hemocromatosis.docx
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2.2. Antecedentes
Una de las cosas que publicaron Feder y colaboradores en 1996 es que aproximadamente un 80% de los
pacientes diagnosticados de hemocromatosis eran homozigotos para una mutación en el gen recien encontrado
por ellos. Es lo que se conoce como mutación C282Y, consistente en una sustitución de cisteína por tirosina en
el aminoácido 282 de la proteína codificada por el gen mutado. La mutación responsable de esto consiste en la
sustitución del nucleótido guanina por adenina en el nucleótido de la posición 845 del exón 4 del gen.
La proteína resultante de la transcripción del gen, llamada proteína HFE, va a ser como resultado de la
mutación, incapaz de unirse a la beta 2
microglobulina y por ello, existirá un descontrol
en la captación de hierro por el enterocito
mediada por la unión al receptor de la
transferrina, lo que finalmente hará que aumente
la absorción del hierro a través de las criptas de
dicha célula en el duodeno (para comprender
esto mejor vease a continuación los apartados
de homeostasis del hierro y patogénesis de la
hemocromatosis). La regulación del grado de
expresión de la proteína HFE no es igual a la de
otras moléculas MHC, permaneciendo aún a día
de hoy desconocidos los factores que regulan su
transcripción genética. Por supuesto, el principal sospechoso es el hierro, pero aún no hay nada
determinantemente claro.
Una mínima proporción de los pacientes afectos de hemocromatosis además de presentar esta mutación en
uno de los genes, presentaban en el otro una diferente, consistente en el cambio de la citosina del nucleótido de
la posición 187 del exón 2 del gen por una guanina, lo que en la transcripción del gen porducirá la sustitución de
histidina por aspartato en el aminoácido 63. Es lo que se conoce como mutación H63D.
La consecuencia de esta otra mutación es la alteración de la estructura terciaria de la proteína HFE.
Hoy en día sabemos que un 80-90% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria son homozigotos
C282Y/C282Y, un 3,6% heterozigotos C282Y, un 5% son heterozigotos dobles, C282Y/H63D un 1,5% son
homozigotos H63D y un 5,2% heterozigotos H63D.
Hace relativamente poco se ha descrito una nueva mutación consistente en el cambio de una adenina por una
timidina en el núcleótidosituado en la posición 193 del gen, que conlleva en la transcripción del mismo la
sustitución de una serina por una cisteína en el aminoácido 65 de la proteína (S65C) y que se asocia con
formas moderadas de la hemocromatosis. Esta mutación puede originar ciertos grados de siderosis cuando se
asocia con la C282Y, en especial si al mismo tiempo existe abuso alcoholico o algún otro factor que favorezca
la sobrecarga de hierro. (Mura et al. 1999, Holmström et al. 2002, Wallace et al. 2002).
Representación esquemática de las mutaciones HFE
El resto de los pacientes con hemocromatosis va a
presentar mutaciones en otros genes como el HAMP que
codifica la hepcidina (localizado en el cromosoma 19q13)
Representación esquemática de las mutaciones HAMP
Las que estan marcadas con un asterísco representas las de
herencia doble con las de HFE
o el gen de la hemojuvelina, el HJV (localizado en el
cromosoma 1q21),
Representación esquemática de las
mutaciones HJV
Las seis primeras mutaciones que se
describieron estan marcadas con un asterísco
siendo casos de pacientes con
Hemocromatosis juvenil, una forma especial de hemocromatosis con diferente expresión clínica pero también
de herencia autosómica recesiva.
Los pacientes que combinen mutaciones en el HFE y HAMP a la vez pueden presentarse como casos de
hemocromatosis juvenil o en ocasiones como casos de hemocromatosis hereditaria clásica.
Mutaciones en el gen que codifica el receptor de la transferrina (TRF2), localizado en el cromosoma 7q, dan
origen a un tipo de hemocromatosis, también de herencia autosómica recesiva que se consideraba típica de
ciertas familias Sicilianas, pero que despues también se ha descrito en pacientes de Japón, Portugal y el Norte
de Francia. El gen del TfR2 puede tener dos transcripciones diferentes: una que da lugar a una isoforma de 2,9
kb llamada TfR2-a y una segunda isoforma que pierde la transcripción de los exones 1 al 3 pero que conserva
las últimas 142 bases no codificantes del intron 3 que se denomina TfR2-b.
Representación esquemática de las mutaciones en el TRF2 y de sus dos posibles transcripciones
Las mutaciones en el gen que codifica la
ferroportina (SLC40A1, anteriormente
llamado IREG1o MTP1) localizado en el
cromosoma 2q32, serán responsables de
un tipo de hemocromatosis con herencia
autosómica dominante (esta variante fue
descrita en 1990 en una familia de las
islas Salomon del Pacífico - Melanesia -).
Representación esquemática de las mutaciones en el gen de la ferroportina
En la actualidad se conocen dos subtipos de
enfermedad de la ferroportina: un subtipo A
caracterizado por saturaciones de transferrina bajas
y depósitos de hierro en los macrófagos,y un subtipo
B con una saturación de transferrina elevada y depósitos hepáticos de hierro que se asemeja a una
hemocromatosis tipo 1.
Las mutaciones de las unidades H o L del gen IRE que modulan el depósito de ferritina celular dan lugar al
síndrome de la catarata hiperferritinémica.
KJH Robson, AT Merryweather-Clarckeet al. Recent advances in understanding haemochromatosis: a
transition state. J Med Genet 2004; 41: 721-730
Antonella Roetto, Clara Camaschella. New insights into iron homeostasis through the study of non-HFE
hereditary haemochromatosis. Best practice ¬ Research Clinical Haematology. Vol.18 Nº 2, pp. 235-
250. 2005
La clasificación genética actual de la hemocromatosis es pues la siguiente:
Hemocromatosis Gen Cromosoma Proteína Herencia
Tipo 1 (clásica) HFE 6p Hfe Autosómica recesiva
Tipo 2A HJV 1q Hemojuvelina Autosómica recesiva
Tipo 2B HAMP 19q Hepcidina Autosómica recesiva
Tipo 3 TRF2 7q Receptor de Transferrina 2 Autosómica recesiva
Tipo 4 (enf. de la ferroportina) SCL40A1 2q Ferroportina 1 Autosómica dominante
Tipo 5
H-ferritina
L-ferritina
11q
y 19q
? modula el depósito
de ferritina celular Autosómica dominante
La estructura del gen HFE recuerda muy de cerca a las moléculas MHC de clase I y cada uno de sus primeros
seis exones codifica un dominio diferente de la proteína HFE. Se ha podido encontrar pequeñas cantidades de
expresión del RNA mensajero de dicha proteína en múltiples líneas celulares y en diversos tejidos humanos. En
este sentido, aun queda mucho por investigar.
El gen HFE codifica una glicoproteína de 343 aminoacidos muy similar en su estructura tridimensional a la de
las moléculas MHC de clase I .
Imagen de la estructura molecular tridimensional de la
HFE
Esta proteína tiene 6 dominios diferentes: una cadena peptídica de 22 residuos, tres dominios extracelulares
alfa en forma de bucle, una región transmembranosa, y un corto residuo C-terminal intracelular que le sirve a la
proteína de anclaje en la membrana celular. La estructura terciaria de esta proteína se mantiene gracias a
puentes disulfuro. Entre los bucles alfa 1 y alfa 2 queda un espacio por el que interactúa con los receptores de
la transferrina. El bucle alfa tres formado mediante un puente tiol entre dos moléculas de cisteina es
fundamental para la unión no covalente a la beta 2 microglobulina y para la expresión de la proteína en la
superficie de las células. Esta proteína se encuentra físicamente dónde hay receptores de la transferrina tipo 1,
como por ejemplo las células epiteliales de las criptas duodenales y el sincitiotrofoblasto. La proteína puede
localizarse en todo el tracto digestivo pero su máxima densidad se ha observado en las criptas de los
enterocitos duodenales. También se encuentra su expresión en las células epiteliales del tracto biliar, en las
células de Kuppfer hepáticas, en las células del sincitiotrofoblasto, en macrófagos, granulocitos circulantes y
monocitos.
La proteína de HFE se asocia de forma pH dependiente con el RTf , disminuyendo la afinidad de este por la
transferrina cargada, con la que compite por su unión al receptor.Debido a su vinculación con la vía de
incorporación de hierro mediada por la transferrina y su localización en los endosomas y la cara basolateral de
los precursores enterocíticos, se plantea que HFE puede ser un sensor de las reservas corporales de hierro, e
incluso se ha sugerido que la relación HFE: RTf es crítica para el mantenimiento de la homeostasia del hierro.
En fecha reciente, se ha sugerido que HFE normalmente facilita más que obstaculiza la incorporación celular de
hierro unido con la transferrina mediada por el RTf , y parece que HFE
puede también unir otras proteínas o ejercer efecto directo sobre el transporte endosomal del mineral.
La mutación C282Y impide que se forme el bucle alfa 3 al desaparecer el enlace tiol que lo forma. Esta
malformación molecular impide que, tras la síntesis de la HFE en el retículo endoplásmico, pueda unirse a la
beta 2 microglobulina haciendo que el transporte intracelular de la misma decrezca y se acelere su degradación
con lo que la proteína mutante se expresa en menor cantidad en la superficie celular del enterocito. La mutación
H63D lo que hace es cambiar la configuración tridimensional del dominio alfa 2. Sin embargo este cambio de
configuración sigue permitiendo a la proteína unirse al receptor de la transferrina, por lo que el mecanismo por
el que la mutación interfiere en el metabolismo del hierro sigue siendo un misterio.
Herencia
Como se ha comentado con anterioridad la hemocromatosis hereditaria ligada al HFE es una enfermedad de
herencia autosómica recesiva. Esto significa que se pueden dar las siguientes combinaciones para la herencia
de la enfermedad:
1) Ambos progenitores heterozigotos para C282Y :
Si los dos PROGENITORES llevan una sola copia del gen mutado en uno de
sus dos cromosomas 6, la probabilidad de que tengan un hijo
homozigoto para la mutacion es del 25%, la probabilidad de que el hijo no lleve
ninguna copia de la mutacion en sus cromosomas 6 es tambien del 25% y la probabilidad de que el hijo sea
portador de una sola copia de la mutación C282Y es del 50%.
2) Un progenitor es heterozigoto para C282Y y el otro normal
Si un progenitor es portador de una copia de la mutacion C282Y y el otro no es portador de ninguna de las dos
mutaciones C282Y ni H63D su descendecia sera siempre obligatoriamente heterozigoto C282Y
3) Un progenitor es homozigoto para C282Y y el otro es heterozigoto para C282Y
Si un progenitor es homozigoto y el otro heterozigoto para el C282Y la
probabilidad de que el hijo sea heterozigoto es del 50% y la de que sea
homozigoto es también del 50%. Si el hijo no lleva ninguna copia de la
mutación o solo lleva una es que alguno de los padres o los dos no son los
verdaderos progenitores.
4) Un progenitor es homozigoto para C282Y y el otro es heterozigoto
para H63D
Si uno de los progenitores es homozigoto para la mutación C282Y y el otro es simplemente portador de una
copia de la mutación H63D hay un 50% de probabilidades de que la descendencia sea homozigota para C282Y
y un 50% de que sea heterozigoto doble, es decir, lleve una copia del C282Y y otra del H63D.
5) Un progenitor es heterozigoto doble y el otro es normal
Si un progenitor es heterozigoto doble y el otro no tiene ninguna copia
de ninguna de las dos mutaciones en sus cromosomas 6 la
descendencia tiene que ser obligatoriamente heterozigota, siendo un
50% de ellos portadores de una copia de la mutación C282Y y el otro
50% portador de la mutación H63D.
6) Un progenitor es
heterozigoto doble y el otro es
heterozigoto para C282Y
Si un progenitor lleva una copia de la mutación C282Y en uno de sus cromosomas 6 y en el otro lleva una copia
de la mutación H63D y el otro progenitor es simplemente portador de una copia de la mutación C282Y, la
descendencia tiene un 50% de probabilidad de ser heterozigota (siendo bien portador de una copia de la
mutación C282Y o bien de la H63D), un 25% de probabilidad de ser homozigoto para la mutación C282Y y un
25% de ser heterozigoto doble.
7) Si un progenitor es heterozigoto doble y el otro heterozigoto para H63D
Si un progenitor lleva una copia de la mutación C282Y en uno de sus
cromosomas 6 y en el otro una de la H63D y el otro progenitor solo es
portador de una copia de la mutación H63D en uno de sus cromosomas
6, la probabilidad de que la descendencia solamente sea portadora de
una de las dos mutaciones es del 50%, mientras que la probabilidad de
ser homozigoto para la C282Y es nula y la de serlo para la H63D es del
25%. La probabilidad de ser heterozigoto doble y por lo tanto portador de
una copia de mutación H63D en un cromosoma 6 y otra C282Y en el
otro, sería del 25%.
Esquemas tomados de la Canadian Hemochromatosis Society
Homeostasis del hierro
Debido a que el cuerpo humano carece de una vía para la regulación de la eliminación del hierro la cantidad
corporal del mismo es directamente proporcional a la de su ingesta. Cada día se absorben aproximadamente 1-
2 mg de hierro (10% del ingerido) através de los enterocitos maduros del epitelio del duodeno y parte superior
del yeyuno . De esta forma se consiguen mantener unos niveles plasmáticos de hierro suficientes para poder
aportar a la médula ósea los 20 mg diarios que precisa para formar la hemoglobina. La mayor parte del hierro
que se encuentra en el plasma procede de la degradación de la hemoglobina procedente de los glóbulos rojos
viejos o de los macrófagos del sistema reticuloendotelial. El hierro absorbido por el sistema digestivo puede
pasar a la sangre para formar parte del plasma y ser transportado por la transferrina a la médula osea
Imagen de la estructura molecular de la transferrina
para la incorporación a los precursores de las nuevas células de la
serie roja o al hígado, y para acumularse fundamentalmente en los
hepatocitos (aproximadamente 1000 mg).
La transferrina es una proteína de síntesis hepática que tiene en su
estructura dos lugares de unión para la forma ferrica del hierro.
Cuando la molécula está "llena de hierro" la denominamos
apotransferrina. El hierro también puede acumularse en los enterocitos en forma de ferritina, dependiendo de
las necesidades del organismo.
Imagen de la estructura molecular de la ferritina
La manera fisiológica que tiene el cuerpo humano de eliminar hierro
es solamente mediante la descamación epitelial de los enterocitos
viejos a la luz intestinal o mediante la menstruación en las mujeres.
Se conocen tres vías por las que la célula capta el
hierro desde la luz intestinal:
Una de las vias es de gran importancia en el enterocito. El
mecanismo precisa de un transportador transmembranoso, el
llamado transportador divalente de metal (DMT1), pero para
que este transportador actue el hierro debe de estar en forma
ferrosa .
El DMT1 transfiere el hierro a través de la membrana apical
de la célula absortiva y hacia su interior a través de un
proceso acoplado a protones, por lo que se plantea que actúa
en 2 puntos diferentes: como transportador responsable de la
absorción de hierro en el intestino y en la movilización del
mineral a partir de los endosomas durante el ciclo de la
transferrina, donde transporta el hierro liberado hacia el citoplasma de los precursores eritroides. Tiene
la singularidad de no ser específico para el hierro, sino que además transporta desde la luz intestinal al
interior celular otros metales pesados como manganeso, cobalto, cobre, zinc, cadmio y plomo. Sin
embargo, no transporta calcio ni magnesio.
Como la forma en la que se encuentra el hierro procedente de la dieta es la férrica, debe de ser
reducida por el citocromo b (DcytB) a forma ferrosa antes de unirse al receptor. Otra de las vías por las
que el enterocito absorbe el hierro es mediante la via de la
molbiferrina y la beta3 integrina y ésta si que permite la absorción
directa del hierro en forma férrica, siendo reducida a forma ferrosa una
vez está dentro del enterocito mediante la paraferritina. Una última
manera en la que puede entrar el hierro en el enterocito es mediante
la captación del hem mediante un transportador específico (HCP1).
Una vez dentro del enterocito el hem libera el hierro inorgánico
mediante la actuación una hemoxigenasa y posteriormente es
reducido por un complejo formado por la molbiferrina y la paraferritina.
La membrana basal del enterocito libera el hierro intracelular
que se encuentra en forma ferrosa o que estaba formando
parte de los depósitos de ferritina mediante la ferroportina 1
que a su vez precisa de otra proteína con acción ferroxidasa
(la Hephaestina en los eritrocitos y la ceruloplasmina en los macrófagos) para oxidar la forma ferrosa
del hierro de nuevo a forma férrica, que es la que se une ávidamente a la transferrina en el torrente
sanguíneo.
La Hefaestina se descubrió en 1999. Es una proteína rica en cobre, similar a la ceruloplasmina
plasmática, con la que tiene una significativa homología estructural y probablemente funcional. Actúa
como una ferrooxidasa necesaria para el egreso de hierro del enterocito a la circulación. En su porción
C- terminal tiene un dominio de anclaje a membrana que puede orientar la actividad ferrooxidasa sobre
la superficie celular o en el interior de las vesículas, para actuar conjuntamente con un exportador de
hierro. Su expresión es elevada en el intestino, específicamente en las vellosidades intestinales, no así
en las criptas celulares, lo que confirma su papel crucial en el eflujo de hierro del enterocito al plasma.
Se ha planteado que las mutaciones en esta proteína podrían disminuir o exacerbar el fenotipo de
hemocromatosis hereditaria.
Imagen de la estructura molecular tridimensional de la ceruloplasmina
La ferroportina se aisló y caracterizó en el 2000 siendo anteriormente conocida también como Ireg1
( iron-regulated transporter 1 ) o MTP1 (metal transporter protein). Es una proteína transmembrana
multimérica regulada por hierro que se localiza en la membrana basolateral de las células del epitelio
duodenal y en el compartimiento citoplasmático de células del SRE, donde tiene una distribución
predominantemente basolateral. No obstante, puede encontrarse en el citoplasma basal y apical de
estas células. Está relacionada con la familia de los transportadores divalentes del DMT1 y como
transportador de membrana de hierro ferroso requiere una actividad ferrooxidasa, para lo que se acopla
a la hefastina. Se plantea que la ferroportina tiene una función clave en dos aspectos diferentes de la
homeostasia del hierro: la absorción del mineral por los enterocitos duodenales y la liberación de las
reservas corporales por células retículoendoteliales, por lo que parece ser el principal y único
exportador de hierro que funciona en estos dos puntos claves del metabolismo férrico. Recientemente
se ha planteado que la ferroportina es esencial para el reciclaje del hierro hemo por los macrófagos. La
ferroportina además es la tercera proteína que constituye otro sitio de defecto en pacientes con
hemocromatosis hereditaria, e incluso se describe la hemocromatosis hereditaria 4 o la enfermedad de
ferroportina como entidad autosómica dominante.Las mutaciones más frecuentemente descritas son
A77D, N144D, N144T, G323V, G490D, D157G, Q182H, entre otras.
Los precursores de las células rojas captan el hierro mediante una segunda vía: la vía de la transferrina.
La transferrina plasmática lleva el hierro en forma férrica y se une al receptor de la transferrina 1 (TfR1)
Estructura molecular del TfR
Estructura molecular del TfR unido a una molécula de HFE
Ambas imágenes tomadas deTom Walz
para, mediante una invaginación de la membrana, pasar al interior celular por endocitosis. Una
disminución en el interior de los endosomas hace que se libere el hierro de la transferrina y por
mediación de la STEAP3 pase a su forma ferrosa y mediante la vía del DMT1 salga del endosoma para
ser transportado a la
mitocondria, donde se utilizará
para la incorporación al hem o a
las Fe-S proteinas.
Imagen de Tom Walz
La apotransferrina y el TfR1 volverán a la membrana celular para ser utilizados de nuevo. El exceso de
hierro se guardaría en forma de ferritina, pero en las células precursoras de la serie roja suele utilizarse
todo en la formación de la hemoglobina .
La tercera vía en la homeostasis del hierro corporal es importante para los macrófagos del sistema
reticuloendotelial. Estos se encargan de captar por endocitosis los glóbulos rojos viejos y lisarlos dentro
de sus fagolisosomas con la intervención de la hemoxigenasa. De esta manera degradan la
hemoglobina y liberan el hierro de la misma. Posteriormente el hierro se puede almacenar en forma de
ferritina o liberarse al plasma mediante la ferroportina 1 y la ceruloplasmina. También se libera una
cantidad importante de hierro de los macrófagos en forma de ferritina o de hem. La ceruloplasmina es la
encargada de transformar de nuevo el hierro de su forma ferrosa a férrica.
Queda claro pues que la única manera fisiológica mediante la cual se puede adecuar la cantidad de hierro a las
necesidades corporales es mediante la regulación de la absorción del hierro en el intestino delgado. Los
mecanismos de control homeostatico de este sistema de captación del hierro que se postulan son los
siguientes:
En el control homeostático del hierro corporal interviene el hepatocito. Los hepatocitos captan el hierro a
través de múltiples vías, aunque no se sabe exactamente cuales son los transportadores que
intervienen en ellas. Como en el caso del macrófago el hierro
una vez está dentro del hepatocito puede guardarse en
forma de ferritina o hemosiderina, o liberarse al plasma
mediante la ferroportina para ser subsiguientemente oxidado
por la ceruloplasmina antes de unirse a la transferrina plasmática para poder ser transportado.
Actualmente se plantea que el hepatocito no solo es el sitio de almacenamiento de los depósitos de
hierro, sino que es el centro de control del mantenimiento de la homeostasia de este mineral, pues él
recibe múltiples señales relacionadas con el balance del hierro y es el responsable de del control
transcripcional de la hepcidina.
Otro de los mecanismos de regulación de la absorción del hierro es mediante una retroalimentación con
los depósitos de hierro intracelulares del enterocito. Esto se sabe hoy en día que en parte se hace
gracias a los IRE (iron response elements) del RNA.
Los IRE del RNA son unos puntos sensibles al hierro que producen en su transcripción unas proteínas
con distinta conformación según sean los niveles de hierro intracelulares. El hierro les es presentado
por estas mismas proteínas que genéricamente se denominan "Iron responsive element binding protein"
(IRE BP).
Estructura de un IRE.
Los IRE son estructuras lazo-tallo localizadas en las regiones 5' o 3' no traducidas de los ARNm (5' o 3'
UTR) que codifican las proteínas que intervienen en el metabolismo del hierro. Las IRP trabajan en
conjunto con estos elementos para monitorizar y responder a los cambios en la cantidad de hierro
quelable en el ambiente intracelular conocido como compartimiento pool de hierro lábil. A través de la
interacción de las IRPs con los IREs, la incorporación de hierro vía transferrina aumenta por
estabilización del ARNm del RTf , mientras el almacenamiento como ferritina disminuye por bloqueo de
la traducción del ARNm de esta proteína. Estos eventos resultan en un aumento del pool de hierro lábil.
Inversamente, la incorporación de transferrina disminuye y el nivel de ferritina aumenta cuando la
concentración intracelular de hierro es elevada.
Desde el año 2002 se conoce que la proteína transportadora de hierro DMT1 tiene en su
correpondiente RNA mensajero una región substrato en la zona 3´ sensible a los niveles de hierro útil
para regular su transcripción, es decir, un IRE. Por lo tanto la DMT1 es una IRE BP. Cuando los niveles
de hierro dentro del enterocito disminuyen la transcripción de DMT1 aumenta y por lo tanto se expresa
más en la superficie del enterocito.
Los mecanismos por los que se pueden modificar la expresión del resto de las moléculas que
intervienen en la homeostasis del hierro permanecen aún sin aclararse. Por ejemplo, la ferroportina 1
parece tener un IRE mRNA para regular su transcripción en su zona 5´ pero recientemente se ha
observado que la expresión de la ferroportina en los enterocitos no se modifica dependiendo de los
niveles de hierro en el mismo. Sí se ha observado que la expresión de esta proteína en hígado es
regulada por el hierro de forma recíproca y que la sobreexpresión en cultivos celulares conduce a la
depleción intracelular del mineral.
Una regulación similar a la explicada para el DMT1 no parece tampoco posible para el DcytB ni para la
hephaestina.
Se supone que el resto de componentes que intervienen en la homeostasis del hierro y que se
encuentran en forma soluble en el plasma, como la transferrina, la ferritina sérica, la hepcidina y los
receptores para la transferrina TfR1 y TfR2, sirven de intermediarios en la intercomunicación de los
depósitos intracelulares de hierro del hígado, los músculos, la sangre, etc. Es el fallo en la regulación de
estos depósitos de hierro lo que hace que aparezca un acúmulo del mismo y por lo tanto la clínica de la
hemocromatosis.
Otro mecanismo para regular la absorción de hierro implica la comunicación entre la médula ósea y el
enterocito y es independiente de los niveles de los depósitos de hierro en el mismo. El mediador de la
comunicación posiblemente sea una proteína soluble en plasma que regule la cantidad de absorción de
hierro por el enterocito adecuandola a las necesidades de hierro que tenga la médula ósea para
mantener la eritropoyesis. Desgraciadamente aún no se conoce la naturaleza de este agente regulador.
La molécula que se configura cada vez más como uno de estos potentes agentes reguladores, o bien
mediando con los depósitos de hierro del enterocito, o bien mediando como regulador de la
eritropoyesis medular, es la hepcidina.
Hepcidina , es un acrónimo que proviene de los términos en inglés hepatic bactericidal protein que fue
sugerido por Park y cols., quienes descubrieron y aislaron esta proteína a partir de muestras de orina
humanas en las que investigaban las propiedades antimicrobianas. Por su parte, Krause y cols aislaron
este mismo péptido a partir de plasma humano ultrafiltrado y lo denominaron LEAP-1 (del inglés liver-
expressed-antimicrobial peptide).
El gen responsable de la molécula humana (HAMP) tiene tres hexones que en realidad codificaran un
péptido de 84 aminoacidos que es una preprohepcidina. la preprohepcidina pasará a prohepcidina en el
reticulo endoplásmico del hepatocito y está a su vez a hepcidina (péptido de 25 aminoácidos) en el
aparato de Golgi.
Imagen de la estructura molecular de la hepcidina
Desde el punto de vista conformacional, la hepcidina es una
lámina b torcida con una vuelta de horquilla simple, cuyos
brazos están unidos por los puentes disulfuro, en una
configuración que recuerda una escalera de mano. La
existencia de un enlace disulfuro entre cisteínas adyacentes
cerca del punto de giro de la estructura es una característica
llamativa quizás relacionada con su función antimicrobiana,
pues se conoce que los puentes disulfuro entre cisteínas adyacentes generalmente muestran una gran
reactividad química por estar muy tensos. Al igual que en otros péptidos antimicrobianos, existe una
separación entre las cadenas hidrofílicas e hidrofóbicas, lo que le confiere a la estructura un marcado
carácter anfipático, típico de los péptidos que rompen las membranas bacterianas.
Lo primero que se supo de la hepcidina es que era un mediador en la anemia y la inflamación que se
sintetizaba en el hígado y que se excretaba en orina. Pero hoy sabemos que aunque los hepatocitos
son la fábrica principal de la hepcidina también se sintetiza en mucho menor grado en los macrófagos y
en los neutrófilos activados por bacterias. Estudios recientes muestran que la hepcidina regula el flujo
de hierro mediado por la ferroportina 1 uniéndose a ella e introduciéndola en el interior celular para su
degradación lisosómica. De esta manera un aumento en la hepcidina se sigue de un aumento en la
degradación y una disminución de la expresión de la ferroportina 1en la membrana basal del enterocito,
lo que conllevará una disminución del paso de hierro al plasma. Esta interacción entre ferroportina 1 y
hepcidina explica también como se regula el sistema de reciclaje del hierro en los macrófagos. Sobre la
base de estos hallazgos experimentales se plantea que la hepcidina es la molécula señal que
disminuye la absorción de hierro en el intestino delgado y libera el hierro de reserva de los macrófagos,
en respuesta al aumento de las reservas corporales o a la inflamación. Se piensa además que el
aumento de la expresión de esta proteína en respuesta al estímulo inflamatorio puede servir como
estrategia defensiva del hospedero, al impedir el acceso de los microbios infecciosos al hierro esencial
para su crecimiento y multiplicación.
Los primeros estudios que relacionaron el HAMP con la homeostasis del hierro son relativamente
recientes:
1) Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B et al: A new mouse liver-specific gene, encoding a protein
homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol
Chem 2001; 276: 7811– 7819
2) Nicolas G, Bennoun M, Devaux I et al: Lack of hepcidin gene expression and severe tissue iron
overload in upstream stimulatory factor 2 (USF2) knockout mice. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98:
8780– 8785.
3) Nicolas G, Bennoun M, Porteu A et al: Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing
liver hepcidin. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 4596– 4601. ).
En la actualidad no se conoce aún como los niveles de hierro pueden regular la síntesis hepática de la
hepcidina pues su mRNA no parece tener ningún lugar para la interacción con el hierro, pero lo que si
se sospecha es que existe una vía para regular esto en la que intervienen la hemojuvelina, el receptor
de la transferrina 2 y otra proteína transmembrana del hepatocito, el receptor de la neogenina.
La expresión del ARNm de la hepcidina se correlaciona con la disponibilidad de hierro para la
eritropoyesis más que con las reservas del mineral, de ahí que se plantee que la hepcidina es regulada
primariamente por la disponibilidad de hierro para el eritrón. A diferencia de otras proteínas implicadas
en el metabolismo del hierro, no contiene IRE reconocible en su ARNm. La expresión del ARNm de
hepcidina es inducido por lipopolisacáridos y que esta inducción es mayor cuando se debe a monocinas
procedentes de monocitos estimulados por lipopolisacáridos. 17 Además, es inducido por interleucina 6
(IL-6), pero no por interleucina 1 (IL-1) o factor de necrosis tumoral a (TNF a).La exposición de
hepatocitos a transferrina saturada con hierro o a citrato de amonio férrico suprimió la expresión de este
ARNm. Por su parte, la anemia y la hipoxia disminuyen la expresión de esta proteína,21 e incluso se
plantea que la supresión de la hepcidina por la anemia es un efecto más fuerte que la sobrecarga de
hierro.
Recientemente, se ha planteado que la hepcidina disminuye la actividad funcional de la ferroportina,
con lo que controla la exportación del hierro celular. La hepcidina se une con la ferroportina e induce su
internalización y degradación, lo que trae como resultado la retención celular del hierro como
consecuencia de la disminución de la exportación del mineral.
El TfR2 es una proteína transmembrana de tipo II estructurada en un dominio citoplasmático N-
terminal, un pequeño dominio transmembrana y un ectodominio C- terminal grande. La función del TfR2
en el metabolismo del hierro aún no está claramente definida, pero cada vez se acumulan más
evidencias de que este segundo receptor de la transferrina actúa como un sensor hepático del hierro
circulante, jugando un importante papel en la expresión del HAMP. Mientras que la transcripción de
Tfr2-b se expresa ampliamente en varios tejidos, la del TfR2-a se transcribe predominantemente en los
hepatocitos en los que se encuentra limitada la expresión del HAMP. El TfR2 codifica una proteína
transmembrana tipo II que comparte un 45% de la identidad y un 66% de semejanza respecto a sus
dominios extracelulares con el TfR1, pero que tiene menor afinidad por la holotransferrina. Su
transcripción no es regulada a lo bajo por el contenido celular de hierro. Se plantea que el TfR2 puede
mediar la incorporación celular de hierro en proporción directa a la saturación de transferrina
plasmática, lo que implica que se comporta como un sensor de la saturación de transferrina. Es
evidente que esta es importante para el mantenimiento de la homeostasia del hierro, pues mutaciones
casi todas privadas (la más conocida es Y250X) en el gen de este receptor, son la causa de una
variante de hemocromatosis humana no vinculada al HFE, denominada hemocromatosis hereditaria tipo
3.
La hemojuvelina fue descubierta en el 2004. Su gen es el responsable de la hemocromatosis juvenil
ligada al 1q. Aunque su función fisiológica permanece sin esclarecer se piensa que junto al HFE y al
RTf2, puede ser uno de los elementos de la cascada de señalización que controla la expresión de la
hepcidina, como puede deducirse del hecho de que pacientes deficientes de HFE y HJV no manifiestan
aumento de la producción de hepcidina en respuesta a la sobrecarga de hierro.La expresión de esta
proteína es fundamentalmente en el hígado, el corazón y el músculo esquelético, lo que sugiere que su
participación en la localización del hierro pudiera ser extendida a otros tejidos además del hígado.
Es una proteína transmembrana que contiene en su estructura un anclaje GPI en su porción C- terminal
, lo que implica que puede presentarse en forma soluble o asociada a células; un motivo RGD ( arginina
-glicina- aspártico ) y un dominio parcial de factor von Willebrand tipo D. La presencia de los motivos
RGD ha sido observada en proteínas de la superficie celular que interactúan con las integrinas durante
la interacción proteína-célula y célula-célula.
Parece haber una extraordinaria heterogeneidad de alelos en la hemocromatosis debida a mutaciones
en el gen HJV, pues la mayoría de las mutaciones de este gen son raras y privadas. Muchas de estas
mutaciones generan codones de terminación prematura o sustituciones de aminoácidos que afectan
residuos conservados de esta proteína. Aunque hasta el momento hay descritas aproximadamente 24
mutaciones del gen, la más frecuente es la G 320V y más recientemente se ha descrito la Q 116X.
Patogénesis de la hemocromatosis
Una persona con hemocromatosis absorbe normalmente el doble de hierro por el duodeno de lo que se
considera como normal, la absorción intestinal de hierro supera el perdido por la descamación fisiológica de los
enterocitos viejos hacia la luz en aproximadamente 3 mg/día. En las personas normales el aumento en las
necesidades de hierro para mantener la eritropoyesis provocado por una venoclisis hace que la absorción
duodenal de hierro aumente momentaneamente de los 1-2 mg/día a 5 mg/día. En las personas con
hemocromatosis esta respuesta está exagerada, llegando a absorberse unos 8-10 mg/día. Es evidente que o
hay una disfunción primaria de los enterocitos, o lo que parece más lógico, una disregulación en el control
homeostático del hierro.
Hay dos modelos teóricos que intentan explicar este fenómeno:
El primer modelo se elaboró en 1997 tras hacer estudios inmunohistoquímicos que mostraban que la elevada
expresión de la proteína HFE en los precursores de los enterocitos en la base de las vellosidades duodenales
(criptas).
Imagen de Pamela Björkman
La imagen muestra la interación entre el receptor de la
transferrina TfR1 y dos moléculas de HFE para ejercer su acción.
En este modelo la deficiencia relativa de hierro de los enterocitos
maduros y el aumento de la absorción intestinal de hierro se
atribuyen a la interacción anormal entre los receptores de la
transferrina TfR1 y la HFE mutante en las células de las criptas.
Se postula que en condiciones normales esta interacción
aumenta los depósitos de hierro dentro del enterocito mediante la
captación de hierro de la transferrina plasmática, y esto modula
la expresión de DMT1 y de ferroportina 1en la membrana basal,
aumentando la concentración de las mismas en los enterocitos maduros y por lo tanto la absorción de hierro y
su liberación hacia el plasma. Los sujetos con la mutación C282Y/C282Y tienen una proteína HFE que es
incapaz de interaccionar con el TfR1 lo cual conlleva una deficiencia de hierro en los enterocitos de las criptas y
por lo tanto un aumento en la expresión y funcionamiento de DMT1 y ferroportina1 que tendrán como
consecuencia una exagerada absorción de hierro así como de su liberación al plasma, más allá de las
necesidades que haya para mantener la eritropoyesis .
El anterior modelo esta siendo desplazado a medida que se
va conociendo mejor la hepcidina y su funcionamiento y
desde que se describió su asociación con la
hemocromatosis juvenil. En este segundo modelo la clave
de todo la tiene la hepcidina de la cual va a depender
directamente la proporción de hierro liberada al plasma.
Cuando la sideremia es elevada la síntesis de hepcidina
aumenta disminuyendo la liberación de hierro de los
enterocitos y de los macrófagos, probablemente gracias a la interacción de otras proteínas relacionadas con la
homeostasis del hierro y que aún no estan completamente reconocidas, entre ellas la ferroportina. Cuando la
sideremia desciende lo hacen también los niveles de hepcidina haciendo que aumente la liberación de hierro.
El estímulo directo que controla a la hepcidina aún permanece desconocido pero como dijimos antes, parece
que HFE, la hemojuvelina y el TfR2 jueguen un papel importante en él. En presencia de un gen HAMP normal la
HFE mutante puede alterar de alguna manera las señales o los factores necesarios para la síntesis de la
hepcidina de los hepatocitos lo que producirá una liberación incontrolada de hierro desde los enterocitos
duodeales y los macrófagos.
Este modelo explica la liberación inapropiada de hierro de los enterocitos y además la de los macrófagos, cosa
que no hacía el anterior modelo e integra muchos datos conocidos en una sola vía intentando explicar la
naturaleza poligénica que la hemocromatosis hereditaria va adquiriendo a medida que los avances genéticos
van siendo mayores.
https://sites.google.com/site/hemocromatosishereditaria/
2.2.2. Enfermedad
La hemocromatosis es una afección en la cual el cuerpo almacena mucho hierro el cual se contiene el hígado,
corazón, páncreas y al ser en estos órganos puede ocasionar enfermedades del hígado, problemas cardiacos,
insuficiencia renal y cáncer. Entre otros síntomas están piel tome color bronceado, diabetes, dolor en las
articulaciones y el abdomen, cansancio e impotencia. Esta enfermedad puede ser hereditaria o por medio de
transfusión de sangre. (1)
Características distinguidas
Hereditaria (patrón autonómico recesivo)
Actividad o síntesis de hepcidina defectuosa
Expansión plasmática del hierro temprana y progresiva
Deposito progresivo de hierro en parénquima que puede causar daño severo y enfermedad que involucra al
hígado, glándulas endocrinas, corazón y articulaciones
Eritropoyesis alterada y respuesta optima a la flebotomía terapéutica
Base patogénica postulada:
Mutaciones genéticas que ocasionan baja síntesis hepática o actividad alterada de la hepcidina
Causas genéticas reconocidas en humanos:
Polimorfismos o mutaciones patogénicas de HFE, TfR2, HJV, HAMP o FPN
La primera manifestación bioquímica de la hemocromatosis es un incremento de la saturación de la transferrina,
lo que refleja un flujo sin control de hierro al torrente sanguíneo desde los enterocitos y macrófagos
cancer.gov, Hemocromatosis [en linea] cancer.gov;[accesado 8 Jul 2013] Disponible en:
http://www.cancer.gov/diccionario?cdrid=446804
Charles González J.L.HEMOCROMATOSIS. [Diapositiva} Mexico: [s.n.]; 2013. 50 diapositivas.
Avances tecnológicos
Diagnostico
Existen distintos métodos para diagnosticar la hemocromatosis, entre estos se encuentran la saturación
de la transferrina, la biopsia hepática, la evaluación del hierro hepático y el análisis genético. El análisis genético
es uno de los avances que se ha tenido en relación con el diagnostico de hemocromatosis. Existen dos
maneras de realizar el análisis genético, la primera reconoce mutaciones en el gen HFE y la segunda es una
reacción en cadena de la polimerasa (PCR)para identificar mutaciones. El reconocimiento de las mutaciones se
da de dos maneras, la primera es una mutación homocigota C282Y y la otra manera es una mutación
heterocigota C282Y/H63D, estas mutaciones son encontradas principalmente en la población blanca con
ancestros europeos. De los homocigotos C282Y, del 14 al 50% no presentan ningún síntoma y llamados no
expresivos. La otra manera de realizar el análisis genético es mediante la técnica de PCR, esta realiza un gran
número de copias de un fragmento de ADN y observando las copias se puede determinar si existe alguna
mutación, no existe ninguna PCR reconocida y hay distintas formas de diseñarla pero estas tienen que seguir
un control de calidad.
El diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria se basa en la combinación de criterios clínicos, patológicos y
analíticos, entre los que se incluye la elevación de la saturación de la transferrina sérica (índice de saturación de
la transferrina) y las concentraciones plasmáticas de ferritina.
El índice de saturación de la transferrina se calcula dividiendo la concentración sérica de hierro en
micromoles/l entre la transferrina en g/l y multiplicando el resultado por 100. Valores > 50% en mujeres y de
60% en hombres, tiene una sensibilidad del 0,92 y una especificidad del 0,93 y un VPP del 86%. Un valor límite
de 45 aumenta la sensibilidad aunque reduce la especificidad. Se ha visto que utilizando este valor se
identifican el 97,9% de los homocigotos C282Y por lo que se considera está cifra como dintel a partir del cual
hacer más estudios. Se debe comprobar el resultado en 2 ocasiones y en ayunas.
Debido a que la saturación de la transferrina varía a lo largo del dia y se ve afectada por la ingesta, ante una
determinación elevada de la misma debe hacerse una segunda determinación por la mañana temprano en
ayunas. La elevación de la saturación de la transferrina es el marcador fenotípico más precoz de le
hemocromatosis hereditaria. El problema que tiene es que se ve afectada por muchas más causas que la
hemocromatosis y que su valor no es proporcional a la sobrecarga férrica. Para valorar la posibilidad de una
inflamación subyacente se recomienda asociar a la determinación de la saturación de la transferrina, la de la
proteína C reactiva (PCR).
La concentración pasmática de ferritina es una prueba muy sensible para medir la sobrecarga de hierro pero
tiene el problema de ser un reactante de fase aguda, por lo que se puede ver elevada ante cualquier proceso
infeccioso o inflamatorio incluso en condiciones de ausencia de sobrecarga de hierro. El nivel sérico normal de
ferritina es < de 300 ng/ml en varones y 250 ng/ml en mujeres. Una cosa más para la que se usa la ferritina es
como marcador no invasivo de cirrosis hepática en pacientes C282Y/C282Y, pues la probabilidad de cirrosis en
un paciente de estas características con ferritina < 1000 ng/ml es prácticamente nula, pero del 50% si si la
ferritina es > 1000 ng/ml, especialmente si además hay hipertransaminasemia o hepatomegalia.
Recientemente la "Haute Autorité de Santé (HAS)" Francesa ha propuesto la siguiente escala para el manejo de
la hemocromatosis
Tfs = Saturación de transferrina > 45%; Ferritin means ferritinemia
> 300 ìg/L en varones y > 200 ìg/L en mujeres; Quality of life
significa síntomas como astenia, impotencia, artropatíA. Vital risk
significa síntomas que pueden suponer un compromiso vital como
cirrosis o miocardiopatía.
• Estadio 0 = Homozigotos C282Y sin alteraciones bioquímicas
(saturación de transferrina o ferritina) ni sintomas clínicos.
• Estadio 1 = Homozigotos C282Y con aumento de la saturación de transferrina (> 45%) pero con niveles
séricos de ferritina normales y sin síntomatología clínica.
• Estadio 2 = Homozigotos C282Y con aumento de la saturación de transferrina y con elevación de la ferritina
sérica (> 300 ìg/L en varones; > 200 ìg/L en mujeres) pero sin síntomas.
• Estadio 3 = Homozigotos C282Y con aumento de la saturación de la transferrina, de la ferritina y con síntomas
clínicos que afectan la calidad de vida (astenia, importencia, artropatía, etc).
• Estadio 4 = Homozigotos C282Y con aumento de la saturación de transferrina, ferritina sérica y síntomas
clínicos que expresan afectación orgánica y que aumentan la mortalidad (cirrosis por el riesgo de
hepatocarcinoma, diabetes insulindependiente o
miocardiopatía).
Una vez confirmada la sobrecarga férricapor IST > 45% ,
ferritina sérica > 300 ng/ml o aumento en la
concentración hepática de hierro, ha de hacerse un
estudio de determinación de las mutaciones C282Y y
H63D .
El análisis para detección de la mutación C282Y, así
como de la mutación H63Den el gen de HFE para la hemocromatosis hereditaria se hace mediante una
amplificación en cadena de la polimerasa (PCR) seguida por la detección del cambio de base en el ADN
mediante digestión con enzimas de restricción y electroforesis en gel. El test determina la presencia o ausencia
de la mutación y distingue entre los genotipos homozigota y heterocigota. La exactitud es de mas del 99%. El
análisis puede ser realizado rápidamente, y los resultados están disponibles en 1-2 días.
La biópsia hepática juega un papel imprescindible en el diagnóstico de la cirrosis hepática aunque también
permite determinar la localización y cuantía del depósito de hierro y valorar el grado de lesión histológica.
Pero hoy en día la base del diagnóstico de la enfermedad es el estudio genético y no la biópsia hepática como
hace años. La distribución histológica del hierro en el hígado de los pacientes con hemocromatosis es típica,
encontrándose la mayor presencia del mismo en los hepatocitos con un descenso gradual desde la zona
periportal a la zona centrolobulillar.
A la izquierda una imagen de una biópsia hepática teñida con hematoxilina-eosina de un paciente con
hemocromatosis hereditaria. A la derecha iImagen de otra biópsia teñida con azul de prusia mostrando la tipica
imagen de "perlas" de hierro.Imagen de otra biópsia teñida con azul de prusia mostrando la tipica imagen de
"perlas" de hierro.
Siempre que se realice la biópsia del hígado en el contexto del estudio de una hemocromatosis hereditaria se
debe de cuantificar el contenido hepático de hierro y calcular el índice hepático de hierro (IHH). Este IHH se
calcula dividiendo la concetración de hierro en tejido hepático en mmol/g entre la edad del paciente en años. Si
la concentración hepática de hierro nos la dieron en mg/g convertiremos el valor a mmol/g dividiéndolo por el
peso molecular del hierro que es 56. Tradicionalmente se ha considerado un IHH > 1.9 como típico de la
hemocromatosis, mientras que valores inferiores lo serían de sobrecargas férricas secundarias o del depósito
de hierro hepático de la cirrosis alcohólica.
El papel de los métodos no invasivos de imagen para el diagnóstico de la sobrecarga de hierro es todavía
limitado. La sensibilidad del TAC es muy escasa, por lo que se suele utilizar la RNM para la cuantificación del
hierro (aunque el método aun no esta bien estandarizado y no se incluye en los protocolos diagnoósticos de
manera oficial)
RNM del higado de un paciente de 46 años afecto de
Hemocromatosis hereditaria : A) momento del diagnóstico donde se
aprecia una importante reducción de la señal del hígado en relación
con el importante deposito del mismo. B) Tres años mas tarde tras
la instauracion del tratamiento con flebotomias la señal del higado es normal.
o para la demostración de la existencia de éste en otras partes del cuerpo como por ejemplo el corazón o la
hipófisis.
Depósitos de hierro en el corazón de un paciente con
hemocromatosis hereditaria. En la imagen de la izquierda,
un corte coronal en T1, se aprecia el corazón y el hígado
con una señal de baja intensidad (flecha) que son los
depósitos de hierro. La imagen de la derecha potenciada
en T2 muestra las cuatro cámaras cardiacas y la flecha señala de nuevo la imagen de baja intensidad
correspondiente a los depositos de hierro.
RNM cerebral de un paciente homozigoto C282Y mostrando un aumento de densidad hipofisario en T2 por los
depósitos de ferritina.
La mayoría de los diagnósticos de hemocromatosis hereditaria
que se hacen hoy en día es debido al tamizado familiar de
pacientes índice a los que se les detectó el problema en un
análisis rutinario en el que se hizo estudio ferrocinético.
Para el diagnóstico de la afectación de órganos por la
hemocromatosis se utilizan gran variedad de pruebas como la
ecocardiografía, el electrocardiograma y el Holter para la
determinación de afectación cardiaca, el estudio de hormonas
tiroideas T4 libre y TSH para el estudio de posible afectación
tiroidea, y la determinación de testosterona y gonadotropinas
para el estudio del posible hipogonadismo. Durante el estudio
de la enfermedad suelen pedirse otra gran bateria de pruebas
analíticas para estudio de proteínas plasmáticas como
albúmina, beta 2 microglobulina, ceruloplasmina y alfa 1
antitripsina, inmunoglobulinas... También suelen extraerse muestras para determinaciones serológicas, entre las
que se incluye por supuesto las víricas para herpes virus y virus de la hepatítis, así como muestras para
estudios de inmunidad como AMA, Asma, ANA, Ac anti LKM, y también algunos marcadores tumorales, entre
ellos especialmente la alfa fetoproteína por su interés en el carcinoma hepático. Los pacientes con cirrosis
hepática establecida se siguen mediante ecografía hepática y determinación de alfa fetoproteína cada 6 meses.
Un posible protocolo diagnóstico lógico con los conocimientos a día de hoy sería el siguiente:
Y si tuviésemos posibilidad de medir la hepcidina
urinaria, afinaríamos más de la siguiente manera:
Tratamiento
No existe un tratamiento para curar la hemocromatosis solo existen tratamientos para controlar sus
síntomas, el tratamiento más utilizado es la flebotomía. Esta consiste en una extracción de sangre, esto ayuda a
movilizar los depósitos de hierro y bajar los niveles de ferritina; el procedimiento debe ser realizado 1 o dos
veces semanales extrayendo 500 ml de sangre si los niveles de ferritina superan los 300 μg/L en hombres y 200
μg/L en mujeres y se debe suspender si desciende por debajo de los 20 μg/L. Después de esto se realizan las
flebotomías cada 3 meses para controlar los niveles.
El tratamiento de la hemocromatosis hereditaria se inicia en el estadio dos de la clasificación de la HAS e
incluye la deplección del exceso de hierro corporal mediante flebotomías o venoclisis y el tratamiento de las
complicaciones que ya se hayan establecido como cirrosis, diabetes, insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas,
artropatía, hipotiroidismo, hipoparatiroidismo e hipogonadismo.
La flebotomía mejora la calidad de vida, prolonga la supervivencia y cuando se inicia precozmente, antes de
que los depósitos de hierro sean importantes, permite una expectativa de vida igual a la de la población general.
Pero hay problemas que la flebotomía no mejora, como la artropatía (50% de las veces las artralgias no nejoran
y la artritis destructiva es irreversible), la cirrosis y la diabetes mellitus insulindependiente. Hay otras en las que
es dudosa su utilidad, como en la correción del hipogonadismo por afectación hipofisaria. Es interesante la
observación de que el sangrado por varices esofágicas e hipertensión portal disminuye en los pacientes
cirróticos a los que se intenta depleccionar de hierro. En un estudió se mostró la desaparición de las varices en
un 26 % de estos pacientes frente al 5% en el grupo de control.
Una vez hecho el diagnóstico de
hemocromatosis hereditaria las flebotomías se
comienzan mediante un protocolo que se llama
de inducción. En él lo que se intenta es
depleccionar al organismo del exceso de hierro
acumulado durante años. Lo que se hacen son
flebotomías de 450-500 ml (7 mL/kg de peso, sin
sobrepasar los 550 mL por flebotomía)
semanales (o bisemanales si no se toleran
demasiado bien) hasta conseguir un IST <50% y
una ferritina menor o igual a 50 ng/ml (para
algunos de 20 ng/ml basta), momento a partir del
cual comienza a disminuir la sideremia.
La relación entre el índice de saturación de la transferrina, las cifras de ferritina y las flebotomías queda clara en
la siguiente gráfica
Inicialmente la ferritina desciende unos 125 ng/ml por flebotomía pero una vez alcanzados los tres meses de
tratamiento el descenso es más lento, aproximadamente de 62 ng/ml por cada flebotomía . El chequeo de los
niveles séricos de ferritina se suele hacer normalmente es un control mensual hasta que los niveles de ferritina
se encuentran en rangos de la normalidad y a partir de ese momento un control cada 2 flebotomías. Se pueden
hacer más determinaciones si es con la intención de estimular al paciente en el tratamiento.
Hay que interrumpir las flebotomias cuando se consigua una Hb < 11 o un Hcto < 33% durante tres semanas
consecutivas.
Con posterioridad a esta fase de inducción se inicia la fase de mantenimiento que consiste en una flebotomía de
450-500 ml cada 3-4 meses, intentando mantener siempre los niveles de ferritina entre 25-50 ng/ml. Cada dos
flebotomías se hará un control de los niveles de ferritina. Es importante tener en cuenta que la saturación de la
transferrina no expresa con fidelidad el exceso de hierro corporal como se tiende a pensar y sus niveles pueden
ser de hecho muy fluctuantes, aceptándose como correctos siempre que se encuentren por debajo de un 75%
(pues se considera que por debajo de esta cifra no hay efectos tóxicos del hierro). También se aconseja
monitorizar la cifra de hemoglobina en los 8 días prebios a cada flebotomía (quizás los más comodo sea una
determinación justo antes de la flebotomía) y el Hcto, asegurándose de que este no disminuya más de un 20%
del que se determinó inicialmente. Las flebotomías han de mantenerse de por vida.
Ni que decir que antes y después de una flebotomía el
paciente ha de cuidar de estar bien hidratado y que
después de la misma es aconsejable un descanso de
unos 10-20 minutos y desde luego evitar el ejercicio
extenuante. De todas formas es marabilloso el ver como
estos pacientes toleran las sangrías . Hace tiempo esto
se utilizaba como criterio diagnóstico de la enfermedad,
aceptándose cuando por cualquier motivo no se había
podido hacer la biópsia hepática y cuantificación del peso
seco en hierro, que un paciente estaba afectado de
hemocromatosis cuando toleraba las 20 sangrías sin que
su hematocrito descendiese del 35%.
Quizás en un futuro el deferasirox (o ICL670) de nombre comercial Exjade , si no muestra efectos secundarios
importantes y se muestra tan seguro y efectivo como la flebotomía, pueda utilizarse como agente quelante oral
del hierro asociado a las flebotomías en la fase de inducción o incluso como sustituto de las mismas en la fase
de mantenimiento. Otros quelantes orales como por ejemplo Ferriprox ni siquiera se aceptan por el riego de
agranulocitosis.
El uso del agente quelante del hierro desferroxiamina para los casos que no la toleran bien por insuficiencia
cardiaca, hipoalbumineamia, anemia o cualquier otro motivo de causa mayor. La desferroxiamina tiene el
inconveniente de sus importantes efectos secundarios, entre los que se encuentran la ceguera y la sordera, y el
de tener que administrase de forma intravenosa mediante una bomba de perfusión contínua.
La artropatía puede beneficiarse de los antinflamatorios no esteroideos. El tratamiento de la diabetes es el
habitual, dieta, antidiabeticos orales y cuando sea preciso insulina. Respecto al uso de andrógenos en el
tratamiento de la importencia hay que decir que deben evitarse en los casos de fibrosis hepática, pues
aumentan el riesgo de desarrolla de carcinoma hepatocelular. El tratamiento de la cirrosis hepática y la
hipèrtensión portal es el habitual y el trasplante hepático ha llegado a realizarse en contadas ocasiones y con
peores resultados de los habituales.
Lo mismo se puede decir para la insuficiencia cardiaca y el trasplante cardiaco que se ha hecho solo de manera
excepcional en alguna ocasión.
Es importante para los pacientes afectos de hemocromatosis cuidar algunas cosas más:
1. evitar los alimentos con suplementos de hierro y/o en vitamina C, pues está aumenta la absorción del
Fe. Sin embargo no es necesario suprimir los alimentos con vitamina C de la dieta, así como tampoco
hay porque obsesionarse con eliminar la ingestión de los alimentos ricos en hierro. Lo que hay que
hacer es lo que dicta el sentido común, no atiborrarse a productos ricos en hierro pero mantener una
dieta saludable.
2. No debe de tomarse nada de alcohol, sobre todo si ya hay fibrosis hepática.
3. Es importante para los afectados de hemocromatosis evitar el consumo de mariscos y pescados
crudos, por poder ser la vía de entrada de una infección mortal por Vibrio vulnificus.
4. También se debe mencionar que existen estudios que parecen haber demostrado un efecto beneficioso
del té negro como agente quelante oral del hierro si es tomado a diario con las comidas. Desde luego
que el té no evita el tratamiento fundamental que es la flebotómia pero es posible que permita un
espaciamiento de las mismas en el tiempo.
El diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria se basa en la combinación de criterios clínicos, patológicos y
analíticos, entre los que se incluye la elevación de la saturación de la transferrina sérica (índice de saturación de
la transferrina) y las concentraciones plasmáticas de ferritina.
El índice de saturación de la transferrina se calcula dividiendo la concentración sérica de hierro en micromoles/l
entre la transferrina en g/l y multiplicando el resultado por 100. Valores > 50% en mujeres y de 60% en
hombres, tiene una sensibilidad del 0,92 y una especificidad del 0,93 y un VPP del 86%. Un valor límite de 45
aumenta la sensibilidad aunque reduce la especificidad. Se ha visto que utilizando este valor se identifican el
97,9% de los homocigotos C282Y por lo que se considera está cifra como dintel a partir del cual hacer más
estudios. Se debe comprobar el resultado en 2 ocasiones y en ayunas.
Debido a que la saturación de la transferrina varía a lo largo del dia y se ve afectada por la ingesta, ante una
determinación elevada de la misma debe hacerse una segunda determinación por la mañana temprano en
ayunas. La elevación de la saturación de la transferrina es el marcador fenotípico más precoz de le
hemocromatosis hereditaria. El problema que tiene es que se ve afectada por muchas más causas que la
hemocromatosis y que su valor no es proporcional a la sobrecarga férrica. Para valorar la posibilidad de una
inflamación subyacente se recomienda asociar a la determinación de la saturación de la transferrina, la de la
proteína C reactiva (PCR).
La concentración pasmática de ferritina es una prueba muy sensible para medir la sobrecarga de hierro pero
tiene el problema de ser un reactante de fase aguda, por lo que se puede ver elevada ante cualquier proceso
infeccioso o inflamatorio incluso en condiciones de ausencia de sobrecarga de hierro. El nivel sérico normal de
ferritina es < de 300 ng/ml en varones y 250 ng/ml en mujeres. Una cosa más para la que se usa la ferritina es
como marcador no invasivo de cirrosis hepática en pacientes C282Y/C282Y, pues la probabilidad de cirrosis en
un paciente de estas características con ferritina < 1000 ng/ml es prácticamente nula, pero del 50% si si la
ferritina es > 1000 ng/ml, especialmente si además hay hipertransaminasemia o hepatomegalia.
Recientemente la "Haute Autorité de Santé (HAS)" Francesa ha propuesto la siguiente escala para el manejo de
la hemocromatosis
Tfs = Saturación de transferrina > 45%; Ferritin means ferritinemia > 300 ìg/L en varones y > 200 ìg/L en
mujeres; Quality of life significa síntomas como astenia, impotencia, artropatíA. Vital risk significa síntomas que
pueden suponer un compromiso vital como cirrosis o miocardiopatía.
• Estadio 0 = Homozigotos C282Y sin alteraciones bioquímicas (saturación de transferrina o ferritina) ni
sintomas clínicos.
• Estadio 1 = Homozigotos C282Y con aumento de la saturación de transferrina (> 45%) pero con niveles
séricos de ferritina normales y sin síntomatología clínica.
• Estadio 2 = Homozigotos C282Y con aumento de la saturación de transferrina y con elevación de la ferritina
sérica (> 300 ìg/L en varones; > 200 ìg/L en mujeres) pero sin síntomas.
• Estadio 3 = Homozigotos C282Y con aumento de la saturación de la transferrina, de la ferritina y con síntomas
clínicos que afectan la calidad de vida (astenia, importencia, artropatía, etc).
• Estadio 4 = Homozigotos C282Y con aumento de la saturación de transferrina, ferritina sérica y síntomas
clínicos que expresan afectación orgánica y que aumentan la mortalidad (cirrosis por el riesgo de
hepatocarcinoma, diabetes insulindependiente o miocardiopatía).
Una vez confirmada la sobrecarga férricapor IST > 45% , ferritina sérica > 300 ng/ml o aumento en la
concentración hepática de hierro, ha de hacerse un estudio de determinación de las mutaciones C282Y y
H63D .
El análisis para detección de la mutación C282Y, así como de la mutación H63Den el gen de HFE para la
hemocromatosis hereditaria se hace mediante una amplificación en cadena de la polimerasa (PCR) seguida por
la detección del cambio de base en el ADN mediante digestión con enzimas de restricción y electroforesis en
gel. El test determina la presencia o ausencia de la mutación y distingue entre los genotipos homozigota y
heterocigota. La exactitud es de mas del 99%. El análisis puede ser realizado rápidamente, y los resultados
están disponibles en 1-2 días.
La biópsia hepática juega un papel imprescindible en el diagnóstico de la cirrosis hepática aunque también
permite determinar la localización y cuantía del depósito de hierro y valorar el grado de lesión histológica.
Pero hoy en día la base del diagnóstico de la enfermedad es el estudio genético y no la biópsia hepática como
hace años. La distribución histológica del hierro en el hígado de los pacientes con hemocromatosis es típica,
encontrándose la mayor presencia del mismo en los hepatocitos con un descenso gradual desde la zona
periportal a la zona centrolobulillar.
A la izquierda una imagen de una biópsia hepática teñida con hematoxilina-eosina de un paciente con
hemocromatosis hereditaria. A la derecha iImagen de otra biópsia teñida con azul de prusia mostrando la tipica
imagen de "perlas" de hierro.Imagen de otra biópsia teñida con azul de prusia mostrando la tipica imagen de
"perlas" de hierro.
Siempre que se realice la biópsia del hígado en el contexto del estudio de una hemocromatosis hereditaria se
debe de cuantificar el contenido hepático de hierro y calcular el índice hepático de hierro (IHH). Este IHH se
calcula dividiendo la concetración de hierro en tejido hepático en mmol/g entre la edad del paciente en años. Si
la concentración hepática de hierro nos la dieron en mg/g convertiremos el valor a mmol/g dividiéndolo por el
peso molecular del hierro que es 56. Tradicionalmente se ha considerado un IHH > 1.9 como típico de la
hemocromatosis, mientras que valores inferiores lo serían de sobrecargas férricas secundarias o del depósito
de hierro hepático de la cirrosis alcohólica.
El papel de los métodos no invasivos de imagen para el diagnóstico de la sobrecarga de hierro es todavía
limitado. La sensibilidad del TAC es muy escasa, por lo que se suele utilizar la RNM para la cuantificación del
hierro (aunque el método aun no esta bien estandarizado y no se incluye en los protocolos diagnoósticos de
manera oficial)
RNM del higado de un paciente de 46 años afecto de Hemocromatosis hereditaria : A) momento del diagnóstico
donde se aprecia una importante reducción de la señal del hígado en relación con el importante deposito del
mismo. B) Tres años mas tarde tras la instauracion del tratamiento con flebotomias la señal del higado es
normal.
o para la demostración de la existencia de éste en otras partes del cuerpo como por ejemplo el corazón o la
hipófisis.
Depósitos de hierro en el corazón de un paciente con hemocromatosis hereditaria. En la imagen de la izquierda,
un corte coronal en T1, se aprecia el corazón y el hígado con una señal de baja intensidad (flecha) que son los
depósitos de hierro. La imagen de la derecha potenciada en T2 muestra las cuatro cámaras cardiacas y la
flecha señala de nuevo la imagen de baja intensidad correspondiente a los depositos de hierro.
RNM cerebral de un paciente homozigoto C282Y mostrando un aumento de densidad hipofisario en T2 por los
depósitos de ferritina.
La mayoría de los diagnósticos de hemocromatosis hereditaria que se hacen hoy en día es debido al tamizado
familiar de pacientes índice a los que se les detectó el problema en un análisis rutinario en el que se hizo
estudio ferrocinético.
Para el diagnóstico de la afectación de órganos por la hemocromatosis se utilizan gran variedad de pruebas
como la ecocardiografía, el electrocardiograma y el Holter para la determinación de afectación cardiaca, el
estudio de hormonas tiroideas T4 libre y TSH para el estudio de posible afectación tiroidea, y la determinación
de testosterona y gonadotropinas para el estudio del posible hipogonadismo. Durante el estudio de la
enfermedad suelen pedirse otra gran bateria de pruebas analíticas para estudio de proteínas plasmáticas como
albúmina, beta 2 microglobulina, ceruloplasmina y alfa 1 antitripsina, inmunoglobulinas... También suelen
extraerse muestras para determinaciones serológicas, entre las que se incluye por supuesto las víricas para
herpes virus y virus de la hepatítis, así como muestras para estudios de inmunidad como AMA, Asma, ANA, Ac
anti LKM, y también algunos marcadores tumorales, entre ellos especialmente la alfa fetoproteína por su interés
en el carcinoma hepático. Los pacientes con cirrosis hepática establecida se siguen mediante ecografía
hepática y determinación de alfa fetoproteína cada 6 meses.
Un posible protocolo diagnóstico lógico con los conocimientos a día de hoy sería el siguiente:
Y si tuviésemos posibilidad de medir la hepcidina urinaria, afinaríamos más de la siguiente manera:
Tapias M, Idrovo C. Hemocromatosis Hereditaria. [En línea]. Bogotá; 2006. [Accesado 5 Jul 2013]. Disponible
en http://www.scielo.org.co/scielo.php?pid=S0120-99572006000400008&script=sci_arttext
Baiget M, Altés A. Recomendaciones para el diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria tipo 1. España.
[Accesado 5 Jul 2013]. Disponible enhttp://www.hemocromatosis.es/pdf/50_documentSEQC.pdf
Baiget M, AltésA, Remacha A. Diagnóstico y Tratamiento de la Hemocromatosis. Barcelona. [Accesado 5 Jul
2013]. Disponible enhttp://www.hemocromatosis.es/pdf/32_Diagnostico.pdf