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간성뇌증

Hepatic encephalopathy

순천향대학교 의과대학 내과학교실

김 영 석

서 론

심한 간세포기능장애를 초래하는 급만성 간질환이나 문맥전신단락(portosystemic venous shunting)으로

인해 각종 독성물질이 뇌조직에 영향을 미쳐 신경전달의 이상이 초래됨으로써 의식, 행동 및 성격변화

그리고 신경학적 이상 등이 유발되는 신경정신과적 증후군(syndrome of neuropsychiatric dysfunction)인

간성뇌증(hepatic encephalopathy, HE)은 감지하기 어려운 정신적 이상에서부터 깊은 혼수까지 다양한 임

상 소견을 보인다.

본 글에서는 간성뇌증을 유발하는 인자를 알아보고 이들에 의해 간성뇌증이 발생하게 되는 병인을

확인하고자 하며 기존에 이용되는 치료법이 효과를 나타내는 기전과 그 한계점과 함께 새롭게 제안된

간성뇌증 진단법과 치료에 대해 기술하고자 한다.

병 인

간성뇌증은 뇌증의 원인이나 증상의 특성에 따른 분류에 상관없이 신경전달체계를 포함한 기능적 이

상의 결과로 다양한 인자에 의해 초래된다(그림 1). 정확한 병인기전은 밝혀져 있지 않으나 장에서 유래

한 각종 질소화합물, 그 중에서도 암모니아가 가장 중요한 원인물질이 되어 신경독성물질로 작용하면

서 뇌기능을 저하시키기 때문에 발생하는1 것으로 생각되며 과거에는 한 가지 신경독성 물질이 관여한

다고 하였으나 최근에는 다양한 인자가 같이 작용하는 것으로 알려져 있고 뇌기능이 저해되는 기전에

대해서도 다양한 가설이 제시된다.

원인물질에 노출된 이후 병태적 변화도 흔히 관찰된다. 간세포와는 달리 요소회로(urea cycle)가 없는

뇌에서는 암모니아를 제거할 수 있는 유일한 세포가 성상세포(astrocytes)이다. 급성 간부전에서는 성상

김영석 : 간성뇌증

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Figure 1. Neurologic Impairm ent Factors in Hepatic Encephalopa-thy.

세포의 부종(edema, swelling)이 특징으로 뇌부종이 초래되는데 비해 만성 간부전에서는 Alzheimer type

II astrocytosis로 불리는 변화가 나타난다.

1. 암모니아

간성뇌증의 가장 중요한 원인물질로 알려진 암모니아의 신경독성과 간성뇌증과의 연관관계는 문맥-

대정맥 문합술을 시행한 개에게 고기를 먹인 결과 공격적 행동과 함께 신경증상이 나타나는 것을 확인

하면서 “meat intoxication”이라 부른 이후 최초로 알려졌다. 암모니아는 대장에서 음식 내 질소혼합물,

글루타미나제(glutaminase)에 의한 글루타민(glutamine)의 탈아미노반응(deamination), 장내세균에 존재하

는 요소분해효소(urease)에 의한 요소(urea)의 분쇄 등 다양한 출처에 의해 생성되므로 이를 근거로 장내

암모니아 생성을 조절하는 것이 치료의 근간이 된다.

문맥을 통해 간으로 유입된 암모니아는 정상적으로는 요소회로를 통해 요소와 글루타민으로 전환되

는데 간질환이 진행되면 간에서 요소합성이 감소하여 암모니아 대사가 충분하게 되지 못하고 문맥전신

단락을 통해 암모니아가 간에서 제대로 대사되지 못하므로 고암모니아 혈증이 나타난다. 이와 같이 문

맥 전신 단락이나 간부전으로 혈중 암모니아가 상승되면 뇌의 성상세포(astrocyte) 안에 존재하는 미토콘

드리아의 장애, 글루타메이트(glutamate)와 글루타민 사이의 변화 등이 발생하여 뇌기능장애가 생긴다.

장관에서 암모니아 생성을 조절하는 글루타미나제는2 글루타민을 대사하는 효소로 간성뇌증의 병인에

중요한 역할을 한다고 알려져 있으며 네오마이신(neomycin)은 장관 내 글루타미나제 활성화를 막아 간

성뇌증을 호전시킨다. 암모니아에 의해 유발되는 성상세포 부종은 암모니아 자체의 영향이라기보다 암

모니아의 대사산물인 글루타민이 성상세포 내에 축적되면서 삼투효과가 생겨 세포 내 수분함량이 증가

하기 때문으로 뇌에서는 성상세포의 미토콘드리아에 글루타미나제가 존재하므로 암모니아에 의한 독성

작용이 이곳에 작용함을 알 수 있다.3

골격근은 장관에서서 생성되었으나 간에서 대사되지 못한 암모니아를 글루타민으로 대사시켜 혈중

암모니아를 감소시킬 수 있다. 진행된 간경변증에서 음성 단백평형(negative protein balance)은 흔히 볼

2009년 대한간학회 Single Topic Symposium

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수 있지만 위장관 출혈 후 이소루이신(isoleucine)을 정주하면 단백질 생성이 증가하고,4 영양결핍이 있

는 급성 알코올간염 환자에서 스테로이드 투여는 영양상태를 개선시키며5 정상량의 단백이 포함된 식

사를 하면 저단백식사로 치료한 미세 간성뇌증 환자의 단백분해를 피할 수 있다는6 점을 볼 때 일부의

상황에서는 어느 정도 이를 개선시킬 수도 있다. 간경변증에서 영양부족은 전통적으로 불량한 예후를

반영하므로 분지사슬 아미노산(branched chain amino acids)이 풍부한 음식물을 섭취하면 단백질 합성이

촉진되고 간경변증의 진행을 지연시키며7 만성뇌증을 개선하게 될 것으로 기대하나 이의 효과에 대해

서는 논란이 있다.

신장 역시 소변으로 요소를 배출하거나 근육에서 유리된 글루타민으로부터 암모니아를 합성하여 혈

중 암모니아 변화에 기여한다. 위장관 출혈 후 신장에서는 암모니아 생성이 증가하며8 이는 탈수와 이

뇨제투여로 인해 더욱 조장되므로 일과성 간성뇌증에서 혈장량을 증가시키면 소변을 통한 요소배설이

증가하여 간성뇌증 유병기간이 단축될 수 있다.9

간성뇌증 환자의 90%에서 혈청 암모니아가 증가되고 뇌의 암모니아 농도도 증가하지만 혈중 암모니

아치와 간성뇌증의 정도와는 일치된 상관관계가 없어 간성뇌증의 발생에 있어 암모니아의 역할에 논란

이 있다.10 이러한 상관관계의 불일치가 암모니아측정에 정맥혈을 이용하기 때문이라고 주장하며 동맥

혈로 암모니아를 측정하면 간성뇌증 정도와 더욱 일치한다고 주장하기도 하나11 아직 검증이 필요하다.

생리적인 산성도(physiologic pH) 상태에서는 혈중 암모니아가 이온화된 상태로(NH4+) 존재하지만 산성

도가 변하면 균형을 맞추기 위해 이온화 되지 않은 형태의 암모니아(HN3) 양이 증가되는데 이온화 되지

않은 암모니아는 확산(diffusion)에 의해 혈액뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과할 수 있으며 이온화 형태

의 암모니아도 약 20% 정도는 활성운반체에 의해 혈관뇌장벽을 통과할 수 있다.12 즉, 혈중과 중추신경

계간의 산성도 차이와 활성운반체(active transporter)의 존재여부에 의해 말초혈액과 중추신경계간의 암

모니아 농도 차이가 생기고 이로 인해 혈장 암모니아와 간성뇌증과 불일치가 초래된다고 설명된다. 만

성 간부전 환자에서는 혈관뇌장벽의 투과성이 증가하여 뇌/혈액 암모니아 비율이 4배까지 상승하다는

보고를13 볼 때 뇌혈류와 투과성도 암모니아가 뇌로 전달되는데 관여하는 것을 알 수 있으며 투과성의

차이도 혈중암모니아와 간성뇌증의 정도가 불일치하는 원인일 수 있다.

2. 염증반응(Inflammation)

고암모니아혈증에도 불구하고 선천성 대사이상이나 선천성 문맥전신단락의 경우에서는 일과성 간성

뇌증이 흔하지 않는 등 임상소견이 간질환에 의한 간성뇌증과는 다른 점을 볼 때 암모니아 이외에 간성

뇌증을 유발하는 병인이 존재할 것으로 생각된다. 간경변증으로 인한 간성뇌증 환자에서는 전신염증반

응(systemic inflammatory response) 표지자가 나타나므로14 염증반응(inflammation)이 간성뇌증의 원인이

될 수 있으며 급성 간부전에서 감염(infection)이 발생하면 심한 간성뇌증으로 진행하는 것은 볼 수 있다.

싸이토카인(cytokines)에 노출시키면서 성상세포를 배양하면 간성뇌증의 신경병리학적 특징인 성상세포


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부종을15 확인할 수 있으며 지다당체(lipopolysaccharide)는 암모니아로 유발되는 뇌혈류 변화를 증가시키

므로16 염증반응은 혈관뇌장벽을 통한 독성작용에 영향을 미친다고 할 수 있다. 진행된 간경변증 환자

에서는 임상증상이 없는 감염(subclinical infection)을 흔히 보게 되는데 이러한 환자에서 특별한 유발원

인이 없이 일과성 간성뇌증이 발생하면 무증상 감염에 의한 염증반응을 고려해 보아야 한다.

3. 신경전달 물질 및 산화스트레스

분자생물학적 관점에서 볼 때 암모니아 신경독성은 신경전달물질(neurotransmitters) 대사이상과 산화

스트레스(oxidative stress)에 의한 신경독성으로 요약할 수 있다.

글루타메이트는 흥분성(excitatory) 신경전달물질로 신경세포(neuron)의 presynaptic nerve terminal에서

유출되어 다양한 후시냅스 수용체(postsynaptic receptor)를 활성화 한 후 글루타메이트 전달체인 as-

trocytic glutamate transporter-1(GLU-1)을 통해 성상세포로 흡수되고 글루타민 합성효소인 glutamine syn-

thase에 의해 글루타민으로 전환된다. 성상세포의 글루타민은 다시 전시냅스 뉴론(presynaptic neuron)으

로 전달되어 다시 글루타메이트로 전환되는 일련의 순환과정을 겪게 된다. 이 순환과정은 암모니아에

의해 영향을 받게 되는데 성상세포가 암모니아에 노출이 되면 glutamate transporter(GLT-1), structural

glial fibrillary acidic protein(GFAP), peripheral-type(mitochondrial) benzodiazepine receptor(PTBR) 등의 단백

이 발현되고 글루타메이트 신경전달에 이상이 생기면서 간성뇌증이 발생한다.17

장에서 생성되는 억제성 신경전달물질인 γ-aminobutyric acid(GABA)는 암모니아에 의해 영향을 받는

또 다른 신경전달체계로 간에서 제거되지 못한 GABA가 혈액뇌장벽의 결함으로 뇌 유입이 증가되고

postsynaptic membrane에 전달하는 GABA 수용체의 항진을 초래하여 신경전도를 억제하게 된다.18 간성

뇌증 환자에서 GABA나 GABA 수용체의 농도가 증가하지 않는다는 점을 고려하면 GABA나 GABA 수

용체보다는 GABA 수용체에 친화성이 있는 내인성 benzodiazepine 등에 의한 신경전도 억제가 간성뇌증

의 원인일 가능성이 제시된다. 고암모니아혈증으로 인해 뇌에 글루타민이 축적되면 혈액뇌장벽을 통해

방향족 아미노산(aromatic amino acid) 유입이 늘어나고 세로토닌(serotonin, 5HT)의 전구물질인 tryptophan

이 증가하면서 serotonin 대사효소인 monoamine oxidase(MAO-A)의 활성도 같이 증가되어 serotonin 대사

산물인 5-hydroxyindolacetic acid(5-HIAA)로의 대사가 촉진됨으로써 신경세포 내 세로토닌이 고갈되어

수면장애를 초래하게 된다.19

암모니아는 산화스트레스를 일으켜 뇌에서 활성산소(free radicals) 발생과 단백질의 nitrotyrosination을

유발하면서20 미토콘드리아 기능과 정상적인 신경전달부전을 조장한다. 이러한 산화스트레스와 질산화

스트레스(nitrosative stress)는 암모니아에 노출 후 발생하는 것과 같은 양상의 성상세포부종을 초래한다.

성상세포부종은 간성뇌증을 유발하는 염증반응 매개물, 저나트륨혈증, benzodiazepine 투여 시에도 확인

할 수 있으며 세포 내 수분과다는 대사과정장애와 뇌부종을 초래하고 신경학적 변화를 발생시킨다.


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간성뇌증의 진단과 분류

간성뇌증은 미국에서 입원치료를 받는 간경변증 환자 1/3에서 1/2에서 주진단이므로 간경변증의 매

우 흔한 합병증이다. 유발인자의 교정과 간기능 개선으로 신경학적 증상이 완전히 소실되기도 하나 비

가역적이거나 점차 진행하기도 하여 간이식을 고려해야 하는 상황을 의미하기도 하므로 예후를 결정하

는 심각한 합병증이기도 하다.

1. 간성뇌증의 진단

간성뇌증은 간질환 환자에서 인지 및 의식, 지남력 장애, 신경학적 이상이 발행할 때 반드시 의심해

보아야 하며 수면장애 또는 수면습관의 변화가 뇌증의 초기에 나타날 수 있음을 유념해야 한다. 하지만

의식장애의 정도가 건망증, 주의력 집중장애, 멍한 느낌, 착란, 깊은 혼수까지 다양하며, 신경학적 증상

도 퍼덕이기 진전(flapping tremor, asterixis)부터 필기곤란, 경직 그리고 흔하지는 않지만 발작(seizure)까

지 나타날 수 있어 진단이 곤란할 수 있다. 신경학적 검사에서 퍼덕이기 진전이 나타나면 간성뇌증으로

간주하는 경향이 있으나 다른 대사성 뇌질환에서도 나타나므로 비특이적이며 뇌파검사에서도 높은 전

압과 느린 삼상파(triphasic wave) 소견 등이 있으나 간성뇌증을 확진할 수 없으며 임상소견이 가장 우선

하며 가능성이 있는 다른 질환을 배제함으로써 진단된다. 감별해야할 질환으로는 급성 알코올중독, 안

정제 과다복용, Wernicke 뇌병증, Korsakoff 정신증, 두개 내 출혈, 뇌막염, 저혈당을 비롯한 대사성 뇌병

증, 윌슨병 등이 있다.

간성뇌증환자에서 고암모니아혈증을 보이는 경우가 많으나 암모니아의 상승정도와 간성뇌증의 정도

가 비례하지 않으므로 간성뇌증 진단을 위해 혈청암모니아를 반드시 측정할 필요는 없으며 뇌증정도를

평가할 목적으로 반복 측정하는 것은 필요치 않고 정신신경학적 평가를 대치하지 못한다. 암모니아는

불안정한 물질로 실온에 오래 노출되면 변화가 일어나므로 헤파린 처리를 하지 않은 용기로 채혈한 후

얼음에 넣은 상태로 운송하여 30분 이내에 검사하면 정맥혈중 암모니아와 동맥혈중 암모니아가 잘 일

치하고 간성뇌증의 정도와도 일치한다는 연구결과는21 참고할 필요가 있다.

외과적 단락술이나 경정맥 간내문맥 전신단락술(transjugular intrahepatic portal-systemic shunt, TIPS)의

경험을 볼 때 간성뇌증의 발생에 있어 문맥전신단락(portal systemic shunts)운 중요한 역할을 한다. 만성

또는 반복성 간성뇌증이 있는 간경변증환자에서 큰 자발성 문맥 전신단락(large spontaneous portal-sys-

temic shunts)은 흔히 동반되므로22 간기능이 거의 정상인 환자에서 간성뇌증이 발생하면 3D-CT 또는

MR을 이용하여 문맥혈류의 측부순환이 있는지 확인할 필요가 있다. 혈관조영을 하여 측부혈관을 막으

면 뇌증이 호전될 수 있으나 큰 정맥류가 없고 간기능이 비교적 잘 유지된 환자를 대상으로만 시행하는

것이 좋다. 문맥혈전이 있으면 간경변증이 동반되어 있더라도 항응고제를 투여하도록 권고하는 연구도

있으나23 아직 충분한 결과가 제시되지 않았다.


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Table 1. Grading System for Hepatic encephalopathy

GradeClinical findings

Level of consciousness

Personality and intellect Neurologic abnormalities EEG abnormalities

0 Norm al Normal Normal Norm al

1 Inverted sleep pattern, restless

Forgetful, m ild confusion, agitation, irritable

Tremor, apraxia, incoordination, impaired hand writing

Slowing triphasic waves

2 Lethargic, slow responses

Disorientation for time, amnesia, decreased inhibitios, inappropriate behavior

Asterixis, dysarthria, hypoactive reflexes


3 Som nolent but can be aroused, confused

Disorientation for place, aggressive

Asterixis, hyperactive reflexes, Babinski’s sign, muscle rigidity


4 Coma None Decerebrate Slowing delta activity

Table 2. Clinical hepatic encephalopathy staging scale(CHESS)

ItemScore

0 11 Does the patient know which month he/she is in (i.e.,

January, February)?Yes No, or he/she does not talk

2 Does the patient know which day of the week he/she is in (i.e., Thursday, Friday, etc.)?

Yes No, or he/she does not talk

3 Can he/she count backward from 10 to 1 w ithout m aking m istakes or stopping?


4 If asked to do so, does he/she raise his/her arms? Yes No

5 Does he/she understand what you are saying to him /her? (based on the answers to questions 1 to 4)


6 Is the patient awake and alert? Yes No, he/she is sleepy or fast asleep

7 Is the patient fast asleep, and is it difficult to wake him /her up?

No Yes

8 Can he/she talk? Yes He/she does not talk

9 Can he/she talk correctly? In other words, can you understand everything he/she says, and he/she doesn’t stammer?

Yes No, or he/she does not talk or does not talk correctly

Total score of the CHESS :

The total score is the sum of the answers to the nine item s, (0-9).

공명영상신호증가의 정도와 간성뇌증의 정도와는 일치하지 않으나 간경변환자에서 뇌 MRI를 촬영하

면 T1강조영상에서 기저핵에 신호증가를 보이는데 이는 뇌기저핵에 망간이 침착하여 생긴 것으로 망간

은 성상세포에 독성을 나타내며 망간독성은 추체외로증상을 유발할 수 있으므로 간질환 환자에서 추체

외로증상이 흔히 발생하는 근거로 제시된다.24 확산강조영상(diffusion weighted images)로 뇌에서 세포외


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Does the patient show confusion?Confusion Assessment Method(CAM) (Confusion=positive response to 1+2+(3 or 4))

1. Is there evidence of an acute change in mental status? Does it fluctuate?2. Does the patient have difficulty focusing attention or Is easily distractible?3. Is thinking disorganized or incoherent?4. Does the patient show an altered level of consciousness?

YES

Assess Mini-Mental State Examination (MMSE)

(screening for significant cognitive impairment)

MMSE impaired

Episodic HEAssess severity of HE : CHESS/West Haven

Assess Glasgow Coma Score for patients in coma

(CHESS=9 or West=Haven=4)

NO

Persistent HE

MMSE normal

Assess CFF or PHES(screening for minimal HE)

CFF/PHES impaired CFF/PHES normal

Minimal HE Absence of HE

Figure 2. Algorithm for grading hepatic encephalopathy using simple clinical scales. HE, hepatic encephalopathy; CHESS, clinical hepatic encephalopathy staging scale; CFF, critical flicker fre-quency; PHES, psychometric hepatic encephalopathy score; M M SE, m ini-mental state exam ination.

액의 분포를 알 수 있으며 혈관뇌장벽의 장애로 인해 세포외액이 증가하는 것은 확인하여 미세뇌증을

판정하려는 연구가 진행되고 있다.25

2. 간성뇌증의 정도판정

환자의 의식정도, 성격 및 지남력, 신경학적 장애를 평가하고 뇌파검사를 하여 간성뇌증의 정도를 단

계적으로 구분하면 경과관찰이나 치료반응평가에 유용하다. 뇌전도나 evoked potentials 등 다양한 방법

을 이용하여 질환의 정도를 판정하고 있으나 Vienna conference에서 천명한 바와 같이 임상증상을 이용

하는 방법이 가장 선호된다. 가장 흔히 사용되는 West Haven 판정기준은 관찰자간의 이견이 있을 수 있


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Table 3. Proposed nomenclature of hepatic encephalopathy (HE)

Type Nom enclature Subcategory SubdivisionsA Encephalopathy associated w ith Acute liver failure

B Encephalopathy associated w ith caused by portal -systemic Bypass, and no intrinsic hepatocellular disease

C Encephalopathy associated w ith Cirrhosis and portal hypertension/ or portal systemic shunting

Episodic HE(previously acute)

Precipitated

Spontaneous*

RecurrentPersistent HE(previously chronic)

M ild

Severe

Treatm ent-dependentM inimal HE(previously subclinical)

*W ithout recognized precipitating factors.

다는 단점이 있으나 비교적 쉽게 적용할 수 있다(표 1). 1등급은 인지력 결여, 주의력 감소, 우울증, 간단

한 계산 곤란, 수면습관 변화가 있으나 퍼덕이기 진전이 거의 나타나지 않는다. 2등급은 무기력증, 지남

력장애, 부적절한 행동, 구음장애(slurred speech) 등을 보이며 퍼덕이기 진전이 뚜렷하다. 3등급부터는

더욱 증상이 심해지고 서서히 퍼덕이기 진전도 소실되기 시작하고 4등급은 혼수상태를 의미한다. 한 전

향적 연구에 의하면26 간성혼수의 17.4%에서 국소신경증상(focal neurologic deficit)이 나타나며 그 중 가

장 흔한 것은 편측마비(hemiplegia, hemiparesis)이고 국소신경증상이 나타난 환자에서 발작은 비교적 흔

하게 볼 수 있으나 회복되면 후유증을 남기지 않는다. Ortiz 등에 의해 제안된 CHESS(clinical hepatic en-

cephalopathy staging scale)은27 비교적 복잡하다는 단점이 있으나 간성뇌증을 0점(정상의식상태)에서부터

9점(혼수)까지 세분할 수 있다는 장점이 있다(표 2). 이외에 West-Haven 판정기준의 신뢰성을 향상시키

기 위해 HESA(hepatic encephalopathy scaling algorithm)가 개발되었고28 여러 가지 판정법을 조합하여 간

성뇌증의 정도를 진단하는 알고리즘이 제안되었다(그림 2).29

3. 간성뇌증의 분류

간성뇌증은 간성뇌증 유발상황에 따라(표 3)30 급성 간부전(acute liver failure)과 연관된 A형, 문맥-전

신 우회(portal-systemic bypass)와 관련된 B형으로 나눌 수 있으며 가장 흔한 것은 간경변증과 연관된 C

형이다. 신경학적 증상의 특성에 따라 일과성(episodic, 과거의 용어로는 급성, acute), 지속적(persistent,

과거의 용어로는 만성, chronic) 또는 미세뇌증(minimal, 과거의 용어로는 무증상, subclinical)으로 분류하

며 일과성 뇌증은 유발인자 유무에 따라 유발인자 존재형(precipitated)와 자발형(spontaneous)으로 분류하

고 1년에 2번의 일과성 뇌증이 있으면 재발형(recurrent)으로 분류한다. 사회적, 직업적 기능을 영향을 미


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치는 인지장애가 지속되는 경우를 지속성 뇌증으로 분류하며 4주 이상 지속되거나 반복되는 경우를 말

한다. 간성뇌증 등급 1은 경증(mild)이라 하고 등급 2~4는 중증(severe)이라 하며 치료를 종료하면 바로

증상이 나타나는 경우는 치료 의존형(treatment-dependent)으로 분류한다.

4. 미세 간성뇌증(minimal activity hepatic encephalopathy)

미세뇌증을 찾아내고자 하는 주된 이유는 간경변증 환자에서 운전이나 작업 중 사고의 위험성을 미

리 감지하는데 있으며 환자 자신이 호소하는 인지 이상과 작업능력 저하의 원인판정을 위해서도 필요

하다. 가장 특징적인 신경정신학적 이상은 운동 및 집중능력 저하이지만 일상생활에는 거의 불편하지

않게 지낼 수 있다. 인지능력장애나 작업능력감소를 호소하거나 사고의 위험이 높은 작업을 해야 하는

간경변증 환자에서는 PHES(psychometric hepatic encephalopathy score)나 컴퓨터를 이용한 CFF(critical

flicker frequency)검사 등 신경심리학적 또는 신경생리학적 검사들을 시행할 수 있다. CFF는 고빈도의

점멸에 대해 처음에는 지속적인 빛으로 인지하다가 점차로 주파수를 떨어뜨리면 점멸하고 있음을 인지

하게 되는 것을 이용하는 검사법이다. 만약 38 Hz 미만의 주파수가 되어야 빛이 점멸된다고 인지한다면

명백한 간성뇌증으로 진행할 가능성이 높음을 의미한다.31 유의한 증상이 있거나 운전, 미세한 작업을

하는 환자에서 식이조절과 비흡수성 이당류에 근거한 치료를 시도할 수 있으나32 이러한 환자를 반드시

치료해야 하는지에 대해서는 논란이 있다.

치 료

간성뇌증의 적절한 치료를 위해서는 유발인자를 찾아내어 제거내지는 교정하는 것이 필요하다. 또한

전통적으로 대장에서 암모니아 생성을 줄이는 방법에 치료의 초점이 맞추어져 있었으므로 항생제 투여

(neomycin, metronidazole, rifaximin), 비흡수성 이당류 투여(lactulose,lactitol)와 단백질 섭취제한이 가장 중

요한 치료의 근간이 되고 있으나 이에 대한 재평가가 이루어지고 있다.34 또한 신경전달 관련약제의 투

여와 간이식도 치료에 이용된다.

1. 유발인자 확인 및 제거 또는 교정

간경변증 환자는 간성뇌증이 발생하지 않았더라도 잠재적 위험군이므로 간성뇌증 발생위험도를 평

가하여야 한다. 간성뇌증 환자에서는 위장관 출혈, 감염, 신기능장애, 저칼륨혈증과 저나트륨혈증 등의

전해질 불균형, 향정신성 약제의 사용, 변비, 단백질 섭취과다, 급성 간기능 악화 등 유발요인이 있으므

로 이의 신속한 확인과 교정이 요구된다. 위장관 출혈, 단백섭취과다 등은 암모니아 생성을 증가시켜

성상세포와 신경세포의 기능이상을 초래하며 저산소증, hypovolemia, 항우울제, 진정제, 저나트륨혈증


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등은 직접적인 신경세포 저해를 초래하며 진행된 간경변증환자에서는 간청소율이 떨어져 표준용량의

약물을 투여하여도 과다용량으로 축적될 수 있다. 저칼륨 알칼리혈증(hypokalemic alkalosis)은 신장의 암

모니아함성을 자극하며 간신부전과 같은 신기능이상은 암모니아배설을 감소시킨다. 자발성 세균성 복

막염이나 그 밖의 염증과 같은 전신염증상황에서는 암모니아 전구물질이 증가하고 싸이토카인이나 내

독소(endotoxin)로 인해 신경세포기능이 저해 받는다. 이외에 간세포암종이나 문맥 내 혈전 등으로 인한

문맥전신혈액단락 상태에서는 암모니아가 해독과정을 충분히 거치지 않으며 중추신경계에 독성물질로

직접 작용하게 된다. 여러 가지 인자가 같이 간성뇌증을 초래하기도 하고 유발인자가 있음에도 불구하

고 명확히 입증하기 어려울 수도 있으므로 가장 가능성이 높은 인자에 대해 조치를 취하도록 한다. 의

식저하가 심한 비대상 간경변 환자는 잠재성 감염이 흔히 동반되므로 감염이 의심되면 명백히 입증되

지 않더라도 혈액이나 기타 체액의 배양을 포함한 검사를 시행하며 항생제를 투여할 수 있다.

유발인자가 전혀 없는 경우에는 비정상적인 측부순환에 의한 자발성 뇌증의 가능성도 고려해 보아야

하며 유발요인이 없는 간성뇌증, 간기능 불량자(Child-Pugh B 또는 C 등급), 잦은 재발을 보이는 간성뇌

증 환자는 고위험 환자로 예방을 통한 환자관리에 유의해야 한다. 이뇨제 과다사용으로 인한 탈수로 인

해 간성뇌증의 위험을 증가시키기보다는 약간의 부종이 오히려 낫다는 점을 고려할 때 복수조절을 위

해 장기간의 고용량 이뇨제를 투여하기보다는 간헐적인 복수천자가 도움이 될 수 있다. 정맥류 출혈의

위험이 크면 예방조치를 취하는 것이 좋으며 TIPS나 외과적 단락술은 간성뇌증의 발생가능성이 상대적

으로 높으므로 간성뇌증의 예방측면에서는 약물이나 내시경적 치료로 정맥류 출혈을 예방하도록 권장

된다.

TIPS 시행 후 간성뇌증은 20~77%에서 발생하지만 잔여 간기능에 따라 발생빈도가 다르다.35 복수의

조절을 위해서 TIPS를 시행하는 경우에도 빌리루빈이 5 mg/dL를 초과하는 Child Pugh 등급 C, 2등급 이

상의 뇌증이 있는 환자는 제외하여야 하며 과거력에서 2등급 이상의 뇌증이 있는 환자도 상대적 금기

증이다. TIPS 후 간성뇌증 발생의 예측인자는36 1) 60세 이상, 2) 낮은 평균 동맥압, 3) 높은 MELD 점수,

4) TIPS 인공관의 직경이 넓어 낮은 문맥 전신 압력차를 보인 경우를 들 수 있다.

2. 암모니아 형성 및 체내 유입차단

1) 단백질 섭취제한

간성뇌증 환자에서 초기에 단백섭취를 엄격하게 제한하는 것이 타당한지에 대해서는 논란이 되고 있

지만37 과도한 단백질이 장내로 유입되면 장내세균에 의해 대사되어 암모니아 형성이 증가할 것이라는

근거를 바탕으로 임상에서 적극적으로 행해지는 지지요법이다. 질소 균형을 양성으로 유지하여야 간재

생에 의해 간기능이 호전되고 근육량의 증가로 인한 암모니아 대사율이 향상되므로 초기 급성단계에서

는 하루 0.5 g/kg 미만으로 단백질을 제한하더라도 장기간의 단백질 섭취제한은 영양불량을 초래하고

예후를 악화시키므로 임상반응이 호전되면 가능한 빨리 단백질 섭취를 1-1.5 g/kg까지 늘리도록 한다.


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식물성 단백질은 열량 대 질소비가 더 높고 식이섬유를 포함하고 있어 대장 산성화를 유도할 수 있

다는 장점이 있으므로 동물성 단백질 섭취가 어려운 경우에는 유제품 또는 식물성 단백질을 투여할 수

있다.

방향족 아미노산과 분지사슬 아미노산의 불균형이 생기면 가성 신경전달물질(false neurotransmitter)의

전구물질인 방향족 아미노산에 의해 간성뇌증이 유발되므로 분지사슬 아미노산을 투여하여 간성뇌증을

막고자 하는 연구가 있었으나 효과가 없음이 밝혀지면서 간성뇌증의 예방 및 치료목적으로 분지사슬

아미노산을 투여하는 것은 추천되지 않는다. 하지만 분지사슬 아미노산은 간성뇌증을 유발하지 않으면

서 질소균형을 양성으로 유지할 수 있으므로 영양상태를 개선할 목적으로 투여할 수 있으며 단백질 섭

취를 견디지 못하는 환자에서 경구용 분지사슬 아미노산제제를 하루 15 g 정도 투여하면 된다.

2) 비흡수성 이당류(Non-absorbable disaccharides)

삼투성 하제인 락툴로스(lactulose, β-galactosidofructose)는 소장에서 장내 이당류 분해효소에 의해 분

해되지 않고 대장에 도달한 후 장내세균에 의해 초산(acetic acid)과 젖산(lactic acid)으로 분해되어 대장

을 산성화시키므로 요소분해효소인 유레아제(urease)를 생산하는 세균의 서식이 어려워져 암모니아 형

성이 감소되고 암모니아 체내흡수도 적게 된다.39 급성 뇌증에서는 락툴로스 30~50 mL를 설사가 나타날

때까지 1~2시간마다 복용시키고 의식저하가 심하면 동량을 비위관을 통해 투여하거나 물 700 mL에 락

툴로스 300 mL를 희석하여 관장요법을 한다. 이후 하루 2~3회의 묽은 변을 볼 수 있도록 용량을 조절하

는데 대개 하루 2~4번 15~45 mL씩 투여한다. 맛이 너무 달고 복용 후 가스로 인한 복부팽만과 복통이

가장 흔한 부작용이며 장폐쇄나 장마비가 있으면 락툴로스를 경구투여하면 안되고 관장을 하면 경구복

용보다 복부팽만이 덜 하므로 심한 복수, 자발성 세균성 복막염 등에서는 관장이 선호된다. 단맛이 덜

하고 가스팽만이 덜 한 락티톨(lactitol, β-galactosidosorbitol)은 하루에 30~45 g 정도 투여하면 락툴로스와

거의 유사한 효과를 나타낸다. 많은 환자에서 투여되고 대부분의 임상의가 이의 효과에 동의함에도 불

구하고 메타분석을 통해 확인한 결과 비흡수성 이당류의 투여는 위약에 비해 별다른 효과가 없으며 항

생제투여보다 열등하다고 분석되었다.40 그러나 간성뇌증 치료효과를 판정하기에는 변수로 작용할 다양

한 인자가 산재해 있으며 이를 대체할 만한 약제가 없어 여전히 치료제로 추천된다.

3) 경구용 항생제

요소분해효소를 생산하는 장내세균을 줄여 장내 암모니아 형성을 감소시킬 목적으로 네오마이신, 메

트로니다졸, 리팍시민(rifaximin) 등이 사용되고 있다. 1~2주일 동안 네오마이신 0.5~1.0 g을 6시간마다

투여하거나 메트로니다졸 250 mg을 하루 3번 경구투여하면 대장 내 세균을 억제하여 효과를 나타내나

장기간 투여 시 네오마이신은 청력저하나 신부전을 유발하고 메트로니다졸은 신경독성이 나타날 수 있

다. 경구용 항생제투여는 메타분석에서 효과를 인정받았으나 장기간 사용으로 인한 문제점이 있어 비

흡수성 이당류 투여에 잘 반응하지 않는 급성 뇌증 환자에서 단기간 사용하는 것을 권장한다. 만성 뇌

증에 경구항생제 투여가 필요한 경우에는 네오마이신을 하루 1~2 g 투여할 수 있으나 정기적 신기능 평


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가와 매년 청력검사가 필요하고 가급적 6개월 이상 동일약물을 투여하지 않아야 하며 메트로니다졸은

장기투여가 권장되지 않는다. 리팍시민은 rifamycin의 비흡수성 유도체로서 위장관 흡수가 적어 부작용

이 적고 독성이 없으며 간성뇌증에 효과가 있어 락툴로스 투여 환자군에 비해 입원기간을 줄일 수 있었

다.41 하루 1,200 mg의 투여가 저용량 투여에 비해 효과적이기는 하지만 효과의 차이가 크지 않아42 현재

미국에서는 저용량 투여효과에 대해 대규모 전향적 연구가 진행 중이다.

4) 기타 치료법

요소회로를 활성화시켜 간에서 신경독성물질을 처리하는 방법으로 L-ornithine-L-aspartate(LOLA)와 아

연의 투여를 들 수 있다. 암모니아를 요소와 글루타민으로 대사하는데 기질로 작용하는 LOLA는 간성

뇌증의 치료에 이용되며43 경구로는 하루 3번, 9 g씩 2주간 투여하며 정주로는 하루 20 g을 5% 글루코

스용액 250 mL에 섞어 4시간 동안 정주하며 1주일간 투약한다.

간성뇌증에서 아연보충에 대해 결론이 나지 않았으나 혈청아연을 측정하여 아연결핍이 확인된 환자

에서는 경구아연제제를 투여해 볼 수 있으며 zinc sulfate로 하루 600 mg, 혹은 zinc acetate로 220 mg을

하루 두 번씩, 3개월간 투여한다.

3. 신경전달 관련약제: γ-aminobutyric acid(GABA)-benzodiazepine 수용체 억제제

정상인의 뇌에는 존재하지 않는 내인성 benzodiazepine이 간성뇌증환자에서는 존재하며 GABA 수용

체와 결합하여 신경억제효과를 나타내어 간성뇌증이 발생한다. 따라서 GABA 수용체 길항제인 flumaze-

nil이 간성뇌증에 미치는 영향에 대한 연구가 진행되었다.44 위약군에 비해 의식이 호전된 환자는 많지

만 효과는 일시적이며 의식개선도 뚜렷하지 않아 benzodiazepine에 의해 유발되었거나 심한 간성뇌증의

일부 환자에만 투여를 고려할 뿐 간성뇌증 환자에서 일반적인 권고약물은 아니다. Flumazenil은 0.4~ 2.0

mg을 정주하고 반응에 따라 추가 용량을 반복 투여할 수 있지만 간경변증에서는 건강인의 약물반감기

인 45분에 비해 2배 이상으로 길어질 수 있어 오히려 발작을 초래할 수 있다.

4. 간이식

간성뇌증이 동반된 간경변증 환자의 1년 생존율은 50% 미만이므로 이러한 환자에서는 간이식을 고

려해야 한다.45 하지만 일반적으로 간이식대상자 선정에 이용되는 model for end-stage liver disease

(MELD) system은 다양한 이점에도 불구하고 간성혼수가 발생했던 환자의 예후를 제대로 반영하지 않

는 단점이 있다.46 이와는 달리 큰 자발성 문맥-전신단락에 연관된 재발성 간성뇌증은 비교적 간기능이

유지되어 생존율이 더 좋음에도 불구하고 우선 이식대상으로 선정되므로 향후 다양한 간성뇌증의 형태

에 따른 예후를 판정하여 간이식대상 선정의 자료를 축적하는 것이 필요하다.

심각한 임상 소견을 보인 간성뇌증도 간이식 후 호전될 수 있으므로 지속성 간성뇌증의 원인이 뇌혈


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관 질환 등 기질적 원인에 의한 것인지를 감별하는 것이 필요하다. 일부 지속형 간성뇌증 환자에서는

소혈관질환이나 중등도의 뇌위축이 관찰되나 이것이 진행성 치매를 의미하지 않으며 간이식 후 모두

호전되기도 한다. 간이식후에 신경학적 합병증을 초래하는 경우도 있으며 이를 예측하는 수술 전 인자

는47 1) 원인이 술이나 대사질환인 경우, 2) MELD >15, 3) 기계호흡, 4) 응급이식 등이다.

5. 향후 연구 과제

간성뇌증의 향후 연구는 1) 혈장암모니아를 떨어뜨리는 약제의 개발, 2) 뇌부종을 줄이는 방법, 3)

MARS(molecular adsorbents recirculating system)와 같은 간유지 치료(liver-support devices)로 집중될 것

이다.

소장에서 글루타미나제를 저해하여 암모니아 생성을 감소시키려는 연구가 있으나 글루타민이 소장

의 중요한 에너지원이므로 심각한 부작용이 발생할 수 있다.48 LOLA와 유사한 작용을 하는 L-ornithine

phenylacetate가 개발되었으며 글루타민 합성과 혈장 암모니아 감소작용을 한다.49 저나트륨혈증은 진행

된 간경변증에서 뇌부종을 초래하며 혈장 삼투압을 조절하면 뇌부종을 호전시킬 수 있으므로 새로운

수분배출제의 출시를 기대하고 있으며 probiotics 투여는 장내세균총을 변화시키고 장내세균전이

(bacterial translocation)를 감소시키며 염증매개물질의 출현을 감소시켜 간성뇌증의 예방 또는 치료에 이

용할 수 있다.50

요 약

간성뇌증은 급만성 간질환의 흔하면서도 심각한 합병증이다. 간성뇌증의 병인은 확실히 밝혀지지 않

았지만 암모니아를 포함한 각종 신경독소와 신경전달체계의 변화에 의해 간성뇌증이 발생하며 성상세

포의 형태적, 기능적 변화가 특징이다. 다양한 유발인자를 조기에 파악하여 교정하는 것이 간성뇌증의

치료에 있어 가장 중요하며 비흡수성 이당류, 경구용 항생제, 신경전달 관련 약제 등을 적절히 사용하

여야 한다. 인공간 투석 등 간유지 치료와 간이식 등 적극적인 치료로 향후 치료성적의 획기적 향상을

기대한다.

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