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Fulvestrant: Nueva alternativa en el Fulvestrant: Nueva alternativa en el
tratamiento del cáncer de mama
metastásico
Dra. Lucía Bronfman F.
GOCCHI, CSM
Consenso Cáncer de Mama, Coquimbo, Chile Agosto, 2009
• Aspectos generales
– Receptor de estrógeno
– Mecanismo de acción de antiestrógenos
• Fulvestrant
– Estudios preclínicos
– Estudios clínicos
– Dosis de carga – Escalar dosis
– Combinaciones con terapias biológicas
– Combinaciones con otros IA
– ¿Y en adyuvancia?
Aspectos generales
• Principal objetivo en pacientes con cáncer de mama avanzado: paliación de síntomas y mantención de calidad de vida
• Importancia entonces de tratamiento bien tolerado
• Terapia endocrina tiene el mejor perfil de tolerancia �
tratamiento de elección en esta etapa
• 70-75% de los cánceres de mama diagnosticados expresan el receptor alfa de estrógeno (RE α) � son susceptibles de respuesta a terapia hormonal
Estructura del receptor de estrógeno
Moduladores selectivos de receptores de
estrógeno (SERMs)
• Terapia más común para el cáncer REα-positivo
• Compiten con el estradiol en la unión al dominio de unión del
ligando (LBD)
• Son agonistas mixtos: bloquean señales estrogénicas de
crecimiento en algunos tejidos (mama), manteniendo
respuestas estrogénicas en otros (hueso)
Inhibidores de aromatasa (IAs)
• La otra gran clase de compuestos antiestrogénicos � inhibidores de aromatasa (IA)
• Bloquean enzima aromatasa CYP19 codificada, que convierte andrógenos a estrógenos � le quita el sustrato al LBD del RE desde un ligando activador
• Sólo se utilizan en mujeres postmenopáusicas � principal fuente de producción de estrógeno por acción de aromatasa en tejidos periféricos (mama) (producción ovárica ha cesado)
• Inhibidores de aromatasa de tercera generación
• No esteroidales: anastrazol y letrozol (bloquean conversión periférica de andrógenos a estrógenos por inhibición de la porfirina heme de aromatasa)
• Esteroidal: exemestano (unión irreversible a sitio de unión de andrógeno , estructuralmente diferentes de Ios no esteroidales)
Mecanismo de acción de
tamoxifeno e inhibidores de
aromatasa
• La mayoría de pacientes con cáncer de mama avanzado
progresarán durante tratamiento con terapia específica
• Proporción significativa de pacientes con cáncer de mama
temprano, recidivarán
Por esto se requieren agentes terapéuticos para continuar el
tratamiento al momento de progresión o recidiva
Fulvestrant
Antagonista del receptor de estrógeno
Se une al RE de manera competitiva
Tiene afinidad comparable al estradiol
Además de bloquear, degrada al RE � produciendo “downregulation” de RE Además de bloquear, degrada al RE � produciendo “downregulation” de RE
� reduce expresión del receptor de progesterona
• Fulvestrant es un nuevo antagonista del RE sin actividad agonistaWakeling AE, Dukes M, and Bowler J: Cancer Res 51:3867-3873, 1991
• Al unirse induce rápida degradación de RE y RPgDeFriend DJ, Howell A, Nicholson RI, et al: Cancer Res 54:408-414, 1994; Robertson JFR, Nicholson RI, Bundred NJ, et: Cancer Res 61:6739-
6746,2001
Estructuras Químicas
FulvestrantFulvestrant
OHOH
HOHO (CH(CH22))99SO(CHSO(CH22))33CFCF22CFCF33
77
EstradiolEstradiol
OHOH
HOHO
RaloxifenoRaloxifeno
HOHOSS
OHOH
OO OO
NN
TamoxifenoTamoxifeno
OONMeNMe22
EstradiolEstradiol
OHOH
HOHO
FulvestrantFulvestrant
OHOH
HOHO (CH(CH )) SO(CHSO(CH )) CFCF CFCF
77
Estructuras Químicas
HOHO HOHO (CH(CH22))99SO(CHSO(CH22))33CFCF22CFCF33
y… ¿qué pasa in vivo?y… ¿qué pasa in vivo?
12
Mecanismo
activación
receptor de
estrógeno
14
Mecanismo acción SERMs
Mecanismo de acción
Fulvestrant
15
Estudios preclínicos y clínicosEstudios preclínicos y clínicos
Efecto Uterotrófico y Anti-Uterotrófico de Fulvestrant
en la Rata Inmadura
Peso del útero
(mg/100g peso corporal)
150
200
250
TamoxifenoTamoxifeno + estradiol
FulvestrantFulvestrant + estradiol
ControlEstradiol
150
200
250
Wakeling A et al. Cancer Res 1991; 51: 3867–3873
Control 0.01 0.1 1 10
Peso del útero
(mg/100g peso corporal)
Dosis Tamoxifeno (mg/kg)
0
50
100
150
0
50
100
150
Control 0.025 0.05 0.1 0.2 0.5
Dosis Fulvestrant (mg/kg)
Wakeling A, Bowler J. Endocrinology 1987; 112: R7–R10
600
Pro
me
dio
(mm
3)
Estradiol800
1000
1200
Efecto del Retiro de Estrógeno, Tamoxifeno y
Fulvestrant en el Crecimiento Tumoral de MCF-7
Adaptado de: Osborne CK et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 746–750
0
200
400
600
Vo
lum
en
Tum
ora
l
0 100 200 300 400
Días
Efectos en niveles de RE (A)
y RPg (B) celular con fulvestrant
(inyección única 250 mg) y
tamoxifeno (20 mg/d por 14-21 ds)
Robertson, J. F. R. Oncologist 2007;12:774-784
RE Pre y Post-Tratamiento con Tamoxifeno y
Fulvestrant
Robertson JFR et al. Cancer Res 2001; 61: 6739–6746
Estudios 0020 y 0021: Reclutamiento entre mayo 1997 agosto 1999
Estudio 0020: Internacional, randomizado 1:1, abierto, grupoparalelo
Estudio 0021: Norteamericano, randomizado 1:1, doble-ciego, doble-dummy, grupo paralelo
Mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado con tratamiento
hormonal previo para cáncer de mama precoz
Anastrazol 1mg día, oral
Estudio 0020: (n=229)
Estudio 0021: (n=194)
n= 423
Fulvestrant 250mg i.m. mensual
Estudio 0020: 1 x 5ml (n=222)
Estudio 0021: 2 x 2.5ml (n=206)
n= 428
Análisis después de 340 eventos(Objetivo principal: tiempo a progresión)
Características de las pacientes similares ambos grupos
Estudios 0020 y 0021
Tiempo a Progresión (TTP)
TTP promedio:
Fulvestrant 5.5 meses (n=222)
Anastrozol 5.1 meses (n=229)
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
pro
gre
sió
n
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0 TTP promedio:
Fulvestrant 5.4 meses (n=206)
Anastrozol 3.4 meses (n=194)
Fulvestrant 250mg
Anastrozol 1mg0020 0021
Hazard ratio (95% CI): 0.92 (0.74–1.14); p=0.43Hazard ratio (95% CI): 0.98 (0.80–1.21); p=0.84
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0 6 12 18 24
Tiempo a progresión (meses)
Pro
po
rció
nsi
n p
rog
resi
ón
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0 6 12 18 24 30 36
Tiempo a progresión (meses)
Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–3395Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403
Análisis Prospectivo Combinado (Estudios 0021 y 0020)
Tiempo a ProgresiónP
rop
orc
ión
sin
pro
gre
sió
n
Fulvestrant 250 mg
Anastrozol1mg0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
TTP promedio: Fulvestrant 5.5 meses
Anastrozol 4.1 meses
Hazard ratio (95.14% CI): 0.95 (0.82–1.10); p=0.48
Tiempo a progresión (meses)
Pro
po
rció
n s
in p
rog
resi
ón
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0 6 12 18 24 30 36
Howell A et al. Eur J Cancer 2001; 37(Suppl 5): 9, Abstr 0–24
Análisis Prospectivo Combinado: Objetivos Secundarios
20 (4.7) 11 (2.6)
62 (14.5) 59 (13.9)
Respuesta Completa (RC)
Respuesta Parcial (RP)
Número de pacientes (%)
Enfermedad estable 24 sem
Beneficio clínico(RC + RP + EE 24 sem)
104 (24.3) 103 (24.3)
186 (43.5) 173 (40.9)
*Odds ratio (95.14% CI):1.21 (0.84–1.74); p=0.31Howell A et al. Eur J Cancer 2001; 37(Suppl 5 ): 9, Abstr 0–24
Tasas generales de respuesta a terapia endocrina (IAs o Acetato de
Megestrol) después de Progresión en Fulvestrant— Estudios 0020 y
0021
n=4 Progresión
Respuesta parcial
Enfermedad estable >24 semanas
Vergote I et al. Breast Cancer Res Treat 2003; In press.
Howell A, Robertson J. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 48, Abstr 173P
n=21n=29
Beneficio clínico 46%
Estudio 0025: Fulvestrant vs Tamoxifeno como tratamiento de primera
línea para enfermedad avanzada
Fulvestrant 250mg i.m. Tamoxifeno
Pacientes post menopáusicas con cáncer de mama avanzado* y
tumores RE+/RPg+ o RE/RPg desconocido
Estudio doble ciego, randomizado, multinacional,
multicéntrico, grupo paralelo, comparativo
� Objetivo principal: Tiempo a progresión
� Objetivos secundarios: Respuesta tumoral
Duración de respuesta
Tiempo a falla de tratamiento
T Tiempo a muerte
Tolerancia/QoL
Fulvestrant 250mg i.m.
mensual
Tamoxifeno
20mg/día
* sin terapia endocrina previa
(excepción de tamoxifeno adyuvante suspendido ≥≥≥≥ 12 meses previo a randomización)
Robertson JFR et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 46, Abstr 1640
Howell A et al. JCO 2004; 22:9Grupos de características similares
Estudio 0025: Tasas de Tiempo a Progresión, Respuesta Objetiva
y Beneficio Clínico
Análisis Prospectivo Predefinido
n (% población total) 313 (100) 274 (100)
Objetivo Fulvestrant Tamoxifeno p
n (% población total) 313 (100) 274 (100)
TTP promedio (meses) 6.8 8.3 0.09
Respuesta objetiva (%) 31.6 33.9 0.45
Beneficio clínico (%) 54.3 62.0 0.03
Robertson JFR et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 46, Abstr 1640
Howell A et al. JCO 2004; 22:9
Estudio 0025: Tiempo a Progresión
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Mediana de seguimiento 14.5 meses
TTP promedio: Fulvestrant 6.8 meses
Tamoxifeno 8.3 meses
Fulvestrant
Tamoxifeno
Pro
po
rció
n s
in p
rog
resi
ón
Hazard ratio = 1.18; CI 0.98–1.44; p=0.0876
Robertson JFR et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 46, Abstr 1640
Howell A et al. JCO 2004; 22:9
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0 100 200 300 400 500 600 700 800
Tiempo a progresión (días)
Pro
po
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n s
in p
rog
resi
ón
Estudio 0025: Duración de Respuesta para pacientes con
respuesta objetiva
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Mediana de seguimiento 14.5 meses
Pro
po
rció
n r
esp
on
die
nd
o
DR promedio: Fulvestrant 13.8 meses
Tamoxifeno 13.9 meses
Robertson JFR et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 46, Abstr 1640
Howell A et al. JCO 2004; 22:9
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0 100 200 300 400 500 600 700 800
Fulvestrant
Tamoxifeno
Tiempo a respuesta (días)
Pro
po
rció
n r
esp
on
die
nd
o
Estudio 0025: Respuesta por Estado de Receptor
Hormonal
Fulvestrant
Porcentaje de pacientes
Tamoxifeno p
*
n (% población total) 247 (78.9) 212 (77.4)
TTP promedio 8.2 8.3 0.39TTP promedio 8.2 8.3 0.39
Respuesta objetiva 33.2 31.1 0.64
Beneficio clínico 57.1 62.7 0.22#
n (% población total) 131 (41.9) 114 (41.6)
TTP promedio 11.4 8.5 0.31
Respuesta objetiva 44.3 29.8 0.02
Beneficio clínico 67.9 60.5 0.23
Robertson JFR et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 46, Abstr 1640
Howell A et al. JCO 2004; 22:9
* Análisis prospectivo predefinido; # Análisis retrospectivo
Estudio 0025: Conclusiones — Fulvestrant
• Efectivo y bien tolerado en primera línea de tratamiento de cáncer
de mama avanzado receptores hormonales positivos en mujeres
post menopáusicas
• Similar eficacia que tamoxifeno
– Tasa de Respuesta 32% – Tasa de Respuesta 32%
– Tasa de Beneficio Clínico 54%
– Mediana de duración de respuesta desde randomización 17.3 meses
• En análisis retrospectivo, la respuesta con fulvestrant fue
significativamente mayor en tumores RE y RPg +
¿El cambio de esquemas de dosis, aumenta la efectividad de
Fulvestrant?
Régimen de dosis
aprobado
250 mg 250 mg 250 mg
Día 0 Día 28 Mensual
500 mg 250 mg 250 mg 250 mgRégimen de dosis
de carga
500 mg 250 mg 250 mg 250 mg
Día 0 Día 14 Día 28
Régimen de dosis
alta
500 mg 500 mg 500 mg 500 mg
Día 0
Mensual
MensualDía 14 Día 28
Modelos farmacocinéticos para regímenes de Fulvestrant de dosis de
carga (A) y dosis alta (B)
Robertson, J. F. R. Oncologist 2007;12:774-784
Fulvestrant: ¿cuando es mejor?
186/428
170/313
be
ne
fici
ocl
ínic
o
(%)
60
50
40
30
87/270
0020/0021
2a-línea
0025
1a-línea
Tasa
de
be
ne
fici
o
0
30
20
10
EFECT
3a/2a-línea
FIRST (Fulvestrant fIRSt line Study comparing endocrine
Treatments)
• Comparación dosis altas de Fulvestrant vs Anastrazol en
tratamiento de primera línea para cáncer de mama
avanzado
• Estudio fase II, randomizado de dosis altas de • Estudio fase II, randomizado de dosis altas de
Fulvestrant (500 mg) vs. Anastrozol (1 mg) en pacientes
postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, sin
tratamiento previo
Ellis MJ et al; SABCS 2008, Abstr 6126
Anastrazol 1mg
(103 pac)
Objetivo principal:
Tasa de Beneficio
clínico
Objetivos secundarios
• Tasa de respuesta objetiva
• Tiempo a progresión
• Duración de respuesta
Randomización (1:1), abierto
1a línea* pacientes postmenopáusicas HR+
con cáncer de mama avanzado
(n=200)
Fulvestrant 500mg
(102 pac)
FIST: Diseño del estudio
(103 pac) • Duración de respuesta
• Duración de beneficio clínico
• Seguridad
Seguimiento
Progresión
(102 pac)
Progresión
Seguimiento
*pueden haber completado terapia endocrina para enfermedad temprana pero al menos
12 meses antes de la randomización
Grupos comparativos y balanceados
Características de receptores tumorales
Fulvestrant Anastrazol
500 mg n (%) 1 mg
Estado RE/RPg
RE+ y RPg+ 78 (76.5) 78 (75.7)RE+ y RPg+ 78 (76.5) 78 (75.7)
Estado HER-2
2+/3+ 19 (18.6) 19 (18.5)
Respuesta global
(n=205)
Número (%) de Pacientes
Fulvestrant 500 mg
n = 102 (%)
Anastrozol 1 mg
n = 103 (%)
RC 0 (0) 1 (1.0)
RP 32 (31.4) 32 (31.1)
Todas la EE 57 (55.9) 48 (46.6)
EE ≥ 24 semanas 42 (41.2) 36 (35.0)
EE < 24 semanas 15 (14.7) 12 (11.7)
EP 10 (9.8) 20 (19.4)
NE 3 (2.9) 2 (1.9)
• EE<24 semanas:pacientes deben haber tenido una RC, RP, EE no confirmada al menos 10 semanas después de la randomización
• RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; EE: enfermedad estable; EP: enfermedad en progresión; NE: no evaluable
0.6
0.8
1.0
Pro
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rció
n s
in p
rog
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ón
Fulvestrant 500 mgAnastrazol 1 mg
Tiempo a Progresión(n=205)
0 12 24 36 48 60 72 84
0.0
0.2
0.4
Pro
po
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n s
in p
rog
resi
ón
Tiempo (semanas)
102 96 76 46 31 17 7 5103 90 68 38 23 13 6 5
Hazard Ratio = 0.6266
95% CI (0.3929, 0.9991)
p = 0.0496
F 500 mgA 1 mg
Número en riesgo
Tiempo a progresión(n=205)
Fulvestrant 500 mg
n=102
Anastrozol 1 mg
n=103
Pacientes (n,%) 30 (29.4%) 43 (41.7%)
Mediana (meses) No Calculable 12.5
• Un hazard ratio <1 indica que fulvestrant 500mg se asocia con un tiempo a
progresión mayor que anastrozol 1mg
Mediana (meses) No Calculable 12.5
Mediana (días) No Calculable 381
Prueba de Log rank Hazard Ratio =0.6266,
95% CI (0.3929, 0.9991)
p = 0.0496
Beneficio Clínico(n=205)
Fulvestrant 500 mg Anastrazol 1 mg
% (total con BC/n)
72.5 % (74/102) 67.0% (69/103)
Odds Ratio *(95% CI) 1.302 (0.717, 2.380)
P 0.386
Diferencia Absoluta (95% CI) 5.6% (-7.8%, 15.8%)
BC proporción de pacientes tratadas que tuvieron mejor respuesta objetiva
(Respuesta Completa (RC), Respuesta Parcial (RP) o Enfermedad Estable (EE) ≥≥ 24
semanas )
Odds ratio > 1 favorece fulvestrant 500mg. Odds ratio de < 1 favorece anastrozol 1mg
Duración del Beneficio Clínico
(n=143)0
.60
.81
.0
Pro
po
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n r
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on
die
nd
o
Fulvestrant 500 mg
Anastrozol 1 mg
0 12 24 36 48 60 72 84
0.0
0.2
0.4
Pro
po
rció
n r
esp
on
die
nd
o
Tiempo (semanas)
74 74 69 46 31 17 7 5
69 69 63 38 23 13 6 5
F 500 mg
A 1 mg
Número en riesgo
Resumen de Eficacia
• La tasa de respuesta objetiva con fulvestrant 500mg es similar a la
obtenida con anastrazol 1mg
• El TTP para pacientes randomizados a fulvestrant 500mg fue 60% • El TTP para pacientes randomizados a fulvestrant 500mg fue 60%
mayor que el de aquellos randomizados a anastrozol 1mg
(HR=0.6266, 95% CI 0.3929, 0.9991, p=0.0496)
Eventos Adversos*(Test de Fisher)
Categoria de EA pre-
especificados
Número (%) Pacientes con
EAs pre-especificados
PFulvestrant 500 mg
N = 101
Anastrozol 1 mg
N = 103
Alteraciones GI 28 (27.7) 23 (22.3) 0.420
Alteraciones Articulares 14 (13.9) 10 (9.7) 0.391
Bochornos 13 (12.9) 14 (13.6) 1.000Bochornos 13 (12.9) 14 (13.6) 1.000
Infección Tracto Urinario 4 (4.0) 1 (1.0) 0.210
Aumento de Peso 1 (1.0) 0 (0) 0.495
Displasia Endometrial 0 (0) 0 (0) 1.000
Alteraciones Isquémicas CV 0 (0) 1 (1.0) 1.000
Osteoporosis, Eventos
Tromboembólicos, Vaginitis
0 (0) 0 (0) 1.000
* EAs pre-especificados en base a estudios previos de fulvestrant y anastrozol, con items adicionales identificados de
AZ Plan de Manejo de Riesgo de Pacientes para fulvestrant como requirido por EMEA
Evaluation of Faslodex versus Exemestane Clinical Trial
(EFECT) (EEUU/Europa/RDM)
Estudio randomizado, doble-ciego, placebo-control,
multicéntrico, fase III
Fulvestrant versus exemestano en mujeres postmenopáusicas
con cáncer de mama avanzado, RH +, en progresión o
recurrencia luego de IA no esteroidalesrecurrencia luego de IA no esteroidales
Objetivo primario: Tiempo a progresión
Uso de dosis de carga de fuvestrant
Fulvestrant: 500 mg IM, d 0, 250 mg en ds 14, 28, y 250 mg cada
28 ds
Exemestano: 25 mg VO x d
Resultados EFECT
• n = 693 fulvestrant (351) exemestane (342)
• 60% pacientes � al menos dos terapias hormonales previas
• Tiempo a Progresión � 3.7 m en ambos grupos
hazard ratio 0.963; 95% CI, 0.819 a 1.133 (p 0.6531)
• Sobrevida Global� 7.4% vs 6.7% (p 0.736)
• Tasa de Beneficio Clínico � 32.2% v 31.5% (p 0.853)
Similares entre fulvestrant y exemestano respectivamente
• Duración media de beneficio clínico � 9.3 y 8.3 ms, respectivamente
• Tolerancia � buena para ambos, sin diferencias significativas de EA o QoL
• Farmacocinética: Fulvestrant alcanzó nivel de equilibrio el primer mes con
dosis de carga
Pro
po
rció
n d
e p
aci
en
tes
lib
res
de
pro
gre
sió
n HR = 0.963, 95% CI (0.819, 1.133), p=0.6531
Análisis de Cox, p=0.7021
Fulvestrant LD0.4
0.6
0.8
1.0
Fulvestrant LD
3.7
Exemestano
3.7Mediana (meses)
EFECT: TTP (población total)P
rop
orc
ión
de
pa
cie
nte
s li
bre
s
de
pro
gre
sió
n
Tiempo (meses)En riesgo:
Fulvestrant DC
Exemestano
Fulvestrant LD
Exemestano
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
0.0
0.2
0.4
351 195 96 50 25 12 4 2
342 190 98 41 21 12 8 6
0
1
0
0
Chia et al. J Clin Oncol 2007; In press
Estudio EFECT: Conclusiones
• Demostró actividad similar para fulvestrant y exemestano en
una proporción significativa mujeres postmenopáusicas con
RH+
• Ambos agentes fueron bien tolerados• Ambos agentes fueron bien tolerados
• Los pros y cons de estos dos agentes con diferentes
mecanismos de acción, costos y formas de administración
deben ser discutidos con los pacientes por sus preferencias
personales
nEligibilidadDiseñoEstudios
Estudios en marcha que evaluan escalación de dosis de
Fulvestrant
Reclutamiento
completado720HR+
postmenopáusicas
F 250
CONFIRM
Reclutamiento
completado204HR+
postmenopáusicas
Neoadyuvante
(16 sem)
F 250 →
Sx
F 500 →
Sx
NEWEST
completadopostmenopáusicas
1a o 2a líneaF 500
CONFIRM
F = Fulvestrant
CONFIRM: COmparisoN of Faslodex In Recurrent or
Metastatic breast cancer
720 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado RH+ luego de
falla a una terapia endocrina previa
Fulvestrant HD* Fulvestrant
Progresión Progresión
Seguimiento
c/3 meses
*500 mg mes + 500 mg d 14 mes 1
Objetivos
• TTP
• Recaidas
• BC
• Seguridad
• Sub-estudio
investigación
Inicio Q1 2005
Raf
MEK1/2
RasGRB2 SOS
Vía PI3 Kinasa
Cbl
p110p85
Rac1 cdc42
MLK3
MKK3/6MEKK1
Citokinas inflamatorias
TNFa, IL-1
“Cross-talk”: muchas vías de señales se dirigen al RE
ERK 1/2
p90rsk
AKT
p160ERCBP
Maquinaria
Basal de
Transcripción
PP
P
MKK3/6
P38
Citokinas
de stress
c.fos c.jun
Proliferación celular
P
núcleonúcleo
vía MAPK
“Cross-talk” y resistencia endocrina
• Aumento de señales de EGFR y HER2 se asocian con el
desarrollo de resistencia a agentes endocrinos
• Estudios preclínicos: al utilizar agentes endocrinos + anti EGFR
(doble acción sobre el RE) � retraso en inicio de resistencia
• Agentes con acción en vías de señales
– GEFITINIB (inhibidor tirosin kinasa, pequeña molécula) blanco a vía
EGFR
– TRASTUZUMAB (Ac monoclonal) blanco a vía HER2
– LAPATINIB (inhibidor kinasa dual) acción en vía EGFR y HER2-R
– TIPIFARNIB (inhibidor farnesyl transferasa inhibitor) perturba acción de
proto-oncogen Ras
“Cross-talk” puede ocurrir entre GFR y RE
HER2EGFRTGFα
K KAKT
RNA
PoliE
AF1
E
AF1
Crecimiento
tumoral acelerado
RE
AIB1pP pp
AKT
MAPK
AF2
HER2EGFRTGFα
K KAKT
Gefitinib
XX
Trastuzumab
Bloqueo de señales de factores de crecimiento puede
demorar desarrollo de enfermedad endocrino-resistente
X
RNA
PoliT
AF1
T
AF1
Crecimiento tumoral
acelerado
RE
AIB1pP pp
AKT
MAPK
XXX
X
X
HER2EGFR
TGFα
K KAKT
Fulvestrant + agente anti-factor de crecimiento � ¿bloqueo
óptimo de “cross–talk” EGFR–RE?
X
Gefitinib
XX
Trastuzumab
Crecimiento tumoral
aceleradoXRNA
PoliE E
AIB1pP pp
AKT
MAPKXXX
CoactivadorAF2
Fulvestrant
XRE
Trans-CONFIRM: subestudio de investigación
correlacionado al estudio clínico fase III CONFIRM
• “Cross-talk” entre vías de HER y RH
• Línes celulares HER2+/HR+ son sensibles a fulvestrant
• Fulvestrant + trastuzumab produce un efecto antitumoral más
profundo y durable
Hipótesis 1: Fulvestrant es más activo en tumores con una vía HER no
activada
Hipótesis 2: Fulvestrant 500 mg debiera ser más efectiva que Fulvestrant 250
mg si la vía HER está activada
Nuevos estudios de combinación en curso
• Fulvestrant en combinación con gefitinib (Iressa®)
– Cáncer avanzado de mama 1a– 3a-línea, en combinación, o
con fulvestrant agregado en progresión
• Fulvestrant HD combinación con trastuzumab (Herceptina®)• Fulvestrant HD combinación con trastuzumab (Herceptina®)
• Fulvestrant en combinación con tipifarnib (Zarnestra®)
• Fulvestrant en combinación con lapatinib (Tykerb®)
Fulvestrant con letrozol es más activo que cada uno de los
agentes aislados (cultivos de tejidos)
Letrozol (10 µg/day)
Fulvestrant (1 mg/d) Control
Fulvestrant (1 mg/d)
+ letrozol (10 µg/d)
tum
ora
lp
rom
ed
io(%
)
500
600
700
800
Jelovac et al. Cancer Res 2005; 65: 5439–5444
Ca
mb
iod
e v
olu
me
ntu
mo
ral
Semanas
0
0
100
200
300
400
500
6 12 18 24 30 36
Estudios evaluando combinación de Fulvestrant con otro IA
Estudio Diseño Elegibilidad n
HR+ postmenopáusica
1a línea
512anastrozol
anastrozol + F
FACT
HR+ postmenopáusica
1a línea
690
HR+ postmenopáusica
2a línea
750
anastrozol → F
anastrozol + F
F
F + anastrozol
exemestano
SWOG
0226
SOFEA
F = Fulvestrant
Diseño del estudio
Pacientes postmenopáusicas RE+ con cáncer de mama localmente
avanzado o metastásico y recurrencia o progresión en tratamiento n IA
no esteroidales
Consentir pacientes elegibles para randomización
Randomización 1:1:1
Paciente continúa tratamiento hasta progresión
Fulvestrant* +
anastrozol
(n=250)
Exemestano
(n=250)
Fulvestrant*
(n=250)
*500 mg d 0, 250 mg d 14 y 28, 250 mg/mes en adelante
RESUMEN 1
• Fulvestrant es un antagonista del receptor de estrógeno
que se une a este de manera competitiva con afinidad
comparable al estradiol
• Bloquea las acciones tróficas de estrógenos sin ninguna
acción agonista parcial
• Fulvestrant ha demostrado tener buen perfil de • Fulvestrant ha demostrado tener buen perfil de
seguridad y tolerancia
• Los EA más frecuentes: bochornos, náuseas y
reacciones en el sitio de la inyección
RESUMEN 2
• Su actividad es similar a anastrazol en pacientes con
cáncer de mama avanzado sin tratamiento previo
• Su actividad es similar a tamoxifeno en pacientes con
cáncer de mama avanzado sin tratamiento previo
• Su actividad es similar a exemestano en pacientes que
fallan a IA reversibles (no esteroidales)
• La respuesta parece aumentar con el uso precoz
RESUMEN 3
• Indicado en el tratamiento de mujeres postmenopáusicas de
cualquier edad, con cáncer de mama avanzado RE + en
progresión con terapia hormonal previa o en primera línea
• Estrategias de dosis altas están siendo exploradas en estudios
clínicos randomizadosclínicos randomizados
• Combinación con IAs o terapias blanco son opciones
promisorias que esperan validación
• ¿Uso en adyuvancia?