(guideline for submitting samples and analytical …...보관 방법(예, 냉동, 불활성 개스...

Guideline for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation

GU048A

gggmmmpppeeeyyyeee www.gmpeye.co.kr

1

분석 방법 밸리데이션을 위한 검체 및 분석 데이터 제출

가이드라인

(Guideline for Submitting Samples and

Analytical Data for Methods Validation)

February 1987

For further information regarding the guideline please contact:

Food and Drug Administration

Center for Drugs and Biologics

Office of Drug Research and Review (HFN-100)

5600 Fishers Lane

Rockville, Maryland 20857

(301-827-7310 )


GU048A


2

[목차]

I. 서론(INTRODUCTION)

II. 용어 정의(DEFINITIONS)

A. Regulatory Specifications

B. Regulatory Methodology

C. Regulatory Methods Validation

III. 제출물의 종류(TYPES OF MATERIAL TO BE SUBMITTED)

A. 검체(Samples)

B. 시험 방법 밸리데이션 패키지 내용물Contents of the Methods Validation

Package)

1. 모든 제출 검체 현황표(A Tabular Listing of All Samples To Be

Submitted)

2. 모든 예정 규제 규격 현황표(A Listing of All Proposed Regulatory

Specifications)

3. 참조 표준품의 완전성에 대한 근거 정보(Information Supporting the

Integrity of the Reference Standard)

4. 각 분석 방법에 대한 상세한 설명(A Detailed Description of Each Method

of Analysis)

5. 신규 약효 성분 분석 방법의 적합성 근거 정보(Information Supporting

the Suitability of the Methodology for the New Drug Substance)

6. 의약품 시험 방법의 적합성 증명 정보(Information Supporting the

Suitability of the Methodology for the Dosage Form)

Appendix A. 성공적인 밸리데이션을 지연시킬 수 있는 일반적인 문제점의

예(Examples of Common Problems That Can Delay

Successful Validation)

Appendix B. HPLC 방법(High-Performance Liquid Chromatographic

(HPLC) Methods)

Appendix C. 기타 장치(Other Instrumentation)


GU048A


3

Guideline for Submitting Samples and Analytical Data for

Methods Validation

I. 서론(INTRODUCTION)

This guideline is intended to assist applicants in submitting samples and analytical

data to the Food and Drug Administration (FDA) for methods evaluation. The

guideline is designed to expedite a portion of the review/approval procedure for

New Drug Applications (NDA's) including Abbreviated New Drug Applications

(ANDA's). It does not pertain to biological products, medical devices, or

radiopharmaceutical drug products.

이 가이드라인은 시험 방법 평가를 위한 검체와 분석 데이터를 FDA에 제출하는

신청업체를 위한 것이다. 이 가이드라인은 ANDA를 포함한 NDA 심사/승인 절차를 신속히

처리하기 위해 작성되었다. 생물학적 제품, 의료 용구 또는 방사성 의약품은 해당되지

않는다.

The guideline is issued under 21 CFR 10.90. An applicant (or sponsor) may rely

upon the guideline in the presentation of data, assembly of information, and

submission of materials to FDA concerning specifications and methodologies as

required by 21 CFR 314.50, or may follow a different approach. When a different

approach is chosen, a person is encouraged to discuss the matter in advance with

FDA to prevent the expenditure of money and effort on preparing a submission that

may later be determined to be unacceptable.

이 가이드라인은 21 CFR 10.90에 의거하여 발행한다. 신청업체(또는 스폰서)는 21 CFR

314.50에서 요구하는 규격 및 시험 방법과 관련하여, 데이터 정리, 정보 취합, 물품의

FDA 제출에 있어서 이 가이드라인을 참조할 수 있으며, 아니면 다른 방법을 따를 수도

있다. 다른 방법을 취하는 경우에는, 사전에 FDA와 협의하여 자료를 제출하고 이 자료가

이후에 부적당한 것으로 판정됨에 따른 경제적/시간적 손실을 예방하도록 할 필요가 있다.

Some individual drug products may not require submission of all the information

described in the guideline. In other cases, additional detail may be needed to

provide a rational, scientific foundation for proposed specifications and

methodologies. Generally, however, the provisions of 21 CFR 211.194(a)(1) and (2)

are descriptive of the kinds of information to be submitted.


GU048A


4

이 가이드라인에 기술된 모든 정보의 제출이 요구되지 않는 의약품도 있을 수 있다. 또한

예정 규격 및 시험 방법에 대한 합리적/과학적 근거를 제공하기 위하여 추가적으로 세부

정보가 필요한 경우도 있다. 그러나 일반적으로 21 CFR 211.194(a)(1)/(2)에는 제출

정보의 종류가 기술되어 있다.

Regulatory methods validation will normally be carried out by FDA after the NDA

has been submitted. Under certain circumstances, however, such as in the case of

new drugs potentially representing either important (Type A) or modest (Type B)

therapeutic advances (defined in the Center for Drugs and Biologics Staff Manual

CDB 4820.3), validation may be requested and performed during Phase III of the

Investigational New Drug Application (IND). In such cases the same supporting

information described in Section III of this Guideline should be submitted.

규제 기관의 분석 방법 밸리데이션은 NDA 제출 이후에 FDA가 실시하는 것이 일반적이다.

그러나 (CDB 스태프 매뉴얼 CDB 4820.3에 정의된) 중요(A형) 또는 보통(B형)의 치료

효과를 나타낼 가능성이 있는 신약 등 특별한 경우에는, IND III상 시에 밸리데이션을

요구하고 이를 수행해야 할 수 있다. 그런 경우에는 이 가이드라인 섹션 III에 기술된 것과

동일한 근거 정보를 제출해야 한다.

II. 용어 정의(DEFINITIONS)

A. Regulatory Specifications are the defined limits within which physical,

chemical, biological, and microbiological test results for a drug substance

or drug product should fall when determined by the regulatory

methodology. For compendial articles, the specifications in the current

edition of the United States Pharmacopeia or the National Formulary

(USP/NF) are those legally recognized under Section 501(b) of the Federal

Food, Drug, and Cosmetic Act (the act) and are used by the agency when

determining compliance with the act.

"규제 규격"이라 함은 규제 방법으로 시험했을 때, 약효 성분 또는 의약품의

물리적, 화학적, 생물학적, 미생물학적 시험 결과가 부합해야 하는 지정 기준을

의미한다. 공정서 수재 물품인 경우에는 현행 USP/NF의 규격이

연방식품의약품화장품법(FD&C법) 섹션 501(b)에 의거하여 법적으로 인정되는

것이며, FD&C법의 준수 여부를 결정할 때 FDA가 활용하는 것이다.


GU048A


5

B. Regulatory Methodology is the procedure or set of procedures used by FDA

to ascertain whether or not the drug substance or drug product in

conformance with the approved regulatory specifications in the NDA.

Generally, a regulatory assay will be stability indicating. For USP/NF

articles, the analytical test methods in the compendial monograph are

those legally recognized under Section 501(b) of the act and are used by

the agency when determining compliance with the act. However,

compendial methods may require validation to establish their suitability for

specific drug products.

"규제 방법"이라 함은 약효 성분 또는 의약품이 NDA의 승인 받은 규제 규격에

부합하는지 여부를 확인하기 위해 FDA가 활용하는 절차 또는 일련의 절차를

의미한다. 일반적으로 규제 함량 분석 방법은 안정성 지시성이 있다. USP/NF

수재 물품인 경우에 공정서 모노그래프의 분석 시험 방법은 FD&C법 섹션

501(b)에 의거하여 법적으로 인정되는 것이며, FD&C법의 준수 여부를 결정할 때

FDA가 활용하는 것이다. 그러나 공정서 수재 방법이라도 특정 의약품에 적합함을

확립하기 위한 밸리데이션이 필요할 수 있다.

C. Regulatory Methods Validation is the process whereby submitted analytical

procedures are first reviewed for adequacy and completeness and then are

tested as deemed necessary in FDA laboratories. Depending in part on the

quality of submitted data, validation may range from step-by-step

repetition of an assay procedure to more elaborate studies that include

assessment of accuracy, precision, sensitivity, and ruggedness of the

method.

"규제 방법 밸리데이션"이라 함은 제출된 분석 방법의 적절성과 완전성을 먼저

심사하고, 다음에 FDA 시험소가 필요하다고 판단하는 경우에는 실험하는 과정을

의미한다. 제출된 데이터의 품질에 따라, 밸리데이션은 특정 분석 절차의 단계별

반복부터, 그 방법의 정확도, 정밀도, 민감도, 완건성 평가를 포함하는 상세한

실험이 되기도 한다.

III. 제출물의 종류(TYPES OF MATERIAL TO BE SUBMITTED)

A. 검체(Samples)


GU048A


6

Four identical sets of samples as described in 21 CFR 314.50(e) should be set aside

for methods validation until the FDA reviewing chemist has completed the

preliminary review of the methods validation package. When the reviewing chemist

is satisfied that adequate information has been submitted, and has determined that

the methods should be validated, the chemist will telephone the applicant and give

the names and addresses of the laboratories to which samples should be submitted.

In most instances the applicant will be instructed to send sample sets to two

different FDA laboratories.

21 CFR 314.50(e)에 기술된 바에 따른 4개의 동일한 검체 세트를, FDA 심사관이 시험

방법 밸리데이션 패키지의 예비 심사를 완료할 때까지 시험 방법 밸리데이션 용도로 남겨

두어야 한다. 심사관이 제출 정보가 적절하다고 인정하며 시험 방법을 밸리데이션해야

한다고 결정하는 경우, 그는 신청업체에 전화를 걸어 검체 제출 시험소의 명칭과 주소를

알려준다. 대개는 신청업체가 서로 다른 FDA 시험소 2곳에 검체 세트를 전달하도록

연락한다.

It is expected that samples will ordinarily be provided to FDA within 10 working

days of a request. The two remaining sets should be retained by the applicant in

the event of loss or a need for replication of testing. To expedite validation, FDA

may request internal standards or unusual reagents or equipment. Whenever

feasible, these items should be commercially available. Samples of impurities,

precursors, or degradation products should also be submitted if critical to the

assessment of the methods.

요청을 한 날로부터 10업무일 이내에 검체를 FDA에 제공한다. 나머지 2개 세트는 검체의

망실이나 반복 시험의 필요성에 대비하여 신청업체가 보관한다. 밸리데이션을 신속히

진행하기 위하여, 내부 표준품이나 특별한 시약, 설비를 FDA가 요청할 수도 있다.

가능하면 시중에서 구입할 수 있는 것이어야 한다. 불순물, 전구체, 또는 분해 산물 검체

또한 시험 방법의 평가에 중요한 경우에는 제출해야 한다.

If a sample is toxic or potentially hazardous, the container should be prominently

labeled with an appropriate warning and with precautionary handling instructions.

In addition, if material safety data sheets (29 CFR 1910.1200(g)) were prepared for

the drug substance or drug product, it would be helpful if these were included with

the sample to facilitate safe handling. If special storage precautions (e.g., freezing,

use of an inert gas blanket, etc.) are required to protect sample integrity,

arrangements for scheduled direct delivery to the validating laboratory should be


GU048A


7

made through the reviewing chemist.

독성이 있거나 위험한 검체인 경우, 용기에 적절한 경고 문구와 취급상의 주의 사항을 잘

보이도록 부착한다. 이외에도 해당 약효 성분이나 의약품의 MSDS(21 CFR

1910.1200(g))가 준비된 경우, 안전한 취급을 위해 이 자료를 검체와 함께 보낸다. 특별

보관 방법(예, 냉동, 불활성 개스 블랭킷 이용 등)이 검체의 완전성 보호를 위해 필요한

경우, 심사관을 통하여 검체를 밸리데이션 시험소에 직접 보낼 수 있게 조치한다.

B. 시험 방법 밸리데이션 패키지 내용물Contents of the Methods Validation

Package)

A. Methods Validation Package will usually include information copied from

pertinent sections of the NDA, such as the statement of composition, the new drug

substance and drug product specifications, certificates of analysis for each sample

submitted, and the regulatory analytical methods, as described below. To aid the

reviewing chemist these copies should retain the original pagination of the NDA

sections from which they were copied. Four copies of the Methods Validation

Package should be included with the initial submission: one copy with the archival

copy and three with the chemistry, manufacturing, and controls section of the

review copy.

시험 방법 밸리데이션 패키지에는 일반적으로 아래에 기술한 바와 같이, 조성 정보, 신규

약효 성분 및 의약품 규격, 제출된 검체의 성적서, 규제 분석 방법 등 NDA의 관련 섹션을

복사하여 포함시킨다. 심사관을 위하여 이들 사본은 NDA의 원래 페이지 번호를

유지하도록 한다. 신청 서류 제출 시에 시험 방법 밸리데이션 패키지 사본을 4부

제출한다(1부는 보관용, 나머지 3부는 CMC 섹션 심사용).

All communications concerning validation at FDA Laboratories should be made

through the reviewing chemist. Laboratories should be contacted directly by the

applicant only when specifically authorized by the reviewing chemist. Detailed

information relating to the Package should include the following:

밸리데이션과 관련된 FDA 시험소와의 모든 연락은 심사관을 통해야 한다. 심사관이

특별하게 인정한 경우에만 시험소와 신청업체가 직접 접촉할 수 있다. 패키지와 관련된

상세 정보에는 다음 사항이 포함되어야 한다.

1. 모든 제출 검체 현황표(A Tabular Listing of All Samples To Be Submitted)


GU048A


8

Listing should show lot number, identity (with chemical name and structure where

required for clarity), package type and size, and quantity to the extent described in

21 CFR 314.50(e).

21 CFR 314.50(e)에 기술된 바에 따라, 로트 번호, 식별 정보(명확히 하기 위해 필요한

경우에는 화학명 및 구조), 패키지 종류와 크기, 수량을 현황표에 표시한다.

2. 모든 예정 규제 규격 현황표(A Listing of All Proposed Regulatory

Specifications)

Cross-reference by NDA page number to the detailed description of the respective

analytical methods employed.

해당 분석 방법에 대한 상세한 설명은 NDA의 페이지 번호를 참조하도록 기재한다.

3. 참조 표준품의 완전성에 대한 근거 정보(Information Supporting the Integrity

of the Reference Standard)

In general, it is expected that the tests and methods used to characterize the

reference standard will be different from, and more extensive than, those used to

control the new drug substance. It is desirable that such methods not be

comparative (i.e., dependent upon the availability of a previously designated

reference standard of the same drug substance).

일반적으로 참조 표준품 특성 분석을 위한 실험과 방법은 신규 약효 성분 관리를 위한 것과

달라야 하며, 이보다 훨씬 더 폭 넓은 것이어야 한다. 이 방법들은 상대적이지 않는 것이

바람직하다(즉 동일 약효 성분의 기존 참조 표준품 가용성에 따라).

If a working standard is used, it should be characterized to the extent required for

the particular analysis by comparison with the reference standard. USP/NF

standards do not require further characterization. A noncompendial standard should

be of the highest purity that can be obtained by reasonable effort, and it should be

thoroughly characterized to assure its identity, strength, quality, and purity.

Generally, this characterization includes the following:

상용 표준품을 사용하는 경우, 참조 표준품과의 비교를 통하여 해당 분석 절차에 필요한

범위까지 특성 분석을 하여야 한다. USP/NF 표준품은 추가적인 특성 분석이 필요하지 않다.

비공정서 표준품은 합리적인 수준에서 획득할 수 있는 정도의 높은 순도를 확보해야 하며,


GU048A


9

철저하게 특성을 분석하여 확인, 함량, 품질, 순도를 보증할 수 있어야 한다. 일반적으로

다음 사항을 포함하여 특성 분석을 실시한다.

a. If the synthesis of the reference standard differs from that of the new drug

substance, a brief description of the synthesis should be submitted, along

with any additional purification procedures used in its preparation

regardless of the route of synthesis.

참조 표준품의 합성 방법이 신규 약효 성분과 다른 경우, 그 합성 방법을

간단하게 기술해야 하며, 이때 합성 경로에 상관없이 조제 과정의 추가 정제

절차도 설명한다.

b. The information characterizing the reference standard, including legible

reproductions of the relevant spectra, chromatograms, thin layer

chromatography plates, and other instrumental recordings, should be

submitted.

관련 스펙트럼, 크로마토그램, TLC 플레이트 및 기타 기기 분석 기록 등의 명료한

복제물을 포함하여, 참조 표준품의 특성 분석 관련 정보를 제출한다.

(1) The methods and tests used should be described in detail if they differ

from those given elsewhere in the Methods Validation Package.

사용된 방법과 시험이 시험 방법 밸리데이션 패키지에 기술된 것과 다른 경우,

그에 대하여 상세하게 기술한다.

(2) The information to be supplied may include the following:

제공 정보에 다음 사항이 포함될 수 있다.

(a) A physical description of the material, including its color and odor.

색상 및 냄새를 포함해서 그 물품의 물리적 특징 설명.

(b) Appropriate physical constants, such as melting range, boiling range,

refractive index, pK values, and optical rotation.

녹는 범위, 끓는 범위, 굴절률, pK 값, 선광도 등 적절한 물리적 상수.

(c) Appropriate chemical attributes, such as structural formula, empirical

formula, and molecular weight. Information to substantiate proof of


GU048A


10

structure should include appropriate analytical tests, such as elemental

analysis, infrared spectroscopy, ultraviolet spectroscopy, nuclear magnetic

resonance, and mass spectra as well as applicable functional group

analysis. The spectra should be interpreted in detail in support of the

claimed structure.

구조식, 실험식, 분자량 등 적절한 화학적 특성. 구조에 대한 실제적인 증거 관련

정보에는 원소 분석, 적외선 분광기, 자외선 분광기, NMR, 질량 스펙트럼 및

해당 기능기 분석 등 적절한 분석 시험이 포함되어야 한다. 스펙트럼을 상세하게

해석하여 해당 구조를 증명할 수 있어야 한다.

(d) Data establishing purity. The data should be obtained by using appropriate

tests, such as thin layer, gas, and/or high-performance liquid

chromatography, phase solubility analysis, and appropriate thermometric

procedures.

순도 확립 데이터. TLC, GC, 및/또는 HPLC, 상용해성 분석, 그리고 적절한 측온

방법 등 적절한 시험을 통해 이 데이터를 확보한다.

4. 각 분석 방법에 대한 상세한 설명(A Detailed Description of Each Method of

Analysis)

If alternative methods are submitted, the applicant should designate the preferred

regulatory method and provide a rationale for the choice. Each regulatory method

should be presented in sufficient detail that a competent analytical chemist can

reproduce the necessary conditions to obtain acceptable results. A more detailed

"cookbook" method may reduce the amount of time required for validation,

particularly when the pitfalls of a specific technique have been eliminated by careful

wording. The following are typically included in a description of a method of

analysis:

다른 방법을 제출한다면, 신청업체는 바람직한 규제 방법을 지정하고 그러한 선택의 근거를

제시해야 한다. 각 규제 방법을 충분히 상세하게 기술하여, 분석 시험자가 필수 조건을

재현하여 적합한 결과를 확보할 수 있어야 한다. 보다 상세한 "요리책" 수준의 정보를

제공하면 밸리데이션 시간을 단축할 수 있다. 세심하게 기술함으로써 분석 기법의 어려운

부분을 해결할 수 있는 경우에 특히 그렇다. 분석 방법을 기술할 때는 일반적으로 다음

사항을 포함한다.


GU048A


11

a. A statement of the principle of the method

시험 방법의 원리 설명

b. A listing of necessary reagents (United States Pharmacopeia, Analytical

Reagent, Chemically Pure, etc.) test solutions, and mixtures with directions

for their preparation. Unstable reagents should be identified, and storage

conditions and usable shelf life specified.

필요 시약(United States Pharmacopeia, Analytical Reagent, Chemically Pure

등), 시험 용액, 혼합액 목록과 그 조제 방법. 불안정한 시약을 표시하고, 보관

조건과 사용 기한을 지정한다.

c. A listing of all required instrumentation (e.g., instrument type, detector,

cell dimensions, sensitivity requirements, column type and dimensions,

recorder, etc.).

모든 필요 기기 장치 목록(예, 기기 장치 종류, 검출기, 셀 크기, 민감도 기준,

칼럼 종류 및 크기, 기록 장치 등)

d. A list of instrumental parameters used (e.g., full-scale absorbance,

milliamp range, flow rate, temperatures, etc.).

기기 장치 변수 목록(예, 전체 흡광도, mA 범위, 유속, 온도 등)

e. A step-by-step procedure including equilibration, extraction, and/or

centrifugation times, weights, volumes, and system suitability or start-up

parameters where required. (See Appendix B) Unusual hazards should be

identified.

평형, 추출 및/또는 원심 분리 시간, 중량, 용량 및 시스템 적합성 또는 필요한

경우 가동 변수 등을 포함하는 단계별 절차. (부록 B 참조) 특별한 위험 사항을

표시해야 한다.

f. Representative calculations with a tabulation defining all symbols and

numerical factors.

모든 심볼과 수치 계수를 규정한 도표와 함께 대표적인 계산법.

5. 신규 약효 성분 분석 방법의 적합성 근거 정보(Information Supporting the


GU048A


12

Suitability of the Methodology for the New Drug Substance)

Generally, this should include the following:

일반적으로 다음 사항을 포함해야 한다.

a. A summary flow chart of the synthesis of the new drug substance and a

list of known impurities/side reaction products. This may be submitted

either directly or by authorized reference to the appropriate Drug Master

file.

신규 약효 성분의 합성 흐름도 및 기지의 불순물/반응 부산물 목록. 이 사항을

직접 제출하거나 또는 해당 DMF 내용을 참조하도록 할 수 있다.

b. Control of polymorphs/isomers.

다형체/이성질체 관리.

c. Data demonstrating suitable accuracy, precision, and linearity over the

range of interest (ca 80% to 120% of theory). Data demonstrating

specificity of the methods and determination limits for degradation

products or impurities should be included. These degradation products or

impurities should be adequately identified and characterized.

적합한 정확도, 정밀도 및 해당 범위의 직선성(이론값의 약 80% 내지 120%)을

보여 주는 데이터. 시험 방법의 특이도와 분해 산물이나 불순물 검출 한계

데이터도 포함해야 한다. 이들 분해 산물이나 불순물을 적절하게 식별하고 특성

분석을 해야 한다.

d. Legible reproductions of representative chromatographs and instrumental

recordings.

대표적인 크로마토그래프와 기기 장치 기록 사항의 명확한 복제물.

6. 의약품 시험 방법의 적합성 증명 정보(Information Supporting the Suitability

of the Methodology for the Dosage Form)

Generally, this should include the following:

일반적으로 다음 사항을 포함해야 한다.


GU048A


13

a. Data demonstrating suitable accuracy, precision, and linearity over the

range of interest (ca 80% to 120% of the label claim). Data demonstrating

specificity of the methods and determination limits for degradation

products or impurities should be included. These degradation products or

impurities should be adequately identified and characterized.

적합한 정확도, 정밀도 및 해당 범위의 직선성(표시 사항의 약 80% 내지

120%)을 보여 주는 데이터. 시험 방법의 특이도와 분해 산물이나 불순물 검출

한계 데이터도 포함해야 한다. 이들 분해 산물이나 불순물을 적절하게 식별하고

특성 분석을 해야 한다.

b. Data demonstrating recovery from the sample matrix where the nature of

the product so indicates.

제품의 특성을 통해 알 수 있는 경우, 검체 매트릭스에서의 회수 정도를 보여

주는 데이터.

c. Data demonstrating that neither the fresh nor degraded placebo interferes

with the proposed method.

신규 위약이나 분해된 위약 성분이 예정 시험 방법에 영향을 미치지 않는다는

점을 보여 주는 데이터.

d. Legible reproductions of representative chromatographs and instrumental

recordings.

대표적인 크로마토그래프와 기기 장치 기록 사항의 명확한 복제물.

e. Data characterizing day-to-day, laboratory-to laboratory, analyst-to-analyst,

and column-to column variability. These data may be included to provide a

further indication of reproducibility and, in a limited sense, ruggedness.

일간, 시험소간, 분석자간, 칼럼간 변동성 특성 분석 데이터. 이들 데이터는

재현성 및 제한된 의미로 완건성을 추가로 보여 주기 위해 포함할 수 있다.

f. A degradation schematic for the active ingredient in the dosage form,

where possible (e.g., products of acid/base hydrolysis, temperature

degradation, photolysis, and oxidation).

가능하면 완제 제형 내의 활성 성분 분해 개략도(예, 산/염기 가수 분해물, 온도


GU048A


14

분해, 광분해 및 산화)

NOTE: In general, a stability-indicating method will be employed as the regulatory

method. If the assay is not stability indicating, then a limit test for the degradation

product(s) must be submitted.

일반적으로 규제 방법으로 안정성 지시성 방법을 채택한다. 안정성 지시성 방법이 아닌

경우에는 분해 산물 한도 시험 정보를 제출해야 한다.


GU048A


15

Appendix A

성공적인 밸리데이션을 지연시킬 수 있는 일반적인 문제점의 예

(Examples of Common Problems That Can Delay Successful Validation)

A. Failure to include a sample of a critical impurity, degradation product, or

internal standard necessary to assess the adequacy of the method.

시험 방법의 적정성을 평가하는데 필요한 주요 불순물, 분해 산물 또는 내부

표준품 미제출.

B. Failure to list complete specifications, or the selection of unsuitable

specifications, such as the following:

다음과 같이 규격을 완벽하게 기술하지 않거나 부적절한 규격 선정

1. Unsubstantiated or overly broad ranges (broader than investigational

data can support).

입증되지 않거나 과도하게 넓은 범위(연구 데이터로 뒷받침할 수 있는

것보다 더 넓은 범위)

2. Specifications that do not account for assay limitations.

분석 한계를 감안하지 않은 규격

C. Failure to provide sufficient detail, or unacceptable choice of procedures,

reagents, or equipment, such as the following:

충분한 세부 정보의 미제출 또는 다음과 같이 시험 절차, 시약, 또는 설비의

부적절한 선정

1. Use of placebo blanks.

위약 블랭크 사용

2. Use of arbitrary arithmetic corrections.

임의적인 수학적 보정

3. Use of instrumentation not commercially available without a full

description of components and their assembly.


GU048A


16

부품 및 조립 상태에 대한 충분한 설명이 없으며, 시중에서 구입할 수 없는

기기 장치의 이용

4. Use of single-source chromatographic columns, equipment, or

reagents without full specifications to permit duplication.

한 곳에서만 구입한 크로마토그래피 칼럼, 설비 또는 시약의 이용. 다른

곳의 물품 사용을 허용하는 충분한 규격 정보 결여.

5. Use of specialized tools or equipment that is not commercially

available for sample Preparation.

시중에서 구입할 수 없는 특수 도구나 설비를 이용하여 검체 조제.

6. Use of an internal standard or other reagent that is not commercially

available.

시중에서 구입할 수 없는 내부 표준품이나 기타 시약의 이용.

7. Failure to provide system suitability tests for chromatographic

systems.

크로마토그래피 시스템의 시스템 적합성 테스트 정보 미제출.

8. Differing content uniformity and assay procedures without showing

equivalency factors for defining corrections as required by the USP

XXI [905]).

USP XXI [905]에서 요구하는 보정을 위한 등가계수를 제시하지도 않고,

다른 함량 균일성 및 분석 방법 적용.

D. Failure to submit complete or legible data.

완벽한 또는 판독 가능한 데이터의 미제출

1. Failure to label chromatograms and spectra as to sample identity.

크로마토그램 및 스펙트럼에 검체 식별 정보를 표시하지 않은 경우.

2. Failure to label x-rays and y-axes as appropriate.

적절한 경우에 X-축 및 Y-축을 표기하지 않은 경우.


GU048A


17

E. Failure to submit well-characterized reference standards.

특성 분석이 잘된 참조 표준품을 제출하지 못하는 경우.


GU048A


18

Appendix B

HPLC 방법(High-Performance Liquid Chromatographic (HPLC) Methods)

The widespread use of HPLC methods and the multitude of commercial sources of

columns and packings frequently have created problems in assessing comparability

during regulatory method validation. It is recognized that many of the following

points may apply equally well to other chromatographic procedures. The following

characteristics have been found useful for defining a particular column:

HPLC 법의 광범위한 이용과 칼럼 및 충전 물질을 구입할 수 있는 곳이 많음으로 인하여

규제 방법 밸리데이션 시의 동등성 평가에 문제가 많이 발생한다. 다음의 사항들이 다른

크로마토그래피 방법에도 동등하게 적용될 수 있다는 점이 인정된다. 다음과 같은 특성은

특정 칼럼을 정하는데 유용한 것으로 밝혀졌다.

A. 충전 물질(Packing Material)

1. Particle type: size, shape, pore diameter.

입자 종류: 크기, 형태, 입경.

2. Surface modification: bonded surface type, surface coverage, percent

carbon, additional silylation.

표면 변형: 결합 표면 유형, 표면 범위, 탄소 퍼센트, 추가적인 규소화.

3. pH range.

pH 범위.

B 칼럼 종류(Column Type)

1. Glass or stainless steel.

유리 또는 스테인레스 스틸

2. Dimensions: length, inner diameter.

크기: 길이, 내경


GU048A


19

C. 시스템적합성테스트(System Suitability Tests)(as defined in USP XXI 621 p.

1221)

1. Number of theoretical plates.

이론 단수

2. Tailing factor.

테일링 계수

3. Relative retention.

상대 유지 시간

4. Capacity factor.

용량인자

5. Resolution.

분해도

6. Relative standard deviation.

상대 표준 편차

In practice, each method submitted for validation must include an appropriate

number of system unsuitability tests defining the necessary characteristics of that

system. Other parameters may be included at the discretion of the applicant or the

agency. If an internal standard is employed, the minimum acceptable resolution

between the internal standard and one or more active components must be

specified. The maximum allowable relative standard deviation should also be

specified. If the method in question is used to central the level of impurities, the

minimum resolution between the active component and the most difficult to resolve

impurity must be given.

밸리데이션을 위해 제출된 각 시험 방법에는 그 시스템의 필수적인 특성을 규정한 적절한

횟수의 시스템 부적합성 테스트가 포함되어야 한다. 신청업체 또는 FDA의 판단에 따라

다른 변수가 포함될 수도 있다. 내부 표준물질이 이용되는 경우, 내부 표준물질과 하나

이상의 활성 성분 사이의 최소 허용 분리도를 규정해야 한다. 최대 허용 상대 표준 편차도

규정한다. 해당 방법이 불순물 함량 파악에 중요하게 이용되는 경우, 활성 성분과 분석이


GU048A


20

가장 힘든 불순물 사이의 최소 분해도를 제시해야 한다.

If an external standard method is employed, the maximum tailing factor and

maximum relative standard deviation may suffice. Where method development has

indicated that only the columns from one commercial source are suitable, this

information should be detailed as part of the method. If mare than one column is

suitable, a listing of columns found to be "equivalent" may expedite validation.

외부 표준 방법을 채택하고 있는 경우, 최대 테일링 계수와 최대 상대 표준 편차로 충분할

수 있다. 시험 방법 개발 과정에서 제조원 한 곳에서만 구입된 칼럼이 적합한 것으로

나타나는 경우, 이 정보를 시험 방법의 일부로 구체적으로 기재해야 한다. 한 가지 이상의

칼럼이 적합한 경우, "동등"한 것으로 밝혀진 칼럼 현황표를 제시하면 밸리데이션을

신속하게 진행할 수 있다.

The effect of adjustments in mobile phase composition on retention times should be

included in the method. Any pre-columns or guard columns must be described. The

rationale for their use should be logically explained and justified.

이동상 조성의 조정이 유지 시간에 미치는 영향도 포함시켜야 한다. 모든 프리 칼럼이나

가드 칼럼도 기술해야 한다. 이들의 사용에 대한 근거를 논리적으로 설명하고 그 타당성을

밝혀야 한다.


GU048A


21

Appendix C

기타 장치(Other Instrumentation)

A 비매품 기기 장치(Noncommercial Instrumentation)

FDA encourages the development and use of the best available instrumentation and

methodology. However, use of rare or exotic systems not only places an undue

burden an the regulatory laboratory, but also may delay the validation process.

FDA는 용이하게 입수할 수 있는 기기 장치와 방법을 개발하고 이용하도록 권장한다.

희귀하거나 이색적인 시스템을 채택하면 당국의 시험소에 부당한 짐을 지우게 되어

밸리데이션 절차를 지연시킬 수도 있다.

Where noncommercial instrumentation is used, the instrumentation should, if

possible, be capable of being constructed from commercially available components

at a reasonable cost. For unique methodologies or instrumentation requiring

contract fabrication, the applicant's cooperation with the agency laboratories in

helping facilitate duplication of the method is needed. In addition to complete

design and specification details, complete performance assessment procedures

should be provided. Access to the applicant's apparatus may be requested for initial

and/or comparative testing.

비매품 기기 장치를 이용하는 경우, 가능하면 그 기기 장치는 합리적인 가격으로 구매

가능한 부품을 이용하여 조립할 수 있어야 한다. 주문 제작이 필요한 독특한 기기 장치나

방법인 경우, 신청업체는 그 방법의 재현을 용이하게 하기 위해 FDA 시험소와 협조할

필요가 있다. 완벽한 설계 및 규격 세부사항 이외에도, 완벽한 성능 평가 방법도 제공해야

한다. 초기 및/또는 비교 시험 시에 신청자가 보유한 장치를 이용할 필요가 있을 수 있다.

B. 자동화 방법(Automated Methods)

Use of unusual automated methods of analysis, although desirable for control

testing, may lead to delay in regulatory methods validation because the FDA

laboratories must assemble and validate the system before running samples. To

avoid this delay, applicants may demonstrate the equivalency of the automated

procedure to that of a manual regulatory method based upon the same chemistry.

품질 관리 시험에 바람직하다고 해도, 일반적이지 않은 자동화 분석 방법을 이용하면 규제


GU048A


22

방법 밸리데이션이 지체될 수도 있다. FDA 시험소가 검체를 시험하기 전에 그 시스템을

구성하고 밸리데이션해야 하기 때문이다. 이러한 지체를 피하기 위해, 신청업체는 그

자동화 방법이 동일한 화학적 원리의 수작업 방법과 동등하다는 점을 증명할 수 있다.

(guideline for submitting samples and analytical …...보관 방법(예, 냉동, 불활성 개스...

Documents