Klinikai farmakológiai kislexikon

Biostatisztikai fogalomtárral

Szerkesztette: Lakner Géza Gachályi Béla Singer Júlia

Szerkesztık

Lakner Géza dr. Gachályi Béla dr. Singer Júlia dr.

Szerzık

Szemelvények a klinikai farmakológia történetébıl

Antal János dr.

Klinikai farmakológiai kislexikon

Gachályi Béla dr. Lakner Géza dr.

Vereczkey László dr.

Biostatisztikai fogalomtár

Boda Krisztina dr. Hajtman Béla dr.

Lang Zsolt Reiczigel Jenı dr.

Singer Júlia dr. Vargha Péter

Szaklektor

Vas Ádám dr.

Köszönetnyilvánítás

Szemelvények a klinikai farmakológia történetébıl

Babik Barna dr. Klima László

Rásonyi György dr.

Klinikai farmakológiai kislexikon

Árvay Krisztina dr. Mathiász Dóra dr. Bors Zsuzsa dr. Nagy Lajos dr.

Borvendég János dr. Paál Tamás dr. Bölcsvölgyi Tamás dr. Polecsák Mária dr. Eggenhofer Judit dr. Róna Kálmán dr.

Elek Sándor dr. Sági Zsuzsanna Karányi Zsolt Sipos Adrien dr.

Kovács Péter dr.

– 3 –

Szemelvények a klinikai farmakológia történetébıl

– 4 –

İskor 5

Ókor 5

Gyógyítás a középkorban 6

A klinikai farmakológia kezdetei 7

Edward Jenner – aktív fertızés bevitele egészséges gyermekbe 8

Önkísérletek sorozata és az anaeszteziológia fellendülése 10

A kinin mint az elsı kemoterápeutikum, valamint egy nem önkéntes, csoportos, szimpla vak vizsgálat a XIX. századi Magyarországon 12

Amikor a mortalitási adat, mint historikus kontroll elegendı bizonyíték 13

“Proof of concept” vizsgálat gyermeken, vészhelyzetben 14

Diftéria elleni aktív immunizálás – az elsı nagy léptékő vizsgálatok gyermekeken 15

Szifilisz −−−− megjelenésétıl, egy szerencsétlen kimenetelő önkísérleten át a kemoterápiás kezeléséig 16

Szulfonamidok −−−− Gerhard Domagk 17

Az elsı antibiotikum felfedezése 17

Terápiás célú, invazív kardiológia – Forssmann heroikus önkísérlete 18

A gyermekparalízis leküzdése −−−− klinikai farmakológiai vizsgálat kérdıjelekkel, több százezer önkéntes bevonásával 19

Placebo a klinikai vizsgálatokban 21

Az elsı kettıs vak, randomizált, placebo–kontrollos, klinikai farmakológiai vizsgálat 1944–ben 23

A streptomycin és az elsı terápiásan is sikeres, randomizált klinikai farmakológiai vizsgálat 23

Példák hazai önkísérletekre 26

– 5 –

İskor

A hétköznapi tapasztalatokon alapuló öngyógyítás, illetve az embertársakon való gyógyító segítség feltehetıen az emberré válás kezdete óta létezı jelenség. Az empíria mellé csak jóval késıbb társult a betegségek és a gyógyulás magyarázatának az igénye. A természetfölötti erık fürkészése nagyon fontos része a betegség értelmi, érzelmi, spirituális feldolgozásának. A gyógyulás érdekében a transzcendens hatalmakkal történı kapcsolatkeresés annak bizonyítéka, hogy az ember a kézzel fogható dolgokon túli világot is befolyásolni akarta. A következı lépés lehetett a gyógyító–varázsló mint közvetítıszerep kialakulása. Álljon itt egy példa, mi mindent tud(hat)tak ezek a varázslók: Több orvostörténeti könyv is idézi Sukowsky lengyel orvostörténész leírását egy, a XIX. században, a közép–afrikai Ugandában még az ısállapotokra emlékeztetı életkörülmények között élı törzs falujában végrehajtott császármetszésrıl. A húsz éves, elıször szülı nıt elıbb sok banánborral kellıképpen „elaltatták”, majd lekötözték, lefogták. A nı hasát és a mőtéthez használt görbe kést banánborral fertıtlenítették. Varázsigék mormolása közben, a falu egész közössége elıtt a varázsló egyetlen metszéssel átvágta a szeméremcsonttól a köldökig a nı hasfalát és a méhét. A vérzést tüzes vas odaérintésével csillapította. A segédeivel a méhlepényt, véralvadékot eltávolították, a sebszéleket egymáshoz nyomták és vékony, csiszolt tőkkel rögzítették, majd fakéregrostokkal körülkötözték. Megrágott, nyállal kevert növényi pépet raktak rá. Két óra múlva a csecsemıt a nı mellére helyezték, két hét múlva a seb gyógyult.

Ókor

Az egyiptomiak, zsidók, kínaiak, hinduk hite tiltotta a boncolást, ami gátat szabott az anatómiai tudás fejlıdésének, a belsı szervek betegségei megismerésének. A kínaiak hite szerint nem egyesülhetett ıseivel az, akinek testét megcsonkították. Amon–Rá, az egyiptomi napisten vallása szerint a lélek halhatatlanságának alapfeltétele a test és tagjainak épsége. Ezért fejlesztették mővészi fokra a mumifikálást. Az ókori Görögországban a gyógyítás elkülönült a papi funkciótól, ezáltal a görög és késıbb a római orvoslás óriási fejlıdésnek indulhatott.

Imhotep és az „elsı terápiás kísérlet”

Egyiptomban, mondhatni a legfontosabb tudományág az orvoslás volt. Nem a gyakorlati megfigyelés számított, hanem a leírt útmutatás volt a kötelezıen követendı szakmai mérce. Ha azt betartották, az orvosokat akkor sem büntették meg, ha a beteg a kezelés ellenére meghalt. Ha azonban megszegték a szent könyvekben írottakat, akár halállal is bőnhıdhettek. Nem adatott meg az egyes orvosoknak a kezelési lehetıségek változtatásának joga, hanem generációk során alakították azt, minden bizonnyal a papok szoros felügyelete mellett. Klinikai farmakológiai szempontból is tanulságos az elsı névrıl ismert orvos, a Kr. e. 2600 körül élt Imhotep személyével kapcsolatos legenda. Egyiptomban már akkor is elterjedt betegség volt a trachoma. A történet szerint ezt a betegséget Imhotep felesége,

– 6 –

Apopi is megkapta. Imhotep sokadik sikertelen kísérlete után alkalmazta azt a receptet, mely a különféle betegségekre más–más állati ürülékbıl készült kenıcsöt javasolt, a légypiszoktól kezdve az antilop ürülékéig. Egy ilyen, több napig a szemet takaró fedıkötéssel tudta meggyógyítani feleségén a trachomát. Attól a naptól Imhotepet istenként tisztelték. Mielıtt elrettennénk és hitetlenkednénk a fenti kezelést illetıen, gondoljunk arra is, hogy az ókorban még szó sem volt az állandósult környezetszennyezés okozta tömeges allergiás betegségekrıl, antibiotikum rezisztenciáról. A penésznek, az erjedt italoknak, a pókhálónak, egyes szent állatok ürülékének nagyobb terápiás jelentısége lehetett, mint amit mi ma elképzelhetünk.

Az Ószövetség tanúságtétele – “nyílt, kétkarú vizsgálat” Mezopotámiában

Mint arra Káldor Antal (1925- ) szellemesen felhívta a figyelmet, a Bibliában, Dániel könyvének 1. részében található egy „nyílt, kétkarú vizsgálat” leírása. Dániel zsidó, nemesi ifjúként, de túszként élt többedmagával a hódító babiloni király, Nabukodonozor (Kr. e. 604–562) udvarában. Nem volt hajlandó elfogadni, hogy az udvartartás a zsidó vallás által szigorúan tiltott étkek és az alkohol fogyasztására kényszerítse ıt. Ekkor mondja Dániel az udvarmesternek a következıket:

“12. TÉGY PRÓBÁT, KÉRLEK, A TE SZOLGÁIDDAL TÍZ NAPIG, ÉS ADJANAK

NÉKÜNK ZÖLDSÉGFÉLÉKET, HOGY AZT EGYÜK, ÉS VIZET, HOGY AZT

IGYUK. 13. AZUTÁN MUTASSÁK MEG NÉKED A MI ÁBRÁZATUNKAT ÉS AMAZ IFJAK

ÁBRÁZATÁT, A KIK A KIRÁLY ÉTELÉVEL ÉLNEK, ÉS A SZERINT

CSELEKEDJÉL MAJD A TE SZOLGÁIDDAL. 14. ÉS ENGEDE NÉKIK EBBEN A DOLOGBAN, ÉS PRÓBÁT TİN VELÖK TÍZ

NAPIG. 15. ÉS TÍZ NAP MÚLVA SZEBBNEK LÁTSZÉK AZ İ ÁBRÁZATUK, ÉS TESTBEN

KÖVÉREBBEK VALÁNAK MINDAZOKNÁL AZ IFJAKNÁL, A KIK A KIRÁLY

ÉTELÉVEL ÉLNEK VALA.” Dániel Kr. e. 600 körül élt. Dániel könyve azonban a Makkabeusok idején íródhatott, Kr. e. 166–37 körül. Számunkra a legfontosabb, hogy már legalább 2000, de lehet, hogy 2600 évvel ezelıtt is ismert volt a prospektív, párhuzamos elrendezéső vizsgálat, mint bizonyító eljárás.

Gyógyítás a középkorban

A betegség Isten büntetése, tehát aki beteg, annak valamilyen bőn nyomasztja lelkét, legalábbis a katolikus egyház akkori megállapítása szerint. A pestis, a fekete halál idején a flagellánsok ezért ostorozták magukat még nagyobb hittel és erıvel, mivel bőneiktıl akartak megszabadulni, és megmutatni Isten iránt érzett szeretetüket. Paracelsus (Auroleus Phillipus Theostratus Bombastus von Hohenheim, 1493–1541) fellépése paradigmaváltást jelentett a gyógyításról való gondolkodásban. A tapasztalat elsıségét hirdette a skolasztikával szemben. A betegségeket különbözı kémiai folyamatok zavarára vezette vissza, és azokba a kémia segítségével kívánt beavatkozni (iatrokémia). Ez forradalmi tett volt részérıl, még akkor is, ha egyes anyagokat már

– 7 –

toxikus adagokban javasolt. Ebbıl fejlıdött ki az 1700–as évekre Franciaországban és Angliában az allopátia, mely fı céljának tekintette a tünetek mindenáron történıelnyomását. Piócákat, hánytatókat, hashajtókat alkalmaztak, akár addig is, amíg a beteg nem kollabált. Nem volt ritka a halállal végzıdı kezelés sem. Ennek visszahatásaként született meg a XIX. században Samuel Hahnemann (1755–1843) német orvos tanítása, a homeopátia. Alaptétele a „similia similibus curantur” – hasonló a hasonlóval gyógyítható. İ a gyógyszerek hatását egészséges embereken javasolta megfigyelni. Ez az észlelési forma megfeleltethetı az I. fázisú vizsgálatoknak. Jól ismertek viszont téveszméi, amelyeket egy, saját magán tett megfigyeléssel vélt igazolva látni. Hahnemann egy alkalommal, kinin bevétele után enyhe maláriás rohamot kapott – feltehetıen a lépében még meglévı plasmodiumokat mobilizálta a kinin a véráramba. Ebbıl ı arra következtetett, hogy az egészségeseken a gyógyszerek azokat a tüneteket idézik elı, amelyeket egyébként a betegeken gyógyítanának. Ugyanaz az anyag, amely nagy adagban betegséget okoz, kis adagban gyógyítja azt. A másik tévedése, hogy a készítmények gyógyító erejét immateriálisnak vélte, és azt hirdette, ez a kedvezı hatás a hígítással fokozódik. Ezek elérték a 1030 1065 hígítást is. Mindenesetre az általa alkalmazott oldatokban a szervezet saját védekezıképessége mőködésbe léphetett. Ez, valljuk be, kevésbé volt rossz a betegnek, mint az allopátia túlkapásai. A középkor gyógyítója a XVIII. századig ismeretlen eredető betegségeket próbált gyógyítani, ismeretlen hatóanyagú növényi, állati és ásványi szerekkel, valamint az égiek hathatós segítségével.

A klinikai farmakológia kezdetei

A klinikai farmakológia története James Linddel és William Witheringgel kezdıdik. James Lind (1716–1794) fiatal sebészként kilenc évig szolgált tengeri hajójáratokon. A skorbut kezelését megoldó, kiemelkedı jelentıségő vizsgálatát 1747–ben végezte a La Manche csatornán – vagy ahogy az angolok hívják, az English Channelen–, a Salisbury nevő hajón. Annak idején, a tengeri utakon a skorbut mindennapos volt, elsı jelei már négy hét után jelentkeztek, a tizedik hetet követıen pedig a matrózok egynegyede már enyhébb–súlyosabb tüneteket mutatott. Volt olyan tengeri út, amely alatt 510 matrózból 380 halt meg skorbutban. Noha a probléma súlyos és általános volt, Lind elıtt nem volt a betegségnek még hiteles, orvosi leírása sem. Lind kiválasztott – amennyire lehetett – 12 azonos állapotú(!) embert, és azokat hat, 2–2 fıs csoportra osztotta. Az alapétkezésükhöz más–más kiegészítı diétát írt elı számukra. Ketten kaptak napi 1 quart (azaz valamivel több, mint 1 liter) almabort, ketten közelebbrıl meg nem határozott gyógyászati célra alkalmazott elixírt vettek be, háromszor 25 cseppet naponta, ketten tengervizet, ketten fokhagyma, mustár és torma keverékét fogyasztották. Az ötödik csoport naponta egy kanálnyi ecetet, és végül két szerencsés napi 2 narancsot és 1 citromot kapott. Az elsı négy csoport állapota nem változott, akik ecetet kaptak, azok némi javulást jeleztek, és mint az tudható, a citrusféléket kapók állapota egy hét után jelentısen javult. Lind sok kortársához hasonlóan a kutatásban az egyes esetek alapos megfigyelésére helyezte a hangsúlyt, és nem a nagy esetszámokkal igazolható következtetésekre. Ma ezt az elrendezést parallel, nyílt, prospektív, kontrollos, add–on, pilot vizsgálatnak neveznénk.

– 8 –

Mi az a tényezı, amelyben még James Lind hozzáállása különbözött kora többi orvosától? Lind a vizsgálat elindítása elıtt, majd pedig eredményének ismeretében rendszerezett irodalomkutatást végzett, és csak ezt követıen publikálta “A Treatise of the Scurvy in Three Parts. Containing an inquiry into the Nature, Causes and Cure of that Disease, together with a Critical and Chronological View of what has been published on the subject.” címő könyvét 1753–ban, Edinburghban. Lind eredményeit sem kora orvosai, sem a tengerészet irányítói nem fogadták el. A tengerészet vezetıi kiszámolván az egy úthoz szükséges citrusfélék mennyiségét, logisztikailag nem látták megvalósíthatónak a javasolt terápiát. Kora orvosai hiányolták, hogy semmiféle kórtani háttérrel nem szolgált az általa leírt hatás magyarázatául. Ehhez társult az a szerencsétlen döntés is, hogy Lind javaslatára, a fent említett logisztikai probléma leküzdésére több órán át vízben forralt gyümölcsökbıl próbáltak levet készíteni a matrózoknak. Terápiás hatást ezzel természetesen senki nem tudott igazolni. Sajnos csak negyven évvel késıbb került sor a friss citromlé fogyasztásának bevezetésére az angol hajókon. Ez viszont egy csapásra felszámolta az addig kezelhetetlen skorbutot, felére csökkentetve a kórházi kezelésre szoruló matrózok számát. A tudománytörténeti teljességhez hozzátartozik, hogy Lind komparatív vizsgálati elrendezését korának tengerészeti orvoslása igen hamar átvette és alkalmazta: 1763–ban a láz leküzdésének lehetséges megoldására rendeltek Lindtıl egy vizsgálatot, aki ekkor Haslarban, egy tengerészeti kórháznak volt a sebészorvosa.

William Withering (1741–1799) korának egyik legelıkelıbb orvosa, és elismert botanikusa volt. Whitering 1775–ben egy igen súlyos szívbetegénél figyelt fel arra, hogy a már teljesen reménytelen állapotú beteg váratlanul javulni kezdett. Kiderült, hogy a férfibeteg egy cigány gyógyítótól kapott valamiféle „mágikus” italt. Withering megkereste a shopshire–i cigányjavasasszonyt. A fızetben húsz különféle növény között rátalált a piros győszővirágra (Digitalis purpurea), ami a VIII. század óta ismert gyógynövény volt. A neves botanikus a következı tíz év során összesen 163 betegen a növény minden egyes alkotóelemét többféle módon a betegek szervezetébe juttatva vizsgálta azok terápiás és toxikus hatását. Megállapította, hogy a piros győszővirág levelének porított változata szájon át beadva a leghatékonyabb a vizenyık csökkentésére, vagy ahogyan akkoriban hívták, a “vízibetegség” panaszaira. Mondhatni, hogy Whitering nyílt elrendezésben, I. és II. fázisnak megfelelı

farmakodinámiás és akut humán toxikológiai vizsgálatokat végzett, átlag havonta egy beteg vizsgálatával. (Withering beszédes név: to wither annyit tesz: elhervadni. Sírkövére természetesen győszővirágot véstek.)

Edward Jenner – aktív fertızés bevitele egészséges gyermekbe

A himlı már Kr. e. 2000–1000 között is bizonyíthatóan pusztított. A Kr. e. 1157–ben elhunyt V. Ramszesz fáraó mumifikált testén himlıre utaló hegeket találtak. Ennek megfelelıen a legkorábbi idıktıl kezdve létezett népi tapasztalaton alapuló védekezés is. A XI. században, Kínában és Indiában a himlıt átvészelı betegek váladékát a többiek szervezetébe juttatva gyakran tudtak védettséget biztosítani. Ezt hívták “variolisatio”–

– 9 –

nak. Igen elterjedt eljárás volt, mivel ennek a védekezésnek a mortalitása csak 1–2% volt, szemben a himlı 20–30%–os halálozásával. Emanuele Timoni görög orvos beszámolója után, 1713–tól terjedt el Európában a variolisationak az inoculatios formája. Ez az emberi himlı váladékának karcolással a bırbe juttatását jelentette, ami a görög népi orvoslásban akkor elterjedt eljárás volt. Az orvostörténeti irodalom számontartja, hogy a konstantinápolyi angol nagykövet felesége, Montague asszony saját gyermekeit is beoltatta, ezáltal ıt tekintik a variolisatio európai bevezetıjének. Az elsıség valójában id. Raymann Ádám János (1690–1770) eperjesi magyar orvosé, aki az 1717–es járvány idején magát és két és fél éves kislányát is variolisálta „a görög és örmény kereskedıktıl tanult módszerrel”. Az egyház 1728–ban betiltatta az inoculatiot, feltehetıen amiatt, hogy alkalmazása következtében több jómódú, befolyásos család elveszítette addig egészséges gyermekét. E rendelet egyenes következményeként a himlı továbbra is pusztított. Európában évente 150 000–200 000 ember halt meg himlıben, egyes városokban a mortalitás elérte a 20%–ot. Mayer Ferenc Kolos szerint „a tehénhimlınyirokkal végzett vakcinálás tulajdonképpeni felfedezıje Just göttingai tanár (1754), az angol Jenner pedig az eljárásnak tudományos kísérletekkel való megalapítója (1796)”. El kell fogadnunk Francis Darwin (Charles Darwin fia) megállapítását, hogy a tudomány világában mindig azt illeti a hírnév, akinek sikerül a világot meggyıznie, és nem azt, akinek az agyában az ötlet elıször megszületett.

Edward Jenner (1749–1823) nagysága abban rejlik, hogy hosszas megfigyelés után kidolgozta és kipróbálta a himlı elleni védıoltás veszélytelen módszerét. Felfigyelt arra, hogy azokon a fejılányokon, akik átestek a tehénhimlın, a járványok idején nem fejlıdött ki az emberi himlı. Már közel húsz éve győjtötte az adatokat, amikor 1796–ban egyik szolgálólányukon tehénhimlı okozta elváltozást vett észre. Ekkor ennek váladékát juttatta be a bır karcolásával kertészük nyolcéves kisfiába, aki addig még nem esett át semmiféle himlın. Az oltás megeredt, pár nap múlva a kisfiú a tehénhimlıenyhe tüneteit mutatta, majd jobban lett. Jenner ezzel bizonyítani tudta, hogy a tehénhimlı nemcsak állatról emberre, de emberrıl emberre is terjed. A második lépés annak igazolása volt, hogy aki tehénhimlın átesett, az nem kapja meg az emberi himlıt. Ezért három hét múlva ugyanezt a gyermeket már emberi himlıvel oltotta be. Ezt az oltást nem követte semmiféle reakció, pedig az ilyen, emberi himlıvel való inoculatiora jellemzı volt a magas láz, az általános rossz közérzet. Ezt követıen még több egyénen végigpróbálta a fenti eljárást, míg két év múlva közölte eredményeit. Noha a londoni orvosvilág nehezen emésztette meg, hogy egy ismeretlen vidéki orvos ilyen nagy jelentıségő felfedezést tett, eljárása mégis nagyon gyorsan elterjedt. Hazánkban már 1799–ben alkalmazták a vakcinációt. Angliában 1840–ben, nálunk 1876–ban törvény erısítette meg, mint az egyetlen és kötelezı himlı elleni védıeljárást. Óriási eredménynek számított, hogy 1844–ben, Londonban már csak 8044 himlı okozta halálesetet jegyeztek fel. Jenner, noha mit sem tudhatott a vírusokról, de kitartó megfigyeléseinek köszönhetıen már rendelkezett elképzeléssel kutatásainak céljáról, arról, hogy mit és hogyan akar igazolni. Nem korábbi írásokhoz fordult kinyilatkoztatásért, mint láttuk azt Imhotep történetében, hanem maga fejtette meg a problémát. A mai kategorizálás szerint ez még

– 10 –

nem volt proof of concept vizsgálat, hanem egy, a természetben megfigyelt jelenség rekonstruálásának tekinthetjük.

Önkísérletek sorozata és az anaeszteziológia fellendülése

A középkorban, amikor még sem valódi altatás, sem fájdalomcsillapítás nem létezett, az volt a jó sebész, aki – szó szerint – egy–két perc alatt tudta elvégezni például az amputációt. Az 1800–as évek elıtt is történtek próbálkozások a mőtéti fájdalom csillapítására. A páciens „altatószivacsot“ szívogatott, benne ópiumos, beléndekes, bürök– és borostyánmagvas fızetet. Szorítókötéssel lokális ischaemiát hoztak létre a fájdalom enyítése végett. Vércsapolással kollapszust tudtak elıidézni, ami megint csak az operatır munkáját könnyítette. Akkor még nem volt nyilvánvaló, hogy az ilyen mértékő hipovolémia a túlélést rontotta. A napoleoni háborúk alatt, a porosz harcmezıkön figyelt fel arra Dominique–Jean Larrey (1766–1842), hogy a téli csatákban, a hófödte területeken szerzett sebek és a télen végzett mőtétek kevésbé fájdalmasak. Hőtéssel, jég–só elegy felrakásával, késıbbiekben szerves oldószer elpárologtatásával biztosítottak átmeneti lokális érzéstelenítést. Ennek ma is használt klasszikus példája az 1867–ben Rottenstein által elıször használt etilklorid. Az 1800–as évek elsı gyógyszerei az alkaloidák. A korabeli orvosok sokszor kifogásolták az ópiumkészítmények kiszámíthatatlan hatását, ami elsısorban a mellékhatások miatt volt problematikus. Friedrich Wilhelm Sertürner (1783–1841) német gyógyszerész több éven át végezte szisztematikus kísérleteit a hatóanyag izolálására, mire 1805–ben elıállította az ópiumból az általa álomhozó anyagnak, “Principium somniferum”–nak nevezett morfiumot. Megállapította kémiai tulajdonságait is, majd kutyákon szisztematikusan vizsgálta hatását. Lejegyezte, hogy a hányás a túladagolás jele, ezért az ópium adagját elaprózva javasolta alkalmazni. Az állatkísérletek után embereken próbálkozott. Három fiatalember és saját maga vett be nagyobb adag morfint, ez azonban csaknem végzetessé vált. Mindenesetre a morfin fájdalomcsillapító hatását be tudta bizonyítani, mivel rendkívül erıs fogfájása teljesen megszőnt. Sertürner egy 1817–es munkájában adta a hatóanyagnak – Morpheusz, az álom istene után – a morfin nevet. Az 1840–es években az addig összegyőjtött kémiai tudás alapján elıbb önkísérletek, majd a nyilvános bemutatók tapasztalatait felhasználva radikálisan változtatnak a sebészi beavatkozások addigi feltételein.

Humphry Davy (1778–1829) kémikus (a bányászlámpa feltalálója) már 1799–ben javasolta a salétromoxidul használatát sebészeti beavatkozásoknál. Felfedezte, hogy a dinitrogénoxid belélegezve egészen különleges élettani hatásokat okoz. Legelıször önmagán próbálta ki, erıs fogfájásának csillapítására. Lejegyezte a saját magán észlelteket: izmai megmerevedtek, kellemes nevetési inger fogta el, majd ájuláshoz, részegséghez hasonló állapotba került, de mindent észlelt maga körül. Azt is megemlítette, hogy a nagyobb adag csökkentette a fogfájását. Érdekes, hogy sem ı, sem mások akkor ezt nem vizsgálták tovább. A nitrogénoxidul jellegzetes mellékhatása a nevetésre való ingerlés volt, ezért kapta a nevetıgáz, kéjgáz megjelölést. A kéjgáz ezen hatása cirkuszi mutatvánnyá vált egy idıre. Egy ilyen elıadáson figyelt fel fájdalomcsillapító hatására Horace Wells (1815–1848). Wellsnek feltőnt, hogy a

– 11 –

cikruszi szám alatt az egyik önkéntes a nevetıgáz hatása alatt nem észlelte, hogy lábát beütötte és az vérezni kezdett, hanem tovább „szerepelt” a porondon. A kéjgázzal történı altatást elıször Wells is saját magán végezte el. Tiszta dinitrogénoxidot lélegzett be teli gumiballonból, és amikor beállt az öntudatlan állapot, segédje az elızetes instrukció alapján egy pillanat alatt kihúzta Wells rossz fogát, anélkül, hogy kollégája fájdalmasan felüvöltött volna. A második kísérletét Bostonban, a nagy tekintélyőMassachusetts General Hospitalban végezte el, kora egyik híres sebészének, John Collis Warrennek jelenlétében. Warren a bemutató elıtt, szkeptikusan és kissé öntelten kijelentette, hogy a „sebészkésünk elválaszthatalan a fájdalomtól”. Ez a bemutató 1844–ben sajnos fiaskóval zárult. Ma már tudjuk, hogy a próba kudarcának oka részben a kéjgáz nehéz adagolhatósága volt, részben pedig, hogy a próba önkéntesének, a nézık közül egy idült, korpulens alkoholista jelentkezett, akit Wells nem tudott kellı mélységőalvásba vinni. A történet Wells számára nyílt színi megszégyenüléssel és idegösszeomlással zárult. Wells a késıbbiekben sem adta fel önkísérleteit a narkotizálás újabb módszereit kutatva. Sajnos kudarcai és sorozatos veszélyes önkísérletei miatt lelki egyensúlya súlyosan megrendült. 33 évesen öngyilkosságba narkotizálta magát – egy új szerrel, a kloformmal.

Az éter Humphry Davy tanítványának, Michael Faraday kísérletei nyomán vált ismertté 1818–ban. Henry Hill Hickmann (1801−−−−1830) skót orvos kén–éterrel végzett sikeres mőtéteket 1824–ben. A következı egy New York–i orvostanhallgató volt, William E. Clarke, aki éternarkózisban húzott fogat. Eredményeit nem publikálta, így a köztudatban a dicsıség Mortoné lett. William Thomas Green Morton (1819−−−−1868), aki tudott arról, hogy a megszégyenült vidéki fogász, Wells továbbra is sikeresen alkalmazta a kéjgázt, felkereste barátját T. Charles Jacksont (1805−1880), a nagy hírő bostoni kémiaprofesszort, hogy kéjgázt kérjen egy újabb nyilvános bemutatóra. Jackson, aki az egészet szemfényvesztésnek tartotta, kéjgáz helyett étert ajánlott Mortonnak. Morton – miután azt elıbb ı is kipróbálta saját magán – éternarkózisban sikeres foghúzást hajtott végre „egy ideges asszonyon” közönség elıtt, a sajtó részvételével 1846. október 16–án, Bostonban. Ez a próba az éterrel úgy vezetett eredményre, hogy semmiféle elképzelés sem volt az altatás mechanizmusát illetıen, mindössze egy sikeres önkísérlet elızte meg. Mindenesetre az orvos által önmagán elvégzett próba ıszinte és hiteles kiállás a javasolt módszer mellett. Amennyiben a szakmai bemutató is meggyızı, az már elegendıahhoz, hogy az orvos ötletét széles körben bevezetésre javasolja. Morton szabadalmaztatni akarta − nem az étert, mert azt nem lehetett − az általa módosított lélegeztetı készüléket, de ennek során az étert az altatáshoz ajánló Jacksonnal olyan ellenséges viszonyba keveredett, hogy könyörtelen harcuk eredményeként mindketten elmegyógyintézetbe kerültek. Sírjuk egymástól ötven méterre van a bostoni Mt. Auburn–i temetıben.

Az éternarkózis elsı magyar követıje, Markusovsky Lajos (1815-1893) is elıször magán próbálta ki az eljárást 1847 januárjában. (Egy pillanatra gondoljunk bele, ekkor a hírek még csak hajón és futárral terjedtek, sem telefon, sem morze készülék nem létezett még. Markusovsky három hónappal (!) a bostoni bemutató után ismételte meg a kéjgázas kísérletet.) İ ösztönözte Balassa Jánost (1814−1868) ezen technika

– 12 –

bevezetésére. Balassa elıbb 4 orvoson végzett sikeres próbát, majd 1847–ben nyilvános körülmények között bemutató operációt hajtott végre éter–altatásban.

A kloroformot 1831–ben fedezték fel. Altatásra az angol Sir James Young Simpson (1811−−−−1870), a szülészet és nıgyógyászat fiatal professzora használta, elsıként saját magán 1847–ben, majd pár nap múlva nyilvános sebészi bemutatón. A kloroform karrierjét az alapozta meg, hogy 1853–ban Viktória királynı egyik fiát, kloroform altatásban szülte meg. Az anaesthesiológia területénél idızveemlékezzünk meg a lokális, az intraspinalis és epiduralis érzéstelenítést kidolgozó orvosokról is.Az intrathecalis érzéstelenítés egyik elıfeltétele a liquor és liquortér pontos ismerete volt. Már Hippokrates (Kr. e. 460−370) is kamrapunkciót javasolt a hydrocephalus kezelésére. A spinális liquorteret (kutyán) Antonio Maria Valsalva 1692–ben, a liquor keringését François Magendie írta le 1825–ben. Liquorvételt emberen Heinrich Irenaeus Quincke közölt elsıként 1890–ben. Az ı intézetében dolgozott August Bier (1861−−−−

1949), akit az intrathecalis anaesthesia megteremtıjének tekinthetünk. Bier és asszisztense, Hildebrandt egymáson végezték el 1898–ban az elsı „gerincvelıkokainizációt”, ahogyan ık nevezték. Ugyanekkor megfigyelhették és le is írták a durapunkciót követı fejfájást is. Az elsı epidurális analgéziát – nem tudatosan – James Leonard Corning, New York–i neurológus hajtotta végre 1885–ben. Egy páciensének kényszeres maszturbációját az alsó, háti csigolyák hátsó, érzı gyökeihez adott kokainnal akarta megszüntetni. Az injekció túl mélyre sikeredett, a leírásból negállapítható, hogy Corning epidurális analgéziát hozott létre.

A kinin, mint az elsı kemoterápeutikum valamint egy nem önkéntes, csoportos, szimpla vak vizsgálat a XIX. századi Magyarországon

Az amerikai indiánok a kínafa kérgét rágták, ha a mocsárláztól szenvedtek. Keserőalkaloidjai, a kinin és a kinidin antimaláriás és lázcsillapító hatással rendelkeznek. 1630–ban a virágzó perui város, Loxa helytartója, Don Juan López de Canizares mocsárlázban betegedett meg. İ volt az elsı európai, aki az indiánok gyakorlatát ismerve kipróbálta a kínafa, vagy ahogyan ık nevezték, a „lázfa” kérgét. 1638–ban egy De Vega nevő, Peru területén szolgáló orvost a perui alkirály feleségének betegágyához hívtak. De Vega ismervén a pár évvel korábbi sikeres próbálkozást, a kínafa kérgét javasolta. 1640–ben De Vega magával vitte a kínafa kérgét Sevillába. A kinin 1820–ban történt izolálása Pierre–Joseph Pelletier (1788−−−−1842) és Joseph Bienaimé Caventou (1795−−−−1877) közös kutatómunkájának az eredménye volt. Kétszáz évvel az elsı feljegyzett, sikeres próbák után ez tette lehetıvé a kinin pontos adagolását. A kinin a szintetikus antimaláriás szerek 1926–os bevezetéséig a malária szuverén gyógyszere volt. A kinin lehetetlenül keserő íze miatt gyermekeken alkalmazhatatlan volt. 1866–ban a Magyar Orvosok és Természetvizsgálók Egyesülete pályadíjat tőzött ki íztelen kininkészítmény elıállítására. Egy évvel késıbb a társaság vándorgyőlésén Rozsnyai Mátyás (1831−−−−1895), fiatal gyógyszerész cukorkákat osztott ki, amelyrıl elfogyasztói

– 13 –

csak késıbb tudták meg, hogy 7 centigramm íztelen kinint tartalmazott. Eljárását (nem

önkéntes) szimpla vak vizsgálatnak és bizonyításnak tekinthetjük. Rozsnyai elnyerte a 40 aranyat jelentı pályadíjat.

Amikor a mortalitási adat, mint historikus kontroll elegendıbizonyíték

Miközben a fájdalomcsillapításnak köszönhetıen egyre több beteget tudtak operálni és egyre bonyolultabb mőtéteket tudtak végezni, a mőtéti fertızéssel kapcsolatos halálozás még mindig igen nagy arányú volt. Ezt még sokáig nem hozták összefüggésbe a tisztaság hiányával. Utcai ruhában operáltak, a sebészek ruháján a rászáradt váladékok jelezték, hogy milyen sok mőtétet végzett az illetı orvos. A kórházak egyre zsúfoltabbakká váltak. A XVIII. század végén, a párizsi Hôtel–Dieu 23 termében több, mint 3000 beteget ápoltak. A legnagyobb teremben például 400–at. A kórházban a XIX. század közepén öt év alatt 560 megoperált betegbıl 300 meghalt. A gyermekágyi lázat az egyéni hajlammal, miazmákkal hozták összefüggésbe, amelyek, úgymond „a vér tömegét erjedésbe hozzák”.

Semmelweis Ignác (1818−−−−1865) a bécsi Általános Kórház I. Nıgyógyászati részlegén, Klein professzornál dolgozott 1846 júliusában. Abban a hónapban, amikor belépett munkahelyére 208 nı közül 36 halt meg gyermekágyi lázban. A gyermekágyi láz okozta halandóság 1847 januárjában 40%–os volt. A beszállított, vajúdó kismamák általában egyedülálló, szegény nık voltak, akik ha tehették, menekültek az I. Nıgyógyászati klinikáról. A II. Nıgyógyászati részlegen a láz halálozása csak 2%–ot ért el. A kezelés menete, a kórtermi viszonyok a két klinikán azonosak voltak, sıt, a zsúfoltság a II.–es klinikán nagyobb volt. A két osztály egy dologban különbözött egymástól: az I. részlegen orvostanhallgatókat oktattak, a II. részlegen bábákat képeztek. Semmelweis elıtt ismertek voltak a kórház statisztikai adatai, amelyekbıl számára kiviláglott, hogy a halálozás akkor emelkedett 5−10%–ra, amikor Klein professzor lett az osztály fınöke. Amikor az osztály másik felét átvette Bartsch professzor, a gyermekágyi láz ott visszaesett 3%–ra. Azt is észlelte, hogy nyáron alacsonyabb volt a halálozás (aminek az oka, mint utólag tudjuk, a tanulók nyári szünete volt). Semmelweis szó szerint megszállottan kutatta a jelenség okát. Felmerült benne, hogy talán a I. klinikával kapcsolatosan kialakult félelem is erısíti ezt a tragikus helyzetet. Megkérte a papot, hogy a kórtermekben való átjárása közben ne használja csengettyőjét, amivel a haldoklóra hívja fel a figyelmet. Arra is gondolt, hogy esetleg az orvostanhallgatóknak durvább a kezük mint a bábáknak, és felhívta a tanulók figyelmét a vizsgálatvégzés finomabb technikájára. Felfigyelt arra, hogy az elhúzódó szülések majdnem mindig gyermekágyi lázzal és halállal végzıdnek, de még nem állt össze benne a kép. A kulcsot egyik kollégája, barátja szepszisben bekövetkezett halála adta meg számára. Jakob Kolletschka professzor keze egy boncolás során véletlenül megsérült. Magas láz alakult ki nála, és három nap alatt meghalt. Kolletschka boncolási jegyzıkönyvét olvasva Semmelweis ugyanazokat az eltéréseket találta, mint a gyermekágyi lázban elhunyt anyákon. Ebbıl jött rá, hogy a gyermekágyi lázat ı és az orvostanhallgatók okozzák valamiképpen az anyáknak. İk viszik át a hullamérget a nıkre a boncolás után. Átmenetileg felfüggesztette a boncolást. Semmelweisnek nem volt még pontos

– 14 –

elképzelése a fertızı anyagról, csak az édeskés rothadásszagról tudta, hogy el kell tüntetnie a saját és az orvostanhallgatók kezérıl. Több fertıtlenítıszer (hamuzsír, kénsav, ammónia, maró anyagok, klóros víz) kipróbálása után bevezette osztályán a kötelezı klórmeszes kézmosást. Az orvosok, orvostanhallgatók és a nıvérek számára az osztályra való belépéskor kötelezıvé tette a fertıtlenítı kézmosást. A halálozás igen hamar 2–3%–ra esett vissza az ı részlegén is. Ezt követıen két ízben lángolt még fel osztályán a gyermekágyi láz. Ezen jelenségekbıl rájött, hogy nemcsak a „hullaméreg”, de minden fertızött seb is forrása lehet a szülıanyákat pusztító láznak. 1848–ban bevezette a mőszerek fertıtlenítését is. Ekkor gyakorlatilag megszőnt a gyermekágyi láz az osztályán. A kórházi adatok szisztematikus feldolgozása mint historikus kontroll támasztotta alá Semmelweis Ignác igazságát. Ennek ellenére ı a nyilvánosságtól való félelme miatt sem elıadások, sem cikk formájában jó ideig nem kívánta eredményét széles körben terjeszteni. Ezért azt Ferdinand Ritter von Hebra (1816−−−−1880) bırgyógyász és Joseph Skoda (1805−−−−1881) nagy hírő belgyógyász professzorok tették meg egy–két cikkben és elıadásban. A bécsi orvosvilág felfigyelt Semmelweis elméletére, noha akkor még Pasteur eredményei nem voltak ismertek. A fertıtlenítés fontossága élesen ellentmondott kora tudományos szemléletének, mivel akkor a betegségeket a négy féle alapelem és a nedvek egyensúly–eltolódásával magyarázták. Az orvosoknak azt is nehéz volt elfogadniuk, hogy akaratlan közremőködésük okozná betegeik halálát. Feleslegesnek tartották a kéz fertıtlenítését minden egyes nıgyógyászati vizsgálat, beavatkozás elıtt. Semmelweis Ignác csak 1850–ben tartott egy elıadást a bécsi orvosoknak, majd Bécset elhagyva 1851 és 1857 között a Rókus kórház nıgyógyászatának lett vezetıje. A halálozási ráta Pesten is 1% alá csökkent az ı részlegén. Eljárása Magyarországon több helyen is példává vált. Balassa János az elsık között vezette be a klórmész használatát. Semmelweis gátlását, félelmét legyőrve 1861–ben publikálta eredményeit a „Die Aethiologie, der Begriff und die Prophylaxis des Kindbettfiebers” címő 500 oldalas könyvében. A könyv nemzetközi fogadtatása elutasító volt. Még Rudolf Virchow (1821−1902) is elvetette Semmelweis alapfelvetését és eljárását. Az érthetetlen ellenállás a folyamatos küzdelem felırölte Semmelweis energiáit. 1865–ben már egyértelmően jelentkeztek Semmelweis Ignácon a pszichés tünetek. A Bécs melletti Döbling elmegyógyintézetébe került, ahol két hét múltán, 47 évesen elhunyt.

“Proof of concept” vizsgálat gyermeken, vészhelyzetben

Louis Pasteur (1822−−−−1895) Semmelweistıl eltérıen már elméletek felépítésével és azok igazolásával kutatott. Az 1850–es évek közepén az alkohol és más italok erjedését vizsgálva mikróbák jelenlétét igazolta, és azoknak erjedést okozó hatására hívta fel a figyelmet. Ez akkor alapvetıen ellentmondott az ısnemzés alapelvének. Az 1860–as években a selyemhernyó–tenyészeteket pusztító járvány kapcsán nemcsak kimutatta annak okát – a mikroszkópikus élılényeket –, hanem a fertızést át is tudta vinni az egészséges állatokra, amivel igazolta kóroki szerepét. 1881–ben Pasteur és Robert Koch találkozott Londonban. Pasteur ekkor döbbent rá, hogy míg ı egyedül dolgozik, addig Koch kutatási metodikája, a csapatmunka elırébb viheti ıt is az egyre bonyolultabb tudományos kérdések megoldásában.

– 15 –

Pasteur figyelme − Jenner munkásságára építve − a vakcinák irányába fordult. A csirkekolera ellenszerének kidolgozása után az anthrax került érdeklıdésük középpontjába. 1881–re Pasteur és kollégái kifejlesztették az antraxellenes vakcinát. A szakma erıs szkepticizmussal fogadta állításaikat, ezért nyilvános próbán kellett bizonyítaniuk. 25 birkát beoltottak a vakcinájukkal, 25–öt nem. Ezt követıen mind az 50 birkát anthrax vírussal fertızték meg. Két napon belül meghalt az a 25 állat, mely nem kapott vakcinát, a védett állatok pedig túlélték a fertızést. Ez meggyızte a kétkedıket.

Ezt követıen a veszettség elleni vakcina kidolgozásába fogtak. Noha a kórokozót nem tudták kimutatni, de több mint két éves kutatás után már tisztán látták, hogy a betegség az idegrendszert támadja meg, és a beteg állatok gerincveleje fertızı. Rabies vírussal frissen kontaktált állatokat és azok már enyhe fokban fertızött gerincvelejét dolgozták fel a vakcina számára. Kísérleteik igazolták a vakcina hatásosságát kutyákon. Ekkor, 1885–ben állt elı a drámai helyzet, hogy egy veszettséggel fertızött 9 éves fiúgyermeken kellett segíteni. Mindenki tisztában volt a gyermek várható halálával. Pasteur felvállalta, hogy 60 órával a bizonyítottan veszettséget okozó harapás után, a még nem kellıképpen kivizsgált vakcinát fokozatosan emelkedı adagokban beadja a gyermeknek, aki meg is menekült. Ez még az a korszak volt, amikor ha nem is tudták, miképpen mőködött egy kezelés, de bizonyítottan mőködött, azért alkalmazták.

Diftéria elleni aktív immunizálás – az elsı nagy léptékővizsgálatok gyermekeken

Robert Koch (1843–1910) kortársa, Emil von Behring (1854–1917) német katonaorvos a jodoformot tanulmányozva kimutatta, hogy az nem a kórokozóra, hanem annak termékére, a toxinra hat. A fertızı betegségekben a toxin–antitoxin modell – a kórokozó mikróbák már elfogadott szerepével szemben – teljesen új szemlélet volt. Behring lovakat fertızött meg toxinnal, majd a lóvérbıl nyert szérumot alkalmazták a diftériás gyermekek életének megmentésére. Behring kísérleteit, pontosabban egy hatóanyag kifejlesztésének preklinikai, klinikai majd multicentrikus vizsgálatait Koch egy, a magyar közegészségügyi hatóságoknak szóló levelében részletesen leírta. Ebben az összefoglalásban esik szó arról, hogy miképpen sikerült Behringnek elıbb „…kisebb és nagyobb állatokat diftériatenyészetének injekciójával a fertızés ellen mentesíteni… az ilyen immunis állatok vérsavójának befecskendezésével az immunitást át lehet vinni ugyanazon vagy más állatfajta egyedeire. Ezáltal megteremtıdött az alapja azoknak a vizsgálatoknak, amelyeknek meg kellett állapítaniuk, hogy azonos módon embereket is lehet–e mentesíteni diftériától. Ilyen kísérletekbe kezdtek Behring professzor és Ehrlich professzor olyan városokban és vidékeken “…, ahol jelenleg kiterjedt és gyilkos járvány uralkodik … [A beoltott] kb. 700 gyermek közül … csak egyesek betegedtek meg diftériában, mégpedig az oltást követı napon, úgyhogy feltehetı, a megbetegedett gyermekek az oltás napján már fertızöttek voltak. …” Csak miután Ehrlich professzornak és Wassermannak sikerült kecskék és tehenek immunizálásával 20–szor hatásosabb savót nagy mennyiségben elıállítania, és ezekkel a savókkal nagyobb számú gyermekeken kísérleteket végeznie,

– 16 –

vált lehetségessé a súlyos esetek kezelésére szükséges hatásos adag megállapítása és kiterjedtebb védıoltások alkalmazása. Mivel az Intézet betegosztályára beszállított diftériás gyermekek száma korlátozott, a kísérleteket más kórházakban is végezték: “… 200–200 gyermeken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a savó teljesen ártalmatlan, és hogy a diftéria friss eseteit, amelyeket a megbetegedés elsı vagy második napján küldenek be a kórházba, kivétel nélkül sikerül meggyógyítani.”

Szifilisz −−−− megjelenésétıl, egy szerencsétlen kimenetelő önkísérleten át a kemoterápiás kezeléséig

Európában az elsı nagy szifiliszjárvány VIII. Károly francia király 1494−95–ös itáliai hadjárata során robbant ki. Az Anjou–király a nápolyi trónra szóló követelését 30 000 katonával nyomatékosította. A hadjárat után egy–két évvel már egész Európában megjelent egy különös, új betegség. Franciaországban „nápolyi betegségként”, Olaszországban „francia betegségként” aposztrofálják ma is. A betegség nevét Girolamo Fracastoro (1478−−−−1553) padovai orvostól kapta, aki könyv formában adta ki megfigyelései tudományos igényő feldolgozását. İ ismerte fel elsıként a szifilisz terjedési módját. Terápiaként a guajakfa alkalmazását javasolja, de felsorolja a fürdıket, az izzasztó teát és a higanyt is. Fracastoro a járványokat fertızı betegségnek tartotta, míg nagy kortársa, Paracelsus mérgezésnek. Fracastoro verses formában megírt könyve 1530–ban jelent meg és összesen 140 kiadást ért meg. A nemi betegség a következıévszázadban kissé enyhült, aminek oka részben a kéjnıkkel kapcsolatos néhány új rendszabály, részben talán a higanykezelés volt. A higanyt kenıcs, füstölés formájában adagolták, de alkalmazták belsıleg a kalomelt (Hg

2Cl

2) is, melynek igen rossz a bélbıl

való felszívódása. A kínaiak cinóberrel (vörös higanyszulfiddal) töltött papírtölcsért dugtak az orrnyílásba és azt meggyújtották. A beteg a higanygızöket így lélegezte be. Sokáig nem volt ismert, hogy többféle nemi betegség létezik. A szifiliszhez képest enyhébb gonorrheát John Hunter (1728−−−−1793) angol orvos egy önmagán elvégzett kísérlettel akarta vizsgálni és elkülöníteni a szifilisztıl. Egy kankós beteg váladékával 1787–ben önmagát fertızte meg. Szerencsétlenségére a betegnek szifilisze is volt. Így a kankó és a vérbaj klinikai képeinek különválasztásának szakmai sikere végül Philippe Ricord (1799−−−−1889) francia orvosé lett.

Paul Ehrlich (1854−−−−1915) német bakteriológusnak a kemoterápiában tett felfedezései forradalmasították a fertızı betegségek gyógyítását. Korának fertıtlenítı szerei (pl. a fenol) toxikus hatásuk miatt csak külsıleg voltak alkalmazhatók. Ehrlich az állati szervezetekbe juttatott festékek lerakódását figyelve vette észre, hogy egyes anyagok különbözıképpen kötıdnek egy–egy szervhez. Rájött, hogy nemcsak az egyes szervek, de a szerveken belüli sejtek is másként kötik meg a festékeket. Céljának tekintette, hogy olyan fertıtlenítı szert találjon, amelyre eltérıen reagálnak az emberi sejtek és a mikroorganizmusok, azaz amelyek sokkal inkább parazitotropok, semmint organotropok. Ismeretes volt elıtte, hogy a malária kininnel kezelhetı. Az anopheles szúnyogok által terjesztett plazmódium intenzíven színezhetı metilénkékkel, aminek gyenge toxikus hatásával tisztában volt. Több év munkája és több mint félezer vizsgálati anyag kudarca volt már mögötte. Sok készítmény hatékony volt, de pusztultak a vizsgálati állatok is. 1909–ben került sorra a 606. vegyület, ami késıbb a „megmentı

– 17 –

arzénvegyület”, a Salvarsan nevet kapta. Ez a szer, amit Ehrlich Sahachira Hatával együtt fedezett fel, sikeresen pusztította a spirochaetákat, s ezáltal a szifililisz elsıhatékony szerévé vált. A kezdeti emberi kísérletek erıs mellékhatásokat mutattak, de terápiásan sikeresek voltak. Egy évvel késıbb (!) 1910–ben már 65 000 embert kezeltek Salvarsannal.

Szulfonamidok −−−− Gerhard Domagk

Gerhard Domagk (1895−−−−1964) német farmakológus, a münsteri egyetem tanára az 1930–as években az I. G. Farbenindustrie által elıállított vegyületeket vizsgálta végig. Paul Erlich iskoláját követve nem in vitro kísérleteket folytatott, hanem Streptococcusszal fertızött egereken tesztelte a vegyi gyár készítményeit. Állatok ezreit pusztította el vizsgálataival, míg rátalált a protonsil nevő piros színő azofestékre, a vörös szulfonamidra. A protonsil elsı betegen történı alkalmazása − mondhatnánk: a “proof of concept” vizsgálat − 1933–ban történt. Egytíz hónapos korú, súlyos staphylococcus fertızésben szenvedı csecsemın ért el drámaian jó hatást Foerster a protonsillal. Az elsı betegek egyikeként Domagk saját lányát is protonsillal kezelte, aki − a többi akkori terápiára rezisztens − streptococcus fertızésben szenvedett. A kutatók még három évig vizsgálták a vegyületet, és már a klinikai kipróbáláson is túl voltak, amikor 1935–ben eredményeikkel a nyílvánosság elé léptek. A késıbbiekben ezen eredményre alapozva fejlesztették ki a p–aminobenzol–szulfanilamid származékokat. 1939–ben Domagknak ítélték az orvosi Nobel díjat, de a fasiszta rezsim arra kényszerítette, hogy mondjon le róla.

Az elsı antibiotikum felfedezése

Ernest Duchesne (1874−−−−1912) fiatal lyoni katonaorvos az 1900–as évek elején kísérletei során felfigyelt a penészgomba és a baktériumok közti élet–halálharcra. A zöld penész, a Penicillium glaucum elpusztította a táptalajra vitt Escherichia colit. Duchesne a kísérleti állatait két csoportra osztotta. Az E. colival való fertızést csak azok az állatok élték túl, amelyeket penészgombával benıtt húslevessel kezelt. Korai halála nem tette lehetıvé, hogy kísérletsorozatát befejezhesse, és kortársai nem figyeltek föl eredményeire. Ugyanezt a jelenséget fedezte fel 57 évvel késıbb, 1927–ben Alexander Fleming (1881−−−−1955), egy szerencsés véletlennek köszönhetıen. A Penicillinum notatum baktericid hatását tapasztalta kitenyésztett Staphylococcus kultúrán. Igazolta, hogy azon levesek, amelyekben a Penicillinum notatum tenyészett, gátolták egy sor kórokozó szaporodását. A hatóanyagot Flemming elnevezte penicillinnek, és mivel nem tapasztalt semmiféle ártalmas hatást, javasolta annak humán kipróbálását. Sajnos Flemming oldatai kis koncentrációban és szennyezetten tartalmazták a penicillint. Feltehetı, hogy az elsıkísérletek ezért nem vezettek terápiás eredményre.

Lord Howard Walter Florey (1898−−−−1968), az Oxfordban dolgozó ausztrál orvos, a pathológia professzora több, mint tíz év hosszas állatkísérletei után döntı lépéshez ért. Nyolc egeret oltott be patogén baktériummal. Közülük négynek három óránként

– 18 –

penicillin injekciót adott, négy állat kontroll volt. Másnapra a kontroll állatok mind elpusztultak, a kezeltek mind megmaradtak. Floreynek és oxfordi munkacsoportjának 1939–ben sikerült elıállítania a penicillint tiszta amorf por alakban. Ez volt az elıfeltétele annak, hogy emberen is kipróbálhassák. Florey és Chain 1941 február 12–én adták be elıször a pencillint egy elfajult fertızése miatt halálos beteg rendırnek. Számára az utolsó lehetıség volt a penicillin terápiás bevetése. Csak öt napra való adag állt rendelkezésre − ebbe a beteg saját vizeletébıl visszanyert penicillint is bele kell érteni. Amíg a kezelés tartott, a beteg állapota javult, láza megszőnt. Sajnos a kezelés leállítása után, az újabb penicillin adagra való várakozás közben a férfi meghalt. Noha a beteget elvesztették, de igazoltnak láthatták, hogy a penicillint több napon át tudják nagy adagban adni mellékhatások nélkül. A második terápiás kísérlet egy tizenötéves, csontoperáción átesett fiún történt, akinek a fertızésén a szulfonamidok sem segítettek. Az öt napra elegendı penicillin itt is csak átmeneti javulást hozott. A harmadik kezelés, egy staphylococcus fertızésben szenvedı férfié, már sikerrel zárult. 1941 augusztusában a Florey házaspár már 12, 1942–ben 178 kezelésrıl tudott beszámolni. A következılépés a penicillin nagyüzemi gyártásának megoldása volt, az erre irányuló kutatást hadititoknak minısítették. A penicillin kristályos formában történı elıállítása csak 1946–ban sikerült. Flemming, Florey és Boris Chain 1945–ben kapták meg a Nobel–díjat a penicillin felfedezéséért és gyógyító hatásának megismertetéséért.

Pasteur évtizedeken át maga kutatott, majd Robert Koch metodikáját átvéve kisebb munkacsoportot alakított. Paul Ehrlich eredményei is egy szisztematikusan kutató, zseniális szakember és szők munkacsoportjának együttmőködésébıl származtak. Az így kapott eredmények, mint azt láttuk a Salvarsannál is, néhány emberen igazolt terápiás hatás után robbanásszerő, széleskörő alkalmazást eredményeztek. Ekkoriban szó sem volt még többéves, széleskörő hatékonysági és biztonsági adatgyőjtésrıl valamint hatósági, jóváhagyási folyamatról. Domagk munkatársainak szők csoportjával a szulfonamid hatékonyságának emberen történı kimutatását követıen még három évig kutatta azt, mielıtt a nyilvánosság elé tárta eredményeiket. Néhány évvel késıbb, a penicillin hatásának kimutatásához, annak kristályos formában történı elıállításához, nagyüzemi termeléséhez már több mint tíz évnyi kutatás és közel ezer szakember munkája volt szükséges. Fleming fogalmazta meg, hogy míg az új jelenséget a magányos kutató fedezi fel, addig a sikeres befejezéshez már csak más szakemberek együttmőködésével lehet eljutni.

Terápiás célú, invazív kardiológia – Forssmann heroikus önkísérlete

A frissen végzett, sebésznek tanuló Werner Forssmann (1904−−−−1979) az akkoriban gyakran alkalmazott intrakardiális injekciózás szövıdményeit szerette volna kiiktatni. Ehhez korábbi olvasmányai, majd hullákon elvégzett próbái alapján a szívkatéterezést látta a legmegfelelıbbnek. Közvetlen fınöke, Richard Schneider ragaszkodott ahhoz, hogy az emberen történı kipróbálás elıtt Forssmann végezzen vizsgálatokat állatokon is. Ezt azonban a lelkes, pályakezdı Forssmann szükségtelennek tartotta – inkább vállalta, hogy titokban és magán végzi el az elsı katéterezést. 1929–ben elıbb egy

– 19 –

kollégája segítségével próbálkozott a bal könyökvénáján keresztül feljuttatni egy 4 Charrieres vastag uréter katétert. 35 cm–re tolták fel a katétert, de akkor társa leállította a próbálkozást. Egy héttel késıbb Forssmann újból, de már egyedül és sikeresen próbálkozott. 65 cm–re feltolva a katétert, melegséget és köhögési ingert érzett (ez utóbbit a nervus vagus stimulációjának vélte). Katéterrel a testében lesétált a röntgenlaboratóriumba. Itt a nıvér egy tükröt tartott számára, hogy az átvilágítás kontrollja mellett a katétert a jobb pitvarba bevezesse. A kamrába már nem tudta feljuttatni az eszközt, mivel az túl rövidnek bizonyult. Fınöke, aki felismerte a kísérlet jelentıségét, ám óvni akarta fiatal kollégáját a meggondolatlan lépéstıl, a szigorú feddés után engedélyezte, sıt javasolta egy újabb próba elvégzését. A második katéterezésre azért volt szükség, hogy az eljárás terápiás jelentıségét próbálják meg bizonyítani. Egy moribund, szeptikus peritonitis következtében kialakult shockban szenvedı nıbetegnek adrenalint és strophantint adtak. A beteg újraéledt, de hat óra múlva meghalt. 1929 novemberében, az igen nagy tekintélyő Klinische Wochenschrift–ben jelentette meg az akkor 25 éves Forssmann a módszerét. Ebben az idıben néhány, az elsıségét vitató cikken kívül a szakma nem figyelt fel eredményére. Munkássága valójában csak 1956–ban került a figyelem középpontjába, amikor két amerikai kutatóval, André Frédéric Cournand–nal és Dickinson Woodruff Richards–szal együtt a szívkatéterezés kidolgozásáért megkapta a Nobel díjat. (Könnyen lehet, hogy ha Forssmann annak idején hallgat felettesére, és már 1929–ben elvégzi nyulakon azokat a katéterezéseket, amelyeket ı csak 12 évvel késıbb, 1941–ben hajtott végre, akkor nem vág bele az önkísérletbe. A nyulaknál az endocardium katéterrel történı ingerlése ugyanis több ízben átmeneti szívmegállást okozott.)

A gyermekparalízis leküzdése −−−− klinikai farmakológiai vizsgálat kérdıjelekkel, több százezer önkéntes bevonásával

A gyógyszerfejlesztésnek, klinikai farmakológiának a tévútjairól, annak tanulságairól ritkán esik szó. Az 1930–as években végezte Charles Armstrong sikeres állatkísérleteit az álomkór kezelésével kapcsolatban. Az egerek, majd majmok orrát timsóoldattal irrigálta, és a szaglóhám kicserezésével tudta megvédeni ıket az álomkórtól. Ugyanezen elgondolásból timsóval kezdte kezelni a majmokat, majd megfertızte ıket gyermekparalízissel. Az így elıkezelt állatok több, mint kétharmada átvészelte a vírusfertızést, a kontrollcsoport 85%–a viszont elpusztult. 1936–ban kezdte meg embereken a próbákat. Ugyanabban az évben egy újabb járvány ütötte fel fejét az Egyesült Államokban és Kanadában. Ekkor − részben a média hangulatkeltése nyomán − több ezer amerikai önként vetette alá magát a pikrinsavas orrpermetezésnek. A többi hasonló, némi túlzással inkább népi mozgalomnak, semmint klinikai vizsgálatnak tekinthetı próbálkozással együtt, ennek az eredménye is kiábrándító volt. A kutatást tovább folytatták, nem elhanyagolható módon az akkori elnök, Franklin Delano Roosevelt jóvoltából, aki maga is a gyermekparalízis nyomait viselte. Elırelépés csak az 1940–es évek közepén történt, amikor már a vírust izolálni és szövetkultúrában szaporítani tudták. Ekkor viszont az is kiderült, hogy a szaglóhám szerepét alaposan túlértékelték a gyermekparalízis terjedésében, és ezek a vizsgálatok tévutak voltak. Miután a dezinfekció sem vezetett eredményre, az érdeklıdés ismét az aktív immunizálás felé fordult.

– 20 –

Sajnos több, állatkísérletekkel jól elıkészített humán aktív immunizálási próbálkozás végzıdött tragédiával. Ekkor már dollármilliókat költöttek Salk eljárásának hosszas kísérletsorozatára, amikor végre megszületett annak eredménye.

Jonas Edward Salk (1914–1995) 1953 januárjában közölte többezres laboratóriumi mintaszámú vizsgálatainak eredményeit és klinikai tapasztalatait, melyet 161 gyermek beoltásával nyert. Ezeknél a gyermekeknél nem észleltek mellékhatást, és a kezelés után a polio–antitestek száma mindegyiküknél emelkedett. Többek közt a Nobel–díjas John Endrest a Harvard Egyetemrıl és Albert Sabint Cincinnatiból kérték fel a módszer megitélésére. İk az eredmények elismerése mellett komoly aggályokat is felhoztak a készítmény biztonságosságával kapcsolatban. Az utólagos elemzések és részben sajnos az események is ıket igazolták. Salk vizsgálataira alapozva végezték el minden idık legnagyobb klinikai farmakológiai vizsgálatát, a “Field Trial of Poliomyelitis Vaccine”–t 1954–ben az Egyesült Amerikai Államokban. Körülbelül 300 000 vizsgáló és a munkájukat segítı kolléga vett részt a 211 vizsgálati helyszínen folyó monumentális vállalkozásban. A program során 444.131 gyermeket oltottak be és a kontrollokkal együtt összesen 1 829 916 elsı–második–harmadik osztályos gyermek adatait dolgozták fel. A vizsgálat teljes költségvetése 17,5 millió USD volt. Jonas Salk és a vizsgálat orvos vezetıje, Thomas Francis Jr. mellett feltétlenül meg kell emlékeznünk a National Foundation of Infantile Paralysis Alapítvány egyik vezetıjérıl, Basil O’Connorról, ennek az óriási vállalkozásnak a fıszervezıjérıl is. Valójában ez a nagy vállalkozás két vizsgálatból állt: Az elsıben az obszervációs kontroll–technikát alkalmazták. A laikus társadalom ezt a vizsgálati összehasonlítást tartotta etikailag elfogadhatónak. 231 902 másodikos gyermeket oltottak be. Eredményeiket az ugyanazon iskolába járó, elsıs és harmadikos gyermekek eredményeihez hasonlították. A másik (al)vizsgálatban közel 750 000 önkéntest randomizáltak. 200 000–en polio vakcinát, 200 000–en placebót kaptak, mintegy 340 000 gyermek pedig obszervációs kontrollként szolgált. Ezt a vizsgálatot a virológus szakmai körök lényegében kikényszerítették a szervezıktıl, különben a vizsgálat orvos vezetıje, Francis nem vállalta volna el a szakmai irányítást. 1955 április 12–én a vizsgálati eredmény kihirdetése országos esemény volt. New York államban, Syracuse–ban megszólaltak a harangok, a szirénák, a közlekedési lámpákat egy percig pirosra állították, amikor bejelentették a vizsgálat sikerét. T. Francis Jr. a University of Michigan's Rackham auditoriumában ismertette az eredményeket. A formaldehiddel elölt vírusokat tartalmazó vakcina az esetek 80−90%–ában mutatkozott hatásosnak a paralízissel járó poliofertızés megelızésében. A mellékhatások gyakorisága 0,4% volt, a súlyosaké 0,004−0,006% között mozgott. Sajnos pár héttel késıbb kiderült, hogy az egyik vakcinagyártó (Cutter Laboratories) terméke nem gyengített poliovírusokat is tartalmazott, és ennek áldozata lett 79 gyermek.

– 21 –

Vizsgálati csoportok Populáció Polióban szenvedık Poliónak

jelentett, de

utólag nem

poliónak

minısülı esetek

paralitikus nem paralitikus

Randomizációs kontroll vizsgálat

Teljes vakcinációt kapott 200 745 33 24 25 Placebót kapott 201 229 115 27 20 Nem kapott sem vakcinát, sem placebót

338 778 121 36 25

1 vagy 2 vakcinát kapott 8 484 1 1 0 Obszervációs kontroll vizsgálat

Teljes vakcinációt kapott 221 998 38 18 20 Kontroll (elsı és harmadik osztályosok)

725 173 330 61 48

Második osztályosok, akiket nem oltottak be

123 605 43 11 12

1 vagy 2 vakcinát kapott 9 904 4 0 0

A British Medical Journal 1960. július 9–i számában Hilary Koprowski leírta az 1950–tıl, attenuált poliovírusokkal végzett gyermekvizsgálatait. Ebbıl kitőnt, hogy ık alkalmazták elsıként − tehát még Sabin 1955–ös közlése elıtt − a legyengített élıpoliovírusokkal történı sikeres aktív immunizálást. Koprowski és munkatársai 1950–ben elıször egy 6 éves gyermeknek szájon át, emulzió formájában adták be a nagy adag attenuált vírust. A beadás után 15 nappal igazolták a specifikus ellenanyag–termelést. Rá másfél hónapra a második gyermeknek is beadták a vírusemulziót. Ezt a próbát is alapos megfigyelési idıszak követte. A harmadik lépésben egyszerre 18 gyermeket részesítettek ilyen védelemben, és követték azok sorsát közel 1 évig. 1952–ben a poliovírus egy másik törzsével folytatták a kutatásaikat. Egy év alatt 27–szer oltották át ezt a vírustörzset, míg majmokon az veszélytelennek mutatkozott. Ezután három gyermeken kezdték vizsgálatukat, az I. és II. vírusokat tartalmazó emulziókkal. Courtois, Koprowski és munkatársaik attenuált poliovírusokkal 1958–ban elsıként végeztek nagy szabású klinikai vizsgálatot. Belga Kongóban napi 12 000, összesen 215 000 ember vakcinálásával sikeresen igazolták eljárásuk hatékonyságát. Ebben a kétségtelenül nagy jelentıségő terápiás vállalkozásban – szemben a fentebb tárgyalt 1954–es vizsgálattal – nem volt párhuzamos kontroll csoport (leszámítva két misssziós iskola tanulóit).

Placebo a klinikai vizsgálatokban

Már Claudius Galenus (131−−−−201) is megállapította, hogy az gyógyít legsikeresebben, akiben a betegek a leginkább bíznak. A placebo (latinul: tetszeni fogok) az orvosi kifejezésekben a XVIII. században bukkant fel. A kifejezés értelme akkor azt tükrözte, hogy inkább a beteg kedvére, semmint a gyógyulására alkalmazott készítményrıl van szó. Mint azt többen megállapították, eleink gyógyító eljárásai, azok aspecificitása miatt a XIX. század közepéig (leszámítva a sebészeti beavatkozásokat és a himlı elleni vakcinációt) lényegében placebo–kezeléseknek minısíthetık.

– 22 –

Placebót klinikai vizsgálatban elıször Macht alkalmazott 1916–ban, amikor a morfium hatásának ellenırzése céljából fiziológiás sóoldatot adott be betegeinek. Paul Martin nevéhez kötıdik a hatóanyagot nem tartalmazó, helyettesítı tabletta alapvetı fontosságának felismerése a klinikai farmakológiai vizsgálatokban. Meg kell jegyeznünk, hogy a placeboválasz nem kizárólagosan humán jelenség. Megállapították, hogy autoimmunbetegségekben állatokon is létre lehet hozni pl. kondicionálással placebohatást.

A placebohatás kutatása az ötvenes években terjedt el, fıleg a pszichofarmakológiai vizsgálatokkal kapcsolatban felmerült kérdések miatt. Beecher és munkatársai 1955–ben 15 klinikai vizsgálat több mint ezer betegének a posztoperatív fájdalom–szindrómában nyert eredményeit áttekintve meglepıen magas arányban (35,2% ± 2%) igazoltak placebohatást. A depresszióban észlelhetı placebo–választ feldolgozó egyik tanulmány arra hívta fel a figyelmet, hogy az elmúlt húsz évben (pontosabban 1981−2000 között) a gyógyszerre adott terápiás válasz, de még inkább a placebóra tapasztalt hatás fokozatosan és szignifikánsan emelkedett. Ez az érték a placebo esetén évtizedenként kb. 7%. Anélkül, hogy ennek okait elemeznénk, le kell szögeznünk, hogy ez a jelenség is a klinikai vizsgálatokban alkalmazott historikus kontrollok elégtelenségét támasztja alá. Ezzel ellentétes megfigyelés, hogy sok, korábban aktív terápiaként elkönyvelt kezelési mód hatékonysága a kezdeti lelkesedés után csökkenı tendenciát mutatott. Más szóval, csökkent a kezelés aspecifikus, placebohatása. Egy dán munkacsoport feldolgozta a fájdalom kezelésével, vizsgálatával kapcsolatos irodalmat. Megállapították, hogy azokban a vizsgálatokban, ahol a kondicionálásra, szuggeszcióra kapott placeboválasz hatásmechamizmusát vizsgálták (ahol a beteg nem tudott arról, hogy esetleg placebo–kezelésben részesül), magasabb placebohatást értek el, mint akkor, amikor a placebokontrollos klinikai vizsgálatban a betegek tudatában voltak annak, hogy 50%–uk nem aktív kezelést kap. Ez is bizonyítja, hogy a placeboválasz nagysága a beteg elvárásától nagy mértékben függ. Az elmúlt ötven év alatt kiderült, hogy a placeboválasz sok egyéb tényezı függvényében változik:

• a betegség jellege, súlyossága, • a folyamat akut avagy krónikus, terápiarezisztens állapota szerint; • befolyásolta az alkalmazott placebokezelés milyensége: infúziót avagy

egyszerő fehér tablettát adnak–e • attól is függ, hogy a kezelési folyamatban részt vevı orvos, ápoló személyzet

és a beteg személyisége mennyire elfogadó egymás és a kezelés iránt; • ugyanaz a kezelés mást jelent egy európai kultúrkörben és például a Távol–

Keleten. Mindezen tényezıknek a kimenetelre gyakorolt hatását részben a placebo alkalmazásával lehet semlegesíteni.

– 23 –

Az elsı kettıs vak, randomizált, placebo–kontrollos, klinikai farmakológiai vizsgálat 1944–ben

Az 1930–as évek kezdetén indultak be az Egyesült Királyságban az intézményesített klinikai gyógyszervizsgálatok. A cél a már létezı, legfontosabb szokványos terápiák élettani és farmakológiai hatásának vizsgálata volt. A vizsgálati elemszám ritkán haladta meg a harmincat, az összefoglaló jelentés pedig nem volt több egy oldalnál. A Penicillium patulum, almán is megtalálható gomba terméke a patulin. Harold Raistrick (1890–1971), a University of London Biokémia Intézetének professzora további, immár humán onkológiai vizsgálatok céljából W. E. Gye–nak, az Imperial Cancer Research Fund’s Laboratories igazgatójának adta át a patulinból elıállított vizsgálati anyagot. Gye éppen azokban a napokban erıs megfázástól szenvedett. Gondolt egyet, és átöblítette orrát az oldattal, ami ettıl pár órán belül kidugult. A beavatkozást a következı órákban még kétszer megismételte, és másnapra meggyógyult. Két munkatársa hasonló önkísérlet után szintén pozitívan jelzett vissza. A patulin vizsgálata a meghőléses megbetegedés irányába indult tovább. Az elsı kontrollos humán vizsgálatban a 95 patulin spray–vel kezelt beteg közül 55 gyógyult meg egy héten belül, a 85 placebo spray–vel kezelt betegek közül csak 9. Az igen erıs, szignifikánsnak tekintett különbség hitelének több tény szabott korlátot. Az egyik, hogy szimpla vak vizsgálatról volt szó, a másik, hogy a két csoportba történıosztást nem random módon, hanem alternálóan végezték. A harmadik, hogy egy másik hasonló szimpla vak, illetve egy dupla vak klinikai projekt nem mutatott ki semmiféle elınyt a szer javára. Ezt követıen határozta el a Medical Research Council, hogy nagy beteganyagon, randomizált vizsgálatot végeznek a patulinnal, és annak spray formáját így vizsgálják meg. A vizsgálati személyeket rádió– és újsághirdetéssel toborozták. A vizsgálat vezetıje mind a 11 vizsgálati helyszínre ellátogatott a folyamat beindítása elıtt. Szigorú rotációban, négy terápiás csoportba osztották be a betegeket, aszerint, hogy hányas sorszámmal hagyta jóvá az orvos az önkéntes beteg bevonását a vizsgálatba. Az elsı kezelést a szakasszisztens végezte, a többit a betegek otthon. A 2–2 patulin– és placebocsoportba összesen 1499 beteget vontak be. A betegeket az 1., 2. és 7. napon ellenırizték. 1348 bevont személy volt értékelhetı, ezek közül 668 beteg patulint, 680 placebót kapott. Sem az egyes centrumok adatai, sem az összevont adatok nem mutattak ki terápiás különbséget a két kezelés között. Az MRC a vizsgálat eredményét 1944–ben közölte a Lancetben. Tekintettel arra, hogy az eredmény negatív lett, a szakma elfeledkezett errıl a nagyszerően összeállított vizsgálatról, és tévesen nem ezt tekintik az elsı modern klinikai farmakológiai vizsgálatnak. Említsük meg külön is Philip D’Arcy Hart titkárnak és Joan Faulkner szervezınek nevét, akik az új metodikával végzett vizsgálat operatív feladataiért voltak felelısek.

A streptomycin és az elsı terápiásan is sikeres szimpla vak, randomizált klinikai farmakológiai vizsgálat

Selman A. Waksman (1888–1973) mikrobiológus New Brunswick–i laboratóriumában kutatta a sugárgombákat, mint lehetséges új antibiotikum forrást. 1949–ben, 5 évvel kutatásai kezdete után már több, mint tízezer próbatenyésztésen volt túl, amikor egy tyúktenyésztı beteg állataiból vitt mintát egy mezıgazdasági kutató intézetbe. A beteg állatok szájüregébıl leoltott Streptomyces griseust juttatták el Waksmanék

– 24 –

kutatóközpontjába. Az így szaporított sugárgombafaj nagy mértékben gátolta az egyéb kórokozók táptalajon való növekedését. A preklinikai vizsgálatok vezettek el oda, hogy az addig gyógyíthatatlannak tekintett tébécében kipróbálják az új antibiotikumot. Ezt elsıként a kutatócsoport egyik tuberculoticus agyhártyagyulladásban szenvedı, súlyos állapotban lévı fiatal nı tagján tették meg. Külön említésre méltó, hogy a szülık beleegyezését is kikérték ehhez a kísérlethez. Négy hónapon keresztül adtak intrathecalisan napi 2 gramm Streptomycin injekciót, mire a beteg meggyógyult. A kutatóknak nem sok humán tapasztalatuk volt, amikor az Indiában, Paonéban pusztító pestisjárványban is bevetették a streptomycint. Az addigi, közel 70%–os halálozási arányszám pár hét elteltével 4%–ra csökkent a kezeltek között. Látható, hogy még ötven évvel ezelıtt is az állatkísérleteket végzı kutatók maguk indították el a menthetetlen, moribund betegeken történı, “bridge”–vizsgálatnak megfelelı terápiás próbát. Rögtön ezután a készítményt nagy beteganyagon, elızetes hatósági véleményezés nélkül, de szerencsés esetben emberéletek ezreit megmentve alkalmazták.

A streptomycin hatásossága a meningitis tuberculosára nem volt kérdéses, de annak igen magas ára miatt a pulmonális tuberculosisban való rendszeres alkalmazása további szakmai alátámasztást igényelt. Ennek érdekében 1946–ban közölte a Medical Reserach Council a Geoffrey Marshall nevével fémjelzett vizsgálatot, amely széles körben ismert lett, és ezáltal nagyban hozzájárult a modern klinikai farmakológia kialakításához. Ebben a vizsgálatban olyan bevonási és kizárási kritériumokat kellett felállítani, amelyek az igen korlátozott mennyiségben rendelkezésre álló streptomycin hatékonyságát igazolni tudják a pulmonális tuberculosisban. Az akut pulmonális tbc, illetve annak friss fellángolása volt a fı vizsgálati indikációs terület. Csak 30 év alatti fiatalembereket vontak be, akik elıreláthatólag reagálnak gyógyszeres kezelésre, viszont a spontán regresszió esélye kicsi. Kizárták a régen fennálló, vastag falú cavernákat mutató betegeket, illetve azokat, akiknél szóba jött a mesterséges légmellel létrehozott tüdıkollapszus szükségessége. A protokoll megengedte, hogy a beteg állapotromlása esetén alkalmazzák a pneumothorax kezelést, azaz “rescue medication”–t építettek be. A vizsgálat szervezıi levelet és minta röntgenfelvételeket küldtek három körzet vezetıszakorvosaihoz, az általuk megadott bevonási, kizárási kritériumokkal. Az értesítés célja az volt, hogy a megfelelınek tartott betegek klinikai adatait és röntgenképét küldjék el az MRC bizottságának értékelésre. (Ma már a betegek elızetes hozzájárulása nélkül így adatot begyőjteni természetesen nem lehet.) Amennyiben a Bizottság a vizsgálatba bevonhatónak itélte a beteget, úgy azon beteg a megfelelı régionális központban soron kívül rákerült a streptomycinnel kezelhetı betegek listájára. Ezidıtájt közel egy évet kellett várni ahhoz, hogy a nem meningeális, illetve a nem miliáris tbc–s beteg streptomycinhez jusson az igen korlátozott készletbıl. 1947 januárjában indult a vizsgálat, de három hónap után nyilvánvalóvá vált, hogy rosszul ítélték meg a bevonási rátát (mennyire ismerıs probléma ez ma is…), és újabb hat centrumot nyitottak meg. 1947 szeptemberéig 109 beteget vontak be. Ebbıl 52 került a kontrollcsoportba és 55 kapott streptomycint a kötelezı ágynyugalom mellett. 2 beteg meghalt a vizsgálat ideje alatt, az ı adataikat nem dolgozták fel, tehát akkoriban még nem alkalmazták az „intention to treat” analízis elvét, csak a „per protocol patient” adatfeldolgozást. A vizsgálatnak deklaráltan nem volt célja megállapítani sem az optimális dózist, sem az ideális kezelési idıtartamot. A betegeket centrumonként és nemenként randomizálták. Ennek felelıse Radford Hill volt. Amikor a vizsgálatért

– 25 –

felelıs tudományos bizottság elfogadta a beteg bevonását, akkor a bizottság kinyitotta a megfelelı − addig zárt, lepecsételt − borítékot, és jelezték a centrum vezetıjének, hogy a kérdéses beteg az ú.n. S (Streptomycin) vagy a C (kontroll) csoportba került–e. Az S csoportba osztott betegek az osztály elkülönített részében feküdtek. A betegek mindvégig nem tudták (!), hogy vizsgálatban vesznek részt, tehát számukra a vizsgálat ténye is álcázott volt. A kezelıorvosok természetesen tudatában voltak a vizsgálat menetének: a vizsgálati kezelés gyanánt 2 gr. i. m. streptomycint alkalmaztak naponta. Eredetileg 6 hónapig tervezték adagolását, de az elsı pár betegen tapasztalván, hogy a szer hatása a 3–4. hónapban már eléri maximumát, menetközben a kezelés idıtartamát 3–4 hónapra csökkentették. Minden beteg legalább 6 hónapig szigorú ágynyugalomban volt. A szokásos kórházi dokumentáció mellett erre a vizsgálatra tervezett betegadatlapokon rögzítették a betegek állapotváltozását és minden, a vizsgálattal kapcsolatos információt. Egy koordinátor a vizsgálat kezdete elıtt végiglátogatta az összes vizsgálati helyszínt, de a ma jellemzı vizsgálati monitorozás akkor még ismeretlen volt. A vizsgálat kiértékelése vakon történt: minden röntgenfelvételt egymástól függetlenül 3 radiológus értékelt, akik nem tudták, hogy kezelt, vagy kontroll beteg képeit elemzik–e. Ennek során szembesültek azzal a problémával, hogy nem történt a vizsgálat elıtt egyeztetés az értékelı szakemberek között.

Radiológiai eredmények a

6. hónap végén

Streptomycin Kontroll

Jelentıs javulás 28 51% 4 8% Közepes, enyhe javulás 10 18% 13 25% Nincsen igazolható változás 2 4% 3 6% Közepes, enyhe romlás 5 9% 12 23% Jelentıs romlás 6 11% 6 11% Halál 4 7% 14 27%

Összesen: 55 100% 52 100%

A klinikai adatokat feldolgozták a betegek felvételi állapota súlyosságának függvényében is. Követték a köpetek bakteriológiai változását, a hımérséklet, testúly, vérsejtsüllyedés alakulását, a menstruáció esetleges rendellenességét. Azt is elemezték, hogy a cavernomák súlyossága mennyire befolyásolta a kezelések kimenetelét.

Napjaink gyógyszervizsgálataiban a hatékonyság mellett a biztonság követése egyenrangú szempont. Ebben a vizsgálatban még csak a toxikus mellékhatásokat figyelték. Az 55 kezelt beteg közül 36–nál 4–6 hét múlva észleltek szédülést, majd a vestibularis apparátus sérülésének egyéb tüneteit is. Ezek alapos értékelésére és követésére viszont már nem készültek fel. Egyéb (gyomor–, bél–, vese–, laboratóriumi, bırgyógyászati ) mellékhatásokat csak röviden foglaltak össze, és annyit említettek, hogy mellékhatás miatt a kezelést senkinél nem kellett megszakítani. Fontos, hogy mérték a baktériumrezisztencia kialakulásának idejét és mértékét. Összefüggést mutattak ki a beteg (vég)állapotának alakulása és az észlelt terápiarezisztencia között. Felhívták a figyelmet a streptomycinrezisztencia terjedésének lehetıségére és annak lehetséges, súlyos következményeire. A betegeket egy évvel a vizsgálat kezdete után is megvizsgálták, az eredmények érdemben nem változtak. Megjegyzendı, hogy nem teljesen ugyanazokat a kategóriákat használták mint a kezelés 6. hónapjának végén.

– 26 –

Összefoglalójukban kiemelték, hogy a hatékonyság mellett a toxikus mellékhatásokat és a rezisztencia veszélyét is mérlegelni kell a streptomycinkezelés kezdése elıtt.

Radiológiai eredmények a 12.

hónap végén

Streptomycin Kontroll

Javult 31 56% 16 31% Nincs változás 4 7% 5 10% Romlás 8 15% 7 13% Halál 12 22% 24 46%

Összesen: 55 100% 52 100%

Míg az elfeledett, 1944–es patulinvizsgálat randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt, ahol a betegek önként vállalták a részvételt, addig a jobban ismert és mérföldkınek tekintett 1948–as streptomycinvizsgálatban a betegek nem tudták, hogy vizsgálatban vesznek részt. Placebót nem építettek be a vizsgálatba, gondolván, hogy a pulmonális tuberculosis gyógyulásában a pszichológiai tényezık szerepe elhanyagolható. Mindkét vizsgálat megérdemli, hogy a szőkebb szakma tisztában legyen azok értékeivel.

Példák hazai önkísérletekre

A XIX sz. közepén a fenolftalein alkoholos oldata a laboratóriumokban általánosan használt indikátor volt. Budapesten a Királyi Magyar Tudományegyetem elsı önálló magyar gyógyszertani tanszékének egyik asszisztense nem vetette meg az alkoholt, és ráfanyalodott a fenolftaleinoldatra. Csakhamar produkálta annak hasmenéses tünetét. Erre figyelt fel Vámossy Zoltán (1868–1953), az intézet professzora az 1930–as években. A szer kivizsgálása után, részben önmagán végzett próba alapján ajánlotta fel azt patikai forgalmazásra. Hashajtóként, Purgo néven került forgalomba dr. Bayer–Krucsay gyógyszertárában, mely az Üllıi út és a Ferenc körút. sarkán állt. Ez volt a világon az elsı szintetikus hashajtó.

Ma már csak kivételesen találkozunk azzal, hogy az orvos maga is kipróbálja az új kezelést, vizsgálati módszert, amit betegeinek szeretne javasolni. 1976–ban, amikor a bromocriptin már Magyarországon is elérhetı volt, mint az elsı –dopaagonista antiparkinsonos szer, a Semmelweis Egyetem Neurológiai Klinikáján két lelkes, fiatal tanársegéd, Fornádi Ferenc és Tárczy Miklós a szer hormonhatásait szerette volna vizsgálni. Elsıként saját magukat vetették alá a próbának. Tartós branül behelyezése után az induló adag négyszeresét kitevı 5–5 mg bromocriptin vettek be, hogy bizonyosak legyenek hormonhatásában . A rövid idın belül kialakult gastrointestinális (és egyéb) mellékhatások oly erıvel jelentkeztek, hogy a vérvételre már nem volt sem erejük, sem kedvük, így a kísérlet hamvába holt. Mindazonáltal e két kolléga egy életen át elkötelezett maradt a parkinsonismus kutatása és gyógyítása iránt.

– 27 –

Szakirodalom – Szemelvények a klinikai farmakológia történetébıl

[1] A Medical Research Council Investigation: Streptomycin treatment of pulmonary turberculosis. BMJ. 1948 October 30; 1948; 769−782.

[2] Beecher H K, Boston M D: The powerful placebo. JAMA 1955; 159: 1602–1606.

[3] Borvendég J: Klinikai farmakológia. Gyógyszereink 2003; 53: 64 – 69.

[4] Böttcher H: Csodagyógyszerek. Gondolat kiadó, Budapest. 1963.

[5] Brill S et al: A history of neruaxial administration of local anaglesics and opioids. Euroepean J Anaesthesiology, 2003; 20:682−689.

[6] Burke D S: Lesson learned from the 1954 Field Trial of Poliomyelitis Vaccine. Clinical Trials. 2004; 1: 3−5.

[7] Chalmers I, Clarke M: Commentary: The 1944 patulin trial: the first properly controlled multicentre trial conducted under the aegis of the British Medical Research Council. J. Epidemiology, 2004; 32: 253−260.

[8] Delay I, Pichot P: Medizinische Psychologie, Thieme, Stuttgart, 1973 cit. Császár Gy.: Pszichoszomatikus orvoslás Medicina kiadó, Budapest 1980.

[9] Forssmann–Falck R: Werner Forssmann – A pioneer of cardiology. Am. J. Cardiol, 1997; 79: 651−660.

[10] Frankl J: Jenner és magyar követıi. Orvosi Hetilap, 1969; 18: 2109−2111.

[11] Huszár Gy: Foghúzás 1847–ben éternarkózisban. Fogorvosi Szemle. 1994; 87: 91−92.

[12] Incze F: Megemlékezés az éteres altatás bevezetésének 150. évfordulójáról. Orvosi Hetilap, 1997; 138: 87−88.

[13] Kempler K: A gyógyszerek története. Gondolat Kiadó, Budapest. 1964.

[14] Kenéz J: Gyakorló orvos heroikus önkísérlete. Orvosi Hetilap, 1969; 26: 3069–3072.

[15] Koprowski H: Historical aspects of the development of live virus vaccine in poiomyelitis. BMJ, 1960 July 9; 85−91.

[16] Magyar L A:A mandragórától a kéjgázig. Medical Tribune, 2004. szeptember 9; 11.

[17] Mayer F K: Az orvostudomány története. Az 1927–es Eggenberger–féle könyvkereskedés kiadásának reprintje. Szerk. Antall József. Téka Könyvkiadó, Budapest, 1988.

[18] Meier P: Safety Testing of Poliomyelitis. Vaccine, 1957 May 31; Vol 125: No.3257, 1067–1071.

[19] Meldrum M: „A calculated risk”: the Salk polio vaccine field trials of 1954 – Education and Debate. BMJ, 1998.October 31, 1233-1234

– 28 –

[20] Rajna P, Veres J, Szirmai R: Placebohatás gyógyszervizsgálatokban részt vevıfarmakorezisztens epilepsziás betegeknél. Clin Neursci/Ideggy Szle. 2001; 54: (11–12): 365–371.

[21] Report of the Patulin Clinical Trials Committee, Medical Research Council: Clinical trial of patulin in the common cold. The Lancet, 1944 September 16; 373−375.

[22] Rickels K: Use of placebo in clnical trials. Psychompharm. Bull. 1986; 22: 19−

24.

[23] Schwartz R S: Paul Ehrlich’s magic bullets N. Engl. J. Med., 2004 March 11.; 1079−1080.

[24] Stansfeld J M et al: Laboratory and clinical trials of patulin. The Lancet, 1944 September 16; 370−373.

[25] Vase L et al: A comparison of placebo effects in clinical analgesic trials versus studies of placebo analgesia. Pain, 2002; 99:, 443−452.

[26] Vitrai J, Bitter I, Czopf J: Placebo: az orvostudomány próbaköve, interdisciplináris áttekintés. Gyógyszereink, 1995; 45: 83–89.

[27] Vizi E Sz: A terápia története. In. Humán farmakológia, Szerk. Vízi E. Szilveszter. Medicina Könyvkiadó Rt.. 1997; 23−32.

[28] Walsh B T et al: Placeboválasz a major depresszióval kapcsolatos vizsgálatokban. JAMA/Psychiatry–Hu 2002; 2. évf. 4 sz.: 251−258.

[29] Wiliams K J, Gennery B: The history of the pharmaceutical industry. In: Handbook of clinical Research. Ed. Julia Lloyd, Ann Raven. 1994; 1−15.

[30] http://www.nationmaster.com/encyclopedia/Ignaz-Semmelweis

[31] http://www.jennermuseum.com

[32] http://www.jameslindlibrary.com