001 6M 13.7 ± 0.9 -17.4 ± 0.8 <0.0001 7M 13.9 ± 0.9 -17.2 ± 0.8 <0.0001 8M 13.5 ± 0.9 -17.7 ± 0.8 <0.0001 9M 13.8 ± 0.9 -17.3 ± 0.8 <0.0001

10M 14.4 ± 0.9 -16.8 ± 0.8 <0.0001 11M 14.0 ± 0.9 -17.1 ± 0.8 <0.0001

親評価

12M 13.5 ± 0.9 -17.7 ± 0.8 <0.0001 M：服薬開始から経過した月数 a：各評価時期（1～12M）のスコアと治験開始時（0M）のスコアとの差 b：治験開始時であり，JNS001-JPN-02試験からの移行例では本治験の適格性確認期（0M）， JNS001-JPN-03試験からの移行例では同試験のWash-in期と事前に規定した。 c：Dunnett多重比較を用いて，0Mと各評価時期におけるスコアの差の有意性を検討。

図 2.7.3.2-7. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰにおける ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコアの変化量［FAS］

FASにおける ADHD RS-IV-J［親評価］の不注意及び多動/衝動性サブスケールスコア合計及びその変化量の経時推移を表 2.7.3.2-46に示す。

ADHD RS-IV-J［親評価］の不注意及び多動/衝動性のサブスケールスコア合計は，いずれにおいても服薬開始 1ヵ月後の評価から 12ヵ月後の評価にかけて各評価時期で有意な減少が認められ（Dunnett多重比較，各 p<0.0001），AD/HDの不注意及び多動/衝動性に関する症状の改善が12ヵ月継続していることが確認された。

-20.0

-18.0

-16.0

-14.0

-12.0

-10.0

-8.0

-6.0

-4.0

-2.0

0.0

0M 1M 2M 3M 4M 5M 6M 7M 8M 9M 10M 11M 12M

ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコアの変化量

*

LS M ean±SE

** * * ** * * *

**

*： p<0.0001，各評価時期 vs 治験開始時（0M ）　（Dunnett多重比較）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


48

表 2.7.3.2-46. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰにおける ADHD RS-IV-J［親評価］のサブスケールスコア合計及び変化量の推移［FAS］


0Mb 99 18.1 5.7 0 －－ 1M 99 11.5 5.9 99 -6.6 6.0 2M 98 9.7 5.0 98 -8.6 6.2 3M 94 9.3 5.1 94 -9.0 5.6 4M 92 9.0 4.9 92 -9.0 5.6 5M 88 8.8 4.9 88 -9.1 5.9 6M 88 8.6 5.3 88 -9.4 5.8 7M 84 8.9 5.2 84 -8.9 6.2 8M 81 8.5 5.1 81 -9.3 6.2 9M 81 8.9 5.2 81 -8.8 6.1

10M 80 9.2 5.7 80 -8.8 6.5 11M 81 8.7 4.9 81 -9.0 6.5 12M 80 8.7 5.3 80 -9.1 6.6

不注意サブスケールスコア合計

最終評価時 99 9.5 5.9 99 -8.7 6.5 0Mb 99 13.1 7.0 0 －－ 1M 99 7.8 6.1 99 -5.3 6.2 2M 98 6.0 4.7 98 -7.1 6.4 3M 94 5.5 4.8 94 -7.7 6.2 4M 92 4.8 4.2 92 -8.0 6.4 5M 88 4.6 4.0 88 -8.2 6.4 6M 88 4.8 4.6 88 -8.2 6.5 7M 84 4.8 4.2 84 -8.3 6.5 8M 81 4.6 4.1 81 -8.7 6.4 9M 81 4.5 4.4 81 -8.5 6.5

10M 80 5.0 4.9 80 -8.3 6.4 11M 81 4.7 4.8 81 -8.3 7.0 12M 80 4.1 4.0 80 -8.8 6.8

多動/衝動性サブスケールスコア

合計

最終評価時 99 4.9 5.2 99 -8.2 6.8 M：服薬開始から経過した月数 a：各評価時期（1～12M）のスコアと治験開始時（0M）のスコアとの差 b：治験開始時であり，JNS001-JPN-02試験からの移行例では本治験の適格性確認期（0M）， JNS001-JPN-03試験からの移行例では同試験のWash-in期と事前に規定した。

2. ADHD RS-IV-J［教師評価］

FASにおける ADHD RS-IV-J［教師評価］のトータルスコア及びその変化量を集計した結果を表 2.7.3.2-47に示す。

FASにおいて，治験開始時に対する最終評価時の ADHD RS-IV-J［教師評価］のトータルスコアの変化量は-12.3±12.8であり，治験開始時に比べて有意に減少しており，最終評価時においてAD/HD患児の症状の改善が認められた（対応のある t検定，p<0.0001）。

表 2.7.3.2-47. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰにおける ADHD RS-IV-J［教師評価］のトータルスコアの変化量（最終評価時－治験開始時）［FAS］項目例数平均値 SD p値＊治験開始時(①) 97 28.1 12.9 －最終評価時(②) 97 15.8 11.3 －教師評価変化量(②-①) 97 -12.3 12.8 <0.0001

＊：対応のある t検定

FASにおける ADHD RS-IV-J［教師評価］のトータルスコア及びその変化量の経時推移を表 2.7.3.2-48に示す。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


49

ADHD RS-IV-J［教師評価］のトータルスコアは，治験開始時（0M）と比べ，服薬開始 1ヵ月後から 12ヵ月後まで減少しており，服薬開始 12ヵ月後までの AD/HD患児の症状の改善が認められた。なお，教師評価の変化量の大きさは親評価に比べわずかに小さかった。

表 2.7.3.2-48. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰにおける ADHD RS-IV-J［教師評価］のトータルスコア及び変化量の推移［FAS］


0Mb 97 28.1 12.9 0 －－ 1M 96 20.1 12.3 96 -8.1 10.8 2M 70 15.4 10.2 70 -13.3 11.1 3M 70 15.1 9.9 70 -13.9 10.8 4M 70 14.1 9.8 70 -14.5 11.8 5M 61 14.8 10.5 61 -13.6 13.0 6M 50 12.8 9.4 50 -15.3 12.7 7M 52 14.8 10.7 52 -15.2 13.7 8M 50 15.6 11.6 50 -13.6 11.8 9M 53 16.0 11.8 53 -12.8 14.1 10M 46 14.3 10.6 46 -14.0 15.7 11M 53 15.4 12.0 53 -14.8 14.6

教師評価

12M 58 15.4 11.4 58 -13.0 14.5 M：服薬開始から経過した月数 a：各評価時期（1～12M）のスコアと治験開始時（0M）のスコアとの差 b：治験開始時であり，JNS001-JPN-02 試験からの移行例では本治験の適格性確認期（0M）， JNS001-JPN-03試験からの移行例では同試験のWash-in期と事前に規定した。

FASにおける ADHD RS-IV-J［教師評価］の不注意及び多動/衝動性サブスケールスコア合計及びその変化量の経時推移を表 2.7.3.2-49に示す。

ADHD RS-IV-J［教師評価］の不注意及び多動/衝動性サブスケールスコア合計は，全評価時期において治験開始時に比べて減少した。服薬開始 1ヵ月後の評価から 12ヵ月後の評価にかけて各評価時期で有意な減少が認められ（Dunnett多重比較，各 p<0.0001），AD/HDの不注意及び多動/衝動性に関する症状の改善が 12ヵ月継続していることが確認された。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


50

表 2.7.3.2-49. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰにおける ADHD RS-IV-J［教師評価］のサブスケールスコア合計及び変化量の推移［FAS］


0Mb 97 15.3 6.3 0 －－ 1M 96 11.2 6.3 96 -4.2 5.7 2M 70 8.8 5.7 70 -6.8 5.8 3M 70 8.6 5.4 70 -7.3 5.3 4M 70 8.1 5.4 70 -7.1 5.7 5M 61 8.6 5.7 61 -6.4 6.0 6M 50 7.8 5.5 50 -7.2 6.1 7M 52 8.5 5.9 52 -7.4 6.6 8M 50 9.1 6.2 50 -6.5 5.4 9M 53 9.4 6.6 53 -5.9 6.9

10M 46 8.7 6.0 46 -6.2 7.2 11M 53 9.3 6.5 53 -6.8 6.8 12M 58 9.4 6.7 58 -5.8 7.1



10M 46 5.6 5.7 46 -7.8 9.4 11M 53 6.1 6.5 53 -8.0 8.8 12M 58 6.0 5.7 58 -7.2 8.5

多動/衝動性サブスケールスコア合計

最終評価時 97 6.3 5.9 97 -6.5 7.5 M：服薬開始から経過した月数 a：各評価時期（1～12M）のスコアと治験開始時（0M）のスコアとの差 b：治験開始時であり，JNS001-JPN-02 試験からの移行例では本治験の適格性確認期（0M）， JNS001-JPN-03試験からの移行例では同試験のWash-in期と事前に規定した。

3. 1日投与量別の ADHD RS-IV-J［親評価，教師評価］のトータルスコア

薬剤の用量と反応との関係を検討し，FASにおける ADHD RS-IV-J［親評価，教師評価］のトータルスコア及びその変化量の記述統計量を JNS001の 1日投与量別に表 2.7.3.2-50に示す。

1日投与量と ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量との関連性について，特記すべき事項はなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


51

表 2.7.3.2-50. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰにおける 1日投与量別の ADHD RS-IV-J［親評価，教師評価］のトータルスコア及び変化量［FAS］

トータルスコアトータルスコアの変化量評価 1日用量データ数

平均値 SD 平均値 SD プラセボ 37 23.4 12.1 -8.0 9.9 18 mg/日 243 12.5 9.3 -14.0 11.7 27 mg/日 278 14.5 7.7 -17.1 11.9 36 mg/日 271 14.4 9.1 -18.6 11.0 45 mg/日 134 16.0 9.5 -17.5 10.9

親評価

54 mg/日 83 12.3 7.0 -19.3 11.8 プラセボ 37 24.2 13.6 -3.9 9.2 18 mg/日 167 12.8 9.1 -10.3 11.2 27 mg/日 189 16.7 11.5 -11.5 9.8 36 mg/日 187 13.9 9.9 -18.2 13.0 45 mg/日 87 18.6 8.6 -13.1 16.0

教師評価

54 mg/日 62 15.2 14.8 -16.7 14.9

4. GA［親評価，教師評価］

FASにおける被験患児の行動に関する GA［親評価，教師評価］を評価時期（3M，6M，9M，12M，最終評価時）ごとに集計し，その結果を表 2.7.3.2-51及び表 2.7.3.2-52に示す。

最終評価時の GAにおいて，親の 87.8%（86/98例）及び教師の 43.0%（34/79例）が「良い」以上と評価した。

表 2.7.3.2-51. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰにおける GA［親評価］［FAS］どちらとも「良い」

親評価とても良い良いいえない

良くない以上

その他計

例数 21 56 17 2 77 19 96 3M

% 21.9 58.3 17.7 2.1 80.2 19.8 100.0 例数 18 60 8 2 78 10 88

6M % 20.5 68.2 9.1 2.3 88.6 11.4 100.0 例数 16 52 13 2 68 15 83

9M % 19.3 62.7 15.7 2.4 81.9 18.1 100.0 例数 20 56 3 1 76 4 80

12M % 25.0 70.0 3.8 1.3 95.0 5.0 100.0 例数 22 64 9 3 86 12 98

最終評価時 % 22.4 65.3 9.2 3.1 87.8 12.2 100.0

M：服薬開始から経過した月数

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


52

表 2.7.3.2-52. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰにおける GA［教師評価］［FAS］どちらとも「良い」

教師評価とても良い良いいえない

良くない以上

その他計

例数 5 34 28 6 39 34 73 3M

% 6.8 46.6 38.4 8.2 53.4 46.6 100.0 例数 3 28 22 3 31 25 56

6M % 5.4 50.0 39.3 5.4 55.4 44.6 100.0 例数 5 23 27 5 28 32 60

9M % 8.3 38.3 45.0 8.3 46.7 53.3 100.0 例数 3 21 28 6 24 34 58

12M % 5.2 36.2 48.3 10.3 41.4 58.6 100.0 例数 3 31 35 10 34 45 79

最終評価時 % 3.8 39.2 44.3 12.7 43.0 57.0 100.0


5. CGI［医師評価］

FASにおける服薬開始 3ヵ月後，6ヵ月後，9ヵ月後，12ヵ月後及び最終評価時の被験患児の行動に関する医師の評価を表 2.7.3.2-53に示す。

最終評価時の CGIにおいて，医師の 69.1%（67/97例）が「中等度改善」以上，95.9%（93/97例）が「軽度改善」以上と評価した。医師の 2.1%（2/97例）が軽度悪化と評価したが，中等度悪化又は著明悪化と評価した医師はいなかった。

表 2.7.3.2-53. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰにおける CGI［医師評価］［FAS］

医師評価著明改善

中等度改善

軽度改善

不変軽度悪化

中等度悪化

著明悪化

「中等度改善」以上

その他「軽度改善」以上

その他計

例数 24 51 16 3 1 0 0 75 20 91 4 95 3M

% 25.3 53.7 16.8 3.2 1.1 0 0 78.9 21.1 95.8 4.2 100.0例数 26 39 19 3 1 0 0 65 23 84 4 88

6M % 29.5 44.3 21.6 3.4 1.1 0 0 73.9 26.1 95.5 4.5 100.0例数 23 35 24 1 0 0 0 58 25 82 1 83

9M % 27.7 42.2 28.9 1.2 0 0 0 69.9 30.1 98.8 1.2 100.0例数 25 36 18 0 1 0 0 61 19 79 1 80

12M % 31.3 45.0 22.5 0 1.3 0 0 76.3 23.8 98.8 1.3 100.0例数 27 40 26 2 2 0 0 67 30 93 4 97

最終評価時 % 27.8 41.2 26.8 2.1 2.1 0 0 69.1 30.9 95.9 4.1 100.0


6. PSQ［親評価］

FASにおける評価時期別の親満足度に関する評価を表 2.7.3.2-54に示す。

最終評価時の PSQにおいて，質問①に関して治験薬に対し親の 72.4%（71/98例）が「満足した」以上，質問②に関して 82.7%（81/98例）が「有益である」以上と回答し，質問③に関して「治験薬を他人に推奨できる」と回答した親の割合は 82.7%（81/98例）であった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


53

表 2.7.3.2-54. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰにおける PSQ［親評価］［FAS］質問① 総合的に判断して，あなたはこの 1ヵ月間お子さんが服薬した治験薬について，どのように思われましたか。

大変満足やや満足やや失望失望大変失望「満足し「やや満足評価時期

した

満足したしたしたしたしたた」以上

その他した」以上

その他

計

例数 14 48 29 5 0 0 62 34 91 5 96 3M

% 14.6 50.0 30.2 5.2 0 0 64.6 35.4 94.8 5.2 100.0例数 22 38 23 5 0 0 60 28 83 5 88

6M % 25.0 43.2 26.1 5.7 0 0 68.2 31.8 94.3 5.7 100.0例数 22 32 22 6 1 0 54 29 76 7 83

9M % 26.5 38.6 26.5 7.2 1.2 0 65.1 34.9 91.6 8.4 100.0例数 17 46 15 2 0 0 63 17 78 2 80

12M % 21.3 57.5 18.8 2.5 0 0 78.8 21.3 97.5 2.5 100.0例数 17 54 20 7 0 0 71 27 91 7 98 最終評

価時 % 17.3 55.1 20.4 7.1 0 0 72.4 27.6 92.9 7.1 100.0

質問② 総合的に判断して，あなたはこの 1ヵ月間お子さんが服薬した治験薬が，お子さんの AD/HD治療に対して有益であると思いましたか。

大変有益有益やや有益全く有益「有益であ評価時期

であるであるであるではないる」以上その他計

例数 29 50 16 1 79 17 96 3M

% 30.2 52.1 16.7 1.0 82.3 17.7 100.0 例数 32 42 14 0 74 14 88

6M % 36.4 47.7 15.9 0 84.1 15.9 100.0 例数 25 45 13 0 70 13 83

9M % 30.1 54.2 15.7 0 84.3 15.7 100.0 例数 22 50 8 0 72 8 80

12M % 27.5 62.5 10.0 0 90.0 10.0 100.0 例数 27 54 15 2 81 17 98 最終評

価時 % 27.6 55.1 15.3 2.0 82.7 17.3 100.0

質問③ あなたはこの 1ヵ月間お子さんが服薬した治験薬を，同様の症状を呈する他の AD/HDのお子さん（又はその親や保護者）に対して，推奨できますか。

評価時期はいわからないいいえはいその他計

例数 80 16 0 80 16 96 3M

% 83.3 16.7 0 83.3 16.7 100.0 例数 78 9 1 78 10 88

6M % 88.6 10.2 1.1 88.6 11.4 100.0 例数 73 9 1 73 10 83

9M % 88.0 10.8 1.2 88.0 12.0 100.0 例数 71 9 0 71 9 80

12M % 88.8 11.3 0 88.8 11.3 100.0 例数 81 17 0 81 17 98 最終評

価時 % 82.7 17.3 0 82.7 17.3 100.0

【試験期Ⅱ】


FASにおける ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコア及びその変化量を集計した結果を表 2.7.3.2-55に示す。

FASにおいて，治験開始時に対する最終評価時の ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコアの変化量は-18.0±12.6であり，治験開始時に比べて有意に減少しており，最終評価時においてAD/HD患児の症状の改善が認められた（対応のある t検定，p<0.0001）。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


54

また，上記の解析を PPSを対象に実施したところ，同様の結果を得た。

表 2.7.3.2-55. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅱにおける ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコアの変化量（最終評価時－治験開始時）［FAS］

項目例数平均値 SD p値＊治験開始時(①) 69 30.5 11.2 －最終評価時(②) 69 12.4 7.8 －親評価変化量(②-①) 69 -18.0 12.6 <0.0001

＊：対応のある t検定被験者識別コード 13-102Lでは，13M中止時評価が治験薬未服薬時の評価であったため，代わりに直前の 12Mのデータを用いた。

(ii) 副次評価変数1. ADHD RS-IV-J［親評価］

FASにおける ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコア及びその変化量の経時推移を表 2.7.3.2-56に示す。

FASにおける ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコアは，服薬開始 1ヵ月後で 18.5±11.4であり，治験開始時の 30.5±11.2に比べて-12.0±11.7減少し，服薬開始 13ヵ月後以降でも，治験開始時と比べて減少した。

表 2.7.3.2-56. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅱにおける ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコア及び変化量の推移［FAS］


0Mb 69 30.5 11.2 0 －－ 1M 69 18.5 11.4 69 -12.0 11.7 2M 68 14.4 8.2 68 -16.4 12.6 3M 67 13.3 7.3 67 -17.6 10.9 4M 68 12.8 7.9 68 -17.5 11.5 5M 67 12.1 7.6 67 -18.0 11.8 6M 68 12.2 8.3 68 -18.1 11.1 7M 69 12.7 8.3 69 -17.8 11.9 8M 67 12.3 8.2 67 -18.2 11.9 9M 68 12.1 7.8 68 -18.2 11.8

10M 67 12.8 8.4 67 -17.8 11.5 11M 69 12.4 8.1 69 -18.0 12.7 12M 69 12.2 7.9 69 -18.3 12.4 13M 68 11.6 6.7 68 -18.7 11.3 14M 66 11.6 6.5 66 -19.0 11.8 15M 65 11.0 6.2 65 -19.6 12.0 16M 62 11.4 6.2 62 -19.5 11.0 17M 59 11.7 6.3 59 -19.2 11.0 18M 49 11.8 7.5 49 -19.8 12.6 19M 33 14.0 7.5 33 -18.0 12.5 20M 29 14.4 8.5 29 -16.7 12.9 21M 13 13.1 8.5 13 -18.6 14.0 22M 4 9.0 8.3 4 -13.0 14.5

親評価

23M 1 1.0 － 1 -33.0 － M：服薬開始から経過した月数 a：各評価時期（1～23M）のスコアと治験開始時（0M）のスコアとの差 b：治験開始時であり，JNS001-JPN-02試験からの移行例では本治験の適格性確認期（0M）， JNS001-JPN-03試験からの移行例では同試験のWash-in期と事前に規定した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


55

治験開始時のスコアを共変量とした反復測定集団平均モデルを適用し，各評価時期におけるADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコアの変化量の LS Meanを表 2.7.3.2-57及び図 2.7.3.2-8に示す。

反復測定集団平均モデルを適用した変化量の LS Meanにおいて，ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコアは，服薬開始 1ヵ月後の評価から服薬開始 23ヵ月後までの全評価時期において有意な減少を示し［Dunnett多重比較，各 p<0.0001（1M～22M），p=0.0023（23M）］，AD/HDの症状の改善が 23ヵ月継続していることが確認された。

表 2.7.3.2-57. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅱにおける反復測定集団平均モデルによるADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコア及びその変化量の推移［FAS］項目

評価時期 LS Mean ± SE 変化量 aの

LS Mean ± SE p値 c

0Mb 30.5 ± 0.9 －－ 1M 18.5 ± 0.9 -12.0 ± 0.8 <0.0001 2M 14.3 ± 0.9 -16.2 ± 0.8 <0.0001 3M 13.2 ± 0.9 -17.3 ± 0.8 <0.0001 4M 12.9 ± 0.9 -17.6 ± 0.8 <0.0001 5M 12.3 ± 0.9 -18.2 ± 0.8 <0.0001 6M 12.3 ± 0.9 -18.2 ± 0.8 <0.0001 7M 12.7 ± 0.9 -17.8 ± 0.8 <0.0001 8M 12.4 ± 0.9 -18.1 ± 0.8 <0.0001 9M 12.2 ± 0.9 -18.3 ± 0.8 <0.0001

10M 12.6 ± 0.9 -17.8 ± 0.8 <0.0001 11M 12.5 ± 0.9 -18.0 ± 0.8 <0.0001 12M 12.2 ± 0.9 -18.3 ± 0.8 <0.0001 13M 11.6 ± 0.9 -18.9 ± 0.8 <0.0001 14M 11.7 ± 0.9 -18.8 ± 0.8 <0.0001 15M 11.3 ± 0.9 -19.2 ± 0.8 <0.0001 16M 11.6 ± 1.0 -18.9 ± 0.8 <0.0001 17M 11.8 ± 1.0 -18.7 ± 0.9 <0.0001 18M 11.5 ± 1.0 -18.9 ± 0.9 <0.0001 19M 13.8 ± 1.1 -16.7 ± 1.0 <0.0001 20M 14.1 ± 1.2 -16.4 ± 1.1 <0.0001 21M 14.1 ± 1.5 -16.4 ± 1.5 <0.0001 22M 13.5 ± 2.6 -16.9 ± 2.5 <0.0001

親評価

23M 11.2 ± 5.0 -19.2 ± 5.0 0.0023 M：服薬開始から経過した月数 a：各評価時期（1～23M）のスコアと治験開始時（0M）のスコアとの差 b：治験開始時であり，JNS001-JPN-02試験からの移行例では本治験の適格性確認期（0M）， JNS001-JPN-03試験からの移行例では同試験のWash-in期と事前に規定した。 c：Dunnett多重比較を用いて，0Mと各評価時期におけるスコアの差の有意性を検討。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


56

図 2.7.3.2-8. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅱにおける ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコアの変化量［FAS］

FASにおける ADHD RS-IV-J［親評価］の不注意及び多動/衝動性サブスケールスコア合計及びその変化量の経時推移を表 2.7.3.2-58に示す。

ADHD RS-IV-J［親評価］の不注意及び多動/衝動性サブスケールスコア合計は，いずれにおいても服薬開始 1ヵ月後の評価から 23ヵ月後の評価にかけて各評価時期で有意な減少が認められ［Dunnett多重比較，各 p<0.0001（1M～22M），p=0.0098（不注意サブスケールスコア合計，23M），p=0.0111（多動/衝動性サブスケールスコア合計，23M）］，AD/HDの不注意及び多動/衝動性に関する症状の改善が 23ヵ月継続していることが確認された。

-26.0

-24.0

-22.0

-20.0

-18.0

-16.0

-14.0

-12.0

-10.0

-8.0

-6.0

-4.0

-2.0

0.0

0M 1M 2M 3M 4M 5M 6M 7M 8M 9M 10M 11M 12M 13M 14M 15M 16M 17M 18M 19M 20M 21M 22M 23M

ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコアの変化量

LS M ean±SE

*： p<0.01，各評価時期 vs 治験開始時（0M ）　（Dunnett多重比較）

* * ** ***

*

** * * * * ***

***

*

*

*

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


57

表 2.7.3.2-58. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅱにおける ADHD RS-IV-J［親評価］のサブスケールのスコア合計及び変化量の推移［FAS］


0Mb 69 17.7 5.7 0 －－ 1M 69 11.0 5.7 69 -6.7 6.2 2M 68 9.0 4.9 68 -8.9 6.7 3M 67 8.6 4.5 67 -9.4 5.6 4M 68 8.4 4.8 68 -9.1 5.9 5M 67 8.2 4.8 67 -9.4 6.2 6M 68 7.9 5.0 68 -9.6 5.7 7M 69 8.3 5.0 69 -9.3 6.3 8M 67 8.1 5.0 67 -9.6 6.3 9M 68 8.2 4.9 68 -9.4 6.2

10M 67 8.5 5.2 67 -9.3 6.5 11M 69 8.2 4.6 69 -9.5 6.5 12M 69 8.3 4.9 69 -9.3 6.6 13M 68 7.9 4.4 68 -9.7 6.2 14M 66 8.0 4.4 66 -9.7 6.5 15M 65 7.7 4.1 65 -9.8 6.7 16M 62 7.6 4.0 62 -10.1 6.0 17M 59 7.9 3.9 59 -9.8 6.3 18M 49 8.0 4.7 49 -9.7 7.0 19M 33 9.5 4.8 33 -8.1 6.9 20M 29 9.6 5.2 29 -7.7 7.0 21M 13 9.1 5.5 13 -8.9 7.6 22M 4 6.3 5.0 4 -7.8 8.4 23M 1 1.0 － 1 -18.0 －



10M 67 4.3 4.0 67 -8.5 6.2 11M 69 4.2 4.5 69 -8.6 7.1 12M 69 3.9 3.9 69 -8.9 6.9 13M 68 3.7 3.3 68 -9.0 6.4 14M 66 3.6 3.3 66 -9.3 6.5 15M 65 3.3 3.0 65 -9.7 6.6 16M 62 3.8 3.1 62 -9.3 6.3 17M 59 3.8 3.4 59 -9.4 5.9 18M 49 3.8 3.6 49 -10.1 6.7 19M 33 4.5 4.0 33 -9.9 6.4 20M 29 4.8 4.2 29 -9.0 6.6 21M 13 4.0 3.7 13 -9.7 7.2 22M 4 2.8 3.4 4 -5.3 6.7 23M 1 0.0 － 1 -15.0 －

多動/衝動性サブスケールスコア

合計

最終評価時 69 4.0 3.9 69 -8.8 6.7 M：服薬開始から経過した月数 a：各評価時期（1～23M）のスコアと治験開始時（0M）のスコアとの差 b：治験開始時であり，JNS001-JPN-02試験からの移行例では本治験の適格性確認期（0M）， JNS001-JPN-03試験からの移行例では同試験のWash-in期と事前に規定した。被験者識別コード 13-102Lでは，13M中止時評価が治験薬未服薬時の評価であったため，代わりに直前の 12Mのデータを用いた。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


58

2. 1日投与量別の ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコア

薬剤の用量と反応との関係を検討し，FASにおける ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコア及びその変化量の記述統計量を JNS001の 1日投与量別に表 2.7.3.2-59に示す。

1日投与量と ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量との関連性について，特記すべき事項はなかった。

表 2.7.3.2-59. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰ及び試験期Ⅱにおける 1日投与量別のADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコア及び変化量［FAS］

トータルスコアトータルスコアの変化量評価 1日用量データ数

平均値 SD 平均値 SD プラセボ 30 24.4 12.0 -7.7 9.5 18 mg/日 206 12.6 9.2 -14.2 11.8 27 mg/日 187 12.9 6.8 -17.7 12.0 36 mg/日 207 11.7 7.4 -20.5 11.1 45 mg/日 103 15.1 9.1 -17.6 11.5

試験期Ⅰ

54 mg/日 83 12.3 7.0 -19.3 11.8 18 mg/日 126 11.8 5.4 -16.1 10.9 27 mg/日 99 14.2 8.7 -15.8 13.0 36 mg/日 94 9.0 5.0 -21.5 12.5 45 mg/日 52 12.9 5.6 -21.3 7.6

試験期Ⅱ

54 mg/日 77 11.9 7.8 -23.1 10.8

3. GA［親評価］

FASにおける被験患児の行動に関する GA［親評価］を評価時期ごとに集計し，その結果を表 2.7.3.2-60に示す。

最終評価時の GAにおいて，親の 94.2%（65/69例）が「良い」以上と評価した。

表 2.7.3.2-60. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅱにおける GA［親評価］［FAS］どちらとも「良い」

親評価とても良い良いいえない

良くない以上

その他計

例数 17 44 8 0 61 8 69 3M % 24.6 63.8 11.6 0 88.4 11.6 100.0 例数 17 45 6 1 62 7 69 6M

% 24.6 65.2 8.7 1.4 89.9 10.1 100.0 例数 16 41 10 2 57 12 69 9M

% 23.2 59.4 14.5 2.9 82.6 17.4 100.0 例数 19 48 2 0 67 2 69 12M

% 27.5 69.6 2.9 0 97.1 2.9 100.0 例数 23 39 5 0 62 5 67 13M～18M

（中止時/終了時） % 34.3 58.2 7.5 0 92.5 7.5 100.0 例数 14 17 2 0 31 2 33 19M～24M

（中止時/終了時） % 42.4 51.5 6.1 0 93.9 6.1 100.0 例数 25 40 4 0 65 4 69

最終評価時 % 36.2 58.0 5.8 0 94.2 5.8 100.0

M：服薬開始から経過した月数被験者識別コード 13-102Lでは，13M中止時評価が治験薬未服薬時の評価であったため，代わりに直前の 12Mのデータを用いた。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


59

4. CGI-S［医師評価］

FASにおける被験患児の行動に関する医師の評価を評価時期ごとに集計し，その結果を表 2.7.3.2-61に示す。

最終評価時の CGI-Sにおいて，医師の 98.5%（67/68例）が「軽度の問題あり」以上，1.5%（1/68例）が中等度の問題ありと評価した。

表 2.7.3.2-61. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅱにおける CGI-S［医師評価］［FAS］医師評価問題

なし軽度の問題あり

中等度の問題あり

高度の問題あり

極めて問題あり

問題なし

その他「軽度の問題あり」以上

その他計

例数 35 29 4 0 0 35 33 64 4 68 13M % 51.5 42.6 5.9 0 0 51.5 48.5 94.1 5.9 100.0例数 40 25 1 0 0 40 26 65 1 66 14M

% 60.6 37.9 1.5 0 0 60.6 39.4 98.5 1.5 100.0例数 39 25 1 0 0 39 26 64 1 65 15M

% 60.0 38.5 1.5 0 0 60.0 40.0 98.5 1.5 100.0例数 36 26 0 0 0 36 26 62 0 62 16M

% 58.1 41.9 0 0 0 58.1 41.9 100.0 0 100.0例数 35 21 3 0 0 35 24 56 3 59 17M

% 59.3 35.6 5.1 0 0 59.3 40.7 94.9 5.1 100.0例数 33 15 1 0 0 33 16 48 1 49 18M

% 67.3 30.6 2.0 0 0 67.3 32.7 98.0 2.0 100.0例数 17 16 0 0 0 17 16 33 0 33 19M

% 51.5 48.5 0 0 0 51.5 48.5 100.0 0 100.0例数 15 13 1 0 0 15 14 28 1 29 20M

% 51.7 44.8 3.4 0 0 51.7 48.3 96.6 3.4 100.0例数 8 5 0 0 0 8 5 13 0 13 21M

% 61.5 38.5 0 0 0 61.5 38.5 100.0 0 100.0例数 2 2 0 0 0 2 2 4 0 4 22M

% 50.0 50.0 0 0 0 50.0 50.0 100.0 0 100.0例数 0 1 0 0 0 0 1 1 0 1 23M

% 0 100.0 0 0 0 0 100.0 100.0 0 100.0例数 41 26 1 0 0 41 27 67 1 68

最終評価時 % 60.3 38.2 1.5 0 0 60.3 39.7 98.5 1.5 100.0


5. PSQ［親評価］

FASにおける評価時期別の親満足度に関する評価を表 2.7.3.2-62に示す。

最終評価時の PSQにおいて，質問①に関して治験薬に対し親の 79.7%（55/69例）が「満足した」以上，質問②に関して 88.4%（61/69例）が「有益である」以上と回答し，質問③に関して「治験薬を他人に推奨できる」と回答した親の割合は 91.3%（63/69例）であった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


60

表 2.7.3.2-62. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅱにおける PSQ［親評価］［FAS］質問① 総合的に判断して，あなたはこの 1ヵ月間お子さんが服薬した治験薬について，どのように思われましたか。

大変満足やや満足やや失望失望大変失望「満足し「やや満足評価時期

した

満足したしたしたしたしたた」以上

その他した」以上

その他

計

例数 14 36 18 1 0 0 50 19 68 1 693M

% 20.3 52.2 26.1 1.4 0 0 72.5 27.5 98.6 1.4 100.0例数 21 32 12 4 0 0 53 16 65 4 69

6M % 30.4 46.4 17.4 5.8 0 0 76.8 23.2 94.2 5.8 100.0例数 22 28 15 4 0 0 50 19 65 4 69

9M % 31.9 40.6 21.7 5.8 0 0 72.5 27.5 94.2 5.8 100.0例数 16 38 14 1 0 0 54 15 68 1 69

12M % 23.2 55.1 20.3 1.4 0 0 78.3 21.7 98.6 1.4 100.0例数 25 27 14 1 0 0 52 15 66 1 6713M～18M

（中止時/終了時） % 37.3 40.3 20.9 1.5 0 0 77.6 22.4 98.5 1.5 100.0例数 12 11 10 0 0 0 23 10 33 0 3319M～24M

（中止時/終了時） % 36.4 33.3 30.3 0 0 0 69.7 30.3 100.0 0 100.0例数 23 32 14 0 0 0 55 14 69 0 69

最終評価時 % 33.3 46.4 20.3 0 0 0 79.7 20.3 100.0 0 100.0

質問② 総合的に判断して，あなたはこの 1ヵ月間お子さんが服薬した治験薬が，お子さんの AD/HD治療に対して有益であると思いましたか。

大変有益有益やや有益全く有益「有益であ評価時期

であるであるであるではないる」以上その他計

例数 27 33 9 0 60 9 69 3M

% 39.1 47.8 13.0 0 87.0 13.0 100.0 例数 28 34 7 0 62 7 69

6M % 40.6 49.3 10.1 0 89.9 10.1 100.0 例数 24 35 10 0 59 10 69

9M % 34.8 50.7 14.5 0 85.5 14.5 100.0 例数 21 42 6 0 63 6 69

12M % 30.4 60.9 8.7 0 91.3 8.7 100.0 例数 29 32 6 0 61 6 67 13M～18M

（中止時/終了時） % 43.3 47.8 9.0 0 91.0 9.0 100.0 例数 15 11 7 0 26 7 33 19M～24M

（中止時/終了時） % 45.5 33.3 21.2 0 78.8 21.2 100.0 例数 30 31 8 0 61 8 69

最終評価時 % 43.5 44.9 11.6 0 88.4 11.6 100.0

質問③ あなたはこの 1ヵ月間お子さんが服薬した治験薬を，同様の症状を呈する他の AD/HDのお子さん（又はその親や保護者）に対して，推奨できますか。

評価時期はいわからないいいえはいその他計例数 62 7 0 62 7 69

3M % 89.9 10.1 0 89.9 10.1 100.0 例数 63 5 1 63 6 69

6M % 91.3 7.2 1.4 91.3 8.7 100.0 例数 61 8 0 61 8 69

9M % 88.4 11.6 0 88.4 11.6 100.0 例数 61 8 0 61 8 69

12M % 88.4 11.6 0 88.4 11.6 100.0 例数 63 4 0 63 4 67 13M～18M

（中止時/終了時） % 94.0 6.0 0 94.0 6.0 100.0 例数 29 4 0 29 4 33 19M～24M

（中止時/終了時） % 87.9 12.1 0 87.9 12.1 100.0 例数 63 6 0 63 6 69

最終評価時 % 91.3 8.7 0 91.3 8.7 100.0

被験者識別コード 13-102Lでは，13M中止時評価が治験薬未服薬時の評価であったため，代わりに直前の 12Mのデータを用いた。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18fa

62 \

3.3

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 14

:44


61

（2）海外臨床試験

1） C- -025試験【参考資料 5.3.5.1.3】


① 目的

AD/HD患児における JNS001の有効性及び安全性をプラセボ及びMPH普通錠（Ritalin®）と比較する。特に有効性では，標準化された注意力及び行動評価尺度並びに他の評価方法を用いて，JNS001を投与した際の効果発現までの時間，効果消失までの時間及び全般的有効性を，MPH普通錠（Ritalin®）及びプラセボと比較する。

② デザイン

単施設，二重盲検，ダブルダミー，ランダム化，プラセボ及び実薬対照，3投与，3期，6パターン，クロスオーバー試験

投与法は以下のとおりであり，各投与は 7日間である。

投与 A： JNS001を 1日 1回投与

投与 B： MPH普通錠（Ritalin®）を 1日 3回投与

投与 C：プラセボを投与

被験患児を以下に示す 6つのパターンのいずれかに均等にランダム割り付けした。前の投与の終了直後に次の投与を開始した。各投与の投与期間はそれぞれ 7日間で，3投与の投与期間の合計は 21日間であった。

パターン 1：投与 A→B→C

パターン 2：投与 A→C→B

パターン 3：投与 B→A→C

パターン 4：投与 B→C→A

パターン 5：投与 C→A→B

パターン 6：投与 C→B→A

③ 対象患者


④ 治験方法

(i) 投与方法

各投与（投与 A，B，C）を 7日間ずつ，計 21日間，クロスオーバー法にて服薬した。患児は，先行試験（C- -006試験）でのMPHの用量に従って，以下の 3種類の用量レベルのうち 1種類に割り付けた。3種類の用量レベルとして，JNS001は 18 mg/日，36 mg/日，54 mg/日，MPH普通錠（Ritalin®）は 5 mg 1日 3回，10 mg 1日 3回，15 mg 1日 3回を設定した。

レベル 1：JNS001 18mg/日（18mg×1錠，1日 1回，朝）又はMPH普通錠 15mg/日（5mg, 1日 3回）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38

A*



62


レベル 1の場合の服薬方法を表 2.7.3.2-63に示す。

表 2.7.3.2-63. C- -025試験における用量レベル 1の場合の服薬内容投与 7:30 11:30 15:30 A：JNS001 ■□□○ ○ ○ B：MPH普通錠 □□□● ● ● C：プラセボ □□□○ ○ ○ ■：JNS001 18 mg錠，□：JNS001 18 mgプラセボ錠 ●：MPH普通錠 5 mg錠 1～3錠入りカプセル，○：MPH普通錠プラセボカプセルレベル 2の患児は JNS001（■）を 2錠，レベル 3の患児は JNS001（■）を 3錠服薬する。

(ii) 投与期間JNS001，MPH普通錠及びプラセボを各 7日間ずつ，合計 21日間

⑤ 評価項目



· コミュニティースクール（CS，以下同様）教師による IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）


a. 教室内における注意力に対する有効性の発現及び消失の評価

· 各評価時点のラボラトリースクール（LS，以下同様）教師による SKAMP Combined Attention

b. 異なる状況下（CS，家庭，LS）における有効性の評価

· CS教師による IOWA Conners RS評価（O/Dサブスケール），Peer Interaction Items及びその他の行動評価

· 親又は保護者による IOWA Conners RS（I/O及び O/Dサブスケール）及びその他の行動評価

· LS教師による教室内における IOWA Conners RS（I/O及び O/Dサブスケール），Peer Interaction Items及びその他の行動評価

· LSカウンセラーによる教室外における IOWA Conners RS（I/O及び O/D サブスケール），Peer Interaction Items及びその他の行動評価

c. 学習作業の生産性及び正確性の客観的な測定

· 算数テストの回答率及び正答率

d. 教室内における行動に対する全般的有効性の発現又は消失の評価

· 各評価時点の LS教師による SKAMP Deportment

e. 有効性に関する GA

· LS教師による GA

· 親又は保護者による GA

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38

A*



63

· CS教師による GA

f. 他の有効性パラメータを用いた評価

· 独立観察者による教室内及び教室外での課題上の行動割合の評価

· 独立観察者による教室外でのポジティブ及びネガティブな社会的行動割合の評価

· LSカウンセラーによる教室外での規範の逸脱頻度並びにポジティブ及びネガティブな社会的行動の評価

· LS教師による教室内での規範の逸脱頻度の評価

· 独立観察者による教室内での分裂的行動割合の評価

· CS教師による日誌に記載された個々の課題達成割合の評価

· LS教師による日誌に記載された個々の課題達成割合の評価

· CS教師，LS教師及びカウンセラーによる対人関係の評価

g. 親又は保護者による満足度（Preference Assessment）の評価

· 親又は保護者による満足度（Preference Assessment）の評価

(ii) 統計手法本治験の連続変数の解析には，混合効果 ANOVAモデルを用いた。2値変数の解析には，

McNemar検定を用いた。離散順序変数に関しては，McNemar検定を順序変数に拡張して解析を実施した。有効性変数は，すべて＝0.05の有意水準で統計的検定を実施した。ベースラインデータの解析には，＝0.10 の有意水準で統計的検定を実施した。すべての検定を両側検定とした。

(iii) 目標症例数目標症例数：約 72例

設定の根拠：IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）評価において，JNS001とプラセボ間の1.25 の差に対し 80%を超える検出力が評価可能例数 63 例で得られると考えられた。この計算は，SDが 2.5，有意水準がα＝0.05の t検定に基づいた。治験での脱落率を 12%と想定し，72例の登録が計画された。

b) 結果



先行スクリーニング試験（C- -006試験）に参加した 84例のうち 13例の患児は先行スクリーニング試験を実施しなかったが，71例がスクリーニングされた。そのうち 1例の患児の担当 CS教師が本治験参加を拒否したため，70例の患児が本治験に参加し，各パターンへランダム割り付けされた。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38


64

図 2.7.3.2-9. C- -025試験における被験患児の内訳

先行スクリーニング試験（C- -006試験）参加

84例

先行スクリーニング試験完了

71例

ランダム割付け

70例

先行スクリーニング試験実施せず

13例・服薬不良（ 5例）・個人的理由（ 3例）・治験実施計画書からの逸脱（ 1例）・治験の用量への変更不可（ 1例）・理由不明（ 3例）

割付けされず

1例・CS教師が参加を拒否

治験中止

2例

MPH普通錠投与時：1例プラセボ投与時：1例

2例とも最初の投与期で中止

MPH普通錠投与69例

プラセボ投与

69例

JNS001投与

68例

治験中止

1例

治験実施計画書からの逸脱

治験中止

1例

治験実施計画書からの逸脱

治験完了68例

3投与すべての完了 68例

MPH普通錠投与安全性解析対象集団

69例

プラセボ投与安全性解析対象集団

69例

JNS001投与安全性解析対象集団

68例

有効性主要評価項目解析対象集団

67例

治験完了

68例

治験完了

68例

有効性主要評価項目の解析除外

1例・IOWA Conners Rating Scale（I/Oサブ

スケール）に欠測あり。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38

A*



65

中止例の内訳を表 2.7.3.2-64に示す。

2例の被験患児は，本治験中治験薬以外のMPHを服薬したため，治験を中止した。

表 2.7.3.2-64. C- -025試験における中止例の内訳投与

JNS001 (70例)

MPH普通錠 (70例)

プラセボ (70例)

合計 (70例)

治験薬投与例数（%） 68 (100.0%) 69 (100.0%) 69 (100.0%) 70 (100.0%) 治験完了例数（%） 68 (100.0%) 68 (98.6%) 68 (98.6%) 68 ( 97.1%) 治験中止例数（%） 0 1 ( 1.4%) 1 ( 1.4%) 2 ( 2.9%) 治験実施計画書からの逸脱 0 1 ( 1.4%) 1 ( 1.4%) 2 ( 2.9%)

割り付けられた 70例の被験患児背景を表 2.7.3.2-65に示す。

患児は 6～12歳であり，主に男児（88.6%）及び白人（94.3%）であった。ランダム割付けされた 70例のうち 53例（75.7%）の患児の AD/HDのサブタイプは不注意及び多動性-衝動性の混合型であった。

表 2.7.3.2-65. C- -025試験における被験患児背景割り付けられたすべての被験患児

(70例) 年齢 (歳) – 例数(%) 70 (100.0%)

6～9 41 ( 58.6%) 10～12 29 ( 41.4%) 平均値 (SD) 9.1 (1.6) 中央値 9 ［最小値～最大値］［6～12］

性別 – 例数(%) 70 (100.0%) 男児 62 ( 88.6%) 女児 8 ( 11.4%)

人種 – 例数(%) 70 (100.0%) 白人 66 ( 94.3%) 黒人 0 アジア人 0 ヒスパニック 3 ( 4.3%) その他 1 ( 1.4%)

チック歴 – 例数(%) 70 (100.0%) なし 63 ( 90.0%) 運動性チック 7 ( 10.0%) 言語性チック 0

身長 (cm) 例数 70 平均値 (SD) 135.0 (10.9) 中央値 135.0 ［最小値～最大値］［114.0～156.0］

体重 (kg) 例数 70 平均値 (SD) 34.7 (10.1) 中央値 32.0 ［最小値～最大値］［19.4～60.6］

AD/HD診断名（サブタイプ） – 例数(%) 70 (100.0%) 混合型 53 ( 75.7%) 不注意優勢型 15 ( 21.4%) 多動性-衝動性優勢型 2 ( 2.9%)

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38

A*

A*



66

ランダム割付け前 4週間における被験患児のMPH用量によって，用量レベルを決定した。17例の被験患児をレベル 1（JNS001 18mg/日又はMPH普通錠 15mg/日）に，39例の被験患児をレベル 2（JNS001 36mg/日又はMPH普通錠 30mg/日）に，14例の被験患児をレベル 3（JNS001 54mg/日又はMPH普通錠 45mg/日）に割り付けた。



CS教師による IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）の結果を図 2.7.3.2-10に示す。

プラセボ投与と比較して，JNS001投与では，CS教師による IOWA Conners I/O サブスケールのスコアが有意に低く（p＜0.001），より効果的な治療であることを示した。MPH普通錠投与のスコアは，JNS001投与のスコアと同程度であった。

0

4

8

12

JNS001(67例)

M PH普通錠(67例)

プラセボ(67例)

I/Oサブスケール

*** : p<0.001（JNS001 vsプラセボ及びMPH普通錠 vsプラセボ; ANOVA モデル）

図 2.7.3.2-10. C- -025試験における CS教師による IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）

(ii) 副次評価項目1. 教室内における注意力に対する有効性の発現及び消失の評価

各評価時点の LS教師による SKAMP RS Combined Attentionの結果を表 2.7.3.2-66に示す。

初回投与（1日の最初の投与）後，2時間から 12時間まで，JNS001投与はプラセボ投与より有意にスコアが低く（p＜0.005），注意力が上がっていることを示した。JNS001投与はMPH普通錠投与と比べて同様のスコアを示した。

治験実施計画書では効果発現を，統計学的に有意な治療効果がみられる最初の評価時点とその前の評価時点との中間点として定義した。効果消失は，統計学的有意差が認められた評価時点とその後に統計学的有意差が認められなかった評価時点との中間点として定義した。12時間評価時点にプラセボに対する有意差が消失しなかった場合は，効果消失時間を 12.5時間とした。以上の定義を用いると，JNS001投与及び MPH普通錠投与のいずれについても，効果の発現及び消失は，それぞれ 1.5時間及び 12.5時間であると推定された。

***

***

平均値＋SE

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38

A*



67

表 2.7.3.2-66. C- -025試験における SKAMP RSの Combined Attentionの推移A) JNS001投与 B) MPH普通錠

投与 C) プラセボ投与 p値* 服薬後の経過時間

例数平均値±SD 例数平均値±SD 例数平均値±SD A) vs C) B) vs C) A) vs B)1時間 64 0.71±1.04 63 0.95±1.07 68 0.77±0.95 0.665 0.150 0.068 2時間 64 0.57±0.89 64 0.70±1.06 68 1.04±1.13 < 0.001 0.004 0.310 3時間 64 0.68±0.99 63 0.63±0.92 67 1.10±1.15 < 0.001 < 0.001 0.587 5時間 64 0.72±1.12 64 0.68±0.89 68 1.39±1.43 < 0.001 < 0.001 0.636 7時間 64 0.75±1.06 64 0.79±1.13 68 1.49±1.37 < 0.001 < 0.001 0.849 9時間 64 0.88±1.20 63 0.83±1.13 68 1.53±1.47 < 0.001 < 0.001 0.693 10時間 64 0.92±1.33 64 0.71±1.17 68 1.42±1.60 0.004 < 0.001 0.109 11時間 64 0.96±1.45 64 0.75±1.20 68 1.62±1.68 < 0.001 < 0.001 0.109 12時間 64 1.05±1.44 64 1.00±1.34 68 1.72±1.71 < 0.001 < 0.001 0.484 最大スコア 64 1.45±1.44 64 1.63±1.54 68 2.24±1.65 < 0.001 < 0.001 0.412

*：ANOVA モデル

2. 異なる状況下（CS，家庭，LS）における有効性の評価

CS教師，親又は保護者，LS教師及び LSカウンセラーがそれぞれの状況下（CS，家庭，LS）において評価した IOWA Conners RS，Peer Interaction Items及びその他の行動評価では，JNS001投与はプラセボ投与と比較して顕著な改善効果を示し，その効果はMPH普通錠投与とほぼ同様であった。

3. 学習作業の生産性及び正確性の客観的な測定

算数テストを行い，被験患児の回答率及び正答率により学習作業の生産性（回答率）・正確性（正答率）を評価したところ，JNS001投与はプラセボ投与と比較して投与約 2時間後からの生産性を有意に向上させ（p<0.001，ANOVAモデル），その効果はMPH普通錠投与とほぼ同様であった。正確性については，JNS001投与はプラセボ投与と比較して投与約 2時間後には正答率の有意な上昇（p<0.05～p<0.001，ANOVAモデル）が認められた。その効果はMPH普通錠投与とほぼ同様であった。

4. 教室内における行動に対する全般的有効性の発現又は消失の評価

LS教師による SKAMP Deportmentの結果は，SKAMP Combined Attentionの結果とほぼ同様であった。

5. 用量レベル別の CS教師による IOWA Conners RS

用量レベル別の CS教師による IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）の結果を表 2.7.3.2-67に示す。

本剤のいずれの用量レベルにおいてもプラセボとの間に有意な差が認められた（p<0.001）。

表 2.7.3.2-67. C- -025試験における用量レベル別の IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）のスコア（CS教師）

A) JNS001 B) MPH普通錠 C) プラセボ p値* 用量レベル

例数平均値±SD 例数平均値±SD 例数平均値±SD A) vs. C) B) vs. C) A) vs. B)18 mg/日 17 6.19±3.68 17 6.24±3.91 17 10.65±4.12 p<0.001 p<0.001 p=0.96436 mg/日 36 4.92±3.06 36 5.14±3.85 36 9.86±4.42 p<0.001 p<0.001 p=0.72554 mg/日 14 2.29±2.09 14 3.29±2.43 14 11.00±4.00 p<0.001 p<0.001 p=0.316

＊：ANOVA モデル

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38

A*

A*



68

6. 有効性に関する GA

LS教師，親又は保護者，CS教師の有効性に関する GAの結果を表 2.7.3.2-68に示す。

JNS001投与で「良い」又は「とても良い」と評価した割合は 66.2～71.9%と，いずれの評価においてもプラセボ投与と比較して有意に高く（p<0.001，McNemar検定），MPH普通錠投与とほぼ同様の結果が得られた。

表 2.7.3.2-68. C- -025試験における GAJNS001 MPH普通錠プラセボ

評価者評価例数（%）例数（%）例数（%）

例数 64 64 68 とても良い 20 （31.3） 20 （31.3） 8 （11.8）良い 26 （40.6） 23 （35.9） 15 （22.1）どちらともいえない 8 （12.5） 12 （18.8） 15 （22.1）

LS教師

良くない 10 （15.6） 9 （14.1） 30 （44.1）例数 68 68 68 とても良い 18 （26.5） 10 （14.7） 1 （ 1.5）良い 27 （39.7） 34 （50.0） 2 （ 2.9）どちらともいえない 19 （27.9） 18 （26.5） 15 （22.1）

親又は保護者

良くない 4 （ 5.9） 6 （ 8.8） 50 （73.5）例数 67 68 69 とても良い 15 （22.4） 14 （20.6） 1 （ 1.4）良い 30 （44.8） 25 （36.8） 10 （14.5）どちらともいえない 15 （22.4） 22 （32.4） 10 （14.5）

CS教師

良くない 7 （10.4） 7 （10.3） 48 （69.6）

7. 親又は保護者による満足度（Preference Assessment）の評価

本治験終了時に，親又は保護者に対して，投与 1週目，2週目，3週目のどの投与を好むか，以前のMPH又はMPH普通錠（Ritalin®）投与を好むか，特に好みはないかを質問した。47.1%の親又は保護者は，被験患児が JNS001を服薬していた週を選択した。30.9%の親又は保護者は，被験患児がMPH普通錠（Ritalin®）を服薬していた週を選択し，14.7%の親又は保護者は，以前のMPH又はMPH普通錠（Ritalin®）投与を選択した。

8. 他の有効性パラメータを用いた評価

他の有効性パラメータを用いた評価も主要評価項目の結果を支持するものであった。

2） C- -003試験【参考資料 5.3.5.1.4】


① 目的

1. 標準化された注意力及び行動評価尺度並びに他の評価方法を用いて，JNS001を投与した際の効果発現までの時間，効果消失までの時間及び全般的有効性を，MPH普通錠（Ritalin®）及びプラセボと比較する。

2. JNS001の安全性を評価する。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38

A*



69

② デザイン

単施設，二重盲検，ダブルダミー，ランダム化，プラセボ及び実薬対照，3投与，3期，6パターン，クロスオーバー試験

③ 対象患者


④ 治験方法

(i) 投与方法

被験患児は，6パターンの 1つにランダムに割り付けられ，各投与（投与 A：JNS001，投与B：MPH普通錠，投与 C：プラセボ）において 7日間ずつ，治験薬を 1日 3回（7:30，11:30，15:30）服薬した。JNS001及びMPH普通錠の用量（レベル 1～3）は，本治験前に服薬していたMPHの用法・用量に基づいて決定された。

投与 A：JNS001 1日 1回

投与 B：MPH普通錠 1日 3回

投与 C：プラセボ 1日 3回

パターン 1：投与 A→B→C

パターン 2：投与 A→C→B

パターン 3：投与 B→A→C

パターン 4：投与 B→C→A

パターン 5：投与 C→A→B

パターン 6：投与 C→B→A

レベル 1：JNS001 18 mg/日又はMPH普通錠 15 mg/日（5 mg×1錠，1日 3回）



表 2.7.3.2-69. C- -003試験における服薬内容用量レベルレベル 1 レベル 2 レベル 3 服薬時間 7:30 11:30 15:30 7:30 11:30 15:30 7:30 11:30 15:30

18 mg/日 36 mg/日 54 mg/日 JNS001 ■□□○ ○ ○ ■■□○ ○ ○ ■■■○ ○ ○

15 mg/日 30 mg/日 45 mg/日 MPH普通錠 □□□● ● ● □□□● ● ● □□□● ● ●

プラセボ □□□○ ○ ○ □□□○ ○ ○ □□□○ ○ ○ ■：JNS001 18 mg錠，□：JNS001 18 mgプラセボ錠 ●：MPH普通錠 5 mg錠 1～3錠入りカプセル，○：MPH普通錠プラセボカプセル

(ii) 投与期間JNS001，MPH普通錠及びプラセボを各 7日間ずつ，合計 21日間

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38


70

⑤ 評価項目



· CS教師による IOWA Conners RS（I/O サブスケール）


a. 教室内における注意力に対する有効性の発現及び消失の評価

· 各評価時点の LS教師による SKAMP Combined Attention

· 活動レベル

b. 異なる状況下（CS，家庭，LS）における有効性の評価

· CS教師による IOWA Conners RS（O/Dサブスケール），Peer Interaction items及びその他の行動評価

· 親又は保護者による IOWA Conners RS（I/O サブスケール及び O/D サブスケール）

· LS教師による IOWA Conners RS（I/O サブスケール及び O/D サブスケール）及び Peer Interaction items

· CS教師，親又は保護者による SNAP-IV Questionnaire

· 親又は保護者による Home Situations Questionnaire

c. 学習作業の生産性及び正確性の客観的な測定

· 学習作業の生産性と正確性の評価（算数テスト）

d. 教室内における行動に対する全般的有効性の発現又は消失の評価

· LS教師による SKAMP Deportment

e. 有効性に関する GA

· LS教師，親又は保護者及び CS教師による GA

· 親又は保護者による満足度（Preference Assessment）

(ii) 統計手法本クロスオーバー試験における連続変数は，混合効果分散分析（ANOVA）を用いて解析した。

2値変数に関しては，McNemar検定を用いて解析した。離散順序変数に関しては，McNemar検定を順序変数へ拡張したものを用いて解析した。

(iii) 目標症例数目標症例数：90例

設定の根拠：IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）において，JNS001とプラセボ間の 1.25の差に対し 80%を超える検出力が評価可能例数 63例で得られると考えられた。この計算は，SDが2.5，有意水準がα＝0.05の t検定に基づいた。スクリーニング時の脱落率及び治験での脱落率をそれぞれ最大で 20%及び 12%と想定し，90例の登録が計画された。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38


71

b) 結果


図 2.7.3.2-11に示すとおり，64例の被験患児がランダム割り付けされた。そのうち 1例はランダム割り付けされたが，治験薬は服薬しなかった。JNS001を投与されたのは 62例，MPH普通錠を投与されたのは 63例，プラセボを投与されたのは 61例であった。

1例はMPH普通錠投与後（JNS001及びプラセボは未服薬），治験実施計画書からの逸脱のために治験を中止した。またもう 1例は JNS001投与後（MPH普通錠投与は完了，プラセボは未服薬），同意の撤回のため治験を中止した。


JNS001及びMPH普通錠の用量は，本治験前に服用していたMPHの用法・用量に基づいて決定した。10例がレベル 1（JNS001 18 mg/日又はMPH普通錠 15 mg/日），34例がレベル 2（JNS001 36 mg/日又はMPH普通錠 30 mg/日），20例がレベル 3（JNS001 54 mg/日又はMPH普通錠 45 mg/日）の用量を投与された。

ランダム割り付けされた 64例の被験患児背景を表 2.7.3.2-70に示す。被験患児の多くは，男児（81.3%）であり，白人（82.8%）であった。また，AD/HDのサブタイプは混合型が 53例（82.8%）で最も多かった。

ランダム割付け 64例

MPH普通錠投与63例

投与完了 63例

治験中止 1例

プラセボ投与 61例

投与完了 61例

投与完了 62例

治験中止 1例

治験薬未服薬 1例

3投与すべての完了 61例

JNS001投与 62例

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38


72

表 2.7.3.2-70. C- -003試験における被験患児背景年齢 (歳) – 例数 (%) 64 (100.0%)

6～9 33 ( 51.6%) 10～12 31 ( 48.4%) 平均値 (SD) 9.2 (1.8) 中央値 9 ［最小値～最大値］［6～12］

性別 – 例数 (%) 64 (100.0%) 男児 52 ( 81.3%) 女児 12 ( 18.8%)

人種 – 例数 (%) 64 (100.0%) 白人 53 ( 82.8%) 黒人 4 ( 6.3%) アジア人 2 ( 3.1%) ヒスパニック 5 ( 7.8%) その他 0

チック歴 – 例数 (%) 64 (100.0%) なし 50 ( 78.1%) 運動性チック 11 ( 17.2%) 言語性チック 3 ( 4.7%)

身長 (cm) 例数 64 平均値 (SD) 135.2 (10.7) 中央値 136.5 ［最小値～最大値］［115.0～165.0］

体重 (kg) 例数 64 平均値 (SD) 32.3 (7.8) 中央値 31.3 ［最小値～最大値］［20.1～50.4］

AD/HD診断名（サブタイプ） – 例数 (%) 64 (100.0%) 混合型 53 (82.8%) 不注意優勢型 9 (14.1%) 多動性-衝動性優勢型 2 ( 3.1%)



CS教師による IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）のスコアを表 2.7.3.2-71に示す。

JNS001投与，MPH普通錠投与及びプラセボ投与のスコアの平均値は，それぞれ 6.54，6.89及び 11.60であった。JNS001投与及びMPH普通錠投与のスコアはプラセボ投与に比べて，有意に低かった（p<0.001，ANOVA）。JNS001投与とMPH普通錠投与では有意差は認められなかった（p=0.342，ANOVA）。

スコアが 0～5の範囲であった患児は，JNS001投与では 44.3%，MPH普通錠投与では 37.7%であったのに対して，プラセボ投与では 11.5%であった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38


73

表 2.7.3.2-71. C- -003試験における CS教師による IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）のスコア

投与 JNS001 MPH普通錠プラセボ例数 61 61 61

平均値±SD 6.54±3.48 6.89±4.05 11.60±3.86 0 2 （ 3.3%） 3 （ 4.9%） 0 1-5 25 （41.0%） 20 （32.8%） 7 （11.5%） 6-10 27 （44.3%） 26 （42.6%） 10 （16.4%）

スコア分布

11-15 7 （11.5%） 12 （19.7%） 44 （72.1%）

p値* JNS001 vs プラセボ: MPH普通錠 vs プラセボ: JNS001 vs MPH普通錠:

p<0.001 p<0.001 p=0.342

*：ANOVA モデル

(ii) 副次評価項目1. 教室内における注意力に対する有効性の発現及び消失の評価

LS教師により評価された SKAMP RSの Combined Attentionの推移を表 2.7.3.2-72に示す。

JNS001 投与では投与 2 時間後よりプラセボ投与に比して有意な改善効果が認められ（p<0.001，ANOVA），その改善効果は 12時間後まで持続した。MPH普通錠投与も同様の傾向が認められた。治験実施計画書では効果発現を，統計学的に有意な治療効果がみられる最初の評価時点とその前の評価時点との中間点として定義した。効果消失は，統計学的有意差を認められた評価時点とその後に統計学的有意差を認められなかった評価時点との中間点として定義した。12時間評価時点にプラセボに対する有意差が消失しなかった場合は，効果消失時間を 12.5時間とした。以上の定義を用いると，JNS001投与及びMPH普通錠投与のいずれについても，効果の発現及び消失は，それぞれ 1.5時間及び 12.5時間であると推定された。

表 2.7.3.2-72. C- -003試験における SKAMP RSの Combined Attentionの推移A) JNS001 B) MPH普通錠 C) プラセボ p値* 服薬後の

経過時間例数平均値±SD 例数平均値±SD 例数平均値±SD A) vs C) B) vs C) A) vs B)1時間 60 1.48±0.68 61 1.59±0.67 60 1.58±0.82 p=0.310 p=0.955 p=0.3362時間 59 1.23±0.61 62 1.26±0.79 59 1.68±0.80 p<0.001 p<0.001 p=0.6893時間 59 1.46±0.79 61 1.48±0.77 58 1.94±0.85 p<0.001 p<0.001 p=0.9305時間 60 1.54±0.91 62 1.48±0.80 58 2.13±0.87 p<0.001 p<0.001 p=0.6157時間 60 1.57±0.78 62 1.72±0.78 59 2.11±0.80 p<0.001 p<0.001 p=0.0949時間 60 1.56±0.78 62 1.59±0.78 59 1.99±0.79 p<0.001 p<0.001 p=0.60910時間 59 1.53±0.85 62 1.35±0.84 58 2.01±0.84 p<0.001 p<0.001 p=0.10211時間 59 1.70±0.78 60 1.69±0.82 58 2.31±0.85 p<0.001 p<0.001 p=0.94812時間 60 1.72±0.79 60 1.82±0.76 58 2.13±0.92 p<0.001 p=0.005 p=0.272最大スコア 60 2.33±0.76 62 2.42±0.73 60 2.81±0.78 p<0.001 p<0.001 p=0.306

*：ANOVA モデル

活動量計を用いて測定した LSの授業中及び非授業中における活動レベルを表 2.7.3.2-73及び表 2.7.3.2-74に示す。

ほとんどの経過時間において JNS001投与における授業中の活動レベルはプラセボ投与より有意に低かった。MPH普通錠投与も JNS001投与と同様に，プラセボ投与より活動レベルが有意に低かった。一方，非授業中の活動レベルにおいては，ほとんどの経過時間において JNS001投与及びMPH普通錠投与いずれもプラセボ投与と有意差は認められなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38


74

表 2.7.3.2-73. C- -003試験における授業中の活動レベルA) JNS001 B) MPH普通錠 C) プラセボ p値* 服薬後の

経過時間例数平均値±SD 例数平均値±SD 例数平均値±SD A) vs C) B) vs C) A) vs B)1時間 51 220.1±36.30 52 219.6±36.75 48 230.6±23.85 p=0.056 p=0.071 p=0.9182時間 50 214.6±34.24 52 216.2±34.40 48 233.2±23.97 p=0.001 p=0.003 p=0.7393時間 50 211.1±35.29 52 217.4±43.46 47 234.3±23.51 p<0.001 p=0.015 p=0.2795時間 51 210.5±38.56 52 213.8±28.98 48 226.4±33.27 p=0.010 p=0.044 p=0.5617時間 51 207.6±35.85 52 215.2±31.45 48 223.6±25.10 p=0.003 p=0.132 p=0.1139時間 51 209.3±33.15 52 214.5±28.29 48 227.3±20.79 p<0.001 p=0.024 p=0.188

10時間 51 212.5±32.62 52 215.1±30.75 48 230.6±24.93 p<0.001 p=0.005 p=0.49711時間 51 212.7±41.65 51 219.7±30.13 48 223.5±28.38 p=0.042 p=0.636 p=0.11112時間 51 219.4±28.47 51 223.6±28.20 48 223.6±22.57 p=0.314 p=0.956 p=0.280

*：ANOVA モデル

表 2.7.3.2-74. C- -003試験における非授業中の活動レベルA) JNS001 B) MPH普通錠 C) プラセボ p値* 服薬後の

経過時間例数平均値±SD 例数平均値±SD 例数平均値±SD A) vs C) B) vs C) A) vs B)1時間 50 243.4±31.85 52 243.6±35.94 48 248.3±25.61 p=0.504 p=0.571 p=0.9162時間 50 273.3±21.77 52 276.2±21.72 48 279.4±14.49 p=0.102 p=0.434 p=0.3763時間 49 252.2±26.71 52 253.9±40.60 48 261.8±27.20 p=0.202 p=0.320 p=0.7644時間 51 274.6±17.02 52 271.1±21.63 48 278.1±18.46 p=0.338 p=0.055 p=0.3195時間 51 245.7±31.72 52 247.7±18.48 48 253.9±34.09 p=0.164 p=0.244 p=0.8166時間 51 262.3±33.50 52 262.7±34.06 48 268.4±30.65 p=0.303 p=0.459 p=0.7677時間 50 197.1±65.52 51 191.3±70.41 48 203.8±62.66 p=0.510 p=0.240 p=0.5958時間 51 272.7±13.69 52 273.7±14.13 48 276.8±11.49 p=0.080 p=0.180 p=0.6739時間 51 206.9±67.28 51 200.7±60.44 47 232.5±43.81 p=0.005 p<0.001 p=0.560

10時間 51 259.5±18.73 52 258.8±24.11 48 264.7±14.10 p=0.069 p=0.030 p=0.70011時間 51 229.5±50.76 51 222.1±60.78 48 237.2±38.42 p=0.503 p=0.214 p=0.554

*：ANOVA モデル

2. 異なる状況下（CS，家庭，LS）における有効性の評価

CS教師，親又は保護者及び LS教師がそれぞれの状況下（CS，家庭，LS）において評価したIOWA Conners Rating Scale，Peer Interaction Items及びその他の行動評価では，JNS001投与はプラセボ投与と比較して顕著な改善効果を示し，その効果はMPH普通錠投与とほぼ同様であった。

3. 学習作業の生産性及び正確性の客観的な測定

算数テストを行い，被験患児の回答率及び正答率により学習作業の生産性（回答率）及び正確性（正答率）を評価した。JNS001投与はプラセボ投与と比較して生産性を有意に向上させ（p<0.05，ANOVAモデル），その効果はMPH普通錠投与とほぼ同様であった。正確性については 3投与で差は認められなかった。

4. 教室内における行動に対する全般的有効性の発現又は消失の評価

LS教師による SKAMP Deportmentの結果は，SKAMP Combined Attentionの結果とほぼ同様であった。

5. 用量レベル別の CS教師による IOWA Conners RS

用量レベル別の CS教師による IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）の結果を表 2.7.3.2-75に示す。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38


75

本剤のいずれの用量レベルにおいてもプラセボとの間に有意な差が認められた（p<0.001～p=0.018）。

表 2.7.3.2-75. C- -003試験における用量別の IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）のスコア（CS教師）

A) JNS001 B) MPH普通錠 C) プラセボ p値* 用量レベル

例数平均値±SD 例数平均値±SD 例数平均値±SD A) vs. C) B) vs. C) A) vs. B)18 mg/日 10 6.50±2.72 10 5.50±4.28 10 9.70±4.85 p=0.018 p=0.008 p=0.65736 mg/日 32 6.66±3.80 32 7.25±3.81 32 11.94±3.56 p<0.001 p<0.001 p=0.40954 mg/日 19 6.37±3.42 19 7.00±4.38 19 12.03±3.71 p<0.001 p<0.001 p=0.363


6. 有効性に関する GA

LS教師，親又は保護者及び CS教師による GAを表 2.7.3.2-76に示す。

JNS001投与で「良い」又は「とても良い」と評価した割合は 54.8～71.0%と，いずれの評価においてもプラセボ投与と比較して有意に高く（p<0.001，McNemar検定），MPH普通錠投与とほぼ同様の結果が得られた。

表 2.7.3.2-76. C- -003試験における GAJNS001 MPH普通錠プラセボ

評価者評価例数例数(%) 例

数例数(%) 例

数例数(%)

とても良い 12 (20.0) 18 (29.0) 3 ( 5.0) 良い 23 (38.3)

35 (58.3) 21 (33.9)

39 (62.9) 9 (15.0)

12 (20.0)

どちらともいえない 16 (26.7) 11 (17.7) 17 (28.3) LS 教師

良くない

60

9 (15.0)25

(41.7)

62

12 (19.4)23

(37.1)

60

31 (51.7) 48

(80.0)

とても良い 15 (24.2) 10 (15.9) 0 ( 0.0) 良い 29 (46.8)

44 (71.0) 26 (41.3)

36 (57.1) 6 ( 9.8)

6 ( 9.8)

どちらともいえない 10 (16.1) 19 (30.2) 14 (23.0) 親又は保護者

良くない

62

8 (12.9)18

(29.0)

63

8 (12.7)27

(42.9)

61

41 (67.2) 55

(90.2)とても良い 8 (12.9) 9 (14.3) 1 ( 1.6) 良い 26 (41.9)

34 (54.8) 18 (28.6)

27 (42.9) 4 ( 6.6)

5 ( 8.2)

どちらともいえない 20 (32.3) 20 (31.7) 6 ( 9.8) CS 教師

良くない

62

8 (12.9)28

(45.2)

63

16 (25.4)36

(57.1)

61

50 (82.0) 56

(91.8)

本治験終了時に，親又は保護者に対して，投与 1週目，2週目，3週目のどの投与を好むか，以前のMPH又はMPH普通錠（Ritalin®）投与を好むか，特に好みはないかを質問した。54.1%の親又は保護者は，被験患児が JNS001を服薬していた週を選択した。26.2%の親又は保護者は被験患児がMPH普通錠（Ritalin®）を服薬していた週を，9.8%の親又は保護者は以前のMPH又はMPH普通錠（Ritalin®）投与を，6.6%の親又は保護者は特に好みはないと，3.3%の親又は保護者はプラセボを選択した。

3） C- -005試験【参考資料 5.3.5.1.5】


① 目的

プラセボ及び MPH 普通錠（Ritalin®）を対照として，JNS001 の有効性及び安全性を検討する。コミュニティースクール及び家庭において，教師，親又は保護者，治験責任医師が注意力及び行動評価尺度などの標準的な評価方法を用いて，有効性を評価する。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38

A*



76

② デザイン

多施設共同，二重盲検，ランダム化，プラセボ及び実薬対照，並行群間比較試験

③ 対象患者


④ 治験方法

(i) 投与方法

現在MPHの投与を受けている被験患児はその投与量に，C- -007試験から参加した被験患児は C- -007試験で到達した安全かつ有効な用量に基づいて，表 2.7.3.2-77の 3種類の投与レベル（用量 1～3）のいずれかに割り付けられ，更に各投与レベル内で 3群（JNS001投与群，MPH普通錠投与群，プラセボ投与群）にランダムに割り付けられた。被験患児は以下の治験薬を 1日 3回（7:30，11:30，15:30），28日間服薬した。

表 2.7.3.2-77. C- -005試験における服薬内容投与レベル用量 1 用量 2 用量 3 服薬時間 7:30 11:30 15:30 7:30 11:30 15:30 7:30 11:30 15:30

18 mg/日 36 mg/日 54 mg/日 JNS001群 ■□□○ ○ ○ ■■□○ ○ ○ ■■■○ ○ ○

15 mg/日 30 mg/日 45 mg/日 MPH普通錠群 □□□● ● ● □□□● ● ● □□□● ● ●

プラセボ群 □□□○ ○ ○ □□□○ ○ ○ □□□○ ○ ○ ■：JNS001 18 mg錠，□：JNS001 18 mgプラセボ錠 ●：MPH普通錠 5 mg錠 1～3錠入りカプセル，○：MPH普通錠プラセボカプセル

(ii) 投与期間28日間

⑤ 評価項目



· 27日目の CS教師による IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）


· 6，13，20，27日目，患児が試験を早期に終了した場合は最終評価時の，CS教師によるIOWA Conners RS（I/O及び O/Dサブスケール）

· 27日目の CS教師による Peer Interaction items

· 6，13，20，27日目の親又は保護者による IOWA Conners RS（I/O及び O/Dサブスケール）

· 27日目の CS教師及び親又は保護者による SNAP-IV

· 27日目の親又は保護者による Home Situations Questionnaire

· 27日目の親又は保護者による GA

· 27日目の CS教師による GA

· 28日目（必要に応じて 27日目又は 30日目）の治験責任医師による CGI

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38

A*



77

· 28日目（必要に応じて 27日目又は 30日目）における PSQ

· 効果不十分による脱落の割合

(ii) 統計手法有効性の主要評価項目である IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）は分散分析（ANOVA）モ

デルを用いて解析した。有意水準を両側 5%とし，対毎の比較検定を実施した。主たる対比較をJNS001とプラセボ間の比較とした。被験患児背景で投与群間の不均衡を認めた場合には，共分散分析（ANCOVA）を実施した。有効性の副次評価項目である IOWA Conners RS及び Peer Interaction itemsは ANOVAモデルを用いて解析した。効果不十分による脱落率の投与群間差はKaplan-Meier推定量を用いて評価した。他の有効性の評価項目に関する投与群間差は，適宜カイ二乗検定を用い，更に必要に応じて Breslow-Day検定を順序データに拡張したカイ二乗検定を用いて評価した。

(iii) 目標症例数目標症例数：300例（評価可能例数）

設定の根拠：この症例数により，IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）に関する JNS001及びプラセボ間の 3単位の差に対する検出力が 99%を超える。この計算は，SDを 3.0とし，有意水準を 5%とした t検定に基づいて行った。この症例数は，IOWA Conners RS（I/O サブスケール）を用いて，JNS001投与群及びMPH普通錠投与群の治療的同等性を 80%の確率で示す。プラセボ投与群に対するMPH普通錠投与群の平均差を 3単位，JNS001投与群及びMPH普通錠投与群のSDを 3と仮定した 2つの片側検定（α = 0.025）によって，IOWA Conners RS（I/O サブスケール）評価の差の 95%信頼区間が± 1.2単位以内となった場合に，両投与群が治療的に同等であるとみなすこととした。本治験の平均差及び分散は，Pelhamら（1993年）が発表した試験に基づいて仮定した。第 1週での脱落率を 10%，全体での脱落率を 15%と見積り，本治験では 354症例の登録を計画した。

b) 結果


図 2.7.3.2-12に示すとおり，312例の被験患児が本治験に登録された。そのうち 210例は C- -011試験から，102例は C- -007試験から参加した。治験実施医療機関 14施設のうち 10施設において 21例以上が登録された。施設 3では 30例が登録されたが，これらの被験患児は有効性解析から除外したため，施設 3の被験患児 30例を除いた登録被験患児数は 282例となった。

282例のうち 277例は治験薬を服薬したが，残りの 5例は 1回も治験薬を服薬しなかった。治験薬が投与された 277例のうち，206例（74.4%）が 4週間（28日間）の投与期間を完了し，71例（25.6%）が治験を中止した（表 2.7.3.2-78）。

277例のうち，59例（21.3%）は効果不十分のため治験を中止した。その内訳は JNS001投与群11例（11.7%），MPH普通錠投与群 10例（10.6%），プラセボ投与群 38例（42.7%）であり，プラセボ投与群が効果不十分によって治験を中止した被験患児の大多数を占めた。

前述の 59例以外に 12例が治験を中止した。その内訳は服薬不良 3例，その他 3例，有害事象/合併症 2例，治験実施計画書からの逸脱 2例，減量を必要とする有害事象 1例，追跡不能 1例であった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38


78


表 2.7.3.2-78. C- -005試験における中止例の内訳 JNS001

(95例) MPH普通錠

(97例) プラセボ

(90例) 合計

(282例) 治験薬投与例数（%） 94 (100.0%) 94 (100.0%) 89 (100.0%) 277 (100.0%)治験完了例数（%） 79 ( 84.0%) 81 ( 86.2%) 46 ( 51.7%) 206 ( 74.4%) 治験中止例数（%） 15 ( 16.0%) 13 ( 13.8%) 43 ( 48.3%) 71 ( 25.6%) 有害事象/合併症 1 ( 1.1%) 0 1 ( 1.1%) 2 ( 0.7%) 治験実施計画書からの逸脱 0 1 ( 1.1%) 1 ( 1.1%) 2 ( 0.7%) 服薬不良 1 ( 1.1%) 1 ( 1.1%) 1 ( 1.1%) 3 ( 1.1%) 追跡不能 1 ( 1.1%) 0 0 1 ( 0.4%) 効果不十分 11 ( 11.7%) 10 ( 10.6%) 38 ( 42.7%) 59 ( 21.3%) 減量を必要とする有害事象 0 1 ( 1.1%) 0 1 ( 0.4%) その他 1 ( 1.1%) 0 2 ( 2.2%) 3 ( 1.1%)

表 2.7.3.2-79に示すとおり，被験患児の人口統計学的特性は 3投与群間でほぼ同じであった。施設 3の被験患児を含めた場合も同様であった。

ランダム割り付けされた 282例のうち，3例を除くすべての症例は 6～12歳であった。JNS001投与群の 1例（159010）は治験期間中に 6歳になり，6～9歳に分類した。MPH普通錠投与群及びプラセボ投与群の 2例（19185，29021）は 13歳であったが，10～12歳に分類した。各投与群において，大多数は 6～9歳であった。3投与群のいずれにおいても平均年齢は同程度であり，JNS001投与群では 8.8歳，MPH普通錠投与群では 9.1歳，プラセボ投与群では 8.9歳であった。282例のうち，男児は 233例（82.6%），女児は 49例（17.4%）であった。男児の割合は 3投与

C- -007試験からの移行 102例

C- -011試験からの移行 210例

C- -005試験での割付け 312例

施設 3の患児の除外 30例


MPH普通錠投与 94例

治験中止 13例

プラセボ投与 89例

治験中止 43例

JNS001投与 94例

治験中止 15例

治験完了 81例

治験完了 46例

治験完了 79例

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38

A*

A*

A*



79

群間で同程度であり，JNS001投与群で 77.9%（74例），MPH普通錠投与群で 86.6%（84例），プラセボ投与群で 83.3%（75例）であった。

282例のうち，238例（84.4%）は白人であり，21例（7.4%）は黒人，12例（4.3%）はその他の人種，10例（3.5%）はヒスパニック，1例（0.4%）はアジア人であった。大多数の患児（67.7%）は，試験参加前にMPHで治療されていた。

AD/HDの診断は，C- -011試験において実施された。MPH普通錠投与群に割り付けられた 1例（139007）のみ，2種類以上の環境下で AD/HD症状を示さなかった。282例における AD/HDのサブタイプは，混合型が最も多く，JNS001投与群 74例（77.9%），MPH普通錠投与群 64例（66.0%）及びプラセボ投与群 69例（76.7%）が混合型であった。

表 2.7.3.2-79. C- -005試験における被験患児背景 JNS001

(95例) MPH普通錠

(97例) プラセボ

(90例) 合計

(282例) p値

(3群間) 年齢 (歳) – 例数(%) 95 (100.0%) 97 (100.0%) 90 (100.0%) 282 (100.0%)

6～9 63 ( 66.3%) 51 ( 52.6%) 57 ( 63.3%) 171 ( 60.6%) 10～12 32 ( 33.7%) 46 ( 47.4%) 33 ( 36.7%) 111 ( 39.4%) 平均値 (SD) 8.8 ( 1.7) 9.1 ( 1.9) 8.9 ( 1.8) 9.0 ( 1.8) 0.439b 中央値 9.0 9.0 8.5 9.0 ［最小値～最大値］［5～12］［6～13］［6～13］［5～13］

前治療歴 a – 例数(%) 95 (100.0%) 97 (100.0%) 90 (100.0%) 282 (100.0%) 0.452 c 治療歴なし 20 ( 21.1%) 18 ( 18.6%) 19 ( 21.1%) 57 ( 20.2%) 薬物治療歴なし 3 ( 3.2%) 9 ( 9.3%) 6 ( 6.7%) 18 ( 6.4%) MPH以外 3 ( 3.2%) 8 ( 8.2%) 5 ( 5.6%) 16 ( 5.7%) MPH 69 ( 72.6%) 62 ( 63.9%) 60 ( 66.7%) 191 ( 67.7%)

性別 – 例数(%) 95 (100.0%) 97 (100.0%) 90 (100.0%) 282 (100.0%) 0.279 c 男児 74 ( 77.9%) 84 ( 86.6%) 75 ( 83.3%) 233 ( 82.6%) 女児 21 ( 22.1%) 13 ( 13.4%) 15 ( 16.7%) 49 ( 17.4%)

人種 – 例数(%) 95 (100.0%) 97 (100.0%) 90 (100.0%) 282 (100.0%) 0.534 c 白人 79 ( 83.2%) 87 ( 89.7%) 72 ( 80.0%) 238 ( 84.4%) 黒人 7 ( 7.4%) 4 ( 4.1%) 10 ( 11.1%) 21 ( 7.4%) アジア人 0 1 ( 1.0%) 0 1 ( 0.4%) ヒスパニック 4 ( 4.2%) 2 ( 2.1%) 4 ( 4.4%) 10 ( 3.5%) その他 5 ( 5.3%) 3 ( 3.1%) 4 ( 4.4%) 12 ( 4.3%)

チック歴 – 例数(%)d 105 (100.0%) 103 (100.0%) 99 (100.0%) 307 (100.0%) －なし 97 ( 92.4%) 96 ( 93.2%) 89 ( 89.9%) 282 ( 91.9%) 運動性チックのみ 6 ( 5.7%) 6 ( 5.8%) 6 ( 6.1%) 18 ( 5.9%) 言語性チックのみ 1 ( 1.0%) 0 2 ( 2.0%) 3 (1.0%) 運動性・言語性チック 1 ( 1.0%) 1 ( 1.0%) 2 ( 2.0%) 4 (1.3%)

身長 (cm) – 例数(%) 94 (100.0%) 97 (100.0%) 89 (100.0%) 280 (100.0%) 平均値 (SD) 136.0 (11.1) 137.5 (11.7) 135.0 (12.3) 136.2 (11.7) 0.339 b 中央値 135.9 135.5 132.2 134.8 ［最小値～最大値］［109～163］［117～162］［113～166］［109～166］

体重 (kg) – 例数(%) 94 (100.0%) 97 (100.0%) 89 (100.0%) 280 (100.0%) 平均値 (SD) 33.4 ( 9.7) 34.0 (10.7) 33.1 (12.1) 33.5 (10.8) 0.845 b 中央値 30.7 31.1 29.5 30.7 ［最小値～最大値］［20～64］［20～66］［19～80］［19～80］

AD/HD診断名(サブタイプ) – 例数(%) 95 (100.0%) 97 (100.0%) 90 (100.0%) 282 (100.0%) －混合型 74 ( 77.9%) 64 ( 66.0%) 69 ( 76.7%) 207 ( 73.4%) 不注意優勢型 16 ( 16.8%) 27 ( 27.8%) 12 ( 13.3%) 55 ( 19.5%) 多動性-衝動性優勢型 5 ( 5.3%) 6 ( 6.2%) 9 ( 10.0%) 20 ( 7.1%)

a C- -011試験以前に受けていた治療 b ANOVAモデル c Fisher正確検定 d C- -005試験に割り付けられた 312例のうち，チック歴が確認できた 307例を対象

JNS001投与群 95例のうち，31例が用量 1（18 mg/日），41例が用量 2（36 mg/日），23例が用量 3（54 mg/日）を投与された。MPH普通錠投与群 97例のうち，30例が用量 1（15 mg/日），41例が用量 2（30 mg/日），26例が用量 3（45 mg/日）を投与された。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38

A*

A*



80



27日目の CS教師による IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）のスコアを表 2.7.3.2-80に示す。

JNS001投与群及びMPH普通錠投与群はプラセボ投与群に比して，有意にスコアが優れていた（いずれも p<0.001）。JNS001投与群とMPH普通錠投与群の 2投与群間に有意差は認められなかった（p=0.539）。

表 2.7.3.2-80. C- -005試験における 27日目の CS教師による IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）のスコア

CS教師による I/Oサブスケール（平均値±SD） p値* 例数 A) JNS001

例数 B) MPH普通錠例数

C) プラセボ A) vs C) B) vs C) A) vs B)

90 5.98±3.91 90 6.35±4.31 81 9.77±4.02 p<0.001 p<0.001 p=0.539 ＊：ANOVA モデル

(ii) 副次評価項目1. CS教師による IOWA Conners RSの推移

CS教師による各週における IOWA Conners RS（I/O サブスケール）のスコアを表 2.7.3.2-81に示す。JNS001投与群及びMPH普通錠投与群はプラセボ投与群に比して，1週目から有意にスコアが低かった（いずれも p<0.001）。JNS001投与群とMPH普通錠投与群の 2投与群間に有意差は認められなかった（p=0.838）。この傾向は 4週目まで持続した。また，IOWA Conners RS（O/D サブスケール）においても，Last Observation Carried Forward（LOCF，以下同様）を用いた場合，同様の結果が得られた。

表 2.7.3.2-81. C- -005試験における CS教師による IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）のスコア（LOCF）

CS教師による I/O サブスケール（平均値±SD） p値*

評価時期例数

A) JNS001 例数

B) MPH 普通錠例

数C) プラセボ A) vs C) B) vs C) A) vs B)

治験開始前 94 9.7±4.1 94 9.9±3.7 88 10.3±3.8 －－－ 1週目 83 5.58±3.64 82 5.70±3.84 73 9.87±4.09 p<0.001 p<0.001 p=0.8382週目 87 5.36±3.87 90 6.15±4.22 81 9.88±4.06 p<0.001 p<0.001 p=0.1963週目 87 5.70±3.77 90 6.12±4.01 81 9.85±4.13 p<0.001 p<0.001 p=0.478

4週目（最終） 90 5.98±3.91 90 6.35±4.31 81 9.77±4.02 p<0.001 p<0.001 p=0.539＊：ANOVA モデル

2. 用量別の CS教師による IOWA Conners RS

用量別の CS教師による IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）の結果を表 2.7.3.2-82に示す。

36 mg/日及び 54 mg/日とプラセボとの間に有意な差が認められた（p<0.001）。なお，18 mg/日ではプラセボとの間に有意な差は認められなかった（p=0.105）。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38

A*

A*



81

表 2.7.3.2-82. C- -005試験における用量別の IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）のスコア（CS教師）

CS教師による I/Oサブスケールスコア (平均値±SD) p値* 用量

例数 A) JNS001 例数 B) MPH普通錠

例数C) プラセボ A) vs. C) B) vs. C) A) vs. B)

18 mg/日 30 7.27±3.34 26 7.88±3.93 26 8.92±4.05 p=0.105 p=0.323 p=0.54236 mg/日 40 5.60±4.13 39 5.51±4.27 36 9.90±4.15 p<0.001 p<0.001 p=0.92654 mg/日 20 4.80±3.90 25 6.07±4.48 19 10.68±3.71 p<0.001 p<0.001 p=0.304


3. 親又は保護者による IOWA Conners RSの推移

親又は保護者による各週における IOWA Conners RS（I/O サブスケール）のスコアを表 2.7.3.2-83に示す。

JNS001投与群及びMPH普通錠投与群はプラセボ投与群に比して，1週目から有意にスコアが低かった（いずれも p<0.001）。JNS001投与群とMPH普通錠投与群の 2投与群間に有意差は認められなかった（p=0.903）。この傾向は 4週目まで持続した。また，IOWA Conners RS（O/D サブスケール）においても同様の結果が得られた。

表 2.7.3.2-83. C- -005試験における親又は保護者による IOWA Conners RS（I/O サブスケール）のスコア（LOCF）

親又は保護者による I/O サブスケール（平均値±SD） p値*

評価時期例数

A) JNS001 例数

B) MPH 普通錠例

数C) プラセボ A) vs C) B) vs C) A) vs B)

治験開始前 95 11.1±2.6 96 9.9±3.2 90 10.4±3.0 －－－ 1週目 82 5.38±3.38 84 5.44±3.22 77 9.48±3.78 p<0.001 p<0.001 p=0.9032週目 91 5.97±3.25 89 5.33±3.14 84 9.80±3.78 p<0.001 p<0.001 p=0.2103週目 91 6.07±3.50 90 5.95±3.11 84 9.92±3.96 p<0.001 p<0.001 p=0.809

4週目（最終） 91 6.29±3.54 90 6.17±3.19 84 10.11±3.92 p<0.001 p<0.001 p=0.826＊：ANOVA モデル

4. GA

CS教師及び親又は保護者による GAを表 2.7.3.2-84に示す。

JNS001投与群及びMPH普通錠投与群はプラセボ投与群に比して評価が有意に高かった（いずれも p<0.001）。JNS001投与群とMPH普通錠投与群の 2投与群間に有意差は認められなかった（CS教師 p=0.920，親又は保護者 p=0.207）。

表 2.7.3.2-84. C- -005試験における GAA) JNS001 B) MPH普通錠 C) プラセボ評

価者

評価例数例数（%）例

数例数（%）例

数例数（%）

p値*

とても良い 14 (16.7) 14 (17.3) 1 ( 1.5) 良い 22 (26.2)

36 (42.9) 24 (29.6)

38 (46.9) 11 (16.2)

12 (17.6)

どちらともいえない

33 (39.3) 26 (32.1) 17 (25.0)

CS教師

良くない

84

15 (17.9)

48 (57.1)

81

17 (21.0)

43 (53.1)

68

39 (57.4)

56 (82.4)

A) vs C) p<0.001B) vs C) p<0.001A) vs B) p=0.920

とても良い 16 (18.4) 6 ( 7.0) 4 ( 5.4) 良い 31 (35.6)

47 (54.0) 34 (39.5)

40 (46.5) 11 (14.9)

15 (20.3)

どちらともいえない

18 (20.7) 24 (27.9) 11 (14.9)

親又は保護者良くない

87

22 (25.3)

40 (46.0)

86

22 (25.6)

46 (53.5)

74

48 (64.9)

59 (79.7)


＊：Linear trend test

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38

A*


A*

A*


82

5. CGI

AD/HD患児に対する総合評価である治験責任医師による CGIを表 2.7.3.2-85に示す。

JNS001投与群及びMPH普通錠投与群はプラセボ投与群に比して有意な改善効果を示した（いずれも p<0.001）。JNS001投与群とMPH普通錠投与群の 2投与群間に有意差は認められなかった（p=0.796）。

表 2.7.3.2-85. C- -005試験における CGIA) JNS001 B) MPH普通錠 C) プラセボ

評価例数例数（%）例

数例数（%）例

数例数（%）

p値*

著明改善 18 (20.0) 16 (18.0) 3 ( 3.6)中等度改善 24 (26.7)

42 (46.7) 26 (29.2)

42 (47.2) 11 (13.1)

14 (16.7)

軽度改善 22 (24.4) 25 (28.1) 5 ( 6.0)不変 17 (18.9) 11 (12.4) 22 (26.2)

軽度悪化 6 ( 6.7) 4 ( 4.5) 18 (21.4)中等度悪化 3 ( 3.3) 6 ( 6.7) 13 (15.5)著明悪化

90

0

48 (53.3)

89

1 ( 1.1)

47 (52.8)

84

12 (14.3)

70 (83.3)


＊：Linear trend test

4） C- -007試験【参考資料 5.3.5.2.3】


① 目的

MPHによる治療を受けていない AD/HD患児を対象として，JNS001の安全かつ効果的な投与開始方法を検討する。

② デザイン

多施設共同，非盲検，用量漸増法，非ランダム化試験

③ 対象患者


④ 治験方法

(i) 投与方法

JNS001 18 mg，1日 1回から投与を開始した。この投与開始用量で最適な有効性が認められなかった場合，JNS001 54 mg，1日 1回を上限として，1週間ごとに 18 mg/日ずつ増量した。

(ii) 投与期間安全かつ効果的な用量が確認されるまで。

⑤ 評価項目


· CS教師及び親又は保護者による IOWA Conners RS

· CS教師による Peer Interaction items及びその他の行動評価

· CS教師及び親又は保護者による GA

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38

A*



83

(ii) 統計手法正式な仮説検定は実施しなかった。人口統計学的及び臨床的に重要な変数は，前治療及び最終

1日用量ごとに要約した。また，有効性の変数は前治療ごとに集計し，平均値と 95%信頼区間を算出した。


設定の根拠：100 例が治験を完了することを確保するため，最大 120 例を登録することとした。100例の症例数により，発現率 3%の有害事象の検出力は 95%となる。

b) 結果


図 2.7.3.2-13に示すとおり，111例の被験患児が本治験に登録された。そのうち 1例は治験薬を1回も服薬しなかった。治験薬を 1回以上服薬した 110例のうち，4例が治験を中止した。1例は有害事象（チック）で中止し，2例は服薬不良のため中止した。残りの 1例は治験薬が盗まれたと報告し，薬物の転用の可能性があったため，中止した。


施設 3を除外した，治験薬を 1回以上服薬した 99例の被験患児背景を表 2.7.3.2-86に示す。

被験患児の多くは，男児（76例，76.8%）で白人（87例，87.9%）であった。平均年齢は 8.8歳で，被験患児の 67.7%が 6～9歳であった。AD/HDのサブタイプの診断は先行スクリーニング試験の C- -011試験において実施され，混合型が最も多く，68例（68.7%）が混合型であった。

本治験への登録 111例

治験薬服薬 110例

治験完了 106例


治験中止 4例

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38


84

表 2.7.3.2-86. C- -007試験における被験患児背景

項目合計 (99例)

年齢 (歳) – 例数(%) 99 (100.0%) 6～9 67 ( 67.7%) 10～12 32 ( 32.3%) 平均値 (SD) 8.8 ( 1.8) 中央値 9.0 ［最小値～最大値］［6～12］

性別 – 例数(%) 99 (100.0%) 男児 76 ( 76.8%) 女児 23 ( 23.2%)

人種 – 例数(%) 99 (100.0%) 白人 87 ( 87.9%) 黒人 5 ( 5.1%) ヒスパニック 3 ( 3.0%) その他 4 ( 4.0%)

体重 (kg) 例数 99 平均値 (SD) 34.1 (10.5) 中央値 31.2 ［最小値～最大値］［20～66］

身長 (cm) 例数 99 平均値 (SD) 135.8 (12.2) 中央値 133.0 ［最小値～最大値］［112～162］

AD/HD診断名（サブタイプ） – 例数(%) 99 (100.0%) 混合型 68 ( 68.7%) 不注意優勢型 24 ( 24.2%) 多動性-衝動性優勢型 7 ( 7.1%)


(i) 最終 1日用量ごとの安全性及び有効性に関する医師の評価最終 1日用量ごとの JNS001の安全性及び有効性に関する医師の評価を表 2.7.3.2-87に示す。

有効性解析対象 99例のうち，95例（96.0%）が用量の漸増に成功した（用量の漸増に成功＝「安全かつ効果的」＋「安全かつやや効果的」）。漸増が成功しなかった 4例のうち 3例は治験を中止した症例で，1例は有害事象（チック）のため，2例は服薬不良のため中止した。残りの 1例は最高用量である 54 mg/日で無効であった。

用量の漸増に成功した 95例において，最終 1日用量が 36 mg/日であったのは 52例（54.7%）であり，最も多かった。18 mg/日は 18例（18.9%）であり，54 mg/日は 25例（26.3%）であった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38


85

表 2.7.3.2-87. C- -007試験における最終 1日用量ごとの安全性及び有効性に関する医師の評価

最終 1日用量評価

18 mg/日 (20例)

36 mg/日 (53例)

54 mg/日 (26例)

合計 (99例)

安全かつ効果的 12 (60.0％) 44 (83.0％) 22 (84.6％) 78 (78.8％) 安全かつやや効果的 6 (30.0％) 8 (15.1％) 3 (11.5％) 17 (17.2％) 無効 0 0 1 (3.8％) 1 (1.0％) 許容しがたい副作用 a 0 0 0 0 不明 b 2 (10.0％) 1 (1.9％) 0 3 (3.0％)

a: 被験患児 No.159003は投与初日に新たなチックが発現したため治験を中止した。その結果，安全性及び有効性の評価は完了しなかったことから，治験責任医師は当該患児に対する評価を不明とした。 b: 被験患児 No.19184及び No.99009は治験薬の服薬を拒否したため治験を中止した。その結果，安全性及び有効性の評価は完了しなかったことから，治験責任医師は当該患児に対する評価を不明とした。

最終 1日用量ごとの被験患児背景を表 2.7.3.2-88に，前治療ごとの最終 1日用量を表 2.7.3.2-89に示す。

最終 1日用量が高くなるのに伴い，年齢の平均値も高くなった。また最終 1日用量が高くなるのに伴い，体重及び身長の平均値も高くなった。一方，前治療の内容は，最終 1日用量に影響を及ぼさないと考えられた。

表 2.7.3.2-88. C- -007試験における最終 1日用量ごとの被験患児背景最終 1日用量 18 mg/日

(20例) 36 mg/日 (53例)

54 mg/日 (26例)

合計 (99例)

年齢 (歳) – 例数(%) 20 (100.0%) 53 (100.0%) 26 (100.0%) 99 (100.0%) 6～9 18 ( 90.0%) 33 ( 62.3%) 16 ( 61.5%) 67 ( 67.7%) 10～12 2 ( 10.0%) 20 ( 37.7%) 10 ( 38.5%) 32 ( 32.3%) 平均値 (SD) 7.8 ( 1.2) 9.0 ( 1.9) 9.3 ( 1.8) 8.8 ( 1.8) 中央値 8.0 9.0 9.0 9.0 ［最小値～最大値］［6～11］［6～12］［7～12］［6～12］

性別 – 例数(%) 20 (100.0%) 53 (100.0%) 26 (100.0%) 99 (100.0%) 男児 13 ( 65.0%) 42 ( 79.2%) 21 ( 80.8%) 76 ( 76.8%) 女児 7 ( 35.0%) 11 ( 20.8%) 5 ( 19.2%) 23 ( 23.2%)

人種 – 例数(%) 20 (100.0%) 53 (100.0%) 26 (100.0%) 99 (100.0%) 白人 17 ( 85.0%) 46 ( 86.8%) 24 ( 92.3%) 87 ( 87.9%) 黒人 1 ( 5.0%) 2 ( 3.8%) 2 ( 7.7%) 5 ( 5.1%) ヒスパニック 0 3 ( 5.7%) 0 3 ( 3.0%) その他 2 ( 10.0%) 2 ( 3.8%) 0 4 ( 4.0%)

体重 (kg) 例数 20 53 26 99 平均値 (SD) 29.3 ( 8.6) 33.9 (10.3) 38.2 (10.8) 34.1 (10.5) 中央値 26.1 32.0 34.0 31.2 ［最小値～最大値］［20～55］［20～62］［23～66］［20～66］

身長 (cm) 例数 20 53 26 99 平均値 (SD) 128.4 ( 9.4) 136.9 (12.7) 139.0 (11.5) 135.8 (12.2) 中央値 128.0 135.0 136.3 133.0 ［最小値～最大値］［112～153］［114～162］［123～159］［112～162］

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38


86

表 2.7.3.2-89. C- -007試験における前治療ごとの最終 1日用量前治療最終 1日用量

今まで薬物治療歴なし a

(61例)

4週間以内に薬物治療歴なし b

(20例)

MPH以外の中枢刺激薬 c

(18例)

合計 (99例)

18 mg/日 13 ( 21.3%) 4 ( 20.0%) 3 ( 16.7%) 20 ( 20.2%) 36 mg/日 34 ( 55.7%) 9 ( 45.0%) 10 ( 55.6%) 53 ( 53.5%) 54 mg/日 14 ( 23.0%) 7 ( 35.0%) 5 ( 27.8%) 26 ( 26.3%) a：今まで AD/HDに対する薬物治療を受けたことがない被験患児 b：過去に AD/HDに対する薬物治療を受けたことがあるが，治験開始前 4週間以内に薬物治療を受けていない被験患児

c：治験開始前 4週間以内にMPH以外の中枢刺激薬による AD/HDに対する薬物治療を受けていた被験患児

(ii) IOWA Conners RS CS教師により評価された IOWA Conners RSのスコアの投与開始時から最終投与時の変化量を表 2.7.3.2-90に示す。また，親又は保護者により評価された IOWA Conners RSのスコアの投与開始時から最終投与時の変化量を表 2.7.3.2-91に示す。

I/O サブスケールにおける CS教師評価及び親又は保護者評価の変化量は 5.19±3.73（平均値±SD，以下同様）及び 6.17±3.49であり，いずれもスコアが減少しており，被験患児の症状の改善が認められた。この傾向は前治療別でも同様であることから，前治療の内容に影響されないと考えた。また，同様の傾向が O/D サブスケールにおいても認められた。

表 2.7.3.2-90. C- -007試験における CS教師による IOWA Conners RSのスコアの変化量（投与開始時－最終投与時）

前治療今まで薬物

治療歴なし a (61例)


(20例)


(18例)

合計 (99例)

IOWA Conners RS (I/O サブスケール) 例数 60 19 17 96 平均値 (SD) 4.99 (3.64) 6.68 (3.83) 4.22 (3.69) 5.19 (3.73) 95%CI ( 4.20, 5.77) ( 5.16, 8.20) ( 2.66, 5.78) ( 4.55, 5.82)

IOWA Conners RS (O/D サブスケール) 例数 60 19 17 96 平均値 (SD) 2.19 (3.48) 3.84 (4.30) 3.63 (4.17) 2.77 (3.81) 95%CI ( 1.44, 2.94) ( 2.14, 5.55) ( 1.87, 5.39) ( 2.12, 3.42)

a：今まで AD/HDに対する薬物治療を受けたことがない被験患児 b：過去に AD/HDに対する薬物治療を受けたことがあるが，治験開始前 4週間以内に薬物治療を受けていない被験患児


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38


87

表 2.7.3.2-91. C- -007試験における親又は保護者による IOWA Conners RSのスコアの変化量（投与開始時－最終投与時）

前治療今まで薬物



(20例)


(18例)

合計 (99例)

IOWA Conners RS (I/O サブスケール) 例数 60 20 18 98 平均値 (SD) 5.80 (2.93) 5.75 (5.02) 7.89 (2.78) 6.17 (3.49) 95%CI ( 5.17, 6.43) ( 3.81, 7.69) ( 6.75, 9.03) ( 5.59, 6.76)

IOWA Conners RS (O/D サブスケール) 例数 60 20 18 98 平均値 (SD) 3.85 (3.64) 3.05 (5.64) 7.67 (3.68) 4.39 (4.38) 95%CI ( 3.06, 4.64) ( 0.87, 5.23) ( 6.16, 9.17) ( 3.65, 5.12)



(iii) GA 表 2.7.3.2-92に示すとおり，最終 1日用量時における GAにおいて，親又は保護者の 81.6%が

「良い」以上と評価し，6.1%が「良くない」と評価した。CS教師の 72.6%が「良い」以上と評価し，4.2%が「良くない」と評価した。

表 2.7.3.2-92. C- -007試験における最終 1日用量時における GA 前治療今まで薬物



(20例)


(18例)

合計 (99例)

親又は保護者評価－例数(%) 60 (100.0%) 20 (100.0%) 18 (100.0%) 98 (100.0%)とても良い 11 (18.3%) 4 (20.0%) 5 (27.8%) 20 (20.4%)良い 40 (66.7%) 12 (60.0%) 8 (44.4%) 60 (61.2%)どちらともいえない 7 (11.7%) 1 (5.0%) 4 (22.2%) 12 (12.2%)良くない 2 (3.3%) 3 (15.0%) 1 (5.6%) 6 (6.1%)

CS教師評価－例数(%) 60 (100.0%) 19 (100.0%) 16 (100.0%) 95 (100.0%)とても良い 7 (11.7%) 4 (21.1%) 2 (12.5%) 13 (13.7%)良い 35 (58.3%) 10 (52.6%) 11 (68.8%) 56 (58.9%)どちらともいえない 16 (26.7%) 5 (26.3%) 1 (6.3%) 22 (23.2%)良くない 2 (3.3%) 0 2 (12.5%) 4 (4.2%)



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18d6

e8 \

3.0

\ App

rove

d \ 2

007-

06-2

7 18

:38


88

5） C- -012試験【参考資料 5.3.5.2.4】


① 目的

【試験期Ⅰ】

1. 主要目的として，AD/HD患児を対象に JNS001長期投与における安全性を評価する。

2. 副次目的として，JNS001の有効性及び臨床的有用性を評価する。

【試験期Ⅱ】

1. 主要目的として，試験期Ⅰで 1年間にわたって JNS001の投与を受けた AD/HD患児を対象に JNS001の長期安全性を評価する。

2. 副次目的として，JNS001の有効性及び臨床的有用性を評価する。

② デザイン

多施設共同，非盲検，非ランダム化，長期投与試験

本治験は最初の 12ヵ月間（試験期Ⅰ）とその後の 15ヵ月（試験期Ⅱ）に分かれており，最長27ヵ月であった。

③ 対象患者

C- -025試験，C- -033試験（及びその後の C- -011試験を問題なく完了），C- -003試験又は C- -005試験を完了した AD/HD患児（選択基準・除外基準は 2.7.6.19を参照）

④ 治験方法

(i) 投与方法

先行試験（C- -025，C- -033，C- -003及び C- -005試験）で規定された用量に基づき，JNS001を 1日 1回朝，1～3錠（18 mg/日：1錠，36 mg/日：2錠，54 mg/日：3錠）服薬した。

必要に応じて，最低 1週ごとに 18 mgずつ増量可能（上限 54 mg/日）とした。さらに，必要に応じて次段階の低用量に減量可能とした。

また，休薬又は減量を行う日（土曜日，日曜日又は夏休み等）を設けた。

(ii) 投与期間試験期Ⅰ：12ヵ月，試験期Ⅱ：最長 15ヵ月

⑤ 評価項目


【試験期Ⅰ】

1. CS教師による IOWA Conners RS（I/O及び O/Dサブスケール）

2. CS教師による Peer Interaction Items

3. 親又は保護者による IOWA Conners RS（I/O及び O/Dサブスケール）

4. CS教師及び親又は保護者による GA

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26

A*

A*

A*


A*


89

5. 親又は保護者による PSQ

【試験期Ⅱ】

1. 治験責任医師及び親又は保護者による GA

2. 親又は保護者による PSQ

(ii) 統計手法本治験で収集した情報について，記述統計量を算出した。仮説検定は行わなかった。

(iii) 目標症例数最高 486例の評価可能例数を計画した。

評価可能例数を 300例とすることで，1％の割合で発現する有害事象を 95％の信頼区間により検出することができる。

b) 結果


図 2.7.3.2-14に示すとおり，436例の被験患児が本治験に登録された。その内 435例は先行試験から移行してきており，1例は先行試験に参加していなかった。432例に治験薬の投与が行われたが，1施設（施設 3）からの被験患児 25例は除外された。治験薬の投与を受けた 407例のうち，早期に治験薬投与を中止した症例は，試験期Ⅰで 118例，試験期Ⅱで 49例，計 167例（41.0%）であった。治験薬の投与を完了した 240例（59.0%）のうち 11例は本治験の試験期Ⅰのみで終了し，229例は本治験の試験期Ⅰと試験期Ⅱの双方を完了した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


90

＊治験薬投与が行なわれなかった 278例中 1例は治験期Ⅱの治験中止例 49例に含まれる。


C- -025試験からの移行

52例


30例


60例


3例


290例

先行試験なし，1例

C- -012試験への登録 436例

治験薬の投与 432例


C- -012試験【試験期Ⅰ】の完了

289例

C- -012試験【試験期Ⅱ】の登録

278例＊


C- -012試験の完了229例


施設 3の被験患児の除外 25例

治験中止【試験期Ⅰ】 118例

・有害事象又は偶発症（24例）・治験実施計画書からの逸脱（3例）・服薬不良（11例）・個人的理由（11例）・追跡不能（15例）・ 18 mg未満への減量を要する有害事象（3例）・効果不十分（31例）・初潮を迎えた女児（6例）・血圧（1例）・その他（13例）

治験中止【試験期Ⅱ】 49例

・有害事象又は偶発症（3例）・治験実施計画書からの逸脱（3例）・服薬不良（11例）・個人的理由（6例）・追跡不能（14例）・合併症治療（1例）・効果不十分（5例）・初潮を迎えた女児（3例）・その他（3例）

安全性解析対象集団432例

有効性解析対象集団407例

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26

A*


A*


91

中止例の内訳を表 2.7.3.2-93に示す。

試験期Ⅰ及び試験期Ⅱでは，被験患児 36例（8.8%）で効果不十分により治験薬投与を早期に中止し，うち 35例は，最終用量として JNS001 54 mgを投与されていた。効果不十分以外の治験薬の投与中止の理由は，有害事象又は偶発症 27例（6.6%），その他 16例（3.9%），服薬不良22例（5.4%），個人的理由 17例（4.2%），追跡不能 29例（7.1%），18 mg未満への用量減量を要する有害事象 3例（0.7%），初潮を迎えた女児 9例（2.2%），治験実施計画書からの逸脱 6例（1.5%），合併症治療 1例（0.2%）及び血圧 1例（0.2%）であった。

初潮を迎えたために治験を中止した女児 9 例（2.2%）のうち，6 例は試験期Ⅰで治験を中止し，3例は試験期Ⅱで治験を中止した。しかし，治験実施計画書の改訂が行われた後に，治験依頼者の事前承認がある場合には，治験責任医師の判断により，初潮を迎えた女児が本治験の試験期Ⅱを継続することが許可されていた。

表 2.7.3.2-93. C- -012試験における中止例の内訳 JNS001最終 1日用量 18 mg/日 36 mg/日 >=54 mg/日 a

合計

治験薬投与例数 (%) 59 ( 100%) 147 ( 100%) 201 ( 100%) 407 ( 100%)治験完了例数 (%) 26 (44.1%) 90 (61.2%) 124 (61.7%) 240 (59.0%)治験中止例数 (%) 33 (55.9%) 57 (38.8%) 77 (38.3%) 167 (41.0%) 有害事象又は偶発症 7 (11.9%) 11 ( 7.5%) 9 ( 4.5%) 27 ( 6.6%) 治験実施計画書からの逸脱 0 2 ( 1.4%) 4 ( 2.0%) 6 ( 1.5%) 服薬不良 2 ( 3.4%) 8 ( 5.4%) 12 ( 6.0%) 22 ( 5.4%) 個人的理由 6 (10.2%) 8 ( 5.4%) 3 ( 1.5%) 17 ( 4.2%) 追跡不能 10 (16.9%) 14 ( 9.5%) 5 ( 2.5%) 29 ( 7.1%) 合併症治療 0 1 ( 0.7%) 0 1 ( 0.2%) 18 mg未満への減量を要する有害事象 3 ( 5.1%) 0 0 3 ( 0.7%) 効果不十分 0 1 ( 0.7%) 35 (17.4%) 36 ( 8.8%) 初潮を迎えた女児 1 ( 1.7%) 3 ( 2.0%) 5 ( 2.5%) 9 ( 2.2%) 血圧 0 1 ( 0.7%) 0 1 ( 0.2%) その他 4 ( 6.8%) 8 ( 5.4%) 4 ( 2.0%) 16 ( 3.9%)

a: 誤って 54 mg/日を超えた用量を服薬した 9例のうち 1例（被験患児番号 19194，90 mg服薬）を含む。

治験薬の投与を 1回も受けなかった 4例及びデータの信頼性が疑われた 1施設（施設 3）の 25例を除いた 407例の被験患児背景を表 2.7.3.2-94に示す。

治験薬の投与を受けた被験患児は，大部分が男児（338例，83.0％）で白人（350例，86.0％）であり，平均年齢は 9.2歳であった。登録時の人口統計学的特性は割り付けられた 1日用量（18 mg/日，36 mg/日，54 mg/日）間で類似していたが，年齢，体重及び身長には 1日用量間でわずかな差異があった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


92

表 2.7.3.2-94. C- -012試験における被験患児背景登録時に割り付けられた JNS001の 1日用量 18 mg/日 36 mg/日 54 mg/日

合計

年齢（歳）－例数(%) 113 (100.0%) 194 (100.0%) 100 (100.0%) 407 (100.0%) 6～9 75 ( 66.4%) 100 ( 51.5 %) 44 ( 44.0%) 219 ( 53.8%) 10～13 38 ( 33.6%) 94 ( 48.5%) 56 ( 56.0%) 188 ( 46.2%) 平均値 (SD) 8.6 ( 1.8) 9.3 ( 1.7) 9.7 ( 1.7) 9.2 ( 1.8) 中央値[最小値～最大値] 8.0[6～12] 9.0[6～13] 10.0[6～13] 9.0[6～13]

性別－例数(%) 113 (100.0%) 194 (100.0%) 100 (100.0%) 407 (100.0%) 男児 93 ( 82.3%) 158 ( 81.4%) 87 ( 87.0%) 338 ( 83.0%) 女児 20 ( 17.7%) 36 ( 18.6%) 13 ( 13.0%) 69 ( 17.0%)

人種－例数(%) 113 (100.0%) 194 (100.0%) 100 (100.0%) 407 (100.0%) 白人 93 ( 82.3%) 170 ( 87.6%) 87 ( 87.0%) 350 ( 86.0%) 黒人 7 ( 6.2%) 10 ( 5.2%) 6 ( 6.0%) 23 ( 5.7%) アジア人 2 ( 1.8%) 1 ( 0.5%) 0 3 ( 0.7%) ヒスパニック 3 ( 2.7%) 10 ( 5.2%) 5 ( 5.0%) 18 ( 4.4%) その他 8 ( 7.1%) 3 ( 1.5%) 2 ( 2.0%) 13 ( 3.2%)

チック歴－例数(%) 106 (100.0%) 178 (100.0%) 92 (100.0%) 376 (100.0%) なし 98 ( 92.5%) 158 ( 88.8%) 81 ( 88.0%) 337 ( 89.6%) 運動性チックのみ 8 ( 7.5%) 14 ( 7.9%) 10 ( 10.9%) 32 ( 8.5%) 言語性チックのみ 0 4 ( 2.2%) 1 ( 1.1%) 5 ( 1.3%) 運動性・言語性チック 0 2 ( 1.1%) 0 2 ( 0.5%)

体重 (kg) 例数 112 193 100 405 平均値 (SD) 30.8 ( 8.6) 34.9 (10.2) 36.6 (10.7) 34.2 (10.1) 中央値[最小値～最大値] 28.1[19～66] 33.2[19～70] 34.0[21～82] 31.9[19～82]

身長 (cm) 例数 113 194 100 407 平均値 (SD) 132.7 (10.5) 138.0 (10.9) 140.1 (11.0) 137.1 (11.2) 中央値[最小値～最大値] 131.2[111～165] 137.6[115～165] 140.8[118～164] 136.0[111～165]

また，先行試験より移行してきた 406例のサブタイプの内訳をみると，混合型が 307例（75.6％）と最も多く，不注意優勢型が 75例（18.5％），多動性-衝動性優勢型が 24例（5.9％）であった。


(i) CS教師による IOWA Conners RS CS教師による IOWA Conners RSのスコアの推移を表 2.7.3.2-95に示す。IOWA Conners RSでは，スコアが低いほど，症状が改善していることを示す。

先行試験において JNS001又はMPH普通錠を投与されていた群では，1ヵ月目に CS教師による IOWA Conners RSでの I/Oサブスケールの平均スコア（それぞれ 5.50及び 5.39）は，先行試験の最終評価（それぞれ 5.83及び 5.86）と類似した値を継続して示した。先行試験でプラセボの投与を受けた被験患児では，1ヵ月目（1M）の平均スコアは 5.80であり，先行試験の最終評価時のスコア 10.18と比べて改善していた。また，先行試験の投与群に関わらず，その後の投与期間ではスコアが類似していた。

CS教師による IOWA Conners RSの O/Dサブスケールでも I/Oサブスケールと同様の推移を示した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


93

表 2.7.3.2-95.C- -012試験における CS教師による IOWA Conners RSの推移

I/Oサブスケール最終* 1M 2M 3M 4M 5M 6M 7M 8M 9M 10M 11M 12M 中止時

終了時

例数 136 104 119 113 102 99 67 37 27 48 60 53 32 139 平均値 5.83 5.50 5.38 5.14 4.96 4.78 5.12 5.27 5.48 5.26 5.49 5.03 6.70 5.89

先行試験 JNS001 投与群 SD 3.90 3.91 3.57 3.62 3.74 3.13 3.45 3.63 4.10 3.81 3.72 4.17 4.44 4.19

例数 132 115 114 113 98 104 58 36 28 59 64 59 37 139 平均値 5.86 5.39 5.41 5.02 5.07 5.20 5.21 4.31 4.57 5.02 4.94 5.42 5.26 5.84

先行試験 MPH普通錠投与群 SD 3.80 3.51 3.57 3.75 3.29 3.67 3.45 3.49 3.05 3.23 3.35 3.60 3.91 3.93

例数 116 96 106 100 93 91 66 33 18 29 56 56 39 118 平均値 10.18 5.80 5.71 5.12 5.42 5.40 5.30 4.99 5.06 4.89 5.26 5.60 4.15 5.17

先行試験プラセボ投与群 SD 4.02 3.42 3.39 3.47 3.22 3.26 3.19 3.09 3.32 2.91 3.30 3.63 3.01 3.42

O/Dサブスケール最終* 1M 2M 3M 4M 5M 6M 7M 8M 9M 10M 11M 12M 中止時

終了時

例数 136 104 119 114 102 99 67 37 27 48 59 53 32 139 平均値 2.76 2.48 2.45 2.02 2.31 2.22 2.82 2.82 2.59 1.77 1.83 2.30 3.09 2.71

先行試験 JNS001 投与群 SD 3.65 3.39 3.26 2.60 2.88 2.90 3.02 3.42 3.41 2.81 2.70 3.07 4.17 3.43

例数 132 115 114 113 98 104 58 36 28 59 64 59 37 139 平均値 2.19 2.15 2.22 2.14 1.98 2.30 2.41 2.36 2.36 1.61 1.34 1.72 1.78 2.44


例数 116 96 106 100 93 91 65 33 18 29 56 56 39 118 平均値 5.41 2.70 2.92 2.50 2.55 2.94 3.02 2.91 1.94 1.31 1.82 2.61 1.69 2.47

先行試験プラセボ投与群 SD 4.90 3.33 3.72 3.30 3.33 3.65 3.94 3.71 3.46 2.17 2.42 3.63 2.72 3.38

M：来院月 *：先行試験最終評価時

(ii) 1日用量別 CS教師による IOWA Conners RS 1日用量別の CS教師による IOWA Conners RSのスコアの推移を表 2.7.3.2-96に示す。

中止時・終了時における CS教師による IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）のスコアは，いずれの先行試験の投与群についても，各 1日用量で大きな差は認められなかった。

表 2.7.3.2-96. C- -012試験における 1日用量別の IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）のスコアの推移（CS教師）

1日用量先行試験投与内容統計量最終* 1M 2M 3M 4M 5M 6M 7M 8M 9M 10M 11M 12M 中止時

終了時例数 21 16 18 12 13 12 6 2 2 7 11 9 3 20 平均値 5.38 5.06 5.58 5.25 4.23 4.25 4.83 4.00 3.50 3.43 4.18 3.17 3.67 4.58

先行試験 JNS001 投与群 SD 3.67 3.49 3.91 3.67 3.24 3.11 2.56 5.66 3.54 3.05 2.96 1.58 3.06 4.20

例数 17 14 15 15 13 10 6 2 0 7 9 8 3 19 平均値 6.24 5.05 3.67 4.47 3.77 3.90 5.00 3.00 - 5.43 5.44 6.13 4.67 6.26

先行試験 MPH普通錠投与群 SD 3.40 2.38 2.23 4.05 2.68 3.28 3.03 1.41 - 1.90 3.24 3.44 1.53 3.57

例数 17 10 15 13 12 12 7 2 0 4 7 8 7 16 平均値 8.29 5.00 3.80 3.31 4.00 3.50 2.86 1.50 - 2.50 4.71 5.63 1.71 4.31

18 mg/日

先行試験プラセボ投与群 SD 3.98 2.36 2.21 1.89 2.04 2.02 1.77 2.12 - 1.73 3.77 3.46 1.89 3.36

例数 44 34 37 36 30 30 18 11 7 13 14 12 11 44 平均値 5.20 4.90 4.70 4.75 4.28 3.90 4.33 4.82 3.86 6.35 6.14 4.42 6.64 5.70

先行試験 JNS001 投与群 SD 3.86 3.82 3.54 3.76 3.74 2.76 3.31 3.79 3.08 4.21 3.11 3.94 3.67 3.87

例数 52 46 44 44 40 45 25 15 10 24 30 24 16 53 平均値 5.63 5.04 5.27 3.89 4.83 4.51 4.76 3.60 3.90 4.79 4.74 5.42 4.19 5.36


例数 44 38 39 39 40 37 25 10 10 12 22 21 12 47 平均値 9.51 5.24 5.90 4.97 5.40 5.70 5.88 5.00 5.00 6.06 4.63 4.81 3.75 4.89

36 mg/日

先行試験プラセボ投与群 SD 4.25 3.11 3.04 3.51 2.92 3.45 3.15 3.77 4.11 3.41 3.02 3.40 3.60 3.46

例数 71 54 64 65 59 57 43 24 18 28 35 32 18 75 平均値 6.35 6.00 5.72 5.34 5.47 5.35 5.49 5.58 6.33 5.21 5.64 5.78 7.25 6.35

先行試験 JNS001 投与群 SD 3.97 4.07 3.49 3.56 3.82 3.25 3.61 3.55 4.39 3.73 4.12 4.61 5.00 4.33

例数 63 55 55 54 45 49 27 19 18 28 25 27 18 67 平均値 5.95 5.77 6.00 6.09 5.67 6.10 5.67 5.00 4.94 5.11 5.00 5.22 6.32 6.10


例数 55 48 52 48 41 42 34 21 8 13 27 27 20 55 平均値 11.30 6.41 6.12 5.73 5.85 5.68 5.38 5.32 5.13 4.54 5.93 6.20 5.25 5.65

54 mg/日

先行試験プラセボ投与群 SD 3.55 3.77 3.76 3.63 3.69 3.25 3.28 2.70 2.23 2.22 3.40 3.85 2.45 3.40

M：来院月，＊：先行試験最終評価時

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


94

(iii) CS教師による Peer Interaction Items 教師による Peer Interaction Itemsも，IOWA Conners RSと同様に，先行試験において JNS001又

はMPH普通錠を投与されていた群では，先行試験最終評価と同様の効果が投与期間を通じて維持されており，プラセボを投与されていた群では投与 1ヵ月目から明らかな改善効果を示し，その効果は安定して維持されていた。

(iv) 親又は保護者による IOWA Conners RS 親又は保護者による IOWA Conners RSのスコアの推移は，CS教師と同様であった。

(v) CS教師，治験責任医師及び親又は保護者による GAGAの成績を表 2.7.3.2-97に示す。

本治験の最初の 12ヵ月間は CS教師が 3ヵ月ごとに評価した。親又は保護者による有効性に関する GA評価は，全期間を通じて，3ヵ月ごとに行った。治験責任医師は 12ヵ月目から 27ヵ月目までの間の 3ヵ月ごとに有効性に関する GAの評価を行った。

12ヵ月時点での CS教師の評価では 63.0%（109/173例），親又は保護者の評価では 90.6%（260/287例），治験責任医師の評価では 91.3%（168/184例）が「良い」以上の評価であった。

表 2.7.3.2-97.C- -012試験における GA評価者評価 3M 6M 9M 12M 15M 18M 21M 24M 27M 終了時

又は中止時

CS教師例数 330 254 114 173 －－－－－ 357

とても良い 71 (21.5%)

50 (19.7%)

33 (28.9%)

42 (24.3%) . . . . . 80

(22.4%)

良い 133 (40.3%)

106 (41.7%)

44 (38.6%)

67 (38.7%) . . . . . 135

(37.8%)

どちらとも言えない

89 (27.0%)

68 (26.8%)

29 (25.4%)

52 (30.1%) . . . . . 105

(29.4%)

良くない 37 (11.2%)

30 (11.8%)

8 ( 7.0%)

12 ( 6.9%) . . . . . 37

(10.4%)

｢良い｣以上 204 (61.8%)

156 (61.4%)

77 (67.5%)

109 (63.0%) . . . . . 215

(60.2%)親又は例数 340 320 295 287 258 242 210 86 24 356 保護者とても良い 116

(34.1%) 115

(35.9%) 110

(37.3%)118

(41.1%)101

(39.1%)105

(43.4%)105

(50.0%)54

(62.8%) 16

(66.7%) 162

(45.5%)

良い 181 (53.2%)

170 (53.1%)

162 (54.9%)

142 (49.5%)

138 (53.5%)

125 (51.7%)

96 (45.7%)

26 (30.2%)

5 (20.8%)

140 (39.3%)


34 (10.0%)

31 ( 9.7%)

20 ( 6.8%)

25 ( 8.7%)

18 ( 7.0%)

11 ( 4.5%)

9 ( 4.3%)

6 ( 7.0%)

2 ( 8.3%)

41 (11.5%)

良くない 9 ( 2.6%)

4 ( 1.3%)

3 ( 1.0%)

2 ( 0.7%)

1 ( 0.4%)

1 ( 0.4%)

0

0

1 ( 4.2%)

13 ( 3.7%)

｢良い｣以上 297 (87.4%)

285 (89.1%)

272 (92.2%)

260 (90.6%)

239 (92.6%)

230 (95.0%)

201 (95.7%)

80 (93.0%)

21 (87.5%)

302 (84.8%)

治験責任例数－－－ 184 255 242 211 87 23 277 医師とても良い . . . 72

(39.1%)99

(38.8%)108

(44.6%)112

(53.1%)52

(59.8%) 15

(65.2%) 146

(52.7%)

良い . . . 96 (52.2%)

135 (52.9%)

119 (49.2%)

89 (42.2%)

29 (33.3%)

5 (21.7%)

110 (39.7%)


. . . 15 ( 8.2%)

21 ( 8.2%)

13 ( 5.4%)

10 ( 4.7%)

5 ( 5.7%)

2 ( 8.7%)

18 ( 6.5%)

良くない . . . 1 ( 0.5%)

0

2 ( 0.8%)

0

1 ( 1.1%)

1 ( 4.3%)

3 ( 1.1%)

｢良い｣以上 . . . 168 (91.3%)

234 (91.8%)

227 (93.8%)

201 (95.3%)

81 (93.1%)

20 (87.0%)

256 (92.4%)

M：来院月

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


95

(vi) 親又は保護者による PSQ 親又は保護者の治験薬に対する満足度を評価した PSQのうち「総合的に判断して，あなたは

治験薬 JNS001について，どのように思われましたか。」に対する評価を表 2.7.3.2-98に示す。

投与 12ヵ月時点及び投与 27ヵ月時点において「やや満足した」以上の評価は 97.6％及び95.8％と満足度の高い結果を示した。

表 2.7.3.2-98. C- -012試験における親又は保護者による PSQに対する評価評価 1M

(390例) 6M

(328例) 12M

(289例)15M

(257例)18M

(241例)21M

(210例)24M

(86例) 27M

(24例) 終了時又は中止時 (397例)

大変満足した 75 (19.2%)

88 (26.8%)

99 (34.3%)

86 (33.5%)

88 (36.5%)

88 (41.9%)

38 (44.2%)

15 (62.5%)

135 (34.0%)

満足した 130 (33.3%)

145 (44.2%)

129 (44.6%)

113 (44.0%)

101 (41.9%)

100 (47.6%)

36 (41.9%)

8 (33.3%)

143 (36.0%)

やや満足した 118 (30.3%)

75 (22.9%)

54 (18.7%)

55 (21.4%)

47 (19.5%)

15 ( 7.1%)

9 (10.5%)

0

65 (16.4%)

やや失望した 53 (13.6%)

18 ( 5.5%)

5 ( 1.7%)

3 ( 1.2%)

3 ( 1.2%)

3 ( 1.4%)

2 ( 2.3%)

1 ( 4.2%)

38 ( 9.6%)

失望した 8 ( 2.1%)

2 ( 0.6%)

1 ( 0.3%)

0

2 ( 0.8%)

3 ( 1.4%)

1 ( 1.2%)

0

12 ( 3.0%)

大変失望した 6 ( 1.5%)

0

1 ( 0.3%)

0

0

1 ( 0.5%)

0

0

4 ( 1.0%)

｢やや満足した｣以上

323 （82.8%）

308 (93.9%)

282 (97.6%)

254 (98.8%)

236 (97.9%)

203 (96.7%)

83 (96.5%)

23 (95.8%)

343 (86.4%)

M：来院月

また，PSQのその他の質問に対しては，12ヵ月及び 27ヵ月の時点で，親又は保護者の大部分（それぞれ 78.9％及び 83.3％）が，治療により自分の子供が「大きな」利益を受けていると考えており，親又は保護者の半数以上（それぞれ 57.9％及び 66.7％）は，JNS001により，AD/HDに対する他の治療法に比べて症状が軽減していると回答した。

6） C- -033試験【評価資料 5.3.3.2.3】


① 目的

(i) 主要目的

1. 普通食後及び空腹時に，JNS001 1日 1回投与時及びMPH普通錠（Ritalin®）1日 3回投与時の薬物動態を検討する。

2. 高脂肪食後，普通食後及び空腹時投与における JNS001の薬物動態を検討する。

(ii) 副次目的標準化された注意力及び行動評価尺度並びにその他の評価方法を用いて，JNS001 1日 1回投与時及びMPH普通錠 1日 3回投与時の有効性を検討する。

② デザイン


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


96

③ 対象患者


④ 治験方法

(i) 投与方法

被験患児は 2グループ（グループ 1：投与 A，投与 C，投与 E；グループ 2：投与 A，投与 B，投与 D）に分けられ，毎週土曜日に投与 A～Eのうち 1種類ずつ，計 3種類の投与を受けた。試験日以外は被験患児はそれぞれ通常とおりに服薬した。

投与 A：JNS001 1日 1回投与。朝，高脂肪食後に服薬。

投与 B：MPH普通錠 1日 3回投与。朝，普通食後に 1回目の服薬。

投与 C：MPH普通錠 1日 3回投与。朝，空腹時に 1回目の服薬。

投与 D：JNS001 1日 1回投与。朝，普通食後に服薬。

投与 E：JNS001 1日 1回投与。朝，空腹時に服薬。

空腹時服薬の場合は，服薬後約 1.5時間経過した後に普通食を摂取した。

また，グループ 1及びグループ 2の投与パターンを表 2.7.3.2-99に示す。

表 2.7.3.2-99. C- -033試験におけるグループ 1及びグループ 2の投与順序グループ 1（投与 A，C及び E）グループ 2（投与 A，B及び D）

パターン 1 - 1 1:A，2:C，3:E パターン 2 - 1 1:A，2:B，3:D パターン 1 - 2 1:C，2:E，3:A パターン 2 - 2 1:B，2:D，3:A パターン 1 - 3 1:E，2:A，3:C パターン 2 - 3 1:D，2:A，3:B パターン 1 - 4 1:E，2:C，3:A パターン 2 - 4 1:D，2:B，3:A パターン 1 - 5 1:C，2:A，3:E パターン 2 - 5 1:B，2:A，3:D パターン 1 - 6 1:A，2:E，3:C パターン 2 - 6 1:A，2:D，3:B

被験患児は本治験前に服薬していたMPHの 1日用量に準じ，次の 3つの用量レベルのうち 1つを割り当てられた。

各投与の服薬内容を表 2.7.3.2-100に示す。

レベル 1：JNS001 18 mg/日（1日 1回）又はMPH普通錠 15 mg/日（5 mg錠 1日 3回）

レベル 2：JNS001 36 mg/日（18 mg錠 2錠 1日 1回）又はMPH普通錠 30 mg/日（10 mg錠 1日3回）

レベル 3：JNS001 54 mg/日（18 mg錠 3錠 1日 1回）又はMPH普通錠 45 mg/日（15 mg錠 1日3回）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


97

表 2.7.3.2-100. C- -033試験における用量レベル 1の場合の服薬内容投与食事（朝） 7:30/8:00 11:30/12:00 15:30/16:00

A：JNS001 高脂肪食後 ■□□○ ○ ○ B：MPH普通錠普通食後 □□□● ● ● C：MPH普通錠空腹時 □□□● ● ● D：JNS001 普通食後 ■□□○ ○ ○

レベル 1※

E：JNS001 空腹時 ■□□○ ○ ○ ※レベル 2（36 mg/日）の患児は JNS001実薬■を 2錠，レベル 3（54 mg/日）の患児は JNS001実薬■を 3錠服薬する。 ●：MPH普通錠 5 mg錠 1～3錠入りカプセル，○：MPH普通錠プラセボカプセル

(ii) 投与期間各投与 1日間，合計 3日間

⑤ 評価項目


· LS教師による SKAMP Combined Attention

· 活動レベル

· LS教師による SKAMP Deportment

· LS教師による GA

(ii) 統計手法本クロスオーバー試験では，混合効果 ANOVAモデルを用いて，薬力学的連続変数を解析した。

2値変数については，McNemar検定を用いて解析した。離散順序変数については，McNemar検定を順序変数に拡張して解析した。


設定の根拠：本試験の症例数は，健康成人を対象としたクロスオーバー試験（C- -016試験）に基づいて決定した。C- -016試験における AUCの二乗平均平方根誤差は 0.11であった。この被験者内変動に基づくと，被験患児 9例が 3種類の投与を完了した場合，2つの投与方法における AUCでの 20%の差の検出力は 90%を超える。2つのグループそれぞれ 15例（合計 30例）の被験患児が 3回の投与期間を完了し，評価可能な薬物動態及び有効性データを提供するため，36例を登録することとした。

b) 結果


図 2.7.3.2-15に被験患児の内訳を示す。

32例が本治験に登録された。そのうち 1例は最初の投与完了後，血圧が高かったため治験を中止した。31例が 3投与を完了した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


98


本治験に登録された 32例の被験患児背景をグループ別に表 2.7.3.2-101に示す。

グループ 1，グループ 2ともに 6～9歳が 5例（31.3%）であった。AD/HDのサブタイプについては，グループ 1，グループ 2ともに混合型が最も多く，グループ 1で 14例（87.5%），グループ 2で 15例（93.8%）であった。

ランダム割付け 32例

グループ 1 16例

グループ 2 16例

3投与完了 15例

3投与完了 16例

治験中止 1例

治験完了 31例

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


99

表 2.7.3.2-101. C- -033試験における被験患児背景グループ 1

（16例）グループ 2 （16例）

年齢（歳）– 例数（%） 16 （100.0%） 16 （100.0%） 6～9 5 （ 31.3%） 5 （ 31.3%） 10～12 11 （ 68.8%） 11 （ 68.8%）平均値（SD） 10.1 （1.5） 10.0 （1.6）中央値 10 11 ［最小値～最大値］［8～12］［7～12］性別 – 例数（%） 16 （100.0%） 16 （100.0%）男児 12 （ 75.0%） 14 （ 87.5%）女児 4 （ 25.0%） 2 （ 12.5%）人種 – 例数（%） 16 （100.0%） 16 （100.0%）白人 8 （ 50.0%） 14 （ 87.5%）黒人 0 1 （ 6.3%）アジア人 0 0 ヒスパニック 3 （ 18.8%） 0 その他 5 （ 31.3%） 1 （ 6.3%）身長（cm）例数 16 16 平均値（SD） 140.5 （9.1） 139.1 （10.0）中央値 139.0 141.3 ［最小値～最大値］［126.0～159.0］［122.0～159.0］体重（kg）例数 16 16 平均値（SD） 41.6 （10.5） 36.5 （9.9）中央値 41.3 37.3 ［最小値～最大値］［26.5～62.0］［20.5～57.0］用量レベル – 例数（%） 16 （100.0%） 16 （100.0%）

18 mg 1日 1回/ 5 mg 1日 3回 3 （ 18.8%） 3 （ 18.8%） 36 mg 1日 1回/10 mg 1日 3回 10 （ 62.5%） 8 （ 50.0%） 54 mg 1日 1回/15 mg 1日 3回 3 （ 18.8%） 5 （ 31.3%）

AD/HD診断名（サブタイプ） – 例数（%） 16 （100.0%） 16 （100.0%）混合型 14 （ 87.5%） 15 （ 93.8%）不注意優勢型 1 （ 6.3%） 1 （ 6.3%）多動性-衝動性優勢型 1 （ 6.3%） 0


(i) SKAMP RS SKAMP RSは，患児の注意力・行動をエンドポイントとした主観的評価に用いられる指標であり，活動レベルは行動を客観的に評価する際に用いられる。

図 2.7.3.2-16～図 2.7.3.2-19に SKAMP RSの結果を示す。

各グループにおける JNS001とMPH普通錠の結果は，LS教師による SKAMP Combined Attention及び SKAMP Deportmentで類似していた。このことから，JNS001とMPH普通錠の有効性は同様であり，食事が有効性に影響を及ぼさないと考えられた。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


100

図 2.7.3.2-16. C- -033試験におけるグループ 1の SKAMP Combined Attentionの推移

（平均値＋SD）

図 2.7.3.2-17. C- -033試験におけるグループ 2の SKAMP Combined Attentionの推移

（平均値＋SD）

JNS001, 高脂肪食後（n=16） MPH普通錠，空腹時（n=15）JNS001，空腹時（n=15）

JNS001，高脂肪食後（n=16） MPH普通錠，普通食後（n=16）JNS001，普通食後（n=16）



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


101

図 2.7.3.2-18. C- -033試験におけるグループ 1の SKAMP Deportmentの推移（平均値＋

SD）

図 2.7.3.2-19. C- -033試験におけるグループ 2の SKAMP Deportmentの推移（平均値＋

SD）

(ii) 活動レベル各グループにおける活動量計を用いた各投与での活動レベルの推移を図 2.7.3.2-20～

図 2.7.3.2-23に示す。

JNS001，高脂肪食後 (n=16) MPH普通錠，空腹時 (n=15)JNS001，空腹時 (n=15)




JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


102

なお，低年齢の教室 1（6～9歳）と高年齢の教室 2（10～12歳）とは活動レベルが異なっているため，グループ別及び教室別に解析した。

活動量計により測定した活動レベルは，JNS001投与とMPH普通錠投与で類似していた。

図 2.7.3.2-20. C- -033試験におけるグループ 1・教室 1の活動量計を用いた活動レベル

の推移


の推移

JNS001，高脂肪食後（n=8） MPH普通錠，空腹時（n=7） JNS001，空腹時（n=7）

JNS001，高脂肪食後（n=8） MPH普通錠，空腹時（n=8） JNS001，空腹時（n=8）



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


103


の推移

図 2.7.3.2-23. C- -033試験におけるグループ 2・教室 2の活動量計を用いた活動レベルの推移

(iii) GA LS教師による GAの結果，56～73％が「良い」又は「とても良い」であり，すべての投与に

おいてほぼ類似した結果が得られた（表 2.7.3.2-102）。





JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


104

表 2.7.3.2-102. C- -033試験における GAグループ 1 グループ 2 グループ

及び投与

JNS001 高脂肪食後

MPH普通錠空腹時

JNS001 空腹時

JNS001 高脂肪食後

MPH普通錠普通食後

JNS001 普通食後

例数（%） 16 (100.0) 15 (100.0) 15 (100.0) 16 (100.0) 16 (100.0) 16 (100.0)とても良い 7 (43.8) 5 (33.3) 4 (26.7) 3 (18.8) 2 (12.5) 4 (25.0)良い 4 (25.0) 6 (40.0) 6 (40.0) 6 (37.5) 9 (56.3) 7 (43.8)どちらともいえない 3 (18.8) 1 (6.7) 2 (13.3) 5 (31.3) 4 (25.0) 2 (12.5)良くない 2 (12.5) 3 (20.0) 3 (20.0) 2 (12.5) 1 (6.3) 3 (18.8)良い/とても良い 11 (68.8) 11 (73.3) 10 (66.7) 9 (56.3) 11 (68.8) 11 (68.8)良くない/どちらともいえない 5 (31.3) 4 (26.7) 5 (33.3) 7 (43.8) 5 (31.3) 5 (31.3)

7） -146試験【参考資料 5.3.5.4.4】


① 目的

AD/HDの青年患者（13～18歳）を対象として JNS001（18，36，54，72 mg/日）の安全性及び有効性を評価する。

② デザイン

多施設共同，可変用量（増量），非盲検及び並行群間二重盲検，プラセボ対照，ランダム化治療中止試験

本治験は，スクリーニング期，用量調整期，二重盲検期及びオープン追跡調査期の 4期から構成される。

③ 対象患者

13～18歳の AD/HD青年患者（選択基準・除外基準は 2.7.6.23を参照）

④ 治験方法

(i) 投与方法

1. 用量調整期

JNS001 18 mg/日から投与を開始した。その後，各被験者の適正 1日用量（18，36，54又は 72 mg/日）に達するまでの 1～4週間の間，JNS001を 18 mgずつ 7日（±2日）ごとに漸増した（最高用量 72 mg/日）。増量の判断及び改善基準を満たす適正 1日用量の基準は，治験責任医師の臨床的な判断等に基づいて確定された。

2. 二重盲検期

被験者は適正 1日用量に応じて 4用量レベル（18，36，54又は 72 mg/日）に分類され，2週間の二重盲検期では各レベルの被験者は以下の投与群 A，Bのいずれかに同数ずつランダムに割り付けられた。

投与群 A：JNS001 18 mg，36 mg，54 mg又は 72 mg（用量調整期で決められた適正 1日用量）の経口投与が 1日 1回，朝（午前 7時頃，あるいは被験者の 1日の開始時間に応じた時間）行われた。

投与群 B：プラセボ（各用量の実薬に外見が一致する錠剤）の経口投与が 1日 1回，朝（午前7時頃，あるいは被験者の 1日の開始時間に応じた時間）行われた。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


105

3. オープン追跡調査期

二重盲検期を終了した被験者は 8週間のオープン追跡調査期に移行した。本期では用量調整期で特定された JNS001の適正 1日用量が投与された。

(ii) 投与期間用量調整期：被験者ごとの適正 1日用量に到達するまで

二重盲検期：2週間

オープン追跡調査期：8週間

⑤ 評価項目



二重盲検期の終了時の治験責任医師による ADHD RS-IVのトータルスコア


· 用量調整期及び二重盲検期に毎週評価された親による ADHD RS-IV · 用量調整期及び二重盲検期に毎週評価された有効性の GA · 二重盲検期の終了時に評価された Clinical Global Impression（CGI，以下同様）の Global

Improvementサブスケール · 二重盲検期に毎週評価された Conners-Wells’ Self Report Scale（CASS-L，以下同様）のトータルスコア

· 二重盲検期に週 2回評価された Child Conflict Index（CCI，以下同様）の平均スコア

(ii) 統計手法治験実施施設及び投与群を因子とし，治験責任医師によるベースラインの ADHD RS-IVのトータルスコアを共変量とした共分散分析（ANCOVA）を用いて，主要評価項目（治験責任医師による二重盲検期終了時 ADHD RS-IVのトータルスコアとベースライン時の変化）について，二重盲検期の JNS001投与群とプラセボ投与群の群間差を比較した。

治験実施施設で層化した Cochran-Mantel-Haenszel検定を用いて，有効性の GA及び CGIのGlobal Improvementサブスケールについて，二重盲検期のプラセボ投与群と JNS001投与群の治療の差を比較した。その他すべての副次評価項目についても ANCOVAを用いて解析した。

用量調整期に組み入れた全被験者について，治験責任医師及び親による ADHD RS-IV のトータルスコア並びに有効性の GAを，用量調整期の最後の服薬まで週別にまとめた。

(iii) 目標症例数目標症例数：二重盲検期終了時の解析対象集団として 126例（JNS001投与群及びプラセボ投与群に各 63例）を目標として，用量調整期に約 200例の組み入れを計画した。

設定の根拠：本治験では，JNS001投与群及びプラセボ投与群に各 63例，合計で 126例が二重盲検期を終了することを目標とした。この症例数より，90％以上の検出力で JNS001投与群及びプラセボ投与群間の ADHD RS-IVのトータルスコアにおいて 7点の平均値の差を検出できると考えられた。この計算は，α＝0.05及び SD 12の 2標本両側 t検定に基づいて行われた。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


106

b) 結果

① 被験者背景

用量調整期，二重盲検期，オープン追跡調査期に組み入れられた被験者の内訳を図 2.7.3.2-24～図 2.7.3.2-26にそれぞれ示す。

220例の被験者が本治験の用量調整期に組み入れられた。二重盲検期ではランダム化が行われた 177例のうち 87例が JNS001投与群に，90例がプラセボ投与群に割り付けられた。また，171例はオープン追跡調査期に組み入れられた。

図 2.7.3.2-24. -146試験の用量調整期における被験者の内訳

図 2.7.3.2-25. -146試験の二重盲検期における被験者の内訳

用量調整期に組み入れられた被験者

第 1週第 2週第 3週第 4週

ランダム化中止ランダム化中止ランダム化中止ランダム化中止

有害事象 (4) 追跡不能 (2) 治験実施計画書からの逸脱 (6) その他 (2)

有害事象 (1) その他 (3)

有害事象 (1) 治験実施計画書からの逸脱 (1) その他 (4)

有害事象 (2) 改善基準に不到達 (11) その他 (6)

ランダム化され二重盲検期に移行した被験者，N=177

JNS001 投与群N=87

二重盲検期を完了 N=62


二重盲検期治験薬を投与した被験者

中止，N=28 有害事象（1）追跡不能（2）効果不十分（23）治験実施計画書からの

逸脱（2）


中止，N=1 効果不十分（1）






治験実施計画書からの逸脱（2）


JNS00118mg N=5

JNS00136mg N=25

JNS001 54mg N=24

JNS00172mgN=33

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


107

図 2.7.3.2-26. -146試験のオープン追跡調査期における被験者の内訳

二重盲検期の ITT解析対象集団の人口統計学的特性を表 2.7.3.2-103に示す。

JNS001投与群全体及びプラセボ投与群の間では，人種，年齢，体重，身長及び併用薬服用者の割合に有意な差はみられなかった。性別に関しては，プラセボ投与群の男性被験者の割合（86.5%）は，JNS001投与群（74.4%）と比べ有意に高かった（p=0.0431）。

また，二重盲検期以降の併用薬の変更は JNS001の用量の増加に伴って減少する傾向がみられた。

オープン追跡調査期に組み入れられた被験者

有害事象（3）追跡不能（4）治験実施計画書からの逸脱（4）効果不十分（2）その他（3）

オープン追跡調査期を完了

N=10

オープン追跡調査期を完了 N=32


N=43


N=50

中止N=16

中止N=6

中止N=12

オープン追跡調査期を完了した被験者

有害事象（1）効果不十分（1）

有害事象（2）追跡不能（2）治験実施計画書からの逸脱（2）

有害事象（6）追跡不能（1）治験実施計画書からの逸脱（2）その他（3）

中止 N=2

JNS001 JNS001 JNS001 JNS001 72 mg 54 mg

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


108

表 2.7.3.2-103. -146試験における投与群別の被験者背景［二重盲検期，ITT］JNS001投与群

特性プラセボ投与群（89例）

18 mg/日（4例）

36 mg/日（25例）

54 mg/日（24例）

72 mg/日（33例）

全体（86例）

全被験者（175例） p値*

性別 0.0431男性 77

（86.5％） 2

（50.0％） 19

（76.0％）18

（75.0％）25

（75.8％）64

（74.4％） 141

（80.6％）

女性 12（13.5％）

2 （50.0％）

6（24.0％）

6（25.0％）

8（24.2％）

22（25.6％）

34（19.4％）

人種 0.1903白人 67

（75.3％） 3

（75.0％） 17

（68.0％）18

（75.0％）26

（78.8％）64

（74.4％） 131

（74.9％）

アフリカ系アメリカ人

15（16.9％）

0 （0.0％）

4（16.0％）

1 （4.2％）

4（12.1％）

9（10.5％）

24（13.7％）

その他 7 （7.9％）

1 （25.0％）

4（16.0％）

5（20.8％）

3 （9.1％）

13（15.1％）

20（11.4％）

年齢（歳）平均値（SD）

14.5（1.4） 14.5（1.7） 14.4（1.5） 14.5（1.4） 15.4（1.8） 14.8（1.6） 14.6（1.5） 0.1350

最小値～最大値

13.0～18.0 13.0～17.0 13.0～18.0 13.0～18.0 13.0～18.0 13.0～18.0 13.0～18.0

13歳 29（32.6％）

1 （25.0％）

8（32.0％）

8（33.3％）

6（18.2％）

23（26.7％）

52（29.7％）

14歳 22（24.7％）

2 （50.0％）

8（32.0％）

5（20.8％）

7（21.2％）

22（25.6％）

44（25.1％）

15歳 17（19.1％）

0 （0.0％）

3（12.0％）

6（25.0％）

5（15.2％）

14（16.3％）

31（17.7％）

16歳 11（12.4％）

0 （0.0％）

3（12.0％）

3（12.5％）

4（12.1％）

10（11.6％）

21（12.0％）

17歳 9（10.1％）

1 （25.0％）

2 （8.0％）

1 （4.2％）

6（18.2％）

10（11.6％）

19（10.9％）

18歳 1 （1.1％）

0 （0.0％）

1 （4.0％）

1 （4.2％）

5（15.2％）

7 （8.1％）

8 （4.6％）

体重（kg） 0.8398平均値（SD）

65.7（18.5）

66.6 （5.8）

63.6（17.5）

64.8（13.1）

69.1（17.2）

66.2（15.9）

65.9（17.2）


34.9～128.9 59.5～73.5 34.1～116.2 40.1～90.3 50.8～124.4 34.1～124.4 34.1～128.9

身長（cm） 0.4795平均値（SD）

167.6（9.6）

170.8（13.9）

167.1（10.3）

167.3（9.3）

170.4（8.7）

168.6（9.5）

168.1（9.6）


142.2～186.7

156.2～186.7

148.6～181.6

149.9～186.2

154.9～188.0

148.6～188.0

142.2～188.0

併用薬 0.3803なし 27

（30.3％） 0

（0.0％） 6

（24.0％）10

（41.7％）5

（15.2％）21

（24.4％） 48

（27.4％）

あり 62（69.7％）

4（100.0％）

19（76.0％）

14（58.3％）

28（84.8％）

65（75.6％）

127（72.6％）

*：性別，人種，並びに併用薬の有無は，カイ二乗検定を用いて解析した。年齢，体重，身長は，一元配置分散分析を用いて解析した。p値は JNS001投与群全体及びプラセボ投与群を比較した。



本治験の主要評価項目であるベースラインと二重盲検期終了時に評価された治験責任医師による ADHD RS-IVのトータルスコアの平均変化量を表 2.7.3.2-104に示す。

ベースラインと二重盲検期終了時の ADHD RS-IVの平均変化量は，JNS001投与群全体においてプラセボ投与群と比べ有意な差が認められた（平均変化量：プラセボ投与群＝-9.58，JNS001投与群全体＝-14.93，p=0.001，共分散分析）。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


109

表 2.7.3.2-104. -146試験における治験責任医師による ADHD RS-IVのトータルスコア及びその変化量［ITT］

JNS001 投与群

統計量プラセボ

投与群 18 mg/日 36 mg/日 54 mg/日 72 mg/日全体 p値 a

ベースライン例数 89 4 25 24 33 86 平均値 30.99 25.50 30.28 32.88 32.27 31.55 SD 9.64 7.05 8.29 9.54 10.31 9.42 最小値～最大値 10～54 18～32 18～47 11～52 8～54 8～54

例数 89 4 25 24 33 86 二重盲検期終了時 b 平均値 21.40 8.00 17.96 16.25 16.91 16.62 SD 13.44 1.83 10.30 11.45 11.76 11.03 最小値～最大値 1～54 6～10 0～44 3～44 0～46 0～46

例数 89 4 25 24 33 86 平均値 -9.58 -17.50 -12.32 -16.63 -15.36 -14.93 0.0010 SD 9.73 8.81 9.93 10.12 11.91 10.72

ベースラインから二重盲検期終了時までの変化量 b 最小値～最大値 -34～9 -25～-8 -33～7 -41～6 -37～9 -41～9

a：投与（プラセボ投与群又は JNS001投与群全体）及び治験実施施設を因子とし，対応するベースラインのトータルスコアを共変量とした ANCOVAモデル

b：二重盲検期終了時の値を補完（LOCF:Last Observation Carried Forward）した。

(ii) 副次評価項目本治験の副次評価項目の 1つであるベースラインと二重盲検期終了時に評価された親又は保護者による ADHD RS-IVのトータルスコアの平均変化量を表 2.7.3.2-105に示す。

主要評価項目の結果と同様に，ADHD RS-IVの平均変化量は，プラセボ投与群と比べ JNS001投与群全体において大きく（平均変化量：プラセボ投与群＝-10.14，JNS001投与群全体＝ -14.00），有意な差が認められた（p=0.0077，共分散分析）。

表 2.7.3.2-105. -146試験における親又は保護者による ADHD RS-IVのトータルスコアの変化量［ITT］

JNS001 投与群

統計量プラセボ

投与群 18 mg/日 36 mg/日 54 mg/日 72 mg/日全体 p値 a

ベースライン例数 89 4 25 24 33 86 平均値 30.99 21.25 30.20 31.25 31.70 30.65 SD 11.55 2.22 9.87 9.13 10.46 9.81 最小値～最大値 6～54 19～24 18～48 15～52 7～51 7～52

例数 89 4 25 24 33 86 二重盲検期終了時 b 平均値 20.84 7.50 16.88 17.17 17.21 16.65 SD 13.58 5.45 10.80 10.97 11.74 11.07 最小値～最大値 0～54 1～14 1～43 5～41 0～46 0～46

例数 89 4 25 24 33 86 平均値 -10.14 -13.75 -13.32 -14.08 -14.48 -14.00 0.0077 SD 10.00 5.68 10.37 8.94 11.86 10.31

ベースラインから二重盲検期終了時までの変化量 b 最小値～最大値 -37～11 -18～-6 -32～8 -35～7 -39～6 -39～8

a：投与（プラセボ投与群又は JNS001投与群全体）及び治験実施施設を因子とし，対応するベースラインのトータルスコアを共変量とした ANCOVAモデル

b：二重盲検期終了時の値を補完（LOCF:Last Observation Carried Forward）した。

表 2.7.3.2-106に示すとおり，他の副次評価項目である CASS-L，親による CCI，治験責任医師による有効性の GA，治験責任医師による CGIのすべての項目においても，プラセボ投与群と比べ臨床的及び統計的に有意な改善が 72 mg/日を含む JNS001投与群全体に認められた。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


110

表 2.7.3.2-106. -146試験における二重盲検期終了時の副次評価項目の結果［ITT］JNS001投与群

評価項目プラセボ投与群 18 mg/日 36 mg/日 54 mg/日 72 mg/日全体

p値 a

CASS-L（被験者）トータルスコアのベースラインからの変化，平均値±SD（例数）

-18.70±26.94 （89）

-11.04±14.02 （4）

-33.95±33.34 （25）

-34.87±32.57 （23）

-30.30±23.52 （33）

-31.70±28.96 （85）

0.0011

CCI（親）のベースラインからの変化，平均値±SD（例数）

-0.016±0.150 （88）

-0.218±0.150 （4）

-0.064±0.156 （25）

-0.107±0.219 （24）

-0.103±0.192 （33）

-0.098±0.189 （86）

0.0051

GAが「良い」又は「とても良い」と評価された被験者，％（例数）

32.6％（29/89）

100％（4/4）

44.0％（11/25）

45.8％（11/24）

54.5％（18/33）

51.2％（44/86）

0.0043b

CGIが「中等度改善」又は「著明改善」と評価された被験者，％（例数）

31.0％（27/87）

100％（4/4）

45.8％（11/24）

50.0％（12/24）

51.5％（17/33）

51.8％（44/85）

0.0113b

a：JNS001投与群全体 vs プラセボ投与群 b：p値は，評価項目の全体の分布，すなわち有効性の GAの 4カテゴリー（「良くない」から「とても良い」）及び CGIの 7カテゴリー（著明悪化から著明改善まで）について， JNS001投与群全体とプラセボ投与群を比較した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

18f2

69 \

3.1

\ App

rove

d \ 2

007-

07-0

5 08

:26


111


2.7.3.3.1 試験対象集団

（1）選択基準・除外基準


本項では，有効性の評価資料である国内臨床試験の JNS001-JPN-02試験と JNS001-JPN-03試験を比較する。JNS001-JPN-04試験は，JNS001-JPN-02試験又は JNS001-JPN-03試験を完了した被験患児を対象としたため，本項には記載しなかった。

JNS001-JPN-02試験と JNS001-JPN-03試験の選択基準を表 2.7.3.3-1に，除外基準を表 2.7.3.3-2に示す。選択基準及び除外基準において，いくつかの異なる点（表中の下線部参照）が認められたが，大きな相違はなかった。

表 2.7.3.3-1. JNS001-JPN-02試験と JNS001-JPN-03試験における選択基準JNS001-JPN-02試験 JNS001-JPN-03試験

1. 代諾者（親又は保護者）による同意取得時点で満6歳以上，12歳以下の外来通院している患児で，治験前の治療の有無，性別は問わない

2. 試験期開始前 180日以内に実施した親又は保護者に対する面接により，DSM-IVにおける AD/HDの 3サブタイプ（314.00又は 314.01）のいずれかと診断されている患児。なお，面接・診断に際しては，AD/HD研究班が作成した臨床面接フォーム及び子どもの行動チェックリスト（親用，教師用の少なくともどちらか一方）を利用する

3. MPH製剤を初めて服薬する，もしくは試験期開始時に服薬中止・中断から 4週間以上経過している被験患児の場合，スクリーニング期におけるADHD RS-IV-Jの親評価又は教師評価のトータルスコアのいずれかが，AD/HDサブタイプ別に日本の一般児童におけるデータの 95パーセンタイルのスコア以上（同意取得時の年齢で判定する）である患児

4. 治験薬を噛んだり，割ったり，砕いたりせずに，そのまま服薬できる患児（同意取得後に服薬確認用プラセボ錠を 1錠投与することにより，服薬可能であることを確認する）

5. 本治験への参加について，代諾者（親又は保護者）の文書による同意（インフォームド・コンセント）が取得できた患児。また，患児本人にもアセント文書を用いて本治験の内容を説明し，患児本人の了解（インフォームド・アセント）を可能な限り得るものとする

6. 治験のスケジュールに従って来院し所定の検査等を受けることが可能で，患児の親又は保護者並びに患児が通学する学校の教師がスケジュールに従って評価を行えることを教師協力確認書により確認できた患児

1. 代諾者（親又は保護者）による同意取得時点で満6歳以上，12歳以下の外来通院している患児で，治験前の治療の有無，性別は問わない

2. 用量調整期開始前 180日以内に実施した親又は保護者に対する面接により，DSM-IVにおけるAD/HDの 3サブタイプ（DSM-IV: 314.00又は314.01）のいずれかと診断されている患児。なお，面接・診断に際しては，注意欠陥 /多動性障害-AD/HD-の診断治療ガイドラインの臨床面接フォームを利用する

3. Wash-in期における ADHD RS-IV-Jの親評価又は教師評価のトータルスコアのいずれかが，AD/HDサブタイプ別に日本の一般児童におけるデータの 95パーセンタイルのスコア以上である患児。なお，年齢は，Wash-in期終了時（Visit 2；一次登録日）における満年齢で判断する

4. 治験薬をかんだり，割ったり，砕いたり，溶解せずに，そのまま服薬できる患児

5. 本治験への参加について，代諾者の文書による同意（インフォームド・コンセント）が取得できた患児。また，患児本人にもアセント文書を用いて本治験の内容を説明し，患児本人の了解（インフォームド・アセント）を可能な限り得るものとする

6. 治験のスケジュールに従って来院し所定の検査等を受けることが可能で，患児の親又は保護者並びに患児が通学する学校（幼稚園，保育園を含む）の教師がスケジュールに従って評価を行えることを教師協力確認書により確認できた患児

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


112

表 2.7.3.3-2. JNS001-JPN-02試験と JNS001-JPN-03試験における除外基準JNS001-JPN-02試験 JNS001-JPN-03試験

1. 治験における指示に従うことができない，もしくは理解することができないと治験責任医師又は治験分担医師が判断した患児

2. スクリーニング期終了時の体重が 20 kg未満の患児。ただし，20 kg未満であるが，現在又は過去にMPH製剤を 1回 5 mg以上服薬し忍容性に問題が認められていない患児は，組み入れ可とする

3. 消化管の狭窄（病原性又は医原性）を含む，臨床的に重要な消化器系の問題を有する患児

4. 臨床的に重要で本治験への参加が好ましくないと考えられる問題（心血管系，肺，肝臓，腎臓，血液，生殖・泌尿器，又は他の器官の異常）を有する，もしくはその既往歴を有する患児

5. スクリーニング期に実施した標準 12誘導心電図検査において，治験への組み入れに問題があると考えられる異常所見（例えば，QTc＞450 msec，ブロックなど）を認めた患児

6. スクリーニング期に 2回測定した収縮期又は拡張期血圧のいずれかが，判断基準に該当する患児

7. スクリーニング期に実施した臨床検査（血液学的検査，血液生化学検査及び尿検査）の結果に基準範囲から逸脱している項目が認められ，治験責任医師又は治験分担医師が臨床的に重大で治験への組み入れに問題ありと判断した患児

8. 緑内障，甲状腺機能障害，てんかん又は精神病性障害を有する，もしくは既往歴を有する患児

9. トウレット障害（DSM-IV：307.23）を有するか既往歴を有する，もしくはその家族歴（二親等以内）を有する患児

10. 臨床的に自殺願望があるうつ病，もしくは速やかな治療を要するうつ病を有する患児

11. 主たる疾患が反抗挑戦性障害（DSM-IV：313.81）や行為障害（DSM-IV：312.8），チック障害（DSM-IV：307.22，307.21，307.20）である患児（※ 薬物治療を必要としない反抗挑戦性障害や行為障害，チック障害を併存する患児の組み入れは可能だが，主たる診断名が AD/HDの患児に限る）

12. 学習障害（DSM-IV：315.XX）を併存し，それが治験実施を妨害する可能性があると治験責任医師又は治験分担医師が判断した患児

13. 試験期開始前 180日以内における検査で，精神遅滞（IQレベル70以下; DSM-IV：317.00，318.X，319）が認められている患児（※ WISC-Ⅲの total IQを基準とするが，WISC-Ⅲの基本検査が難しい場合にはビネー式などの他の検査による IQから判断することも可とする）

14. 試験期開始前 90日以内に，AD/HDの随伴症状の治療を目的とした新たな心理･社会的アプローチ（カウンセリング，心理･行動療法等）を開始した，もしくは治験中に開始する予定がある患児（※ プログラムに則った心理･行動療法やペアレント・トレーニングなどではなく，通常診療時の単なるアドバイスや簡単なカウンセリングについては可とする）

15. 現在，MPH製剤 60 mg/日を越える用量で AD/HDの症状をコントロールしている患児，もしくは過去にMPH製剤が有効ではないと判断された患児

16. 現在又は過去に，MPH製剤に対して過敏症を示した，もしくは親又は保護者や医師がMPH製剤投与により臨床的に重要な副作用を認めている患児

17. 現在又は試験期開始前 7日以内に併用禁止薬を服薬した，もしくは現在併用禁止薬の投与を必要とする身体状態にあると治験責任医師又は治験分担医師が判断した患児（※喘息やアレルギーを有する患児の場合には，状態が安定していて現在薬物療法を実施していない患児，もしくは併用制限薬（フェキソフェナジンなど）による治療を行っており，治験薬投与開始 7日前から試験終了まで用法･用量の変更の必要がないと判断される患児のみ，組み入れ可とする）

18. 薬物乱用，薬物中毒又はアルコール中毒を有する，又はその家族歴（二親等以内）を有する患児

19. 試験期開始前 90日以内に治験に参加したことのある患児 20. スクリーニング期開始時までに，初潮を迎えている女性患児 21. その他，治験責任医師又は治験分担医師が本治験の対象として不適格と判断した患児

1. 治験における指示に従うことができない，若しくは理解することができないと治験責任医師又は治験分担医師が判断した患児

2. Wash-in期終了時の体重が 20 kg未満の患児。ただし，20 kg未満であるが，現在又は過去にMPH製剤を 1回 5 mg以上服薬し忍容性に問題が認められていない患児は，組み入れ可とする

3. 消化管の狭窄（病原性又は医原性）を含む，臨床的に重要な消化器系の問題を有する患児

4. 臨床的に重要で本治験への参加が好ましくないと考えられる問題（心血管系，肺，肝臓，腎臓，血液，生殖・泌尿器，又は他の器官の異常）を有する，若しくはその既往歴を有する患児

5. Wash-in期に実施した安静時の標準 12誘導心電図検査において，QTc＞450 msec，Ⅱ度以上のブロック，若しくは治験への組み入れに問題があると考えられる異常所見を認めた患児

6. Wash-in期に安静状態で 2回測定した収縮期又は拡張期血圧のいずれかが，判断基準に該当する患児。なお，年齢は，各測定日における満年齢で判断する

7. Wash-in期に実施した臨床検査（血液学的検査，血液生化学検査及び尿検査）の結果，基準範囲から逸脱している項目が認められ，治験責任医師又は治験分担医師が臨床的に重大で治験への組み入れに問題ありと判断した患児

8. 緑内障，甲状腺機能障害，てんかん又は精神病性障害を有する，若しくは既往歴を有する患児

9. 運動性チック，トウレット障害（DSM-IV: 307.23）を有する，若しくはトウレット障害の既往歴，その家族歴（二親等以内）を有する患児

10. 臨床的に速やかな治療を要するうつ病，高度な不安，緊張，激越を有する患児

11. 主たる疾患が反抗挑戦性障害（DSM-IV: 313.81）や行為障害（DSM-IV: 312.8），運動性チックを有しないチック障害（DSM-IV: 307.22，307.21，307.20）である患児（※ 薬物治療を必要としない反抗挑戦性障害や行為障害，運動性チックを有しないチック障害を併存する患児の組み入れは可能だが，主たる診断名がAD/HDの患児に限る）

12. 学習障害（DSM-IV: 315.XX）を併存し，それが治験実施を妨害する可能性があると治験責任医師又は治験分担医師が判断した患児

13. 知能検査の IQ値が 70以下の患児。なお，用量調整期開始前 365日以内に実施した検査結果における判断を可とする（※ WISC-Ⅲの full IQで 70以下を基準とするが，WISC-Ⅲの全課題を実施することが難しい場合には，他の IQ値や田中ビネー式などの他の知能検査による IQ値 70以下で判断することも可とする）

14. 同意取得日以降に，AD/HDの随伴症状の治療を目的とした新たな心理･社会的アプローチ（心理･行動療法，ペアレント･トレーニング等）を開始する，若しくは治験終了予定日までに終了する予定がある患児（※ プログラムに則ったアプローチではなく，通常診療時の単なるアドバイスや簡単なカウンセリングについては可とする）

15. 現在，MPH製剤 60 mg/日を超える用量を服薬している患児，若しくは過去にMPH製剤が無効であると判断された患児

16. 過去にMPH製剤に対して過敏症を示した，若しくは親又は保護者や医師がMPH製剤投与により臨床的に重要な副作用を認めている患児

17. Wash-in期の行動評価開始前 7日以内に併用禁止薬又は併用制限薬を服薬した，若しくは現在それらの薬剤の投与を必要とする身体状態にあると治験責任医師又は治験分担医師が判断した患児（※喘息やアレルギーを有する患児の場合には，状態が安定していて現在薬物療法を実施していない患児，若しくは併用を禁止又は制限されていない薬剤（フェキソフェナジンなど）による治療を行っており，Wash-in期開始 7日前から治験終了まで用法･用量の変更の必要がないと判断される患児のみ，組み入れ可とする）

18. 薬物乱用，薬物中毒又はアルコール中毒を有する，又はその家族歴（二親等以内）を有する患児

19. Wash-in期開始前 90日以内に治験に参加したことがある，又は過去に JNS001（本治験の被験薬）を服薬したことがある患児

20. Wash-in期終了時（Visit 2；一次登録日）までに，初潮を迎えている女子患児

21. その他，治験責任医師又は治験分担医師が本治験の対象として不適格と判断した患児


比較対照試験である C- -025試験，C- -003試験及び C- -005試験の選択基準・除外基準のうち，比較対照試験に共通の選択基準・除外基準を表 2.7.3.3-3に，比較対照試験間で異なった選択基準・除外基準を表 2.7.3.3-4に示す。非対照試験である C- -007試験は C- -005試験の選択

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50

A* A*

A*



113

基準・除外基準と同一とし，以下に示す選択基準の 2項目を更に設定した。非対照試験の C- -033試験の選択基準・除外基準は， C- -025試験，C- -003試験及び C- -005試験のいずれかに含まれており，異なる基準は認められなかった。

· 体重 20 kg以上。

· 少なくとも治験開始前 4週間以上 AD/HD薬物治療を受けていない，又はMPH以外の中枢刺激薬による治療を受けていた患児

非対照試験である C- -012 試験の被験患児は，C- -033 試験，C- -025 試験，C- -003 試験，C- -005試験及び C- -007試験のいずれかを完了した被験患児であるため，本項には記載しなかった。

表 2.7.3.3-3. 海外の比較対照試験に共通の選択基準・除外基準選択基準・年齢 6～12歳の男児又は女児

・スクリーニング試験又はランダム化前のプロセスにおいて AD/HDの診断が確定した患児・治験期間中， AD/HDの治療として治験薬のみを服薬することに同意した患児・治験での来院スケジュールを遵守することができ，かつ治験実施計画書に規定した評価を親又は保護者及び CS教師が可能である患児・いつでも治験を中止できることを理解している患児・MPH普通錠 5～20 mg 1日 2回以上，MPH徐放錠 20～60 mgを単独で，若しくはMPH普通錠との合計が 1日用量 60 mg以下で服用中である患児，あるいは過去に服用しており，その療法で重大な有害事象を経験していない患児

・親又は保護者が治験参加に文書で同意し，かつ治験参加についての本人の了解を文書で提出した患児

除外基準・治験における指示を理解することができない，又は指示に従うことができないと治験責任医師が判断した患児・消化管の狭窄（病原性又は医原性）を含む臨床的に重要な消化器系の問題を有する患児・スクリーニング時に測定した 2回分の血圧（収縮期又は拡張期）の平均値が，年齢，性別，身長別基準値の 95％値以上の患児

・初潮を迎えた女性患児・発作，精神病性障害の既往，又はトウレット障害の診断歴を有する患児・登録前 1ヵ月以内（又は薬剤若しくは代謝物の半減期の 5倍の期間以内）に治験薬が投与された患児

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50

A*


A*

A*A*


114

表 2.7.3.3-4. 海外の比較対照試験間で異なる選択基準・除外基準試験名 C- -003 C- -025 C- -005選択基準・スクリーニング時の臨床検査値が基準範囲内又は基準範囲外であるが臨床的に重大でない × ×

・予行練習開始時に口腔内体温が 99.6°F以下 × ・過去に少なくとも 3ヵ月間MPHを服薬した経験があり，過去 4週間に用量が変更されておらず，MPHが有効である患児 × ×

・喘息又はアレルギーを有する患児の場合は，症状が安定している，又は薬剤を必要とする場合は非中枢神経系作用薬（例：非鎮静性抗ヒスタミン薬，クロモリン，局所又は鼻腔内ステロイド剤，あるいは抗原脱感作）による治療を行っている患児

× ×

・治験開始後 7，14，21日目の前日 15:00以降及びその当日はカフェインを含む飲料や食物を摂取しないことに同意した患児 × ×

除外基準・緑内障の既往歴がある患児 × × ・臨床的に自殺の恐れのあるうつ病，若しくは速やかな治療を要するうつ病を有する患児

×

・MPHの安全な投与に影響を及ぼす可能性のある薬剤を併用している，又は医学的状態にある患児 × ×

・種々のテストの成果に影響を与える可能性のある合併症又は症状を有する患児 × ×

・MPHに対する過敏症が判明している，又は現在MPHにより明らかな有害事象が発現している患児

×

・高度な不安，緊張，激越，うつ病が認められる患児 × ・治験の参加に影響を及ぼす可能性のある学習障害を有する患児 × × ・予行練習開始時にカフェインを含有した飲食物又は薬剤を摂取

した患児 ×

・主たる疾患が反抗挑戦性障害，行為障害，チック障害，うつ病性障害，双極性障害，他の気分障害である患児 × ×

・登録前 4週間以内にMPHに加えて AD/HDに対する他の薬剤，MPHに関連する不眠症又は AD/HD症状の治療薬，抗痙攣薬のいずれかを使用した患児

×

・登録前 7日以内に中枢神経系又は行動に影響を及ぼす薬剤，又は血圧及び脈拍数に影響する薬剤のいずれかを使用した患児 × ×

・局所麻酔薬に対するアレルギー，メトヘモグロビン血症又はG6PD（グルコース-6-リン酸脱水素酵素）欠損の既往歴のいずれかを有する患児

×

・C- -025試験，C- -033試験，C- -003試験のいずれかに参加した患児

×

・現在，家族の誰かが本治験に参加している患児 × ×：各治験に規定された選択基準・除外基準

（2）人口統計学的特性及びその他の基準値の特性


JNS001-JPN-02試験と JNS001-JPN-03試験の人口統計学的特性及びその他の基準値の特性を表 2.7.3.3-5に示す。なお，JNS001-JPN-04試験の被験患児は，JNS001-JPN-02又は JNS001-JPN-03試験を完了した被験患児であるため，本項には記載しなかった。

AD/HDのサブタイプにおいて，多動性-衝動性優勢型は JNS001-JPN-02 試験では 1例もおらず，不注意優勢型は JNS001-JPN-03試験で多く，混合型は JNS001-JPN-02試験で多かった。それ以外の人口統計学的特性及びその他の基準値の特性について，両試験で大きな違いはなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50

A*

A*


A*


115

表 2.7.3.3-5. JNS001-JPN-02試験と JNS001-JPN-03試験における人口統計学的特性及びその他の基準値の特性［FAS］

JNS001-JPN-03 JNS001-JPN-02（25例）本剤投与群

（50例）プラセボ投与群（39例）

項目

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 年齢（同意取得時） 6～8歳 8 (32.0) 17 (34.0) 16 (41.0) 9～11歳 15 (60.0) 27 (54.0) 20 (51.3) 12歳 2 (8.0) 6 (12.0) 3 (7.7) 平均値±SD（歳） 9.3±1.6 9.2±1.7 9±1.7 中央値[最小値～最大値] （歳） 9[6～12] 9[6～12] 9[6～12] 性別男児 23 (92.0) 47 (94.0) 39 (100.0) 女児 2 (8.0) 3 (6.0) 0 . 体重 10～<20 kg 0 . 2 (4.0) 1 (2.6) 20～<30 kg 15 (60.0) 18 (36.0) 14 (35.9) 30～<40 kg 5 (20.0) 22 (44.0) 16 (41.0) 40～<50 kg 4 (16.0) 6 (12.0) 4 (10.3) 50～<60 kg 1 (4.0) 1 (2.0) 2 (5.1) 60～<70 kg 0 . 0 . 2 (5.1) 70～<80 kg 0 . 1 (2.0) 0 . 平均値±SD（kg） 32.14±9.31 32.66±9.96 33.52±10.7 中央値[最小値～最大値] （kg） 29[21.6～55.6] 31.25[18.7～74.5] 31[19.4～63.2]

AD/HD診断名（サブタイプ）不注意優勢型 7 (28.0) 16 (32.0) 18 (46.2) 多動性-衝動性優勢型 0 . 2 (4.0) 2 (5.1) 混合型 18 (72.0) 32 (64.0) 19 (48.7) 併存障害

なし 14 (56.0) 32 (64.0) 20 (51.3)

あり 11 (44.0) 18 (36.0) 19 (48.7) AD/HDに対する薬物治療歴治療なし（新鮮例） 3 (12.0) 9 (18.0) 4 (10.3) MPH切替例 20 (80.0) 40 (80.0) 35 (89.7) 他剤切替例 2 (8.0) 1 (2.0) 0 . 薬物治療歴におけるMPH投与量未投与 5 (20.0) 10 (20.0) 4 (10.3) ～10 mg/日 9 (36.0) 17 (34.0) 12 (30.8) 10<～20 mg/日 6 (24.0) 17 (34.0) 16 (41.0) 20 mg/日<～ 5 (20.0) 6 (12.0) 7 (17.9)

JNS001-JPN-02試験と JNS001-JPN-03試験のベースライン時における［親評価］及び［教師評価］の ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及び各サブスケールのスコア合計を表 2.7.3.3-6に示す。JNS001-JPN-02試験ではスクリーニング期を，JNS001-JPN-03試験ではWash-in期をベースライン時とした。すべてにおいて JNS001-JPN-02試験の方が低かった。これは，JNS001-JPN-03試験ではWash-in期にプラセボが投与されたのに対して，JNS001-JPN-02試験の 25例中 20例（80.0%）はスクリーニング期中に JNS001以外のMPH製剤を投与されたことによると考える。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


116

表 2.7.3.3-6. JNS001-JPN-02試験と JNS001-JPN-03試験のベースライン時におけるADHD RS-IV-Jのスコア［FAS］

JNS001-JPN-03 JNS001-JPN-02（25例）本剤投与群

（50例）プラセボ投与群（39例）項目

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) ADHD RS-IV-J［親評価］トータルスコア 0点 0 . 0 . 0 . 1～10点 0 . 1 (2.0) 2 (5.1) 11～20点 9 (36.0) 9 (18.0) 4 (10.3) 21～30点 9 (36.0) 10 (20.0) 8 (20.5) 31～40点 4 (16.0) 17 (34.0) 18 (46.2) 41～50点 3 (12.0) 11 (22.0) 7 (17.9) 51～54点 0 . 2 (4.0) 0 . 平均値±SD（点） 25.8±10.3 31.7±11.5 31.8±11.3 中央値[最小値～最大値]（点） 23[12～49] 34[8～54] 34[3～50] ADHD RS-IV-J［親評価］不注意サブスケールのスコア合計 0点 0 . 0 . 0 . 1～10点 6 (24.0) 4 (8.0) 5 (12.8) 11～20点 14 (56.0) 21 (42.0) 21 (53.8) 21～27点 5 (20.0) 25 (50.0) 13 (33.3) 平均値±SD（点） 15.4±5.5 19.1±5.5 17.6±5.8 中央値[最小値～最大値]（点） 15[7～27] 20.5[5～27] 19[2～26] ADHD RS-IV-J［親評価］多動/衝動性サブスケールのスコア合計 0点 0 . 1 (2.0) 1 (2.6) 1～10点 14 (56.0) 17 (34.0) 10 (25.6) 11～20点 9 (36.0) 26 (52.0) 23 (59.0) 21～27点 2 (8.0) 6 (12.0) 5 (12.8) 平均値±SD（点） 10.4±6.2 12.6±7 14.3±6.6 中央値[最小値～最大値]（点） 10[1～25] 13.5[0～27] 16[0～24] ADHD RS-IV-J［教師評価］トータルスコア 0点 0 . 0 . 1 (2.6) 1～10点 4 (16.0) 4 (8.0) 3 (7.7) 11～20点 9 (36.0) 6 (12.0) 7 (17.9) 21～30点 6 (24.0) 17 (34.0) 9 (23.1) 31～40点 4 (16.0) 11 (22.0) 12 (30.8) 41～50点 2 (8.0) 12 (24.0) 6 (15.4) 51～54点 0 . 0 . 1 (2.6) 平均値±SD（点） 21.4±11.4 29.7±12.7 28.1±12.8 中央値[最小値～最大値] （点） 20[3～45] 29[1～50] 30[0～51] ADHD RS-IV-J［教師評価］不注意サブスケールのスコア合計 0点 0 . 0 . 1 (2.6) 1～10点 10 (40.0) 8 (16.0) 6 (15.4) 11～20点 14 (56.0) 27 (54.0) 25 (64.1) 21～27点 1 (4.0) 15 (30.0) 7 (17.9) 平均値±SD（点） 11.8±6.1 16.3±6.3 15±6.1 中央値[最小値～最大値] （点） 12[1～25] 17[1～26] 15[0～25] ADHD RS-IV-J［教師評価］多動/衝動性サブスケールのスコア合計 0点 2 (8.0) 1 (2.0) 1 (2.6) 1～10点 14 (56.0) 18 (36.0) 16 (41.0) 11～20点 8 (32.0) 20 (40.0) 14 (35.9) 21～27点 1 (4.0) 11 (22.0) 8 (20.5) 平均値±SD（点） 9.6±6.3 13.4±7.5 13±7.9 中央値[最小値～最大値] （点） 8[0～25] 12.5[0～26] 12[0～26]


海外臨床試験の主な人口統計学的特性及びその他の基準値の特性を表 2.7.3.3-7に示す。非対照試験である C- -012試験の被験患児は，C- -033試験，C- -025試験，C- -003試験，C- -005試験及び C- -007試験のいずれかを完了した被験患児であるため，本項には記載しなかった。

-146試験以外の海外臨床試験の人口統計学的及びその他の基準値の特性に大きな差は認められなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50

A*


A*

JNS001


117

表 2.7.3.3-7. 海外臨床試験における人口統計学的特性及びその他の基準値の特性C- -005 C- -033 -146c

C- -025 （70例）

C- -003 （64例）本剤投与群

（95例）

MPH普通錠投与群（97例）

プラセボ投与群（90例）

C- -007 （99例）グループ 1a

（16例）グループ 2b （16例）

本剤投与群（86例）


項目

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)

年齢（同意取得時）

平均値±SD（歳） 9.1±1.6 9.2±1.8 8.8±1.7 9.1±1.9 8.9±1.8 8.8±1.8 10.1±1.5 10.0±1.6 14.8±1.6 14.5±1.4

中央値[最小値～最大値] （歳） 9[6～12] 9[6～12] 9.0[5～12] 9.0[6～13] 8.5[6～13] 9.0[6～12] 10[8～12] 11[7～12] [13.0～18.0] [13.0～18.0]

性別

男児/男性 62 (88.6) 52 (81.3) 74 (77.9) 84 (86.6) 75 (83.3) 76 (76.8) 12 (75.0) 14 (87.5) 64 (74.4) 77 (86.5)

女児/女性 8 (11.4) 12 (18.8) 21 (22.1) 13 (13.4) 15 (16.7) 23 (23.2) 4 (25.0) 2 (12.5) 22 (25.6) 12 (13.5)

体重

平均値±SD（kg） 34.7±10.1 32.3±7.8 33.4±9.7 34.0±10.7 33.1±12.1 34.1±10.5 41.6±10.5 36.5±9.9 66.2±15.9 65.7±18.5

中央値[最小値～最大値] （kg） 32.0[19.4～60.6] 31.3[20.1～50.4] 30.7[20～64] 31.1[20～66] 29.5[19～80] 31.2[20～66] 41.3[26.5～62.0] 37.3[20.5～57.0] [34.1～124.4] [34.9～128.9]

AD/HD診断名（サブタイプ）

不注意優勢型 15 (21.4) 9 (14.1) 16 (16.8) 27 (27.8) 12 (13.3) 24 (24.2) 1 (6.3) 1 (6.3) －－

多動性-衝動性優勢型 2 (2.9) 2 (3.1) 5 (5.3) 6 (6.2) 9 (10.0) 7 (7.1) 1 (6.3) 0 . －－

混合型 53 (75.7) 53 (82.8) 74 (77.9) 64 (66.0) 69 (76.7) 68 (68.7) 14 (87.5) 15 (93.8) －－ a：JNS001高脂肪食後，MPH普通錠空腹時及び JNS001空腹時の投与を受ける被験患児 b：JNS001高脂肪食後，MPH普通錠普通食後及び JNS001普通食後の投与を受ける被験患児 c：中央値は算出せず

JEDI_DEV00 \ 0900fde98019a166 \ 3.8 \ Approved \ 2007-08-09 10:50

A*A*



118

（3）被験患児の内訳


国内臨床試験の被験患児の内訳を以下に示す。

JNS001-JPN-02試験では試験期に登録された 25例すべての被験患児が治験を完了した。

JNS001-JPN-03試験では用量調整期に移行した 92例のうち，2例の被験患児が用量調整期中に治験を中止した。中止理由の内訳は有害事象発現 1例及び同意撤回 1例であった。なお，二重盲検期に中止した被験患児はいなかった。

JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰに登録された 99例のうち，19例が試験期Ⅰ中に治験を中止した。中止理由の内訳は有害事象 6例，代諾者又は被験患児が中止を希望 4例，不適格判明 3例，同一治験実施医療機関での治験継続不可能 2例，検査又は調査不可，対象疾患又は併存障害の悪化，同意の撤回，薬物治療の継続不要各 1例であった。試験期Ⅱに登録された 69例のうち，11例が試験期Ⅱ中に治験を中止した。中止理由の内訳は代諾者又は被験患児が中止を希望 8例，薬物治療の継続不要 2例，有害事象 1例であった。JNS001-JPN-04試験では他の 2試験に比べ，中止例が多かった。


海外臨床試験の被験患児/被験者の内訳を参考に以下に示す。

C- -025試験では割り付けされた 70例のうち，2例が治験を中止した。2例とも治験実施計画書からの逸脱により中止した。

C- -003試験では割り付けされた 64例のうち，2例が治験を中止した。中止理由の内訳は治験実施計画書からの逸脱 1例及び同意撤回 1例であった。

C- -005試験では本剤投与群 94例中 15例，MPH普通錠投与群 94例中 13例，プラセボ投与群89例中 43例が治験を中止した。中止理由のうち効果不十分がその大部分を占め，プラセボ投与群が最も多く，本剤投与群とMPH普通錠投与群は同程度であった。

C- -007試験では治験薬を服薬した 110例のうち，4例が治験を中止した。中止理由の内訳は服薬不良 2例，有害事象 1例，治験薬の転用の可能性 1例であった。

C- -012試験では登録された 436例のうち，118例が試験期Ⅰ中に治験を中止した。中止理由としては効果不十分が 31例と最も多かった。試験期Ⅱでは 49例が治験を中止した。中止理由としては追跡不能が 14例と最も多かった。

C- -033試験では割り付けされた 32例のうち，1例が血圧上昇のため治験を中止した。

-146試験では用量調整期に組み入れられた 220例中 43例，二重盲検期の本剤投与群 87例中16例及びプラセボ投与群 90例中 28例，オープン追跡調査期に組み入れられた 171例中 36例が治験を中止した。

2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討

本項では，国内臨床試験である JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-03試験の有効性の結果について比較検討する。JNS001-JPN-04試験は，JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-03試験を完了した被験患児を対象としたため，本項には記載しなかった。

JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-03試験のいずれも主要評価変数は，ADHD RS-IV-J［親評価］及び［教師評価］のベースライン時と最終評価時におけるトータルスコアの変化量であった。なお，ベースライン時とは，JNS001-JPN-02試験ではスクリーニング期，JNS001-JPN-03試験ではWash-in期である。

JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-03試験の主な副次評価変数として以下の内容を本項に記載して比較した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50

A*

A*



119

1. 主要評価項目に関する変数

· ADHD RS-IV-J［親評価］及び［教師評価］のベースライン時と最終評価時におけるサブスケールのスコア合計の変化量

· 各評価時期における ADHD RS-IV-J［親評価］及び［教師評価］のトータルスコア

2. 副次評価項目に関する変数

· GA

· CGI

（1）主要評価変数JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-03試験の ADHD RS-IV-J［親評価］及び［教師評価］の

ベースライン時と最終評価時におけるトータルスコアの変化量を表 2.7.3.3-8に示す。なお， -146試験は青年（13～18歳）を対象としており，JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-03試験とは対象年齢が異なるものの，ADHD RS-IVを有効性の評価尺度として用いていることから，参考として親評価のトータルスコアの変化量を表 2.7.3.3-8に示す。

JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-03試験の本剤投与群の変化量は，親評価においては-12.0±8.6（平均値±SD，以下同様）及び-15.6±10.8，教師評価においては-4.5±6.2及び-12.6±10.5であり，JNS001-JPN-02試験の教師評価以外は同程度であった。

JNS001-JPN-03試験における ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量は，親評価については本剤投与群-15.6±10.8，プラセボ投与群-8.0±9.7であり，教師評価については本剤投与群-12.6±10.5，プラセボ投与群-3.6±9.3であった。いずれの評価においても両投与群でスコアが減少しており，被験患児の症状の改善が認められた。また，いずれの評価においても変化量は本剤投与群の方がプラセボ投与群より大きく，投与群間に有意な差が認められたことから（t検定，親評価p=0.0008，教師評価 p<0.0001），いずれの評価においても本剤投与群のプラセボ投与群に対する優越性が検証された。

-146試験における親評価の ADHD RS-IVのトータルスコアの変化量は本剤投与群-14.00±10.31，プラセボ投与群-10.14±10.00であった。 -146試験でも JNS001-JPN-03試験と同様に，変化量は本剤投与群の方がプラセボ投与群より大きく，投与群間に有意差が認められた（ANCOVA，p=0.0077）。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


120

表 2.7.3.3-8. ADHD RS-IV-J及び ADHD RS-IVのトータルスコア及びその変化量［FAS，ITT］

評価試験項目例数平均値（点） SD（点） p値* 親評価 JNS001-JPN-02 スクリーニング期(①) 25 25.8 10.3

最終評価時(②) 25 13.8 8.0 変化量(②-①) 25 -12.0 8.6 <0.0001 JNS001-JPN-03 本剤投与群 Wash-in期(③) 50 31.7 11.5 二重盲検期(④) 50 16.1 10.1 変化量(④-③) 50 -15.6 10.8 プラセボ投与群 Wash-in期(③) 39 31.8 11.3 二重盲検期(④) 39 23.8 12.0 変化量(④-③) 39 -8.0 9.7 0.0008 -146 本剤投与群治験開始時(⑤) 86 30.65 9.81 二重盲検終了時(⑥) 86 16.65 11.07 変化量(⑥-⑤) 86 -14.00 10.31 プラセボ投与群治験開始時(⑤) 89 30.99 11.55 二重盲検終了時(⑥) 89 20.84 13.58 変化量(⑥-⑤) 89 -10.14 10.00 0.0077 教師評価 JNS001-JPN-02 スクリーニング期(①) 25 21.4 11.4 最終評価時(②) 25 16.9 11.3 変化量(②-①) 25 -4.5 6.2 0.0013 JNS001-JPN-03 本剤投与群 Wash-in期(③) 49 29.9 12.8 二重盲検期(④) 49 17.3 10.9 変化量(④-③) 49 -12.6 10.5 プラセボ投与群 Wash-in期(③) 39 28.1 12.8 二重盲検期(④) 39 24.5 13.6 変化量(④-③) 39 -3.6 9.3 <0.0001 ＊：JNS001-JPN-02試験では，対応のある t検定を用いて，スクリーニング期と最終評価時における変化量の有意性を検討。

JNS001-JPN-03試験では，t検定を用いて，変化量の投与群間差の有意性を検討。 -146試験では ANCOVA モデルで検討。

（2）副次評価変数

1）主要評価項目に関する変数

JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-03試験の ADHD RS-IV-J［親評価］及び［教師評価］のベースライン時と最終評価時におけるサブスケールのスコア合計の変化量を表 2.7.3.3-9に示す。

JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-03試験の本剤投与群の変化量を比較したところ，いずれのサブスケールにおいても JNS001-JPN-02試験の教師評価のサブスケールのスコア合計の変化量は，他よりも小さかった。

JNS001-JPN-03試験における ADHD RS-IV-Jのサブスケールのスコア合計は，いずれの評価においても両投与群でスコアが減少しており，被験患児の症状の改善が認められた。また，いずれの評価においても変化量は本剤投与群の方がプラセボ投与群より有意に大きかった（t検定，各 p<0.005）。

いずれも主要評価変数に関する結果と同様であった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


121

表 2.7.3.3-9. 国内臨床試験における ADHD RS-IV-Jのサブスケールのスコア合計の変化量［FAS］

サブスケール

評価試験項目例数平均値（点）

SD （点）

p値*

不注意親評価 JNS001-JPN-02 スクリーニング期(①) 25 15.4 5.5 最終評価時(②) 25 8.5 5.4 変化量(②-①) 25 -6.8 4.5 <0.0001 JNS001-JPN-03 本剤投与群 Wash-in期(③) 50 19.1 5.5 二重盲検期(④) 50 10.5 5.6 変化量(④-③) 50 -8.6 6.0 プラセボ投与群 Wash-in期(③) 39 17.6 5.8 二重盲検期(④) 39 13.0 6.2 変化量(④-③) 39 -4.6 5.1 0.0012 教師評価 JNS001-JPN-02 スクリーニング期(①) 25 11.8 6.1 最終評価時(②) 25 9.6 6.1 変化量(②-①) 25 -2.2 3.3 0.0030 JNS001-JPN-03 本剤投与群 Wash-in期(③) 50 16.3 6.3 二重盲検期(④) 49 10.4 6.3 変化量(④-③) 49 -6.0 5.8 プラセボ投与群 Wash-in期(③) 39 15.0 6.1 二重盲検期(④) 39 12.9 6.6 変化量(④-③) 39 -2.1 4.9 0.0011 多動/衝動性親評価 JNS001-JPN-02 スクリーニング期(①) 25 10.4 6.2 最終評価時(②) 25 5.2 3.5 変化量(②-①) 25 -5.2 4.7 <0.0001 JNS001-JPN-03 本剤投与群 Wash-in期(③) 50 12.6 7.0 二重盲検期(④) 50 5.6 5.2 変化量(④-③) 50 -7.0 5.9 プラセボ投与群 Wash-in期(③) 39 14.3 6.6 二重盲検期(④) 39 10.8 6.7 変化量(④-③) 39 -3.4 5.5 0.0037 教師評価 JNS001-JPN-02 スクリーニング期(①) 25 9.6 6.3 最終評価時(②) 25 7.3 5.9 変化量(②-①) 25 -2.3 3.7 0.0041 JNS001-JPN-03 本剤投与群 Wash-in期(③) 50 13.4 7.5 二重盲検期(④) 49 6.9 5.6 変化量(④-③) 49 -6.6 5.7 プラセボ投与群 Wash-in期(③) 39 13.0 7.9 二重盲検期(④) 39 11.6 7.8 変化量(④-③) 39 -1.5 4.9 <0.0001

*：JNS001-JPN-02試験では，対応のある t検定を用いて，スクリーニング期と最終評価時における変化量の有意性を検討。JNS001-JPN-03試験では，t検定を用いて，変化量の投与群間差の有意性を検討。

JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-03試験における各評価時期の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量は表 2.7.3.2-8及び表 2.7.3.2-24～表 2.7.3.2-25に示すとおりである。JNS001-JPN-02試験では，投与 1週後から ADHD RS-IV-Jのトータルスコアが経時的に減少した。JNS001-JPN-03試験においても，JNS001投与 6～16日目である Visit 3から ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの経時的な減少が認められた。この投与 1週後から認められた改善傾向は，これら 2試験とは異なる有効性の評価尺度である IOWA Conners RSを用いた C- -005試験でも認められた。CS教師評価及び親評価のいずれにおいても，投与 1週目より，プラセボ投与群に比べて本剤投与群で IOWA Conners RSの I/Oサブスケールのスコアが有意に減少した（表 2.7.3.2-81及び表 2.7.3.2-83）。

2）副次評価項目に関する変数

a) GA JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-03試験において，被験患児の行動を親及び教師が評価し

た GAは表 2.7.3.2-12及び表 2.7.3.2-30に示すとおりである。JNS001-JPN-02試験では最終評価時において，親の 88.0%（22/25例），教師の 56.0%（14/25例）が「とても良い」又は「良い」と評価した。JNS001-JPN-03試験では二重盲検期の本剤投与群において，親の 56.0%（28/50例），

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50

A*



122

教師の 30.0%（15/50 例）が「とても良い」又は「良い」と評価した。いずれの評価においても，JNS001-JPN-03 試験の方が「とても良い」又は「良い」と評価された被験患児の割合は低かった。なお，海外臨床試験の 4試験において「とても良い」又は「良い」と評価された被験患児の割合を表 2.7.3.3-10に示す。

表 2.7.3.3-10. 海外臨床試験における GAが「とても良い」又は「良い」と評価された被験患児の割合

評価 C- -025試験本剤投与群

C- -003試験本剤投与群

C- -005試験本剤投与群

C- -007試験

親評価 66.2% （45/68例） 71.0% （44/62例） 54.0% （47/87例） 81.6% （80/98例）CS教師評価 67.2% （45/67例） 54.8% （34/62例） 42.9% （36/84例） 72.6% （69/95例）

b) CGI JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-03試験において，医師が被験患児の行動をベースライン時と比較して行動の変化を総合的に評価した CGIは表 2.7.3.2-13及び表 2.7.3.2-32に示すとおりである。JNS001-JPN-02試験では最終評価時において，医師の 52.0%（13/25例）が「著明改善」又は「中等度改善」と評価した。JNS001-JPN-03試験では二重盲検期の本剤投与群において，医師の 58.0%（29/50例）が「著明改善」又は「中等度改善」と評価した。両試験において，「著明改善」又は「中等度改善」と評価した医師の割合は同程度であった。なお，C- -005試験では本剤投与群の医師の 46.7%（42/90例）が「著明改善」又は「中等度改善」と評価した（表2.7.3.2-85）。

2.7.3.3.3 部分集団における結果の比較


1） JNS001-JPN-02試験AD/HDに対する薬物治療歴別（新鮮例，切替例）に ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びそ

の変化量（最終評価時－スクリーニング期）を集計した結果を表 2.7.3.3-11に示す。なお，切替例とはMPH切替例と他剤切替例の合計である。

いずれの評価においても，切替例，新鮮例ともに ADHD RS-IV-Jのトータルスコアは有意に減少し，被験患児の症状の改善が認められた。

表 2.7.3.3-11. JNS001-JPN-02試験における AD/HDに対する薬物治療歴別の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量［FAS］

評価部分集団項目例数平均値（点） SD（点） p値* 親評価切替例スクリーニング期(①) 22 26.5 10.8

最終評価時(②) 22 14.2 8.5 変化量(②-①) 22 -12.3 9.1 <0.0001

新鮮例スクリーニング期(①) 3 20.7 3.2 最終評価時(②) 3 10.7 2.1 変化量(②-①) 3 -10.0 3.0 0.0287 教師評価切替例スクリーニング期(①) 22 20.2 11.0

最終評価時(②) 22 16.6 10.9 変化量(②-①) 22 -3.6 5.9 0.0098

新鮮例スクリーニング期(①) 3 30.0 13.2 最終評価時(②) 3 18.7 16.2 変化量(②-①) 3 -11.3 4.0 0.0399 ＊：対応のある t検定

切替例を対象に，ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量（最終評価時－スクリーニング期）を部分集団解析した結果を表 2.7.3.3-12及び表 2.7.3.3-13に示す。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50

A* A*

A*



123

部分集団のすべてにおいて，ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの減少が認められた。

親評価の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量に関する部分集団のうち，薬物治療歴におけるMPH投与量の「20 mg/日<～」を除くすべての項目において，ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの減少は有意であった（対応のある t検定，各 p<0.05）。

教師評価の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量に関する部分集団のうち，以下の項目において，ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの減少は有意であった（対応のある t検定，各 p<0.05）。

· 性別；男児

· 罹病期間；2<～6年

· 併存障害；なし

· スクリーニング期の ADHD RS-IV-J［親評価］の不注意サブスケールのスコア合計；11～27点

· スクリーニング期の ADHD RS-IV-J［親評価］の多動/衝動性サブスケールのスコア合計；0～10点

· スクリーニング期の ADHD RS-IV-J［教師評価］のトータルスコア；21～50点

· スクリーニング期の ADHD RS-IV-J［教師評価］の不注意サブスケールのスコア合計；11～27点

教師評価において有意な ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの減少が認められない部分集団が多かったものの，各部分集団において ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化に特記すべき大きな違いは認められなかったことから，部分集団解析の結果は全データを用いた主要解析の結果とほぼ同じであると考える。

表 2.7.3.3-12. JNS001-JPN-02試験の切替例における親評価の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量の部分集団解析［FAS］

部分集団例数変化量の平均値（点）

SD （点）

p値*

年齢（同意取得時） 6～8歳 6 -14.3 10.4 0.0201 9～12歳 16 -11.6 8.8 <0.0001 性別男児 20 -12.3 9.5 <0.0001 女児 2 -13.0 1.4 0.0489 AD/HD診断名（サブタイプ）不注意優勢型 6 -8.5 5.0 0.0086 多動性-衝動性優勢型 0 . . . 混合型 16 -13.8 10.0 <0.0001 罹病期間（診断時期～同意取得）～1年 7 -15.4 8.9 0.0038 1<～2年 8 -13.1 10.9 0.0116

2<～6年 7 -8.3 6.2 0.0119 併存障害なし 13 -13.0 9.0 0.0002 あり 9 -11.3 9.7 0.0079 薬物治療歴におけるMPH投与量～10 mg/日 9 -12.8 5.8 0.0002 10<～20 mg/日 6 -13.2 12.1 0.0443 20 mg/日<～ 5 -6.0 4.9 0.0535

1～20点 8 -7.4 3.9 0.0010 スクリーニング期の ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコア 21～50点 14 -15.1 10.1 <0.0001

0～10点 5 -5.4 3.2 0.0197 スクリーニング期の ADHD RS-IV-J［親評価］の不注意サブスケールのスコア合計 11～27点 17 -14.4 9.3 <0.0001

0～10点 13 -8.5 6.1 0.0003 スクリーニング期の ADHD RS-IV-J［親評価］の多動/衝動性サブスケールのスコア合計 11～27点 9 -17.8 10.2 0.0008

1～20点 12 -10.7 9.3 0.0023 スクリーニング期の ADHD RS-IV-J［教師評価］のトータルスコア 21～50点 10 -14.3 8.8 0.0006

0～10点 9 -8.9 7.2 0.0059 スクリーニング期の ADHD RS-IV-J［教師評価］の不注意サブスケールのスコア合計 11～27点 13 -14.7 9.8 0.0002

0～10点 16 -11.0 8.4 0.0001 スクリーニング期の ADHD RS-IV-J［教師評価］の多動/衝動性サブスケールのスコア合計 11～27点 6 -15.8 10.7 0.0151 ＊：対応のある t検定

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


124

表 2.7.3.3-13. JNS001-JPN-02試験の切替例における教師評価の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量の部分集団解析［FAS］


SD （点）

p値*

年齢（同意取得時） 6～8歳 6 -6.2 6.6 0.0722 9～12歳 16 -2.6 5.6 0.0785 性別男児 20 -3.3 6.1 0.0267 女児 2 -7.0 4.2 0.2578 AD/HD診断名（サブタイプ）不注意優勢型 6 -5.3 5.6 0.0661 多動性-衝動性優勢型 0 . . . 混合型 16 -2.9 6.1 0.0734 罹病期間（診断時期～同意取得）～1年 7 -2.6 7.1 0.3759 1<～2年 8 -3.6 6.3 0.1502

2<～6年 7 -4.6 4.8 0.0461 併存障害なし 13 -4.5 6.5 0.0301 あり 9 -2.3 5.0 0.2011 薬物治療歴におけるMPH投与量～10 mg/日 9 -3.7 5.7 0.0888 10<～20 mg/日 6 -4.7 6.6 0.1420 20 mg/日<～ 5 -2.8 5.5 0.3217

1～20点 8 -4.3 5.3 0.0561 スクリーニング期の ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコア 21～50点 14 -3.2 6.4 0.0848

0～10点 5 -1.8 4.3 0.3989 スクリーニング期の ADHD RS-IV-J［親評価］の不注意サブスケールのスコア合計 11～27点 17 -4.1 6.4 0.0167

0～10点 13 -3.8 5.5 0.0290 スクリーニング期の ADHD RS-IV-J［親評価］の多動/衝動性サブスケールのスコア合計 11～27点 9 -3.3 6.9 0.1838

1～20点 12 -2.1 5.3 0.2032 スクリーニング期の ADHD RS-IV-J［教師評価］のトータルスコア 21～50点 10 -5.4 6.4 0.0254

0～10点 9 -1.7 4.6 0.3070 スクリーニング期の ADHD RS-IV-J［教師評価］の不注意サブスケールのスコア合計 11～27点 13 -4.9 6.6 0.0190

0～10点 16 -2.5 5.1 0.0687 スクリーニング期の ADHD RS-IV-J［教師評価］の多動/衝動性サブスケールのスコア合計 11～27点 6 -6.5 7.5 0.0865 ＊：対応のある t検定

2） JNS001-JPN-03試験ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量（二重盲検期－Wash-in期）を部分集団解析した結果を表 2.7.3.3-14及び表 2.7.3.3-15に示す。

以下の部分集団を除くすべての集団において，ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの減少が認められた。

親評価：Wash-in期の ADHD RS-IV-Jのトータルスコア 0～20点のプラセボ投与群

教師評価：罹病期間 1<～2年のプラセボ投与群，Wash-in期の ADHD RS-IV-Jのトータルスコア 0～20点のプラセボ投与群

また，以下の項目を除くすべての項目において，ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量は本剤投与群の方がプラセボ投与群より有意に大きかった（t検定，各 p<0.05）。

親評価：AD/HD診断名（サブタイプ）；多動性-衝動性優勢型及び混合型，罹病期間；～1年及び 1<～2年，併存障害；なし，薬物治療歴におけるMPH投与量；未投与及び～10 mg/日，Wash-in期の ADHD RS-IV-Jのトータルスコア；0～20点，Wash-in期の ADHD RS-IV-Jの不注意サブスケールのスコア合計；0～15点，Wash-in期のADHD RS-IV-Jの多動/衝動性サブスケールのスコア合計；0～15点

教師評価：AD/HD診断名（サブタイプ）；多動性-衝動性優勢型，薬物治療歴におけるMPH投与量；～10 mg/日，Wash-in期の ADHD RS-IV-Jのトータルスコア；0～20点及び41～54点，Wash-in期の ADHD RS-IV-Jの不注意サブスケールのスコア合計；0～15点，協力教師；それ以外

以上より，部分集団解析の結果は全データを用いた主要解析の結果とほぼ同じであると考える。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


125

表 2.7.3.3-14. JNS001-JPN-03試験における親評価の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量の部分集団解析［FAS］

部分集団投与群例数変化量の平均値（点）

SD （点）

p値*

年齢（同意取得時） 6～8歳本剤投与群 17 -19.7 10.8 プラセボ投与群 16 -9.8 10.3 0.0110 9～12歳本剤投与群 33 -13.5 10.4 プラセボ投与群 23 -6.7 9.2 0.0151 性別男児本剤投与群 47 -15.2 11.0 プラセボ投与群 39 -8.0 9.7 0.0019 女児本剤投与群 3 -22.0 7.0 プラセボ投与群 0 . . .

不注意優勢型本剤投与群 16 -15.6 9.8 AD/HD診断名（サブタイプ）プラセボ投与群 18 -5.5 9.8 0.0050 本剤投与群 2 -14.5 7.8

多動性-衝動性優勢型プラセボ投与群 2 -5.5 2.1 0.2552

混合型本剤投与群 32 -15.7 11.7 プラセボ投与群 19 -10.6 9.7 0.1153

～1年本剤投与群 21 -13.4 9.2 プラセボ投与群 23 -8.2 11.9 0.1140


1<～2年本剤投与群 12 -16.2 10.6 プラセボ投与群 5 -5.8 4.7 0.0563 2<～6年本剤投与群 17 -18.0 12.8 プラセボ投与群 11 -8.5 5.7 0.0301 併存障害なし本剤投与群 32 -16.3 9.8 プラセボ投与群 20 -11.4 8.3 0.0688 あり本剤投与群 18 -14.4 12.6 プラセボ投与群 19 -4.4 9.9 0.0109

未投与本剤投与群 10 -9.8 12.6 薬物治療歴におけるMPH投与量プラセボ投与群 4 -12.3 8.5 0.7306 ～10 mg/日本剤投与群 17 -17.0 10.3 プラセボ投与群 12 -10.8 10.6 0.1244 10<～20 mg/日本剤投与群 17 -16.1 10.5 プラセボ投与群 16 -6.2 10.9 0.0126 20 mg/日<～本剤投与群 6 -20.2 8.3 プラセボ投与群 7 -4.9 2.2 0.0006

0～20点本剤投与群 10 -5.6 5.5 プラセボ投与群 6 1.0 13.8 0.1936

Wash-in期の ADHD RS-IV-Jのトータルスコア 21～40点本剤投与群 27 -15.6 10.2 プラセボ投与群 26 -10.1 8.4 0.0381 41～54点本剤投与群 13 -23.4 9.0 プラセボ投与群 7 -7.7 6.5 0.0008

0～15点本剤投与群 13 -7.3 10.8 プラセボ投与群 12 -1.6 10.2 0.1889 16～27点本剤投与群 37 -18.5 9.3

Wash-in期の ADHD RS-IV-Jの不注意サブスケールのスコア合計プラセボ投与群 27 -10.8 8.1 0.0010


Wash-in期の ADHD RS-IV-Jの多動/衝動性サブスケールのスコア合計プラセボ投与群 20 -9.4 9.4 0.0001 ＊：t検定

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


126

表 2.7.3.3-15. JNS001-JPN-03試験における教師評価の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量の部分集団解析［FAS］

部分集団投与群例数変化量の平均値（点）

SD （点）

p値*

年齢（同意取得時） 6～8歳本剤投与群 17 -15.3 12.8 プラセボ投与群 16 -5.1 12.4 0.0274 9～12歳本剤投与群 32 -11.2 9.0 プラセボ投与群 23 -2.5 6.4 0.0002 性別男児本剤投与群 46 -13.0 10.3 プラセボ投与群 39 -3.6 9.3 <0.0001 女児本剤投与群 3 -7.3 14.5 プラセボ投与群 0 . . .

不注意優勢型本剤投与群 16 -12.0 10.3 0.0302 AD/HD診断名（サブタイプ）プラセボ投与群 18 -5.1 7.3 本剤投与群 2 -6.5 12.0

多動性-衝動性優勢型プラセボ投与群 2 -0.5 0.7 0.5540

混合型本剤投与群 31 -13.3 10.8 プラセボ投与群 19 -2.4 11.3 0.0013

～1年本剤投与群 21 -12.0 9.9 プラセボ投与群 23 -4.9 10.4 0.0254


1<～2年本剤投与群 11 -17.0 12.6 プラセボ投与群 5 3.0 8.5 0.0063 2<～6年本剤投与群 17 -10.5 9.6 プラセボ投与群 11 -3.8 6.0 0.0486 併存障害なし本剤投与群 31 -12.9 10.8 プラセボ投与群 20 -5.5 9.1 0.0136 あり本剤投与群 18 -12.1 10.2 プラセボ投与群 19 -1.6 9.4 0.0025

未投与本剤投与群 10 -14.9 10.4 薬物治療歴におけるMPH投与量プラセボ投与群 4 -2.5 3.3 0.0403 ～10 mg/日本剤投与群 17 -8.1 12.4 プラセボ投与群 12 -3.6 12.9 0.3547 10<～20 mg/日本剤投与群 16 -13.7 7.6 プラセボ投与群 16 -3.1 8.8 0.0009 20 mg/日<～本剤投与群 6 -18.8 8.7 プラセボ投与群 7 -5.3 6.3 0.0076

0～20点本剤投与群 10 -4.2 6.0 プラセボ投与群 11 0.4 8.8 0.1859

Wash-in期の ADHD RS-IV-Jのトータルスコア 21～40点本剤投与群 27 -12.8 9.5 プラセボ投与群 21 -2.8 7.5 0.0003 41～54点本剤投与群 12 -19.3 11.4 プラセボ投与群 7 -12.0 10.9 0.1918


Wash-in期の ADHD RS-IV-Jの不注意サブスケールのスコア合計プラセボ投与群 19 -5.4 10.8 0.0008


Wash-in期の ADHD RS-IV-Jの多動/衝動性サブスケールのスコア合計プラセボ投与群 16 -4.6 10.7 0.0002 協力教師担任（普通学級）本剤投与群 44 -12.8 11.0 プラセボ投与群 37 -3.7 9.5 0.0002 それ以外本剤投与群 5 -11.2 5.9 プラセボ投与群 2 -0.5 2.1 0.0638 ＊：t検定

3） JNS001-JPN-04試験試験期Ⅰ及び試験期Ⅱにおける親評価の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量（最終評価

時－治験開始時）を部分集団解析した結果を表 2.7.3.3-16及び表 2.7.3.3-17に示す。なお，本治験の治験開始時は，JNS001-JPN-02試験からの移行例では本治験の適格性確認期（0M），JNS001-JPN-03試験からの移行例では同試験のWash-in期と事前に規定した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


127

試験期Ⅰ及び試験期Ⅱの部分集団のすべてにおいて，親評価の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの減少が認められた。部分集団のうち，以下の項目を除くすべての項目において，親評価のADHD RS-IV-Jのトータルスコアの減少は有意であった（対応のある t検定，各 p<0.05）。

【試験期Ⅰ】

AD/HD診断名（サブタイプ）；多動性-衝動性優勢型，ベースライン時の ADHD RS-IV-J［教師評価］のトータルスコア；未評価，ベースライン時の ADHD RS-IV-J［教師評価］の不注意サブスケールのスコア合計；未評価，ベースライン時の ADHD RS-IV-J［教師評価］の多動/衝動性サブスケールのスコア合計；未評価

【試験期Ⅱ】

ベースライン時の ADHD RS-IV-J［教師評価］のトータルスコア；未評価，ベースライン時のADHD RS-IV-J［教師評価］の不注意サブスケールのスコア合計；未評価，ベースライン時のADHD RS-IV-J［教師評価］の多動/衝動性サブスケールのスコア合計；未評価

以上より，部分集団解析の結果は全データを用いた主要解析の結果とほぼ同じであると考える。

表 2.7.3.3-16. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰにおける親評価の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量の部分集団解析［FAS］


SD （点）

p値*

年齢（同意取得時） 6～8歳 30 -22.5 12.9 <0.0001 9～11歳 51 -15.7 11.6 <0.0001 12～13歳 18 -10.5 10.0 0.0004 性別男児 95 -16.6 12.4 <0.0001 女児 4 -22.5 12.5 0.0366 AD/HD診断名（サブタイプ）不注意優勢型 35 -13.7 10.5 <0.0001 多動性-衝動性優勢型 4 -18.8 13.3 0.0662 混合型 60 -18.5 13.1 <0.0001罹病期間（診断時期～同意取得）～1年 42 -15.1 12.1 <0.0001 1<～2年 21 -13.7 11.3 <0.0001

2<～7年 36 -20.7 12.6 <0.0001併存障害なし 59 -18.5 11.4 <0.0001 あり 40 -14.4 13.4 <0.0001薬物治療歴におけるMPH投与量未投与 12 -11.4 14.2 0.0178 ～10 mg/日 30 -18.7 11.7 <0.0001 10<～20 mg/日 39 -17.2 12.7 <0.0001 20 mg/日<～ 18 -16.5 11.5 <0.0001

0～20点 21 -5.1 3.0 <0.0001ベースライン時の ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコア 21～40点 57 -17.5 10.5 <0.0001 41～54点 21 -26.9 13.4 <0.0001

0～15点 31 -8.3 7.7 <0.0001ベースライン時の ADHD RS-IV-J［親評価］の不注意サブスケールのスコア合計 16～27点 68 -20.7 12.2 <0.0001

0～15点 56 -11.8 10.1 <0.0001ベースライン時の ADHD RS-IV-J［親評価］の多動/衝動性サブスケールのスコア合計 16～27点 43 -23.4 12.1 <0.0001

未評価 2 -6.5 2.1 0.1444 ベースライン時の ADHD RS-IV-J［教師評価］のトータルスコア 0～20点 29 -17.5 10.4 <0.0001 21～40点 48 -16.0 11.6 <0.0001 41～54点 20 -18.8 16.8 <0.0001

未評価 2 -6.5 2.1 0.1444 ベースライン時の ADHD RS-IV-J［教師評価］の不注意サブスケールのスコア合計 0～15点 47 -16.7 10.7 <0.0001 16～27点 50 -17.3 13.9 <0.0001

未評価 2 -6.5 2.1 0.1444 ベースライン時の ADHD RS-IV-J［教師評価］の多動/衝動性サブスケールのスコア合計 0～15点 62 -15.6 10.6 <0.0001 16～27点 35 -19.7 14.9 <0.0001協力教師担任（普通学級） 63 -16.3 12.2 <0.0001 その他の教師 8 -25.4 14.3 0.0016 （協力教師なし，詳細不明） 28 -15.5 11.7 <0.0001＊：対応のある t検定

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


128

表 2.7.3.3-17. JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅱにおける親評価の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量の部分集団解析［FAS］


SD （点）

p値*

年齢（同意取得時） 6～8歳 12 -21.2 15.2 0.0005 9～11歳 39 -20.0 12.4 <0.0001 12～14歳 18 -11.7 8.8 <0.0001性別男児 66 -17.6 12.7 <0.0001 女児 3 -26.7 4.7 0.0103 AD/HD診断名（サブタイプ）不注意優勢型 24 -14.9 10.9 <0.0001 多動性-衝動性優勢型 4 -21.3 10.5 0.0269 混合型 41 -19.5 13.5 <0.0001罹病期間（診断時期～同意取得）～1年 29 -16.9 12.3 <0.0001 1<～2年 13 -14.2 12.9 0.0018

2<～7年 27 -21.0 12.5 <0.0001併存障害なし 43 -18.5 11.4 <0.0001 あり 26 -17.2 14.4 <0.0001薬物治療歴におけるMPH投与量未投与 8 -11.4 10.3 0.0165 ～10 mg/日 19 -20.0 11.6 <0.0001 10<～20 mg/日 28 -19.9 13.2 <0.0001 20 mg/日<～ 14 -15.5 13.1 0.0007

0～20点 16 -4.4 5.9 0.0093 ベースライン時の ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコア 21～40点 39 -18.2 9.3 <0.0001 41～54点 14 -33.1 7.6 <0.0001

0～15点 23 -9.0 8.7 <0.0001ベースライン時の ADHD RS-IV-J［親評価］の不注意サブスケールのスコア合計 16～27点 46 -22.5 11.8 <0.0001

0～15点 41 -12.1 10.0 <0.0001ベースライン時の ADHD RS-IV-J［親評価］の多動/衝動性サブスケールのスコア合計 16～27点 28 -26.7 10.8 <0.0001

未評価 2 -6.0 1.4 0.1051 ベースライン時の ADHD RS-IV-J［教師評価］のトータルスコア 0～20点 23 -17.4 10.0 <0.0001 21～40点 32 -17.3 13.3 <0.0001 41～54点 12 -23.3 14.7 0.0002

未評価 2 -6.0 1.4 0.1051 ベースライン時の ADHD RS-IV-J［教師評価］の不注意サブスケールのスコア合計 0～15点 35 -17.9 10.6 <0.0001 16～27点 32 -18.9 14.6 <0.0001

未評価 2 -6.0 1.4 0.1051 ベースライン時の ADHD RS-IV-J［教師評価］の多動/衝動性サブスケールのスコア合計 0～15点 45 -15.9 10.8 <0.0001 16～27点 22 -23.5 14.5 <0.0001＊：対応のある t検定


1） C- -025試験CS教師による IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）のスコアの部分集団解析を表 2.7.3.3-18に示す。

年齢，性別及び AD/HD 診断名（サブタイプ）を層別因子としたいずれの部分集団においても，本剤とプラセボとの間に有意差が認められた（p<0.001～p=0.010）。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50

A*



129

表 2.7.3.3-18. C- -025試験における CS教師による IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）のスコアの部分集団解析

CS教師による I/Oサブスケールスコア (平均値±SD) p値* 部分集団

例数 A) JNS001

例数B) MPH普通錠


6～9歳 38 5.14±3.16 38 5.37±3.82 38 11.79±3.49 p<0.001 p<0.001 p=0.726 年齢（ベースライン時） 10～12歳 29 4.10±3.47 29 4.59±3.58 29 8.34±4.36 p<0.001 p<0.001 p=0.512

男児 60 4.90±3.34 60 5.37±3.76 60 10.65±4.10 p<0.001 p<0.001 p=0.344 性別

女児 7 2.86±2.54 7 2.14±1.35 7 7.29±4.39 p=0.010 p=0.007 p=0.952 不注意優勢型 15 3.13±2.92 15 2.93±2.71 15 7.33±3.90 p<0.001 p<0.001 p=0.810 多動性-衝動性優勢型

2 2.50±0.71 2 2.00±0.00 2 5.00±4.24 －－－ AD/HD診断名（サブタイプ）

混合型 50 5.25±3.32 50 5.78±3.76 50 11.40±3.77 p<0.001 p<0.001 p=0.332 ＊：ANOVA モデル


年齢，性別及び AD/HD 診断名（サブタイプ）を層別因子としたいずれの部分集団においても，本剤とプラセボとの間に有意差が認められた（p<0.001～p=0.022）。



例数 A) JNS001



6～9歳 30 6.90±3.11 30 7.17±4.08 30 12.15±3.40 p<0.001 p<0.001 p=0.571 年齢（ベースライン時） 10～12歳 31 6.19±3.82 31 6.61±4.07 31 11.06±4.25 p<0.001 p<0.001 p=0.477

男児 50 6.84±3.52 50 7.32±3.94 50 11.21±4.09 p<0.001 p<0.001 p=0.224 性別

女児 11 5.18±3.03 11 4.91±4.16 11 13.36±1.80 p<0.001 p<0.001 p=0.695 不注意優勢型 9 6.56±4.00 9 6.22±3.23 9 9.56±5.03 p=0.022 p=0.021 p=0.855 多動性-衝動性優勢型

2 7.00±4.24 2 12.50±2.12 2 15.00±0.00 －－－ AD/HD診断名（サブタイプ）

混合型 50 6.52±3.44 50 6.78±4.11 50 11.83±3.59 p<0.001 p<0.001 p=0.497 ＊：ANOVA モデル


年齢及び性別を層別因子としたいずれの部分集団においても，本剤とプラセボとの間に有意差が認められた（p<0.001～p=0.016）。AD/HD診断名（サブタイプ）を層別因子として解析したところ，混合型においては本剤とプラセボとの間に有意差が認められた（p<0.001）が，不注意優勢型と多動性-衝動性優勢型においては本剤とプラセボとの間に有意差は認められなかった（p=0.134，0.073）。



例数 A) JNS001



6～9歳 60 6.32±3.84 47 6.70±4.06 52 10.79±3.91 p<0.001 p<0.001 p=0.615 年齢（ベースライン時） 10～12歳 30 5.30±4.04 43 5.97±4.57 29 7.95±3.62 p=0.016 p=0.051 p=0.500

男児 71 6.17±4.04 78 6.65±4.43 67 9.78±4.05 p<0.001 p<0.001 p=0.484 性別

女児 19 5.26±3.38 12 4.42±2.84 14 9.71±4.07 p<0.001 p<0.001 p=0.513 不注意優勢型 15 5.13±4.14 25 4.56±3.85 11 7.50±3.71 p=0.134 p=0.043 p=0.655 多動性-衝動性優勢型

5 3.20±3.35 6 7.50±5.47 7 8.86±5.52 p=0.073 p=0.634 p=0.177 AD/HD診断名（サブタイプ）

混合型 70 6.36±3.84 59 7.00±4.22 63 10.27±3.80 p<0.001 p<0.001 p=0.361 ＊：ANOVA モデル

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50

A*


A*

A*


130

4） C- -012試験CS教師による IOWA Conners RSのスコアの推移の部分集団解析を表 2.7.3.3-21～表 2.7.3.3-23に示す。

中止時・終了時における CS教師による IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）のスコアは，いずれの先行試験の投与群についても，年齢別，性別及び AD/HD診断名（サブタイプ）別で大きな差は認められなかった。

表 2.7.3.3-21. C- -012試験における CS教師による IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）のスコアの推移の部分集団解析（年齢別）

年齢先行試験投与内容統計量最終* 1M 2M 3M 4M 5M 6M 7M 8M 9M 10M 11M 12M 中止時

終了時例数 74 58 63 62 56 54 34 15 9 29 42 34 22 74 平均値 6.23 5.77 5.52 5.31 4.96 4.80 4.47 4.80 4.67 5.74 5.96 5.25 7.34 6.29

先行試験 JNS001 投与群 SD 3.68 4.02 3.61 3.85 3.82 3.13 3.59 3.45 4.90 3.80 3.62 4.25 4.52 4.40

例数 68 60 65 58 53 54 33 16 13 30 38 29 21 71 平均値 6.06 5.63 5.35 5.16 5.28 5.24 6.09 4.75 5.23 5.33 5.06 6.24 5.76 6.13


例数 66 54 60 52 53 54 38 17 7 18 32 34 24 66 平均値 11.07 5.75 5.98 5.00 5.38 5.63 4.95 5.28 4.86 5.04 6.03 6.07 4.63 5.42

6～9歳

先行試験プラセボ投与群 SD 3.88 3.38 3.61 3.41 3.08 3.45 3.08 2.74 2.61 2.70 3.40 3.46 3.10 3.39

例数 61 45 55 50 46 45 32 21 18 19 18 19 10 64 平均値 5.38 5.15 5.10 4.90 4.96 4.76 5.72 5.38 5.89 4.53 4.39 4.63 5.30 5.36

先行試験 JNS001 投与群 SD 4.16 3.82 3.46 3.36 3.69 3.18 3.25 3.75 3.72 3.81 3.81 4.09 4.14 3.89

例数 63 54 48 54 45 49 24 20 15 29 25 29 16 67 平均値 5.73 5.18 5.57 4.94 4.82 5.24 4.17 3.95 4.00 4.69 4.88 4.76 4.61 5.61


例数 47 40 43 45 38 35 25 14 9 10 22 21 15 49 平均値 9.05 6.03 5.51 5.53 5.71 5.12 6.04 4.79 5.44 4.80 4.13 4.90 3.40 4.80

10～12歳

先行試験プラセボ投与群 SD 4.01 3.47 3.06 3.48 3.36 2.89 3.40 3.38 4.10 3.49 3.00 3.92 2.80 3.56

例数 1 1 1 1 0 0 1 1 0 0 0 0 0 1 平均値 4.00 5.00 12.00 7.00 - - 8.00 10.00 - - - - - 10.00

先行試験 JNS001 投与群 SD - - - - - - - - - - - - - -

例数 1 1 1 1 0 1 1 0 0 0 1 1 0 1 平均値 1.00 2.00 2.00 1.00 - 1.00 1.00 - - - 2.00 1.00 - 1.00

先行試験 MPH普通錠投与群 SD - - - - - - - - - - - - - -

例数 3 2 3 3 2 2 3 2 2 1 2 1 0 3 平均値 8.33 2.50 3.00 1.00 1.00 4.00 3.67 4.00 4.00 3.00 5.50 4.00 - 5.67

13歳～

先行試験プラセボ投与群 SD 3.06 3.54 2.65 1.73 1.41 5.66 2.08 5.66 2.83 - 2.12 - - 1.53


表 2.7.3.3-22. C- -012試験における CS教師による IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）のスコアの推移の部分集団解析（性別）

性別先行試験投与内容統計量最終* 1M 2M 3M 4M 5M 6M 7M 8M 9M 10M 11M 12M 中止時

終了時例数 106 79 92 88 81 80 56 32 24 36 47 38 24 108 平均値 6.18 6.09 5.53 5.39 5.11 4.88 5.27 5.41 5.83 5.73 6.05 5.62 7.23 6.31

先行試験 JNS001 投与群 SD 4.02 3.98 3.63 3.49 3.73 3.16 3.43 3.71 4.12 3.90 3.88 4.45 4.39 4.28

例数 116 100 99 96 86 88 51 33 25 50 54 52 31 121 平均値 6.07 5.56 5.55 5.03 5.27 5.17 5.51 4.24 4.88 5.12 5.10 5.42 5.65 6.08


例数 98 81 92 85 79 78 52 28 17 25 46 47 31 99 平均値 10.12 6.02 5.92 5.31 5.56 5.71 5.48 5.35 5.29 5.11 5.36 5.90 4.45 5.33

男児

先行試験プラセボ投与群 SD 4.04 3.49 3.48 3.60 3.35 3.31 3.12 3.00 3.26 2.90 3.34 3.60 2.80 3.37

例数 30 25 27 25 21 19 11 5 3 12 13 15 8 31 平均値 4.60 3.60 4.87 4.28 4.38 4.37 4.36 4.40 2.67 3.85 3.46 3.53 5.13 4.42

先行試験 JNS001 投与群 SD 3.21 3.00 3.38 3.97 3.84 3.08 3.61 3.29 3.06 3.26 2.11 2.97 4.49 3.51

例数 16 15 15 17 12 16 7 3 3 9 10 7 6 18 平均値 4.38 4.28 4.53 4.94 3.67 5.38 3.00 5.00 2.00 4.44 4.10 5.43 3.29 4.21


例数 18 15 14 15 14 13 14 5 1 4 10 9 8 19 平均値 10.50 4.60 4.29 4.07 4.64 3.58 4.64 3.00 1.00 3.50 4.80 4.00 3.00 4.32

女児

先行試験プラセボ投与群 SD 3.99 2.85 2.27 2.43 2.31 2.29 3.50 3.08 - 3.00 3.26 3.57 3.70 3.68


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


131

表 2.7.3.3-23. C- -012試験における CS教師による IOWA Conners RS（I/Oサブスケール）のスコアの推移の部分集団解析（AD/HD診断名［サブタイプ］別）

AD/HD 診断名

先行試験投与内容統計量最終* 1M 2M 3M 4M 5M 6M 7M 8M 9M 10M 11M 12M 中止時

終了時例数 22 19 19 16 17 17 5 4 3 7 11 7 3 23 平均値 4.59 4.37 4.13 3.13 2.82 2.71 2.60 1.75 1.67 2.14 3.86 2.00 3.00 4.02

先行試験 JNS001 投与群 SD 4.09 3.82 3.29 2.60 2.19 1.72 1.67 0.96 0.58 2.04 3.10 2.08 2.00 3.14

例数 30 27 26 27 19 22 10 5 4 14 17 16 11 32 平均値 4.10 4.62 3.85 3.74 3.58 4.55 3.30 3.40 4.50 4.71 4.88 5.13 4.27 5.38


例数 19 14 18 16 16 16 12 5 5 8 11 8 8 19 平均値 8.24 3.43 3.94 3.31 4.19 4.59 4.25 2.40 3.20 3.25 4.45 4.38 2.75 4.42

不注意優勢型

先行試験プラセボ投与群 SD 3.68 1.74 2.96 3.05 2.10 2.17 1.60 1.82 1.79 2.60 3.62 3.70 2.25 3.11

例数 7 6 5 6 5 4 3 2 1 1 1 2 0 7 平均値 5.00 4.17 5.40 5.50 7.10 3.25 3.67 4.50 10.00 4.00 9.00 5.25 - 5.79

先行試験 JNS001 投与群 SD 4.12 4.45 6.02 3.02 4.93 4.27 3.51 6.36 - - - 3.89 - 5.38

例数 7 5 6 4 5 4 2 2 1 2 4 2 2 7 平均値 6.71 8.20 10.00 9.75 6.20 4.75 6.00 7.00 6.00 7.50 4.50 2.50 1.50 6.00

先行試験 MPH普通錠投与群 SD 5.41 5.54 5.22 6.18 1.30 2.99 2.83 1.41 - 0.71 3.70 2.12 2.12 5.23

例数 9 8 8 8 9 8 6 3 1 0 4 3 3 10 平均値 9.44 3.50 5.63 3.63 3.11 3.75 3.33 1.92 1.00 - 5.69 6.33 6.67 4.40

多動性-衝動性優勢型

先行試験プラセボ投与群 SD 5.22 3.07 4.47 2.67 2.57 2.87 2.94 1.88 - - 2.29 3.21 0.58 3.20

例数 107 79 95 91 80 78 59 31 23 40 48 44 29 109 平均値 6.14 5.87 5.63 5.47 5.28 5.31 5.41 5.77 5.78 5.84 5.79 5.50 7.09 6.29

先行試験 JNS001 投与群 SD 3.83 3.87 3.46 3.71 3.79 3.13 3.49 3.52 4.10 3.84 3.79 4.28 4.46 4.23

例数 95 83 82 82 74 78 46 29 23 43 43 41 24 100 平均値 6.36 5.47 5.58 5.21 5.38 5.41 5.59 4.28 4.52 5.00 5.01 5.68 6.03 5.98


例数 88 74 80 76 68 67 48 25 12 21 41 45 28 89 平均値 10.68 6.50 6.11 5.66 6.01 5.79 5.81 5.88 6.17 5.51 5.44 5.77 4.29 5.41

混合型

先行試験プラセボ投与群 SD 3.86 3.41 3.27 3.49 3.33 3.45 3.39 2.91 3.38 2.83 3.33 3.67 3.18 3.51


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


132

2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析

（1）用法・用量（案）国内臨床試験及び海外臨床試験の成績に基づいて，以下の用法・用量（案）を設定した。

通常，小児には塩酸メチルフェニデートとして 18 mgを初回用量，18～45 mgを維持用量として，1日 1回朝経口投与する。増量が必要な場合は，1週間以上の間隔をあけて 1日用量として 9 mg又は 18 mgの増量を行う。なお，症状により適宜増減する。ただし，1日用量は 54 mgを超えないこと。

1）用量

a) 初回用量JNS001-JPN-02試験における試験期の Visit 2～4の本剤 1日用量を表 2.7.3.2-5に示す。Visit 2では 18 mg/日が最も多く，18 mg/日が投与された被験患児の割合は 60.0%（15/25例）であった。

JNS001-JPN-03試験の用量調整期（Visit 2～5）及び二重盲検期（Visit 5～6）における 1日用量を表 2.7.3.2-17に示す。18～54 mg/日のすべての用量が選択された。Visit 2～3では 18 mg/日が最も多く，18 mg/日が投与された被験患児の割合は 46.7%（43/92例）であった。

JNS001-JPN-02試験の本剤 1日用量別に ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量を集計した結果を表 2.7.3.2-11に，各時期における本剤 1日用量別に ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量を集計した結果を表 2.7.3.4-1に示す。

いずれの 1日用量においても ADHD RS-IV-Jのトータルスコアは減少した。1日用量と ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量に特記すべき事項は認められなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


133

表 2.7.3.4-1. JNS001-JPN-02試験における時期別 1日用量別の ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量［FAS］

ADHD RS-IV-Jのトータルスコア

ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量評価時期 1日用量データ

数平均値±SD 平均値±SD

18 mg/日 15 19.5±13.0 -6.3±7.0 27 mg/日 6 26.7±12.1 -2.3±2.3 Visit 2 36 mg/日 4 19.5±5.8 -1.8±2.9 18 mg/日 8 10.8±4.8 -13.6±9.0 27 mg/日 8 18.9±9.2 -7.6±4.7 36 mg/日 6 15.0±9.3 -12.8±12.4

Visit 3

45 mg/日 2 19.5±4.9 -1.0±1.4 18 mg/日 6 9.3±5.0 -16.5±9.5 27 mg/日 7 19.1±7.9 -9.7±4.5 36 mg/日 10 11.6±8.1 -13.1±9.4

親評価

Visit 4

45 mg/日 2 19.0±5.7 -1.5±2.1 18 mg/日 15 19.7±11.9 -1.6±3.6 27 mg/日 6 23.0±12.3 -0.2±5.1 Visit 2 36 mg/日 4 14.8±7.9 -4.5±6.0 18 mg/日 8 15.5±10.4 -2.0±6.0 27 mg/日 8 19.1±12.6 -4.8±5.3 36 mg/日 6 14.0±6.7 -7.8±8.4

Visit 3

45 mg/日 2 11.5±2.1 -3.0±0.0 18 mg/日 6 12.2±10.0 -3.8±6.9 27 mg/日 7 22.1±11.3 -5.3±4.7 36 mg/日 10 16.6±12.6 -5.2±7.6

教師評価

Visit 4

45 mg/日 2 14.0±1.4 -0.5±0.7

JNS001-JPN-03試験の本剤 1日用量別に ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量を集計した結果を表 2.7.3.2-27に，各時期における本剤 1日用量別に ADHD RS-IV-Jのトータルスコア及びその変化量を集計した結果を表 2.7.3.2-28に示す。

いずれの 1日用量においても ADHD RS-IV-Jのトータルスコアは減少したが，18 mg/日は他の1日用量に比べてその変化量が小さかった。しかし，時期別にみたところ，1日用量と ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量に特記すべき事項は認められなかった。

JNS001-JPN-02試験における FASの 25例と JNS001-JPN-03試験における有効性の用量調整期解析対象集団の 92例の合計 117例のうち，98例は前治療薬として JNS001以外のMPH製剤が投与されていた。この 98例における前治療薬MPH製剤の 1回用量及び 1日用量と本剤の初回用量との関係を表 2.7.3.4-2及び表 2.7.3.4-3に示す。JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-03試験では，初回用量を以下のとおりに規定した。

· MPH製剤を初めて服薬する，又は服薬中止・休薬から 4週間以上経過している場合，本剤18 mg錠 1錠，1日 1回から投与を開始する。

· 現在又は過去 4週間未満にMPH製剤を服薬している場合，服薬しているMPH製剤の用法・用量による本剤推奨用量（表 2.7.3.2-2及び表 2.7.3.2-15）を参考に本剤の初回用量を決定する。

前治療薬MPH製剤の 1回用量と本剤の初回用量及び前治療薬MPH製剤の 1日用量と本剤の初回用量との相関係数（Spearman の順位相関係数；rs）はそれぞれ rs=0.4499 及び rs=0.6046 であり，前治療薬MPH製剤の 1回用量と本剤の初回用量，前治療薬MPH製剤の 1日用量と本剤の初回用量のいずれも弱い相関が認められた。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


134

表 2.7.3.4-2. 前治療薬 MPH製剤の 1回用量と本剤初回用量との関係本剤初回用量

18 mg/日 27 mg/日 36 mg/日 45 mg/日 54 mg/日計前治療薬MPH製剤

の 1回用量例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)

～≦5 mg/回 7 (100.0) 0 . 0 . 0 . 0 . 7 (100.0)5～≦10 mg/回 30 (43.5) 26 (37.7) 13 (18.8) 0 . 0 . 69 (100.0)10～≦15 mg/回 2 (11.1) 7 (38.9) 9 (50.0) 0 . 0 . 18 (100.0)

15 mg/回＜～ 1 (25.0) 0 . 2 (50.0) 1 (25.0) 0 . 4 (100.0)計 40 (40.8) 33 (33.7) 24 (24.5) 1 (1.0) 0 . 98 (100.0)

表 2.7.3.4-3. 前治療薬 MPH製剤の 1日用量と本剤初回用量との関係本剤初回用量

18 mg/日 27 mg/日 36 mg/日 45 mg/日 54 mg/日計前治療薬MPH製剤

の 1日用量例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)

～≦10 mg/日 27 (69.2) 11 (28.2) 1 (2.6) 0 . 0 . 39 (100.0)10～≦20 mg/日 12 (29.3) 18 (43.9) 11 (26.8) 0 . 0 . 41 (100.0)20～≦30 mg/日 1 (7.1) 4 (28.6) 9 (64.3) 0 . 0 . 14 (100.0)30～≦40 mg/日 0 . 0 . 3 (100.0) 0 . 0 . 3 (100.0)

40 mg/日＜～ 0 . 0 . 0 . 1 (100.0) 0 . 1 (100.0)計 40 (40.8) 33 (33.7) 24 (24.5) 1 (1.0) 0 . 98 (100.0)

JNS001-JPN-02試験における FASの 25例と JNS001-JPN-03試験における有効性の用量調整期解析対象集団の 92例の合計 117例における同意取得時の年齢，本剤投与開始時の体重及びベースライン時の ADHD RS-IV-J［親評価］及び［教師評価］のトータルスコアと本剤の初回用量の関係を表 2.7.3.4-4，表 2.7.3.4-5，表 2.7.3.4-6及び表 2.7.3.4-7に示す。

それぞれの相関係数は rs=0.1460，rs=0.1630，rs=0.1412及び rs=-0.0611であり，年齢，体重及びADHD RS-IV-J［親評価］及び［教師評価］のトータルスコアと本剤の初回用量に相関は認められなかった。

表 2.7.3.4-4. 被験患児の年齢と本剤初回用量との関係本剤初回用量

18 mg/日 27 mg/日 36 mg/日 45 mg/日 54 mg/日計

年齢例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)

6～8歳 25 (58.1) 12 (27.9) 5 (11.6) 1 (2.3) 0 . 43 (100.0)9～11歳 28 (44.4) 20 (31.7) 15 (23.8) 0 . 0 . 63 (100.0)

12歳 5 (45.5) 2 (18.2) 4 (36.4) 0 . 0 . 11 (100.0)計 58 (49.6) 34 (29.1) 24 (20.5) 1 (0.9) 0 . 117 (100.0)

表 2.7.3.4-5. 被験患児の体重と本剤初回用量との関係本剤初回用量

18 mg/日 27 mg/日 36 mg/日 45 mg/日 54 mg/日計

体重例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)

～＜20 kg 3 (100.0) 0 . 0 . 0 . 0 . 3 (100.0)20～＜30 kg 23 (46.9) 18 (36.7) 7 (14.3) 1 (2.0) 0 . 49 (100.0)30～＜40 kg 26 (59.1) 10 (22.7) 8 (18.2) 0 . 0 . 44 (100.0)40～＜50 kg 5 (35.7) 5 (35.7) 4 (28.6) 0 . 0 . 14 (100.0)50～＜60 kg 1 (25.0) 1 (25.0) 2 (50.0) 0 . 0 . 4 (100.0)60～＜70 kg 0 . 0 . 2 (100.0) 0 . 0 . 2 (100.0)70～＜80 kg 0 . 0 . 1 (100.0) 0 . 0 . 1 (100.0)

計 58 (49.6) 34 (29.1) 24 (20.5) 1 (0.9) 0 . 117 (100.0)

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


135

表 2.7.3.4-6. 被験患児の ADHD RS-IV-J［親評価］のトータルスコアと本剤初回用量との関係本剤初回用量

18 mg/日 27 mg/日 36 mg/日 45 mg/日 54 mg/日計 ADHD RS-IV-J

［親評価］トータルスコア例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)

0～10点 2 (66.7) 0 . 1 (33.3) 0 . 0 . 3 (100.0)11～20点 14 (63.6) 4 (18.2) 4 (18.2) 0 . 0 . 22 (100.0)21～30点 15 (55.6) 5 (18.5) 7 (25.9) 0 . 0 . 27 (100.0)31～40点 19 (46.3) 13 (31.7) 8 (19.5) 1 (2.4) 0 . 41 (100.0)

41点～ 8 (33.3) 12 (50.0) 4 (16.7) 0 . 0 . 24 (100.0)計 58 (49.6) 34 (29.1) 24 (20.5) 1 (0.9) 0 . 117 (100.0)

表 2.7.3.4-7. 被験患児の ADHD RS-IV-J［教師評価］のトータルスコアと本剤初回用量との関係本剤初回用量

18 mg/日 27 mg/日 36 mg/日 45 mg/日 54 mg/日計 ADHD RS-IV-J

［教師評価］トータルスコア例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)

0～10点 7 (58.3) 2 (16.7) 3 (25.0) 0 . 0 . 12 (100.0)11～20点 11 (50.0) 3 (13.6) 8 (36.4) 0 . 0 . 22 (100.0)21～30点 15 (46.9) 9 (28.1) 8 (25.0) 0 . 0 . 32 (100.0)31～40点 12 (44.4) 12 (44.4) 2 (7.4) 1 (3.7) 0 . 27 (100.0)

41点～ 13 (54.2) 8 (33.3) 3 (12.5) 0 . 0 . 24 (100.0)計 58 (49.6) 34 (29.1) 24 (20.5) 1 (0.9) 0 . 117 (100.0)

上述のとおり，JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-03試験において，18 mg/日が本剤の初回用量として選択される割合が最も高く，他の 1日用量と同様に AD/HD患児の症状を改善することが示された。また，初回用量を決定する際に，患児の年齢及び体重，並びに本剤投与開始前のADHD RS-IV-J［親評価］及び［教師評価］のトータルスコアを考慮する必要はないと考える。

以上より，初回用量として 18 mg/日を設定した。なお，本邦においてMPH製剤は AD/HDの適応を有しておらず，用法・用量も確立していないことから， MPH製剤から本剤へ切り替える場合の初回用量は「用法・用量に関連する使用上の注意」に記載する。

b) 維持用量及び最高 1日用量表 2.7.3.2-5に示すとおり，JNS001-JPN-02試験の 3週目において最も多く選択された 1日用量は 36 mg/日であった。また，JNS001-JPN-03試験の Visit 5～6において最も多く選択された 1日用量は 27 mg/日であった（表 2.7.3.2-17）。いずれの試験においても，ほとんどの被験患児が 18～45 mg/日を投与された。

表 2.7.3.2-11，表 2.7.3.2-27，表 2.7.3.2-28及び表 2.7.3.4-1に示すとおり，18～45 mg/日のいずれの 1日用量においても AD/HD患児の症状を改善することが示された。

JNS001-JPN-02試験の安全性解析対象集団 25例，JNS001-JPN-03試験の安全性の解析対象集団92例及び JNS001-JPN-04試験の安全性解析対象集団 99例の合計 216例における発現時用量別の有害事象発現率を表 2.7.3.4-8に示す。

発現時用量別の有害事象の発現率は，18 mg/日が 79.2%（80/101例），27 mg/日が 76.0%（92/121例），36 mg/日が 73.5%（75/102例），45 mg/日が 76.1%（35/46例），54 mg/日が79.2%（19/24 例）であり，各用量の発現率は同程度であった。各用量の主な有害事象は鼻咽頭炎，食欲不振であり，用量によって特別な傾向は認められなかった。

表 2.7.3.4-8. 発現時用量別の有害事象発現率発現時用量 18 mg/日 27 mg/日 36 mg/日 45 mg/日 54 mg/日計

対象例数 101 121 102 46 24 216 有害事象発現例数(%) 80 (79.2) 92 (76.0) 75 (73.5) 35 (76.1) 19 (79.2) 201 (93.1)有害事象発現件数 258 351 281 136 113 1139

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


136

最高 1日用量として設定した 54 mg/日を投与された被験患児は，JNS001-JPN-02試験ではいなかった。JNS001-JPN-03試験では 92例中 8例（8.7%）に 54 mg/日が投与された。

JNS001-JPN-03試験で 54 mg/日が投与された被験患児の人口統計学的及びその他の基準値の特性を表 2.7.3.4-9及び表 2.7.3.4-10に示す。

54 mg/日が投与された被験患児 8例は，18，36又は 45 mg/日のいずれかの 1日用量より投与を開始し，有効性と忍容性を確認しながら 54 mg/日まで増量された。

8例はすべて男児であり，かつ AD/HDに対する薬物治療についてMPH切替例であった。本治験全体でも男児，MPH切替例が大部分を占めており，54 mg/日が投与された被験患児の人口統計学的及びその他の基準値の特性において特徴的な分布は認められなかった。

表 2.7.3.4-9. JNS001-JPN-03試験において 54 mg/日が投与された被験患児の人口統計学的及びその他の基準値の特性［FAS］

JNS001投与群（2例）


計（8例）項目

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 年齢（同意取得時） 6～8歳 1 (50.0) 2 (33.3) 3 (37.5) 9～11歳 1 (50.0) 4 (66.7) 5 (62.5) 平均値±SD (歳) 8±1.4 9.2±1.5 8.9±1.5 中央値[最小値～最大値] (歳) 8[7～9] 9.5[7～11] 9[7～11] 性別男児 2 (100.0) 6 (100.0) 8 (100.0) 体重 20～<30 kg 1 (50.0) 3 (50.0) 4 (50.0) 30～<40 kg . . 2 (33.3) 2 (25.0) 40～<50 kg 1 (50.0) . . 1 (12.5) 60～<70 kg . . 1 (16.7) 1 (12.5) 平均値±SD (kg) 34.8±12.59 33.98±14.68 34.19±13.3 中央値[最小値～最大値] (kg) 34.8[25.9～43.7] 30.6[20.8～62.1] 30.6[20.8～62.1] 罹病期間（診断時期～同意取得）～0.5年 1 (50.0) 2 (33.3) 3 (37.5) 0.5<～1年 . . 1 (16.7) 1 (12.5) 1<～2年 . . 1 (16.7) 1 (12.5) 2<～3年 . . 1 (16.7) 1 (12.5) 3<～4年 . . 1 (16.7) 1 (12.5) 4<～5年 1 (50.0) . . 1 (12.5) AD/HD診断名（サブタイプ）不注意優勢型 1 (50.0) 3 (50.0) 4 (50.0) 多動性-衝動性優勢型 . . 1 (16.7) 1 (12.5) 混合型 1 (50.0) 2 (33.3) 3 (37.5) 併存障害

なし 1 (50.0) 2 (33.3) 3 (37.5)

あり 1 (50.0) 4 (66.7) 5 (62.5) 併存障害以外の合併症

なし 1 (50.0) 1 (16.7) 2 (25.0) あり 1 (50.0) 5 (83.3) 6 (75.0) AD/HDに対する薬物治療 MPH切替例 2 (100.0) 6 (100.0) 8 (100.0)

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


137

8例のWash-in期における ADHD RS-IV-Jのトータルスコアは，親評価 28.5±15.6（平均値±SD，以下同様），教師評価 29.1±15であり，全体と同程度であった。

表 2.7.3.4-10. JNS001-JPN-03試験において 54 mg/日が投与された被験患児の有効性評価項目の基準値［FAS］

項目 JNS001投与群（2例）


計（8例）

ADHD RS-IV-J［親評価］トータルスコア平均値±SD 22.5±16.3 30.5±16.3 28.5±15.6 中央値[最小値～最大値] 22.5[11～34] 30[5～48] 29.5[5～48] ADHD RS-IV-J［親評価］不注意サブスケールのスコア合計平均値±SD 11±5.7 16±7.3 14.8±6.9 中央値[最小値～最大値] 11[7～15] 15[5～25] 14.5[5～25] ADHD RS-IV-J［親評価］多動/衝動性サブスケールのスコア合計平均値±SD 11.5±10.6 14.5±9.2 13.8±8.9 中央値[最小値～最大値] 11.5[4～19] 15[0～24] 15[0～24] ADHD RS-IV-J［教師評価］トータルスコア平均値±SD 43.5±4.9 24.3±14.2 29.1±15 中央値[最小値～最大値] 43.5[40～47] 24[5～48] 27[5～48] ADHD RS-IV-J［教師評価］不注意サブスケールのスコア合計平均値±SD 20±4.2 13±6.6 14.8±6.7 中央値[最小値～最大値] 20[17～23] 11.5[4～23] 14.5[4～23] ADHD RS-IV-J［教師評価］多動/衝動性サブスケールのスコア合計平均値±SD 23.5±0.7 11.3±8.5 14.4±9.1 中央値[最小値～最大値] 23.5[23～24] 9[1～25] 13.5[1～25]

54 mg/日が投与された 8例の 1日用量，ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの推移及び有害事象

の発現状況を表 2.7.3.4-11に示す。

54 mg/日に増量する直前に投与された 1日用量（36又は 45 mg/日）における ADHD RS-IV-Jのトータルスコアと，54 mg/日に増量した直後の ADHD RS-IV-Jのトータルスコアを比較した。8例中 5例は親評価及び教師評価のいずれにおいても，ADHD RS-IV-Jのトータルスコアが減少した。残りの 3例においても，親評価又は教師評価のいずれかにおいて，ADHD RS-IV-Jのトータルスコアが減少した。

JNS001 54 mg/日投与期間中，4例に 4件の有害事象が発現した。4件の内訳は食欲不振 2件，食欲減退及び四肢痛各 1件であった。食欲不振 1件及び食欲減退 1件は 54 mg/日増量直後に発現した。これら 4件の有害事象はいずれも軽度及び処置なしで回復若しくは軽快した。なお，54 mg/日が投与された 8例のうち，中止例はなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


138

表 2.7.3.4-11. JNS001-JPN-03試験において 54 mg/日が投与された被験患児の有効性及び安全性

被験者識別コード用量調整期二重盲検期項目

Wash-in期Visit 2～3 Visit 3～4 Visit 4～5 Visit 5～6

1日用量* － 36 mg/日 45 mg/日 54 mg/日 54 mg/日(P)親評価 47 27 4 17 43 ADHD RS-IV-J

トータルスコア教師評価 48 40 38 22 43 有害事象食欲減退


トータルスコア教師評価 22 16 15 8 8 四肢痛

有害事象

鼻咽頭炎 1日用量* － 18 mg/日 36 mg/日 54 mg/日親評価 11 15 19 7 11 ADHD RS-IV-J

トータルスコア教師評価 47 47 50 45 50 挫傷

有害事象

食欲不振 1日用量* － 36 mg/日 54 mg/日 54 mg/日(P)親評価 25 26 23 29 21 ADHD RS-IV-J

トータルスコア教師評価 5 1 0 1 1 不眠症食欲不振

有害事象

頭痛 1日用量* － 36 mg/日 45 mg/日 54 mg/日 54 mg/日(P)親評価 48 51 37 27 37 ADHD RS-IV-J

トータルスコア教師評価 17 10 12 12 25 初期不眠症食欲不振

有害事象

悪心 1日用量* － 36 mg/日 45 mg/日 54 mg/日 54 mg/日(P)親評価 35 15 14 11 28 ADHD RS-IV-J

トータルスコア教師評価 28 19 19 15 27 有害事象初期不眠症


トータルスコア教師評価 26 17 12 10 13 食欲不振体重減少

有害事象

急性気管支炎 1日用量* － 45 mg/日 54 mg/日親評価 34 15 10 9 7 ADHD RS-IV-J

トータルスコア教師評価 40 24 8 8 11 有害事象なし

＊：二重盲検期に 54 mg/日相当のプラセボ錠を服薬した場合，「54 mg/日(P)」と表示有害事象 ●：発現日又は消失日，：継続中

上述のとおり，JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-03試験において，ほとんどの被験患児に18～45 mg/日が投与されており，いずれの 1日用量も AD/HD患児の症状を改善することが示された。JNS001-JPN-02試験，JNS001-JPN-03試験及び JNS001-JPN-04試験を統合した発現時用量別の有害事象発現率において，用量相関性は認められなかった。また，54 mg/日が投与された被験患児の割合はあまり高くないものの，54 mg/日に増量することにより，AD/HD患児の症状の更なる改善傾向が認められた。54 mg/日に増量することにより，他の 1日用量と比べ，特に問題となる有害事象の発現は認められなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50

　1*


　2*

　3*

　4*

　5*

　6*

　7*

　8*


139

以上より，維持用量として 18～45 mg/日を，最高 1日用量として 54 mg/日を設定した。

2）用法

C- -025試験において LS教師により評価された SKAMP RSの Combined Attentionの推移を表2.7.3.2-66に示す。本剤投与群での効果の発現時間は 1.5時間，効果の消失時間は 12.5時間であった。SKAMP RSの Deportmentでも同様であった。

C- -003試験において LS教師により評価された SKAMP RSの Combined Attentionの推移を表2.7.3.2-72に示す。本剤投与群での効果の発現時間は 1.5時間，効果の消失時間は 12.5時間であった。SKAMP RSの Deportmentでも同様であった。

C- -033試験において LS教師により評価された SKAMP RSの Combined Attentionの推移を図2.7.3.2-16～図 2.7.3.2-17に示す。空腹時及び普通食後のいずれにおいても本剤とMPH普通錠の結果は類似していたことから，食事の影響は受けないと考える。SKAMP RSの Deportmentでも同様であった（図 2.7.3.2-18～図 2.7.3.2-19）。

以上より，1日 1回朝と設定した。

3）増量・減量の方法

JNS001-JPN-02試験の試験期の 1～3週目における 1日用量パターンを表 2.7.3.4-12に示す。治験実施計画書では 9又は 18 mg/日ずつ増量するように規定していたが，実際には 9 mg/日ずつ増量された被験患児が多かった。治験実施計画書では減量の幅については規定はなかったが，1例の被験患児で 36 mg/日から 27 mg/日へ減量された。

表 2.7.3.4-12. JNS001-JPN-02試験における各時期の 1日用量パターン［安全性解析対象集団］

1週目 2週目 3週目例数 (%) 対象例数 25 (100.0)

18 mg/日 6 (24.0) 27 mg/日 1 (4.0)

18 mg/日

36 mg/日 1 (4.0) 27 mg/日 3 (12.0) 27 mg/日 36 mg/日 3 (12.0)

18 mg/日

36 mg/日 36 mg/日 1 (4.0) 27 mg/日 27 mg/日 2 (8.0) 27 mg/日 36 mg/日 36 mg/日 4 (16.0)

27 mg/日 1 (4.0) 36 mg/日 36 mg/日 1 (4.0)

36 mg/日

45 mg/日 45 mg/日 2 (8.0)

JNS001-JPN-03試験の各評価時期における 1日用量パターンを表 2.7.3.2-18に示す。治験実施計画書では 9又は 18 mg/日ずつ増量するように規定していたが，実際には 9 mg/日ずつ増量された被験患児が多かった。また，治験実施計画書では 9又は 18 mg/日ずつ減量するように規定していたが，減量された被験患児はすべて 9 mg/日ずつ減量された。

JNS001-JPN-03試験の安全性の解析対象集団 92例と JNS001-JPN-04試験の安全性解析対象集団99例の合計 191例に，増量後 1週間以内に発現した有害事象及び副作用の発現率を増量の幅別に集計した結果を表 2.7.3.4-13に示す。

9 mg/日増量された 126例中，有害事象が 50例（39.7%）に 72件発現し，副作用が 30例（23.8%）に 39件発現した。18 mg/日増量された 19例中，有害事象が 4例（21.1%）に 5件発現し，副作用が 2例（10.5%）に 3件発現した。18 mg/日増量時の方が 9 mg/日増量時に比べ，増量後 1週間以内の有害事象や副作用の発現率は低かった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50

A*



140

表 2.7.3.4-13. 増量後 1週間以内に発現した有害事象及び副作用の増量方法別発現率9 mg/日増量時 18 mg/日増量時

項目例数 (%) 件数例数 (%) 件数

あり 50 (39.7) 72 4 (21.1) 5 なし 76 (60.3) 15 (78.9) 有害事象の発現計 126 (100.0) 72 19 (100.0) 5 あり 30 (23.8) 39 2 (10.5) 3 なし 96 (76.2) 17 (89.5) 副作用の発現計 126 (100.0) 39 19 (100.0) 3

以上より，増量については，「増量が必要な場合は，1週間以上の間隔をあけて 1日用量として 9 mg又は 18 mgの増量を行う」と設定した。減量について，減量の幅や判断時期について設定する必要はないと考える。

（2）用法・用量に関連する使用上の注意（案）国内臨床試験及び海外臨床試験の成績に基づいて，以下の用法・用量に関連する使用上の注意

（案）を設定した。

1) 本剤は中枢神経刺激作用を有し，その作用は服用後 12時間持続するため，就寝時間等を考慮し，午後の服用は避けること。

2) 初回用量

本剤投与前に他の塩酸メチルフェニデート製剤を服用している場合には，その用法・用量を考慮し，本剤の初回用量を 18～45 mgの範囲で決定する。ただし，本剤若しくは他の塩酸メチルフェニデート製剤の服用を１ヵ月以上休薬した後に本剤を服用する場合は，18 mgを初回用量とすること。

3) 本剤は徐放性製剤であるため分割して投与することは適切でなく，本剤は 18 mg錠と 27 mg錠の 2種類のみで 18 mgが最小単位であるため，9 mg単位の増減量が必要な場合には錠剤の種類を変更して投与すること。

1）服用時期に関する注意

「2) 用法」に示すとおり，本剤は投与後 1.5～12 時間効果を発現することが確認されている。本剤の薬理作用は中枢神経刺激（興奮）作用であり，夜間の睡眠への影響が懸念される。JNS001-JPN-02 試験で初期不眠症 12.0%（3/25 例），JNS001-JPN-03 試験で初期不眠症 10.9%（10/92 例），不眠症 7.6%（7/92 例）が報告されている。また，JNS001-JPN-03 試験での二重盲検期における睡眠に対する評価において，「どちらともいえない」又は「良くない」と評価された症例の割合はプラセボ投与群の 7.7%（3/39 例）に比し本剤投与群では 22.0%（11/50 例）と高かった。

以上の成績から，午後の服用については注意喚起が必要であると考えて設定した。

2）初回用量に関する注意

a) 他の塩酸メチルフェニデート製剤（リタリン®）を服用している場合の初回用量

表 2.7.3.2-5及び表 2.7.3.2-17に示すとおり，JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-03試験における本剤の初回用量（JNS001-JPN-02試験は試験期の 1週目の，JNS001-JPN-03試験は Visit 2～3の 1日用量）で最も多く選択されたのは 18 mg/日であったが，27，36，45 mg/日も選択された。これらの 1日用量においても，AD/HD患児の症状を改善することが示された。また，初回用量が 27，36，45 mg/日のいずれかであった被験患児のうち，治験を中止した被験患児はいなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


141

以上より，他の塩酸メチルフェニデート製剤（リタリン®）を服用している場合の本剤の初回用量は 18～45 mg/日と設定した。

b) 長期間の服薬中断・休薬後の初回用量JNS001-JPN-03試験の二重盲検期においてプラセボを投与された 39例のうち，JNS001-JPN-04試験に移行した 37例において，次の来院（30±10日）までの期間における有害事象及び副作用の発現率を 1日用量別に集計した結果を表 2.7.3.4-14に，発現した有害事象及び副作用を表 2.7.3.4-15に示す。また，JNS001-JPN-03試験又は JNS001-JPN-04試験において連続 7日以上未服薬後に JNS001の投与を再開したときの有害事象の発現状況を表 2.7.3.4-16に示す。

移行時用量 18 mg/日，36 mg/日及び 45 mg/日の有害事象及び副作用発現率が低く，有害事象及び副作用が用量依存的に増加してはいないが，移行時用量 54 mg/日における有害事象及び副作用の発現率は他の用量に比べ最も高かった。54 mg/日移行時で認められた有害事象は，食欲不振 3例，悪心 2例，鼻咽頭炎，初期不眠症，早朝覚醒，睡眠障害，近視，嘔吐，アトピー性皮膚炎，発熱が各 1例であった。早朝覚醒，近視及びアトピー性皮膚炎を除くすべての有害事象はJNS001-JPN-03試験の用量調整期又は二重盲検期でも発現していた。54 mg/日で発現した有害事象により治験薬の投与中止に至ることはなかった。

連続 7日以上未服薬後に JNS001の投与を再開したときの有害事象については，有害事象発現例数が少なく，特記すべき事項はなかった。

表 2.7.3.4-14. JNS001-JPN-04試験移行症例に移行直後に発現した有害事象及び副作用の1日用量別発現率有害事象副作用

ありなしありなし JNS001-JPN-03試験

→JNS001-JPN-04試験への移行時の用量（例数）例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)

プラセボ投与群 → 18 mg/日 (8例) 4 (50.0) 4 (50.0) 1 (12.5) 7 (87.5) プラセボ投与群 → 27 mg/日 (11例) 8 (72.7) 3 (27.3) 5 (45.5) 6 (54.5) プラセボ投与群 → 36 mg/日 (7例) 4 (57.1) 3 (42.9) 2 (28.6) 5 (71.4) プラセボ投与群 → 45 mg/日 (5例) 2 (40.0) 3 (60.0) 1 (20.0) 4 (80.0) プラセボ投与群 → 54 mg/日 (6例) 5 (83.3) 1 (16.7) 4 (66.7) 2 (33.3)

合計 23 (62.2) 14 (37.8) 13 (35.1) 24 (64.9)

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


142

表 2.7.3.4-15. JNS001-JPN-04試験移行症例に移行直後に発現した有害事象及び副作用有害事象副作用 JNS001-JPN-04試験への

移行時の用量（例数）有害事象例数（%）例数（%）

鼻咽頭炎 2 (25.0) 0 (0) 初期不眠症 1 (12.5) 1 (12.5) プラセボ投与群

→ 18 mg/日（8例）頭痛 1 (12.5) 0 (0) 鼻咽頭炎 3 (27.3) 0 (0) ヘルペス性口内炎 1 (9.1) 0 (0) 鼻炎 1 (9.1) 1 (9.1) 食欲不振 1 (9.1) 1 (9.1) 神経過敏 1 (9.1) 1 (9.1) 徐脈 1 (9.1) 1 (9.1) 下痢 1 (9.1) 0 (0) 発疹 1 (9.1) 1 (9.1) 発熱 1 (9.1) 1 (9.1)

プラセボ投与群 → 27 mg/日（11例）

凍傷 1 (9.1) 0 (0) 鼻咽頭炎 2 (28.6) 0 (0) 食欲不振 1 (14.3) 1 (14.3) 頭痛 1 (14.3) 1 (14.3) 自律神経失調 1 (14.3) 0 (0) 筋痛 1 (14.3) 0 (0)


体重減少 1 (14.3) 1 (14.3) プラセボ投与群 → 45 mg/日（5例）鼻咽頭炎 2 (40.0) 1 (20.0)

鼻咽頭炎 1 (16.7) 0 (0) 食欲不振 3 (50.0) 3 (50.0) 早朝覚醒 1 (16.7) 1 (16.7) 初期不眠症 1 (16.7) 1 (16.7) 睡眠障害 1 (16.7) 0 (0) 近視 1 (16.7) 0 (0) 悪心 2 (33.3) 2 (33.3) 嘔吐 1 (16.7) 1 (16.7) アトピー性皮膚炎 1 (16.7) 0 (0)


発熱 1 (16.7) 1 (16.7)

表 2.7.3.4-16. JNS001-JPN-03試験又は JNS001-JPN-04試験の連続 7日以上未服薬後のJNS001投与再開時における有害事象の発現率

有害事象ありなし再開後の用量（例数）

例数 (%) 例数 (%) 連続 7日以上未服薬 → 18 mg/日（13例） 2 (15.4) 11 (84.6) 連続 7日以上未服薬 → 27 mg/日（10例） 2 (20.0) 8 (80.0) 連続 7日以上未服薬 → 36 mg/日（9例） 2 (22.2) 7 (77.8) 連続 7日以上未服薬 → 45 mg/日（2例） 0 2 (100.0) 連続 7日以上未服薬 → 54 mg/日（1例） 0 1 (100.0)

合計 6 (17.1) 29 (82.9)

以上より，1週間程度の休薬後に本剤の投与を再開する場合，必ずしも初回用量に戻る必要はないものと考える。

JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰ（投与 12ヵ月目まで）において，何らかの理由により連続して7日間以上休薬した症例の一覧を表 2.7.3.4-17に示す。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


143

表 2.7.3.4-17. JNS001-JPN-04試験において連続して 7日間以上休薬した症例の一覧（試験期Ⅰ投与 12ヵ月目まで）

休薬時期 1日用量 1 ADHD RS-IV-J 親評価 2

ADHD RS-IV-J 教師評価 2

被験者識別コード

休薬開始日休薬終了日日数

(日) 休薬前休薬後休薬前休薬後休薬前休薬後

主な休薬理由

20 / / 20 / / 16 27 mg 27 mg 17 17 23 8 冬休み 20 / / 20 / / 11 27 mg 27 mg 15 16 12 11 春休み 20 / / 20 / / 23 27 mg 27 mg 14 14 11 14 夏休み

20 / / 20 / / 11 18 mg 18 mg 10 12 6 9 春休み 20 / / 20 / / 8 27 mg 27 mg 8 13 9 13 冬休み 20 / / 20 / / 17 18 mg 18 mg × 13 × 17 冬休み

20 / / 20 / / 9 27 mg 27 mg 20 / / 20 / / 12 27 mg 27 mg 20 24 13 7 夏休み

20 / / 20 / / 7 36 mg 36 mg 4 4 6 9 春休み 20 / / 20 / / 12 45 mg 45 mg × 38 × 27 冬休み

20 / / 20 / / 33 18 mg 18 mg 9 11 13 －夏休み 20 / / 20 / / 14 18 mg 18 mg 22 21 17 13 冬休み 20 / / 20 / / 13 18 mg 18 mg 8 4 12 － 20 / / 20 / / 8 18 mg 18 mg 4 8 －－

夏休み

20 / / 20 / / 17 18 mg 18 mg 11 8 －－冬休み 20 / / 20 / / 9 18 mg 18 mg 16 19 21 －春休み 20 / / 20 / / 8 27 mg 27 mg 13 13 34 －夏休み 20 / / 20 / / 8 27 mg 27 mg 13 15 －－夏休み 20 / / 20 / / 8 27 mg 27 mg 11 11 －－有害事象 20 / / 20 / / 11 36 mg 36 mg 9 15 －－夏休み 20 / / 20 / / 12 36 mg 36 mg 15 10 －－

文化祭とそ

の代休 20 / / 20 / / 9 45 mg 45 mg 19 22 21 20 冬休み 20 / / 20 / / 11 45 mg 45 mg 21 20 － 17 有害事象 20 / / 20 / / 13 45 mg 45 mg 20 10 17 － 20 / / 20 / / 9 45 mg 36 mg 10 －－－ 20 / / 20 / / 11 36 mg 36 mg － 8 －－

20 / / 20 / / 20 36 mg 36 mg 10 7 －－

中学進学の

春休み頃か

ら服薬不良

20 / / 20 / / 8 27 mg 27 mg 11 14 － 36 夏休み 20 / / 20 / / 10 18 mg 18 mg 5 4 －－春休み 20 / / 20 / / 12 18 mg 18 mg 4 5 －－冬休み 20 / / 20 / / 17 27 mg 27 mg 9 11 18 20 冬休み 20 / / 20 / / 14 27 mg 27 mg 8 12 17 19 春休み 20 / / 20 / / 28 27 mg 18 mg 12 13 － 25 夏休み 20 / / 20 / / 7 27 mg 27 mg 17 11 3 1 冬休み 20 / / 20 / / 10 18 mg 18 mg 15 12 1 0 春休み 20 / / 20 / / 13 18 mg 18 mg

20 / / 20 / / 9 18 mg 18 mg 11 8 0 －夏休み

20 / / 20 / / 10 18 mg 18 mg 14 19 － 28 夏休み 20 / / 20 / / 18 18 mg 18 mg 20 21 24 29 冬休み 20 / / 20 / / 8 36 mg 36 mg 20 16 12 11 冬休み 20 / / 20 / / 13 36 mg 36 mg 18 10 7 12 春休み 20 / / 20 / / 23 36 mg 36 mg 8 10 10 16 夏休み

20 / / 20 / / 7 54 mg 45 mg 13 28 4 12 連休 1: 休薬前の 1日用量は休薬開始日前日の 1日用量，休薬後の 1日用量は休薬終了日翌日の 1日用量 2: 休薬前は休薬前の最後の評価，休薬後は休薬後の最初の評価を提示。評価なし又は欠測扱いは「－」，並びに先行試験（JNS001-JPN-03試験）の二重盲検期に該当する場合は「×」と表示

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50

1*

2*3*4*

5*

6* 7*

8*

9*

10*

11*

12*

13*

14*

15*

16*

17*

18*

19*



144

表 2.7.3.4-17. JNS001-JPN-04試験において連続して 7日間以上休薬した症例の一覧（試験期Ⅰ投与 12ヵ月目まで）（続き）






主な休薬理由

20 / / 20 / / 11 36 mg 36 mg 10 15 16 18 冬休み 20 / / 20 / / 9 36 mg 36 mg 10 7 18 5 春休み 20 / / 20 / / 7 36 mg 36 mg 7 7 5 6 連休

20 / / 20 / / 14 36 mg 36 mg 8 6 1 5 夏休み 20 / / 20 / / 7 27 mg 27 mg × 13 × －春休み

20 / / 20 / / 20 18 mg 18 mg －3 10 －3 2 冬休み 20 / / 20 / / 9 27 mg 27 mg × 11 × －冬休み 20 / / 20 / / 11 45 mg 45 mg 8 9 20 15 冬休み

20 / / 20 / / 7 27 mg 27 mg 6 12 －－冬休み 20 / / 20 / / 10 27 mg 27 mg 9 8 －－春休み 20 / / 20 / / 12 27 mg 27 mg 9 12 13 －春休み 20 / / 20 / / 9 27 mg 27 mg 2 5 －－離脱検討

20 / / 20 / / 9 27 mg 27 mg 5 －－－来院日変更

による薬剤

不足

20 / / 20 / / 24 27 mg 27 mg － 5 －－夏休み 20 / / 20 / / 7 36 mg 36 mg 11 11 －－春休み 20 / / 20 / / 7 36 mg 36 mg 7 9 －－冬休み

20 / / 20 / / 14 27 mg 27 mg 6 6 － 29 春休み 20 / / 20 / / 11 27 mg 27 mg 6 3 29 37 離脱検討 20 / / 20 / / 14 36 mg 36 mg 15 13 10 7 夏休み 20 / / 20 / / 7 36 mg 36 mg 13 12 13 7 冬休み

20 / / 20 / / 9 18 mg 18 mg 15 19 16 －祖母宅滞在

時に休薬 20 / / 20 / / 8 18 mg 18 mg × 8 × －春休み 20 / / 20 / / 24 18 mg 18 mg20 / / 20 / / 15 18 mg 18 mg 11 9 － 0 夏休み

20 / / 20 / / 19 18 mg 18 mg 6 9 1 15 冬休み 20 / / 20 / / 9 18 mg 18 mg 16 24 39 36 有害事象 20 / / 20 / / 7 18 mg 18 mg 24 17 36 －春休み 20 / / 20 / / 8 27 mg 27 mg20 / / 20 / / 9 27 mg 27 mg20 / / 20 / / 9 27 mg 27 mg

19 －－－夏休み

20 / / 20 / / 10 27 mg 27 mg － 20 －－土日休日と

合宿に持参

させず

20 / / 20 / / 13 27 mg 27 mg 21 13 －－冬休み 20 / / 20 / / 13 27 mg 27 mg 7 7 17 －春休み

20 / / 20 / / 8 27 mg 27 mg 7 11 －－連休と有害事象

20 / / 20 / / 30 27 mg 27 mg

20 / / 20 / / 11 27 mg 27 mg 10 12 35 35 夏休み

20 / / 20 / / 13 27 mg 27 mg 20 21 40 40 冬休み 20 / / 20 / / 12 36 mg 36 mg － 18 －－春休み 20 / / 20 / / 8 54 mg 54 mg

20 / / 20 / / 27 54 mg 54 mg 13 －－－夏休み

20 / / 20 / / 12 27 mg 27 mg × 18 × －春休み 20 / / 20 / / 19 27 mg 27 mg 18 －－－

20 / / 20 / / 13 27 mg 27 mg －－－－

家庭の事情

により服薬

管理不可→中止

1: 休薬前の 1日用量は休薬開始日前日の 1日用量，休薬後の 1日用量は休薬終了日翌日の 1日用量 2: 休薬前は休薬前の最後の評価，休薬後は休薬後の最初の評価を提示。評価なし又は欠測扱いは「－」，並びに先行試験（JNS001-JPN-03試験）の二重盲検期に該当する場合は「×」と表示

3: 休薬前は適格性確認期にあたり，前治療薬投与時の評価であるため，本表では欠測扱い

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50

20*

21*22*23*24*

25*

26*

27*28*

29*

30*

31*

32*

33*

34*

35*

36*



145

表 2.7.3.4-17. JNS001-JPN-04試験において連続して 7日間以上休薬した症例の一覧（試験期Ⅰ投与 12ヵ月目まで）（続き）






主な休薬理由

20 / / 20 / / 15 27 mg 27 mg × 13 × 11 冬休み 20 / / 20 / / 14 36 mg 36 mg 9 10 1 －春休み 20 / / 20 / / 27 36 mg 36 mg

20 / / 20 / / 8 36 mg 36 mg 10 10 －－夏休み

20 / / 20 / / 7 27 mg 27 mg 26 19 19 1 有害事象 20 / / 20 / / 8 27 mg 27 mg 7 7 7 4 冬休み

20 / / 20 / / 9 27 mg 27 mg20 / / 20 / / 17 27 mg 27 mg 20 / / 20 / / 7 27 mg 18 mg

32 27 － 29 夏休み

20 / / 20 / / 17 18 mg 18 mg 11 11 25 24 冬休み 20 / / 20 / / 7 18 mg 18 mg 11 10 30 28 春休み

20 / / 20 / / 10 36 mg 36 mg 21 －－ 15 連休 20 / / 20 / / 13 36 mg 36 mg 4 5 －－合併症治療 20 / / 20 / / 12 36 mg 36 mg 7 5 10 2 有害事象 20 / / 20 / / 10 27 mg 27 mg × 33 × －冬休み

20 / / 20 / / 13 27 mg 27 mg 12 17 17 28 患児服薬拒

否→次回来院時に中止

20 / / 20 / / 13 36 mg 36 mg 6 4 0 －冬休み 20 / / 20 / / 10 36 mg 36 mg 1 0 － 0 有害事象 20 / / 20 / / 11 36 mg 36 mg 0 0 1 －春休み

20 / / 20 / / 10 36 mg 36 mg 1 1 3 －夏休み 20 / / 20 / / 9 18 mg 18 mg × 10 × 28 冬休み 20 / / 20 / / 15 18 mg 18 mg 10 － 16 －夏休み

1: 休薬前の 1日用量は休薬開始日前日の 1日用量，休薬後の 1日用量は休薬終了日翌日の 1日用量 2: 休薬前は休薬前の最後の評価，休薬後は休薬後の最初の評価を提示。評価なし又は欠測扱いは「－」，並びに先行試験（JNS001-JPN-03試験）の二重盲検期に該当する場合は「×」と表示

連続 7日間以上の休薬が認められたのは 49例で，のべ回数にして 108回であった。連続休薬日数の最長期間は，33日間（）であった。108回のうち，離脱検討のために減量したケースが 2回（），有害事象のために減量したケースが 2回（）あったが，それらを除く 104回では休薬前後の 1日用量の変更は行われなかった。離脱検討による 2回（

）を除く 106回の主たる休薬理由は，夏休みや冬休み等の長期休暇で 88回（文化祭と代休による 1例を含み，連休と有害事象による 1例は有害事象としてカウント），他に有害事象や合併症治療によるケースが 8回，服薬不良（離脱検討症例）が 4回（同一症例），家庭の事情により服薬管理ができず患児に飲ませなかったケースが 2回（同一症例），来院日変更による薬剤不足（離脱検討症例），祖母宅滞在時の休薬，患児 1人では管理ができないため合宿に治験薬を持参させなかったケース及び患児服薬拒否がそれぞれ 1回あった。なお，患児服薬拒否及び家庭の事情によるケースは，その後，治験を中止した。

休薬前後における ADHD RS-IV-J親評価及び教師評価のトータルスコアを見ると，休薬前後で変わらないケースや休薬後では減少・増加など様々なケースが認められた。また，同一症例で複数回休薬が行われた例においても，休薬前後のトータルスコアを見ると休薬後では減少・増加及び不変のいずれもが認められた。家庭内や学校での日常生活での出来事や周囲の状況などは毎日同じではなく，評価時によって異なることから単純な比較は出来ないが，長期休暇等の休薬が本剤の有効性に与える影響に関して，一定の傾向はないものと考えられる。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50

37*

38*39*

40*

41*

42*43*44*45*

46*

47*

48*49*

被験者識別コード12, 15*

被験者識別コード8*

被験者識別コード19, 40*

被験者識別コード 26, 29*



146

2.7.3.5 効果の持続，耐薬性厚生科学研究班の報告書 5)において，AD/HDに対する本邦の平均的なMPH投与期間は，0.5～

2年以内が 63%，最長投与期間でも 1～3年が 63%を占めていることが報告されており，年単位での治療が必要な疾患であることが示されている。

本剤の効果の持続について，国内では JNS001-JPN-04試験にて，海外では C- -012試験にて検討した。表 2.7.3.2-56及び表 2.7.3.2-95に示すとおり，国内では最大 23ヵ月，海外では 12ヵ月の期間にわたり，効果が持続することが確認されている。

JNS001-JPN-04試験の各評価時期における 1日用量を表 2.7.3.2-37及び表 2.7.3.2-38に示す。

高用量である 45 mg/日及び 54 mg/日の割合は，服薬開始 1ヵ月後で 11.1%（11/99例）及び8.1%（8/99例），服薬開始 12ヵ月後で 13.8%（11/80例）及び 10.0%（8/80例），服薬開始 24ヵ月後で 6.1%（2/33例）及び 18.2%（6/33例）であった。24ヵ月までにおいて，高用量を投与される被験患児の割合が高くなるような傾向は認められず，耐薬性は生じないと考える。

本剤における耐薬性について，国内外の臨床試験成績（国内：JNS001-JPN-04試験，海外：C--012試験）及び製造販売後調査結果を以下に示す。

（1） JNS001-JPN-04試験JNS001-JPN-04試験の試験期Ⅰ及びⅡを通じての安全性解析対象集団 99例の本剤の服薬期間は

366.7±158.4日（平均値±SD，以下同様）であった。有害事象は安全性解析対象集団 99例のうち 98例（99.0%）に認められた。死亡例は 1例も認められず，その他の重篤な有害事象として，試験期Ⅰにおいてマイコプラズマ性肺炎が 1例 1件認められた。マイコプラズマ性肺炎は本剤 36 mg/日服薬時に発現し，治験薬との因果関係は関連性なしと判定された。マイコプラズマ性肺炎発現により治験薬の投与は中断したが，事象回復後，同用量にて投与を再開した。

発現率の高い（発現率 10%以上）有害事象は，鼻咽頭炎 59例（59.6%），食欲不振 38例（38.4%），上気道の炎症 22例（22.2%），インフルエンザ及び頭痛各 21例（21.2%），発熱 20例（20.2%），体重減少及び初期不眠症各 18例（18.2%），腹痛 17例（17.2%），損傷 14例（14.1%）及び下痢 13例（13.1%）であった。一方，JNS001-JPN-03試験では安全性の解析対象集団（用量調整期及び二重盲検期）92例中 83例（90.2%）に有害事象が発現し，発現率の高い（発現率 10%以上）有害事象は，食欲不振 37例（40.2%），鼻咽頭炎 22例（23.9%），食欲減退11例（12.0%），初期不眠症 10例（10.9%）であった。JNS001-JPN-04試験は JNS001-JPN-03試験と比べると，有害事象の発現率は両試験とも 90%を超えており，同程度であった。個別の事象でみると，JNS001-JPN-04試験における体重減少及び損傷の発現率はそれぞれ JNS001-JPN-03試験における発現率 8.7%，0%に比べ高くなっていたが，発現率の高かった有害事象の種類は類似していると考えられた。

血圧，脈拍数，心電図，臨床検査値に関して，特記すべき臨床的に重要な変動は認められなかった。

身長は，同意取得時では 136.03±11.66 cm，服薬開始 12ヵ月後（12M）では 141.87±13.00 cmであり，5.38±2.01 cm伸びていたが，服薬開始 12ヵ月経過 80例において，12ヵ月後の身長のパーセンタイル値の変化量は-3.88±9.76%ileであった。また，身長は服薬開始 13ヵ月以降（13M～23M）も同意取得時より高くなった。

体重は，治験開始時（0M）では 34.26±10.74 kg，服薬開始 12ヵ月後（12M）では 36.30±11.39 kgであり，1.74±3.18 kg増加したが，服薬開始 12ヵ月経過 80例において，12ヵ月後の体重のパーセンタイル値の変化量は-10.67±12.31%ileであった。また，体重は服薬開始 13ヵ月以降（13M～23M）も治験開始時（0M）より増加した。

本剤投与 23 ヵ月後までのデータから，服薬期間ごとの最終体重あたりの用量を検討した結果，服薬開始 1ヵ月終了時以降 23ヵ月終了時までの本剤の平均用量は 0.96～1.04 mg/kgと一定であり，長期投与に伴い本剤の体重あたりの用量が大きく変動することはなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


147

（2） C- -012試験C- -012試験の安全性解析対象集団 432例のうち，服薬開始 12ヵ月（試験期Ⅰ）まで完了した症例は 289例（66.9%）であり，服薬開始 27ヵ月（試験期Ⅱ）まで完了した症例は 229例（53.0%）であった。本剤の投与期間は 471±267日（平均値±SD）であった。有害事象は，安全性解析対象集団 432例のうち 380例（88.0%）に認められた。死亡例は 1例も認められず，その他の重篤な有害事象として，重篤な有害事象が 10例（2.3%）26件認められた。重篤な有害事象の内訳は，扁桃炎，アデノイド咽頭炎，発熱，頭痛各 2例（0.5%），ウイルス性髄膜炎，気管炎，ウイルス感染，浮動性めまい，嗜眠，恐怖，敵意，自殺念慮，聴覚過敏，羞明，嘔吐，下肢骨折，脱水，インスリン依存性糖尿病，糖尿病性ケトアシドーシス，筋痛，四肢痛及び鼻閉各 1例（0.2%）であった。これらの重篤な有害事象は，すべて本剤との関連性が否定された。

発現率の高い（発現率 10%以上）有害事象は，頭痛 162例（37.5%），鼻咽頭炎 124例（28.7%），咳嗽 85例（19.7%），発熱 80例（18.5%），上腹部痛 74例（17.1%），嘔吐 56例（13.0%），不眠症 51例（11.8%），咽喉頭疼痛 48例（11.1%）及び食欲減退 44例（10.2%）であった。

血圧，脈拍数，臨床検査値に関して，特記すべき臨床的に重要な変動は認められなかった。身長の伸びは，パーセンタイル分布において，顕著な変化は見られなかった。体重の平均値は服薬開始 3ヵ月後評価時から 27ヵ月後評価時にかけて増加していったが，体重のパーセンタイルで見ると服薬開始 10ヵ月目以降でパーセンタイル範囲の低下を示した症例の割合が増加した。

本剤の体重あたりの平均用量は，ベースラインで 1.09 mg/kg，服薬開始 1ヵ月目（1M）で 1.14 mg/kgであったが，服薬開始 2ヵ月目（2M）以降 12ヵ月目（12M）までは 1.20～1.26 mg/kgと一定であった。ベースラインから服薬開始 2ヵ月目にかけては，各被験患児の最適用量調整のため用量が変更されていたが，服薬開始 2ヵ月目以降では体重あたりの用量は一定であり，長期投与に伴い大きく変動することはなかった。

（3）海外製造販売後調査結果20 年月日から 20 年月日までの 1年間の本剤に関する PSUR（20 年月日

発行）から，海外製造販売後調査結果を示す。

Johnson & Johnson Benefit Risk Management（BRM）worldwide safety databaseから，本剤服薬後の事象発現時期をレビューした結果，長期使用に関連する新たな事象又は問題は確認されなかった。

2.7.3.6 付録

該当なし。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50


148

参考文献

1） AD/HDの診断･治療研究会. 上林靖子, 齊藤万比古, 北道子編. 注意欠陥/多動性障害－AD/HD－の診断･治療ガイドライン.株式会社じほう; 2003年 8月.

2） DuPaul GJ, Power TJ, Anastopoulos AD, Reid R. ADHD Rating Scale-IV Checklists, Norms, and Clinical Interpretation. New York (NY) : The Guilford Press ; 1998.

3） Conners CK. Conners’ Rating Scales-Revised User’s Manual. North Tonawanda (NY): Multi-Health Systems Inc.; 1997.

4） Swanson JM. The SKAMP Rating Scale. In JM Swanson, ed., School-based Assessments and Interventions for ADD Students. Irvine CA: KC Publishing; 1992. p. 65-9.

5）主任研究者大西鐘壽. 厚生科学研究厚生省医薬安全総合研究事業「小児等の特殊患者群に対する医薬品の用法及び用量の確立に関する研究（H13-医薬-027）」平成 13年度研究報告書. 平成 14年 4月.

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

19a1

66 \

3.8

\ App

rove

d \ 2

007-

08-0

9 10

:50

JNS001 2.7.4 臨床的安全性の概要

1

2.7.4 臨床的安全性の概要

2.7.4.1 医薬品への曝露

2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述

（1）評価対象試験本項（臨床的安全性の概要）で利用する試験のパッケージを図 2.7.4.1-1に示し，本項で利用す

る試験の種類を表 2.7.4.1-1に示す。本項で利用する試験のうち 2.7.3 臨床的有効性の概要にも用いた試験の要約を表 2.7.3.2-1に，有効性は評価されなかった 1試験の要約は表 2.7.4.1-2に示す。

本剤の申請効能・効果である「小児期における注意欠陥 /多動性障害（AD/HD）」に対する安全性を評価するうえで，本項では，臨床データパッケージのうち，健康被験者又は成人を対象として実施した海外第Ⅰ相試験 11試験及び AD/HD青年患者を対象とした海外第Ⅰ相試験（12-001試験）及び第Ⅲ相試験（ -146試験）を除いた各臨床試験の結果を用い評価した。なお，臨床データパッケージの各試験の要約を 2.7.6 個々の試験のまとめに示した。2.7.6 個々の試験のまとめには，健康被験者又は成人を対象とした海外第Ⅰ相試験 11試験及び AD/HD青年患者を対象とした海外第Ⅰ相及び第Ⅲ相試験の安全性の結果も示した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


2

【国内臨床試験】

第Ⅰ相試験（JNS001-JPN-01）対象：健康成人男性 16例

第Ⅱ相試験（JNS001-JPN-02）対象：6～12歳の AD/HD患児27例

第Ⅲ相試験（JNS001-JPN-03）対象：6～12歳の AD/HD患児105例

長期投与試験（JNS001-JPN-04）対象：先行試験を完了したAD/HD患児 99例

【海外臨床試験】

第Ⅰ相試験（C-20 -018）対象：健康被験者男女（外国人）36例

第Ⅱ相試験（C- -033）対象：7～12歳の AD/HD患児（外国人）32例 a

第Ⅰ相試験（C- -022）対象：健康被験者男性（外国人）6例





第Ⅲ相試験（C- -005）対象：5～13歳の AD/HD患児（外国人）312例 a


第Ⅲ相試験（C- -007）対象：6～12歳の AD/HD患児（外国人）111例


長期投与試験（C- -012）対象：6～13歳の AD/HD患児（外国人）436例


第Ⅲ相試験（ -146）対象：13～18歳の AD/HD青年患者（外国人）220例




第Ⅰ相試験（C- -025）対象：健康成人男女（外国人）36例

第Ⅰ相試験（12-001）対象：13～16歳の AD/HD青年患者（外国人）26例 b

破線（）は本項で用いた臨床試験，太線の枠は主要試験（評価資料），症例数は組み入れ例数を表示 a: 選択基準は 6～12歳の AD/HD患児 b: 選択基準は 13～17歳の AD/HD青年患者

図 2.7.4.1-1. 本邦での承認申請における臨床データパッケージ

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03A*

A*

A* A*

B*

B*

B*

C*



3

表 2.7.4.1-1. 本項（臨床的安全性の概要）で利用する試験の種類試験番号試験の種類試験の相

JNS001-JPN-03 比較対照試験第Ⅲ相試験 JNS001-JPN-02 非対照試験第Ⅱ相試験 JNS001-JPN-04 非対照試験第Ⅲ相試験（長期投与試験）

国内臨床試験

JNS001-JPN-01 臨床薬理試験第Ⅰ相試験 C- -025 比較対照試験第Ⅱ/Ⅲ相試験 C- -003 比較対照試験第Ⅱ/Ⅲ相試験 C- -005 比較対照試験第Ⅲ相試験 C- -007 非対照試験第Ⅲ相試験 C- -012 非対照試験第Ⅲ相試験（長期投与試験）

海外臨床試験

C- -033 臨床薬理試験第Ⅱ相試験

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

A*

A*


JNS001


4

表 2.7.4.1-2. 臨床的安全性試験の要約試験番号試験施設

数場所





試験の目的登録時／完了時の被験者数

試験期間男性/女性年齢の中央値（範

囲）

診断選択基準


JNS001-JPN-01試験

1施設，日本

20 / / 開始 20 / / 完了 16/16

二重盲検法，プラセボ対照

単回投与試験薬：JNS001 18，36，54 mg/日対照薬：プラセボ投与方法：1日 1回経口投与反復投与試験薬：JNS001 18 mg/日対照薬：プラセボ投与方法：1日 1回経口投与

薬物動態，安全性

単回投与 8/8

（JNS001投与群 6，プラセボ投与群 2）反復投与

8/8 （JNS001投与群 6，プラセボ投与群 2）

単回投与，4日間

単回投与 JNS001投与群：

6/0 23（20～27）


25（23～27）反復投与 JNS001投与群：

6/0 27（21～34）


24.5（22～27）

健康被験者血漿中薬物濃度/有害事象

その他の臨床的安全性試験の要約は表 2.7.3.2-1を参照。

JEDI_DEV00 \ 0900fde980195dbe \ 4.2 \ Approved \ 2007-07-26 14:03


5

（2）評価方法（データの収集及び有害事象分類方法）

1）有害事象

a) 国内臨床試験すべての臨床試験において，有害事象とは，治験薬が投与された被験者（被験患児）に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとと定義した。有害事象は必ずしも当該治験薬の投与との因果関係が明らかなもののみを示すものではない。つまり有害事象とは，治験薬が投与された際に起こる，あらゆる好ましくない，あるいは意図しない徴候（臨床検査値の異常を含む），症状又は病気のことであり，当該治験薬との因果関係の有無は問わないこととした。また，AD/HD患児を対象とした臨床試験（JNS001-JPN-02試験，JNS001-JPN-03試験及び JNS001-JPN-04試験）では，有害事象の発現日を，新たに症状が発現した日，あるいは投与開始前から認められている症状については悪化を確認した日とした。

各被験者（被験患児）の評価時に治験責任医師又は治験分担医師が被験者（被験患児）又は親から聴取し，あるいは自発報告された有害事象を症例報告書に記載した。また，AD/HD患児を対象とした臨床試験（JNS001-JPN-02 試験，JNS001-JPN-03 試験及び JNS001-JPN-04 試験）では，服薬状況の確認と有害事象の収集のために，親又は保護者が記入する日誌を使用した。治験責任医師又は治験分担医師は，親又は保護者に対して，手交された日誌に次回来院時までの間の被験患児について何か気づいたこと，特に被験患児の食欲，睡眠やチックなどについて普段と異なることがあれば日誌に記載し，次回来院時に日誌を治験責任医師又は治験分担医師に提出するよう指示した。更に，臨床検査，バイタルサイン（血圧及び脈拍数），身長，体重，及び心電図について，ベースラインと比較して異常変動の有無を判定し，異常変動ありと判定した場合には，有害事象として取り扱った。食欲，睡眠及びチックの評価については，ベースラインと比較して，異常変動の有無（JNS001-JPN-03試験及び JNS001-JPN-04試験）又は臨床上重要な変動を示したか（JNS001-JPN-02試験）を判定し，異常変動あり又は臨床上重要な変動と判定した場合には，有害事象として取り扱った。

有害事象の程度は次のように定義した。

軽度：通常の活動に支障を来さないと考えられる程度。（JNS001-JPN-01試験では，一過性で容易に耐えられるもの。）

中等度：通常の活動に支障を来すと考えられる程度。

高度：通常の活動を不可能にすると考えられる程度。

有害事象と治験薬との関連性は次のように定義した。なお，JNS001-JPN-01試験では，関連性の定義は若干異なるが，5分類の内容は同じであった。

関連なし：治験薬以外の要因（例：併用薬，合併症）を特定できる，又は時間的な関係から関連性がないと判断できる。

多分なし：治験薬以外の要因（例：併用薬，合併症）の可能性が高い，又は時間的な関係から関連性がありそうもない。

可能性小：治験薬以外の要因（例：併用薬，合併症）が確実ではないが，時間的な関係から関連性が妥当であるなど，治験薬との関連性も否定し得ない。

可能性大：治験薬の使用による可能性がある，即ち治験薬以外の要因（例：併用薬，合併症）による可能性が低く，時間的な関係から関連性が示唆される。

ほぼ確実：治験薬以外の要因（例：併用薬，合併症）では合理的な説明が成り立たず，時間的な関係から関連性が強く示唆される。

これらのうち「関連なし」以外に判定された有害事象を副作用とした。

国内臨床試験の患児を対象とした試験（JNS001-JPN-02試験，JNS001-JPN-03試験及び JNS001-JPN-04試験）では，治験終了 1週後まで，被験患児又は親より自覚症状・他覚所見の有無について調査し，認められたあらゆる好ましくない自覚症状・他覚所見についてはすべて有害事象とし

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


6

て取り扱った。健康成人男性を対象とした臨床薬理試験（JNS001-JPN-01試験）では，単回投与時で治験薬の投与 60時間後（18又は 36 mg投与時）又は 72時間後（54 mg投与時），反復投与時で治験薬の投与 144時間後まで自覚症状・他覚所見を調査し，異常が観察された場合有害事象として取り扱った。

b) 海外臨床試験海外臨床試験すべてにおいて，有害事象の定義は国内臨床試験と同様であった。

各被験者（被験患児）の評価時に治験責任医師又は治験分担医師が被験者（被験患児）又は親から聴取し，あるいは自発報告された有害事象を症例報告書に記載した。

海外臨床試験では，有害事象の収集のための日誌は使用しなかった。臨床検査，バイタルサイン（血圧及び脈拍数），身長，体重，食欲，睡眠及びチックの評価について，異常変動の判定は実施されなかったが，治験責任医師又は治験分担医師が臨床上重要な変動を示したと判断した場合，有害事象として取り扱った。

有害事象の程度は次のように定義した。

軽度：被験者が自覚でき，日常活動に影響せず，通常は介入を必要としない。

中等度：被験者が違和感を覚えるに足る程度であり，日常活動の遂行が影響される場合があり，介入を必要とする場合がある。

高度：高度の不快感を生じ，通常は日常活動の妨げとなる。被験者は治験を継続できない場合があり，通常は治療その他の介入が必要である。

有害事象と治験薬との関連性は次のように定義した。

関連なし：治験薬以外の要因（例：疾患，環境）を明瞭に判定できる。

可能性小：治験薬の使用による可能性があると思われ，ある程度合理的な時間的関連がある。したがって関連性を除外することができず，治験薬以外の要因（例：併用薬，合併症）による説明では決定的でない。

可能性大：治験薬の使用による可能性があると思われ，そのように考えられる時間的関連があり，治験薬以外の要因（例：併用薬，合併症）が考えにくい。

これらのうち「関連なし」以外に判定された有害事象を副作用とした。

海外臨床試験では，治験終了後 30日まで自覚症状・他覚所見を調査し，異常が認められた場合，有害事象として症例報告書に記載された。

2）重篤な有害事象

a) 国内臨床試験重篤な有害事象の定義は，「治験中に得られる安全性情報の取り扱いについて」薬務局審査課長通知薬審第 227号（平成 7年 3月 20日付）に則した。

重篤な有害事象には，①死亡，②死亡のおそれ，③治療のための入院又は入院期間の延長，④障害，⑤障害のおそれ，⑥ ①～⑤に準じて重篤，⑦後世代における先天性の疾病又は異常を含めた。

b) 海外臨床試験重篤な有害事象の定義は，米国連邦規則集（CFR）に指定されるガイドラインに従った。1998年 4月 6日発効の CFR（21 CFR 312.32）では，重篤な有害事象及び生命を脅かす有害事象の定義が変更された。この変更は治験実施中の治験責任医師に対して通知された。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


7

1998年 4月 6日に発効された CFR以前の重篤な有害事象の定義は，①死亡，②死亡のおそれ（生命を脅かす事象），③治療のための入院又は入院期間の延長，④障害，⑤先天異常に加え癌又は過量投与であったが，変更により癌及び過量投与が除外され，新たに分類が 1 つ追加された。よって，変更後の定義は，①から④までは変更前と同じで，⑤先天異常，⑥その他の医学的に重要な状態（上述①～⑤に準じて重篤）となった。

3）臨床検査値

a) 国内臨床試験表 2.7.4.1-3に示す時点で臨床検査（血液学的検査，血液生化学検査，尿検査）を実施した。すべての国内臨床試験において，原則として臨床検査測定機関による集中測定を行った。

治験責任医師又は治験分担医師は，ベースラインと治験薬投与後の検査値を比較し，異常変動の有無を判定した。異常変動ありと判定した場合には，有害事象として症例報告書に記載した。また，長期投与試験である JNS001-JPN-04試験の服薬開始 13ヵ月目以降（試験期Ⅱ移行後）では，6ヵ月ごと（服薬開始 18，24ヵ月）又は終了時/中止時（可能な限り）に前回判定（服薬開始 18ヵ月後の場合は 12ヵ月）以後の異常変動の有無を判定し，異常変動ありと判定した場合は有害事象として取り扱った。（前回判定の前から，程度・状態が変わらず継続している場合には，異常変動なしとして取り扱った。ただし，前回判定後に悪化が認められている場合や一度回復していて再度発現している場合には，異常変動ありとして取り扱い，新たな有害事象として症例報告書に記載した。）

表 2.7.4.1-3. 国内臨床試験の臨床検査評価時期試験の種類臨床検査用検体採取時点

試験番号ベースライン治験薬投与後比較対照試験 JNS001-JPN-03

Wash-in期同意取得日又は Visit 1

用量調整期 Visit 4，二重盲検期 Visit 6

非対照試験 JNS001-JPN-02 JNS001-JPN-04

スクリーニング期治験開始時 a

試験期 Visit 4 服薬開始 3ヵ月後，6ヵ月後，12ヵ月後，以降 6ヵ月ごと

投与前日 54 mg投与 48時間後

臨床薬理試験 JNS001-JPN-01b 単回投与反復投与投与前日初回投与 120時間後 a：JNS001-JPN-03試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-03試験のWash-in期同意取得日又は Visit 1 が該当，JNS001-JPN-02試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-04試験の適格性確認期が該当 b：スクリーニング検査及び事後検査も実施したが，解析からは除外した。

b) 海外臨床試験表 2.7.4.1-4に示す時点で臨床検査（血液学的検査，血液生化学検査，尿検査）を実施した。

AD/HD患児を対象とした比較対照試験及び非対照試験では，すべての検体の測定に対して臨床検査測定機関による集中測定を行った。

治験責任医師は治験薬の投与中に発現した基準値範囲外の臨床検査値が臨床的に重要であるかどうかを判定し，臨床的に重要と判断した場合，その検査値を有害事象として症例報告書に記載した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


8

表 2.7.4.1-4. 海外臨床試験の臨床検査評価時期試験の種類臨床検査用検体採取時点試験番号ベースライン治験薬投与後

比較対照試験 C- -025 C- -003 C- -005

実施せずスクリーニング時スクリーニング時

治験終了時 a 治験終了時

非対照試験 C- -007 C- -012

スクリーニング時スクリーニング時 c

治験終了時 b 登録 6ヵ月後，12ヵ月後，試験期Ⅱ終了時

臨床薬理試験 C- -033

スクリーニング時

治験終了時

a：治験終了時は誤ってデータを収集せず。 b：C- -005試験に移行しない被験患児のみ治験終了時（20又は 21日目）に実施した。 c：先行試験においてスクリーニング評価を実施した。

4）バイタルサイン（血圧及び脈拍数）

a) 国内臨床試験表 2.7.4.1-5に示す時点でバイタルサイン（血圧及び脈拍数）を測定した。

治験責任医師又は治験分担医師は，ベースラインの測定値と治験薬投与後の測定値とを比較し，異常変動の有無を判定した。異常変動ありと判定した場合には，有害事象として症例報告書に記載した。また，長期投与試験である JNS001-JPN-04試験の服薬開始 13ヵ月目以降（試験期Ⅱ移行後）では，臨床検査値の場合と同様に，6ヵ月ごと（服薬開始 18，24ヵ月）又は終了時/中止時（可能な限り）に前回判定（服薬開始 18ヵ月後の場合は 12ヵ月）以後の異常変動の有無を判定し，異常変動ありと判定した場合は有害事象として取り扱った。

表 2.7.4.1-5. 国内臨床試験のバイタルサイン（血圧及び脈拍数）測定の実施時期試験の種類バイタルサイン測定時点試験番号ベースライン治験薬投与後

比較対照試験 JNS001-JPN-03a Wash-in期 Visit 2 用量調整期 Visit 3，4，5，二重盲検期 Visit 6 非対照試験 JNS001-JPN-02 試験期開始時（0日目）試験期 Visit 2，3，4 JNS001-JPN-04 治験開始時 b 1ヵ月ごと臨床薬理試験 JNS001-JPN-01c 単回投与反復投与

投与前日投与前日

投与直前，投与 1，4，8，12，24，28，36，48，60時間後投与直前，初回投与 1，4，8，12，24，28，32，36，48，52，56，60，72，73，76，80，84，96，100，108，120，132時間後

a：Wash-in期同意取得日又は Visit 1においてスクリーニング検査実施した。 b：JNS001-JPN-03試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-03試験のWash-in期 Visit 2が該当，JNS001-JPN-02 試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-04試験の適格性確認期が該当 c：スクリーニング検査及び事後検査も実施したが，解析からは除外した。

b) 海外臨床試験表 2.7.4.1-6に示す時点でバイタルサイン（血圧及び脈拍数）を測定した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

A*

A*

A*



9

表 2.7.4.1-6. 海外臨床試験のバイタルサイン（血圧及び脈拍数）測定の実施時期試験の種類試験番号

バイタルサイン測定時点

比較対照試験 C- -025 7，14，21日目 C- -003 7，14，21日目 C- -005 スクリーニング時，0，14，28日目非対照試験 C- -007 スクリーニング時，0，7，14，21日目 C- -012 スクリーニング時，試験期Ⅰ：1ヵ月ごと，試験期Ⅱ：3ヵ月ごと臨床薬理試験 C- -033a

グループ 1 グループ 2

7:00，9:00，11:30，13:00，15:30，17:00，19:00 7:00，9:30，12:00，13:30，16:00，17:30，19:30

a：2グループに分けて治験を実施した（2.7.6.13項参照）。

5）心電図

a) 国内臨床試験表 2.7.4.1-7に示す時点で心電図を測定した。

治験責任医師又は治験分担医師は，ベースラインの測定値と治験薬投与後の測定値とを比較し，異常変動の有無を判定した。異常変動ありと判定した場合には，有害事象として症例報告書に記載した。また，長期投与試験である JNS001-JPN-04試験の服薬開始 13ヵ月目以降（試験期Ⅱ移行後）では，臨床検査値と同様に，6ヵ月ごと（服薬開始 18，24ヵ月）又は終了時/中止時（可能な限り）に前回判定（服薬開始 18ヵ月後の場合は 12ヵ月）以後の異常変動の有無を判定し，異常変動ありと判定した場合は有害事象として取り扱った。

表 2.7.4.1-7. 国内臨床試験の心電図の測定時期試験の種類心電図測定時点試験番号ベースライン治験薬投与後

比較対照試験 JNS001-JPN-03 Wash-in期同意取得日，

Visit 1又は Visit 2 用量調整期 Visit 5，二重盲検期 Visit 6

非対照試験 JNS001-JPN-02 スクリーニング期試験期 Visit 3，4 JNS001-JPN-04 治験開始時 a 服薬開始 3ヵ月後，6ヵ月後，9ヵ月後，

12ヵ月後，以降 6ヵ月ごと臨床薬理試験 JNS001-JPN-01b 単回投与反復投与


54 mg投与 48時間後初回投与 120時間後

a：JNS001-JPN-03試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-03試験のWash-in期同意取得日，Visit 1又は Visit 2が該当，JNS001-JPN-02試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-04試験の適格性確認期が該当 b：スクリーニング検査及び事後検査も実施したが，解析からは除外した。

b) 海外臨床試験海外臨床試験では，いずれの試験においても被験患児の心電図を測定しなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

A*

A*



10

6）身長及び体重

a) 国内臨床試験表 2.7.4.1-8に示す時点で身長及び体重を測定した。長期投与試験である JNS001-JPN-04試験で

は，成長に関する問題で治験中止とした場合，少なくとも中止後 3ヵ月間毎月身長及び体重を測定することとした。

治験責任医師又は治験分担医師は，ベースラインの測定値と治験薬投与後の測定値とを比較し，異常変動の有無を判定した。異常変動ありと判定した場合には，有害事象として症例報告書に記載した。また，長期投与試験である JNS001-JPN-04試験の服薬開始 13ヵ月目以降（試験期Ⅱ移行後）では，臨床検査値と同様に，6ヵ月ごと（服薬開始 18，24ヵ月）又は終了時/中止時（可能な限り）に前回判定（服薬開始 18ヵ月後の場合は 12ヵ月）以後の異常変動の有無を判定し，異常変動ありと判定した場合は有害事象として取り扱った。

表 2.7.4.1-8. 国内臨床試験の身長及び体重の測定時期試験の種類身長及び体重の測定時点試験番号ベースライン治験薬投与後

比較対照試験身長 Wash-in期同意取得日又

は Visit 1 用量調整期 Visit 5，二重盲検期 Visit 6 JNS001-JPN-03

体重 Wash-in期 Visit 2 用量調整期 Visit 3，4，5，二重盲検期Visit 6

非対照試験身長スクリーニング期試験期 Visit 4 JNS001-JPN-02 体重試験期開始時（0日目）試験期 Visit 2，3，4 身長治験開始時 a 1ヵ月ごと JNS001-JPN-04 体重治験開始時 b 1ヵ月ごと

臨床薬理試験 JNS001-JPN-01c 単回投与反復投与

体重体重


54 mg投与 48時間後初回投与 120時間後

a：JNS001-JPN-03試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-03試験のWash-in期同意取得日又は Visit 1が該当， JNS001-JPN-02試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-04試験の適格性確認期が該当 b：JNS001-JPN-03試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-03試験のWash-in期 Visit 2が該当，JNS001-JPN-02 試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-04試験の適格性確認期が該当 c：身長は安全性の評価項目として設定していない。また，体重では，スクリーニング検査及び事後検査も実施したが，解析からは除外した。

b) 海外臨床試験海外臨床試験の身長及び体重については，長期投与試験である C- -012試験の結果を後述す

る。C- -012試験では，スクリーニング時（ベースライン）から試験期Ⅰでは 1ヵ月ごとに，試験期Ⅱでは 3ヵ月ごとに，被験患児の身長及び体重を測定した。体重増加又は成長に関する問題で治験中止とした場合，少なくとも中止後 3ヵ月間毎月身長及び体重を測定した。

7）食欲，睡眠，チック

a) 国内臨床試験MPH製剤投与時に認められる代表的な有害事象として食欲不振，不眠が報告されていること及びMPH製剤がチックを誘発又は悪化させるとの報告があることから，食欲，睡眠及びチックに関する評価を安全性評価項目として設定した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


11

比較対照及び非対照試験では，表 2.7.4.1-9に示した時点で，治験責任医師又は治験分担医師が食欲，睡眠及びチックに関する発現状況を調査し，評価した。なお，健康成人男性を対象とした国内臨床薬理試験（JNS001-JPN-01）では，食欲，睡眠及びチックに関する評価は実施していない。

治験責任医師又は治験分担医師は，前回来院日からの被験患児の食欲の状況について，親又は保護者に質問し，日誌の記載内容を確認したうえで，「いつもより多い」，「いつも通り」又は「いつもより少ない」のいずれかに評価した。また，前回来院日からの被験患児の睡眠の状況について，親又は保護者に質問し，日誌の記載内容を確認したうえで，「とても良い」，「良い」，「どちらともいえない」又は「良くない」のいずれかに評価した。治験責任医師又は治験分担医師は，各来院日の評価とベースラインからの食欲，睡眠の状況を比較し，異常変動の有無を判定した。異常変動ありと判定した場合には，有害事象として症例報告書に記載した。

治験責任医師又は治験分担医師は，親又は保護者にチックの存在について，治験中に認められた場合には新たに認められたものか並びに程度又は頻度などが変化したかどうか質問した。治験責任医師又は治験分担医師は，ベースライン時に既に認められていたチックの程度や頻度が治験薬投与後に臨床上重要な変動を示したと判断した場合や新たにチックの発現を認めた場合には有害事象として取り扱った。

また，長期投与試験である JNS001-JPN-04試験の服薬開始 13ヵ月目以降（試験期Ⅱ移行後）では，臨床検査値と同様に，6ヵ月ごと（服薬開始 18，24ヵ月）又は終了時/中止時（可能な限り）に前回判定（服薬開始 18ヵ月後の場合は 12ヵ月）以後の異常変動の有無を判定し，異常変動ありと判定した場合は有害事象として取り扱った。

表 2.7.4.1-9. 国内臨床試験の食欲，睡眠，チックの評価時期評価時点試験の種類

試験番号ベースライン治験薬投与後比較対照試験 JNS001-JPN-03 Wash-in期 Visit 2 用量調整期 Visit 3，4，5，二重盲検期 Visit 6

非対照試験 JNS001-JPN-02 スクリーニング期試験期 Visit 2，3，4 JNS001-JPN-04 治験開始時 a 1ヵ月ごと a：JNS001-JPN-03試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-03試験のWash-in期 Visit 2が該当， JNS001-JPN-02試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-04試験の適格性確認期が該当

b) 海外臨床試験比較対照及び非対照試験では，表 2.7.4.1-10に示した時点で親又は保護者が食欲，睡眠及びチックに関する評価を実施した。なお，臨床薬理試験（C- -033試験）では食欲，睡眠及びチックの評価を実施していない。

親又は保護者は，評価日より 1又は 2週間前における被験患児の食欲の状況について，治験開始直前の食欲の状況と比較し，「いつもより多い」，「いつも通り」又は「いつもより少ない」のいずれかに評価した。

親又は保護者は，評価日より 1又は 2週間前における被験患児の睡眠の状況について，「とても良い」，「良い」，「どちらともいえない」，「良くない」のいずれかに評価した。

親又は保護者は，チックの存在について質問され，治験中に認められた場合にはその性質，程度，頻度が変化したかどうか質問された。治験中，過去に認められていたチックの程度や頻度が臨床上重要な変動を示したと判断した場合や新たなチックの発現を認めた場合，有害事象として取り扱った。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


12

表 2.7.4.1-10. 海外臨床試験の食欲，睡眠，チックの評価時期評価時点試験の種類

試験番号食欲睡眠及びチック比較対照試験 C- -025 C- -003 C- -005

7，14，21日目 7，14，21日目 14，28日目

0，7，14，21日目 0，7，14，21日目 0，14，28日目

非対照試験 C- -007 C- -012

7，14，21日目試験期Ⅰ：1ヵ月ごと

0，7，14，21日目試験期ⅠVisit1，試験期Ⅰ：1ヵ月ごと

（3）解析方法

1）解析対象集団

a) 国内臨床試験少なくとも 1回の治験薬投与を受けたすべての被験患児を安全性解析対象集団とした（JNS001-JPN-03試験では安全性の解析対象集団と表記している）。

また，比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）では，安全性の解析対象集団とは別に，二重盲検期用治験薬を 1回以上服薬した被験患児を対象とした安全性の比較解析対象集団を設定した。

b) 海外臨床試験少なくとも 1回の治験薬投与を受けたすべての被験患児を安全性解析対象集団とした。

なお，C- -007試験，C- -005試験及び C- -012試験に参加した施設 3の被験患児については，データが信頼できない又は検証できないため有効性の解析からは除外されたが，安全性の解析には組み込まれた。

2）全般的な曝露状況並びに人口統計学的特性及びその他の特性

AD/HD患児を対象とした国内臨床試験（JNS001-JPN-03試験，JNS001-JPN-02試験及びJNS001-JPN-04試験）の服薬期間は，本項のために新たに集計した。非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）では試験期Ⅰ（投与 12ヵ月目まで）のデータと試験期Ⅱ（投与開始 13ヵ月目以降）のデータを一連のデータとして集計した。また，個々の試験における服薬期間のほかに，AD/HD患児を対象とした各国内臨床試験の服薬期間を統合（以下，国内患児 3試験統合）し，集計した。

上記以外では，各臨床試験報告書（5.3項）に記載している以外，特別な解析は実施していない。

3）有害事象

a) 国内臨床試験国内臨床試験では，個々の試験から得られた有害事象データのほかに，AD/HD患児を対象とした 3試験（JNS001-JPN-02試験，JNS001-JPN-03試験及び JNS001-JPN-04試験）の JNS001投与群及びプラセボ投与群から得られた有害事象データを統合（国内患児 3 試験統合）し，解析した。

国内臨床試験の患児を対象とした試験（JNS001-JPN-02，JNS001-JPN-03，JNS001-JPN-04試験）では，JNS001投与後から治験終了 1週後までに有害事象として症例報告書に記載された事象をすべて集計の対象とした。健康成人男性を対象とした臨床薬理試験においても同様にして有害事象として症例報告書に記載された事象をすべて集計した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

A*

A*

A*



13

非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）では，JNS001-JPN-03試験からの移行例の場合，服薬開始 1ヵ月後までのデータは先行試験のデータを用いており，その間の有害事象については，重複を避けるため解析対象に含めないこととした。また，非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の治験総括報告書では，試験期Ⅰ（投与 12ヵ月目まで）のデータと試験期Ⅱ（投与開始13ヵ月目以降）のデータを分けて解析したが，本項では試験期Ⅰと試験期Ⅱでデータを分けず一連のデータとして集計した。

程度別有害事象及び副作用の発現例数及び発現率では，同一被験患児に同一事象が 2回以上発現した場合，「高度」＞「中等度」＞「軽度」＞「不明」の順で優先し，集計した。なお，程度の判定を不要とした臨床検査値異常変動による有害事象の程度は「不明」と表記した。

因果関係別有害事象の発現例数及び発現率では，同一被験患児に同一事象が 2回以上発現した場合，「ほぼ確実」＞「可能性大」＞「可能性小」＞「多分なし」＞「関連なし」の順で優先し，集計した。また，「関連なし」以外に判定された有害事象を副作用として集計した。

発現時用量別有害事象の発現例数及び発現率では，同一被験患児に同一事象が 2回以上発現した場合，最も低い発現時用量で集計した。

体重あたりの発現時用量分類別有害事象では，非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）及び国内患児 3試験統合では，有害事象の発現時用量を有害事象発現日の直前に測定された体重で割って求めた値を用いた。比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）及び非対照試験（JNS001-JPN-02試験）では，有害事象の発現時用量を同意取得時の体重で割って求めた値を用いた。いずれの試験又は統合でも，体重あたりの 1日用量（mg/kg）の分類については海外臨床試験で行われた分類に準じて，0～0.84 mg/kg（以下，低用量分類），> 0.84～1.20 mg/kg（以下，中用量分類）及び>1.20 mg/kg（以下，高用量分類）の 3分類とした。

年齢別有害事象では，非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）及び国内患児 3試験統合では，6～9歳，10～12歳及び 13歳～の 3つに分類し，発現時年齢で集計した。その他の試験における集計では，6～9歳及び 10～13（又は 14）歳の 2つに分類し，同意取得時年齢で集計した。

MedDRA/J Ver. 8.1を用いて，症例報告書に記載された有害事象名を読み替え，器官分類にはMedDRA/J Ver. 8.1の器官別大分類（System Organ Class: SOC）を，症状名にはMedDRA/J Ver. 8.1の基本語（Preferred Term: PT）を用いた。

有害事象及び副作用の集計表では，PTを SOCごとに分類し表示した。各集計表における合計欄の SOCの発現率が高い順に SOCを並べ，PTは SOC内で発現率が高い順に並べた。SOC別の有害事象の集計表は発現率の高い順ではなく，国際合意順で並べた。

b) 海外臨床試験海外臨床試験では，個々の試験から得られた有害事象データのほかに，AD/HD患児を対象とした比較対照試験 3試験（C- -025試験，C- -003試験及び C- -005試験）の有害事象データを統合（以下，海外比較対照 3試験統合）し，また，海外臨床試験 6試験（C- -033試験，C-

-025試験，C- -003試験，C- -005試験，C- -007試験及び C- -012試験）の有害事象データを統合（以下，海外患児 6試験統合）し，解析した。

集計には患者に治験薬が投与されている間又は治験薬の投与中止後 3日間に発現した有害事象を含めた。この 3日間という期間は，報告されているMPH普通錠の半減期 1～3時間に OROS®

システムの放出時間 10時間を加えた時間の 5倍より長い 1)。ランダム割付け日前に発現し，消失した有害事象及び治験薬投与中止から 3日以上経過後に発現した有害事象は，有害事象の集計から除外した。

程度別有害事象及び副作用の発現例数及び発現率では，同一被験患児に同一事象が 2回以上発現した場合，「高度」＞「中等度」＞「軽度」＞「不明」の順で優先し，集計した。

因果関係別有害事象の発現例数及び発現率では，同一被験患児に同一事象が 2回以上発現した場合，「可能性大」＞「可能性小」＞「不明」＞「関連なし」の順で優先し，集計した。また，「関連なし」以外に判定された有害事象を副作用として集計した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


A* A*

A* A*


14

発現時用量別有害事象，体重あたりの発現時用量分類別有害事象，年齢別有害事象では国内臨床試験と同様の方法で解析した。ただし，体重あたりの発現時用量分類別有害事象に用いた体重には，海外非対照長期投与試験（C- -012試験）を除き，スクリーニング時の値を用いた。年齢別有害事象では，6～9歳及び 10～13（又は 14）歳の 2つに分類し，集計した。年齢には，海外非対照試験（C- -007試験）及び海外非対照長期投与試験（C- -012試験）を除き，ランダム割付け日の年齢を用いた。海外非対照試験（C- -007 試験）の年齢は登録日の年齢を用いた。一方，海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の体重あたりの発現用量別及び年齢別有害事象では，海外での集計方法を踏襲し，以下のとおり集計した。

· 体重あたりの発現時用量分類別では，有害事象発現日に最も近い測定日の体重を用い，有害事象発現日と等間隔の日に体重が 2回測定されている場合には，両者の平均体重を採用した。

· 年齢別有害事象の有害事象発現例数，発現件数及び個々の有害事象の集計では，発現時年齢を用い，6～9歳又は 10～14歳に分類し，集計した。解析対象例数では，同意取得時年齢が 6～9歳の被験患児を 6～9歳の分類とし，最終投与時年齢が 10～14歳の被験患児を 10～14歳の分類とし集計した。

国内臨床試験と同様に，MedDRA/J Ver. 8.1を用いて，症例報告書に記載された有害事象名を読み替え，器官分類には SOCを，症状名には PTを用いた。また，有害事象及び副作用の集計表では，PTを SOCごとに分類し表示，発現率の高い順に表示した。

4）臨床検査値，バイタルサイン（血圧及び脈拍数），心電図，身長及び体重，並びに食欲，睡眠，チック

国内外臨床試験とも，各臨床試験報告書（5.3項）に記載している以外，特別な解析は実施していない。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


15

2.7.4.1.2 全般的な曝露状況


1） AD/HD患児を対象とした国内臨床試験（JNS001-JPN-03試験，JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-04試験）

AD/HD患児を対象とした国内臨床試験における JNS001の服薬期間を表 2.7.4.1-11に示す。また，比較対照試験（JNS001-JPN-03試験），非対照試験（JNS001-JPN-02試験），非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）及び国内患児 3試験統合における JNS001の治験薬服薬日数及び用量別の治験薬服薬日数を付録表 2.7.4.7-1～表 2.7.4.7-8に示す。

比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）では，92例に JNS001が投与され，平均服薬期間は 26.5日であった。非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）では，99例に JNS001が投与され，平均服薬期間は 343.7日であった。国内患児 3試験統合データから，のべ 216例に JNS001が投与された。JNS001 54 mg/日についてみると，比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）では，8例に投与され，平均服薬期間は 15.1日であり，非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）では，16例に投与され，平均服薬期間は 276.4日であった。

表 2.7.4.1-11. AD/HD患児を対象とした国内臨床試験における服薬期間（日数）JNS001

対象データ全体 18 mg/日 27 mg/日 36 mg/日 45 mg/日 54 mg/日

比較対照試験 JNS001-JPN-03a 例数 92 45 57 47 19 8 平均値 (SD) 26.5 ( 8.1) 14.7 ( 10.8) 14.1 ( 8.0) 13.0 ( 8.0) 12.9 ( 5.2) 15.1 ( 7.2) 中央値 26 11 13 11 13 13 (最小値，最大値) ( 5, 49) ( 4, 46) ( 5, 48) ( 3, 39) ( 7, 22) ( 7, 27) 非対照試験 JNS001-JPN-02 例数 25 15 14 13 2 0 平均値 (SD) 17.2 ( 2.8) 10.5 ( 6.0) 8.7 ( 4.5) 9.5 ( 3.1) 13.5 ( 0.7) －中央値 17 8 7 10 13.5 － (最小値，最大値) ( 13, 21) ( 4, 21) ( 4, 17) ( 5, 13) ( 13, 14) －非対照長期投与試験 JNS001-JPN-04b 例数 99 41 50 42 25 16 平均値 (SD) 343.7 (156.6) 196.5 (171.2) 163.1 (136.6) 205.9 (161.0) 189.7 (176.0) 276.4 (210.1) 中央値 358 184 130 152.5 136 211.5 (最小値，最大値) ( 13, 608) (1, 544) ( 1, 578) ( 10, 589) ( 14, 587) (13, 585) 国内患児 3試験例数 216 101 121 102 46 24 統合 c 平均値 (SD) 170.8 (191.4) 87.9 (141.1) 75.1 (114.8) 92.0 (140.4) 109.0 (156.4) 189.3 (211.3) 中央値 34.5 17 18 17 21.5 90 (最小値，最大値) ( 5, 608) ( 1, 544) (1, 578) ( 3, 589) ( 7, 587) ( 7, 585) a：JNS001-JPN-03試験では，プラセボ服薬日数を含めていない。 b：JNS001-JPN-04試験では，JNS001-JPN-03試験からの移行例における服薬開始 1ヵ月後評価時までの服薬日数は含めていない。 c：国内患児 3試験：JNS001-JPN-02，JNS001-JPN-03及び JNS001-JPN-04試験

また，参考として，JNS001-JPN-04試験の 99例において，JNS001-JPN-03試験からの移行例の服薬開始 1ヵ月後評価時までの服薬日数を含めた JNS001の服薬期間を表 2.7.4.1-12に示す。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


16

表 2.7.4.1-12. JNS001-JPN-04試験における，JNS001-JPN-03試験からの移行例の服薬開始 1ヵ月後評価時までの服薬日数を含めた JNS001の服薬期間（日数）

JNS001全体 18 mg/日 27 mg/日 36 mg/日 45 mg/日 54 mg/日

例数 99 57 67 58 31 16 平均値 (SD) 366.7 ( 158.4) 151.5 ( 174.0) 132.6 ( 138.0) 159.5 ( 166.1) 160.9 ( 175.5) 284.0 ( 217.9)中央値 372 47 81 103.5 57 211.5 (最小値，最大値) ( 48, 636) ( 1, 551) ( 1, 597) ( 5, 610) ( 7, 594) ( 13, 605)

2）健康成人男性を対象とした国内臨床薬理試験（JNS001-JPN-01試験）JNS001-JPN-01試験は健康成人男性を対象とした単回投与及び反復投与試験である。単回投与では，6例が JNS001 18 mg錠，36 mg錠及び 54 mg錠各 1錠を，それぞれ別の日に服薬した。反復投与では，6例が JNS001 18 mg錠を 1日 1回 1錠，4日間服薬した。

（2）海外臨床試験AD/HD患児を対象とした海外臨床試験における JNS001の曝露期間を表 2.7.4.1-13に示す。ま

た，海外臨床試験における投与群別の曝露期間を付録表 2.7.4.7-9に示す。更に，海外比較対照 3試験統合，非対照試験（C- -007試験）及び非対照長期投与試験（C- -012試験）におけるJNS001，MPH普通錠又はプラセボの治験薬曝露日数及び用量別の治験薬曝露日数を付録表 2.7.4.7-10～表 2.7.4.7-16に示す。

海外比較対照 3試験統合では，234例に JNS001が投与され，平均曝露期間は 15日であった。海外非対照長期投与試験（C- -012試験）では，432例に JNS001が投与され，平均曝露期間は471日であった。JNS001 54 mg/日についてみると，海外比較対照 3試験統合では，58例に投与され，平均曝露期間は 15日であり，海外非対照長期投与試験（C- -012試験）では，258例に投与され，平均曝露期間は 319.3日であった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


17

表 2.7.4.1-13. 海外臨床試験における曝露期間（日数）JNS001

対象データ全体 18 mg/日 36 mg/日 54 mg/日

海外比較対照例数 234 63 113 58 3試験統合 a 平均値 (SD) 15 (10) 17 (10) 14 (10) 15 (10) 中央値 7 17 7 7 (最小値，最大値) ( 3, 28) ( 3, 28) ( 5, 28) ( 4, 28) C- -007試験 b 例数 99 99 82 31 平均値 (SD) 17.5 ( 5.8) 7.9 ( 3.1) 8.7 ( 3.2) 7.9 ( 2.6) 中央値 20 7 7 7 (最小値，最大値) ( 1, 28) ( 1, 21) ( 2, 14) ( 3, 14) C- -012試験 c 例数 432 215 337 258 平均値 (SD) 471 (267) 128.2 (195.3) 265.9 (237.8) 319.3 (255.6) 中央値 628 42 196 283 (最小値，最大値) ( 4, 856) ( 1, 793) ( 1, 805) ( 1, 855) C- -033試験例数 32 －－－平均値 (SD) 2 ( 0) －－－中央値 2 －－－ (最小値，最大値) ( 1, 2) －－－－－－ a：海外比較対照 3試験：C- -025，C- -003及び C- -005試験（参考資料 5.3.5.3.1より引用）

b：施設 3は除外 c：9例において 54 mg/日を超えた用量を投与されており，平均曝露期間は 1.3日であった（付録表 2.7.4.7-16 参照）。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


A* A*


18

2.7.4.1.3 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性


1） AD/HD患児を対象とした国内臨床試験（JNS001-JPN-03試験，JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-04試験）

AD/HD患児を対象とした国内臨床試験における人口統計学的特性及びその他の特性を表 2.7.4.1-14に示す。

比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）では，一次登録され用量調整期に移行した 92例が安全性の解析対象集団であった。非対照試験（JNS001-JPN-02試験）では，登録症例 25例が安全性解析対象集団であった。非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）では，試験期Ⅰ登録症例 99例が安全性解析対象集団であった。

なお，比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）における安全性の解析対象集団のうち，Wash-in期及び用量調整期においてそれぞれ治験中止となった 2例及び二重盲検期用治験薬未服薬の 1例を除外した 89例（JNS001投与群 50例，プラセボ投与群 39例）を安全性の比較解析対象集団とし，二重盲検期における JNS001投与群とプラセボ投与群の比較に用いた。二重盲検期に治験を中止した症例がいなかったため，安全性の比較解析対象集団は結果として FAS と同じになった。各投与群に割り付けられた例数に多少の違いはあったが，全項目において投与群間にランダム化の不均衡は認められなかった（2.7.3.3.1（2）1）項参照）。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


19

表 2.7.4.1-14. AD/HD患児を対象とした国内臨床試験における人口統計学的特性及びその他の特性

比較対照試験JNS001-JPN-03

非対照試験JNS001-JPN-02

非対照長期投与試験JNS001-JPN-04

年齢 (歳) - 例数 (%) 92 (100.0%) 25 (100.0%) 99 (100.0%)

6 - 8 35 ( 38.0%) 8 ( 32.0%) 30 ( 30.3%) 9 - 11 48 ( 52.2%) 15 ( 60.0%) 51 ( 51.5%)

12 ( - 13)a 9 ( 9.8%) 2 ( 8.0%) 18 ( 18.2%) 平均値 (SD) 9.1 ( 1.7) 9.3 ( 1.6) 9.5 ( 1.8) 中央値 9 9 10 (最小値，最大値) ( 6, 12) ( 6, 12) ( 6, 13)

性別 - 例数 (%) 92 (100.0%) 25 (100.0%) 99 (100.0%) 男児 89 ( 96.7%) 23 ( 92.0%) 95 ( 96.0%) 女児 3 ( 3.3%) 2 ( 8.0%) 4 ( 4.0%)

身長 (cm) 例数 91 25 99 平均値 (SD) 134.66 (10.41) 135.51 (11.41) 136.03 (11.66) 中央値 134.4 133.9 135.3 (最小値，最大値) (112.5, 165.9) (119.7, 162.9) (112.5, 167.8)

体重 (kg) 例数 92 25 99 平均値 (SD) 32.78 (10.2) 32.14 ( 9.31) 34.1 (10.73) 中央値 31 29 31.5 (最小値，最大値) ( 18.7, 74.5) ( 21.6, 55.6) ( 18.7, 74.5)

AD/HD診断名 (サブタイプ) - 例数 (%) 92 (100.0%) 25 (100.0%) 99 (100.0%) 不注意優勢型 34 ( 37.0%) 7 ( 28.0%) 35 ( 35.4%) 多動性－衝動性優勢型 4 ( 4.3%) 0 4 ( 4.0%) 混合型 54 ( 58.7%) 18 ( 72.0%) 60 ( 60.6%)

同意前 AD/HD薬物治療 - 例数 (%) 92 (100.0%) 25 (100.0%) 99 (100.0%) 治療なし（新鮮例） 13 ( 14.1%) 3 ( 12.0%) 11 ( 11.1%) MPH切替例 78 ( 84.8%) 20 ( 80.0%) 86 ( 86.9%) 他剤切替例 1 ( 1.1%) 2 ( 8.0%) 1 ( 1.0%) MPH＋他剤切替例 0 0 1 ( 1.0%)

a：JNS001-JPN-04試験の同意取得時では 13歳の被験者 4例を含む。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


20

2）健康成人男性を対象とした国内臨床薬理試験（JNS001-JPN-01試験）健康成人男性を対象とした国内臨床薬理試験（JNS001-JPN-01試験）における人口統計学的特

性及びその他の特性を表 2.7.4.1-15に示す。

治験薬が投与された 16例（単回投与及び反復投与ともに 8例）が安全性解析対象集団であった。

表 2.7.4.1-15. 健康成人男性を対象とした国内臨床薬理試験（JNS001-JPN-01試験）における人口統計学的特性及びその他の特性

単回投与反復投与JNS001投与群プラセボ投与群 JNS001投与群プラセボ投与群

年齢 (歳) 例数 6 2 6 2 平均値 (SD) 23.3 ( 2.8) 25.0 ( 2.8) 26.7 ( 4.8) 24.5 ( 3.5) 中央値 23 25 27 24.5 (最小値，最大値) ( 20, 27) ( 23, 27) ( 21, 34) ( 22, 27)

身長(cm) 例数 6 2 6 2 平均値 (SD) 174.32 ( 4.82) 174.85 ( 6.58) 175.37 ( 3.55) 179.15 ( 2.47) 中央値 175.1 174.85 174.3 179.15 (最小値，最大値) (167.2, 181.3) (170.2, 179.5) (171.4, 180.7) (177.4, 180.9)

体重 (kg) 例数 6 2 6 2 平均値 (SD) 63.75 ( 5.52) 58.30 ( 6.36) 67.45 ( 7.37) 70.05 (15.77) 中央値 65.6 58.3 66.9 70.05 (最小値，最大値) ( 56, 69.1) ( 53.8, 62.8) ( 59, 79.9) (58.9, 81.2)

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


21


1）海外比較対照試験（C- -025試験，C- -003試験及び C- -005試験）AD/HD患児を対象とした海外比較対照 3試験統合における人口統計学的特性及びその他の特性を表 2.7.4.1-16に示す。

海外比較対照 3試験統合では，少なくとも 1回の治験薬の投与を受けた被験患児 439例を安全性解析に含めた。JNS001の投与を受けた被験患児は 234例であり，MPH普通錠の投与を受けた被験患児は 236例であり，プラセボの投与を受けた被験患児は 228例であった。クロスオーバー試験である C- -025及び C- -003試験では，患児を複数の投与群でカウントしている。投与群間で人口統計学的特性及びその他の特性の不均衡は認められなかった。

表 2.7.4.1-16. 海外比較対照 3試験統合における人口統計学的特性及びその他の特性投与群

JNS001 (234例)

MPH普通錠（1日 3回）

(236例)

プラセボ(228例)

全体(439例)

年齢 (歳) - 例数 (%)a 234 (100.0%) 236 (100.0%) 228 (100.0%) 439 (100.0%)

6 - 9 139 ( 59.4%) 130 ( 55.1%) 133 ( 58.3%) 263 ( 59.9%) 10 - 13 95 ( 40.6%) 106 ( 44.9%) 95 ( 41.7%) 176 ( 40.1%) 平均値 (SD) 9.1 ( 1.7) 9.1 ( 1.8) 9.1 ( 1.7) 9.0 ( 1.8) 中央値 9.0 9.0 9.0 9.0 (最小値，最大値) ( 5, 12) ( 6, 13) ( 6, 13) ( 5, 13)

性別 - 例数 (%) 234 (100.0%) 236 (100.0%) 228 (100.0%) 439 (100.0%) 男児 192 ( 82.1%) 202 ( 85.6%) 195 ( 85.5%) 367 ( 83.6%) 女児 42 ( 17.9%) 34 ( 14.4%) 33 ( 14.5%) 72 ( 16.4%)

人種 - 例数 (%) 234 (100.0%) 235 (100.0%) 228 (100.0%) 438 (100.0%) 白人 202 ( 86.3%) 210 ( 89.4%) 194 ( 85.1%) 375 ( 85.6%) 黒人 12 ( 5.1%) 8 ( 3.4%) 13 ( 5.7%) 27 ( 6.2%) アジア人 2 ( 0.9%) 3 ( 1.3%) 2 ( 0.9%) 3 ( 0.7%) ヒスパニック 10 ( 4.3%) 8 ( 3.4%) 12 ( 5.3%) 18 ( 4.1%) その他 8 ( 3.4%) 6 ( 2.6%) 7 ( 3.1%) 15 ( 3.4%)

身長 (cm) 例数 233 235 227 436 平均値 (SD) 135.7 (10.8) 136.0 (11.1) 135.4 (11.4) 135.8 (11.4) 中央値 136.0 135.0 134.6 135.0 (最小値，最大値) (109, 165) (114, 165) (113, 166) (109, 166)

体重 (kg) 例数 233 235 227 436 平均値 (SD) 33.5 ( 9.3) 33.6 ( 9.7) 33.5 (10.4) 33.4 (10.2) 中央値 31.2 31.1 31.0 30.8 (最小値，最大値) ( 19, 64) ( 19, 66) ( 19, 80) ( 19, 80)

チック歴 - 例数 (%) 234 (100.0%) 234 (100.0%) 228 (100.0%) 437 (100.0%) なし 204 ( 87.2%) 205 ( 87.6%) 197 ( 86.4%) 389 ( 89.0%) 運動性チックのみ 25 ( 10.7%) 25 ( 10.7%) 24 ( 10.5%) 38 ( 8.7%) 言語性チックのみ 4 ( 1.7%) 3 ( 1.3%) 5 ( 2.2%) 6 ( 1.4%) 運動性・言語性チック 1 ( 0.4%) 1 ( 0.4%) 2 ( 0.9%) 4 ( 0.9%)

海外比較対照 3試験：C- -025，C- -003及び C- -005試験（参考資料 5.3.5.3.1より引用）クロスオーバー試験である C- -025及び C- -003試験では，患児を複数の投与群でカウントしている。 a：C- -005試験では，スクリーニング時に 5歳であったが，治験薬投与時 6歳になっていたため，「6 – 9 (歳)」に分類した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


A* A*

A*

A* A*

A*A*


22

2）海外非対照試験（C- -007試験）AD/HD患児を対象とした海外非対照試験（C- -007試験）における人口統計学的特性及びその他の特性を表 2.7.4.1-17に示す。

海外非対照試験（C- -007試験）では，少なくとも 1回の JNS001の投与を受けた被験患児110例を安全性解析に含めた。

表 2.7.4.1-17. 海外非対照試験（C- -007試験）における人口統計学的特性及びその他の特性前治療

今まで薬物治療歴なし a

(68例)


(24例)


(18例)

合計(110例)

年齢 (歳) - 例数 (%) 68 (100.0%) 24 (100.0%) 18 (100.0%) 110 (100.0%)

6 - 9 52 ( 76.5%) 13 ( 54.2%) 11 ( 61.1%) 76 ( 69.1%) 10 - 12 16 ( 23.5%) 11 ( 45.8%) 7 ( 38.9%) 34 ( 30.9%) 平均値 (SD) 8.5 ( 1.7) 9.3 ( 1.7) 8.9 ( 1.8) 8.7 ( 1.8) 中央値 8.0 9.0 9.0 8.0 (最小値，最大値) ( 6, 12) ( 7, 12) ( 7, 12) ( 6, 12)

性別 - 例数 (%) 68 (100.0%) 24 (100.0%) 18 (100.0%) 110 (100.0%) 男児 53 ( 77.9%) 18 ( 75.0%) 15 ( 83.3%) 86 ( 78.2%) 女児 15 ( 22.1%) 6 ( 25.0%) 3 ( 16.7%) 24 ( 21.8%)

人種 - 例数 (%) 68 (100.0%) 24 (100.0%) 18 (100.0%) 110 (100.0%) 白人 61 ( 89.7%) 19 ( 79.2%) 16 ( 88.9%) 96 ( 87.3%) 黒人 3 ( 4.4%) 3 ( 12.5%) 1 ( 5.6%) 7 ( 6.4%) ヒスパニック 3 ( 4.4%) 0 0 3 ( 2.7%) その他 1 ( 1.5%) 2 ( 8.3%) 1 ( 5.6%) 4 ( 3.6%)


体重 (kg) 例数 68 24 18 110 平均値 (SD) 33.7 (10.8) 37.7 ( 9.6) 30.4 ( 8.4) 34.0 (10.4) 中央値 29.5 39.0 29.6 31.0 (最小値，最大値) ( 20, 66) ( 20, 62) ( 20, 51) ( 20, 66)

a：今まで AD/HDに対する薬物治療を受けたことがない被験患児 b：過去に AD/HDに対する薬物治療を受けたことがあるが，治験開始前 4週間以内に薬物治療を受けていない被験患児 c：治験開始前 4週間以内にMPH以外の中枢刺激薬による AD/HDに対する薬物治療を受けていた被験患児

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


23

3）海外非対照長期投与試験（C- -012試験）AD/HD患児を対象とした海外非対照長期投与試験（C- -012試験）における人口統計学的特

性及びその他の特性を表 2.7.4.1-18に示す。

海外非対照長期投与試験（C- -012試験）では，少なくとも 1回の JNS001の投与を受けた被験患児 432例を安全性解析に含めた。

表 2.7.4.1-18. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）における人口統計学的特性及びその他の特性

登録時に割付けられた JNS001の用量18 mg/日 36 mg/日 54 mg/日

合計

年齢 (歳) - 例数 (%) 124 (100.0%) 203 (100.0%) 105 (100.0%) 432 (100.0%)

6 - 9 86 ( 69.4%) 104 ( 51.2%) 47 ( 44.8%) 237 ( 54.9%) 10 - 13 38 ( 30.6%) 99 ( 48.8%) 58 ( 55.2%) 195 ( 45.1%) 平均値 (SD) 8.5 ( 1.8) 9.3 ( 1.7) 9.7 ( 1.7) 9.2 ( 1.8) 中央値 8.0 9.0 10.0 9.0 (最小値，最大値) ( 6, 12) ( 6, 13) ( 6, 13) ( 6, 13)

性別 - 例数 (%) 124 (100.0%) 203 (100.0%) 105 (100.0%) 432 (100.0%) 男児 104 ( 83.9%) 166 ( 81.8%) 91 ( 86.7%) 361 ( 83.6%) 女児 20 ( 16.1%) 37 ( 18.2%) 14 ( 13.3%) 71 ( 16.4%)

人種 - 例数 (%) 124 (100.0%) 202 (100.0%) 105 (100.0%) 431 (100.0%) 白人 104 ( 83.9%) 177 ( 87.6%) 91 ( 86.7%) 372 ( 86.3%) 黒人 7 ( 5.6%) 10 ( 5.0%) 7 ( 6.7%) 24 ( 5.6%) アジア人 2 ( 1.6%) 1 ( 0.5%) 0 3 ( 0.7%) ヒスパニック 3 ( 2.4%) 11 ( 5.4%) 5 ( 4.8%) 19 ( 4.4%) その他 8 ( 6.5%) 3 ( 1.5%) 2 ( 1.9%) 13 ( 3.0%)

チック歴 - 例数 (%) 117 (100.0%) 187 (100.0%) 97 (100.0%) 401 (100.0%) なし 107 ( 91.5%) 166 ( 88.8%) 85 ( 87.6%) 358 ( 89.3%) 運動性チックのみ 9 ( 7.7%) 15 ( 8.0%) 11 ( 11.3%) 35 ( 8.7%) 言語性チックのみ 1 ( 0.9%) 4 ( 2.1%) 1 ( 1.0%) 6 ( 1.5%) 運動性・言語性チック 0 2 ( 1.1%) 0 2 ( 0.5%)


体重 (kg) 例数 123 202 105 430 平均値 (SD) 30.4 ( 8.3) 35.2 (10.8) 36.7 (10.7) 34.2 (10.4) 中央値 28.0 33.4 34.0 31.5 (最小値，最大値) ( 19, 66) ( 19, 81) ( 21, 82) ( 19, 82)

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


24

4）海外臨床薬理試験（C- -033試験）AD/HD患児を対象とした海外臨床薬理試験（C- -033試験）における人口統計学的特性及びその他の特性を表 2.7.4.1-19に示す。

海外臨床薬理試験（C- -033試験）では，少なくとも 1回の JNS001の投与を受けた被験患児32例を安全性解析に含めた。

表 2.7.4.1-19. 海外臨床薬理試験（C- -033試験）における人口統計学的特性及びその他の特性

グループ 1a

(16例)グループ 2a

(16例) 年齢 (歳) - 例数 (%) 16 (100.0%) 16 (100.0%)

6 - 9 5 ( 31.3%) 5 ( 31.3%) 10 - 12 11 ( 68.8%) 11 ( 68.8%) 平均値 (SD) 10.1 (1.5) 10.0 (1.6) 中央値 10 11 (最小値，最大値) ( 8, 12) ( 7, 12)

性別 - 例数 (%) 16 (100.0%) 16 (100.0%) 男児 12 ( 75.0%) 14 ( 87.5%) 女児 4 ( 25.0%) 2 ( 12.5%)

人種 - 例数 (%) 16 (100.0%) 16 (100.0%) 白人 8 ( 50.0%) 14 ( 87.5%) 黒人 0 1 ( 6.3%) アジア人 0 0 ヒスパニック 3 ( 18.8%) 0 その他 5 ( 31.3%) 1 ( 6.3%)

身長 (cm) 例数 16 16 平均値 (SD) 140.5 (9.1) 139.1 (10.0) 中央値 139.0 141.3 (最小値，最大値) (126.0, 159.0) (122.0, 159.0)

体重 (kg) 例数 16 16 平均値 (SD) 41.6 (10.5) 36.5 (9.9) 中央値 41.3 37.3 (最小値，最大値) ( 26.5, 62.0) ( 20.5, 57.0)

a：2グループに分けて治験を実施した（2.7.6.13項参照）。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


25

2.7.4.2 有害事象

2.7.4.2.1 有害事象の解析

本申請における有害事象の解析は，国内臨床試験 4試験（JNS001-JPN-01試験，JNS001-JPN-02試験，JNS001-JPN-03試験及び JNS001-JPN-04試験）と海外臨床試験 6試験（C- -025試験，C-

-003試験，C- -005試験，C- -007試験，C- -012試験及び C- -033試験）を対象とした。

国内臨床試験では AD/HD患児を対象とした 3試験（JNS001-JPN-02試験，JNS001-JPN-03試験及び JNS001-JPN-04試験）の有害事象データを統合した（国内患児 3試験統合）集計表も適宜記載した。海外臨床試験では，比較対照試験 3試験（C- -025試験，C- -003試験及び C- -005試験）の有害事象データを統合した（以下，海外比較対照 3試験統合）集計表及び海外臨床試験6試験の有害事象データを統合した（以下，海外患児 6試験統合）集計表も適宜記載した。

国内臨床試験では，MedDRA/Jを辞書に用いたが，試験間で同じバージョンではコード化されていなかったため，すべての有害事象の用語をMedDRA/J Ver. 8.1に統一して変換した。海外臨床試験では，COSTARTを辞書として用いていたため，症例報告書に記載された有害事象名をMedDRA/J Ver. 8.1を用いて読み替えた。

なお，海外臨床試験の C- -005試験及び C- -007試験では，データベース固定後に収集された有害事象データ（それぞれ 6例 8件及び 2例 6件）は，データベースに反映されなかったため，集計表には反映されていない（詳細は 2.7.6.16，2.7.6.18項参照）。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


A*A*

A* A*

A*


26

2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象

（1）比較的よく見られる有害事象国内患児 3試験統合の発現率 2%以上（5例以上）の有害事象を表 2.7.4.2-1に，国内患児 3試

験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象を表 2.7.4.2-2に示す。

国内患児 3試験統合では，216例中 201例（93.1%）に有害事象が発現した。発現率の高い（発現率 10%以上）有害事象は，鼻咽頭炎（39.8%，86例），食欲不振（36.1%，78例），初期不眠症（14.4%，31例），頭痛（14.4%，31例），腹痛（12.5%，27例），上気道の炎症（12.5%，27例），体重減少（12.0%，26例），インフルエンザ（11.6%，25例）及び発熱（10.6%，23例）であった。

国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の用量調整期及び二重盲検期に発現した有害事象を表 2.7.4.2-3に示す。

二重盲検期では，JNS001投与群 50例中 19例（38.0%）に，プラセボ投与群 39例中 14例（35.9%）に有害事象が発現した。有害事象の発現率について投与群間に有意差は認められなかった（Fisher正確検定，p=1.0000）。二重盲検期で発現した有害事象のほとんどは，別途，用量調整期でも報告されている事象であった。

国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）及び国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の発現率 2%以上（2例以上）の有害事象を表 2.7.4.2-4及び表 2.7.4.2-5に示す。

国内比較対照試験の安全性の解析対象集団（用量調整期及び二重盲検期）92例中 83例（90.2%）に有害事象が発現し，国内非対照長期投与試験の安全性解析対象集団 99例中 98例（99.0%）に有害事象が発現した。国内比較対照試験における発現率の高い（発現率 10%以上）有害事象は，食欲不振（40.2%，37例），鼻咽頭炎（23.9%，22例），食欲減退（12.0%，11例），初期不眠症（10.9%，10例）であった。一方，国内非対照長期投与試験の安全性解析対象集団 99例における発現率の高い（発現率 10%以上）有害事象は，鼻咽頭炎（59.6%，59例），食欲不振（38.4%，38 例），上気道の炎症（22.2%，22 例），インフルエンザ（21.2%，21 例），頭痛（21.2%，21例），発熱（20.2%，20例），初期不眠症（18.2%，18例），体重減少（18.2%，18例），腹痛（17.2%，17例），損傷（14.1%，14例）及び下痢（13.1%，13例）であった。国内非対照長期投与試験を国内比較対照試験と比べると，有害事象の発現率は両試験とも 90%を超えており，同程度と考えられた。個別の事象で見ると，国内非対照長期投与試験における体重減少及び損傷の発現率はそれぞれ国内比較対照試験における発現率 8.7%，0%に比べ高くなっていたが，発現率の高かった有害事象の種類は類似していると考えられた。

海外患児 6試験統合の発現率 2%以上（JNS001投与群で 16例，MPH普通錠投与群で 6例又はプラセボ投与群で 5例以上）及び海外比較対照 3試験統合の発現率 2%以上（いずれかの群で 5例以上）の有害事象を表 2.7.4.2-6及び表 2.7.4.2-7に示す。なお，海外非対照長期投与試験（C-98-012試験）の発現率 2%以上（9例以上）の有害事象を付録表 2.7.4.7-17に示す。

海外患児 6試験統合のうち，JNS001投与群では，808例中 531例（65.7%）に有害事象が発現した。発現率の高い（発現率 10%以上）有害事象は，頭痛（25.5%，206 例），鼻咽頭炎（17.2%，139例），上腹部痛（13.5%，109例），咳嗽（11.5%，93例）及び発熱（10.5%，85例）であった。なお，海外患児 6試験統合でみると，JNS001投与群と比べMPH普通錠投与群及びプラセボ投与群の有害事象発現率は低かった。ただし，海外非対照試験（C- -007試験）及び海外非対照長期投与試験（C- -012試験）ではMPH普通錠及びプラセボは投与されておらず，海外臨床薬理試験（C- -033試験）ではプラセボは投与されていない。

国内患児 3試験統合は海外患児 6試験統合と比べ，全有害事象の発現率は高く，鼻咽頭炎，食欲不振，初期不眠症，体重減少及びインフルエンザの発現率が高かったが，頭痛は低かった。

なお，海外比較対照 3試験統合でみると，有害事象の発現率は JNS001投与群で 35.9%（84/234例），MPH普通錠投与群で 42.4%（100/236例），プラセボ投与群で 34.6%（79/228例）あり，各投与群で同程度であった。また，個々の有害事象の種類も大きな違いはなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


27

総じて，試験又は統合の集計結果ごとで JNS001投与による有害事象の発現率の違いは認められたものの，発現が認められた個々の事象の種類に顕著な違いはみられなかった。

参考として，国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験），国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験），海外比較対照 3試験統合，海外非対照長期投与試験（C- -012試験）及び海外患児 6試験統合におけるすべての有害事象及び程度別有害事象を付録表 2.7.4.7-18～表 2.7.4.7-26に示す。

表 2.7.4.2-1. 国内患児 3試験統合の発現率 2%以上の有害事象

国内患児 3試験：JNS001-JPN-03試験，JNS001-JPN-02試験及び JNS001-JPN-04試験

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


28

表 2.7.4.2-2. 国内患児 3試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


29

表 2.7.4.2-2. 国内患児 3試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象（続き）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


30


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


31


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


32

表 2.7.4.2-3. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の用量調整期及び二重盲検期に発現した有害事象

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


33

表 2.7.4.2-3. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の用量調整期及び二重盲検期に発現した有害事象（続き）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


34

表 2.7.4.2-4. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の発現率 2%以上の有害事象

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


35

表 2.7.4.2-5. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の発現率 2%以上の有害事象

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


36

表 2.7.4.2-5. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の発現率 2%以上の有害事象（続き）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


37

表 2.7.4.2-6. 海外患児 6試験統合の発現率 2%以上の有害事象

いずれかの群で発現率が 2%以上の有害事象を示した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


38

表 2.7.4.2-7. 海外比較対照 3試験統合の発現率 2%以上の有害事象

いずれかの群で発現率が 2%以上の有害事象を示した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


39

（2）副作用国内比較対照試験（JNS001-JPN-03 試験），国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04 試験），国内患児 3試験統合及び海外患児 6試験統合のすべての副作用及び程度別副作用を表 2.7.4.2-8～表 2.7.4.2-13に示す。また，海外比較対照 3試験統合及び海外非対照長期投与試験（C- -012試験）のすべての副作用及び程度別副作用を付録表 2.7.4.7-27～表 2.7.4.7-30に示す。

国内患児 3試験統合の集計結果では，発現率の高い（発現率 10%以上）有害事象のうち，食欲不振，初期不眠症及び体重減少の副作用発現率が高かった。食欲不振 86件中 1件が中等度であったが，残り 85件は軽度であった。初期不眠症の程度はすべて軽度であり，体重減少の 26件中1件が中等度であったが，残り 25件は軽度であった。また，海外患児 6試験統合の JNS001投与群の集計結果では，頭痛の副作用発現率が高かった。この頭痛の程度は，高度のものも認められたが，軽度及び中等度のものがそれぞれ約半数ずつ占めていた。国内患児 3試験統合では頭痛の副作用の発現率（8.3%）は海外試験の発現率（19.8%）と比べ低く，すべて軽度であった。

参考として，国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験），国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験），国内患児 3試験統合，海外比較対照 3試験統合，海外非対照長期投与試験（C-

-012試験）及び海外患児 6試験統合の因果関係別有害事象を付録表 2.7.4.7-31～表 2.7.4.7-40に示す。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


40

表 2.7.4.2-8. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）のすべての副作用及び程度別副作用

発現例数及び発現率では，同一被験患児に同一事象が 2回以上発現した場合，「高度」＞「中等度」＞「軽度」＞「不明」の順で優先し，集計した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


41

表 2.7.4.2-8. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）のすべての副作用及び程度別副作用（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


42

表 2.7.4.2-9. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）のすべての副作用及び程度別副作用

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


43

表 2.7.4.2-9. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）のすべての副作用及び程度別副作用（続き）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


44

表 2.7.4.2-10. 国内患児 3試験統合のすべての副作用及び程度別副作用

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


45

表 2.7.4.2-10. 国内患児 3試験統合のすべての副作用及び程度別副作用（続き）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


46

表 2.7.4.2-11. 海外患児 6試験統合のすべての副作用及び程度別副作用（JNS001投与群）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


47

表 2.7.4.2-11. 海外患児 6試験統合のすべての副作用及び程度別副作用（JNS001投与群）（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


48

表 2.7.4.2-11. 海外患児 6試験統合のすべての副作用及び程度別副作用（JNS001投与群）（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


49

表 2.7.4.2-12. 海外患児 6試験統合のすべての副作用及び程度別副作用（MPH普通錠投与群）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


50

表 2.7.4.2-13. 海外患児 6試験統合のすべての副作用及び程度別副作用（プラセボ投与群）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


51

（3）発現時用量別有害事象国内患児 3試験統合及び海外患児 6試験統合の発現時用量別に集計した有害事象を表 2.7.4.2-

14及び表 2.7.4.2-15に示す。また，国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験），国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験），国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験），海外比較対照 3試験統合及び海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の発現時用量別に集計した有害事象を付録表 2.7.4.7-41～表 2.7.4.7-45に示す。

国内患児 3試験統合において，18 mg/日で 101例中 80例（79.2%），27 mg/日で 121例中 92例（76.0%），36 mg/日で 102例中 75例（73.5%），45 mg/日で 46例中 35例（76.1%），54 mg/日で 24例中 19例（79.2%）に有害事象が認められた。各用量の発現率は同程度であった。各用量の主な有害事象は鼻咽頭炎，食欲不振，初期不眠症，頭痛であり，用量によって特別な傾向は認められなかった。

国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）において，18 mg/日で 45例中 35例（77.8%），27 mg/日で 57例中 39例（68.4%），36 mg/日で 47例中 28例（59.6%），45 mg/日で 19例中 12例（63.2%），54 mg/日で 8 例中 4 例（50.0%）に有害事象が認められた。18 mg/日の発現率が高く，54 mg/日が低く，27～45 mg/日は同程度であった。各用量の主な有害事象は食欲不振，鼻咽頭炎，初期不眠症であり，用量による傾向は特に認められなかった。

国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）において，18 mg/日で 15例中 10例（66.7%），27 mg/日で 14例中 8例（57.1%），36 mg/日で 13例中 8例（61.5%），45 mg/日で 2例中 1例（50.0%）に有害事象が認められた。各用量における有害事象発現率に大きな差は認められなかった。個々の有害事象を見ても，腹痛が 18 mg/日のみ及びチックが 36 mg/日のみに発現した以外，有害事象の発現率に関して用量間に大きな差はなかった。

国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）において，18 mg/日で 41例中 35例（85.4%），27 mg/日で 50例中 43例（86.0%），36 mg/日で 42例中 38例（90.5%），45 mg/日で 25例中 22例（88.0%），54 mg/日で 16例中 14例（87.5%）に有害事象が認められた。各用量における有害事象発現率に大きな差は認められなかった。各用量の主な有害事象は鼻咽頭炎，インフルエンザ，体重減少，食欲不振，上気道の炎症であり，用量による傾向は特に認められなかった。

海外患児 6試験統合において，18 mg/日で 394例中 168例（42.6%），36 mg/日で 558例中 298例（53.4%），54 mg/日で 360例中 227例（63.1%）に有害事象が認められた。54 mg/日の発現率は 18 mg/日及び 36 mg/日に比べ高かったが，主な有害事象の種類はいずれの用量でも変わることはなかった。用量によって発現する有害事象の種類が変わらない点で，国内患児 3試験統合の結果と同じであった。

海外比較対照 3試験統合において，18 mg/日で 63例中 23例（36.5%），36 mg/日で 113例中41例（36.3%），54 mg/日で 58例中 20例（34.5%）に有害事象が認められた。各用量における有害事象発現率は同程度であった。個々の有害事象を見ても，有害事象の発現率に関して用量間に大きな差はなかった。

海外非対照長期投与試験（C- -012試験）において，18 mg/日で 215例中 109例（50.7%），36 mg/日で 337例中 226例（67.1%），54 mg/日以上で 261例中 193例（73.9%）に有害事象が認められた。用量が高くなるに従い，有害事象発現率も高くなる傾向が認められた。個々の有害事象を見ると，食欲減退は 36 mg/日及び 54 mg/日以上における発現率が高かった。それ以外は有害事象の発現率に関して用量間に大きな差はなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


52

表 2.7.4.2-14. 国内患児 3試験統合の発現時用量別有害事象


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


53

表 2.7.4.2-14. 国内患児 3試験統合の発現時用量別有害事象（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


54



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


55



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


56

表 2.7.4.2-15. 海外患児 6試験統合の発現時用量別有害事象


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


57

表 2.7.4.2-15. 海外患児 6試験統合の発現時用量別有害事象（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


58



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


59



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


60



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


61



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


62

（4）体重あたりの発現時用量分類別有害事象国内患児 3試験統合及び海外患児 6試験統合（JNS001投与群）における，体重あたりの 1日

用量（mg/kg）で層別し集計した体重あたりの発現時用量分類別有害事象を表 2.7.4.2-16及び表 2.7.4.2-17に示す。また，国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験），国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験），海外比較対照 3試験統合，海外非対照長期投与試験（C- -012試験）及び海外患児 6試験統合の体重あたりの発現時用量分類別（MPH普通錠投与群）に集計した有害事象を付録表 2.7.4.7-46～表 2.7.4.7-51に示す。

体重あたりの 1日用量（mg/kg）の分類については海外臨床試験で行われた分類に準じて，0～0.84 mg/kg（以下，低用量分類），> 0.84～1.20 mg/kg（以下，中用量分類）及び>1.20 mg/kg（以下，高用量分類）の 3分類とし，有害事象の発現について解析した。なお，各試験で用いた体重については 2.7.4.1.1（3）3）項に記載した。

国内患児 3試験統合における有害事象全体の発現例数及び発現率は，低用量分類 132例中 112例（84.8%），中用量分類 132例中 95例（72.0%），高用量分類 83例中 73例（88.0%）であり，高用量分類，低用量分類，中用量分類の順で発現率が高かった。頭痛では，高用量になるに従い発現率が高くなり，インフルエンザ，体重減少及び初期不眠症では，高用量分類の発現率が他の用量分類と比べ高かったが，発現した有害事象の種類については，各用量分類に関連した傾向は認められなかった。

MPH製剤に認められる主要な有害事象である食欲，睡眠及びチックに関する有害事象について国内患児 3試験統合を分析した結果，食欲不振は，低用量分類で 30例（22.7%），中用量分類で 29例（22.0%），高用量分類で 22例（26.5%）であった。食欲減退は，それぞれ 8例（6.1%），7例（5.3%），5例（6.0%）であり，食欲不振及び食欲減退を合わせて見ると，用量相関はみられないものの発現率は高用量分類が若干高かった。初期不眠症では高用量分類の発現率が高く，不眠症では中用量分類及び高用量分類の発現率が若干高かった。チックでは，各用量分類で比べると高用量分類の発現率が若干高かったが，どの用量分類でも有害事象の発現率は低かった。

臨床検査値異常変動についても，特に各用量分類に関連した傾向は認められなかった。

海外患児 6試験統合における有害事象全体の発現例数及び発現率は，低用量分類 460例中 235例（51.1%），中用量分類 356例中 192例（53.9%），高用量分類 440例中 279例（63.4%）であり，高用量分類の発現率が高かったが，発現する有害事象の種類については，各用量分類に関連した傾向は認められなかった。

MPH製剤に認められる主要な有害事象である食欲，睡眠及びチックに関する有害事象について海外患児 6試験統合を分析した結果，食欲不振は，低用量分類 10例（2.2%），中用量分類 8例（2.2%），高用量分類 22例（5.0%）と，高用量分類の発現率が高かった。この傾向は食欲減退でも同様であった。不眠症は，低用量分類 19例（4.1%），中用量分類 11例（3.1%），高用量分類 23例（5.2%）であり，高用量分類の発現率が若干高かった。初期不眠症及びチックについても同様の傾向がみられた。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


63

表 2.7.4.2-16. 国内患児 3試験統合の体重あたりの発現時用量分類別有害事象

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


64

表 2.7.4.2-16. 国内患児 3試験統合の体重あたりの発現時用量分類別有害事象（続き）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


65


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


66


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


67

表 2.7.4.2-17. 海外患児 6試験統合の体重あたりの発現時用量分類別有害事象（JNS001投与群）

用量分類別の解析対象症例間には症例の重複がある。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


68

表 2.7.4.2-17. 海外患児 6試験統合の体重あたりの発現時用量分類別有害事象（JNS001投与群）（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


69



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


70



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


71



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


72



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


73

（5）年齢別有害事象国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の発現時年齢で分類した有害事象及び副作用を表 2.7.4.2-18及び表 2.7.4.2-19に示す。また，国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）（同意取得時年齢別），国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）（同意取得時年齢別），国内患児 3試験統合（発現時年齢別），海外比較対照 3試験統合（ランダム割付け日年齢別），海外非対照長期投与試験（C- -012試験）（発現時年齢別）及び海外患児 6試験統合の年齢別有害事象（ランダム割付け日年齢別，登録日年齢別又は発現時年齢別）を付録表 2.7.4.7-52～表 2.7.4.7-61に示す。

国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）及び国内患児 3試験統合では，6～9歳，10～12歳及び 13歳～の 3つに分類し，集計した。その他の試験又は統合の結果では，6～9歳及び10～13（又は 14）歳の 2つに分類し，集計した。

国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の発現時年齢別有害事象の結果をみると，6～9歳で 49例中 46例（93.9%），10～12歳で 69例中 68例（98.6%），13歳～で 18例中 16例（88.9%）であった。個々の有害事象の種類を見ると，10～12 歳で下痢の発現率が高かった以外，有害事象の発現率に関して年齢間に顕著な差はなかった。同様に，海外臨床試験の結果でも年齢間に顕著な差は認められなかった。

国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）では，13歳以上の年齢になった被験患児は 18例であったが，有害事象の発現率は他の年齢と同程度であり，個々の有害事象の種類も，初期不眠症が認められなかった以外，13歳未満でみられた有害事象と特に変わりはなかった。この傾向は副作用で見ても同様であった。

国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）において，6～9歳で 53例中 46例（86.8%），10～13歳で 39例中 37例（94.9%）に有害事象が認められた。個々の有害事象を見ても，6～9歳で体重減少の発現率が高い以外，有害事象の発現率に関して年齢間に大きな差はなかった。

国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）において，6～9歳で 14例中 12例（85.7%），10～13歳で 11例中 8例（72.7%）に有害事象が認められた。個々の有害事象を見ても，6～9歳で食欲減退の発現率が高い以外，有害事象の発現率に関して年齢間に大きな差はなかった。

海外比較対照 3試験統合及び海外非対照長期投与試験（C- -012試験）においても，有害事象発現率について年齢間に大きな差はなかった。個々の有害事象を見ても，有害事象の発現率に関して年齢間に大きな差はなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


74

表 2.7.4.2-18. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の年齢別有害事象（発現時年齢別）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


75

表 2.7.4.2-18. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の年齢別有害事象（発現時年齢別）（続き）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


76

表 2.7.4.2-18. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の年齢別有害事象（発現時年齢別）（続き）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


77

表 2.7.4.2-19. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の年齢別副作用（発現時年齢別）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


78

表 2.7.4.2-19. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の年齢別副作用（発現時年齢別）（続き）

（6）性別有害事象国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験），国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験），国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04 試験），国内患児 3 試験統合，海外比較対照試験 3 試験統合，海外非対照長期投与試験（C- -012試験）及び海外患児 6試験統合の性別で集計した有害事象を付録表 2.7.4.7-62～表 2.7.4.7-70に示す。

国内患児 3試験統合でみると，男児の 207例に対し女児は 9例［国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）で 3例，国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）で 2例，国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）で 4例］であり，治験に参加した被験患児の 95%以上が男児であった。よって，男児の有害事象のプロファイルは，治験に参加した集団と同様であった。女児については 9例と少ないため有害事象の発現率について詳細な検討は行えなかったが，女児に特有の有害事象の発現は認められなかった。

海外患児 6試験統合（JNS001投与群）では，男児 665例中 433例（65.1%），女児 143例中 98例（68.5%）に有害事象が発現し，男女の発現率は同程度であった。また，有害事象の種類においても男女で特別な傾向は認められなかった。

海外比較対照 3試験統合において，男児では 192例中 63例（32.8%），女児では 42例中 21例（50.0%）に有害事象が認められた。男児及び女児の有害事象発現率に大きな差は認められなかった。個々の有害事象を見ても，女児で頭痛の発現率が高い以外，有害事象の発現率に関して性別で大きな差はなく，また女児に特有の有害事象の発現も認められなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


79

海外非対照長期投与試験（C- -012試験）において，男児では 361例中 318例（88.1%），女児では 71例中 62例（87.3%）に有害事象が認められた。男児及び女児の有害事象発現率は同程度であった。個々の有害事象を見ても，女児で食欲不振の発現率が高い以外，有害事象の発現率に関して性別で大きな差はなかった。女児に特有の有害事象として，男性型多毛症が 1例（1.4%）に認められた。

（7） AD/HD診断名（サブタイプ）別有害事象国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験），国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験），国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験），国内患児 3試験統合，海外比較対照試験 3試験統合及び海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の AD/HD診断名（サブタイプ）別で集計した有害事象を付録表 2.7.4.7-71～表 2.7.4.7-76に示す。

国内患児 3試験統合において，不注意優勢型では 76例中 73例（96.1%），多動性-衝動性優勢型では 8例中 8例（100.0%），混合型では 132例中 120例（90.9%）に有害事象が認められた。AD/HD診断名（サブタイプ）別の有害事象発現率は，いずれも 90%以上と差は認められず，個々の有害事象では，体重減少及び初期不眠症以外，有害事象の発現率に関して大きな差はなかった。体重減少については，解析対象例数が少ない多動性-衝動性優勢型では認められず，不注意優勢型では 4例（5.3%）に認められたが，混合型では 22例（16.7%）に認められた。初期不眠症については，多動性-衝動性優勢型では 5例（62.5%）に認められたが，不注意優勢型では 7例（9.2%），混合型では 19例（14.4%）に認められた。

国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）において，不注意優勢型では 34例中 31例（91.2%），多動性-衝動性優勢型では 4例中 4例（100.0%），混合型では 54例中 48例（88.9%）に有害事象が認められた。AD/HD診断名（サブタイプ）別の有害事象発現率に大きな差は認められなかった。個々の有害事象を見ても，体重減少以外，有害事象の発現率に関して大きな差はなかった。体重減少については，多動性-衝動性優勢型では認められず，不注意優勢型では 1例（2.9%）に認められたが，混合型では 7例（13.0%）に認められた。

国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）において，不注意優勢型では 7例中 7例（100.0%），混合型では 18例中 13例（72.2%）に有害事象が認められた。JNS001-JPN-02試験に多動性-衝動性優勢型はいなかった。不注意優勢型及び混合型の有害事象発現率に大きな差は認められなかった。個々の有害事象を見ても，有害事象の発現率に関して大きな差はなかった。

国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）において，不注意優勢型では 35例中 35例（100.0%），多動性-衝動性優勢型では 4例中 4例（100.0%），混合型では 60例中 59例（98.3%）に有害事象が認められた。AD/HD診断名（サブタイプ）別の有害事象発現率に大きな差は認められなかった。個々の有害事象を見ても，体重減少以外，有害事象の発現率に関して大きな差はなかった。体重減少については，多動性-衝動性優勢型では認められず，不注意優勢型では 3例（8.6%）に認められたが，混合型では 15例（25.0%）に認められた。

海外比較対照試験 3試験統合及び海外非対照長期投与試験（C- -012試験）においても，AD/HD診断名（サブタイプ）別の有害事象発現率に大きな差は認められなかった。個々の有害事象を見ても，有害事象の発現率に関して大きな差はなかった。

以上をまとめると，一部の成績で AD/HD診断名（サブタイプ）別の有害事象発現率に差を認めたが，個々の患児の AD/HD診断名（サブタイプ）自体が変化するものであり，総じて差はないと考えられた。

（8）増量方法の違いによる有害事象増量方法の違いにより，増量後の有害事象や副作用の発現に影響を与えるかどうかについて検討するため，国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）及び国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）において，増量後 1週間以内に有害事象や副作用が認められたか否か

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


80

について調査した成績を表 2.7.4.2-20及び表 2.7.4.2-21並びに付録表 2.7.4.7-77～表 2.7.4.7-91に示す。

JNS001-JPN-03試験及び JNS001-JPN-04試験の安全性解析対象集団において，1日用量として，9 mgの増量を行った例数は 126例，18 mgの増量を行った例数は 19例と，9 mgの増量が行われるケースの方が多かった。9 mg/日の増量では，126例中，有害事象が 50例（39.7%）に72件発現し，副作用が 30例（23.8%）に 39件発現した。18 mg/日の増量では，19例中，有害事象が 4例（21.1%）に 5件発現し，副作用が 2例（10.5%）に 3件発現した。18 mg/日増量時の方が 9 mg/日増量時に比べ有害事象や副作用の発現率は低かったが，例数に大きな差があり，この結果から 1回に 9 mg/日増量する方法よりも 18 mg/日増量する方が安全と結論づけることは困難と考えられた。

表 2.7.4.2-20. 増量方法の違いによる有害事象の発現率9 mg/日増量時 18 mg/日増量時

項目例数（%）件数例数（%）件数

有害事象の発現あり 50 (39.7) 72 4 (21.1) 5 有害事象の発現なし 76 (60.3) 15 (78.9)

合計 126 (100.0) 72 19 (100.0) 5 JNS001-JPN-03試験及び JNS001-JPN-04試験の集計

表 2.7.4.2-21. 増量方法の違いによる副作用の発現率9 mg/日増量時 18 mg/日増量時

項目例数（%）件数例数（%）件数

副作用の発現あり 30 (23.8) 39 2 (10.5) 3 副作用の発現なし 96 (76.2) 17 (89.5)

合計 126 (100.0) 39 19 (100.0) 3 JNS001-JPN-03試験及び JNS001-JPN-04試験の集計

更に，体重あたりの増量方法の違いにより，増量後の有害事象や副作用の発現に影響を与えるかどうかについて検討するため，国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）及び国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）において，同意取得時の体重別で分類集計した増量後 1週間以内の有害事象及び副作用の発現率をそれぞれ表 2.7.4.2-22及び表 2.7.4.2-23に示す。

JNS001-JPN-03試験及び JNS001-JPN-04試験の安全性解析対象集団において，1日用量として 9 mgの増量が行われた例数（のべ例数）及び 18 mgの増量が行われた例数は，20～<30 kgではそれぞれ 47例及び 1例，30～<40 kgでは 51例及び 11例，40～<50 kgでは 17例及び 6例，50 kg～では 6例及び 1例であり，いずれの体重分類でも 9 mg/日の増量が行われたケースの方が多かった。また，10～<20 kgの体重分類では，9 mg/日の増量が行われたケースはあったが，18 mg/日の増量が行われたケースはなかった。

各体重分類における 9 mg/日増量時と 18 mg/日増量時の有害事象の発現率を見ると，30～<40 kgでは 9 mg/日増量時と 18 mg/日増量時における有害事象の発現率はそれぞれ 39.2%（20/51例），27.3%（3/11例）であった。40～<50 kgでは，9 mg/日増量時と 18 mg/日増量時における有害事象の発現率はそれぞれ 29.4%（5/17例），16.7%（1/6例）であった。20～<30 kgでは，9 mg/日の増量が行われた 47例中 21例（44.7%）に有害事象が発現したが，18 mg/日の増量が行われた 1例において有害事象は発現しなかった。50 kg～では，9 mg/日の増量が行われた 6例中 1例（16.7%）に有害事象が発現したが，18 mg/日の増量が行われた 1例において有害事象は発現しなかった。

各体重分類における 9 mg/日増量時と 18 mg/日増量時の副作用の発現率を見ると，30～<40 kgでは 9 mg/日増量時と 18 mg/日増量時における副作用の発現率はそれぞれ 25.5%（13/51例），9.1%（1/11例）であった。40～<50 kgでは，9 mg/日増量時と 18 mg/日増量時における副作用の発現率はそれぞれ 17.6%（3/17例），16.7%（1/6例）であった。20～<30 kgでは，9 mg/日の増量

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


81

が行われた 47例中 11例（23.4%）に副作用が発現したが，18 mg/日の増量が行われた 1例において副作用は発現しなかった。50 kg～では，9 mg/日の増量が行われた 6例中 1例（16.7%）に副作用が発現したが，18 mg/日の増量が行われた 1例において副作用は発現しなかった。

18 mgの増量が行われた例数は，10～<20 kgでは 1例もなく，20～<30 kg及び 50 kg～では 1例であり，いずれの体重分類でも少数例であった。30～<40 kg及び 40～<50 kgでは 18 mgの増量が行われた例数は 11例及び 6例と少なかったが，18 mg/日増量時の方が 9 mg/日増量時に比べ有害事象や副作用の発現率は低かった。

体重あたりでみても 18 mg/日増量時の安全性に問題はなく，9 mg/日増量及び 18 mg/日増量のいずれの方法においても臨床的に問題はないものと考えられた。

表 2.7.4.2-22. 体重あたりの増量方法の違いによる有害事象の発現率9 mg/日増量時 18 mg/日増量時

体重分類項目例数（%）件数例数（%）件数

有害事象の発現あり 3 (60.0) 6 0 有害事象の発現なし 2 (40.0) 0 10～<20 kg

合計 5 (100.0) 6 0 有害事象の発現あり 21 (44.7) 33 0 有害事象の発現なし 26 (55.3) 1 (100.0) 20～<30 kg

合計 47 (100.0) 33 1 (100.0) 有害事象の発現あり 20 (39.2) 27 3 (27.3) 4 有害事象の発現なし 31 (60.8) 8 (72.7) 30～<40 kg

合計 51 (100.0) 27 11 (100.0) 4 有害事象の発現あり 5 (29.4) 5 1 (16.7) 1 有害事象の発現なし 12 (70.6) 5 (83.3) 40～<50 kg

合計 17 (100.0) 5 6 (100.0) 1 有害事象の発現あり 1 (16.7) 1 0 有害事象の発現なし 5 (83.3) 1 (100.0) 50 kg～

合計 6 (100.0) 1 1 (100.0) 有害事象の発現あり 50 (39.7) 72 4 (21.1) 5 有害事象の発現なし 76 (60.3) 15 (78.9) 計

合計 126 (100.0) 72 19 (100.0) 5 JNS001-JPN-03試験及び JNS001-JPN-04試験の集計各試験の同意取得時の体重により分類

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


82

表 2.7.4.2-23. 体重あたりの増量方法の違いによる副作用の発現率9 mg/日増量時 18 mg/日増量時

体重分類項目例数（%）件数例数（%）件数

副作用の発現あり 2 (40.0) 5 0 副作用の発現なし 3 (60.0) 0 10～<20 kg

合計 5 (100.0) 5 0 副作用の発現あり 11 (23.4) 16 0 副作用の発現なし 36 (76.6) 1 (100.0) 20～<30 kg

合計 47 (100.0) 16 1 (100.0) 副作用の発現あり 13 (25.5) 14 1 (9.1) 2 副作用の発現なし 38 (74.5) 10 (90.9) 30～<40 kg

合計 51 (100.0) 14 11 (100.0) 2 副作用の発現あり 3 (17.6) 3 1 (16.7) 1 副作用の発現なし 14 (82.4) 5 (83.3) 40～<50 kg

合計 17 (100.0) 3 6 (100.0) 1 副作用の発現あり 1 (16.7) 1 0 副作用の発現なし 5 (83.3) 1 (100.0) 50 kg～

合計 6 (100.0) 1 1 (100.0) 副作用の発現あり 30 (23.8) 39 2 (10.5) 3 副作用の発現なし 96 (76.2) 17 (89.5) 計

合計 126 (100.0) 39 19 (100.0) 3 JNS001-JPN-03試験及び JNS001-JPN-04試験の集計各試験の同意取得時の体重により分類

（9）長期間の服薬中断・休薬後の有害事象休薬後の再開時における高用量の投与の安全性について検討するため，JNS001-JPN-03試験

の二重盲検期におけるプラセボ投与群 39例のうち，JNS001-JPN-04試験に移行した 37例における次回来院（30±10日）までの期間における有害事象及び副作用の発現状況を表 2.7.4.2-24及び付録表 2.7.4.7-92～表 2.7.4.7-102に示す。また，JNS001-JPN-03試験又は JNS001-JPN-04試験において連続 7日以上未服薬後に JNS001の投与を再開したときの有害事象の発現状況を表 2.7.4.2-25及び付録表 2.7.4.7-103～表 2.7.4.7-104に示す。

移行時用量 18 mg/日，36 mg/日及び 45 mg/日の有害事象及び副作用発現率が低く，有害事象及び副作用が用量依存的に増加してはいないが，移行時用量 54 mg/日における有害事象及び副作用の発現率は他の用量に比べ最も高かった。54 mg/日移行時で認められた有害事象は，食欲不振 3例，悪心 2例，鼻咽頭炎，初期不眠症，早朝覚醒，睡眠障害，近視，嘔吐，アトピー性皮膚炎，発熱が各 1例であった。これらの有害事象により治験薬の投与中止に至ることはなかった。

連続 7日以上未服薬後に JNS001の投与を再開したときの有害事象については，有害事象発現例数が少なく，特記すべき事項はなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


83

表 2.7.4.2-24.移行症例における移行時用量別の有害事象及び副作用の発現率有害事象副作用

ありなしありなしJNS001-JPN-03試験

→JNS001-JPN-04試験への移行時の用量（例数）例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)

プラセボ投与群 → 18 mg/日 (8例) 4 (50.0) 4 (50.0) 1 (12.5) 7 (87.5) プラセボ投与群 → 27 mg/日 (11例) 8 (72.7) 3 (27.3) 5 (45.5) 6 (54.5) プラセボ投与群 → 36 mg/日 (7例) 4 (57.1) 3 (42.9) 2 (28.6) 5 (71.4) プラセボ投与群 → 45 mg/日 (5例) 2 (40.0) 3 (60.0) 1 (20.0) 4 (80.0) プラセボ投与群 → 54 mg/日 (6例) 5 (83.3) 1 (16.7) 4 (66.7) 2 (33.3)

合計 23 (62.2) 14 (37.8) 13 (35.1) 24 (64.9)

表 2.7.4.2-25. JNS001-JPN-03試験又は JNS001-JPN-04試験の連続 7日以上未服薬後のJNS001投与再開時における有害事象の発現率

有害事象ありなし再開後の用量（例数）

例数 (%) 例数 (%) 連続 7日以上未服薬 → 18 mg/日（13例） 2 (15.4) 11 (84.6) 連続 7日以上未服薬 → 27 mg/日（10例） 2 (20.0) 8 (80.0) 連続 7日以上未服薬 → 36 mg/日（9例） 2 (22.2) 7 (77.8) 連続 7日以上未服薬 → 45 mg/日（2例） 0 2 (100.0) 連続 7日以上未服薬 → 54 mg/日（1例） 0 1 (100.0)

合計 6 (17.1) 29 (82.9)

（10）健康成人男性を対象とした臨床薬理試験（JNS001-JPN-01試験）の有害事象単回投与 8例（JNS001投与群 6例，プラセボ投与群 2例），反復投与 8例（JNS001投与群 6

例，プラセボ投与群 2例）において，それぞれ 2例（計 4例）に有害事象が発現した。単回投与では，JNS001投与群で 1例に尿中ブドウ糖陽性が，プラセボ投与群で 1例に尿中ブドウ糖陽性が発現した。反復投与では，JNS001群で 1例に尿中ブドウ糖陽性，1例に白血球数減少が発現した。発現した有害事象は，いずれも程度は軽度であり，治験薬との因果関係は可能性小と判定された。いずれの事象も治験終了後の追跡検査で回復が確認された。

2.7.4.2.1.2 死亡

国内臨床試験及び海外臨床試験において，死亡例は報告されていない。

2.7.4.2.1.3 その他の重篤な有害事象

（1）国内臨床試験国内臨床試験において報告されたその他の重篤な有害事象を表 2.7.4.2-26に示す。

国内臨床試験では，2例（3件）のその他の重篤な有害事象が報告された。そのうち，国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）の 1例において，重篤な有害事象として上気道の炎症及び脱水が報告され，国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の 1例において，重篤な有害事象としてマイコプラズマ性肺炎が報告された。国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）では重篤な有害事象は報告されなかった。

国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）に報告された上気道の炎症は JNS001 36 mg/日服薬時に発現し，服薬期間を満了した後，脱水が発現した。いずれの有害事象も治験薬との因果関係は関連なしと判定された。脱水症状は回復し，上気道の炎症は微熱となり症状も安定しているため軽快と判断され追跡調査を終了した（2.7.6.11項参照）。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


84

国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）に報告されたマイコプラズマ性肺炎は JNS001 36 mg/日服薬時に発現した。治験薬との因果関係は関連なしと判定された。マイコプラズマ性肺炎により治験薬の投与は一時的に中断されたが，回復後，事象発現前と同用量にて投与を再開した（2.7.6.17項参照）。

表 2.7.4.2-26. 国内臨床試験におけるその他の重篤な有害事象

（2）海外臨床試験海外臨床試験において報告されたその他の重篤な有害事象を表 2.7.4.2-27に示す。

海外臨床試験 6試験のうち，その他の重篤な有害事象が報告されたのは海外非対照長期投与試験（C- -012試験）のみであり，他の 5試験ではその他の重篤な有害事象は報告されなかった。このため，MPH普通錠投与群及びプラセボ投与群では重篤な有害事象は報告されていない。JNS001の長期投与中に 10例の患児が重篤な有害事象を発現した。すべての重篤な有害事象について治験薬との因果関係は否定された（2.7.6.19項参照）。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


85

表 2.7.4.2-27. 海外臨床試験におけるその他の重篤な有害事象

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


86

2.7.4.2.1.4 その他の重要な有害事象

（1）治験薬の投与中止に至った有害事象


国内臨床試験において報告された治験薬の投与中止に至った有害事象を表 2.7.4.2-28に示す。また，国内臨床試験において報告された JNS001服薬後に治験薬の投与中止に至った有害事象を症例ごとに表 2.7.4.2-29及び表 2.7.4.2-30に示す。

国内臨床試験において，治験薬（JNS001）の投与中止に至った有害事象は，216例中 8例（3.7%）に報告された。そのうち，国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）において，治験薬の投与中止に至った有害事象として，1例にチックが報告され，国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04 試験）において，治験薬の投与中止に至った有害事象として，チック（3 例），食欲不振（2例），初期不眠症（1例），自律神経失調（1例），頭痛及び心電図 QT補正間隔延長（1例）が報告された。国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）では治験薬の投与中止に至った有害事象は報告されなかった。

なお，国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）では，1例において，Wash-in期前（Wash-in期治験薬投与前々日）に鼻咽頭炎が発現し治験を中止した。

表 2.7.4.2-28. 国内臨床試験における治験薬の投与中止に至った有害事象

表 2.7.4.2-29. 症例ごとの投与中止に至った有害事象（JNS001-JPN-03試験）被験者識別コード

性別

年齢(歳) 有害事象名程度

発現日(服薬経過日数 )a

発現時用量(mg)

転帰日(持続期間)b 転帰因果関係

最終投与日(投与期間)c

- 男 8 チック軽度 20 / /( 4) 18 20 / /

(16) 回復ほぼ確実 20 / / ( 5)

有害事象名：MedDRA/J Ver. 8.1の PTを適用 a：服薬経過日数=（発現日）－（投与開始日） b：持続期間=（転帰日）－（発現日）＋1 c：投与期間=（最終投与日）－（投与開始日）＋1；投与開始から最終投与日までの日数

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

1*



87

表 2.7.4.2-30. 症例ごとの投与中止に至った有害事象（JNS001-JPN-04試験）被験者識別コード

中止時期

性別

年齢(歳) 有害事象名程度

発現日(服薬経過日数 )a

発現時用量(mg)

転帰日(持続期間)b 転帰

因果関係

最終投与日(投与期間)c

- 試験期Ⅰ 男 9 チック軽度

20 / /(132) 18 20 / /

(127) 回復可能性小 20 / / (133)

初期不眠症軽度20 / /

(56) 36 20 / / (245) 回復可能性大

- 試験期Ⅰ 男 10

食欲不振軽度20 / /

(182) 36 20 / / (119) 回復可能性大

20 / / (280)

- 試験期Ⅱ 男 9 心電図 QT補正

間隔延長軽度20 / /

(517) 27 20 / / (106) 回復可能性大 20 / /

(552)


20 / /(47) 45 20 / /

(135) 回復ほぼ確実 20 / / (182)

- 試験期Ⅰ 男 12 自律神経失

調軽度20 / /

(77) 36 20 / / (48) 回復可能性小 20 / /

(120)

頭痛軽度20 / /

(126) 27 20 / / (24) 回復ほぼ確実

- 試験期Ⅰ 男 10

食欲不振軽度20 / /

(126) 27 20 / / (24) 回復ほぼ確実

20 / / (139)


20 / /(137) 36 20 / /

(209) 軽快 d 可能性大 20 / / (182)

有害事象名：MedDRA/J Ver. 8.1の PTを適用年齢：JNS001-JPN-04試験の同意取得時の年齢 a：服薬経過日数=（発現日）－（JNS001-JPN-04試験の治験薬の投与開始日） b：持続期間=（転帰日）－（発現日）＋1 c：投与期間=（最終投与日）－（JNS001-JPN-04試験の治験薬の投与開始日）＋1 d：治験中止後チックは軽快と判断され，治験担当医師はリタリン®による治療を再開した。その後，チックが間欠的に続いていたが，リスク・ベネフィットを考慮し，リタリン ®の投与を継続したため，チックはメチルフェニデートの影響と判断し，追跡調査は不要と判断した。


海外臨床試験において報告された治験薬の投与中止に至った有害事象を表 2.7.4.2-31に示す。また，症例ごとの治験薬の投与中止に至った有害事象を表 2.7.4.2-32～表 2.7.4.2-34に示す。

海外臨床試験において，治験薬（JNS001）の投与中止に至った有害事象は，808例中 34例（4.2%）に報告された。個々の有害事象をみると，チックの発現率が 1.1%（9/808例）で最も高かった。なお，JNS001投与群の投与中止に至った有害事象の発現率が，MPH普通錠群及びプラセボ投与群と比べ高いのは，非対照試験（C- -007試験）及び非対照長期投与試験（C- -012試験）では，MPH普通錠及びプラセボは投与されておらず，JNS001と曝露量が異なっていることを考慮する必要がある。

比較対照試験である C- -005試験では，中止に至った有害事象が 3例に 3件発現した。その内訳は，JNS001投与群で抑うつ気分 1例 1件，MPH普通錠投与群で感情的苦悩 1例 1件，プラセボ投与群でチック 1例 1件であった。いずれも高度又は中等度であったが，転帰は回復となった。

非対照試験である C- -007試験では，1例が有害事象（チック）のために治験を中止した。この被験患児は，18 mg/日投与開始 6時間後に中等度のチックが発現したため，治験を中止した。チックは 4～5時間後に消失した。

非対照長期投与試験（C- -012試験）では，32例が有害事象のために治験薬の投与中止に至った。これらの被験患児の JNS001中止時用量の内訳は，18 mg/日が 10例，36 mg/日が 12例，54 mg/日が 9例，不明が 1例であった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


A*

1*

2*

3*

4*

5*

6*

7*


88

表 2.7.4.2-31. 海外臨床試験における治験薬の投与中止に至った有害事象

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


89

表 2.7.4.2-32. 症例ごとの投与中止に至った有害事象（C- -005試験）スクリーニング No.

(ID)e

性別年齢(歳) 有害事象名

程度･頻度

発現日(発現までの日数)a

発現時･中止時の投与群

消失日(持続期間)b

転帰因果関係最終投与日(投与期間)c

治験の中止日

(治験日数)d

19237 (3489) 男 10 感情的苦悩高度･

継続 19 / /

(2) MPH普通錠･MPH普通錠

19 / /(3) 回復可能性大 19 / /

(13) 19 / /

(15)

79019 (3416) 男 9 チック中等度･

断続的 19 / /

(1) プラセボ･プラセボ

19 / /(2) 回復可能性大 19 / /

(2) 19 / /

(6)

159029 (1454) 男 9 抑うつ気分中等度･

断続的 19 / /

(11) JNS001･ JNS001

19 / /(1) 回復可能性小 ― 19 / /

(20)

有害事象名：MedDRA/J Ver. 8.1の PTを適用 a：発現までの日数=（発現日）－（投与開始日）＋1 b：持続期間=（消失日）－（発現日）＋1 c：投与期間=（最終投与日）－（投与開始日）＋1；投与開始から最終投与日までの日数 d：治験日数=（治験終了日）－（ランダム化が行われた日）＋1 e：被験患児のランダム化 No.


性別年齢(歳) 有害事象名

程度･頻度

発現日(発現までの日数)a

発現時用量･回復時用量

消失日(持続期間)b

転帰因果関係最終投与日(投与期間)c

治験の中止日

(治験日数)d

159003 男 6 チック中等度･断続的

19 / / (2)

18mg･投与中止後

19 / /(1) 回復可能性大 19 / /

(1) 19 / /

(32)

有害事象名：MedDRA/J Ver. 8.1の PTを適用 a：発現までの日数=（発現日）－（登録日） b：持続期間=（消失日）－（発現日）＋1 c：投与期間=（最終投与日）－（登録日）；投与開始から最終投与日までの日数 d：治験日数=（治験終了日）－（登録日）＋1


性別

登録日年齢（歳）

組入れ日開始時用量

有害事象名程度発現日

(投与日数)a中止時用量

消失日(持続期間)b 転帰

19012 男 11 19 / / 36 mg 不眠症中等度 19 / /(31) 36 mg 19 / /

(84) 回復

19179 男 9 19 / / 54 mg 強迫行為中等度 19 / / (104) 54 mg 19 / /

(58) 回復

19181 男 9 19 / / 36 mg チック軽度 19 / /(4) 18 mg NA 中止時

継続

19192 男 12 19 / / 54 mg 恐怖高度 19 / / (168) 54 mg 19 / /

(14) 回復

食欲不振中等度不明 19 / / (NA) 回復

19216 男 11 19 / / 18 mg 不眠症中等度 19 / /

(56)

18 mg NA 中止時

継続

19217 男 7 19 / / 36 mg 幻聴中等度 19 / / (164) 36 mg NA 中止時

継続

19219 男 10 19 / / 36 mg チック高度 19 / /(9) 36 mg NA 中止時

継続

19221 男 8 19 / / 36 mg 精神運動亢進中等度 19 / /(84) 18 mg 19 / /

(1) 回復

食欲不振軽度 19 / /(-18) NA 中止時

継続 19227 男 11 19 / / 36 mg 不眠症軽度 19 / /

(-18)

18 mg NA 中止時

継続有害事象名：MedDRA/J Ver. 8.1の PTを適用 a：投与日数=（発現日）－（投与開始日）＋1 b：持続期間=（消失日）－（発現日）＋1

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


A*


90

表 2.7.4.2-34. 症例ごとの投与中止に至った有害事象（C- -012試験）（続き）スクリーニング No.

性別

登録日年齢（歳）

組入れ日開始時用量

有害事象名程度発現日

(投与日数)a中止時用量

消失日(持続期間)b 転帰

食欲不振中等度 19 / /(33)

19 / / (12) 回復

29022 女 11 19 / / 18 mg 注意力障害中等度 19 / /

(33)

18 mg 19 / /

(12) 回復

29049 男 6 19 / / 18 mg 不眠症高度 19 / /(54) 18 mg NA 中止時

継続

29081 男 9 19 / / 18 mg 反抗挑戦性障害中等度 19 / /(5) 18 mg NA 中止時

継続

29095 男 8 19 / / 54 mg チック軽度 19 / /(285) 36 mg 19 / /

(2) 回復

29097 男 7 19 / / 36 mg 睡眠障害中等度 20 / / (426) 54 mg NA 中止時

継続

29119 男 12 19 / / 36 mg 上腹部痛軽度 19 / / (42) 54 mg NA 中止時

継続

39032 男 9 19 / / 18 mg 攻撃性高度 19 / /(0)c NA 19 / /

(30) 回復

79029 男 11 19 / / 54 mg 食欲減退高度 19 / /(60) 54 mg 19 / /

(30) 回復

89033 男 12 19 / / 18 mg 頭痛中等度 19 / /(15) 18 mg 19 / /

(43) 回復

チック中等度 19 / /(247)

19 / / (32) 回復

チック軽度 19 / /(247) NA 中止時

継続

チック中等度 19 / /(247)

19 / / (32) 回復

99002 男 11 19 / / 54 mg

チック軽度 19 / /(247)

54 mg

NA 中止時継続

99006 男 8 19 / / 36 mg 嗜眠軽度 19 / /(35) 54 mg 19 / /

(150) 回復

頭痛軽度 19 / /(204)

20 / / (263) 回復

109017 男 9 19 / / 36 mg 上腹部痛中等度 20 / /

(457)

36 mg 20 / / (9) 回復

体重増加不明 19 / / (178)

19 / / (78) 回復

119012 女 10 19 / / 36 mg 食欲減退中等度 19 / /

(206)

36 mg 19 / / (22) 回復

119014 男 9 19 / / 54 mg チック中等度 19 / /(27) 36 mg NA 中止時

継続

119033 男 6 19 / / 18 mg 食欲減退中等度 19 / / (199) 36 mg 19 / /

(66) 回復

頭痛中等度 19 / /(319) NA 中止時

継続

食欲減退軽度 19 / /(319)

20 / / (190) 回復129014 男 7 19 / / 18 mg

チック中等度 20 / /(448)

54 mg

20 / / (30) 回復

139017 女 12 19 / / 18 mg 攻撃性高度 19 / / (13) 18 mg 19 / /

(2) 回復

159017 男 9 19 / / 54 mg 攻撃性中等度 19 / /(1) 54 mg 19 / /

(42) 回復

159028 男 10 19 / / 36 mg 高血圧軽度 19 / /(133) 36 mg 19 / /

(33) 回復

159033 男 12 19 / / 18 mg 睡眠障害中等度 19 / /(1) 36 mg 19 / /

(156) 回復

159099 男 7 19 / / 18 mg チック軽度 19 / / (6) 36 mg NA 中止時

継続

169003 女 8 19 / / 18 mg チック中等度 19 / (116) 18 mg 19 / /

(23) 回復

169013 男 9 19 / / 54 mg 食欲不振中等度 19 / /(82) 36 mg 19 / /

(12) 回復

有害事象名：MedDRA/J Ver. 8.1の PTを適用 a：投与日数=（発現日）－（投与開始日）＋1 b：持続期間=（消失日）－（発現日）＋1 c：治験薬を未服薬で中止した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


91

2.7.4.2.1.5 器官別又は症候群別有害事象の解析

国内外臨床試験の JNS001投与群において認められた有害事象に関して，器官別大分類（SOC）別の発現率の一覧を表 2.7.4.2-35に示す。

すべての試験又は統合の集計結果において発現率の高い（発現率 5%以上）器官別大分類は，「感染症および寄生虫症」，「神経系障害」，「呼吸器，胸郭および縦隔障害」及び「胃腸障害」であった。これらは，「感染症および寄生虫症」は鼻咽頭炎又はインフルエンザ，「神経系障害」は頭痛，「呼吸器，胸郭および縦隔障害」は咳嗽又は上気道の炎症，及び「胃腸障害」は腹痛，上腹部痛，嘔吐，下痢又は悪心の有害事象の発現率が高いことと関連していた。これらのうち「感染症および寄生虫症」及び「呼吸器，胸郭および縦隔障害」は治験薬の因果関係が否定されているものが多かった。

「精神障害」は，海外比較対照 3試験統合を除いて，すべての試験又は統合の集計結果において発現率が高かった。これらは初期不眠症及び不眠症の有害事象の発現率が高いことと関連していた。

国内臨床試験では，「代謝および栄養障害」及び「臨床検査」の発現率が海外臨床試験よりも高かった。これらは個々の有害事象で食欲不振又は食欲減退及び体重減少の発現率が国内臨床試験の方が高かったことに関連していた。

「眼障害」，「筋骨格系および結合組織障害」，「全身障害および投与局所様態」及び「傷害，中毒および処置合併症」は，国内外とも比較対照試験と比べ，長期投与試験の発現率が高かった。これらの個々の有害事象は治験薬の因果関係が否定されているものがほとんどであった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


92

表 2.7.4.2-35. 国内外臨床試験の器官別大分類（SOC）別の有害事象

2.7.4.2.2 個別有害事象の文章による説明

「2.7.4.2.1.2 死亡」，「2.7.4.2.1.3 その他の重篤な有害事象」及び「2.7.4.2.1.4 その他の重要な有害事象」に関する詳細記載は，各試験の治験総括報告書に記述した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


93

2.7.4.3 臨床検査値の評価


1）国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）JNS001-JPN-03試験では，Wash-in期の検査値と用量調整期，二重盲検期の検査値を比較して異常変動の有無を判定した。

用量調整期に移行した 92例中 20例（21.7%）において，臨床検査値が異常変動であると判定され，有害事象と報告された。JNS001の服薬前のWash-in期の有害事象として報告された 1例を除いた，用量調整期以降に発現した有害事象に関連した臨床検査値を表 2.7.4.3-1に示す。

異常変動ありと判定された有害事象は，血中アミラーゼ増加 4例（4.3%），尿中蛋白陽性 3例（3.3%），尿中ケトン体陽性 3例（3.3%），白血球数減少 2例（2.2%），アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 1例（1.1%），アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 1例（1.1%），血中クレアチンホスホキナーゼ増加 1例（1.1%），高アルカリホスファターゼ血症 1例（1.1%），血中トリグリセリド増加 1例（1.1%），血中尿素増加 1例（1.1%），白血球百分率数異常 1例（1.1%），尿中血陽性 1例（1.1%），リンパ球数減少 1例（1.1%），リンパ球数増加 1例（1.1%），好中球数減少 1例（1.1%）及び好中球数増加 1例（1.1%）であった。発現率はいずれも 5%以下と低頻度であった。治験薬との因果関係は，関連なしが 7例 9件，多分なしが 6例 7件，可能性小が 7例 8件であった。なお，JNS001の服薬前のWash-in期に，血中アミラーゼ増加1例が報告されている。

いずれの有害事象も重篤ではなく，治験中止に至った有害事象もなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


94

表 2.7.4.3-1. JNS001-JPN-03試験における有害事象に関連した臨床検査値有害事象名被験者

識別コード

二重盲検期 a

因果関係程度発現時期 b

(日)

発現時用量 (mg)

検査項目 Visit 1c Visit 4 Visit 6/ 中止時

中止時 (追加)

追跡 1 追跡 2

尿中ケトン体陽性

- P 関連なし不明 21 18 尿中ケトン体 - + H - ― ― ―

尿中蛋白陽性多分なし不明 27 36 尿蛋白定性 - - + H ― - ― 尿中ケトン体陽性

- J 多分なし不明 15 27 尿中ケトン体 - + H ± H ― - ―

リンパ球数増加関連なし不明 14 27 リンパ球 e 41.5 53.6 H 39 ― ― ― 血中アミラーゼ増加

- J 関連なし不明 14 27 血清アミラー

ゼ f 158 253 H 147 ― ― ―

血中アミラーゼ増加

- ― 多分なし不明 16 27 血清アミラーゼ f

161 199 H 205 H ― ― ―

尿中血陽性 - P 多分なし不明 27 27 潜血反応（尿）

- - ± H ― - ―

血中尿素増加 - J 可能性小不明 48 18 尿素窒素 g 17 17 25 H ― ― ― アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加

可能性小不明 37 27 AST (GOT) h 27 26 44 H ― 29 ―

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加

可能性小不明 37 27 ALT (GPT) i 11 11 39 H ― 9 ―

血中トリグリセリド増加

- P

多分なし不明 37 27 中性脂肪 j 105 50 189 H ― 47 ―


- P 関連なし不明 37 27 血清アミラーゼ f

128 135 236 H ― ― ―

白血球数減少 - J 可能性小

不明 13 27 白血球数 k 5000 3000 L 3700 L ― 3600 L 5600

白血球数減少 - J 可能性小不明 31 36 白血球数 k 7100 5000 3600 L ― 3800 L ― 高アルカリホスファターゼ血症

- J 関連なし軽度 13 27 ALPl 994 10260 H 2755 H 5666 H 1093 ―

好中球数減少 - P 可能性小不明 48 18 好中球 m 65 42.9 30.6 L ― 48 ― 尿中蛋白陽性 - P 関連なし不明 32 18 尿蛋白定性 - - + H ― - ― 血中クレアチンホスホキナーゼ増加

- J 可能性小不明 19 27d CKn 141 300 H 165 ― 195 ―

尿中蛋白陽性 - J 多分なし不明 13 27 尿蛋白定性 - ± H ++ H ― ++ H ― 尿中ケトン体陽性

- P 多分なし不明 23 27 尿中ケトン体 - ++ H - ― ― ―

好中球数増加関連なし不明 13 36 好中球 m 45.7 86.5 H 61 ― ― ― リンパ球数減少

- J 関連なし不明 13 36 リンパ球 e 47.1 8 L 33.5 ― ― ―


- P 可能性小不明 34 36 血清アミラーゼ f

122 106 537 H ― 115 ―

好中球 m 57 90.5 H 53.9 ― ― ― リンパ球 e 37 8 L 38.6 ― ― ―

白血球百分率数異常

- J 関連なし不明 13 27

単球 o 4 1 L 3.6 ― ― ― 有害事象名：MedDRA/J Ver. 8.1の PTを適用 a：二重盲検期用治験薬の服薬状況を示す。Jは JNS001，Pはプラセボ，－は二重盲検期用治験薬未服薬を表す。 b：服薬経過日数 c：Wash-in期同意取得日又は Visit 1 d：発現日には服薬していない。発現日前の投与終了日の服薬用量を記載した。 e：基準値: 18 – 49，単位: % f：基準値: 55 – 175，単位: IU/L/37℃ g：基準値: 9 – 20，単位: mg/dL h：基準値: 15 – 35，単位: IU/L/37℃ i：基準値: 3 – 21，単位: IU/L/37℃ j：基準値: 30 – 149，単位: mg/dL k：基準値: 4000 – 15000，単位: /mm3 l：基準値: 435 – 1231，単位: IU/L/37℃ m：基準値: 40 – 75，単位: % n：基準値: 60 – 270，単位: IU/L/37℃ o：基準値: 2 – 10，単位: %

2）国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）JNS001-JPN-02試験では，スクリーニング期の検査値と Visit 4の検査値を比較し，異常変動の有無を判定した。

25例中 2例（8.0%）において，臨床検査値が異常変動であると判定され有害事象と報告された。有害事象に関連した臨床検査値を表 2.7.4.3-2に示す。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

1*

2*

3*

4*

5*

6*7*

8*

9*

10*11*

12*13*14*

15*16*

17*

18*

19*



95

尿検査の尿蛋白（定性）において，2例 2件の異常変動が認められ，有害事象（尿中蛋白陽性）として取り扱った。治験薬との因果関係は，多分なしが 1例，可能性小が 1例であった。


表 2.7.4.3-2. JNS001-JPN-02試験における有害事象に関連した臨床検査値有害事象名被験者

識別コード

因果関係程度発現時期 a

(日)

発現時用量 (mg)

検査項目スクリーニング期

Visit 4/ 中止時

追跡 1

尿中蛋白陽性 - 多分なし不明 19 27 尿蛋白定性 - ++ H - 尿中蛋白陽性 - 可能性小不明 18 36 尿蛋白定性 - ++ H - 有害事象名：MedDRA/J Ver. 8.1の PTを適用 a：服薬経過日数

3）国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）治験責任医師又は治験分担医師は，服薬開始前（ただし，JNS001-JPN-03試験からの移行例の場合は JNS001-JPN-03試験のWash-in期）の検査値と比較して，異常変動の有無を判定した。また，服薬開始 13ヵ月目以降（試験期Ⅱ移行後）では，6ヵ月ごと（服薬開始 18，24ヵ月）又は終了時/中止時（可能な限り）に前回判定（服薬開始 18ヵ月後の場合は 12ヵ月）以後の異常変動の有無を判定し，異常変動ありと判定した場合は有害事象として取り扱った。（前回判定の前から，程度・状態が変わらず継続している場合には，異常変動なしとして取り扱った。ただし，前回判定後に悪化が認められている場合や一度回復していて再度発現している場合には，異常変動ありとして取り扱い，新たな有害事象として症例報告書に記載した。）

99例中 26例（26.3%）において，臨床検査値で異常変動ありと判定され，有害事象と報告された。有害事象に関連した臨床検査値を表 2.7.4.3-3に示す。

臨床検査値で異常変動ありと判定された有害事象として，尿中蛋白陽性 7例（7.1%）7件，血中クレアチンホスホキナーゼ増加 5例（5.1%）5件，好酸球数増加 4例（4.0%）6件，尿中ケトン体陽性 4例（4.0%）4件，尿中血陽性，好中球数減少各 2例（2.0%）3件，血中アミラーゼ増加，肝機能検査値異常，白血球数減少各 2例（2.0%）2件，血中ブドウ糖増加，血中尿酸増加，尿中ケトン体，脂肪肝，血中トリグリセリド増加及び上気道の炎症（同時期に認められた白血球数，好中球及びリンパ球の異常変動を含む）各 1例（1.0%）1件が認められた。


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

1*2*


JNS001


96

表 2.7.4.3-3. JNS001-JPN-04試験における有害事象に関連した臨床検査値発現時期試験期Ⅰ 試験期Ⅱ 有害事象名被験者

識別コード

先行試験因果関係程度試験期

(日)a

発現時用量

(mg)

検査項目 0M 1M 2M 3M 4M 5M 6M 7M 8M 9M 11M 12M 18M 18 M –

24Mb24M

追跡調査 c

尿中蛋白陽性 - JPN-03 関連なし不明 Ⅰ 55 36 尿蛋白定性 - - ― +++ H - ― - ― ― ― ― - + H ― ― - 血中クレアチンホスホキナーゼ増加

多分なし不明 Ⅰ 314 27 CKd 147 195 ― 158 ― ― 205 ― ― ― ― 722 H 161 ― 172 ―

尿中ケトン体陽性多分なし不明 Ⅰ 139 18

尿中ケトン体

- JPN-03

多分なし不明 Ⅰ 314 27

尿中ケトン体 - - ― - ― ― + H - ― ― ― + H - ― - ―


JPN-03 多分なし不明 Ⅱ 433 36t 血清アミラーゼ e 161 205 H ― 145 ― ― 184 H ― 128 ― ― 173 199 H ― ― ―

尿中蛋白陽性関連なし不明 Ⅰ 20 27 尿蛋白定性 - ― ± H - ― ― - ― ― ― ― - - ― ± H ― 尿中血陽性

JPN-02 関連なし不明 Ⅰ 20 27 潜血反応（尿） - ― ± H - ― ― - ― ― ― ― - - ― - ―

尿中血陽性多分なし不明 Ⅰ 155 27

尿中血陽性

JPN-03

多分なし不明 Ⅱ 495 27

潜血反応（尿） - ± H ― - ― ― ± H ― ― ― ― - ± H ― ― -

尿中ケトン体陽性 JPN-03 多分なし不明 Ⅰ 344 27 尿中ケトン体 - - ― - ― ― - ― ― ― ― + H ― ― ― - 白血球数減少 JPN-02 可能性小不明 Ⅰ 77 27 白血球数 f 4300 ― ― 3500 L 3900 L ― 8400 ― ― ― ― 6200 4100 ― 4400 ― 血中クレアチンホスホキナーゼ増加

JPN-03 可能性小不明 Ⅰ 279 36 CKd 170 191 ― 139 ― ― 162 ― ― ― 632 H ― ― ― ― 139

好酸球数増加可能性小不明 Ⅱ 502 27 好酸球 g 1.7 0 ― 2.3 ― ― 6.9 ― ― ― ― 2.8 14 H ― ― 11.2 H 尿中蛋白陽性

JPN-03 多分なし不明 Ⅱ 502 27 尿蛋白定性 - - ― - ― ― - ― ― ― ― - ++ H ― ― -

尿中蛋白陽性 JPN-03 多分なし不明 Ⅰ 342 18 尿蛋白定性 - - ― - ― ― - ― ― ― ― ± H ― ― ― - 血中クレアチンホスホキナーゼ増加

JPN-02 可能性小不明 Ⅰ 91 18 CKh 173 H ― ― 231 H 267 H ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― 185 H

Ⅰ ALT (GPT)i 18 15 ― 22 H ― ― 28 H ― ― ― ― 34 H 57 H ― 49 H 53 H 脂肪肝 JPN-03 関連なし軽度Ⅱ

307 18AST (GOT)j 22 22 ― 26 ― ― 25 ― ― ― ― 26 33 Hu ― 31 33 Hu

有害事象名：MedDRA/J Ver. 8.1の PTを適用 M：来院時期（月） a：JNS001-JPN-04試験における治験薬服薬経過日数 b：18M来院時期と 24M来院時期の間の測定値のうち有害事象発現日となった測定値を掲載した。 c：複数回追跡調査を行った場合，最終の調査結果を記載した。 d：基準値: 60 – 270，単位: IU/L/37℃ e：基準値: 55 – 175，単位: IU/L/37℃ f：基準値: 4000 – 15000，単位: /mm3 g：基準値: 0 – 8，単位: % h：基準値: 40 – 150，単位: IU/L/37℃ i：基準値: 3 – 20，単位: IU/L/37℃ j：基準値: 14 – 33，単位: IU/L/37℃ k：基準値: 70 – 109，単位: mg/dL l：基準値: 2.7 – 6.3，単位: mg/dL m：基準値: 30 – 149，単位: mg/dL n：基準値: 40 – 75，単位: % o：基準値: 17 – 39，単位: IU/L/37℃ p：基準値: 4 – 23，単位: IU/L/37℃ q：基準値: 18 – 49，単位: % r：基準値: 15 – 34，単位: IU/L/37℃ s：基準値: 3 – 21，単位: IU/L/37℃ t：発現日には服薬していない。発現日前の投与終了日の服薬用量を記載した。 u：18M以降の基準値は 14 – 32 IU/L/37℃ v：18M以降の基準値は 0 – 6.6%



1*2*

3*

4*

5*

6*7*8*

9*

10*11*

12*

JNS001


97

表 2.7.4.3-3. JNS001-JPN-04試験における有害事象に関連した臨床検査値（続き）発現時期試験期Ⅰ 試験期Ⅱ 有害事象名被験者

識別コード


(日)a

発現時用量

(mg)


24Mb24M

追跡調査 c

尿中ケトン体陽性 JPN-03 多分なし不明 Ⅱ 482 18 尿中ケトン体 - - ― - ― ― - ― ― ― ― - ++ H ― ― ― 血中ブドウ糖増加 JPN-03 多分なし不明 Ⅰ 306 36 血清グルコース k 91 84 ― 103 ― ― 93 ― ― ― ― 142 H 97 ― 83 ― 尿中蛋白陽性 JPN-03 多分なし不明 Ⅰ 61 27t 尿蛋白定性 - - ― ++ H - ― - ― ― ― ― - - ― ± H ― 尿中蛋白陽性 JPN-03 関連なし不明 Ⅱ 503 45 尿蛋白定性 - - ― - ― ― - ― ― ― ― - ± H ― ― ++ H 血中尿酸増加 JPN-03 多分なし不明 Ⅰ 153 54 尿酸 l 5.1 5.6 ― 5.8 ― ― 6.7 H ― ― ― ― 7.1 H 8.3 H ― ― 8.3 H 尿中蛋白陽性多分なし軽度 Ⅰ 146 27 尿蛋白定性 - ++ H ― - ― ― ++ H ― - ― ― - - ― - ― 白血球数減少

JPN-03 多分なし不明 Ⅱ 552 27t 白血球数 f 6700 5200 ― 6800 ― ― 5300 ― ― ― ― 6700 6400 ― 1900 L 6100

血中クレアチンホスホキナーゼ増加

JPN-03 可能性小不明 Ⅰ 181 18 CKd 151 242 ― 133 ― ― 101 379 H ― ― ― ― ― ― ― 154

尿中ケトン体陽性 JPN-03 多分なし不明 Ⅰ 153 18 尿中ケトン体 - - ― - ― ― + H - ― ― ― - - ― - ― 血中トリグリセリド増加

JPN-03 関連なし不明 Ⅱ 391 45 中性脂肪 m 99 122 ― 96 ― ― 138 ― ― ― ― 126 285 H ― ― 81

好中球数減少可能性小不明 Ⅰ 293 54

好中球数減少可能性小不明 Ⅱ 468 54

好中球 n 50 53.6 ― 55 ― ― 45 ― ― ― ― 36.8 L 30 L ― ― 31.9 L

好酸球数増加可能性小不明 Ⅰ 118 54

好酸球数増加

JPN-03

可能性小不明 Ⅱ 468 54

好酸球 g 10 H 9.5 H ― 13.5 H ― ― 19 H ― ― ― ― 11 H 20 H ― ― 8.2 H




13*14*15*16*17*18*

19*

20*21*

22*

JNS001


98

表 2.7.4.3-3. JNS001-JPN-04試験における有害事象に関連した臨床検査値（続き）発現時期試験期Ⅰ 試験期Ⅱ 有害事象名被験者

識別コード


(日)a

発現時用量

(mg)


24Mb24M

追跡調査 c

好中球数減少可能性小不明 Ⅰ 52 54 好中球 n 29.6 L 38 L ― 28 L 28 L 35 L 35.2 L ― ― 38 L ― 38.3 L 32 L ― ― 40.2 好酸球数増加可能性小不明 Ⅰ 52 54

好酸球数増加可能性小不明 Ⅱ 507 54

好酸球 g 11 H 7 ― 13.8 H 18.3 H 13.5 H 8.7 H ― ― 11 H ― 10.2 H 16 H ― ― 11.6 H


JPN-03

可能性小不明 Ⅰ 332 54 血清アミラーゼ e 383 H 108 ― 86 ― ― 86 ― ― 88 ― 552 H 83 ― ― ―

AST (GOT)o 24 24 ― 23 ― ― 54 H 28 ― ― ― 28 25 ― 24 ― 肝機能検査値異常可能性小不明 Ⅰ 136 36ALT (GPT)p 9 8 ― 11 ― ― 57 H 10 ― ― ― 10 14 ― 10 ― 白血球数 f 7800 10600 ― 8200 ― ― 9000 ― ― ― ― 8400 7200 16900 H 6700 ― 好中球 n 45.7 61 ― 70.5 ― ― 64.5 ― ― ― ― 60 49.9 82.4 H 43 ―

上気道の炎症

JPN-03

関連なし軽度 Ⅱ 557 36

リンパ球 q 47.1 33.5 ― 25.5 ― ― 30 ― ― ― ― 36 44.1 13.2 L 47.5 ― 好酸球数増加可能性小不明 Ⅱ 482 36 好酸球 g 9 H 7.3 ― 7 ― ― 4.3 ― ― ― ― 6.2 16 H ― 12.3 H 7 Hv

AST (GOT)r 28 29 ― 28 ― ― 28 ― ― ― ― 28 38 H ― 26 25 肝機能検査値異常JPN-03

多分なし不明 Ⅱ 482 36ALT (GPT)s 13 12 ― 11 ― ― 14 ― ― ― ― 12 33 H ― 9 13

血中クレアチンホスホキナーゼ増加

JPN-03 関連なし不明 Ⅱ 587 27 CKd 130 130 ― 144 ― ― 103 ― ― ― ― 100 105 ― 469 H 125



23*


24*

25*

26*


99

4）国内臨床薬理試験（JNS001-JPN-01試験）単回投与では，JNS001投与群で 1例に尿中ブドウ糖陽性が，プラセボ投与群で 1例に尿中ブ

ドウ糖陽性が認められた。反復投与では，JNS001投与群で 1例に尿中ブドウ糖陽性が，1例に白血球数減少が認められた。発現した有害事象は，いずれも程度は「軽度」，治験薬との因果関係は「可能性小」と判定された。いずれの事象も治験終了後の追跡検査で回復が確認された。

（2）海外臨床試験海外臨床試験では，治験責任医師は，治験中に発現した何らかの基準値逸脱の臨床検査値に関して，それが臨床的に重要なものであると判断した場合，有害事象として報告した。

海外臨床試験 6試験のうち，比較対照試験である C- -025試験では臨床検査測定を実施しなかった。比較対照試験である C- -003試験の治験終了時の臨床検査データは誤って収集しなかった。非対照試験である C- -007試験では C- -005試験に移行しない被験患児のみ治験終了時（20又は 21日目）に実施した。

C- -003試験，C- -005試験，C- -007試験及び C- -033試験の 4試験では，基準値範囲外の臨床検査値が臨床的に重要ではなく，有害事象として報告されなかった。

C- -012試験では，432例中 6例（1.4%）において，基準値範囲外の臨床検査値が臨床的に重要であると判断され，有害事象と報告された。有害事象に関連した臨床検査値を表 2.7.4.3-4に示す。発現時期に特定の傾向は認められなかった。

いずれの有害事象も重篤と判定されず，治験中止に至ったものはなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


A*

A*

A*


100

表 2.7.4.3-4. C- -012試験における有害事象に関連した臨床検査値前 6ヵ月後 b 試験期Ⅰ終 b 治験終了時 b有害事象名スクリ

ーニング No.

因果関係程度発現時期 a

(日)

発現時用量(mg)

検査項目(日)c (日) c (日) c (日) c (日) c (日) c (日) c

蛋白尿 19173 関連なし軽度 180 54 尿蛋白定性

- (-25)

++ H(180)

++ H(212)

- (369)

― 微量(740)

―

起立性蛋白尿症

19188 可能性小軽度 346 18 尿蛋白定性

- (-52)

+ H (186)

― 微量 (293)

+++ H (347)

++ H(701)

―

好中球減少症

19199 可能性大軽度 399 36 好中球 d 42.4(-30)

33.8 L(183)

― 35.8 L (400)

― 33.5 L(491)

33.0 L(708)

-GTP e 13 (-36)

11 (174)

― 14 (377)

― 26 H(664)

―

AST (GOT) f

40 (-36)

36 (174)

― 31 (377)

― 53 H(664)

―

肝酵素上昇 29108 可能性小軽度 664 54

ALT (GPT) g

44 H(-36)

21 (174)

― 22 (377)

― 51 H(664)

―

血中クレアチニン増加

29115 可能性小軽度 660 36 クレアチニン h

0.6 (-35)

0.6 (193)

― 0.5 (375)

― 1.2 H(662)

―

尿中蛋白陽性

関連なし中等度 357 54 尿蛋白定性

- (-32)

- (167)

― ++ H (356)

微量 (384)

- (642)

―

尿中ブドウ糖陽性

89035

関連なし中等度 384 54 尿糖定性 - (-32)

- (167)

― - (356)

+++ H (384)

++ H(642)

―

有害事象名：MedDRA/J Ver. 8.1の PTを適用前：スクリーニング，試験期Ⅰ終：試験期Ⅰ終了時 a：発現日－投与開始日＋1 b：治験実施計画書に規定されている評価日（6ヵ月ごと，試験期Ⅰ終了時，治験終了時）で分類した。実際の来院日とは異なることもある。 c：採血日－登録日 d：基準値: 40.5 – 75.0，単位: % e：基準値: 0.0 – 24，単位: U/L f：基準値: 10 – 40，単位: U/L g：基準値: 6 – 43，単位: U/L h：基準値: 0.3 – 0.9，単位: mg/dL

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


101

2.7.4.4 バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目

（1）バイタルサイン（血圧及び脈拍数）


MPHの血圧及び脈拍数に対する作用は既知であるが，国内臨床試験では以下の 2例を除き臨床上重要な変動は認められなかった。

a) 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）血圧及び脈拍数は Visit 2の検査値と比較して，異常変動の有無を判定した。血圧の異常変動は

1例に認められ，脈拍数の異常変動は 2例に認められた。脈拍数に認められた異常変動 2例のうち 1例は，JNS001服薬前のWash-in期に有害事象として報告された。JNS001服薬後，以下の 1例を除きすべての被験患児の血圧及び脈拍数において臨床上重要な変化は認められなかった。

男性患児 11歳（被験者識別コード - ）で，用量調整期 JNS001 27 mg/日服薬期間中に血圧変動が，また用量調整期 JNS001 45 mg/日服薬期間中に脈拍異常が認められたが，いずれも軽度で，処置を施すことなく回復した。治験薬との因果関係は血圧変動が可能性大，脈拍異常が可能性小と判定された。

b) 国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）血圧及び脈拍数では試験期開始時（0日目）と比較し，異常変動の有無を判定した。JNS001服薬後，以下の 1例を除きすべての被験患児の血圧及び脈拍数において臨床上重要な変化は認められなかった。

男性患児 12歳（被験者識別コード - ）で，JNS001 36 mg/日服薬期間中に血圧上昇が認められ，有害事象として報告された。血圧上昇の程度は軽度で，処置を施すことなく回復した。治験薬との関連性は多分なしと判定された。

c) 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）血圧及び脈拍数では服薬開始前（ただし，JNS001-JPN-03試験からの移行例の場合は JNS001-

JPN-03試験のWash-in期）の検査値と比較して，異常変動の有無を判定した。また，服薬開始13ヵ月目以降（試験期Ⅱ移行後）では，臨床検査値の場合と同様に，6ヵ月ごと（服薬開始 18，24ヵ月）又は終了時/中止時（可能な限り）に前回判定（服薬開始 18ヵ月後の場合は 12ヵ月）以後の異常変動の有無を判定し，異常変動ありと判定した場合は有害事象として取り扱った。以下の 2例を除きすべての被験患児の血圧及び脈拍数において臨床上重要な変化は認められなかった。

男性患児 10歳（被験者識別コード - ）で，JNS001 27 mg/日服薬期間中に最低血圧上昇が認められ，有害事象として報告された。最低血圧上昇の程度は軽度で，処置を施すことなく回復した。治験薬との関連性は多分なしと判定された。

男性患児 6歳（被験者識別コード - ）で，JNS001 27 mg/日服薬期間中に徐脈が認められ，有害事象として報告された。徐脈の程度は軽度で，処置を施すことなく回復した。治験薬との関連性は多分なしと判定された。

d) 国内臨床薬理試験（JNS001-JPN-01試験）血圧及び脈拍数に関する有害事象は認められなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

1*

1*

1*

２*



102


a) 海外比較対照試験（C- -025試験，C- -003試験及び C- -005試験）海外比較対照試験（C- -025試験，C- -003試験，C- -005試験）でも JNS001を投与したと

きに血圧及び脈拍数に対する作用が認められたが，その程度は小さく，以下の 1例を除きすべての患児の血圧及び脈拍数において臨床上重要な変化は認められなかった。

C- -003試験では，JNS001投与群 1例（スクリーニング No. 19152）において，収縮期血圧が133 mmHg，拡張期血圧が 65 mmHgとなり，有害事象として血圧上昇が報告された。

b) 海外非対照試験（C- -007試験）海外非対照試験（C- -007試験）では，以下の 1例を除きすべての患児の血圧及び脈拍数にお

いて，臨床的に重要な測定値異常は認められず，異常値のために治験を中止した被験患児はいなかった。

1例の被験患児（スクリーニング No. 129009）において，54 mg/日投与時に有害事象として軽度の頻脈が発現した。次回評価時に本被験患児の JNS001の用量は 54 mg/日から 36 mg/日に減量されたが，発現した頻脈は発現日当日に消失していた。

c) 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）海外非対照長期投与試験（C- -012試験）では，1ヵ月目から 24ヵ月目までの収縮期血圧の平

均値及び拡張期血圧の平均値のベースラインからの変化量はわずか（<5 mmHg）であったが，有害事象として 2例に血圧上昇，4例に高血圧が報告された。いずれの有害事象も軽度であった。1例の被験患児（スクリーニング No. 159028）は高血圧を発現し，軽度であったが治験を中止した。この高血圧は治験中止約 1ヵ月後に回復した。脈拍数の変化は，いずれの患児についても臨床的に重要なものではなかった。

d) 海外臨床薬理試験（C- -033試験）海外臨床薬理試験（C- -033試験）では，血圧及び脈拍数に臨床的に重要な変化は認められなかった。1例（スクリーニング No. 19076）は最初の JNS001を高脂肪食後に服薬後，血圧が高かったため中止基準に基づき治験を中止したが，有害事象とは報告されなかった。

（2）心電図


a) 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）Wash-in期の検査値を用量調整期，二重盲検期と比較して異常変動の有無を判定した。心電図パラメータの異常変動は治験薬投与期間中 92例中 3例（被験者識別コード - ， - ， -）に 4件（心電図 QT補正間隔延長，心電図 QT延長が各 2件）認められ，すべて副作用とし

て取り扱ったが，いずれも軽度で一過性の事象であった。また，いずれも二重盲検期において発現しており，2例（被験者識別コード - ， - ）は JNS001投与群であり，1例（被験者識別コード - ）はプラセボ投与群であった。詳細を以下に示す。

9 歳の男性患児（被験者識別コード - ）で，二重盲検期 JNS001 27 mg/日服薬期間中に心電図 QT延長及び心電図 QT補正間隔延長が認められ，治験薬との因果関係はいずれも可能性大と判定された。いずれも発現 29日目に処置を施すことなく回復した。

10 歳の男性患児（被験者識別コード - ）で，二重盲検期 JNS001 27 mg/日（プラセボ）服薬終了翌日に心電図 QT延長が認められ，治験薬との因果関係は可能性大と判定された。発現 37日目に処置を施すことなく回復した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


A* A*

A* A*

1* 2* 3*

1* 3*2*

1*

2*


103

11歳の男性患児（被験者識別コード - ）で，二重盲検期 JNS001 27 mg/日服薬期間中に心電図 QT補正間隔延長が認められ，治験薬との因果関係は可能性小と判定された。発現 21日目に処置を施すことなく回復した。

また，心電図 QT及び QT補正間隔（QTc）の分類集計を付録表 2.7.4.7-105に示す。症例報告書に記載された QTcは，治験実施医療機関にて算出された検査値である。統一した補正方法にて QTc延長を検討するため，試験で得られた個別の RR間隔と QT時間に基づいて，一般的なBazett補正法による QTcB［＝（QT/RR）1/2］及び心拍数が変動する症例の補正に適したFridericia補正法による QTcF［＝（QT/RR）1/3］を算出した。

症例報告書に記載された QTcと Bazett補正による QTcB又は Fridericia補正による QTcFと比べると，心電図 QT又は QTc延長が認められた症例では，とくに傾向は変わらなかった。

b) 国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）心電図パラメータに異常変動は認められず，臨床的に重要な変化は認められなかった。

また，参考として，心電図 QT又は QT補正間隔（QTc）の分類集計を付録表 2.7.4.7-105に示す。

c) 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）心電図パラメータの異常値は治験開始時に 99例中 2例（2.0%），服薬開始 3ヵ月後に 97例中

2例（2.1%），服薬開始 6ヵ月後に 90例中 2例（2.2%），服薬開始 9ヵ月後に 83例中 1例（1.2%），服薬開始 13ヵ月以降 18ヵ月後までに 69例中 1例（1.4%），服薬開始 19ヵ月以降 23ヵ月後までに 33例中 1例（3.0%）に認められた。なお，服薬開始 12ヵ月後では解析対象 80例すべてにおいて正常と判定された。心電図パラメータの異常変動は 99例中 3例（被験者識別コード - ， - ， - ）に 4件（心電図 QT補正間隔延長 2件，心電図異常 Q波，上室性期外収縮各 1件）認められ，すべて副作用として取り扱い，心電図 QT補正間隔延 1件では治験薬の投与中止に至ったが，いずれも軽度で処置を施すことなく回復した。

9歳の男性患児（被験者識別コード - ）で，服薬開始 6ヵ月後 JNS001 36 mg/日服薬期間中に軽度の上室性期外収縮が認められ，治験薬との因果関係は多分なしと判定された。本事象は発現 36日目に処置を施すことなく回復した。

10歳の男性患児（被験者識別コード - ）で，服薬開始 3ヵ月後 JNS001 18 mg/日服薬期間中に軽度の心電図 QT補正間隔延長及び心電図異常 Q波が認められ，治験薬との因果関係はいずれも多分なしと判定された。心電図 QT 補正間隔延長は発現 17 日目に処置を施すことなく回復し，心電図異常 Q波は発現 22日目に処置を施すことなく回復した。

9歳の男性患児（被験者識別コード - ）で，服薬開始 18ヵ月後 JNS001 27 mg/日服薬期間中に軽度の心電図 QT 補正間隔延長が認められ，治験薬との因果関係は可能性大と判定された。本事象により治験薬の投与中止に至ったが，発現 106日目に処置を施すことなく回復した。

d) 国内臨床薬理試験（JNS001-JPN-01試験）心電図に関する有害事象は認められなかった。


海外臨床試験では，いずれの試験においても被験患児の心電図は測定しなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

3*

1* 2* 3*

1*

2*

3*



104

（3）身長及び体重


a) 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）Wash-in期に比べ，JNS001服薬後の体重の異常変動（体重減少）は 11例に認められた。その

うち 8例（8.7%）が二重盲検期及び用量調整期に発現した有害事象として体重減少と報告された。残り 3例のうち 1例では，JNS001服薬前のWash-in期の有害事象として報告された体重減少であり，二重盲検期又は用量調整期に発現した有害事象としては取り扱わなかった。更に，残り 2例では，治験責任医師等の記載用語が「食欲低下（体重減少を伴う）」であり，有害事象は体重減少ではなく，食欲不振として取り扱った。有害事象として体重減少と報告された 8例の程度はいずれも軽度であった。この 8例のうち 5例は食欲不振も発現した。また，食欲不振を発現しなかった残り 3例のうち 1例における治験責任医師等の記載用語は「食欲低下に伴う体重減少」であった。

なお，ベースラインと比べ，体重が 10%以上減少した被験患児の割合は，用量調整期 Visit 3で 1.1%（1/92例）であり，二重盲検期 Visit 6で 1.1%（1/89例）であった。二重盲検期で体重が10%以上減少した患児では，二重盲検期中はプラセボが投与されていた（付録表 2.7.4.7-106参照）。

b) 国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）身長及び体重で，臨床的に重要な変化は認められなかった。

c) 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）身長及び体重の測定結果を表 2.7.4.4-1及び表 2.7.4.4-2に示す。

身長（平均値±SD）は，治験開始時（0M）では 136.03±11.66 cm，服薬開始 12ヵ月後（12M）では 141.87±13.00 cmであり，5.38± 2.01 cm伸びていた。また，身長は服薬開始 13ヵ月以降（13M～23M）も治験開始時より高くなった。

体重（平均値±SD）は，治験開始時（0M）では 34.26±10.74 kg，服薬開始 12ヵ月後（12M）では 36.30±11.39 kgであり，1.74±3.18 kg増加した。また，体重は服薬開始 13ヵ月以降（13M～23M）も治験開始時より増加した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


105

表 2.7.4.4-1. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）における身長項目測定値変化量 a

評価時期例数平均値± SD 例数平均値± SD 0Mb 99 136.03 ± 11.66 －－ 1Mc 99 136.69 ± 11.81 99 0.66 ± 1.06 2M 99 137.07 ± 11.88 99 1.04 ± 1.07 3M 97 137.39 ± 12.10 97 1.45 ± 1.05 4M 94 137.66 ± 12.22 94 1.93 ± 1.20 5M 91 138.36 ± 12.33 91 2.30 ± 1.29 6M 90 138.63 ± 12.26 90 2.75 ± 1.39 7M 86 139.33 ± 12.46 86 3.17 ± 1.35 8M 83 140.02 ± 12.52 83 3.73 ± 1.47 9M 83 140.42 ± 12.75 83 4.12 ± 1.73

10M 83 140.91 ± 12.84 83 4.62 ± 1.84 11M 83 141.36 ± 12.89 83 5.07 ± 1.99 12M 80 141.87 ± 13.00 80 5.38 ± 2.01 13M 69 142.12 ±13.08 69 5.88 ±2.23 14M 66 142.58 ±13.33 66 6.40 ±2.35 15M 65 142.62 ±13.16 65 6.74 ±2.45 16M 62 143.38 ±13.52 62 7.37 ±2.77 17M 59 144.43 ±13.73 59 8.02 ±2.86 18M 50 143.63 ±13.37 50 8.28 ±3.21 19M 33 145.01 ±14.69 33 9.10 ±3.60 20M 29 146.22 ±15.29 29 9.97 ±4.02 21M 13 143.85 ±15.55 13 9.82 ±4.67 22M 4 147.30 ±17.15 4 7.98 ±1.88

身長 (cm)

23M 1 128.00 ± － 1 8.00 ± － M：服薬開始から経過した月数 a：各評価時期（1～23M）と 0Mとの測定値の差 b：治験開始時であり，JNS001-JPN-03試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-03試験の Wash-in期同意取得日又は Visit 1が該当，JNS001-JPN-02試験からの移行例の場合， JNS001-JPN-04試験の適格性確認期が該当 c：JNS001-JPN-03試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-03試験の Visit 6が該当

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


106

表 2.7.4.4-2. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）における体重項目測定値変化量 a

評価時期例数平均値± SD 例数平均値± SD 0Mb 99 34.26 ± 10.74 －－ 1Mc 99 33.82 ± 10.61 99 -0.44 ± 0.98 2M 99 33.68 ± 10.67 99 -0.58 ± 1.24 3M 97 33.62 ± 10.71 97 -0.67 ± 1.63 4M 94 33.63 ± 10.96 94 -0.53 ± 1.87 5M 91 34.05 ± 11.12 91 -0.40 ± 2.15 6M 90 33.82 ± 10.73 90 -0.30 ± 2.33 7M 86 34.32 ± 10.96 86 -0.04 ± 2.55 8M 83 34.61 ± 11.15 83 0.05 ± 2.53 9M 83 35.09 ± 11.43 83 0.54 ± 2.83

10M 83 35.49 ± 11.75 83 0.93 ± 2.97 11M 83 36.10 ± 11.87 83 1.54 ± 3.06 12M 80 36.30 ± 11.39 80 1.74 ± 3.18 13M 69 36.84 ±11.60 69 2.27 ±3.40 14M 66 37.01 ±11.59 66 2.62 ±3.44 15M 65 37.02 ±11.36 65 2.67 ±3.48 16M 62 37.75 ±12.16 62 3.17 ±3.93 17M 59 38.27 ±12.56 59 3.50 ±3.89 18M 50 36.53 ±11.21 50 3.76 ±3.92 19M 33 37.67 ±12.83 33 5.07 ±4.26 20M 29 38.78 ±13.43 29 5.62 ±4.59 21M 13 37.21 ±12.14 13 5.21 ±4.89 22M 4 41.35 ±15.59 4 6.38 ±4.80

体重 (kg)

23M 1 23.00 ± － 1 0.60 ± － M：服薬開始から経過した月数 a：各評価時期（1～23M）と 0Mとの測定値の差 b：治験開始時であり，JNS001-JPN-03試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-03試験の Wash-in期 Visit 2が該当，JNS001-JPN-02試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-04試験の適格性確認期が該当 c：JNS001-JPN-03試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-03試験の Visit 6が該当

国内非対照長期投与試験中に体重が 10%以上減少した被験患児の割合を付録表 2.7.4.7-107に示す。服薬開始 1ヵ月後評価時（1M）から服薬開始 16ヵ月後評価時（16M）において，体重が10%以上減少した被験患児は 1例から 8例認められ，その割合は 10%未満であった。体重が 10%以上減少した被験患児は JNS001の各用量（18 mg/日，27 mg/日，36 mg/日，45 mg/日及び 54 mg/日）において認められ，用量について特別な傾向は認められなかった。

体重減少又は体重増加不良が認められた症例の体重の推移を表 2.7.4.4-3に，体重に関する有害事象の叙述を表 2.7.4.4-4に示す。

有害事象として体重増加不良が 2例（2.0%）に 2件認められ，いずれも治験薬（JNS001）との関連ありと判断され，程度は軽度であった。これら 2件はいずれも同事象発現中も JNS001の投与は同一 1日用量（18 mg/日，27 mg/日，各 1例）で継続され，処置を施すことなく回復した。また，有害事象として体重減少が 18例（18.2%）に 18件認められ，すべて治験薬（JNS001）との関連ありと判断され，これらの程度は中等度 1件を除きすべて軽度であった。体重減少 18例18件のうち，15例 15件の転帰は回復となった。2例 2件の転帰は，調査終了時に未回復であったが，1 例 1 件が海外に転居し治験継続不能，1 例 1 件が原疾患悪化により本治験を中止した後，他剤（リタリン®，リスパダール®）による治療が開始され JNS001の評価不能と判断され，追跡不能となった。残り 1例 1件では，治験薬（JNS001 18 mg/日）投与終了 1日後に発現し，処置を施すことなく，転帰は軽快のままで追跡不要と判断された。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

JNS001


107

表 2.7.4.4-3. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）における体重減少又は体重増加不良が認められた症例の体重の推移（kg）被験者識別コード

体重に関する有害事象名

0Ma 1Mb 2M 3M 4M 5M 6M 7M 8M 9M 10M 11M 12M 13M 14M 15M 16M 17M 18M 19M 20M 21M 22M 追跡調査

体重増加不良 30.9 31.1 31.1 31.1 31.2 31.6 31.8 31.1 31 29.9 31.1 33.7 33.7 34.5 ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― 体重増加不良 31 30 29.5 31 31 30.5 30 30.9 30.6 30.9 31.2 31.2 32 32.3 33.2 34.2 34.2 33.7 34.5 35.2 ― ― ― 38.4 体重減少 27 28.3 27.6 27.2 27.7 27.8 27.4 27.7 27.2 26.5 26.3 27.8 28.3 28.5 28.4 28.3 28.6 29 28.9 28.8 27.4 ― ― 28.1 体重減少 33.3 32.3 31.2 29.9 29.9 29.5 28 28.1 27.5 28 27.9 28.8 29.3 28.6 29.6 29.2 29.5 31.4 32.5 32.3 31.9 35.1 ― ― 体重減少 24.2 22.6 23.3 22.7 22.8 23.9 23.3 22.6 21.7 22.5 23.3 23.6 ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― 体重減少 24.9 24.1 24.8 23.8 23.7 ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― 体重減少 38.8 38.3 37.8 35.4 36 35.7 36.4 37.2 37.5 38 39 39.2 39.5 ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― 体重減少 30.6 29.4 29.4 27.7 28.1 27.6 27.5 29 29.7 30.1 29.4 30 29.9 29.8 31 30.6 31.6 31 30.8 ― ― ― ― ―

体重減少 47.6 47 45.3 44.4 44.2 43.2 44.4 45.9 46.3 46.2 47 52 52.8 53.4 53.8 53 55.5 55.4 57.2 57.3 56.6 56.2 57.1 ― 体重減少 36.9 37.9 35.7 35.8 35.5 34.9 36.4 35.5 36.2 36.8 37.3 38.4 37.8 ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― 体重減少 36.4 35.6 35.2 34.3 33.5 33.8 34 33.4 32.5 34.7 33.5 33.3 32 ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― 体重減少 37 34.9 34.5 33.4 33.6 33.2 34.2 33.8 35.2 36.3 36.6 37.2 38.2 38.5 38.9 39 39.4 38.3 38.3 ― ― ― ― ― 体重減少 31.9 30.1 29.5 29.2 ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― 体重減少 33.6 32.9 32.8 32.6 32.5 31.5 34.3 34.6 ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― 体重減少 40 38 36.2 37 37 36 37 37.5 37.5 36 37 38 39 38.6 38 39 37.6 38 38 ― ― ― ― ― 体重減少 30.9 30.7 29.5 29 28.6 27.9 27.9 27 27.7 28.6 29.1 29.2 29.4 28.4 29.9 31.6 31.6 33.5 34.5 ― ― ― ― ― 体重減少 43.7 41.9 39.8 39.2 39.1 39.2 38.8 39.2 38.7 38.3 39.2 41.2 42.1 42.6 43.1 42.6 44.9 44.9 45 ― ― ― ― ― 体重減少 22.6 22.6 22.4 22.1 21.1 21.7 20.7 20.6 19.8 20.3 20.3 20.4 20.7 21 20.7 23.4 23.1 23 23.3 24.6 24 23.8 ― ― 体重減少 33.3 33.1 31.3 31.9 31.6 31.4 32.4 ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― 体重減少 34.7 33.7 33.1 32.2 32 31.9 32.8 33.2 ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ―

M：服薬開始から経過した月数 5-2L以外 JNS001-JPN-03試験からの移行例，5-2Lは JNS001-JPN-02試験からの移行例 a：JNS001-JPN-03試験の Visit 2 b：JNS001-JPN-03試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-03試験の Visit 6


1*2*3*4*5*6*7*8*9*10*11*

12*13*14*15*16*17*18*19*20*



108

表 2.7.4.4-4. 体重に関する有害事象の叙述被験者識別コード


経過

体重増加不良被験患児は 11歳の男児で，服薬開始 7ヵ月後（JNS001 18 mg/日服薬期間中）に軽度の体重増加不良が認められ，治験薬との因果関係は「ほぼ確実」と判定された。処置を施すことなく発現155日目に回復した。本治験の有害事象として食欲不振が 1件報告され，処置なく回復した。

体重増加不良被験患児は 9歳の男児で，服薬開始 4ヵ月後（JNS001 27 mg/日服薬期間中）に軽度の体重増加不良が認められ，治験薬との因果関係は「可能性大」と判定された。処置を施すことなく発現 252日目に回復した。本治験の有害事象として軽度の食欲不振が 3件報告され，処置なく回復した。

体重減少被験患児は 9歳の男児で，服薬開始 20ヵ月後（JNS001 18 mg/日投与終了 1日後）に軽度の体重減少が認められ，治験薬との因果関係は「可能性大」と判定された。処置を施すことなく発現 29日目に軽快のままで追跡不要と判断された。事象発現時までの食欲に関する評価は「いつも通り」で推移しており，本治験の有害事象として食欲不振又は食欲減退は報告されなかった。

体重減少被験患児は 7歳の男児で，服薬開始 3ヵ月後（JNS001 36 mg/日服薬期間中）に軽度の体重減少が認められ，治験薬との因果関係は「可能性小」と判定された。処置を施すことなく発現 545日目に回復した。事象発現時までの食欲に関する評価は「いつも通り」で推移しており，本治験の有害事象として食欲不振又は食欲減退は報告されなかった。

体重減少被験患児は 9歳の男児で，服薬開始 6ヵ月後（JNS001 36 mg/日服薬期間中）に軽度の体重減少が認められ，治験薬との因果関係は「ほぼ確実」と判定された。処置を施すことなく発現 278日目に回復した。本治験の有害事象として軽度の食欲不振が 1件報告されたが，回復した。

体重減少被験患児は 7歳の男児で，服薬開始 3ヵ月後（JNS001 45 mg/日服薬期間中）に軽度の体重減少が認められ，治験薬との因果関係は「可能性大」と判定された。処置を施すことなく発現 50日目まで経過観察したが，被験患児が海外に転居し治験継続不能のため未回復のまま治験中止となった。本治験の有害事象として食欲不振又は食欲減退は報告されなかった。ただし，先行試験（JNS001-JPN-03試験）において有害事象として軽度の食欲不振が報告されており，症状の悪化は認められなかったが本治験期間中も継続していた。

体重減少被験患児は 10歳の男児で，服薬開始 3ヵ月後（JNS001 27 mg/日服薬期間中）に軽度の体重減少が認められ，治験薬との因果関係は「可能性大」と判定された。処置を施すことなく発現 209日目に回復した。本治験の有害事象として食欲不振又は食欲減退は報告されなかった。

体重減少被験患児は 7歳の男児で，服薬開始 3ヵ月後（JNS001 27 mg/日服薬期間中）に軽度の体重減少が認められ，治験薬との因果関係は「可能性大」と判定された。処置を施すことなく発現 120日目に回復した。服薬開始 3ヵ月後の食欲の評価は「いつも通り」で，本治験の有害事象として食欲不振又は食欲減退は報告されなかった。

体重減少被験患児は 13歳の男児で，服薬開始 1ヵ月後（JNS001 18 mg/日服薬期間中）に軽度の体重減少が認められ，治験薬との因果関係は「可能性大」と判定された。処置を施すことなく発現 267日目に回復した。本治験の有害事象として軽度の食欲不振が 1件報告されたが，処置なく回復した。



体重減少被験患児は 10歳の男児で，服薬開始 3ヵ月後（JNS001 45 mg/日服薬期間中）に中等度の体重減少が認められ，治験薬との因果関係は「可能性大」と判定された。処置を施すことなく発現 141日目に回復した。本治験の有害事象として軽度の食欲不振が 1件報告されたが，処置なく回復した。

体重減少被験患児は 12歳の男児で，服薬開始 2ヵ月後（JNS001 36 mg/日服薬期間中）に軽度の体重減少が認められ，治験薬との因果関係は「可能性大」と判定された。処置を施すことなく発現 29日目まで経過観察したが，原疾患悪化により本治験を中止した後，他剤（リタリン®，リスパダール®）による治療が開始され JNS001の評価不能と判断され，追跡不能となった。本治験の有害事象として食欲不振又は食欲減退は報告されなかった。ただし，先行試験（JNS001-JPN-03試験）において有害事象として軽度の食欲減退が報告されており，症状の悪化は認められなかったが本治験期間中も継続していた。

体重減少被験患児は 10歳の男児で，服薬 5ヵ月目開始時（JNS001 27 mg/日服薬期間中）に軽度の体重減少が認められ，治験薬との因果関係は「ほぼ確実」と判定された。処置を施すことなく発現 66日目に回復した。本治験の有害事象として食欲不振又は食欲減退は報告されなかった。ただし，先行試験（JNS001-JPN-03試験）において有害事象として軽度の食欲減退が報告されており，症状の悪化は認められなかったが本治験期間中も継続していた。


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

1*

2*

3*

4*

5*

6*

7*

8*

9*

10*

11*

12*

13*

14*

15*



109

表 2.7.4.4-4. 体重に関する有害事象の叙述（続き）被験者識別コード


経過

体重減少被験患児は 6歳の男児で，服薬開始 5ヵ月後（JNS001 18 mg/日服薬期間中）に軽度の体重減少が認められ，治験薬との因果関係は「ほぼ確実」と判定された。処置を施すことなく発現 379日目に回復した。本治験の有害事象として軽度の食欲不振が 3件報告され，処置なく回復した。

体重減少被験患児は 10歳の男児で，服薬開始 2ヵ月後（JNS001 54 mg/日服薬期間中）に軽度の体重減少が認められ，治験薬との因果関係は「可能性大」と判定された。処置を施すことなく発現 281日目に回復した。本治験の有害事象として食欲不振又は食欲減退は報告されなかった。ただし，先行試験（JNS001-JPN-03試験）において有害事象として軽度の食欲不振が報告されており，症状の悪化は認められなかったが本治験期間中も継続していた。

体重減少被験患児は 7歳の男児で，服薬開始 6ヵ月後（JNS001 36 mg/日服薬期間中）に軽度の体重減少が認められ，治験薬との因果関係は「多分なし」と判定された。処置を施すことなく発現 306日目に回復した。服薬開始 2ヵ月後以降事象発現時までの食欲に関する評価は「いつも通り」で推移しており，本治験の有害事象として食欲不振又は食欲減退は報告されなかった。

体重減少被験患児は 10歳の男児で，服薬開始 2ヵ月後（JNS001 36 mg/日服薬期間中）に軽度の体重減少が認められ，治験薬との因果関係は「ほぼ確実」と判定された。処置を施すことはなく，頭痛及び食欲不振のため治験を中止した後，発現 198日目に回復した。本治験の有害事象として軽度の食欲不振が 2件報告され，処置なく回復した。

体重減少被験患児は 10歳の男児で，服薬 2ヵ月目開始時（JNS001 45 mg/日服薬期間中）に軽度の体重減少が認められ，治験薬との因果関係は「可能性小」と判定された。処置を施すことなく発現 309日目に回復した。事象発現時までの食欲に関する評価は「いつも通り」で推移しており，本治験の有害事象として食欲不振又は食欲減退は報告されなかった。

d) 国内臨床薬理試験（JNS001-JPN-01試験）身長及び体重に関する有害事象は認められなかった。


海外臨床試験 6試験のうち 5試験の実施期間は 1ヵ月以下の短期間であったため，海外臨床試験における身長及び体重については，海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の結果を示す。なお，短期試験 5試験において身長及び体重に関する有害事象は報告されなかった。

海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の身長及び体重の測定結果を付録表 2.7.4.7-108に示す。

海外非対照長期投与試験（C- -012試験）では身長及び体重を試験期Ⅰでは 1ヵ月ごと，試験期Ⅱでは 3ヵ月ごとに来院時に測定し，ベースライン測定値と比較した。身長のパーセンタイルの平均値において明らかな変化は認められなかった。体重の平均値は服薬開始 3ヵ月後評価時から 27ヵ月後評価時にかけて増加していったが，服薬開始後の体重におけるパーセンタイルの平均値はベースラインと比べ低くなった（付録表 2.7.4.7-108）。また，治験期間中，体重のパーセンタイル範囲の低下を示した被験患児の割合が次第に増加したが，被験患児の大部分は 1ヵ月目から 9ヵ月目までの間でパーセンタイル範囲に変化を示さなかった（参考資料 5.3.5.2.4 C- -012試験表 11.1.5-19より引用）。

C- -012 試験では JNS001 の体重に関する有害事象として，体重減少及び体重増加が報告され，その発現率は体重減少 2.3%（10/432例），体重増加 0.5%（2/432例）であった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

16*

17*

18*

19*

20*



110

（4）食欲，睡眠，チック

1）食欲

a) 国内臨床試験

① 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の安全性の解析対象集団における食欲に関する評価を表 2.7.4.4-5に示す。

食欲について「いつもより少ない」と評価された被験患児の割合は，用量調整期中の早期中止例に対して LOCFを適用した用量調整期最終評価時で 27.2%（25/92例）であり，二重盲検期（Visit 6）で 15.7%（14/89例）であった。

表 2.7.4.4-5. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の食欲に関する評価［安全性の解析対象集団］

いつもより多い

いつも通りいつもより少ない合計

時期例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数

Wash-in期（Visit 2） 17 (18.5) 74 (80.4) 1 ( 1.1) 92

用量調整期（Visit 3） 2 ( 2.2) 60 (65.2) 30 (32.6) 92

用量調整期（Visit 4） 6 ( 6.6) 57 (62.6) 28 (30.8) 91

用量調整期（Visit 5） 5 ( 5.5) 61 (67.0) 25 (27.5) 91

用量調整期（最終評価時）a 6 ( 6.5) 61 (66.3) 25 (27.2) 92

二重盲検期（Visit 6） 23 (25.8) 52 (58.4) 14 (15.7) 89 a：最終評価時では，早期中止例に対して LOCFを適用した。

国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の安全性の比較解析対象集団における食欲に関する評価を表 2.7.4.4-6に示す。

食欲に関する投与群間比較では，二重盲検期（Visit 6）において「いつもより少ない」と評価された被験患児の割合は，JNS001投与群で 24.0%（12/50例），プラセボ投与群で 5.1%（2/39例）であった。JNS001投与群はプラセボ投与群に比べて「いつもより少ない」の割合は高かった（参考：Wilcoxon順位和検定，p<0.0001）。

表 2.7.4.4-6. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の食欲に関する評価［安全性の比較解析対象集団］いつもより多い

いつも通りいつもより少ない合計

時期例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数

JNS001投与群 8 (16.0) 41 (82.0) 1 ( 2.0) 50 Wash-in期（Visit 2）プラセボ投与群 8 (20.5) 31 (79.5) 0 39

JNS001投与群 5 (10.0) 33 (66.0) 12 (24.0) 50 二重盲検期（Visit 6）プラセボ投与群 18 (46.2) 19 (48.7) 2 ( 5.1) 39

本治験中の用量調整期及び二重盲検期に食欲に関する有害事象として食欲不振，食欲減退及び食欲亢進が報告された。安全性の解析対象集団における発現率は，食欲不振が 40.2%（37/92例），食欲減退が 12.0%（11/92例），食欲亢進が 1.1%（1/92例）であった。また，安全性の比較解析対象集団における発現率は，JNS001投与群で食欲不振が 4.0%（2/50例）であり，プラセボ投与群では食欲に関する有害事象は認められなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


111

② 国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）の食欲に関する評価を表 2.7.4.4-7に示す。

食欲について「いつもより少ない」と評価された被験患児の割合は，スクリーニング期で8.0%（2/25例）であり，早期中止例に対して LOCFを適用した最終評価時では，16.0%（4/25例）であった。

表 2.7.4.4-7. 国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）の食欲に関する評価スクリーニング期最終評価時 a

例数 (%) 例数 (%) いつもより多い 1 ( 4.0) 0 いつも通り 22 (88.0) 21 (84.0) いつもより少ない 2 ( 8.0) 4 (16.0) a：最終評価時では，早期中止例に対して LOCFを適用した。

本治験中に食欲に関する有害事象として食欲減退及び食欲不振が報告され，その発現率は，食欲減退が 28.0%（7/25例）であり，食欲不振が 12.0%（3/25例）であった。

③ 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の食欲に関する評価を表 2.7.4.4-8に示す。

食欲について「いつもより少ない」と評価された被験患児の割合は，服薬開始 2ヵ月後評価時で 23.2%（23/99例）と最も高かったが，服薬開始 12ヵ月後評価時では 3.8%（3/80例）と低くなり，服薬開始 13ヵ月後以降の評価時（13M～23M）では 7%未満であった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


112

表 2.7.4.4-8. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の食欲に関する評価いつもより多いいつも通りいつもより

少ない合計時期

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 0Ma 16 (16.2) 82 (82.8) 1 ( 1.0) 99 1M 22 (22.2) 61 (61.6) 16 (16.2) 99 2M 5 ( 5.1) 71 (71.7) 23 (23.2) 99 3M 10 (10.3) 69 (71.1) 18 (18.6) 97 4M 8 ( 8.5) 75 (79.8) 11 (11.7) 94 5M 10 (11.0) 65 (71.4) 16 (17.6) 91 6M 5 ( 5.6) 77 (85.6) 8 ( 8.9) 90 7M 8 ( 9.3) 65 (75.6) 13 (15.1) 86 8M 7 ( 8.4) 67 (80.7) 9 (10.8) 83 9M 5 ( 6.0) 67 (80.7) 11 (13.3) 83

10M 5 ( 6.0) 70 (84.3) 8 ( 9.6) 83 11M 11 (13.3) 68 (81.9) 4 ( 4.8) 83 12M 6 ( 7.5) 71 (88.8) 3 ( 3.8) 80 13M 6 ( 8.7) 63 (91.3) 0 69 14M 4 ( 6.1) 60 (90.9) 2 ( 3.0) 66 15M 5 ( 7.7) 59 (90.8) 1 ( 1.5) 65 16M 4 ( 6.5) 58 (93.5) 0 62 17M 4 ( 6.8) 55 (93.2) 0 59 18M 5 (10.0) 44 (88.0) 1 ( 2.0) 50 19M 1 ( 3.0) 30 (90.9) 2 ( 6.1) 33 20M 1 ( 3.4) 27 (93.1) 1 ( 3.4) 29 21M 0 13 (100.0) 0 13 22M 0 4 (100.0) 0 4 23M 0 1 (100.0) 0 1

M：服薬開始から経過した月数 a：治験開始時であり，JNS001-JPN-03試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-03試験のWash-in期 Visit 2が該当，JNS001-JPN-02試験からの移行例の場合， JNS001-JPN-04試験の適格性確認期が該当

本治験中に食欲に関する有害事象として食欲不振及び食欲減退が報告され，その発現率はそれぞれ 38.4%（38/99例）及び 2.0%（2/99例）であった。

b) 海外臨床試験

① 海外比較対照試験（C- -025試験，C- -003試験及び C- -005試験）海外臨床試験のうち比較対照試験 3試験を統合したときの食欲に関する評価の投与群別の度数集計を表 2.7.4.4-9に示す。各被験患児において各評価時点の結果のうち最も悪い評価（「いつもより多い」から「いつもより少ない」の順で悪い）で集計した。

食欲について「いつもより少ない」と評価された被験患児の割合は，JNS001投与群で 21.9%（51/233例），MPH普通錠（1日 3回投与）投与群で 21.1 %（49/232例），プラセボ投与群で8.6%（19/222例）であった。JNS001投与群とMPH普通錠投与群の食欲に関する評価結果は類似していた。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


A* A*


113

表 2.7.4.4-9. 海外比較対照 3試験統合の食欲に関する評価投与群

JNS001 (234例)


(236例)


食欲 – 例数 (%) 233 (100.0%) 232 (100.0%) 222 (100.0%) いつもより多い 17 ( 7.3%) 19 ( 8.2%) 79 ( 35.6%) いつも通り 165 ( 70.8%) 164 ( 70.7%) 124 ( 55.9%) いつもより少ない 51 ( 21.9%) 49 ( 21.1%) 19 ( 8.6%)

データは，対照試験 C- -025，C- -003，C- -005から収集した（参考資料 5.3.5.3.1より引用）。異なる時点で収集した評価のうち最も悪い評価で集計した。

JNS001 投与群では食欲に関する有害事象として食欲不振，食欲減退及び食欲亢進が報告され，その発現率は食欲不振が 1.3%（3/234例），食欲減退が 0.4%（1/234例），食欲亢進が 0.4%（1/234例）であった。MPH普通錠投与群では，食欲に関する有害事象として食欲減退が報告され，その発現率は 0.8%（2/236例）であり，プラセボ投与群では食欲に関する有害事象は報告されなかった。

② 海外非対照試験（C- -007試験）海外非対照試験（C- -007試験）の食欲に関する評価の度数集計を付録表 2.7.4.7-110～表

2.7.4.7-112に示す。各被験患児において各評価時点の結果のうち最も悪い評価（「いつもより多い」から「いつもより少ない」の順で悪い）で集計した。

C- -007試験は JNS001の投与開始方法を検討した試験であり，JNS001 18 mg，1日 1回による投与から開始し，1週間ごとに 54 mg/日を上限として 18 mg/日ずつ漸増することを可能とした。食欲について「いつもより少ない」と評価された被験患児の割合は，JNS001 18 mg/日投与時で23.9%（26/109例），36 mg/日投与時で 26.7%（24/90例），54 mg/日投与時で 33.3%（12/36例）であり，54 mg/日投与時の「いつもより少ない」と評価された被験患児の割合が他の用量投与時（18 mg/日投与時及び 36 mg/日投与時）と比べやや高かった。

C- -007試験では JNS001の食欲に関する有害事象として食欲減退が報告され，その発現率は5.5%（6/110例）であった。

③ 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の食欲に関する評価の度数集計を付録表 2.7.4.7-113

に示す。

海外非対照長期投与試験（C- -012試験）は最初の 12ヵ月間（試験期Ⅰ）とその後の 15ヵ月間（試験期Ⅱ）に分かれている。そのうち試験期Ⅰの 12ヵ月間において 1ヵ月ごとに，親又は保護者が患児の過去 1ヵ月の摂取量を確認し，食欲に関する評価を実施した。食欲について「いつもより少ない」と評価された被験患児の割合は，服薬開始 1ヵ月後評価時で 27.7%（110/397例）であったが，早期中止例に対して LOCFを適用した最終評価時では 12.0%（48/401例）であった。「いつもより少ない」と評価された被験患児の割合は，最終評価時の方が 1ヵ月後評価時と比べ低かった。

C- -012試験では JNS001の食欲に関する有害事象として食欲減退，食欲不振，食欲障害及び食欲亢進が報告され，その発現率は食欲減退 10.2%（44/432例），食欲不振 8.3%（36/432例），食欲障害 0.2%（1/432例），食欲亢進 0.7%（3/432例）であった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


A* A*


114

2）睡眠


① 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の安全性の解析対象集団における睡眠に関する評価を表 2.7.4.4-10に示す。

睡眠について，「どちらともいえない」又は「良くない」と評価された被験患児の割合は，用量調整期中の早期中止例に対して LOCFを適用した用量調整期最終評価時で 17.4%（16/92例）であり，二重盲検期（Visit 6）で 15.7%（14/89例）であった。いずれもWash-in期の 14.1%（13/92例）と比べ，若干高くなった。

表 2.7.4.4-10. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の睡眠に関する評価［安全性の解析対象集団］


良くない良い以上

どちらともいえない以下

合計

時期例数

(%) 例数

(%) 例数

(%) 例数

(%) 例数

(%) 例数

(%) 例数

Wash-in期（Visit 2） 16 (17.4) 63 (68.5) 8 ( 8.7) 5 ( 5.4) 79 (85.9) 13 (14.1) 92用量調整期（Visit 3） 5 ( 5.4) 64 (69.6) 14 (15.2) 9 ( 9.8) 69 (75.0) 23 (25.0) 92用量調整期（Visit 4） 6 ( 6.6) 69 (75.8) 9 ( 9.9) 7 ( 7.7) 75 (82.4) 16 (17.6) 91用量調整期（Visit 5） 7 ( 7.7) 69 (75.8) 6 ( 6.6) 9 ( 9.9) 76 (83.5) 15 (16.5) 91用量調整期（最終評価時）a 7 ( 7.6) 69 (75.0) 7 ( 7.6) 9 ( 9.8) 76 (82.6) 16 (17.4) 92二重盲検期（Visit 6） 11 (12.4) 64 (71.9) 9 (10.1) 5 ( 5.6) 75 (84.3) 14 (15.7) 89a：最終評価時では，早期中止例に対して LOCFを適用した。

国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の安全性の比較解析対象集団における睡眠に関する評価を表 2.7.4.4-11に示す。

睡眠に関する投与群間比較では，Wash-in期（Visit 2）に JNS001投与群及びプラセボ投与群で「どちらともいえない」又は「良くない」と評価された被験患児の割合は，それぞれ 14.0%（7/50例）及び 10.3%（4/39例）であり，二重盲検期（Visit 6）ではそれぞれ 22.0%（11/50例）及び 7.7%（3/39例）であった。二重盲検期における投与群間比較では，両投与群間に有意差は認められなかった（参考：Wilcoxon順位和検定，p=0.0807）。

表 2.7.4.4-11. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の睡眠に関する評価［安全性の比較解析対象集団］


良くない良い以上

どちらともいえない以下

合計

時期例数

(%) 例数

(%) 例数

(%) 例数

(%) 例数

(%) 例数

(%) 例数

JNS001投与群 10 (20.0) 33 (66.0) 6 (12.0) 1 ( 2.0) 43 (86.0) 7 (14.0) 50Wash-in期（Visit 2）プラセボ投与群 6 (15.4) 29 (74.4) 1 ( 2.6) 3 ( 7.7) 35 (89.7) 4 (10.3) 39

JNS001投与群 5 (10.0) 34 (68.0) 7 (14.0) 4 ( 8.0) 39 (78.0) 11 (22.0) 50二重盲検期（Visit 6）プラセボ投与群 6 (15.4) 30 (76.9) 2 ( 5.1) 1 ( 2.6) 36 (92.3) 3 ( 7.7) 39

本治験の用量調整期及び二重盲検期に睡眠に関する有害事象として初期不眠症，不眠症，睡眠障害及び身体疾患による睡眠障害，不眠型が報告された。安全性の解析対象集団における発現率は，初期不眠症が 10.9%（10/92例），不眠症が 7.6%（7/92例），睡眠障害が 1.1%（1/92例），身体疾患による睡眠障害，不眠型が 1.1%（1/92例）であった。また，安全性の比較解析対象集団における発現率は，JNS001投与群で初期不眠症，不眠症及び身体疾患による睡眠障害，不眠型がそれぞれ 2.0%（1/50例）であり，プラセボ投与群では睡眠に関する有害事象は認められなかった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


115

② 国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）の睡眠に関する評価を表 2.7.4.4-12に示す。

睡眠について，「どちらともいえない」又は「良くない」と評価された被験患児の割合は，スクリーニング期で 28.0%（7/25例）であり，早期中止例に対して LOCFを適用した最終評価時で32.0%（8/25例）であった。

表 2.7.4.4-12. 国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）の睡眠に関する評価スクリーニング期最終評価時 a

例数 (%) 例数 (%) とても良い 1 ( 4.0) 2 ( 8.0) 良い 17 (68.0) 15 (60.0) どちらともいえない 6 (24.0) 7 (28.0) 良くない 1 ( 4.0) 1 ( 4.0) a：最終評価時では，早期中止例に対して LOCFを適用した。

本治験中に睡眠に関する有害事象として初期不眠症が報告され，その発現率は 12.0%（3/25例）であった。

③ 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の睡眠に関する評価を表 2.7.4.4-13に示す。

睡眠について，「どちらともいえない」又は「良くない」と評価された被験患児の割合は，服薬開始 5ヵ月後評価時で 25.3%（23/91例）と最も高かったが，服薬開始 12ヵ月後評価時では7.5%（6/80例）と治験開始時（0M）の 13.1%（13/99例）と比べ低くなり，服薬開始 13ヵ月後以降の評価時（13M～23M）では 16%未満であった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


116

表 2.7.4.4-13. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の睡眠に関する評価

とても良い良いどちらともいえない良くない合計

時期例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数

0Ma 17 (17.2) 69 (69.7) 9 ( 9.1) 4 ( 4.0) 99 1M 12 (12.1) 69 (69.7) 11 (11.1) 7 ( 7.1) 99 2M 15 (15.2) 65 (65.7) 16 (16.2) 3 ( 3.0) 99 3M 7 ( 7.2) 73 (75.3) 15 (15.5) 2 ( 2.1) 97 4M 13 (13.8) 67 (71.3) 9 ( 9.6) 5 ( 5.3) 94 5M 11 (12.1) 57 (62.6) 16 (17.6) 7 ( 7.7) 91 6M 8 ( 8.9) 64 (71.1) 11 (12.2) 7 ( 7.8) 90 7M 10 (11.6) 58 (67.4) 13 (15.1) 5 ( 5.8) 86 8M 11 (13.3) 61 (73.5) 8 ( 9.6) 3 ( 3.6) 83 9M 11 (13.3) 64 (77.1) 5 ( 6.0) 3 ( 3.6) 83 10M 10 (12.0) 65 (78.3) 4 ( 4.8) 4 ( 4.8) 83 11M 9 (10.8) 64 (77.1) 8 ( 9.6) 2 ( 2.4) 83 12M 13 (16.3) 61 (76.3) 5 ( 6.3) 1 ( 1.3) 80 13M 10 (14.5) 51 (73.9) 6 ( 8.7) 2 ( 2.9) 69 14M 6 ( 9.1) 54 (81.8) 5 ( 7.6) 1 ( 1.5) 66 15M 7 (10.8) 49 (75.4) 6 ( 9.2) 3 ( 4.6) 65 16M 8 (12.9) 49 (79.0) 4 ( 6.5) 1 ( 1.6) 62 17M 8 (13.6) 43 (72.9) 5 ( 8.5) 3 ( 5.1) 59 18M 5 (10.0) 38 (76.0) 4 ( 8.0) 3 ( 6.0) 50 19M 3 ( 9.1) 25 (75.8) 4 (12.1) 1 ( 3.0) 33 20M 3 (10.3) 24 (82.8) 2 ( 6.9) 0 29 21M 1 ( 7.7) 11 (84.6) 1 ( 7.7) 0 13 22M 1 (25.0) 3 (75.0) 0 0 4 23M 0 1 (100.0) 0 0 1

M：服薬開始から経過した月数 a：治験開始時であり，JNS001-JPN-03試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-03試験のWash-in期 Visit 2が該当，JNS001-JPN-02試験からの移行例の場合，JNS001-JPN-04試験の適格性確認期が該当

本治験中に睡眠に関する有害事象として初期不眠症，不眠症，睡眠障害，早朝覚醒及び中期不眠症が報告された。その発現率は，初期不眠症が 18.2%（18/99 例），不眠症が 7.1%（7/99 例），睡眠障害が 3.0%（3/99例），早朝覚醒及び中期不眠症各 1.0%（1/99例）であった。

④ 睡眠に関する問題（睡眠に関する有害事象）と睡眠薬の投与との関係

睡眠（不眠）に関する有害事象を，AD/HD患児を対象とした国内臨床試験 3試験（JNS001-JPN-02試験，JNS001-JPN-03試験及び JNS001-JPN-04試験）で報告された有害事象（MedDRA/J Ver. 8.1の基本語）を確認し，初期不眠症，不眠症，睡眠障害，早朝覚醒，中期不眠症，身体疾患による睡眠障害・不眠型の計 6事象とし，「睡眠に関する問題」と表記する。

国内臨床試験 3試験の治験実施計画書では，有害事象により薬物治療を行った場合，処置ありとして使用した薬剤とともに症例報告書に記載するよう規定した。睡眠に関する問題が発現した47例（JNS001-JPN-02試験 3例，JNS001-JPN-03試験 19例及び JNS001-JPN-04試験 25例）における処置の有無を表 2.7.4.4-14に示す。

国内臨床試験 3試験のうち国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）及び国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）では，睡眠に関する問題に対して処置を施された症例は 1例もなく，睡眠薬が投与された症例は 1 例もなかった。国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04 試験）では，睡眠に関する問題が発現した 25例中，軽度の不眠症 2例に対して処置が施された。処置の内訳は，1例がハルシオン 0.125 mg/日の投与であり，1例がマイスリー5 mg/日の頓用であった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


117

表 2.7.4.4-14. 睡眠に関する問題が発現した症例における処置の有無有害事象に対する処置なしあり試験番号例数例数

計

JNS001-JPN-02 3 0 3 JNS001-JPN-03 19 0 19 JNS001-JPN-04 23 2 25

計 45 2 47

b) 海外臨床試験

① 海外比較対照試験（C- -025試験，C- -003試験及び C- -005試験）海外比較対照試験 3試験を統合したときの睡眠に関する評価の投与群別の度数集計を表

2.7.4.4-15に示す。各被験患児において各評価時点の結果のうち最も悪い評価（「とても良い」から「良くない」の順で悪い）で集計した。

睡眠について「どちらともいえない」又は「良くない」と評価された被験患児の割合は，JNS001投与群で 37.8%（88/233例），MPH普通錠（1日 3回投与）投与群で 29.7%（69/232例），プラセボ投与群で 23.3%（52/223例）であった。

表 2.7.4.4-15. 海外比較対照 3試験統合の睡眠に関する評価投与群

JNS001 (234例)


(236例)


睡眠 – 例数 (%) 233 (100.0%) 232 (100.0%) 223 (100.0%) とても良い 33 ( 14.2%) 33 ( 14.2%) 39 ( 17.5%) 良い 112 ( 48.1%) 130 ( 56.0%) 132 ( 59.2%) どちらともいえない 61 ( 26.2%) 53 ( 22.8%) 33 ( 14.8%) 良くない 27 ( 11.6%) 16 ( 6.9%) 19 ( 8.5%)

データは，C- -025，C- -003，C- -005の対照試験から収集した（参考資料 5.3.5.3.1より引用）。異なる時点で収集した評価のうち最も悪い評価で集計した。

比較対照試験 3試験のうち C- -003試験では，活動量計により，各投与の 6回の夜における睡眠パラメータ（入眠潜時，睡眠時間，覚醒回数）を測定し，それぞれ平均値及び最大値又は最小値を解析した。その結果（参考資料 5.3.5.1.4 C- -003試験表 11.1.5-7より引用）を以下に示す。

JNS001投与群，MPH普通錠投与群，プラセボ投与群の平均入眠潜時はそれぞれ 0.65時間（39分），0.55時間（33分），0.11時間（6.6分）であり，平均睡眠時間はそれぞれ 8.40時間，8.49時間，9.10時間であり，平均覚醒回数は 2.53回，2.59回，3.03回であった。これらのパラメータにおいて，JNS001投与群とMPH普通錠群との間に統計学的な有意差は認められなかったが，JNS001投与群とMPH普通錠群のいずれもプラセボ投与群と比べ統計学的な有意差が認められた（p<0.05）。

JNS001投与群では，睡眠に関する有害事象として，不眠症及び初期不眠症が報告され，その発現率は不眠症 1.3%（3/234例），初期不眠症 0.9%（2/234例）であった。MPH普通錠投与群及びプラセボ投与群では，睡眠に関する有害事象として不眠症が報告され，その発現率はそれぞれ0.8%（2/236例），0.4%（1/228例）であった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


A* A*

A* A*


118

② 海外非対照試験（C- -007試験）海外非対照試験（C- -007試験）の睡眠に関する評価の度数集計を付録表 2.7.4.7-109～表

2.7.4.7-112に示す。各被験患児において各評価時点の結果のうち最も悪い評価（「とても良い」から「良くない」の順で悪い）で集計した。

C- -007試験は JNS001の投与開始方法を検討した試験であり，JNS001 18 mg，1日 1回による投与から開始し，1週間ごとに 54 mg/日を上限として 18 mg/日ずつ漸増することを可能とした。睡眠について「どちらともいえない」又は「良くない」と評価された被験患児の割合は，治験開始前で 17.4%（19/109例），18 mg/日投与時で 30.3%（33/109例），36 mg/日投与時で 33.3%（30/90例），54 mg/日投与時で 41.7%（15/36例）であった。

C- -007試験では JNS001の睡眠に関する有害事象として不眠症，初期不眠症及び早朝覚醒が報告され，その発現率は不眠症 2.7%（3/110例），初期不眠症 2.7%（3/110例）及び早朝覚醒0.9%（1/110例）であった。

③ 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の睡眠に関する評価の度数集計を付録表 2.7.4.7-114に示す。C- -012試験の睡眠の評価では，過去 1ヵ月の睡眠の質，過去 1ヵ月の消灯後の眠りにつきやすさ及び消灯後の眠りにつきやすさの前月との比較（改善，ほぼ同等，又は，悪化）を評価した。

睡眠の質が「どちらともいえない」又は「良くない」と評価された被験患児の割合は，服薬開始 1ヵ月後評価時で 29.1%（116/398例）であり，早期中止例に対して LOCFを適用した最終評価時では 30.9%（124/401例）であった。消灯後の眠りにつきやすさに対して「どちらともいえない」又は「良くない」と評価された被験患児の割合は，服薬開始 1ヵ月後評価時で 47.2%（188/398例）であり，早期中止例に対して LOCFを適用した最終評価時では 40.4%（162/401例）であった。消灯後の眠りのつきやすさの前月との比較について「悪化」と評価された被験患児の割合は，服薬開始 1ヵ月後評価時で 14.6%（58/398例）であり，早期中止例に対して LOCFを適用した最終評価時では 8.2%（33/401例）であった。

C- -012試験では JNS001の睡眠に関する有害事象として不眠症，初期不眠症及び睡眠障害が報告され，その発現率は不眠症 11.8%（51/432例），初期不眠症 4.6%（20/432例），睡眠障害3.7%（16/432例）であった。

3）チック


① 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）安全性の解析対象集団 92例のうち 3例（3.3%）において，親又は保護者によりチックが認め

られたと回答された。そのうち 2例（2.2%）では，用量調整期において新たにチックが認められたと回答した。残り 1例（1.1%）では，Wash-in期（Visit 2）及び二重盲検期（Visit 6）において認められ，その程度又は頻度などは悪化しているとは回答されなかった。

安全性の比較解析対象集団では，JNS001投与群 50例のうち 1例（2.0%）において，親又は保護者によりチックが認められたと回答された。この 1例は，前記の安全性の解析対象集団においてWash-in期（Visit 2）及び二重盲検期（Visit 6）においてチックが認められた 1例と同じ患児であった。プラセボ投与群 39例ではチックが認められたと回答されなかった。チックの発現について二重盲検期における投与群間比較では有意差は認められなかった（参考：Wilcoxon順位和検定，p=0.3771）。

親又は保護者により用量調整期（JNS001投与時）に認められたと回答された 2例（2.2%）は有害事象として報告された。いずれも軽度で，処置を施すことなく回復したが，1例はチックの発現により中止した（2.7.4.2.1.4（1）1）項参照）。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


119

② 国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）安全性解析対象集団 25例中，3例（12.0%）において，親又は保護者によりチックが認められたと回答された。そのうち 2例（8.0%）では，新たにチックが認められた又は今までに認められていたチックが悪化したと回答された。残り 1例（4.0%）では，チックの程度又は頻度などは変化ないと回答された。

親又は保護者により新たに認められた又は悪化したと回答されたチック 2例（8.0%）は有害事象として報告された。2例とも軽度で，処置を施すことなく回復した。

③ 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）安全性解析対象集団 99例中，8例（8.1%）において，親又は保護者によりチックが認められ

たと回答された。そのうち 7例では新たなチックの発現，残り 1例では以前認められたチックであった。

有害事象として，8例（8.1%）にチックが 11件認められ，いずれも軽度であった。チックが認められた 8例のうち 3例が治験薬の投与中止に至り，1例は軽快のまま追跡不要と判断され，2例は回復した（2.7.4.2.1.4（1）1）項参照）。残り 5例のチックはいずれも回復した。

b) 海外臨床試験比較対照試験 3試験を併合した結果，非対照試験 1試験及び非対照長期投与試験 1試験の結果を示す。親又は保護者により食欲，睡眠，チックの評価を実施していない患児での臨床薬理試験（C- -033試験）の結果は掲載していない。

① 海外比較対照試験（C- -025試験，C- -003試験及び C- -005試験）JNS001投与群 233例のうち 10例（4.3%）において，親又は保護者によりチックが発現したと

報告された。また，MPH普通錠投与群 230例のうち 5例（2.2%），プラセボ投与群 223例のうち 11例（4.9%）において，親又は保護者によりチックが発現したと報告された。

親又は保護者により評価されたチックに対して，新たなチックであるか又は臨床的に重要なチックの増加を示していた場合のみ有害事象として報告された。JNS001投与群ではチックは有害事象として報告されなかった。MPH普通錠投与群では有害事象としてチックが報告され，その発現率は 1.3%（3/236 例）であり，プラセボ群ではチックの発現率は 1.3%（3/228 例）であった。

② 海外非対照試験（C- -007試験）海外非対照試験（C- -007試験）のチックに関する評価を付録表 2.7.4.7-109～表 2.7.4.7-112に

示す。

被験患児 110例のうち 102例（92.7%）はチックの既往歴を有しておらず，8例（7.3%）は運動性又は言語性チックの既往歴を有していた。

有害事象としてチックが 18 mg/日投与時に 1例，36 mg/日投与時に 1例報告された。本治験におけるチックの発現率は 1.8%（2/110例）であった。18 mg/日投与時に発現した 1例では，チックにより治験中止となった（2.7.4.2.1.4（1）2）項参照）。

③ 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）海外非対照長期投与試験（C- -012 試験）のチックに関する評価を付録表 2.7.4.7-115 に示す。親又は保護者は，チックの有無について毎月評価を行い，チックが認められる場合には，チックの程度の変化についても評価した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


A* A*


120

服薬開始 1ヵ月後評価時に 398例のうち 21例（5.3%）で親又は保護者によりチックが発現したと報告された。21例の患児のうち 13例については，既存のチックであり，8例については新たに発現したものであった。その後チックを発現した患児の割合はほぼ同等であり，最終評価時では 401例中 21例（5.2%）であった。チックを発現した患児では，その多くが新たに発現したものではなく，既に認められていたチックであった。

有害事象としてチックが 36例報告され，その発現率は 8.3%（36/432例）であった。このうち8例がチックのために治験を中止した（2.7.4.2.1.4（1）2）項参照）。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


121

2.7.4.5 特別な患者集団及び状況下における安全性

2.7.4.5.1 内因性要因

JNS001 の内因性民族的要因に基づく安全性に関して，国内臨床試験及び海外臨床試験おいて，発現時用量別有害事象，体重あたりの 1日用量（mg/kg）で層別した（体重あたりの発現時用量分類別）有害事象，年齢別有害事象，性別有害事象及び AD/HD診断名（サブタイプ）別有害事象について検討し，2.7.4.2.1.1（3）～2.7.4.2.1.1（7）に記載した。

2.7.4.5.2 外因性要因

国内臨床試験及び海外臨床試験において，他剤の使用状況などの外因性民族的要因に基づく安全性に関する検討は実施していない。

2.7.4.5.3 薬物相互作用

本申請のために薬物相互作用に関する臨床薬理試験を新たに実施しておらず，本項に関する新たな情報は得られていない。また，国内臨床試験では，併存障害（反抗挑戦性障害，行為障害，不安障害，適応障害，チック障害，学習障害など）に対して薬物療法を必要とする患児を除外基準に規定しており，併用薬が使用された多くのケースは有害事象の治療目的であると想定されたため，併用薬により層別した有害事象は特に集計していない。

非臨床試験では，薬物相互作用に関する直接的な検討は実施していないが，分布過程（血漿蛋白結合）及び代謝過程における薬物相互作用が生じる可能性は低いと考えられた（2.7.2.3（1）3）項参照）。

なお，MPは CYP2D6を含む肝代謝酵素の弱い阻害剤であることが確認されており，そのため他の薬剤との相互作用の可能性がある。本剤（CONCERTA®）の企業中核データシート（以下，CCDS）に薬物相互作用に関する記載がある（表 2.7.4.5-1）。

表 2.7.4.5-1. 本剤の CCDSにおける薬物相互作用に関する記載薬物相互作用本剤（CONCERTA®）は，MAO阻害薬を現在又は過去 2週間以内に服用している患者には用いるべきではない。本剤（CONCERTA®）は血圧を上昇させる可能性があるため，昇圧剤との併用は慎重に行うべきである。ヒトにおける薬理試験において，メチルフェニデートがクマリン系抗凝固薬，抗痙攣薬（フェノバルビタール，フェニトイン，プリミドンなど），一部の抗うつ薬（三環系抗うつ薬及び選択的セロトニン再取込み阻害薬）の代謝を阻害する可能性があることが示されている。これらの薬剤をメチルフェニデートと併用する場合は，これらの薬剤の減量による用量調節が必要となることがある。メチルフェニデートとの併用を開始又は中止する場合は，用量を調節し，血漿中薬物濃度（あるいは，クマリンの場合は凝固時間）をモニターすることが必要かもしれない。因果関係は確立していないが，クロニジンとの併用で重篤な有害事象が報告されている。クロニジンなどの中枢神経系に作用するα2作動薬と併用した際のメチルフェニデートの安全性について，体系的な評価は行われていない。

2.7.4.5.4 妊娠及び授乳時の使用

妊婦，産婦又は授乳婦を対象として JNS001を投与した臨床試験は，国内外において実施していない。健康成人男性を対象とした国内臨床薬理試験（JNS001-JPN-01試験）を除き，国内臨床試験及び海外臨床試験において，除外基準「初潮を迎えている女性患児」又は中止基準「初潮を迎えた女性患児」を規定していることから，妊娠時に JNS001を使用した症例はない。また，授乳時に関しては，メチルフェニデートがヒトの乳汁中に移行するかどうかは知られていないが，動物実験（ラット）において，乳汁中への移行が認められている。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


122

2.7.4.5.5 過量投与

本申請において，本項に該当する新たな情報は得られていない。

なお，本剤（CONCERTA®）の CCDSに過量投与に関する記載がある（表 2.7.4.5-2）。

表 2.7.4.5-2. 本剤の CCDSにおける過量投与に関する記載過量投与兆候及び症状主として中枢神経系の過刺激及び過度の交感神経作用に起因する急性メチルフェニデート過量投与時の徴候及び症状には次のものが含まれる可能性がある。嘔吐，激越，振戦，反射亢進，筋攣縮（チック），痙攣（後に昏睡が続くことがある），多幸，錯乱，幻覚，せん妄，発汗，潮紅，頭痛，異常高熱，頻脈，動悸，不整脈，高血圧，散瞳，粘膜乾燥。推奨処置法処置は適切な支持療法からなる。患者を自傷行為及び既に存在する過刺激を悪化させる可能性のある外部刺激から保護しなければならない。必要な場合は胃洗浄によって胃内容物を除去する。激越や発作が存在する場合は，胃洗浄の前にコントロールし，気道を確保しなければならない。腸を解毒する方法としては，そのほかに活性炭や瀉下薬の投与などがある。十分な血液循環及び呼吸を維持するために集中治療を行わなければならない。異常高熱に対しては外部からの解熱処置をとる。本剤（CONCERTA®）過量投与に対する腹膜透析又は体外血液透析の有効性は確立していない。過量投与患者の治療に際しては，メチルフェニデートが本剤（CONCERTA®）から長時間かけて放出されることを考慮すべきである。

2.7.4.5.6 薬物乱用

JNS001 による国内臨床試験及び海外臨床試験では，薬物乱用の報告は 1 例もなかった。また，20 年月日から 20 年月日までの 1年間の定期的安全性最新報告（以下，PSUR）では，全世界で本剤の乱用又は誤用として報告された事象は 5件あり，このうち乱用の可能性が示唆された事象は 3件のみであった。3件のうち 2件（46歳男性，21歳男性）はいずれも文献により報告された事象であり，「企図的多剤過量投与」による死亡例であった。残りの 1件（年齢，性別不明）は，AD/HDの治療として処方された本剤を吸引し，多幸症の反応を示したものであった（状態の詳細，処置及び転帰は不明）。

更に，20 年月に作成した PSUR（20 年月日～）において，「Drug abuse /Addiction（薬物乱用/嗜癖）」に関してまとめているので，その内容を報告する。

全世界において収集された全ての臨床試験成績，自発報告，規制当局等からの情報や知り得た文献情報など，本剤の有害事象に関するデータは米国 Johnson&Johnson（J&J）のデータベースにて一元管理されている。本剤の国際誕生日（2000年 8月日）からの間に報告されたMPH又は本剤（OROS MPH）を被疑薬又は併用薬とする全有害事象の中から，表 2.7.4.5-3に示す 33事象について，検索した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

　　　１年間*

　　　６年*



123

表 2.7.4.5-3. 検索に使用した有害事象名（MedDRA Version 9.0）｢Accidental drug intake by child｣，｢Accidental exposure｣，｢Chemical abuser｣，｢Drug abuser｣，｢Drug addict｣，｢Drug Administration error｣，｢Drug dependence｣，｢Drug dependence, antepartum｣，｢Drug dependence, postpartum｣，｢Drug dispensing error｣，｢Drug dose omission｣，｢Drug prescribing error｣，｢Drug withdrawal convulsions｣，｢Drug withdrawal headache｣，｢Drug withdrawal syndrome｣，｢Drug withdrawal syndrome neonatal｣，｢Circumstance or information capable of leading to medication error｣，｢ Inappropriate schedule of drug administration ｣，｢ Incorrect dose administered ｣，｢ Incorrect drug administration rate ｣，｢ Incorrect drug dosage form administered ｣，｢ Incorrect route of drug administration｣，｢Intentional drug misuse｣，｢Intercepted drug administration error｣，｢Intercepted drug dispensing error｣，｢Intercepted medication error｣，｢Medication error｣，｢Polysubstance abuse｣，｢Poor quality drug administered｣，｢Treatment noncompliance｣，｢Underdose｣，｢Wrong drug administered｣，｢Wrong technique in drug usage process｣

検索結果を表 2.7.4.5-4に示す。上記事象名のうち，1例以上の報告があった事象は 4事象で，その総報告数は，21例であった。21例のうち，重篤な事象は 11例，非重篤は 10例であった。

表 2.7.4.5-4. 乱用に関連する可能性が考えられる有害事象の累計累計（2000/8/1～2006/7/31）MedDRA PT

（MedDRA/Jに変換）重篤非重篤

薬物乱用者 6 3 薬剤誤投与 0 1 薬剤離脱症候群 3 3 企図的薬剤誤用 2 3 計 11 10

薬剤離脱症候群として報告された 6例は，いずれも報告内容から乱用又は誤用に関連した事象ではないと判断した。企図的薬剤誤用として報告された 5例のうち 4例についても，報告内容から乱用又は誤用に関連した事象ではないと判断した。薬物乱用者として報告された 9例，薬剤誤投与 1例及び企図的薬剤誤用 1例の計 11例（重篤 7例，非重篤 4例）の個別データを表 2.7.4.5-5に示す（No. 1～7は重篤）。また，重篤 7例のうち 2例は，死亡例であった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


124

表 2.7.4.5-5. 乱用に関連した有害事象の発現が報告された 11例の個別データ

No. 年齢性別病歴等に関する情報MedDRA PT

（MedDRA/Jに変換）本剤の用量情報

本剤の使用理由

併用薬等

11 30歳女自己注射（腕に自己注射跡）企図的薬剤誤用，過量投与，心拍数不整，意識レベルの低下

－2 企図的薬剤誤用

Paroxetine

21 41歳女重度の薬物乱用薬物乱用者，呼吸停止，昏迷，傾眠，激越，肺水腫

MPH (製剤不明)

－ Methadone, Crack cocaine

3 16歳男マリファナ使用，反抗挑戦的行動，養子

薬物乱用者 54 mg3 企図的薬剤誤用 3

Dexedrine ER

4 青年男－薬物乱用者 54 mg4 －－ 5 青年－物質乱用で青年の薬物乱用

治療プログラムを受けていた薬物乱用者－5 AD/HD －

6 青年－物質乱用で青年の薬物乱用治療プログラムを受けていた

薬物乱用者－5 AD/HD －

7 青年男物質乱用で青年の薬物乱用治療プログラムを受けていた

薬物乱用者－5 AD/HD －

8 －－－薬剤誤投与 6，多幸気分

－6 AD/HD －

9 43歳男－薬物乱用者 54 mg，10錠 7

－－

10 49歳女うつを伴う人格障害の疑い薬物乱用者－8 － MPH8 11 16歳女中枢神経刺激薬及び精神活性

物質乱用薬物乱用者 36 mg，

20-30錠 9AD/HD －

－：記載なし（報告なし）1：死亡例 2：本剤の入手経路不明。本剤を粉砕して水に混合後，夫が手助けして混合液を本症例に注射 3：友人の 54 mg錠を半分に切り内容物を圧搾し乾燥させて鼻から吸引（有害事象なし） 4：友人と服用していた薬剤を半分に切り内容物を圧搾し乾燥させて鼻から吸引（有害事象なし） 5：分割又は粉砕して，鼻から吸引（高揚感は得られず）【5.4.4-30参照】 6：本剤を吸引（誤投与の意図については記載なし） 7：1日に 10錠を服用。乱用による有害事象なし 8：事象発現前の 2年間，本剤以外に他のMPH製剤（Equasym®）を要時服用 9：本剤を蓄え，一度に 20～30錠を服用。乱用による有害事象の記載なし

2000年 8月日から 20 年月日の 6年間における本剤の総販売，流通錠数（錠）と１人あたりの月間服薬数（錠/月/人）より算出した推定曝露人数は，5 , , 人月（4. 百万人年）であり，乱用関連有害事象 11例（AD/HD患者以外の使用例を含む）の報告頻度は，1/42万人年以下と極めて低かった。

一方，国内でのMPHの悪用に関して，厚生科学研究厚生省医薬安全総合研究事業「小児等の特殊患者群に対する医薬品の用法及び用量の確立に関する研究（H13-医薬-027）」研究班が日本小児神経学会評議員及び日本小児心身医学会と日本小児精神神経学会の 2学会の名簿から抽出した医師にアンケートを行った結果，回答 153通中 8例（5.2%）で問題事例が報告されているが，これらは AD/HD患者自身による問題ではなく，保護者によるものであった 2)。

海外において，MPHの乱用に関する様々な報告がなされているが，患者での使用に関して言えば，小児期の AD/HD治療における中枢神経刺激薬の使用はその後成人に至るまでの薬物乱用のリスクに影響しないとの報告がある 3)。また，乱用される場合の投与経路は通常，静脈内経路であった 4), 5)。静脈内の他には，鼻粘膜からの吸収も乱用目的で行われていた 6)。非経口経路による乱用のためには，本剤からMPHを抽出・精製することが必要となるが， MPHを含有する薬物層 1，2はポリマーを含むこと及びわずかな水分（1%）でゲル状の塊となるため，OROS® 製剤に関して高い専門技術を有する者でも抽出・精製は技術的に困難である 7)。また，本剤は，長い時間をかけて薬効成分を制御しながら放出する徐放性の製剤であり，大量摂取しなければ即時に血中濃度を上げることは困難であり，その服用による乱用の可能性は低いと思われる。実際，米国において乱用目的で本剤を服薬したにもかかわらず，高揚感が得られなかった等の報告がある7), 8)。更に，本剤は 1日 1回投与される薬剤であり，治療期間あたりのMPH製剤の処方錠数を少

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


125

なくすることが可能である。すなわち，薬物乱用者が不法にMPHを入手する機会をより少なくすることができる。

なお，本剤（CONCERTA®）の CCDSに薬物乱用に関する記載がある（表 2.7.4.5-6）。

表 2.7.4.5-6. 本剤の CCDSにおける薬物乱用及び離脱時に関する記載薬物依存本剤（CONCERTA®）は，薬物依存又はアルコール中毒の既往のある患者には慎重に投与すべきである。慢性的乱用により過度の耐性及び様々な程度の異常行動を伴う著しい精神的依存が生じる可能性がある。特に注射剤の乱用により，明らかな精神病エピソードが起こる可能性がある。乱用からの離脱時には高度の抑うつが起こる可能性があるため，慎重に監視する必要がある。長期治療使用の中止により，経過観察を必要とする可能性のある基礎疾患症状が現れる可能性がある。

2.7.4.5.7 離脱症状及び反跳現象

国内比較対照臨床試験（JNS001-JPN-03試験）のデザインはランダム化治療中止試験であり，用量調整期ではすべての被験患児が JNS001を服薬するが，その後の二重盲検期では JNS001又はプラセボを服薬する。プラセボ投与群の二重盲検期に発現した有害事象は，JNS001投与群と比べ特別な有害事象は発現しておらず，重篤な有害事象及び投与中止に至った有害事象も発現しなかった。

また，市販後の自発報告において，JNS001投与により薬物離脱症候群の報告があるが，国内外臨床試験では JNS001投与による離脱症状や反跳現象の直接的な報告はなかった。

なお，本邦ガイドラインでは，中枢神経刺激薬の反跳現象について，「1日の最後に服用した中枢神経刺激薬の効果がなくなったあと，午後からのいらいら，不服従，易刺激性，多弁，多動，不眠などのリバウンドという行動の反跳現象が現れることがある。これは一般には最後の服薬から 5～15時間にわたってみられ，急激な薬効の喪失の結果と考えられている。リバウンドに対して，2回目あるいは 3回目としてMPH製剤の 3分の 1程度の少量のメチルフェニデートの追加投与が行われる」と記載されている 9)。また，本邦改訂ガイドラインでは，成人における薬物の効果が減少した時に認められることがあるリバウンドによる症状（焦燥，不安，ぼーとするなど）に関して，服用時間の工夫，処方量の減量，他剤への変更の必要性が述べられている 10)。更に，本剤（CONCERTA®）の CCDSに薬物乱用に関する記載がある（表 2.7.4.5-6）。

2.7.4.5.8 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害

国内外において，JNS001の自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害に関する試験は実施していない。しかし，JNS001の有害事象として浮動性めまいが報告されており，その発現率は国内患児 3試験統合で 0.5%（1/188例），海外患児 6試験統合で 2.8%（23/808例）であった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


126

2.7.4.6 市販後データ

（1） PSUR20 年月日に発行された PSURから，海外の市販後の安全性情報を示す。

1）曝露の程度（人月）

20 年月日に発行された PSURでは，20 年月日から日までの曝露の程度（人月）を以下のように推定している。

20 年月日から 20 年月日までの 1年間に販売された錠数と推定される曝露の程度（人月）を表 2.7.4.6-1に示す。

OROS®塩酸メチルフェニデート（JNS001）は 1日 1回投与され，1ヵ月の平均日数は日であることから，錠が 1人に対して 1ヵ月間曝露されるとする。全地域の販売錠数を錠/人月で除することにより，OROS®塩酸メチルフェニデート（JNS001）の曝露の程度（人月）は約 1 万人月と推定される。なお，この 20 年月日からの曝露の程度（人月）は，前年度（20 年月日から 20 年月日まで）の曝露量と比べ約 . %増加している。

表 2.7.4.6-1. 20 年月日からの販売錠数と曝露の程度（人月）

地域錠数人月北アメリカ 1 , , ヨーロッパ 1, , その他 7 , 合計 1 , ,

2）安全性情報の結論

20 年月日に発行された PSURにおいて，20 年月日から 20 年月日までの1年間の OROS®塩酸メチルフェニデート（JNS001）に関する安全性情報について，新たな報告の傾向，事象のパターン又は人に対する重要なリスクは確認されていない。また，過量投与，長期療法，薬物乱用及び誤用又は特別な集団における使用など特殊な状況に関して新たな重要な安全性情報は確認されていない。

（2）死亡2000年 8月日（国際誕生日）から 20 年月日までの 6年間の市販後自発報告において，

死亡事例（転帰：死亡）が 21例報告されている。21例の内訳を表 2.7.4.6-2に示す。6年間の推定患者数（5 , , 人月）から人年で算出すると約 4. 百万人年となるが，それに基づいて計算した死亡の発現頻度は約 22.1万人年に 1人である。

表 2.7.4.6-2. 死亡 21例の内訳（2000年 8月日からSOC（MedDRA/J Ver. 9.0）累積報告例数

心臓障害 7 傷害，中毒および処置合併症 3 神経系障害 1 妊娠，産褥および周産期の状態 1 精神障害 8 呼吸器，胸郭および縦隔障害 1 計※ 21 ※：複数の有害事象が重複して報告されている症例あり

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

１年間＊

１年間＊

6年間＊

6年間＊

＊：情報公開時に置き換え


127

（3）重篤な有害事象2000年 8月日（国際誕生日）から 20 年月日までの 6年間に Johnson & Johnsonの安全

性部門（Benefit Risk Management）が登録した市販後自発報告された重篤な有害事象一覧を表 2.7.4.6-3に示す。

なお，本一覧では，器官分類にはMedDRA/J Ver. 9.1の SOC（表中では p SOCと表記）を，症状名にはMedDRA/J Ver. 9.1の基本語（Preferred Term: PT）を用いた。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03


128

表 2.7.4.6-3. 市販後自発報告された重篤な有害事象一覧（2000年 8月日から）

pSO C (M edDRA 9.1) 有害事象名(M edDRA 9.1PT) 件数

貧血 2 再生不良性貧血 1 血液障害 1 好酸球増加症 4 顆粒球減少症 1 特発性血小板減少性紫斑病 3 鉄欠乏性貧血 1 白血球増加症 1 白血球減少症 21 リンパ節症 1 リンパ球減少症 1 好中球減少症 7 汎血球減少症 3 血小板障害 1 赤血球異常 1 血小板減少症 10 血小板減少性紫斑病 4

血液およびリンパ系障害

白血球障害 1 狭心症 2 不整脈 8 上室性不整脈 1 心房細動 1 心房頻脈 1 第二度房室ブロック 1 徐脈 3 左脚ブロック 1 心停止 7 心障害 2 心不全 2 心粗動 2 心拡大 1 心筋症 2 心血管障害 1 伝導障害 1 うっ血性心筋症 1 チアノーゼ 7 心筋梗塞 2 心筋炎 2 心筋心膜炎 1 動悸 16 心膜炎 1 洞房ブロック 1 洞性不整脈 1 洞性頻脈 1 上室性期外収縮 2 上室性頻脈 1 頻脈 21

心臓障害

トルサードドポアン 1

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

　６年間*



129

表 2.7.4.6-3. 市販後自発報告された重篤な有害事象一覧（2000年 8月日から）（続き）


心室性不整脈 1 心室性期外収縮 4 心室細動 1 心室肥大 2

心臓障害

心室性頻脈 4 脳血管動静脈奇形 1 眼欠損症 1 色盲 1 先天性性器奇形 1 ジルベール症候群 1 トゥレット病 4

先天性、家族性および遺伝性障害

心室中隔欠損症 1 難聴 1 感音性難聴 1 耳不快感 1 内耳障害 1 乗物酔い 1

耳および迷路障害

回転性めまい 5 自己免疫性甲状腺炎 3 思春期遅発症 1 高プロラクチン血症 2 甲状腺機能亢進症 2

内分泌障害

甲状腺機能低下症 4 調節障害 2 閉塞隅角緑内障 1 眼精疲労 1 失明 3 一過性失明 2 複視 5 眼の障害 1 眼運動障害 1 眼痛 3 眼そう痒症 1 眼瞼機能障害 1 注視麻痺 2 緑内障 6 緑内障性視神経乳頭萎縮 1 黄斑円孔 1 縮瞳 2 散瞳 5 黄疸眼 1 眼球回転運動 1 乳頭出血 1 視神経乳頭辺縁不鮮明 1 虚血性視神経症 1 視神経障害 1 視神経乳頭浮腫 1 羞明 1

眼障害

網膜剥離 1

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

　６年間*



130



網膜症 1 強膜変色 1 斜視 2 霧視 13

眼障害

視覚障害 6 腹部不快感 3 腹痛 15 下腹部痛 1 上腹部痛 15 呼気臭 1 盲腸炎 1 便秘 3 クローン病 2 下痢 7 口内乾燥 4 十二指腸潰瘍 1 消化不良 2 嚥下障害 1 胃障害 2 胃炎 1 消化管運動障害 1 胃腸管閉塞 1 胃食道逆流性疾患 3 胃食道炎 1 舌痛 1 吐血 1 血便排泄 3 口の感覚鈍麻 1 胃排出不全 1 腸管閉塞 3 機械的イレウス 1 悪心 17 口腔浮腫 1 食道炎 1 膵炎 2 急性膵炎 2 後腹膜出血 1 流涎過多 1 胃不快感 2 口内炎 1 舌腫脹 3 腸の軸捻転 1 嘔吐 30

胃腸障害

噴出性嘔吐 1 有害事象 2 アルコール相互作用 1 無力症 4 胸部不快感 3

全身障害および投与局所様態

胸痛 31

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

　６年間*



131



悪寒 1 状態悪化 9 死亡 5 発育遅延 1 溺死 1 薬効欠如 11 薬物相互作用 15 薬剤離脱症候群 4 疲労 9 異常感 4 熱感 2 歩行障害 1 全身健康状態低下 1 異常高熱 1 インフルエンザ様疾患 1 易刺激性 7 局所腫脹 1 倦怠感 4 医薬品副作用なし 5 副作用なし 1 末梢性浮腫 4 疼痛 2 末梢冷感 1 医薬品の苦情 2 疲はい 1 発熱 14 心突然死 1 突然死 2 治療効果減弱 5 予想外の治療反応 2 口渇 1 潰瘍 1 潰瘍性出血 1

全身障害および投与局所様態

評価不能の事象 1 急性肝不全 1 自己免疫性肝炎 1 急性胆嚢炎 1 胆石症 1 肝硬変 1 肝病変 1 肝炎 6 肝脾腫大 1 黄疸 4

肝胆道系障害

肝障害 1 アナフィラキシー反応 3 過敏症 3 免疫不全症 1 医薬品賦形剤に対する反応 1

免疫系障害

血清病 3

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

　６年間*



132



膿瘍 1 急性副鼻腔炎 1 虫垂炎 1 真菌感染 1 ウイルス性胃腸炎 1 胃腸感染 1 Ｃ型肝炎 1 ヘルペス眼感染 1 感染 2 伝染性単核症 2 インフルエンザ 1 腎感染 1 鼻咽頭炎 2 中耳炎 1 慢性中耳炎 1 咽頭炎 1 肺炎 1 気道感染 1 副鼻腔炎 3 腸球菌性尿路感染 1

感染症および寄生虫症

ウイルス感染 4 子供の偶発的薬剤摂取 1 偶発的暴露 4 偶発的過量投与 3 アルコール中毒 1 脳ヘルニア 1 凍瘡 1 脳振盪 2 挫傷 1 薬剤誤投与 3 調剤過誤 1 妊娠時の薬物暴露 3 薬物毒性 1 転倒 4 足骨折 1 異物による損傷 1 頭部損傷 1 誤った用量の投与 1 損傷 2 企図的薬剤誤用 3 企図的過量投与 3 関節脱臼 1 関節損傷 1 下肢骨折 1 投薬過誤 1 企図的多剤過量投与 1 過量投与 26 眼窩周囲血腫 1

傷害、中毒および処置合併症

交通事故 4

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

　６年間*



133



引っかき傷 1 自傷 4 頭蓋骨骨折 1 治療薬毒性 1 治療非遵守 1

傷害、中毒および処置合併症

薬剤使用過程における誤った技法 1 アラニン・アミノトランスフェラーゼ 1 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 5 抗核抗体陽性 1 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 1 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 4 血中アルカリホスファターゼ増加 1 血中ビリルビン増加 7 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 10 血中クレアチニン増加 1 血中ブドウ糖 1 血中ブドウ糖増加 1 血中インスリン減少 1 血中乳酸脱水素酵素増加 2 血中カリウム減少 1 血圧上昇 8 血中トリグリセリド増加 1 血中尿酸増加 1 尿中血陽性 1 正常値を下回る身長 1 体温上昇 1 心雑音 1 心拍出量低下 1 薬物濃度増加 1 薬物スクリーニング陽性 1 心電図異常 1 心電図ＱＲＳ群短縮 1 心電図ＱＴ延長 6 心電図ＳＴ部分下降 1 心電図ＳＴ部分上昇 1 脳波異常 1 γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 1 ヘモグロビン減少 1 心拍数減少 1 心拍数増加 20 心拍数不整 2 肝酵素上昇 5 眼圧上昇 4 肝機能検査異常 12 薬剤残留 1 巨核球減少 1 尿中メタネフリン増加 1 単核細胞症異染性試験陽性 1

臨床検査

筋酵素上昇 1

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

　６年間*



134



好中球数減少 3 血小板数減少 4 血小板数増加 2 尿中蛋白陽性 2 赤血球数減少 1 血沈亢進 1 サイロキシン減少 1 トランスアミナーゼ上昇 4 肝超音波検査異常 1 正常値を下回る体重 1 体重減少 41 体重増加 5 白血球数異常 1 白血球数減少 8

臨床検査

白血球数増加 3 食欲不振 33 食欲障害 1 食欲減退 18 脱水 1 糖尿病 3 インスリン依存性糖尿病 1 高血糖 2 高カリウム血症 1 低血糖症 4 食欲亢進 3 鉄欠乏 1 異食症 1 多飲症 1

代謝および栄養障害

体重増加不良 9 関節痛 5 関節炎 2 背部障害 1 背部痛 2 骨発育異常 1 成長遅延 19 関節腫脹 1 若年性関節炎 1 筋拘縮 1 筋痙縮 1 筋攣縮 7 筋力低下 1 筋骨格硬直 1 筋痛 3 筋炎 1 頚部痛 2 骨端症 1 骨壊死 1 骨減少症 1

筋骨格系および結合組織障害

四肢痛 6

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

　６年間*



135



顎痛 1 姿勢異常 1 側弯症 1 全身性エリテマトーデス 1

筋骨格系および結合組織障害

斜頚 1 急性骨髄性白血病 1 良性新生物 1 脳新生物 1 神経節腫 1 血管芽腫 1 リンパ腫 1 腹膜新生物 1 偽リンパ腫 1 直腸癌 1

良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）

精巣癌 1 健忘 6 失語症 1 前兆 1 平衡障害 1 脳損傷 1 脳浮腫 1 頚動脈閉塞 1 小脳梗塞 1 大脳動脈閉塞 2 大脳動脈狭窄 1 大脳萎縮 1 脳嚢胞 1 脳血腫 1 脳出血 1 脳梗塞 3 脳血管発作 6 脳血管障害 1 脳血管攣縮 1 舞踏病 2 舞踏病アテトーゼ 1 認知障害 2 昏睡 2 複合性局所疼痛症候群 1 痙攣 41 協調運動異常 3 意識レベルの低下 8 注意力障害 4 浮動性めまい 14 よだれ 1 構語障害 5 ジスキネジー 10 ジストニー 11 脳炎 1

神経系障害

てんかん 5

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

　６年間*



136



錐体外路障害 3 大発作痙攣 11 頭蓋内出血 1 頭痛 48 不全片麻痺 1 過眠症 4 感覚鈍麻 7 低血糖昏睡 1 筋緊張低下 1 思考散乱 1 頭蓋内動脈瘤 1 頭蓋内静脈洞血栓症 1 嗜眠 4 意識消失 7 記憶障害 3 片頭痛 4 運動障害 2 筋痙直 1 向精神薬悪性症候群 1 眼振 2 視神経炎 1 錯感覚 5 麻痺 1 部分発作 2 小発作てんかん 8 失神寸前の状態 1 精神運動亢進 11 逆行性健忘 1 鎮静 4 感覚障害 1 傾眠 13 会話障害 5 てんかん重積状態 1 昏迷 2 くも膜下出血 1 突発的睡眠 1 失神 15 遅発性ジスキネジー 3 一過性脳虚血発作 2 振戦 14 刺激無反応 1

神経系障害

視野欠損 1 自然流産 2 妊娠、産褥および周産期の状態子宮内胎児死亡 1 異常行動 18 異常な夢 2 感情不安定 2 攻撃性 53

精神障害

激越 30

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

　６年間*



137



アルコール症 2 怒り 11 不安 19 無感情 4 注意欠陥多動性障害 5 自閉症スペクトラム障害 1 双極性障害 4 歯ぎしり 4 神経性過食症 1 小児精神病 2 自殺既遂 9 錯乱状態 16 転換性障害 1 泣き 8 既視感 1 譫妄 5 妄想 7 抑うつ気分 6 うつ病 34 希死念慮を有するうつ病 1 脱抑制 2 失見当識 3 社会的行為障害 3 摂食障害 4 情動障害 1 多幸気分 2 表出性言語障害 1 恐怖 2 観念奔逸 1 全般性不安障害 1 誇大的態度 1 幻覚 40 幻聴 16 幻視 16 混合性幻覚 5 殺人念慮 8 敵意 1 軽躁 2 不相応な情動 1 初期不眠症 2 不眠症 35 故意の自傷行為 3 リビドー減退 1 リビドー亢進 1 気力低下 2 言葉もれ 3 躁病 5 精神状態変化 1

精神障害

中期不眠症 1

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

　６年間*



138



気分変動 4 気分動揺 4 病的思考 3 神経過敏 7 悪夢 4 強迫性障害 3 パニック発作 1 パニック反応 1 妄想症 9 性嗜好異常 1 被害妄想 1 人格変化 6 人格障害 1 恐怖症 1 精神運動制止遅滞 1 精神病性障害 26 身体疾患による精神病性障害 1 落ち着きのなさ 8 自傷行動 4 自傷念慮 1 睡眠障害 5 睡眠驚愕 1 睡眠時遊行症 2 社会逃避行動 3 昏眠 1 凝視 1 ストレス 1 自殺念慮 36 自殺企図 27 緊張 1 思考異常 3 チック 22 一過性精神病 1

精神障害

抜毛癖 1 膀胱障害 1 膀胱痙縮 1 着色尿 1 排尿困難 1 遺尿 1 血尿 4 失禁 1 腎結石症 3 多尿 1 腎障害 1 腎不全 1 急性腎不全 1 尿失禁 3

腎および尿路障害

尿閉 1 生殖系および乳房障害乳房萎縮 1

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

　６年間*



139



乳房分泌 1 勃起不全 3 勃起増強 1 女性化乳房 2 不正子宮出血 1 骨盤痛 1 陰茎縮小 1

生殖系および乳房障害

持続勃起症 6 無呼吸 1 誤嚥 1 咳嗽 2 呼吸困難 10 労作性呼吸困難 1 鼻出血 3 喀血 1 過換気 2 鼻部不快感 1 咽頭浮腫 1 咽喉頭疼痛 2 胸水 1 嚥下性肺炎 1 肺水腫 2 呼吸停止 4 呼吸不全 1 睡眠時無呼吸症候群 1

呼吸器、胸郭および縦隔障害

咽喉絞扼感 1 脱毛症 2 円形脱毛症 1 冷汗 3 剥脱性皮膚炎 1 ヘノッホ・シェンライン紫斑病 2 多汗症 9 挫傷発生の増加傾向 1 点状出血 1 光線過敏性反応 3 そう痒症 2 全身性そう痒症 2 紫斑 1 発疹 7 紅斑性皮疹 2 皮膚変色 1 皮膚の炎症 1 スティーブンス・ジョンソン症候群 1

皮膚および皮下組織障害

蕁麻疹 5 薬物乱用者 11 社会環境物質乱用 1 虫垂切除 2 入院 3

外科および内科処置

適応外使用 6

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

　６年間*



140



患者拘束 1 処方薬過量投与 6

外科および内科処置

体重管理 1 大動脈瘤 1 循環虚脱 2 潮紅 1 血腫 3 出血 1 ほてり 1 高血圧 25 低血圧 2 悪性高血圧 1 起立性低血圧 1 蒼白 3 末梢性虚血 1 レイノー現象 6 ショック 1 鎖骨下静脈血栓症 1 表在性血栓性静脈炎 1 血栓症 1 血管炎 1

血管障害

血管収縮 1

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195d

be \

4.2

\ App

rove

d \ 2

007-

07-2

6 14

:03

　６年間*



141

2.7.4.7 付録表目次

表 2.7.4.7-1. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）における治験薬服薬日数 ......................... 148表 2.7.4.7-2. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）における用量別の治験薬服薬日数 ......... 149表 2.7.4.7-3. 国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）における治験薬服薬日数 ............................. 150表 2.7.4.7-4. 国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）における用量別の治験薬服薬日数 ............. 151表 2.7.4.7-5. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）における治験薬服薬日数 ............. 152表 2.7.4.7-6. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）における用量別の治験薬服薬日数........................................................................................................................................................... 153

表 2.7.4.7-7. 国内患児 3試験統合における治験薬服薬日数 ................................................................ 156表 2.7.4.7-8. 国内患児 3試験統合における用量別の治験薬服薬日数 ................................................ 157表 2.7.4.7-9. 海外臨床試験における投与群別の曝露期間（日数） .................................................... 160表 2.7.4.7-10. 海外比較対照 3試験統合における治験薬曝露日数 ...................................................... 161表 2.7.4.7-11. 海外比較対照 3試験統合における用量別の治験薬曝露日数（JNS001投与群） ..... 162表 2.7.4.7-12. 海外比較対照 3試験統合における用量別の治験薬曝露日数（MPH普通錠投与群）....................................................................................................................................................... 163

表 2.7.4.7-13. 海外比較対照 3試験統合における用量別の治験薬曝露日数（プラセボ投与群） .. 163表 2.7.4.7-14. 海外非対照試験（C- -007試験）における治験薬曝露日数 ...................................... 164表 2.7.4.7-15. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）における治験薬曝露日数 ...................... 165表 2.7.4.7-16. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）における用量別の治験薬曝露日数 ...... 166表 2.7.4.7-17. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の発現率 2%以上の有害事象................ 168表 2.7.4.7-18. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）のすべての有害事象及び程度別有害事象........................................................................................................................................................... 170

表 2.7.4.7-19. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）のすべての有害事象及び程度別有害事象............................................................................................................................................... 172

表 2.7.4.7-20. 海外比較対照 3試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象（JNS001投与群）....................................................................................................................................................... 175

表 2.7.4.7-21. 海外比較対照 3試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象（MPH普通錠投与群）............................................................................................................................................... 177

表 2.7.4.7-22. 海外比較対照 3試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象（プラセボ投与群）................................................................................................................................................... 179

表 2.7.4.7-23. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）のすべての有害事象及び程度別有害事象....................................................................................................................................................... 181

表 2.7.4.7-24. 海外患児 6試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象（JNS001投与群） . 187表 2.7.4.7-25. 海外患児 6試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象（MPH普通錠投与群）....................................................................................................................................................... 193

表 2.7.4.7-26. 海外患児 6試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象（プラセボ投与群）....................................................................................................................................................... 195

表 2.7.4.7-27. 海外比較対照 3試験統合のすべての副作用及び程度別副作用（JNS001投与群） . 196表 2.7.4.7-28. 海外比較対照 3試験統合のすべての副作用及び程度別副作用（MPH普通錠投与群）....................................................................................................................................................... 197

表 2.7.4.7-29. 海外比較対照 3試験統合のすべての副作用及び程度別副作用（プラセボ投与群）....................................................................................................................................................... 198

表 2.7.4.7-30. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）のすべての副作用及び程度別副作用 .. 199表 2.7.4.7-31. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の因果関係別有害事象 ........................... 202表 2.7.4.7-32. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の因果関係別有害事象 ............... 205表 2.7.4.7-33. 国内患児 3試験統合の因果関係別有害事象 .................................................................. 210表 2.7.4.7-34. 海外比較対照 3試験統合の因果関係別有害事象（JNS001投与群） ......................... 216表 2.7.4.7-35. 海外比較対照 3試験統合の因果関係別有害事象（MPH普通錠投与群） ................. 218表 2.7.4.7-36. 海外比較対照 3試験統合の因果関係別有害事象（プラセボ投与群） ...................... 220

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


142

表 2.7.4.7-37. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の因果関係別有害事象 .......................... 222表 2.7.4.7-38. 海外患児 6試験統合の因果関係別有害事象（JNS001投与群） ................................. 228表 2.7.4.7-39. 海外患児 6試験統合の因果関係別有害事象（MPH普通錠投与群） ......................... 234表 2.7.4.7-40. 海外患児 6試験統合の因果関係別有害事象（プラセボ投与群） .............................. 236表 2.7.4.7-41. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の発現時用量別有害事象 ....................... 238表 2.7.4.7-42. 国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）の発現時用量別有害事象 ........................... 241表 2.7.4.7-43. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の発現時用量別有害事象 ........... 242表 2.7.4.7-44. 海外比較対照 3試験統合の発現時用量別有害事象 ...................................................... 245表 2.7.4.7-45. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の発現時用量別有害事象 ...................... 247表 2.7.4.7-46. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の体重あたりの発現時用量分類別有害事象....................................................................................................................................................... 253

表 2.7.4.7-47. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の体重あたりの発現時用量分類別有害事象........................................................................................................................................... 255

表 2.7.4.7-48. 海外比較対照 3試験統合の体重あたりの発現時用量分類別有害事象（JNS001投与群）................................................................................................................................................... 258

表 2.7.4.7-49. 海外比較対照 3試験統合の体重あたりの発現時用量分類別有害事象（MPH普通錠投与群）........................................................................................................................................... 260

表 2.7.4.7-50. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の体重あたりの発現時用量分類別有害事象................................................................................................................................................... 262

表 2.7.4.7-51. 海外患児 6試験統合の体重あたりの発現時用量分類別有害事象（MPH普通錠投与群）................................................................................................................................................... 267

表 2.7.4.7-52. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の年齢別有害事象（同意取得時年齢別）....................................................................................................................................................... 269

表 2.7.4.7-53. 国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）の年齢別有害事象（同意取得時年齢別） 271表 2.7.4.7-54. 国内患児 3試験統合の年齢別有害事象（発現時年齢別） .......................................... 272表 2.7.4.7-55. 海外比較対照 3試験統合の年齢別有害事象（ランダム割付け日年齢別）（JNS001投与群） ............................................................................................................................. 276

表 2.7.4.7-56. 海外比較対照 3試験統合の年齢別有害事象（ランダム割付け日年齢別）（MPH普通錠投与群）................................................................................................................................... 278

表 2.7.4.7-57. 海外比較対照 3試験統合の年齢別有害事象（ランダム割付け日年齢別）（プラセボ投与群）....................................................................................................................................... 280

表 2.7.4.7-58. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の年齢別有害事象（発現時年齢別） .. 282表 2.7.4.7-59. 海外患児 6試験統合の年齢別有害事象（ランダム割付け日年齢別，登録日年齢別又は発現時年齢別）（JNS001投与群）...................................................................................... 288

表 2.7.4.7-60. 海外患児 6試験統合の年齢別有害事象（ランダム割付け日年齢別）（MPH普通錠投与群）........................................................................................................................................... 294

表 2.7.4.7-61. 海外患児 6試験統合の年齢別有害事象（ランダム割付け日年齢別）（プラセボ投与群）............................................................................................................................................... 296

表 2.7.4.7-62. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の性別有害事象 ....................................... 298表 2.7.4.7-63. 国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）の性別有害事象 ........................................... 300表 2.7.4.7-64. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の性別有害事象 ........................... 301表 2.7.4.7-65. 国内患児 3試験統合の性別有害事象 .............................................................................. 304表 2.7.4.7-66. 海外比較対照 3試験統合の性別有害事象（JNS001投与群）..................................... 308表 2.7.4.7-67. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の性別有害事象 ...................................... 310表 2.7.4.7-68. 海外患児 6試験統合の性別有害事象（JNS001投与群）............................................. 316表 2.7.4.7-69. 海外患児 6試験統合の性別有害事象（MPH普通錠投与群）..................................... 322表 2.7.4.7-70. 海外患児 6試験統合の性別有害事象（プラセボ投与群） .......................................... 324表 2.7.4.7-71. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の AD/HD診断名（サブタイプ）別有害事象................................................................................................................................................... 326

表 2.7.4.7-72. 国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）の AD/HD診断名（サブタイプ）別有害事象....................................................................................................................................................... 328

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


143

表 2.7.4.7-73. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の AD/HD診断名（サブタイプ）別有害事象................................................................................................................................... 329

表 2.7.4.7-74. 国内患児 3試験統合の AD/HD診断名（サブタイプ）別有害事象 ............................ 332表 2.7.4.7-75. 海外比較対照 3試験統合の AD/HD診断名（サブタイプ）別有害事象（JNS001投与群）............................................................................................................................................... 336

表 2.7.4.7-76. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の AD/HD診断名（サブタイプ）別有害事象................................................................................................................................................... 338

表 2.7.4.7-77. 9 mg/日又は 18 mg/日の増量日から 7日間に発現した有害事象（JNS001-JPN-03試験，JNS001-JPN-04試験，合計） ................................................................................................ 344

表 2.7.4.7-78. 9 mg/日又は 18 mg/日の増量日から 7日間に発現した個々の有害事象（JNS001-JPN-03試験） ...................................................................................................................................... 345

表 2.7.4.7-79. 9 mg/日又は 18 mg/日の増量日から 7日間に発現した個々の有害事象（JNS001-JPN-04試験） ...................................................................................................................................... 346

表 2.7.4.7-80. 9 mg/日又は 18 mg/日の増量日から 7日間に発現した個々の有害事象（JNS001-JPN-03試験と JNS001-JPN-04試験の合計） .................................................................................. 347

表 2.7.4.7-81. 9 mg/日又は 18 mg/日の増量日から 7日間に発現した用量別の有害事象（JNS001-JPN-03試験，JNS001-JPN-04試験，合計）.................................................................. 348

表 2.7.4.7-82. 9 mg/日又は 18 mg/日の増量日から 7日間に発現した用量別の個々の有害事象（JNS001-JPN-03試験） .................................................................................................................... 349

表 2.7.4.7-83. 9 mg/日又は 18 mg/日の増量日から 7日間に発現した用量別の個々の有害事象（JNS001-JPN-04試験） .................................................................................................................... 351

表 2.7.4.7-84. 9 mg/日又は 18 mg/日の増量日から 7日間に発現した用量別の個々の有害事象（JNS001-JPN-03試験と JNS001-JPN-04試験の合計）................................................................. 353

表 2.7.4.7-85. 9 mg/日又は 18 mg/日の増量日から 7日間に発現した副作用（JNS001-JPN-03試験，JNS001-JPN-04試験，合計） .................................................................................................... 355

表 2.7.4.7-86. 9 mg/日又は 18 mg/日の増量日から 7日間に発現した個々の副作用（JNS001-JPN-03試験，JNS001-JPN-04試験） ............................................................................................... 356

表 2.7.4.7-87. 9 mg/日又は 18 mg/日の増量日から 7日間に発現した個々の副作用（JNS001-JPN-03試験と JNS001-JPN-04試験の合計） .................................................................................. 357

表 2.7.4.7-88. 9 mg/日又は 18 mg/日の増量日から 7日間に発現した用量別の副作用（JNS001-JPN-03試験，JNS001-JPN-04試験，合計） ................................................................................... 358

表 2.7.4.7-89. 9 mg/日又は 18 mg/日の増量日から 7日間に発現した用量別の個々の副作用（JNS001-JPN-03試験） .................................................................................................................... 359

表 2.7.4.7-90. 9 mg/日又は 18 mg/日の増量日から 7日間に発現した用量別の個々の副作用（JNS001-JPN-04試験） .................................................................................................................... 360

表 2.7.4.7-91. 9 mg/日又は 18 mg/日の増量日から 7日間に発現した用量別の個々の副作用（JNS001-JPN-03試験と JNS001-JPN-04試験の合計）................................................................. 361

表 2.7.4.7-92. JNS001休薬後の投与再開時において発現した有害事象の総数（JNS001-JPN-03試験のプラセボ投与から JNS001-JPN-04試験の JNS001投与へ移行） ..................................... 362

表 2.7.4.7-93. JNS001休薬後の投与再開時において発現した有害事象（JNS001-JPN-03試験のプラセボ投与から JNS001-JPN-04試験の JNS001 18mg/日投与へ移行）................................... 363





表 2.7.4.7-98. JNS001休薬後の投与再開時において発現した有害事象（JNS001-JPN-03試験のプラセボ投与から JNS001-JPN-04試験の JNS001投与へ移行） ................................................. 368

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


144

表 2.7.4.7-99. JNS001休薬後の投与再開時において発現した副作用の総数（JNS001-JPN-03試験のプラセボ投与から JNS001-JPN-04試験の JNS001投与へ移行） ......................................... 369

表 2.7.4.7-100. JNS001休薬後の投与再開時において発現した副作用（JNS001-JPN-03試験のプラセボ投与から JNS001-JPN-04試験の JNS001 18mg/日又は 27 mg/日投与へ移行）............... 370

表 2.7.4.7-101. JNS001休薬後の投与再開時において発現した副作用（JNS001-JPN-03試験のプラセボ投与から JNS001-JPN-04試験の JNS001 36mg/日又は 45 mg/日投与へ移行）............... 371

表 2.7.4.7-102. JNS001休薬後の投与再開時において発現した副作用（JNS001-JPN-03試験のプラセボ投与から JNS001-JPN-04試験の JNS001 54mg/日又は JNS001投与へ移行） ................ 372

表 2.7.4.7-103. JNS001休薬後の投与再開時において発現した有害事象の総数（JNS001-JPN-03又は 04試験の連続 7日以上未服薬後に JNS001投与を再開） ................................................... 373

表 2.7.4.7-104. JNS001休薬後の投与再開時において発現した有害事象（JNS001-JPN-03又は04試験の連続 7日以上未服薬後に JNS001投与を再開） ............................................................ 374

表 2.7.4.7-105.心電図 QT及び各種補正における QTcの分類集計 ..................................................... 375表 2.7.4.7-106. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の体重減少の分類集計 ......................... 376表 2.7.4.7-107. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の体重減少の分類集計 ............. 377表 2.7.4.7-108. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の身長及び体重の測定結果 ................ 379表 2.7.4.7-109. 海外非対照試験（C- -007試験）の睡眠及びチックに関する評価（治験開始前）....................................................................................................................................................... 383

表 2.7.4.7-110. 海外非対照試験（C- -007試験）の食欲，睡眠及びチックに関する評価（18 mg/日）................................................................................................................................................. 384



表 2.7.4.7-113. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の食欲に関する評価 ............................ 387表 2.7.4.7-114. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の睡眠に関する評価 ............................ 388表 2.7.4.7-115. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）のチックに関する評価 ........................ 390

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


145

表 2.7.4.7-1. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）における治験薬服薬日数

JNS001 治験薬服薬日数 - 例数 (%) 92 (100.0%)

1 ～ 7日 1 ( 1.1%) 8 ～ 14日 2 ( 2.2%) 15 ～ 21日 25 ( 27.2%) 22 ～ 28日 35 ( 38.0%) 29 ～ 60日 29 ( 31.5%)

治験薬服薬日数 (日) 平均値 (SD) 26.5 ( 8.1) 中央値 26 (最小値，最大値) ( 5, 49)

プラセボ服薬日数は含めていない。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


146

表 2.7.4.7-2. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）における用量別の治験薬服薬日数

JNS001の用量

18 mg/日治験薬服薬日数 - 例数 (%) 45 (100.0%)

1 ～ 7日 15 (33.3%) 8 ～ 14日 14 (31.1%) 15 ～ 21日 7 (15.6%) 22 ～ 28日 5 (11.1%) 29 ～ 60日 4 ( 8.9%)

治験薬服薬日数 (日)

平均値 (SD) 14.7 ( 10.8) 中央値 11 (最小値，最大値) ( 4, 46)

27 mg/日治験薬服薬日数 - 例数 (%) 57 (100.0%)

1 ～ 7日 14 (24.6%) 8 ～ 14日 23 (40.4%) 15 ～ 21日 12 (21.1%) 22 ～ 28日 5 ( 8.8%) 29 ～ 60日 3 ( 5.3%) 治験薬服薬日数 (日) 平均値 (SD) 14.1 ( 8.0) 中央値 13 (最小値，最大値) ( 5, 48)

36 mg/日治験薬服薬日数 - 例数 (%) 47 (100.0%) 1 ～ 7日 18 (38.3%) 8 ～ 14日 14 (29.8%) 15 ～ 21日 11 (23.4%) 22 ～ 28日 1 ( 2.1%) 29 ～ 60日 3 ( 6.4%) 治験薬服薬日数 (日) 平均値 (SD) 13.0 ( 8.0) 中央値 11 (最小値，最大値) ( 3, 39)

45 mg/日治験薬服薬日数 - 例数 (%) 19 (100.0%) 1 ～ 7日 6 (31.6%) 8 ～ 14日 8 (42.1%) 15 ～ 21日 4 (21.1%) 22 ～ 28日 1 ( 5.3%) 29 ～ 60日 0 治験薬服薬日数 (日) 平均値 (SD) 12.9 ( 5.2) 中央値 13 (最小値，最大値) ( 7, 22) プラセボ服薬日数は含めていない。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


147

表 2.7.4.7-2. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）における用量別の治験薬服薬日数（続き）

JNS001の用量

54 mg/日治験薬服薬日数 - 例数 (%) 8 (100.0%)

1 ～ 7日 2 (25.0%) 8 ～ 14日 3 (37.5%) 15 ～ 21日 1 (12.5%) 22 ～ 28日 2 (25.0%) 29 ～ 60日 0 治験薬服薬日数 (日) 平均値 (SD) 15.1 ( 7.2) 中央値 13 (最小値，最大値) ( 7, 27) プラセボ服薬日数は含めていない。

表 2.7.4.7-3. 国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）における治験薬服薬日数

JNS001 治験薬服薬日数 - 例数 (%) 25 (100.0%)

1 ～ 7日 0 8 ～ 14日 5 ( 20.0%) 15 ～ 21日 20 ( 80.0%)


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


148

表 2.7.4.7-4. 国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）における用量別の治験薬服薬日数

JNS001の用量

18 mg/日治験薬服薬日数 - 例数 (%) 15 (100.0%) 1 ～ 7日 7 (46.7%) 8 ～ 14日 5 (33.3%) 15 ～ 21日 3 (20.0%)

治験薬服薬日数 (日)

平均値 (SD) 10.5 ( 6.0) 中央値 8 (最小値，最大値) ( 4, 21)

27 mg/日治験薬服薬日数 - 例数 (%) 14 (100.0%)

1 ～ 7日 8 (57.1%) 8 ～ 14日 3 (21.4%) 15 ～ 21日 3 (21.4%) 治験薬服薬日数 (日) 平均値 (SD) 8.7 ( 4.5) 中央値 7 (最小値，最大値) ( 4, 17)

36 mg/日治験薬服薬日数 - 例数 (%) 13 (100.0%) 1 ～ 7日 5 (38.5%) 8 ～ 14日 8 (61.5%) 15 ～ 21日 0 治験薬服薬日数 (日) 平均値 (SD) 9.5 ( 3.1) 中央値 10 (最小値，最大値) ( 5, 13)

45 mg/日治験薬服薬日数 - 例数 (%) 2 (100.0%) 1 ～ 7日 0

8 ～ 14日 2 (100.0%) 15 ～ 21日 0 治験薬服薬日数 (日) 平均値 (SD) 13.5 ( 0.7) 中央値 13.5 (最小値，最大値) ( 13, 14)

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8019

5a0a

\ 3.

15 \

App

rove

d \ 2

007-

07-2

5 19

:24


149

表 2.7.4.7-5. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）における治験薬服薬日数 JNS001 治験薬服薬日数 - 例数 (%) 99 (100.0%)

1 ～ 7日 0 8 ～ 14日 1 ( 1.0%) 15 ～ 21日 0 22 ～ 28日 2 ( 2.0%) 29 ～ 60日 5 ( 5.1%) 61 ～ 90日 3 ( 3.0%) 91 ～ 120日 2 ( 2.0%) 121 ～ 150日 3 ( 3.0%) 151 ～ 180日 1 ( 1.0%) 181 ～ 210日 3 ( 3.0%) 211 ～ 240日 3 ( 3.0%) 241 ～ 270日 3 ( 3.0%) 271 ～ 300日 5 ( 5.1%) 301 ～ 330日 7 ( 7.1%) 331 ～ 360日 14 ( 14.1%) 361 ～ 390日 6 ( 6.1%) 391 ～ 420日 9 ( 9.1%) 421 ～ 450日 3 ( 3.0%) 451 ～ 480日 9 ( 9.1%) 481 ～ 510日 6 ( 6.1%) 511 ～ 540日 5 ( 5.1%) 541 ～ 570日 1 ( 1.0%) 571 ～ 600日 7 ( 7.1%) 601 ～ 630日 1 ( 1.0%)

治験薬服薬日数 (日) 平均値 (SD) 343.7 (156.6) 中央値 358 (最小値，最大値) ( 13, 608)

JNS001-JPN-03試験からの移行例における服薬開始 1ヵ月後評価時までの服薬日数は含めていない。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


150

表 2.7.4.7-6. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）における用量別の治験薬服薬日数

JNS001の用量

18 mg/日治験薬服薬日数 - 例数 (%) 41 (100.0%)

1 ～ 7日 5 ( 12.2%) 8 ～ 14日 2 ( 4.9%) 15 ～ 21日 2 ( 4.9%) 22 ～ 28日 2 ( 4.9%) 29 ～ 60日 4 ( 9.8%) 61 ～ 90日 0 91 ～ 120日 2 ( 4.9%) 121 ～ 150日 3 ( 7.3%)

151 ～ 180日 0 181 ～ 210日 3 ( 7.3%) 211 ～ 240日 0 241 ～ 270日 1 ( 2.4%) 271 ～ 300日 5 ( 12.2%) 301 ～ 330日 3 ( 7.3%) 331 ～ 360日 2 ( 4.9%) 361 ～ 390日 0 391 ～ 420日 2 ( 4.9%) 421 ～ 450日 1 ( 2.4%) 451 ～ 480日 1 ( 2.4%) 481 ～ 510日 1 ( 2.4%) 511 ～ 540日 1 ( 2.4%) 541 ～ 570日 1 ( 2.4%) 571 ～ 600日 0 治験薬服薬日数 (日)

平均値 (SD) 196.5 (171.2) 中央値 184 (最小値，最大値) ( 1, 544)

27 mg/日治験薬服薬日数 - 例数 (%) 50 (100.0%)

1 ～ 7日 1 ( 2.0%) 8 ～ 14日 3 ( 6.0%) 15 ～ 21日 2 ( 4.0%) 22 ～ 28日 5 ( 10.0%) 29 ～ 60日 4 ( 8.0%) 61 ～ 90日 7 ( 14.0%) 91 ～ 120日 2 ( 4.0%) 121 ～ 150日 3 ( 6.0%)

151 ～ 180日 1 ( 2.0%) 181 ～ 210日 4 ( 8.0%) 211 ～ 240日 3 ( 6.0%) 241 ～ 270日 5 ( 10.0%) 271 ～ 300日 2 ( 4.0%) 301 ～ 330日 1 ( 2.0%) 331 ～ 360日 2 ( 4.0%) 361 ～ 390日 1 ( 2.0%) 391 ～ 420日 3 ( 6.0%) 421 ～ 450日 0 451 ～ 480日 0 481 ～ 510日 0 511 ～ 540日 0 541 ～ 570日 0 571 ～ 600日 1 ( 2.0%) 治験薬服薬日数 (日) 平均値 (SD) 163.1 (136.6) 中央値 130 (最小値，最大値) ( 1, 578) JNS001-JPN-03試験からの移行例における服薬開始 1ヵ月後評価時までの服薬日数は含めていない。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


151

表 2.7.4.7-6. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）における用量別の治験薬服薬日数（続き）

JNS001の用量

36 mg/日治験薬服薬日数 - 例数 (%) 42 (100.0%)

1 ～ 7日 0 8 ～ 14日 2 ( 4.8%)

15 ～ 21日 2 ( 4.8%) 22 ～ 28日 2 ( 4.8%) 29 ～ 60日 2 ( 4.8%) 61 ～ 90日 5 ( 11.9%) 91 ～ 120日 2 ( 4.8%) 121 ～ 150日 6 ( 14.3%) 151 ～ 180日 2 ( 4.8%) 181 ～ 210日 0 211 ～ 240日 2 ( 4.8%) 241 ～ 270日 3 ( 7.1%) 271 ～ 300日 2 ( 4.8%) 301 ～ 330日 2 ( 4.8%) 331 ～ 360日 3 ( 7.1%) 361 ～ 390日 2 ( 4.8%) 391 ～ 420日 0 421 ～ 450日 2 ( 4.8%) 451 ～ 480日 0 481 ～ 510日 0 511 ～ 540日 1 ( 2.4%) 541 ～ 570日 0 571 ～ 600日 2 ( 4.8%) 治験薬服薬日数 (日) 平均値 (SD) 205.9 (161.0) 中央値 152.5 (最小値，最大値) ( 10, 589)

45 mg/日治験薬服薬日数 - 例数 (%) 25 (100.0%)

1 ～ 7日 0 8 ～ 14日 2 ( 8.0%) 15 ～ 21日 1 ( 4.0%) 22 ～ 28日 2 ( 8.0%) 29 ～ 60日 5 ( 20.0%) 61 ～ 90日 2 ( 8.0%) 91 ～ 120日 0 121 ～ 150日 1 ( 4.0%) 151 ～ 180日 0 181 ～ 210日 1 ( 4.0%) 211 ～ 240日 2 ( 8.0%) 241 ～ 270日 2 ( 8.0%) 271 ～ 300日 0 301 ～ 330日 2 ( 8.0%) 331 ～ 360日 1 ( 4.0%) 361 ～ 390日 0 391 ～ 420日 0 421 ～ 450日 1 ( 4.0%) 451 ～ 480日 1 ( 4.0%) 481 ～ 510日 1 ( 4.0%) 511 ～ 540日 0 541 ～ 570日 0 571 ～ 600日 1 ( 4.0%) 治験薬服薬日数 (日) 平均値 (SD) 189.7 (176.0) 中央値 136 (最小値，最大値) ( 14, 587) JNS001-JPN-03試験からの移行例における服薬開始 1ヵ月後評価時までの服薬日数は含めていない。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


152

表 2.7.4.7-6. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）における用量別の治験薬服薬日数（続き）

JNS001の用量

54 mg/日治験薬服薬日数 - 例数 (%) 16 (100.0%)

1 ～ 7日 0 8 ～ 14日 1 ( 6.3%) 15 ～ 21日 0 22 ～ 28日 1 ( 6.3%) 29 ～ 60日 1 ( 6.3%) 61 ～ 90日 1 ( 6.3%) 91 ～ 120日 2 ( 12.5%) 121 ～ 150日 0 151 ～ 180日 0 181 ～ 210日 2 ( 12.5%) 211 ～ 240日 1 ( 6.3%) 241 ～ 270日 0 271 ～ 300日 0 301 ～ 330日 0 331 ～ 360日 0 361 ～ 390日 1 ( 6.3%) 391 ～ 420日 0 421 ～ 450日 0 451 ～ 480日 3 ( 18.8%) 481 ～ 510日 1 ( 6.3%) 511 ～ 540日 0 541 ～ 570日 0 571 ～ 600日 2 ( 12.5%) 治験薬服薬日数 (日) 平均値 (SD) 276.4 (210.1) 中央値 211.5 (最小値，最大値) ( 13, 585) JNS001-JPN-03試験からの移行例における服薬開始 1ヵ月後評価時までの服薬日数は含めていない。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


153

表 2.7.4.7-7. 国内患児 3試験統合における治験薬服薬日数

JNS001 治験薬服薬日数 - 例数 (%) 216 (100.0%)

1 ～ 7日 1 ( 0.5%) 8 ～ 14日 8 ( 3.7%) 15 ～ 21日 45 ( 20.8%) 22 ～ 28日 37 ( 17.1%) 29 ～ 60日 34 ( 15.7%) 61 ～ 90日 3 ( 1.4%) 91 ～ 120日 2 ( 0.9%) 121 ～ 150日 3 ( 1.4%) 151 ～ 180日 1 ( 0.5%) 181 ～ 210日 3 ( 1.4%) 211 ～ 240日 3 ( 1.4%) 241 ～ 270日 3 ( 1.4%) 271 ～ 300日 5 ( 2.3%) 301 ～ 330日 7 ( 3.2%) 331 ～ 360日 14 ( 6.5%) 361 ～ 390日 6 ( 2.8%) 391 ～ 420日 9 ( 4.2%) 421 ～ 450日 3 ( 1.4%) 451 ～ 480日 9 ( 4.2%) 481 ～ 510日 6 ( 2.8%) 511 ～ 540日 5 ( 2.3%) 541 ～ 570日 1 ( 0.5%) 571 ～ 600日 7 ( 3.2%) 601 ～ 630日 1 ( 0.5%)

治験薬服薬日数 (日) 平均値 (SD) 170.8 (191.4) 中央値 34.5 (最小値，最大値) ( 5, 608)

国内患児 3試験：JNS001-JPN-02，JNS001-JPN-03及び JNS001-JPN-04試験 JNS001-JPN-03試験では，プラセボ服薬日数を含めていない。 JNS001-JPN-04試験では，JNS001-JPN-03試験からの移行例における服薬開始 1ヵ月後評価時までの服薬日数は含めていない。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


154

表 2.7.4.7-8. 国内患児 3試験統合における用量別の治験薬服薬日数

JNS001の用量

18 mg/日治験薬服薬日数 - 例数 (%) 101 (100.0%)

1 ～ 7日 27 ( 26.7%) 8 ～ 14日 21 ( 20.8%) 15 ～ 21日 12 ( 11.9%) 22 ～ 28日 7 ( 6.9%) 29 ～ 60日 8 ( 7.9%) 61 ～ 90日 0 91 ～ 120日 2 ( 2.0%) 121 ～ 150日 3 ( 3.0%)

151 ～ 180日 0 181 ～ 210日 3 ( 3.0%) 211 ～ 240日 0 241 ～ 270日 1 ( 1.0%) 271 ～ 300日 5 ( 5.0%) 301 ～ 330日 3 ( 3.0%) 331 ～ 360日 2 ( 2.0%) 361 ～ 390日 0 391 ～ 420日 2 ( 2.0%) 421 ～ 450日 1 ( 1.0%) 451 ～ 480日 1 ( 1.0%) 481 ～ 510日 1 ( 1.0%) 511 ～ 540日 1 ( 1.0%) 541 ～ 570日 1 ( 1.0%) 571 ～ 600日 0


27 mg/日治験薬服薬日数 - 例数 (%) 121 (100.0%)

1 ～ 7日 23 ( 19.0%) 8 ～ 14日 29 ( 24.0%) 15 ～ 21日 17 ( 14.0%) 22 ～ 28日 10 ( 8.3%) 29 ～ 60日 7 ( 5.8%) 61 ～ 90日 7 ( 5.8%) 91 ～ 120日 2 ( 1.7%)

121 ～ 150日 3 ( 2.5%) 151 ～ 180日 1 ( 0.8%) 181 ～ 210日 4 ( 3.3%) 211 ～ 240日 3 ( 2.5%) 241 ～ 270日 5 ( 4.1%) 271 ～ 300日 2 ( 1.7%) 301 ～ 330日 1 ( 0.8%) 331 ～ 360日 2 ( 1.7%) 361 ～ 390日 1 ( 0.8%) 391 ～ 420日 3 ( 2.5%) 421 ～ 450日 0 451 ～ 480日 0 481 ～ 510日 0 511 ～ 540日 0 541 ～ 570日 0 571 ～ 600日 1 ( 0.8%)

治験薬服薬日数 (日) 平均値 (SD) 75.1 (114.8) 中央値 18 (最小値，最大値) ( 1, 578) 国内患児 3試験：JNS001-JPN-02，JNS001-JPN-03及び JNS001-JPN-04試験 JNS001-JPN-03試験では，プラセボ服薬日数を含めていない。 JNS001-JPN-04試験では，JNS001-JPN-03試験からの移行例における服薬開始 1ヵ月後評価時までの服薬日数は含めていない。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


155

表 2.7.4.7-8. 国内患児 3試験統合における用量別の治験薬服薬日数（続き）

JNS001の用量

36 mg/日治験薬服薬日数 - 例数 (%) 102 (100.0%)

1 ～ 7日 23 ( 22.5%) 8 ～ 14日 24 ( 23.5%) 15 ～ 21日 13 ( 12.7%) 22 ～ 28日 3 ( 2.9%) 29 ～ 60日 5 ( 4.9%) 61 ～ 90日 5 ( 4.9%) 91 ～ 120日 2 ( 2.0%) 121 ～ 150日 6 ( 5.9%) 151 ～ 180日 2 ( 2.0%) 181 ～ 210日 0 211 ～ 240日 2 ( 2.0%) 241 ～ 270日 3 ( 2.9%) 271 ～ 300日 2 ( 2.0%) 301 ～ 330日 2 ( 2.0%) 331 ～ 360日 3 ( 2.9%) 361 ～ 390日 2 ( 2.0%) 391 ～ 420日 0 421 ～ 450日 2 ( 2.0%) 451 ～ 480日 0 481 ～ 510日 0 511 ～ 540日 1 ( 1.0%) 541 ～ 570日 0 571 ～ 600日 2 ( 2.0%) 治験薬服薬日数 (日) 平均値 (SD) 92.0 (140.4) 中央値 17 (最小値，最大値) ( 3, 589)

45 mg/日治験薬服薬日数 - 例数 (%) 46 (100.0%) 1 ～ 7日 6 ( 13.0%) 8 ～ 14日 12 ( 26.1%) 15 ～ 21日 5 ( 10.9%) 22 ～ 28日 3 ( 6.5%) 29 ～ 60日 5 ( 10.9%) 61 ～ 90日 2 ( 4.3%) 91 ～ 120日 0 121 ～ 150日 1 ( 2.2%) 151 ～ 180日 0 181 ～ 210日 1 ( 2.2%) 211 ～ 240日 2 ( 4.3%) 241 ～ 270日 2 ( 4.3%) 271 ～ 300日 0 301 ～ 330日 2 ( 4.3%) 331 ～ 360日 1 ( 2.2%) 361 ～ 390日 0 391 ～ 420日 0 421 ～ 450日 1 ( 2.2%) 451 ～ 480日 1 ( 2.2%) 481 ～ 510日 1 ( 2.2%) 511 ～ 540日 0 541 ～ 570日 0 571 ～ 600日 1 ( 2.2%) 治験薬服薬日数 (日) 平均値 (SD) 109.0 (156.4) 中央値 21.5 (最小値，最大値) ( 7, 587) 国内患児 3試験：JNS001-JPN-02，JNS001-JPN-03及び JNS001-JPN-04試験 JNS001-JPN-03試験では，プラセボ服薬日数を含めていない。 JNS001-JPN-04試験では，JNS001-JPN-03試験からの移行例における服薬開始 1ヵ月後評価時までの服薬日数は含めていない。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


156

表 2.7.4.7-8. 国内患児 3試験統合における用量別の治験薬服薬日数（続き）

JNS001の用量

54 mg/日治験薬服薬日数 - 例数 (%) 24 (100.0%)

1 ～ 7日 2 ( 8.3%) 8 ～ 14日 4 ( 16.7%) 15 ～ 21日 1 ( 4.2%) 22 ～ 28日 3 ( 12.5%) 29 ～ 60日 1 ( 4.2%) 61 ～ 90日 1 ( 4.2%) 91 ～ 120日 2 ( 8.3%) 121 ～ 150日 0 151 ～ 180日 0 181 ～ 210日 2 ( 8.3%) 211 ～ 240日 1 ( 4.2%) 241 ～ 270日 0 271 ～ 300日 0 301 ～ 330日 0 331 ～ 360日 0 361 ～ 390日 1 ( 4.2%) 391 ～ 420日 0 421 ～ 450日 0 451 ～ 480日 3 ( 12.5%) 481 ～ 510日 1 ( 4.2%) 511 ～ 540日 0 541 ～ 570日 0 571 ～ 600日 2 ( 8.3%) 治験薬服薬日数 (日) 平均値 (SD) 189.3 (211.3) 中央値 90 (最小値，最大値) ( 7, 585) 国内患児 3試験：JNS001-JPN-02，JNS001-JPN-03及び JNS001-JPN-04試験 JNS001-JPN-03試験では，プラセボ服薬日数を含めていない。 JNS001-JPN-04試験では，JNS001-JPN-03試験からの移行例における服薬開始 1ヵ月後評価時までの服薬日数は含めていない。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


157

表 2.7.4.7-9. 海外臨床試験における投与群別の曝露期間（日数）投与群

対象データJNS001


プラセボ

海外比較対照例数 234 236 228 3試験統合 a 平均値 (SD) 15 (10) 15 (10) 12 ( 9) 中央値 7 7 7 (最小値，最大値) ( 3, 28) ( 1, 28) ( 1, 28) C- -007試験 b 例数 99 NA NA 平均値 (SD) 18 ( 6) NA NA 中央値 20 NA NA (最小値，最大値) ( 1, 28) NA NA C- -033試験例数 32 31 NA 平均値 (SD) 2 ( 0) 1 ( 0) NA 中央値 2 1 NA (最小値，最大値) ( 1, 2) ( 1, 1) NA C- -012試験 c 例数 432 NA NA 平均値 (SD) 471 (267) NA NA 中央値 628 NA NA (最小値，最大値) ( 4, 856) NA NA a：海外比較対照 3試験：C- -025，C- -003及び C- -005試験（参考資料 5.3.5.3.1より引用）クロスオーバー試験である C- -025及び C- -003試験では，患児を複数の投与群でカウントしている。 b：施設 3は除外

c：9例において 54 mg/日を超えた用量を投与されており，平均曝露期間は 1.3日であった。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4

A* A*A*



158

表 2.7.4.7-10. 海外比較対照 3試験統合における治験薬曝露日数投与群

JNS001 (234例)


(236例)


治験薬曝露日数 - 例数 (%) 234 (100.0%) 236 (100.0%) 228 (100.0%)

1 ～ 7日 135 ( 57.7%) 140 ( 59.3%) 154 ( 67.5%)8 ～ 14日 7 ( 3.0%) 6 ( 2.5%) 22 ( 9.6%)15 ～ 21日 4 ( 1.7%) 1 ( 0.4%) 2 ( 0.9%)22 ～ 28日 88 ( 37.6%) 89 ( 37.7%) 50 ( 21.9%)

治験薬曝露日数 (日) 平均値 (SD) 15 (10) 15 (10) 12 ( 9) 中央値 7 7 7 (最小値，最大値) ( 3, 28) ( 1, 28) ( 1, 28)

海外比較対照 3試験：C- -025，C- -003及び C- -005試験（参考資料 5.3.5.3.1より引用）クロスオーバー試験である C- -025及び C- -003試験では，患児を複数の投与群でカウントしている。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4

A* A*A*



159

表 2.7.4.7-11. 海外比較対照 3試験統合における用量別の治験薬曝露日数（JNS001投与群）

治験薬用量 JNS001 18 mg/日治験薬曝露日数 - 例数 (%) 63 (100.0%) 1 ～ 7日 28 ( 44.4%) 8 ～ 14日 3 ( 4.8%) 15 ～ 21日 3 ( 4.8%) 22 ～ 28日 29 ( 46.0%) 治験薬曝露日数 (日) 平均値 (SD) 17 (10) 中央値 17 (最小値，最大値) ( 3, 28) 36 mg/日治験薬曝露日数 - 例数 (%) 113 (100.0%) 1 ～ 7日 72 ( 63.7%) 8 ～ 14日 3 ( 2.7%) 15 ～ 21日 1 ( 0.9%) 22 ～ 28日 37 ( 32.7%) 治験薬曝露日数 (日) 平均値 (SD) 14 (10) 中央値 7 (最小値，最大値) ( 5, 28) 54 mg/日治験薬曝露日数 - 例数 (%) 58 (100.0%) 1 ～ 7日 35 ( 60.3%) 8 ～ 14日 1 ( 1.7%) 15 ～ 21日 0 22 ～ 28日 22 ( 37.9%) 治験薬曝露日数 (日) 平均値 (SD) 15 (10) 中央値 7 (最小値，最大値) ( 4, 28) 海外比較対照 3試験：C- -025，C- -003及び C- -005試験（参考資料 5.3.5.3.1より引用）クロスオーバー試験である C- -025及び C- -003試験では，患児を複数の投与群でカウントしている。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4

A* A*A*



160

表 2.7.4.7-12. 海外比較対照 3試験統合における用量別の治験薬曝露日数（MPH普通錠投与群）

治験薬用量 MPH普通錠（1日 3回） 5 mg 治験薬曝露日数 - 例数 (%) 60 (100.0%) （1日 3回） 1 ～ 7日 30 ( 50.0%) 8 ～ 14日 4 ( 6.7%) 15 ～ 21日 0 22 ～ 28日 26 ( 43.3%) 治験薬曝露日数 (日) 平均値 (SD) 16 (10) 中央値 10 (最小値，最大値) ( 1, 28) 10 mg 治験薬曝露日数 - 例数 (%) 115 (100.0%) （1日 3回） 1 ～ 7日 74 ( 64.3%) 8 ～ 14日 1 ( 0.9%) 15 ～ 21日 1 ( 0.9%) 22 ～ 28日 39 ( 33.9%) 治験薬曝露日数 (日) 平均値 (SD) 14 (10) 中央値 7 (最小値，最大値) ( 1, 28) 15 mg 治験薬曝露日数 - 例数 (%) 61 (100.0%) （1日 3回） 1 ～ 7日 36 ( 59.0%) 8 ～ 14日 1 ( 1.6%) 15 ～ 21日 0 22 ～ 28日 24 ( 39.3%) 治験薬曝露日数 (日) 平均値 (SD) 15 (10) 中央値 7 (最小値，最大値) ( 4, 28) 海外比較対照 3試験：C- -025，C- -003及び C- -005試験（参考資料 5.3.5.3.1より引用）クロスオーバー試験である C- -025及び C- -003試験では，患児を複数の投与群でカウントしている。

表 2.7.4.7-13. 海外比較対照 3試験統合における用量別の治験薬曝露日数（プラセボ投与群）

治験薬用量プラセボ－治験薬曝露日数 - 例数 (%) 228 (100.0%) 1 ～ 7日 154 ( 67.5%) 8 ～ 14日 22 ( 9.6%) 15 ～ 21日 2 ( 0.9%) 22 ～ 28日 50 ( 21.9%) 治験薬曝露日数 (日) 平均値 (SD) 12 ( 9) 中央値 7 (最小値，最大値) ( 1, 28) 海外比較対照 3試験：C- -025，C- -003及び C- -005試験（参考資料 5.3.5.3.1より引用）クロスオーバー試験である C- -025及び C- -003試験では，患児を複数の投与群でカウントしている。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4

A* A*A*

A* A*A*



161

表 2.7.4.7-14. 海外非対照試験（C- -007試験）における治験薬曝露日数前治療

用量今まで薬物治療歴なし a

(61例)


(20例)


(18例)

合計(99例)

全体治験薬曝露日数 - 例数 (%) 61 (100.0%) 20 (100.0%) 18 (100.0%) 99 (100.0%) 1 ～ 7日 4 ( 6.6%) 1 ( 5.0%) 3 ( 16.7%) 8 ( 8.1%) 8 ～ 14日 21 ( 34.4%) 7 ( 35.0%) 8 ( 44.4%) 36 ( 36.4%) 15 ～ 21日 29 ( 47.5%) 10 ( 50.0%) 5 ( 27.8%) 44 ( 44.4%) 22 ～ 28日 7 ( 11.5%) 2 ( 10.0%) 2 ( 11.1%) 11 ( 11.1%) 治験薬曝露日数 (日) 平均値 (SD) 17.9 ( 5.8) 17.8 ( 5.6) 16.2 ( 6.2) 17.5 ( 5.8) 中央値 20.0 20.0 14.0 20.0 (最小値，最大値) ( 1, 28) ( 7, 28) ( 7, 28) ( 1, 28) 18 mg/日治験薬曝露日数 - 例数 (%) 61 (100.0%) 20 (100.0%) 18 (100.0%) 99 (100.0%) 1 ～ 7日 51 ( 83.6%) 17 ( 85.0%) 16 ( 88.9%) 84 ( 84.8%) 8 ～ 14日 9 ( 14.8%) 2 ( 10.0%) 2 ( 11.1%) 13 ( 13.1%) ＞ 14日 1 ( 1.6%) 1 ( 5.0%) 0 2 ( 2.0%) 治験薬曝露日数 (日) 平均値 (SD) 7.9 ( 3.2) 8.2 ( 3.8) 7.6 ( 2.0) 7.9 ( 3.1) 中央値 7.0 7.0 7.0 7.0 (最小値，最大値) ( 1, 19) ( 5, 21) ( 6, 14) ( 1, 21) 36 mg/日治験薬曝露日数 - 例数 (%) 51 (100.0%) 16 (100.0%) 15 (100.0%) 82 (100.0%) 1 ～ 7日 34 ( 66.7%) 12 ( 75.0%) 14 ( 93.3%) 60 ( 73.2%) 8 ～ 14日 17 ( 33.3%) 4 ( 25.0%) 1 ( 6.7%) 22 ( 26.8%) ＞ 14日 0 0 0 0 治験薬曝露日数 (日) 平均値 (SD) 9.2 ( 3.3) 8.4 ( 3.6) 7.5 ( 1.8) 8.7 ( 3.2) 中央値 7.0 7.0 7.0 7.0 (最小値，最大値) ( 5, 14) ( 2, 14) ( 7, 14) ( 2, 14) 54 mg/日治験薬曝露日数 - 例数 (%) 18 (100.0%) 8 (100.0%) 5 (100.0%) 31 (100.0%) 1 ～ 7日 15 ( 83.3%) 7 ( 87.5%) 4 ( 80.0%) 26 ( 83.9%) 8 ～ 14日 3 ( 16.7%) 1 ( 12.5%) 1 ( 20.0%) 5 ( 16.1%) ＞ 14日 0 0 0 0 治験薬曝露日数 (日) 平均値 (SD) 7.9 ( 2.4) 7.4 ( 3.0) 8.4 ( 3.1) 7.9 ( 2.6) 中央値 7.0 7.0 7.0 7.0 (最小値，最大値) ( 6, 14) ( 3, 14) ( 7, 14) ( 3, 14) 施設 3は除外 a：今まで AD/HDに対する薬物治療を受けたことがない被験患児 b：過去に AD/HDに対する薬物治療を受けたことがあるが，治験開始前 4週間以内に薬物治療を受けていない被験患児 c：治験開始前 4週間以内にMPH以外の中枢刺激薬による AD/HDに対する薬物治療を受けていた被験患児

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


162

表 2.7.4.7-15. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）における治験薬曝露日数

JNS001 治験薬曝露日数 - 例数 (%) 432 (100.0%)

1ヵ月未満 20 ( 4.6%) 1ヵ月～ 3ヵ月未満 55 ( 12.7%) 3ヵ月～ 6ヵ月未満 35 ( 8.1%) 6ヵ月～ 9ヵ月未満 19 ( 4.4%) 9ヵ月～ 12ヵ月未満 16 ( 3.7%) 12ヵ月～ 15ヵ月未満 23 ( 5.3%) 15ヵ月～ 18ヵ月未満 13 ( 3.0%) 18ヵ月～ 21ヵ月未満 72 ( 16.7%) 21ヵ月～ 24ヵ月未満 123 ( 28.5%) 24ヵ月以上 56 ( 13.0%)

治験薬曝露日数 (日) 平均値 (SD) 471 (267) 中央値 628 (最小値，最大値) ( 4, 856)

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


163

表 2.7.4.7-16. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）における用量別の治験薬曝露日数

JNS001の用量

18 mg/日治験薬曝露日数 - 例数 (%) 215 (100.0%)

1ヵ月未満 89 (41.4%) 1ヵ月～ 3ヵ月未満 59 (27.4%) 3ヵ月～ 6ヵ月未満 24 (11.2%) 6ヵ月～ 9ヵ月未満 8 ( 3.7%) 9ヵ月～ 12ヵ月未満 3 ( 1.4%) 12ヵ月～ 15ヵ月未満 10 ( 4.7%) 15ヵ月～ 18ヵ月未満 5 ( 2.3%)

18ヵ月～ 21ヵ月未満 10 ( 4.7%) 21ヵ月～ 24ヵ月未満 6 ( 2.8%) 24ヵ月以上 1 ( 0.5%) 治験薬曝露日数 (日)

平均値 (SD) 128.2 (195.3) 中央値 42 (最小値，最大値) ( 1, 793)

36 mg/日治験薬曝露日数 - 例数 (%) 337 (100.0%)

1ヵ月未満 62 (18.4%) 1ヵ月～ 3ヵ月未満 62 (18.4%) 3ヵ月～ 6ヵ月未満 38 (11.3%) 6ヵ月～ 9ヵ月未満 36 (10.7%) 9ヵ月～ 12ヵ月未満 30 ( 8.9%) 12ヵ月～ 15ヵ月未満 16 ( 4.7%) 15ヵ月～ 18ヵ月未満 31 ( 9.2%) 18ヵ月～ 21ヵ月未満 31 ( 9.2%) 21ヵ月～ 24ヵ月未満 22 ( 6.5%) 24ヵ月以上 9 ( 2.7%) 治験薬曝露日数 (日) 平均値 (SD) 265.9 (237.8) 中央値 196 (最小値，最大値) ( 1, 805)

54 mg/日治験薬曝露日数 - 例数 (%) 258 (100.0%) 1ヵ月未満 42 (16.3%) 1ヵ月～ 3ヵ月未満 36 (14.0%) 3ヵ月～ 6ヵ月未満 24 ( 9.3%) 6ヵ月～ 9ヵ月未満 24 ( 9.3%) 9ヵ月～ 12ヵ月未満 26 (10.1%) 12ヵ月～ 15ヵ月未満 18 ( 7.0%) 15ヵ月～ 18ヵ月未満 16 ( 6.2%)

18ヵ月～ 21ヵ月未満 32 (12.4%) 21ヵ月～ 24ヵ月未満 29 (11.2%) 24ヵ月以上 11 ( 4.3%) 治験薬曝露日数 (日)

平均値 (SD) 319.3 (255.6) 中央値 283 (最小値，最大値) ( 1, 855)

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


164

表 2.7.4.7-16. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）における用量別の治験薬曝露日数（続き）

JNS001の用量

54 mg/日超 a 治験薬曝露日数 - 例数 (%) 9 (100.0%)

1ヵ月未満 9 (100.0%) 治験薬曝露日数 (日) 平均値 (SD) 1.3 (0.5) 中央値 1 (最小値，最大値) ( 1, 2) a：54 mg/日を超えた 9例の被験患児の詳細は，5.3.5.2.4項の表 11.1.5-3参照。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


165

表 2.7.4.7-17. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の発現率 2%以上の有害事象

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


166

表 2.7.4.7-17. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の発現率 2%以上の有害事象（続き）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


167

表 2.7.4.7-18. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）のすべての有害事象及び程度別有害事象


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


168

表 2.7.4.7-18. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）のすべての有害事象及び程度別有害事象（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


169

表 2.7.4.7-19. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）のすべての有害事象及び程度別有害事象

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


170

表 2.7.4.7-19. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）のすべての有害事象及び程度別有害事象（続き）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


171

表 2.7.4.7-19. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）のすべての有害事象及び程度別有害事象（続き）

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


172

表 2.7.4.7-20. 海外比較対照 3試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象（JNS001投与群）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


173

表 2.7.4.7-20. 海外比較対照 3試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象（JNS001投与群）（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


174

表 2.7.4.7-21. 海外比較対照 3試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象（MPH普通錠投与群）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


175

表 2.7.4.7-21. 海外比較対照 3試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象（MPH普通錠投与群）（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


176

表 2.7.4.7-22. 海外比較対照 3試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象（プラセボ投与群）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


177

表 2.7.4.7-22. 海外比較対照 3試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象（プラセボ投与群）（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


178

表 2.7.4.7-23. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）のすべての有害事象及び程度別有害事象


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


179

表 2.7.4.7-23. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）のすべての有害事象及び程度別有害事象（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


180



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


181



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


182



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


183



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


184

表 2.7.4.7-24. 海外患児 6試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象（JNS001投与群）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


185

表 2.7.4.7-24. 海外患児 6試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象（JNS001投与群）（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


186



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


187



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


188



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


189



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


190

表 2.7.4.7-25. 海外患児 6試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象（MPH普通錠投与群）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


191

表 2.7.4.7-25. 海外患児 6試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象（MPH普通錠投与群）（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


192

表 2.7.4.7-26. 海外患児 6試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象（プラセボ投与群）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


193

表 2.7.4.7-26. 海外患児 6試験統合のすべての有害事象及び程度別有害事象（プラセボ投与群）（続き）


表 2.7.4.7-27. 海外比較対照 3試験統合のすべての副作用及び程度別副作用（JNS001投与群）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


194

表 2.7.4.7-28. 海外比較対照 3試験統合のすべての副作用及び程度別副作用（MPH普通錠投与群）


J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8019

5a0a

\ 3.

15 \

App

rove

d \ 2

007-

07-2

5 19

:24


195

表 2.7.4.7-29. 海外比較対照 3試験統合のすべての副作用及び程度別副作用（プラセボ投与群）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


196

表 2.7.4.7-30. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）のすべての副作用及び程度別副作用


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


197

表 2.7.4.7-30. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）のすべての副作用及び程度別副作用（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


198

表 2.7.4.7-30. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）のすべての副作用及び程度別副作用（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4

JNS001


199

表 2.7.4.7-31. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の因果関係別有害事象

発現例数及び発現率では，同一被験患児に同一事象が 2回以上発現した場合，「ほぼ確実」＞「可能性大」＞「可能性小」＞「多分なし」＞「関連なし」の順で優先し，集計した。

JEDI_DEV00 \ 0900fde980195a0a \ 3.15 \ Approved \ 2007-07-25 19:24

JNS001


200

表 2.7.4.7-31. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の因果関係別有害事象（続き）



JNS001


201

表 2.7.4.7-31. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の因果関係別有害事象（続き）



JNS001


202

表 2.7.4.7-32. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の因果関係別有害事象


JNS001


203

表 2.7.4.7-32. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の因果関係別有害事象（続き）


JNS001


204



JNS001


205



JNS001


206



JNS001


207

表 2.7.4.7-33. 国内患児 3試験統合の因果関係別有害事象


JNS001


208

表 2.7.4.7-33. 国内患児 3試験統合の因果関係別有害事象（続き）


JNS001


209



JNS001


210



JNS001


211



JNS001


212




213

表 2.7.4.7-34. 海外比較対照 3試験統合の因果関係別有害事象（JNS001投与群）

発現例数及び発現率では，同一被験患児に同一事象が 2回以上発現した場合，「可能性大」＞「可能性小」＞「不明」＞「関連なし」の順で優先し，集計した。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


214

表 2.7.4.7-34. 海外比較対照 3試験統合の因果関係別有害事象（JNS001投与群）（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


215

表 2.7.4.7-35. 海外比較対照 3試験統合の因果関係別有害事象（MPH普通錠投与群）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


216

表 2.7.4.7-35. 海外比較対照 3試験統合の因果関係別有害事象（MPH普通錠投与群）（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


217

表 2.7.4.7-36. 海外比較対照 3試験統合の因果関係別有害事象（プラセボ投与群）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


218

表 2.7.4.7-36. 海外比較対照 3試験統合の因果関係別有害事象（プラセボ投与群）（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


219

表 2.7.4.7-37. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の因果関係別有害事象


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


220

表 2.7.4.7-37. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の因果関係別有害事象（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


221



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


222



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


223



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


224



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


225

表 2.7.4.7-38. 海外患児 6試験統合の因果関係別有害事象（JNS001投与群）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


226

表 2.7.4.7-38. 海外患児 6試験統合の因果関係別有害事象（JNS001投与群）（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


227



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


228



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


229



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


230



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


231

表 2.7.4.7-39. 海外患児 6試験統合の因果関係別有害事象（MPH普通錠投与群）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


232

表 2.7.4.7-39. 海外患児 6試験統合の因果関係別有害事象（MPH普通錠投与群）（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


233

表 2.7.4.7-40. 海外患児 6試験統合の因果関係別有害事象（プラセボ投与群）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


234

表 2.7.4.7-40. 海外患児 6試験統合の因果関係別有害事象（プラセボ投与群）（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4

JNS001


235

表 2.7.4.7-41. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の発現時用量別有害事象



JNS001


236

表 2.7.4.7-41. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の発現時用量別有害事象（続き）



JNS001


237

表 2.7.4.7-41. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の発現時用量別有害事象（続き）



JNS001


238

表 2.7.4.7-42. 国内非対照試験（JNS001-JPN-02試験）の発現時用量別有害事象




239

表 2.7.4.7-43. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の発現時用量別有害事象


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


240

表 2.7.4.7-43. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の発現時用量別有害事象（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


241

表 2.7.4.7-43. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の発現時用量別有害事象（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


242

表 2.7.4.7-44. 海外比較対照 3試験統合の発現時用量別有害事象


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


243

表 2.7.4.7-44. 海外比較対照 3試験統合の発現時用量別有害事象（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


244

表 2.7.4.7-45. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の発現時用量別有害事象


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


245

表 2.7.4.7-45. 海外非対照長期投与試験（C- -012試験）の発現時用量別有害事象（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


246



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


247



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


248



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


249



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


250

表 2.7.4.7-46. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の体重あたりの発現時用量分類別有害事象


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


251

表 2.7.4.7-46. 国内比較対照試験（JNS001-JPN-03試験）の体重あたりの発現時用量分類別有害事象（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


252

表 2.7.4.7-47. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の体重あたりの発現時用量分類別有害事象


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


253

表 2.7.4.7-47. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の体重あたりの発現時用量分類別有害事象（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


254

表 2.7.4.7-47. 国内非対照長期投与試験（JNS001-JPN-04試験）の体重あたりの発現時用量分類別有害事象（続き）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4


255

表 2.7.4.7-48. 海外比較対照 3試験統合の体重あたりの発現時用量分類別有害事象（JNS001投与群）


JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

195a

0a \

3.15

\ A

ppro

ved

\ 200

7-07

-25

19:2

4

コンサータ錠 18mg，同 27mg ctd 第2部 ctd の概要 - pmda · 2015. 5. 29. ·...

Documents