肝性脑病 hepatic encephalopathy

肝性脑病肝性脑病Hepatic encephalopathyHepatic encephalopathy

浙江大学医学院附属第一医院厉有名

DefinitionDefinition （定义）（定义）

Hepatic encephalopathy (HE) is a syndrome observed

in some patients with severe liver disease that is marked

by personality changes, intellectual impairment, and a

depressed level of consciousness.

肝性脑病是由严重肝病引起的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的神经精神综合征，主要临床表现为行为失常、意识障碍和昏迷。

Definition(Definition( 定义定义 ))

轻微肝性脑病（ Minimal hepatic encephalopathy ，MHE)患有肝脏疾病和 / 或门 - 体分流病人出现的一种可检测的

认知功能障碍

可通过神经 - 心理和神经生理检查发现

但无法通过详细的病史询问（包括患者家属）和周密的神经学检查确诊

同时需排除其他可以引起认知障碍的疾病

第第 11 11 届世界胃肠病大会推荐的肝性脑病分类（维也纳，届世界胃肠病大会推荐的肝性脑病分类（维也纳， 19981998））

流行病学流行病学 1 ，失代偿肝硬化患者常发生 HE ，发生率至少为 30 ％ ; 而且随着肝功能损害的

加重其发生率增加，并提示预后不。

2 ，我国住院肝硬化患者中， MHE 的发生率约为 39.9% 。随着肝功能损害的加重其发生率增加，且与病因无明显相关性。

3 ，肝硬化伴发 HE

国外发生率 30-45% ，进展期更高

我国 10%-50%

4 ， TIPS 术后 HE

国外发生率 25-45%

我国 1.47%

EtiologyEtiology （病因学）（病因学）

Hepatic cirrhosis （肝硬化）

Severe hepatitis （重症肝炎）

Primary hepatic carcinoma （原发性肝癌）

Severe biliary duct infection （严重胆道感染）

Acute fatty liver of pregnancy （妊娠期急性脂肪肝）

门 - 腔静脉分流术后

病因学病因学

Induced FactorsInduced Factors （诱导因素）（诱导因素）

Nitrogenous Encephalopathy Non-Nitrogenous EncephalopathyUremia( 尿毒症 )/Azotemia( 氮质血症 )

Sedatives, benzodiazepines （镇静剂，苯二氮卓类）

Gastrointestinal bleeding （消化道出血）

Barbiturates ( 巴比妥类药物 )

Dehydration ( 脱水 ) Hypoxia, hypoglycemia ( 低血糖 )

Metabolic alkalosis ( 代谢性碱中毒 ) Hypothyroidism ( 甲减 )

Hypokalemia ( 低钾血症 ) Anemia （贫血）Constipation ( 便秘 )

Excessive dietary protein （饮食蛋白过量）Infection （感染）

Tab 1.Clinical Factors that may precipitate hepatic encephalopathy

PathogenesisPathogenesis （发病机制）（发病机制）

Ammonia neurotoxicity hypothesis 氨中毒学说 False neurotransmitter hypothesis 假神经递质学说 GABA-aminobutyric acid hypothesis GABA/BZ 复合体学说 Amino acid imbalance hypothesis 氨基酸失衡学说 Benzodiazepine hypothesis （苯二氮卓类假说）

Ammonia neurotoxicity hypothesisAmmonia neurotoxicity hypothesis （（氨中毒学说））

The GI tract （胃肠道） : 90% (about 4g/d)

Kidney （肾脏） : 谷氨酰胺酶和 H+的作用

Muscle （肌肉） : 磷酸腺苷脱胺过程

Sources of ammonia （氨来源）

Ammonia neurotoxicity hypothesisAmmonia neurotoxicity hypothesis（（氨中毒学说））

结肠内 pH>6 ， NH3大量弥散入血 ;

结肠内 pH<6 ， NH3从血液转入肠腔随粪排泄

Sources of ammonia

有毒性，可以通过血脑屏障

相对无毒性 , 不能通过血脑屏障

pH>6

pH<6NH3 + H+ NH4

+


Clearance of ammonia （氨清除） :

NH3

鸟氨酸循环尿素（肝）

谷氨酸谷氨酰胺

NH4+

NH3

NH3

ATPα-酮戊二酸

ATP

血浆氨的去路血浆氨的去路

（肝、脑、肾）

（肾、肠）

（肺）


Clearance of ammonia: the urea cycle （尿素循环）

( 鸟氨酸 )

( 胍氨酸 )

( 尿素 )

( 精氨酸 )

( 天冬氨酸 )（精氨酸代琥珀酸）

( 氨甲酰磷酸 )


Mechanisms of ammonia neurotoxicity （机制）

Produce Clearance

正常人的血氨生成与清除保持动态的平衡；正常人空腹静脉血氨 40~70μg/dl ，门静脉

200~300μg/dl 。


Mechanisms of ammonia neurotoxicity （机制）

Produce

Clearance

血氨生成过多：外源性和内生性血氨清除过少


Mechanisms of ammonia neurotoxicity （机制） Neurotoxic effects of ammonia:

Alter the transit of amino acids, water, and electrolytes across the neuronal membrane.

Inhibit the generation of both excitatory and inhibitory postsynaptic potentials.

氨对脑组织的毒性作用 :抑制丙酮酸脱氢酶→乙酰辅酶 A 减少→ 影响三羧酸循环；氨的清除需要消耗 α-酮戊二酸、 ATP等物质→影响能量代谢；直接作用于神经膜→ 突触后抑制。


Factors influence ammonia neurotoxicity （影响氨毒性的因素）

Excessive dietary protein （饮食中蛋白过量） Hypoxia & Dehydration （缺氧或脱水） GI hemorrhage （消化道出血） Constipation （便秘） Infection （感染） Hypoglycemia （低血糖） ……

False neurotransmitter hypothesisFalse neurotransmitter hypothesis（（假神经递质学说））

兴奋性神经递质抑制性神经递质去甲肾上腺素鱆胺乙酰胆碱苯乙醇胺门冬氨酸多巴胺

γ- 氨基丁酸 ……

谷氨酸

表 2. 两大类神经递质

False neurotransmitter hypothesisFalse neurotransmitter hypothesis（（假神经递质学说）

酪氨酸

苯丙氨酸

酪胺

苯乙胺苯乙醇胺

鱆胺

BBB肠道肝脏脑

假神经递质

抑制性神经递质的生成过程示意图

Gamma-aminobutyric acid hypothesisGamma-aminobutyric acid hypothesis GABA/BZ 复合体学说

GABA is a neuroinhibitory substance produced in the GI tract. GABA 是一种胃肠道分泌的抑制性神经递质

GABA→ 体循环→ 血脑屏障→ 脑脊液 →突触后 GABA 受体→ 神经抑制作用 .

Amino acid imbalance hypothesisAmino acid imbalance hypothesis（（氨基酸失衡学说））

芳香族氨基酸如色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸增多；

支链氨基酸如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸减少；

肝脏对胰岛素的灭活作用降低，促进支链氨基酸进入肌肉组织的作用，而致血浆含量降低。

PathogenesisPathogenesis: summary: summary

Mechanism HypothesisAmmonia neurotoxicity hypothesis

Ammonia and mercaptans produced by the action of intestinal bacteria on urea and protein are elevated in blood and brain as a result of defective hepatic clearance and lead to impaired neural function through cytotoxicity, cell swelling, and depletion of glutamate

False neurotransmitter hypothesis

Increases in the ratio of plasma aromatic amino acids to branched-chain amino acids increase brain levels of aromatic amino acid precursors of false neurotransmitters

GABA-aminobutyric acid hypothesis

Defective hepatic clearance of GABA produced by intestinal bacteria, increased neuronal GABA synthesis, and increased production of benzodiazepine receptor agonists leads to neuronal inhibition through stimulation of the GABA receptor complex in postsynaptic membranes

Tab 3. Pathogenesis of hepatic encephalopathy

PathologyPathology （病理）（病理）急性肝性脑病：脑组织常无特异性改变；

慢性肝性脑病：可出现大脑和小脑及皮质下组织的原浆性星形细胞肥大和增多。

http://jpkc.bjmu.cn/jpkc-sb/jiepou/ANATOMY/NervousS/CNS/telencephalonText.htm

临床表现临床表现

临床表现因原有肝病的性质、肝细胞损伤的轻重缓急以及诱因的不同，差异很大。


意识障碍：神志恍惚，情绪低沉；讲话缓慢，口齿不清；定向力和理解力减退；木僵、嗜睡；昏迷。


运动异常：扑翼样震颤 (asterixis)

步履不稳共济失调


肝功能严重受损的表现：

黄疸、出血倾向、肝臭等。


根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变分四期：

前驱期昏迷前期昏睡期昏迷期

分期主要神经精神表现神经系体征脑电图

前驱期轻度性格改变、举止反常

多无扑翼震颤无明显异常，波的频率可减少

昏迷前期精神错乱、意识模糊

常出现扑翼震颤、腱反射亢进、肌张力增高、锥体束征（一）

常出现异常的慢波（ θ波）

昏睡期昏睡可引出扑翼需震颤明显异常的 θ波和三相慢波

昏迷期昏睡、昏迷

深昏迷时不能引出扑翼震颤、反射消失

出现 δ波

表 4-1.慢性肝性脑病的分期

Clinical Grading

Grade Consciousness Intellectual function

Behavior/

personality

Neuromuscular signs

0 Normal Normal Normal Normal

I Lack of awareness/

Sleep disorder

Shortened

attention span

Euphoria,

anxiety

Impaired handwriting, tremor

II Drowsiness Disorientation

for time or place

Inappropriate behavior

Asterixis, ataxia, hyporeflexia

III Somnolence Gross disorientation

Massive personality

change

Hyperreflexia, rigidity, Babinski sign

IV Coma No response

Table 4-2. Grading of hepatic encephalopathy

Clinical Grading

实验室检查实验室检查

血氨水平上升

血液氨基酸组分分析

特殊检查特殊检查

脑电图

诱发电位

心理测验

脑电图脑电图

High-amplitude low-frequency waves （高幅低频波）

Triphasic waves (三相波 )

α wave (8-13 times/s)

θ wave (4-7 times/s).

δ wave (1-5 times/s).

EEG of a 69 yrs old patient with hepatic encephalopathy, showing triphasic waves （三相波） .

Evoked Potential Evoked Potential

视觉诱发电位 (VEP)

听觉诱发电位 (AFP)

体感诱发电位 (SEP)

Facility Psychometric testsFacility Psychometric tests（心理测验）（心理测验）

Number-connection test

（数字连接测验）

Writing, drawing, et al.

（写作、绘画等）

诊断诊断

病史 : 急 / 慢性肝病

诱发因素 : 感染 , 出血

症状与体征 :

精神症状 , 扑翼样震颤 , 其他并发症

实验室检查 : 肝功能 , 血氨水平

异常脑电图

鉴别诊断鉴别诊断Other causes of mental disorder & coma:

Intracranial lesions ：各种颅内占位；Infections: 脑炎、脑膜炎、脑脓肿等；Metabolic encephalopathy: 低血糖、电解质紊乱等； Toxic encephalopathy due to alcohol: 急性酒精中毒 , 戒断综合症 ,

Wernicke 脑病等；Toxic encephalopathy due to drugs: 镇静催眠药等 ;

……

肝性脑病的诊断及评估流程肝性脑病的诊断及评估流程

治疗原则治疗原则纠正促发因素

控制血氨

对症治疗

其他

Treatment(1)Treatment(1)

Assess vital signs （评估重要生命体征）

Evaluate for GI bleeding （评估胃肠道出血）

Eliminate sedatives or similar drugs （停止镇静剂及类似物）

Screening for hypoxia, hypoglycemia, anemia, hypokalemia, other

metabolic/endocrine factors

（寻找缺氧、低血糖、贫血及其他代谢 / 内分泌因素）

去除诱因


减少吸收 Low-protein diets ( 低蛋白饮食 )

Cathartics or enemas ( 导泄 / 灌肠 )

Lactulose (乳果糖 )

Oral nonabsorbable antibiotics (抗生素 )

降低血氨


增加血氨清除Ammonia-lowering drugs ：谷氨酸钾、谷氨酸钠、精氨酸、鸟氨酸、门冬氨酸、乙酰谷氨酰胺

Compound Amino Acid ：以支链氨基酸为主 GABA/BZ receptor antagonist: 氟马西尼

Ammonia-lowering therapy

最新药物治疗1 ，拉克替醇可改善肝硬化患者的 HE ，提高患者的生活

质量，疗效与乳果糖相当。推荐的初始剂量为 0.6 g/kg，分 3次于就餐时服用。以每日排软便２次为标准来增减本品的服用剂量

2 ，利福昔明 -ɑ晶型被美国 FDA批准用于治疗 HE/MHE ，还可有效维持 HE 的长期缓解并可预防复发。提高肝硬化患者智力测验结果，改善 MHE 。我国批准剂量为 400mg/次，每 8小时 1次


维持水、电解质、酸碱平衡保护脑细胞防止脑水肿保持呼吸道畅通

对症治疗


糖皮质激素腹膜透析血液透析人工肝肝移植和干细胞移植

其他方法


高压氧益生菌中医药……

其他方法

药物治疗药物治疗 MHE-MHE- 国外国外 metameta 分分析析

Dhiman RK, Indian J Gastroenterol 2009, 28:5–16

治疗总结治疗总结

肠道 : 减少毒素的生成和吸收

肝脏 : 改善肝功能和增加毒素清除 .

血脑屏障 : 预防毒素渗透入血脑屏障 .

大脑 : 纠正异常神经元活性

预后预后依赖于肝脏损害程度及疾病的诱发因素

爆发性肝炎的患者预后最差 : ~ 80% 死亡率

问题与展望问题与展望

1 ，系统评价现有的 MHE 和 HE 诊断方法，明确其在不同病因、不同文化背景和教育程度、不同阶段肝性脑病患者中的适用性，从而建立在我国广大地区具有普适性的 MHE 、 HE 诊断、预测方法。

2 ，在我国积极验证 SONIC 分级标准和中枢神经系统功能检测（ Central Nervous System Vital Signs. CNSVS）的临床意义和实用价值。

3 ，通过长期随访研究，明确 MHE 的常见诱因和发展过程，发现更确切的预测因素，确定治疗适应证和最佳时机。

4 ，在我国积极验证国际上提出的新型血液生化指标和影像学技术对于诊断MHE 的价值。

5 ，应积极探寻 HE 发生发展的新机制，并为今后探索新的治疗新靶标提高基础。

6 ，应通过更多设计良好的临床试验，以准确评价治疗HE/MHE 药物的有效性。临床试验设计应参考 ISHEN的推荐原则。

思考题肝性脑病的最新发病机制？

肝性脑病的治疗进展？

The End!

肝性脑病 hepatic encephalopathy

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