in der klinik für anästhesiologie, intensiv-, palliativ
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Aus der Abteilung für Schmerzmedizin (Ltd. Arzt: Prof. Dr. med. C. Maier)
in der Klinik für Anästhesiologie, Intensiv-, Palliativ- und Schmerzmedizin
des Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikums Bergmannsheil
der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. P. Zahn
Conditioned Pain Modulation bei Patienten mit Komplexem Regionalen
Schmerzsyndrom im Vergleich zu Gesunden und Patienten mit unilateralen
Nervenschmerzen der oberen Extremität
Publikationsbasierte Inaugural-Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von Nina Claudia Kumowski
Aus Braunschweig 2017
Dekan: Prof. Dr. med. Albrecht Bufe
Referent: Prof. Dr. med. Christoph Maier
Korreferent: Prof. Dr. med. Uwe Schirmer
Tag der mündlichen Prüfung: 23.01.2018
Abstrakt
Kumowski
Nina
Conditioned Pain Modulation bei Patienten mit Komplexem Regionalen Schmerzsyndrom im Vergleich zu Gesunden und Patienten mit unilateralen Nervenschmerzen der oberen Extremität
Hintergrund: Patienten mit einem komplexen regionalen Schmerzsyndrom (CRPS) leiden
an Schmerzen, die durch das initiale Trauma nicht mehr erklärbar sind und distal
generalisieren. Einen möglichen zugrundeliegenden pathologischen Mechanismus stellt die
Störung des endogenen schmerzhemmenden Systems dar.
Methode: Mit der Methode der Conditioned Pain Modulation (CPM) untersucht diese Studie
die Fähigkeiten des endogenen schmerzhemmenden Systems und vergleicht sie zwischen
24 Patienten mit CRPS (< 1 Jahr Erkrankungsdauer), 17 Patienten mit Neuralgien und 23
in Alter und Geschlecht vergleichbaren gesunden Probanden. CPM wurde mittels eines
Hitzeschmerzes als Teststimulus (TS) und eines Kälteschmerzes als konditionierendem
Stimulus (CS) untersucht. Der frühe CPM-Effekt ist als Differenz zwischen der
Schmerzintensität des TS während und vor der Konditionierung definiert, der späte CPM-
Effekt als Differenz zwischen der Schmerzintensität jeweils fünf Minuten nach und vor der
Konditionierung.
Ergebnisse: Die Schmerzintensität des Hitzeschmerzes (TS) nahm während der
Konditionierung mit kaltem Wasser (CS) ab, resultierend in einen signifikanten frühen CPM
Effekt in allen Gruppen (Gesunde: -12,5 ± 12, NRS 0-100; CRPS: -14,7 ± 15,7; Neuralgie:
-7,9 ± 9,8; p < 0,01). Im Vergleich zu den gesunden Probanden verlief die Abnahme des
Hitzeschmerzes bei Patienten mit CRPS signifikant steiler (Gesunde: -2 ± 5,5 auf NRS 0-
100/10 s; CRPS: -6 ±9, p < 0,05). Einen signifikanten späten CPM Effekt zeigten nur
Patienten mit CRPS (-6 ± 9, p < 0,05). Nur bei Patienten mit CRPS war eine erniedrigte
Kälteschmerzschwelle mit einem erhöhten frühen CPM Effekt korreliert (r = -0,456, p <
0,05). Andere klinische Parameter und QST-Werte korrelierten nicht mit dem CPM Effekt.
Diskussion: Eine Störung des endogenen schmerzhemmenden Systems erklärt nicht das
Schmerzausmaß in der frühen Phase des CRPS oder der Neuralgie. Als möglichen
Mechanismus hinter dem unerwartet hohen CPM-Effekt der Patienten mit CRPS vermuten
wir eine Aktivierung der intakten absteigenden Bahnen als Folge einer zentralen
Sensitivierung, da die Kälteschmerzschwelle mit dem CPM Effekt korreliert.
Für Philip
1
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ........................................................................................................ 5
1.1 Das komplexe regionale Schmerzsyndrom (CRPS) ................................. 5
1.2 Das endogene schmerzhemmende System............................................. 6
1.3 Die Conditioned Pain Modulation (CPM) .................................................. 7
1.4 Die Quantitativ Sensorische Testung (QST) ............................................ 9
2 Zielsetzung .................................................................................................... 10
3 Ergebnisse .................................................................................................... 11
3.1 Patientenkollektiv ................................................................................... 11
3.2 Conditioned Pain Modulation (CPM) ...................................................... 11
3.3 Quantitativ Sensorische Testung (QST) ................................................. 13
3.4 Korrelationen zwischen CPM und sensorischem Profil sowie klinischen
Parametern ....................................................................................................... 15
4 Diskussion ..................................................................................................... 16
5 Literaturverzeichnis ....................................................................................... 23
2
Verzeichnis der Abkürzungen
ACC Anteriorer cingulärer Cortex
CDT cold detection threshold, Kältedetektionsschwelle
CPM Conditioned Pain Modulation
CPT cold pain threshold, Kälteschmerzschwelle
CRPS Komplexes Regionales Schmerzssyndrom
DMA dynamic mechanical allodynia, Dynamisch mechnische Allodynie
HADS Hospitality Anxiety and Depression Score
HPT heat pain threshold, Hitzeschmerzschwelle
MDT mechanical detection threshold, Mechanische Detektionsschwelle
MPS mechanical pain sensitivity, Mechanische Schmerzsensitivität
MPT mechanical pain threshold, Mechnische Schmerzschwelle
MW Mittelwert
n Anzahl
NRS Numerische Rating Skala
ns Nicht signifikant
PHS paradoxical heat sensations, Paradoxe Hitzeempfindung
PPT pressure pain threshold, Druckschmerzschwelle
QST Quantitativ Sensorische Testung
SD Standardabweichung
SNRI Selektive Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer
TCA Trizyklische Antidepressiva
TSL thermo sensory limen, Thermische Unterschiedsschwelle
VDT vibration detection threshold, Vibrationsdetektionsschwelle
WDT warm detection threshold, Wärmedetektionsschwelle
WUR wind-up ratio, zeitliche Summation von Schmerz
3
Verzeichnis der Abbildungen
Abbildung 1 Testparadigma der Conditioned Pain Modulation und Berechnung des
CPM Effekts. ................................................................................................... 8
Abbildung 2 Der frühe CPM Effekt ...................................................................... 12
Abbildung 3 Abnahme der Schmerzintensität des Testreizes über die Zeit während
der Konditionierung. ...................................................................................... 13
Abbildung 4 Korrelation zwischen dem frühen CPM Effekt und der
Kälteschmerzschwelle bei Patienten mit CRPS, Neuralgie und gesunden
Probanden ..................................................................................................... 15
4
Verzeichnis der Tabellen
Tabelle 1 Klinische Parameter der beiden Patientenkollektive ............................ 11
Tabelle 2 Parameter der Conditioned Pain Modulation (CPM) ............................ 12
Tabelle 3 Z-Werte der QST. ................................................................................. 14
5
1 Einleitung 1.1 Das komplexe regionale Schmerzsyndrom (CRPS) Bereits 1864 wurde das komplexe regionale Schmerzsyndrom (CRPS) von Silas
Weir Mitchell bei Soldaten im amerikanischen Bürgerkrieg erstmalig detailliert
beschrieben. Er berichtete unter anderem von brennenden Schmerzen, autonomen
Störungen und einer Versteifung der betroffenen Extremität (Mitchell et al., 1864).
Das CRPS ist eine Erkrankung, die für die Patienten bis heute eine massive
Beeinträchtigung bedeutet und trotz intensiver Forschung auf diesem Gebiet noch
immer eine therapeutische Herausforderung darstellt.
Das CRPS entwickelt sich in den meisten Fällen nach einem Trauma oder einer
Operation, kann aber auch durch Bagatellverletzungen hervorgerufen werden
(Veldman et al., 1993). Charakteristisch sind Schmerzen, die durch das initiale
Trauma nicht mehr erklärbar sind. Außerdem treten Schmerzen in einem Bereich
auf, der weder einem peripheren Nerven noch einem Dermatom zuzuordnen ist und
distal generalisiert. Des Weiteren zeigen sich neben einer veränderten Sensorik,
Hauttemperatur und trophischen Störungen auch verändertes Schwitzen, Ödeme,
Paresen, Tremor sowie Dystonien (Harden et al., 2007). Die Diagnose wird mittels
der Budapestkriterien gestellt, die diese Charakteristika berücksichtigen (Harden et
al., 2010). Ergänzend können auch bildgebende Verfahren, z.B. die Drei-Phasen-
Skelettszintigraphie, zur Diagnosestellung hinzugezogen werden (Wuppenhorst et
al., 2010). Das Krankheitsbild kann sich klinisch sehr unterschiedlich darstellen.
Hinzu kommt, dass sich die Symptome im Verlauf der Erkrankung deutlich
verändern können. Es wird sowohl ein dreiphasiger Verlauf mit einer akuten Phase,
einer dystrophen Phase und einer atrophen Phase diskutiert (Bonica 1990), als
auch ein zweiphasiger Verlauf, der in warmes und kaltes CRPS unterteilt wird
(Birklein and Schlereth 2015; Bruehl et al., 2016). Gemein haben diese
Einteilungen, dass in der frühen Phase des CRPS ein inflammatorischer Phänotyp
vorherrscht, charakterisiert durch Überwärmung, Ödeme, vermehrtes Schwitzen
und eine gesteigerte Durchblutung, während in einer späteren Phase sich die Hand
eher kalt und atrophiert darstellt und zentrale Veränderungen überwiegen (Birklein
and Schlereth 2015; Bruehl et al., 2016). Es liegt nahe, dass unterschiedliche
pathologische Mechanismen diese Veränderungen bedingen und es deshalb
sinnvoll ist, die Dauer der Erkrankung bei der Auswahl des Patientenkollektivs zu
berücksichtigen.
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1.2 Das endogene schmerzhemmende System Bis heute ist die Pathophysiologie des CRPS Gegenstand aktueller Forschung.
Entgegen früherer Annahmen scheint CRPS das Resultat von verschiedenen
pathophysiologischen Mechanismen zu sein, darunter Inflammation, Störungen des
autonomen Nervensystems und Veränderungen des zentralen Nervensystems
(Bruehl 2015). Bemerkenswerterweise zeigten neurophysiologische Studien eine
motorische und somatosensorische Disinhibition sowohl des zugehörigen
kontralateralen als auch des ipsilateralen Kortex bei Patienten mit CRPS, während
Patienten mit Neuralgien der oberen Extremität nur eine Disinhibition des
kontralateralen Kortex zeigten (Lenz et al., 2011; Schwenkreis et al., 2003). Eine
mögliche zugrundeliegende Pathologie des CRPS stellt somit die Störung der
Reizverarbeitung und -modulation dar. Zu den reizmodulierenden Systemen gehört,
neben den zentralen Verarbeitungsmechanismen, das endogene
schmerzmodulierende System. Es besteht aus absteigenden Bahnen, die sowohl
einen schmerzhemmenden als auch einen schmerzverstärkenden Einfluss auf
periphere Reize nehmen können (Le Bars et al., 1979a; b; Millan 2002).
Insbesondere das endogene schmerzhemmende System wurde seit den 1960er
Jahren intensiver untersucht. Das Phänomen, dass ein Schmerzreiz einen anderen
Schmerz lindern kann, wurde erstmals von Melzack und Walls mit diesem System
in Verbindung gebracht. Mit ihrer Gate-Control-Theorie postulierten sie erstmals,
dass durch den Einfluss von absteigenden Nervenbahnen auf spinaler Ebene
nozizeptive Signale aus der Peripherie moduliert bzw. gehemmt werden können
(Melzack and Wall 1965).
Die zugrundeliegenden physiologischen Mechanismen wurden tierexperimentell
zuerst von Le Bars untersucht und als „Diffuse Noxious Inhibitory Controls“
beschrieben (Le Bars et al., 1979a; b). Die Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass dem
Phänomen eine spino-bulbo-spinale Schleife zugrunde liegt. Über periphere
Afferenzen gelangt ein schmerzhafter konditionierender Reiz in das Rückenmark.
Dort wird er auf die sogenannten Wide Dynamic Range Neurone (WDR-Neurone)
verschaltet und zum Subnucleus reticularis dorsalis (SDR) der kaudalen Medulla
geleitet. Dieser vermittelt über den Funiculus dorsalis eine deszendierende
Hemmung anderer peripherer Schmerzreize im Hinterhorn des Rückenmarks, vor
allem über die Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin (Chitour et al., 1982;
Jones 1991; Le Bars and Willer 2002; Millan 2002; Pud et al., 2009).
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Die Rolle dieses Systems wurde in den vergangenen Jahren intensiv im Hinblick
auf die Entstehung und Aufrechterhaltung von chronischen Schmerzen untersucht
(Lewis et al., 2012; Pud et al., 2009; Yarnitsky 2010; 2015).
Auch beim CRPS gibt es Hinweise auf eine gestörte endogene Schmerzhemmung.
Patienten mit CRPS zeigten als Reaktion auf eine Stimulation mit repetitiven
schmerzhaften elektrischen Reizen eine verminderte Schmerzadaptation und ein
vergrößertes Areal mechanischer Hyperalgesie. Das Ergebnis wurde als Hinweis
auf eine gestörte endogene Schmerzhemmung und einer Überaktivierung der
schmerzverstärkenden Bahnen diskutiert (Seifert et al., 2009).
Bislang gibt es jedoch keine kontrollierte Studie, die das körpereigene
schmerzhemmende System beim CRPS im Vergleich zu Patienten mit unilateralen
Nervenschmerzen der oberen Extremität und Gesunden mittels der etablierten
Methode der Conditioned Pain Modulation (CPM) untersucht hat.
1.3 Die Conditioned Pain Modulation (CPM) Die Conditioned Pain Modulation bezeichnet ein psychophysikalisches Protokoll um
die Fähigkeiten des endogenen schmerzhemmenden Systems beim Menschen zu
testen (Granot et al., 2008; Yarnitsky et al., 2008). Bei der CPM wird gemessen, wie
stark die Schmerzintensität eines Testreizes (TS) durch einen an anderer Stelle
parallel applizierten konditionierenden Reiz (CS) reduziert wird. Je stärker dieser
Effekt ausgeprägt ist, desto besser ist die Funktion des endogenen
schmerzhemmenden Systems. Es gibt eine Vielzahl von CPM Paradigmen, bei
denen unterschiedliche Reize zur Testung verwendet werden (Pud et al., 2009). Bei
dieser Studie wurde ein etabliertes Protokoll verwendet, bei dem als Teststimulus
(TS) ein schmerzhafter Hitzereiz (Thermode) und als konditionierender Stimulus
(CS) ein schmerzhaft kalter Reiz (Wasserbad, 10 °C) verwendet wird (Granot et al.,
2008). Als früher CPM-Effekt wird die Differenz zwischen der Schmerzintensität des
Teststimulus während der Konditionierung und vor der Konditionierung kalkuliert.
Der späte CPM-Effekt ist die Differenz der Schmerzintensität nach und vor der
Konditionierung (Abbildung 1).
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Je nach Stärke der Hemmung und somit der Fähigkeiten des endogenen
schmerzhemmenden Systems können Patienten mittels CPM einem pro-
nozizeptiven oder einem anti-nozizeptiven Phänotyp zugeordnet werden (Yarnitsky
et al., 2014). Probanden, die eine wenig effiziente CPM zeigen, haben ein höheres
Risiko eine schmerzhafte Erkrankung zu entwickeln (Edwards et al., 2003;
Granovsky 2013; Yarnitsky et al., 2008; Yarnitsky et al., 2014). Außerdem gibt es
zahlreiche Studien, die eine Störung des körpereigenen schmerzhemmenden
Systems bei verschiedenen chronischen Schmerzerkrankungen nachweisen (Lewis
et al., 2012; Yarnitsky 2010), unter anderem für Fibromyalgie (Kosek and Hansson
1997), Reizdarmsyndrom (King et al., 2009), aber auch für Osteoarthrits (Arendt-
Nielsen et al., 2010) und neuropathische Schmerzen (Granovsky 2013). Bekannt ist
I.Teststimulus
I.MW II.MW III.MW
Δ II.MW– I.MW=FrüherCPMEffekt
Δ III.MW– I.MW=SpäterCPMEffekt
II.KonditionierenderStimulus+Teststimulus
III.Teststimulus
NRS NRS NRS
I. und III.
II.
Abbildung 1 Testparadigma der Conditioned Pain Modulation und Berechnung des CPM Effekts.
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auch, dass Patienten mit einer wenig effizienten CPM von einer Behandlung mit
Serotonin- und Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmern profitieren können und
sich die CPM auch im Laufe der Erkrankung verändern kann (Yarnitsky et al., 2012).
Unklar ist, ob ein gestörtes endogenes schmerzhemmendes System Folge oder
Auslöser von chronischem Schmerz ist (Edwards et al., 2003; Yarnitsky 2015).
Klinisch kann die Zuordnung von Patienten zu einem nozizeptiven oder anti-
nozizeptiven Phänotypen zur Risikostratifizierung oder zur Prädiktion von
Medikamentenwirkung und damit gezielterer Therapie genutzt werden (Granovsky
2013; Yarnitsky 2015).
1.4 Die Quantitativ Sensorische Testung (QST)
Die Quantitative Sensorische Testung (QST) ist eine weitere Methode, um die
sensorische Veränderungen bei Erkrankungen zu charakterisieren. Die QST wird
nach einem standardisierten Protokoll des Deutschen Forschungsverbundes für
Neuropathischen Schmerz (DFNS) durchgeführt und für die Erstellung eines
somatosensorischen Profils angewendet. Mit dem Testverfahren kann die
sensorische Funktion sowohl der kleinen (C- und A-delta-Fasern), als auch der
großen Nervenfasern (A-beta-Fasern) getestet werden. Dabei können neben
Minussymptomen wie Hypästhesie und Hypalgesie auch Plussymptome wie
Hyperästhesie und Hyperalgesie erfasst werden (Rolke et al., 2006). Ein
Funktionsverlust bzw. eine Funktionssteigerung kann nach der z-Transformation
der Daten und unter Hinzunahme der Referenzdatenbank quantifiziert werden
(Magerl et al., 2010). Das sensorische Profil lässt Rückschlüsse auf die betroffenen
Nervenfasern und zugrundeliegenden pathologischen Mechanismen von
Schmerzen zu. Eine Hitze- und Druckhyperalgesie weist auf eine periphere
Sensibilisierung hin, während eine Pinprickhyperalgesie und Allodynie Zeichen
einer zentralen Sensitivierung sein können (Rolke et al., 2006; Wasner et al., 2004).
Bei Patienten mit CRPS zeigte sich vor allem eine Druckhyperalgesie und
Hitzehyperalgesie als Hinweis auf eine periphere Sensibilisierung, aber auch eine
verminderte Fähigkeit bei der Detektion von thermischen und mechanischen Reizen
(Gierthmühlen et al., 2012). Mehrere Quer- und Längsschnittstudien identifizierten
bestimmte Subgruppen und eine zeitliche Dynamik des Profils (Enax-Krumova et
al., 2016; Huge et al., 2008; Reimer et al., 2016). Jedoch gibt es bislang keine
Studien, die die Zusammenhänge zwischen den Parametern des
somatosensorischen Profils und des nozizeptiven Profils bei Patienten mit CRPS
untersuchen.
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2 Zielsetzung
In dieser Studie sollte bei Patienten mit CRPS in einer frühen Phase der Erkrankung
(Krankheitsdauer unter einem Jahr) und in einer dazu in Alter und Geschlecht
vergleichbaren gesunden Kontrollgruppe sowie einer weiteren Kontrollgruppe mit
Patienten mit unilateralen Nervenschmerzen der oberen Extremität
a) die Fähigkeiten des endogenen schmerzhemmenden Systems mittels
Conditioned Pain Modulation (CPM) erfasst werden.
b) das somatosensorische Profil mittels Quantitativ Sensorischer Testung
(QST) erhoben und der Zusammenhang zwischen QST Parametern und
CPM untersucht werden.
c) der Zusammenhang zwischen klinischen Parametern (Schmerzintensität,
Krankheitsdauer, Hospitality Anxiety and Depression Score (HADS)) und
CPM analysiert werden.
11
3 Ergebnisse 3.1 Patientenkollektiv
Insgesamt wurden 24 Patienten in die CRPS Gruppe, 23 Probanden in die gesunde
Kontrollgruppe und 17 Patienten in die Neuralgie Gruppe eingeschlossen. Die
klinischen Charakteristika und demographischen Daten der beiden
Patientengruppen sind in Tabelle 1 dargestellt. In der CRPS Gruppe betrug die
durchschnittliche Krankheitsdauer 24 Wochen, maximal jedoch ein Jahr und
unterschied sich damit signifikant von der Krankheitsdauer der Patienten mit
Neuralgien (p < 0,07). Zudem zeigten die Patienten mit CRPS eine signifikant
niedrigere maximale Schmerzintensität (p < 0,05).
Tabelle 1 Klinische Parameter der beiden Patientenkollektive. *(NRS 0=kein Schmerz, 10=schlimmster vorstellbarer Schmerz). a χ² test; b t-test; c Mann-Witney U test.
CRPS Neuralgie p
Anzahl (n) 24 17
Geschlecht (männlich, n (%)) 10 (41,7%) 5 (29,4%) ,422a
Alter (Jahre MW ± SD) 51,6 ± 9,8 50 ± 11,7 ,631b
Händigkeit (rechts, n (%)) 20 (83,3%) 17 (100%)
Betroffene Hand (rechts, n (%)) 10 (41,7%) 7 (41.2%) ,975a
Krankheitsdauer (Wochen, MW ± SD) 24,2 ± 11,7 403,8 ± 536,8 ,007c
Schmerzintensität (NRS 0 – 10)*
Durchschnittliche Schmerzintensität (MW ± SD (range))
4,7 ± 2,1
(1 – 10)
5,5 ± 1,1
(4 – 7)
,125b
Maximale Schmerzintensität (MW ± SD (range)) 6,9 ± 2
(2 – 10)
8,1 ± 1,1
(6 – 10)
,004b
Im Fragebogen zu Angst und Depression (Hospital Anxiety and Depression Scale
(HADS)) wiesen beide Patientengruppen und auch die gesunde Kontrollgruppe
keine Unterschiede in den Subskalen Angst und Depression im auf.
3.2 Conditioned Pain Modulation (CPM)
Die Temperatur des Testhitzereizes und die Schmerzhaftigkeit des
konditionierenden Kältereizes waren in allen Gruppen vergleichbar. Die Zunahme
der Schmerzintensität des konditionierenden Reizes während der Messung war
ebenfalls in allen Gruppen ähnlich (Tab. 2). Während der Konditionierung sank die
Schmerzintensität des Hitzereizes bei Patienten mit CRPS durchschnittlich um
-28% (± 29%, p < 0,001), bei den Gesunde um -24% (± 25%, p < 0,001) und bei
12
Patienten mit Neuralgie um -17% (±16%, p<0,001). Der frühe CPM Effekt
unterschied sich damit nicht signifikant zwischen den Gruppen (Abb. 1, Tab. 2).
Tabelle 2 Parameter der Conditioned Pain Modulation (CPM). Alle Daten sind angegeben in
Mittelwert ± Standardabweichung. Alle Schmerzbewertungen sind angegeben auf einer NRS Skala
von 0-100. a ANOVA; b Kruskal-Wallis-Test.
CRPS Neuralgie Gesunde p Anzahl (n) 24 17 23 Hitzeschmerz (TS)
Vor der Konditionierung 46,2 ± 13,2 45,1 ± 21,8 50,2 ± 12,3 ,561a Während der Konditionierung 31,4 ± 15,7 37,2 ± 18,6 37,7 ± 15,8 ,371a
5 Min. nach der Konditionierung 40 ± 14,6 42,5 ± 18,2 44,6 ± 15,9 ,611a CPM Effekt Früher CPM Effekt -14,7 ± 15,7 -7,9 ± 9,8 -12,5 ± 12,4 ,312b Später CPM Effekt -6,2 ± 9,4 -2,6 ± 10,9 -5,6 ± 13 ,551b
Abbildung 2 Der frühe CPM Effekt. A) Mittlere Schmerzintensität des Teststimulus vor und nach der Konditionierung (* p < 0.05). B) Früher CPM Effekt aller Gruppen (Unterschied nicht signifikant
zwischen den Gruppen).
13
Die Änderung der Schmerzintensität über die Zeit verlief bei Patienten mit CRPS
mit -6,3 (±8,1) auf der NRS 0 – 100 / 10 Sekunden signifikant steiler als bei den
gesunden Probanden (-2,0 ± 5,5; NRS 0 – 100 / 10 s, p < 0,05). Bei Patienten mit
Neuralgie (4,7 ± 7,8; NRS 0 – 100 / 10 s) zeigte sich kein signifikanter Unterschied
im Vergleich zu Patienten mit CRPS oder gesunden Probanden (Abbildung 3).
Abbildung 3 Abnahme der Schmerzintensität des Testreizes über die Zeit während der Konditionierung.
Einen signifikanten späten CPM Effekt, der fünf Minuten nach der Konditionierung
erhoben wurde, wiesen nur Patienten mit CRPS mit einer Abnahme der
Schmerzintensität um -13% (± 19%, p < 0,05) auf. Bei den gesunden Probanden
nahm der Schmerz um -10% (± 25%, p = 0,059) und somit knapp nicht signifikant
ab. Trotz dieser Ergebnisse zeigte sich auch beim späten CPM Effekt kein
signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (siehe Publikation Tabelle 3).
3.3 Quantitativ Sensorische Testung (QST)
In der CRPS Gruppe zeigten 92% der Patienten mindestens eine sensorische
Auffälligkeit auf der klinisch betroffenen Seite. Meist zeigte sich eine Kombination
aus Plus- und Minussymptomen. Nach z-Transformation und Analyse der Daten
zeigte sich bei Patienten mit CRPS ein signifikanter Verlust bei der thermischen
(WDT, TSL, p < 0,05) und mechanischen (MDT p < 0,01) Detektion im Vergleich zur
gesunden Kontrollgruppe. Bei Patienten mit Neuralgien zeigten sich ebenfalls
thermische (CDT, WDT, TSL, p < 0,05) und mechanische (MDT, p < 0,01)
14
Minussymptome verglichen mit den gesunden Kontrollen. Die Patienten mit CRPS
wiesen eine erniedrigte Kälteschmerzschwelle (CPT, p < 0,05) im Vergleich zu den
gesunden Kontrollen auf, wohingegen die Patienten mit Neuralgien eine deutlich
niedrigere Druckschmerzschwelle (PPT, p < 0,01) im Vergleich zu Gesunden und
Patienten mit CRPS präsentierten. Das Auftreten dynamisch mechanischer
Allodynie (DMA) und paradoxer Hitzeempfindungen (PHS) unterschied sich nicht
signifikant zwischen den drei Gruppen. Insgesamt waren DMA und PHS selten
(Tabelle 3; siehe Publikation Abbildung 3).
Tabelle 3 Z-Werte der QST der betroffenen bzw. der dominanten Hand von Patienten mit CRPS, Neuralgie und gesunden Probanden. Die Daten sind dargestellt als z-Werte (MW ± SD). Die p Werte verstehen sich im Vergleich zu den gesunden Kontrollen. DMA und PHS werden mit Auftretenshäufigkeit (%) dargestellt.
QST Parameter Gesunde n CRPS n p Wert Neuralgie n p Wert CDT -0,2 ± 1,2 21 -0,7 ± 1,6 23 Ns -1,4 ± 1,6 16 <0,05 WDT 0,3 ± 1,1 21 -1 ± 1,5 23 <0.05 -0,9 ± 1,5 16 <0,05 TSL -0,1 ± 1 21 -1,1 ± 1,4 23 <0.05 -1,2 ± 1,3 16 <0,05 CPT 0,5 ± 0,9 21 1,3 ± 0,9 23 <0.05 0,7 ± 1,3 16 ns HPT 0,4 ± 1,5 21 0,9 ± 1,6 23 ns 0,4 ± 1,5 16 ns PPT 0,1 ± 0,7 21 0,8 ± 2,4 22 ns 2,5 ± 2,5 16 <0,01 MPT 0,3 ± 1,3 21 0,3 ± 2 23 ns 0,8 ± 1,6 16 ns MPS 0,6 ± 1,5 21 0,8 ± 1,6 23 ns 1,1 ± 1,9 16 ns WUR 0,3 ± 1,2 21 0,6 ± 1,8 21 ns -0,1 ± 0,9 16 ns MDT 0,1 ± 0,7 21 0,5 ± 1,6 23 <0.01 -0,4 ± 1,4 16 <0,01 VDT 1,4 ± 0,9 21 -0,7 ± 1,7 23 ns -0,6 ± 1,7 16 ns PHS 0% (0/21) 21 4,2% (1/23) 22 ns 0% (0/16) 16 ns DMA 0,1 ± 0,2 21 0,5 ± 2,6 23 ns 1,4 ± 3,4 16 ns
Verglichen mit den Daten der Referenzdatenbank war die Gruppe der Patienten mit
CRPS durch einen Verlust thermischer Detektion und einer gesteigerten
Schmerzwahrnehmung thermischer sowie mechanischer Reize charakterisiert: In
der Gruppe der Patienten mit CRPS zeigte sich bei 25% eine Kältehypästhesie
(CDT), bei 21% eine Wärmehypästhesie (WDT) und bei 33% eine verminderte
Wahrnehmung der thermischen Unterschiedsschwelle (TSL). Außerdem lag bei
17% eine Kältehyperalgesie (CPT), bei 22% eine Hitzehyperalgesie (HPT) sowie
bei 33% eine mechanische Hyperalgesie (MPT) vor. In der Gruppe der
Neuralgiepatienten zeigte sich ebenfalls eine Einschränkung der thermischen sowie
der mechanischen Detektionsschwellen: 35% wiesen eine Kältehypästhesie, 24%
eine Wärmehypästhesie und 35% eine verminderte Wahrnehmung der thermischen
Unterschiedsschwelle (TSL) auf sowie bei 18% eine mechanische Hypästhesie
15
(MDT). Des Weiteren war diese Gruppe durch eine Druckhyperalgesie (PPT) bei
60% und eine gesteigerte mechanische Schmerzsensitivität (MPS) bei 30% der
Patienten gekennzeichnet.
3.4 Korrelationen zwischen CPM und sensorischem Profil sowie klinischen Parametern
Bei der Korrelationsanalyse der klinischen Parameter ergab sich kein Hinweis auf
eine Assoziation mit den CPM Effekten. Weder das Ausmaß des frühen, noch das
des späten CPM Effekts korrelierte mit der aktuellen Schmerzintensität oder der
durchschnittlichen Schmerzintensität der letzten vier Wochen. Auch die Dauer der
Erkrankung korrelierte nicht mit dem Ausmaß des CPM Effektes. Es ergaben sich
weiterhin keine Zusammenhänge zwischen den Angst- und Depressionsscores des
HADS und den CPM Effekten. In der Gruppe der Neuralgiepatienten und der
gesunden Kontrollgruppe ergaben sich bei der Analyse der QST-Parameter und der
CPM Effekte keine signifikanten Korrelationen. Nur in der Gruppe der Patienten mit
CRPS korrelierte ein gesteigerter früher CPM Effekt mit einer erniedrigten
Kälteschmerzschwelle (CPT; r = -0,456; p = 0,033 (Abbildung 4)).
Abbildung 4 Korrelation zwischen dem frühen CPM Effekt und der Kälteschmerzschwelle bei Patienten mit CRPS, Neuralgie und gesunden Probanden. Durchgehende Linie: Regressionslinie für CRPS, gepunktete Linie: Regressionslinie für Neuralgie, unterbrochene Linie: Regressionslinie für gesunde Probanden.
16
4 Diskussion
In der vorliegenden Studie wurde erstmals bei 24 Patienten mit CRPS im Vergleich
zu Patienten mit Neuralgien der oberen Extremität und gesunden Probanden mit
der etablierten Methode der Conditioned Pain Modulation (CPM) die Fähigkeiten
des endogenen schmerzhemmenden Systems getestet und verglichen. Im
Gegensatz zu der Annahme einer reduzierten CPM als möglicher
pathophysiologischer Mechanismus zeigten die Patienten mit CRPS, mit einer
Schmerzreduktion des Testreizes von 24% durch den konditionierenden Reiz, einen
ausgeprägten frühen CPM Effekt, der vergleichbar war mit dem der gesunden
Probanden (28%) und sich trotz einer Tendenz auch nicht signifikant von dem der
Patienten mit Neuralgien unterschied (17%). Entgegen unserer Erwartungen war
bei Patienten mit CRPS der Abfall der Schmerzintensität des Testreizes sogar
steiler als bei den gesunden Probanden. Weiterhin korrelierte nur bei Patienten mit
CRPS ein erhöhter früher CPM Effekt mit einer erniedrigten Kälteschmerzschwelle.
Die Ergebnisse stehen ebenfalls im Kontrast zu den Ergebnissen einer
vorhergehenden Studie über die endogene Schmerzmodulation beim CRPS, die
mittels einer anderen Methode eine reduzierte endogene Schmerzhemmung
beschrieb. Als mögliche Mechanismen wurde die Erschöpfung des Systems und
eine Verschiebung des endogenen schmerzhemmenden Einflusses hin zu einer
schmerzverstärkenden Modulation von Schmerzreizen postuliert (Seifert et al.,
2009).
Eine mögliche Erklärung für die Varianz der Ergebnisse sind die unterschiedlichen
Methoden und verfolgten Ansätze: Während CPM vor allem das endogene
schmerzhemmende System mit zwei parallel an zwei unterschiedlichen
Körperregionen applizierten Schmerzreizen nach dem ‚Schmerz inhibiert Schmerz‘
Paradigma untersucht, wurde bei der Arbeit von Seifert et. al eine Methode
verwendet, bei der durch repetitive schmerzhafte elektrische Reize einerseits eine
Habituation und andererseits eine mechanische Pinprickhyperalgesie
hervorgerufen wird. Patienten mit CRPS zeigten dabei eine verminderte Habituation
und ein vergrößertes Areal mit mechanischer Hyperalgesie. Diese Methode soll
gleichzeitig die schmerzhemmende und schmerzverstärkende Komponente des
endogenen schmerzmodulierenden Systems prüfen (Koppert et al., 2001; Koppert
et al., 2005; Schmelz et al., 2000; Seifert et al., 2009).
17
Die Methoden weisen durch unterschiedliche Schmerzmodalitäten und
Testparadigmen wichtige Unterschiede auf mehreren Ebenen der
Schmerzverarbeitung auf:
a) Schmerzrezeptoren: Der bei CPM verwendete Hitzeschmerz aktiviert polymodale
C-Nozizeptoren und hitzesensitive C-Nozizeptoren. Seifert et. al verwendete
repetitive hochfrequente elektrische Reize, die über mechanosensitive C-Fasern
weitergeleitet werden, deren Aktivierung über mechanoinsensitive C-Fasern
aufrechterhalten wird (Heinricher et al., 2009; Koppert et al., 2001; Koppert et al.,
2005; Schmelz et al., 2000; Seifert et al., 2009).
(b) Hirnstamm: Der Hirnstamm nimmt eine zentrale Rolle in der Abschwächung und
Verstärkung von Schmerzreizen durch das endogene schmerzmodulierende
System ein (Millan 2002). In Neuroimagingstudien konnten während der CPM
verschiedene Signalveränderungen im Hirnstamm festgestellt werden (Youssef et
al., 2016). Auf dieser Ebene der Verarbeitung scheint besonders die örtliche und
zeitliche Applikation der Reize eine Rolle zu spielen. Bei CPM erfolgt die
Schmerzhemmung heterotop durch einen anderen Schmerzreiz an einer anderen
Stelle des Körpers. Bei Seifert et. al erfolgte sie homotop, der Testreiz wird an der
gleichen Stelle appliziert, an dem auch der Effekt gemessen wird. CPM reflektiert
die räumliche Filterung von sensorischen Informationen, während es sich bei der
anderen Methode eher um eine zeitliche Filterung handelt. Beide führen zu
unterschiedliche Muster von Aktivierung beziehungsweise Inhibierung von
Hirnarealen (Nahman-Averbuch et al., 2014).
(c) Höhere Zentren: Weitere Studien konnten zeigen, dass es in den klassischen
schmerzassoziierten Hirnarealen wie Thalamus, Putamen, Cerebellum, Insula,
ACC sowie in SI+II sowohl durch CPM als auch durch Habituation zu einer
verminderten Aktivität kam (Bingel et al., 2007; Moont et al., 2011; Nickel et al.,
2014; Piche et al., 2009).
Beide Paradigmen zeigten bei Gesunden auf dieser Ebene des Nervensystems eine
positive Korrelation (Treister et al., 2010). Letztlich scheinen beide Paradigmen das
endogene schmerhemmende System zu untersuchen. Jedoch untersuchen sie
vermutlich unterschiedliche Wege der Schmerzwahrnehmung und -verarbeitung
und somit unterschiedliche Aspekte des gleichen Systems.
18
Ein anderer Aspekt, der wichtig für die Einordnung der Ergebnisse in die aktuelle
Studienlage ist, ist ein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden
Patientenkollektiven. Die Patienten mit CRPS in der Studie von Seifert et. al wiesen
eine mittlere Krankheitsdauer von 22 ± 4 Monaten (2 - 96 Monate) auf (Seifert et al.,
2009), während die aktuelle Studie nur Patienten mit einer maximalen
Krankheitsdauer von unter zwölf Monaten eingeschlossen hat. Die mittlere
Krankheitsdauer betrug 24 Wochen (6 Monate). Wie in der Einleitung erwähnt,
zeigen viele Patienten mit CRPS im Verlauf eine Veränderung in der klinischen
Ausprägung der Erkrankung. Die frühe Phase bzw. das warme CRPS (Bruehl et al.,
2016) ist gekennzeichnet durch eine akut inflammatorische klinische Ausprägung,
die einhergeht mit erhöhten pro-inflammatorischen und erniedrigten anti-
nozizeptiven Zytokinen (Lenz et al., 2013). Die späte Phase bzw. das kalte CRPS
ist eher geprägt von maladaptiven zentral-neuroplastischen Veränderungen (Bruehl
et al., 2016; Geha et al., 2008). Neben anderen zugrundeliegenden Mechanismen
dieser Veränderungen über die Zeit liegt es nahe, dass auch das endogene
schmerzhemmende System in den unterschiedlichen Krankheitsphasen eine
Veränderung durchläuft. Die Ergebnisse einer tierexperimentellen Studie über die
deszendierenden schmerzhemmenden Bahnen bei der Entwicklung von
neuropathischem Schmerz lassen die Vermutung zu, dass es eine zeitliche
Dynamik bei der Aktivität des schmerzmodulierenden Systems gibt. Es wurde
postuliert, dass es nach der Verletzung initial zu einer verstärkten Aktivierung der
schmerzverstärkenden Bahnen kommt, sich aber mittelfristig das Gleichgewicht
zugunsten einer verstärkten Aktivität der absteigenden schmerzhemmenden
Bahnen verschiebt. Diese mittelfristige verstärkte Schmerzhemmung wird
vermutlich über eine Überaktivierung monoaminerger Bahnen hervorgerufen
(Parent et al., 2016). Anderen Studien lieferten Hinweise, dass es durch
entzündliche Prozesse zu einer gesteigerten Erregbarkeit der Neurone im
Hinterhorn des Rückenmarks und der Rostroventralen Medulla (RVM) kommt, was
ebenfalls zur gesteigerten Aktivität des schmerzhemmenden Systems beitragen
kann (Ren and Dubner 2002; Schaible et al., 1991; Terayama et al., 2002). In
Übereinstimmung mit den Ergebnissen einer alterierten endogenen
Schmerzhemmung bei zahlreichen chronischen Schmerzerkrankungen (Lewis et
al., 2012; Yarnitsky 2010) wird vermutet, dass es durch anhaltende
Schmerzzustände zu einer langfristigen Erschöpfung der endogenen
Schmerzhemmung kommt und daraus langfristig ein Überwiegen der Aktivität der
19
schmerzverstärkenden Bahnen resultiert (Millan 2002; Parent et al., 2016; Ren and
Dubner 2002).
Ein mögliches physiologisches Korrelat dieser Hypothese stellt die
Thalamusaktivierung im Verlauf des CRPS dar. Der Thalamus hat starke
Verbindungen zur rostroventralen Medulla (RVM) und zu den absteigenden
schmerzmodulierenden Bahnen (Hadjipavlou et al., 2006). In der frühen Phase des
CRPS (3. – 7. Monat) zeigt sich eine verstärkte Aktivität des kontralateralen
Thalamus korrespondierenden zu unseren Ergebnissen eines normalen CPM
Effekts und einer schnelleren Schmerzreduktion in einer frühen Phase der
Erkrankung. Im Kontrast dazu zeigt sich im Verlauf des CRPS (24. – 36. Monat)
eine reduzierte Aktivität des kontralateralen Thalamus (Fukumoto et al., 1999;
Ushida et al., 2010) in Übereinstimmung mit den Ergebnissen einer gestörten
endogenen Schmerzmodulation in späteren Phasen des CRPS (Seifert et al., 2009).
Ein weiterer interessanter Aspekt dieser Studie ist, dass der CPM Effekt negativ mit
der Kälteschmerzschwelle korreliert. Allerdings lagen die meisten CPT Werte im
Vergleich zur Referenzdatenbank im oberen Normbereich. Lediglich 17%
präsentierten eine Kältehyperalgesie, während eine Kältehyperalgesie bei 31% der
Patienten mit CRPS Typ I in einer Studie mit einer größeren Stichprobe vorkam
(Gierthmühlen et al., 2012). Im Hinblick auf die zeitliche Entwicklung des
somatosensorischen Profils und der Kälteschmerzschwelle beim CRPS herrscht
kein Konsens. Eine Querschnittstudie zeigte eine signifikant erniedrigte
Kälteschmerzschwelle beim akuten CRPS (Erkrankungsdauer < 12 Monate) im
Vergleich zum chronischen CRPS (Erkrankungsdauer > 12 Monate) (Huge et al.,
2008), während eine Follow-up Studie Hinweise auf eine Abnahme der
Kälteschmerzschwelle und vermehrte Kältehyperalgesie im Verlauf der Erkrankung
fand (Reimer et al., 2016). Eine weitere Studie zeigte eine weitgehend
gleichbleibende Kälteschmerzschwelle unter Therapie über einen
Beobachtungszeitraum von 6 Monaten (Enax-Krumova et al., 2016). Es wird
angenommen, dass eine Kältehyperalgesie durch die periphere Sensitivierung von
kälteempfindlichen C-Nozizeptoren und durch die zentrale Disinhibition der
nachgeschalteten Bahnen der kälteempfindlichen Nozizeptoren entsteht (Wasner
et al., 2004). Unsere Hypothese ist, dass die Kältehyperalgesie in der frühen Phase
der Erkrankung vor allem durch inflammatorische Prozesse beziehungsweise
periphere Sensitivierung hervorgerufen wird und somit auch mit einer gesteigerten
20
zentralen und spinalen Erregbarkeit assoziiert ist (Latremoliere and Woolf 2009). Es
wird vermutet, dass eine gesteigerte spinale Erregbarkeit ebenfalls zu einer
gesteigerten Aktivierung sowohl der schmerzhemmenden als auch der
schmerzverstärkenden Bahnen führen kann (Bee and Dickenson 2009). In einer
frühen Phase der Erkrankung ist das endogenen schmerzhemmende System
möglicherweise noch nicht gestört, während es dann im Verlauf der Erkrankung
zunehmend zu fortschreitenden zentralen Veränderungen kommt, die zu einer
progressiven Erschöpfung und Dysfunktion der schmerzhemmenden Bahnen und
zu einem Überwiegen der schmerzverstärkenden Bahnen führt (Fukumoto et al.,
1999; Geha et al., 2008). Neben dieser Assoziation gab es keine weiteren
Korrelationen zwischen den QST Parametern und den CPM Effekten. Insgesamt
war das somatosensorische Profil vergleichbar mit den Ergebnissen
vorhergehender Studien (Gierthmühlen et al., 2012). Eine Abweichung von den
bisherigen Ergebnissen war, dass wir die für das CRPS typische Druckhyperalgesie
und Hitzehyperalgesie nur in 25% bzw. 21% unserer Patienten mit CRPS
nachweisen konnten, während sich diese sensorische Veränderung bei 66,6% bzw.
43,7% in einer größeren Stichprobe zeigten (Gierthmühlen et al., 2012).
Die Häufigkeit und das Ausmaß des CPM Effektes bei Patienten mit Neuralgien in
unserer Studie zeigte keinen signifikanten Unterschied zu den gesunden Kontrollen
und der Patienten mit CRPS, wenngleich sie eine Tendenz zu einem weniger
starken CPM Effekt zeigten. Das endogene schmerzhemmende System bei
neuropathischen Schmerzsyndromen wurde bereits in sechs Studien untersucht.
Die Studien verwendeten kein einheitliches Paradigma und testeten mit
verschiedenen Test- und Konditionierungsreizen sowie an unterschiedlichen
Körperarealen (klinisch betroffenes vs. nicht betroffenes Areal). Obwohl die Studien
in der Summe auf eine eingeschränkte Funktion der CPM bei Patienten mit
neuropathischen Schmerzen hinweisen, zeigt sich bei fünf der sechs Studien
zumindest bei einem der verwendeten Teststimuli ein positiver CPM Effekt
(Granovsky 2013; Leonard et al., 2009; Nahman-Averbuch et al., 2011; Tuveson et
al., 2007; 2009; Witting et al., 2003). Das somatosensorische Profil der Patienten
mit Neuralgien war gekennzeichnet durch einen Verlust mechanischer und
thermischer Detektion. Sie wiesen außerdem eine thermische und mechanische
Hyperalgesie auf. Diese Ergebnisse stimmen mit bisherigen Ergebnissen überein
(Gierthmühlen et al., 2012; Maier et al., 2010; Vollert et al., 2016).
21
Die vorliegende Studie weist einige Limitierungen auf: Um unsere Hypothese einer
dynamischen Entwicklung der endogenen Schmerzhemmung im Verlauf vom
CRPS zu verifizieren, ist die Durchführung einer Längsschnittstudie notwendig. Des
Weiteren wird in der aktuellen Diskussion kritisiert, dass die Methodik der CPM nicht
einheitlich ist (Pud et al., 2009). Bei dem von uns genutzten Paradigma werden die
beiden Reize parallel an den gegenüberliegenden Unterarmen appliziert. Hier muss
diskutiert werden, ob es durch segmentale Verschaltung zu einer Veränderten CPM
kommt. Es gibt Hinweise darauf, dass kommissurale Interneurone eine Rolle bei der
Pathophysiologie von unilateralen Schmerzsyndromen spielen. Sie können
beispielsweise die sensomotorische Funktion auf der kontralateralen Seite
verändern (Koltzenburg et al., 1999). Dieser Mechanismus könnte möglichweise vor
allem beim CRPS zu der Entstehung der bilateralen zentralen Disinhibition des
sensorischen und motorischen Kortex (Lenz et al., 2011; Schwenkreis et al., 2003)
und zur bilateralen Hypersensitivität (Terkelsen et al., 2014) beitragen. Obwohl wir
im Falle einer solchen Beeinflussung eher von einer Verminderung der CPM
ausgehen würden, können wir eine mögliche Einflussnahme auf unsere Ergebnisse
nicht ausschließen. Trotz dieser Einschränkung habe wir uns für dieses Paradigma
entschieden, da es ein gut etabliertes Verfahren ist, welches bereits in fMRI Studien
zeigen konnte, dass es zu einer veränderten Aktivierung der klassischen
schmerzassoziierten Hirnareale führt (Moont et al., 2011). Weitere Studien sollten
aber in Übereinstimmung mit den aktuellsten Empfehlungen eine Reizung auf
unterschiedlichen Rückenmarksebenen verwenden, um das Risiko einer
Beeinflussung zu reduzieren (Yarnitsky et al., 2015). Des Weiteren ist die
Heterogenität der Medikation und der Vorbehandlung ein weiterer Faktor, der die
Ergebnisse beeinflusst haben könnte. Eine multimodale stationäre
Schmerztherapie könnte auch das verminderte Auftreten der Druckhyperalgesie in
unserem Kollektiv erklären. Neurotransmitter, die bei der endogenen
Schmerzhemmung eine wichtige Rolle spielen, sind unter anderem Noradrenalin
und Serotonin (Millan 2002). Studien zeigen, dass Selektive Noradrenalin-
Wiederaufnahmehemmer (SNRI), Trizyklische Antidepressiva (TCA) und
Tapentadol die CPM beeinflussen. Außerdem konnte gezeigt werden, dass SNRI
und Tapentadol die CPM bei Patienten mit diabetischer Polyneuropathie verbessern
konnten (Niesters et al., 2014; Yarnitsky et al., 2012). Andere Studien wiederum
fanden bei gesunden Probanden weder einen signifikanten Effekt von Tapentadol
(Martini et al., 2015), noch bei Patienten mit chronischer Pankreatitis von Pregabalin
22
(Bouwense et al., 2012) auf die CPM. Beim Einsatz von Opioiden wurden sogar
inhibitorische Effekte auf den CPM Effekt beschrieben (Goubert et al., 2015).
Zusammenfassend ließ sich die initiale Hypothese einer gestörten CPM als Zeichen
eines alterierten endogenen schmerzhemmenden Systems bei Patienten mit CRPS
als möglicher pathologischer Mechanismus nicht bestätigen. Interessanterweise
zeigten Patienten mit CRPS die am stärksten ausgeprägte CPM im Vergleich zu
gesunden Probanden und Patienten mit Neuralgie. Des Weiteren zeigte sich nur bei
Patienten mit CRPS eine negative Korrelation zwischen der Kälteschmerzschwelle
und dem frühen CPM Effekt. Wir vermuten, dass dies auf eine Sensitivierung und
gesteigerte spinale und zentrale Erregbarkeit hinweist, welche im ersten Jahr der
Erkrankung zu einer gesteigerten Aktivität der noch intakten absteigenden
schmerzhemmenden Bahnen führt. In der frühen Phase der Erkrankung scheint
eine veränderte endogene Schmerzhemmung als pathologischer Mechanismus
keine entscheidende Rolle zu spielen.
23
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Danksagungen
An erster Stelle möchte ich gerne meinem Doktorvater Prof. Dr. C. Maier danken.
Er hat mich vor allem bei der Erstellung der Publikation sehr unterstützt, mich
motiviert und immer wieder angetrieben. Ich möchte mich aber nicht nur für die
fachliche Unterstützung bedanken, sondern auch für das Vertrauen und die
Zuversicht, dass ich die Publikation und diese zugehörige Doktorarbeit schreiben
kann.
Mein ganz besonderer Dank gilt auch Tobias Hegelmaier für die Hilfe bei
zahlreichen Messungen im Bergmannsheil, beim Schreiben in der Uni und auch
für die Diskussionen beim Kaffeetrinken. Ohne die Gegenseitige Unterstützung
und Motivation wäre diese Arbeit wohl nicht möglich gewesen.
Neben diesen Beiden gilt mein besonderer Dank auch Elena Enax-Krumova, die
sich oft Zeit genommen hat die Arbeit zu lesen, sie weiter zu verbessern und die
mich so im Schreibprozess sehr unterstützt hat. Ebenso danke ich Jan Vollert für
seine große Hilfe rund um Statistik, Grafiken und die Publikation.
Dem gesamten Team der Abteilung für Schmerzmedizin danke ich für ihre
vielfältige Unterstützung.
Bei meiner Familie, Freunden und vor allem bei Philip möchte ich mich natürlich
auch bedanken. Für ihre Geduld und Zuversicht sowie für ein offenes Ohr bei den
kleineren und größeren Krisen.
Zu guter Letzt danke ich meinem Mitbewohner Dirk, der mich häufig nach einem
langen Tag mit einem netten Gespräch und einer warmen Mahlzeit
wiederaufgebaut hat.
Lebenslauf
Persönliche Daten___________________________________________________
Name Nina Claudia Kumowski
Geburtsdatum 24.08.1992
Geburtsort Braunschweig
Schulbildung_______________________________________________________
1998 - 2002 Grundschule Wenden, Braunschweig
2003 - 2005 Hansa Realschule, Soest
2005 - 2011 Archigymnasium, Soest
2011 Abschluss Allgemeine Hochschulreife (Abitur)
Studium___________________________________________________________
Seit 10/2011 Studium der Humanmedizin
Ruhr-Universität Bochum
09/2013 1. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
10/2016 2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
12/2017 (voraussichtlich) Approbation als Ärztin
Praktisches Jahr____________________________________________________
11/2016 – 03/2017 Gynäkologie
St. Elisabeth Hospital, Bochum
Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum
03/2017 – 07/2017 Chirurgie
Städtisches Klinikum, Braunschweig
Akademisches Lehrkrankenhaus der Medizinischen Hochschule Hannover
07/2017 – 10/2017 Innere Medizin
St. Marien-Hospital, Witten
Akademisches Lehrkrankenhaus der Ruhr-Universität Bochum
Famulaturen_______________________________________________________
2013 Allgemeinmedizin
Hausarztpraxis Wenden, Braunschweig
2013 und 2016 Abteilung für Schmerzmedizin
Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum Bergmannsheil, Bochum
2014 Gynäkologie und Geburtshilfe
Augusta-Kranken-Anstalt, Bochum
2014 Abteilung für Anästhesiologie
Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum Bergmannsheil, Bochum
2015 Klinik für Innere Medizin (Bereich: Notaufnahme)
Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum Bergmannsheil, Bochum
Promotion_________________________________________________________
Seit 08/2014 Abteilung für Schmerzmedizin
Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum Bergmannsheil, Bochum
11/2016 Publikation, European Journal of Pain
“Unimpaired endogenous pain inhibition in the early phase of complex regional pain syndrome”
Vorträge und Poster_________________________________________________
06/2015 „Zeigen Patienten mit einem Komplexen Regionalen Schmerzsyndrom eine abgeschwächte Conditioned Pain Modulation?“
Vortrag, Minisymposium der DFNS e.V.
10/2015 „Keine abgeschwächte deszendierende Schmerzhemmung in der frühen Phase des komplexen regionalen Schmerzsyndroms“
Poster-Präsentation, Deutscher Schmerzkongress 2015
10/2015 „Remote Ischemic Conditioning (RIC) führt zur einer Abnahme des Blutflusses bei Patienten mit CRPS“
Poster-Präsentation Deutscher Schmerzkongress 2015
10/2016 „In der frühen Phase des CRPS ist eine erhöhte Schmerzintensität mit einer geringeren Herzfrequenzvariabilität assoziiert“
Poster-Präsentation, Deutscher Schmerzkongress 2016
Studentische Hilfskraft_______________________________________________
08/2015 Abteilung für Schmerzmedizin
Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum Bergmannsheil, Bochum
Accepted Manuscript
Teile dieser Dissertation wurden publiziert in:
„Unimpaired endogenous pain inhibition in the early phase of complex regional pain syndrome” N. Kumowski, T. Hegelmaier, J. Kolbenschlag, C. Maier, T. Mainka, J. Vollert, E. Enax-Krumova
Journal: European Journal of Pain
DOI: 0.1002/ejp.988
Received Date: 12.06.2016
Accepted Date: 18.11.2016
Version of record online: 01.02.2017
Please cite as:
Kumowski N, Hegelmaier T, Kolbenschlag J, Maier C, Mainka T, Vollert J, Enax-Krumova E. Unimpaired endogenous pain inhibition in the early phase of complex regional pain syndrome. Eur J Pain. 2017. [Epub ahead of print] DOI: 0.1002/ejp.988