Kuliah 11

Patofisiologi kardiovaskuler Stroke

DOSEN PENGAJARDRS.NOPRIZON, M.Kes (M.Biomed), APT

Hasil otopsi otak yang mengalami stroke

STROKE• Stroke[1] (bahasa Inggris: stroke, cerebrovascular

accident, CVA) adalah suatu kondisi yang terjadi ketika pasokan darah ke suatu bagian otak tiba-tiba terganggu. Dalam jaringan otak, kurangnya aliran darah menye-babkan serangkaian reaksi biokimia, yang dapat merusakkan atau mematikan sel-sel di otak.

• Kematian jaringan otak dapat menyebabkan hilangnya fungsi yang dikendalikan oleh jaringan itu. Stroke adalah penyebab kematian yang ketiga di Amerika Serikat dan banyak negara industri di Eropa (Jauch, 2005).

• Bila dapat diselamatkan, kadang-kadang penderita mengalami kelumpuhan di anggota badannya, hilangnya sebagian ingatan atau kemampuan bicaranya.

• Beberapa tahun belakangan ini makin populer istilah serangan otak.

• Istilah ini berpadanan dengan istilah yang sudah dikenal luas, "serangan jantung".

• Stroke terjadi karena cabang pembuluh darah terhambat oleh emboli. Emboli bisa berupa kolesterol atau udara.

Klasifikasi• Stroke dibagi menjadi dua jenis yaitu stroke

iskemik maupun stroke hemorragik. • Sebuah prognosis hasil sebuah penelitian di

Korea menyatakan bahwa,[2] 75,2% stroke iskemik diderita oleh kaum pria dengan prevalensi berupa hipertensi, kebiasaan merokok dan konsumsi alkohol.

Stroke iskemik• Dalam stroke iskemik, penyumbatan bisa terjadi di

sepanjang jalur pembuluh darah arteri yang menuju ke otak. Darah ke otak disuplai oleh dua arteria karoti interna dan dua arteri vertebralis.

• Arteri karotis interna merupakan cabang dari arteri carotis communis sedangkan arteri vertebralis merupakan cabang dari arteri subclavia.

Stroke hemorragik• Dalam stroke hemorragik, pembuluh darah

pecah sehingga menghambat aliran darah yang normal dan darah merembes ke dalam suatu daerah di otak dan merusaknya.

• Pendarahan dapat terjadi di seluruh bagian otak seperti caudate putamen; talamus; frontal, parietal, dan occipital cortex; hipotalamus; area suprakiasmatik; cerebellum; pons; dan midbrain.[3]

• Hampir 70 persen kasus stroke hemorrhagik menyerang penderita hipertensi.[4]

• Stroke hemorragik terbagi menjadi subtipe intracerebral hemorrhage (ICH), subarachnoid hemorrhage (SAH),[5] cerebral venous thrombosis, dan spinal cord stroke.[6]

• ICH lebih lanjut terbagi menjadi parenchymal hemorrhage, hemorrhagic infarction, dan punctate hemorrhage.[3]

Patofisiologi• Hingga saat ini patofisiologi stroke merupakan studi

yang sebagian besar didasarkan kepada serangkaian penelitian,[7]terhadap berbagai proses yang saling terkait, meliputi kegagalan energi, hilangnya homeostasis ion sel, asidosis, peningkatan kadar Ca2+ sitosolik, eksitotoksisitas, toksisitas dengan radikal bebas, produksi asam arakidonat, sitotoksisitas dengan sitokina, aktivasi sistem komplemen, disrupsi sawar darah otak, aktivasi sel glial dan infiltrasi leukosit.[16]

• Pusat area otak besar yang terpapar iskemia akan mengalami penurunan aliran darah yang dramatis, menjadi cedera dan memicu jenjang reaksi seperti lintasan eksitotoksisitas yang berujung kepada nekrosis yang menjadi pusat area infark dikelilingi oleh penumbra/zona peri-infarksi.

• Menurut morfologi, nekrosis merupakan bengkak selular akibat disrupsi inti sel, organel, membran plasma, dan disintegrasi struktur inti dan sitoskeleton.

• Di area penumbra, apoptosis neural akan berusaha dihambat oleh kedua mekanisme eksitotoksik dan peradangan,[17] oleh karena sel otak yang masih normal akan menginduksi sistem kekebalan turunan untuk meningkatkan toleransi jaringan otak terhadap kondisi iskemia, agar tetap dapat melakukan aktivitas metabolisme.

• Protein khas CNS seperti pancortin-2 akan berinteraksi dengan protein modulator aktin, Wiskott-Aldrich syndrome protein verprolin homologous-1 (WAVE-1) dan Bcl-xL akan membentuk kompleks protein mitokondrial untuk proses penghambatan tersebut.

• Riset terkini menunjukkan bahwa banyak neuron di area penumbra dapat mengalami apoptosis setelah beberapa jam/hari sebagai bagian dari proses pemulihan jaringan pasca stroke dengan 2 lintasan, yaitu lintasan ekstrinsik dan lintasan intrinsik.

• Iskemia tidak hanya mempengaruhi jaringan parenkima otak, namun berdampak pula kepada sistem ekstrakranial.

• Oleh karena itu, stroke akan menginduksi imunosupresi yang dramatis melalui aktivasi berlebih sistem saraf simpatetik, sehingga memungkinkan terjadinya infeksi bakterial seperti pneumonia.

• Penghentian total aliran darah ke otak menyebabkan hilangnya kesadaran dalam waktu 15-20 detik dan kerusakan otak yang ireversibel terjadi setelah tujuh sampai sepuluh menit.

• Penyumbatan pada satu arteri menyebabkan gangguan di area otak yang terbatas.

• Mekanisme dasar kerusakan ini adalah selalu definisi energi yang disebabkan oleh iskemia.

• Perdarahan juga menyebabkan iskemia dengan menekan pembuluh darah disekitarnya.

• Dengan menghambat Na+/K+-ATPase, defisiensi energi menyebabkan penimbunan Na+ dan Ca+2

di dalam sel, serta meningkatkan konsentrasi K+ ekstrasel sehingga menimbulkan depolarisasi.

• Depolarisasi menyebabkan penimbunan Cl- di dalam sel, pembengkakan sel, dan kematian sel.

• Depolarisasi juga meningkatkan pelepasan glutamat, yang mempercepat kematian sel melalui masuknya Na+ dan Ca+2.

• Pembengkakan sel, pelepasan mediator vasokonstriktor dan penyumbatan lumen pembu- luh darah oleh granulosit kadang-kadang mencegah reperfusi, meskipun pada kenyataan-nya penyebab primernya telah dihilangkan.

• Kematian sel menyebabkan inflamasi, yang juga merusak sel di tepi area iskemik (penumbra).

• Gejala ditentukan oleh tempat perfusi yang terganggu, yakni daerah yang disuplai oleh pembuluh darah tersebut.

• Penyumbatan pada arteri serebri media yang sering terjadi menyebabkan kelemahan otot dan spastisitas kontralateral, serta defisit sensorik (hemianestesia) akibat kerusakan girus lateral presentralis dan postsentralis.

• Akibatselanjutnya adalah deviasi okular, hemianopsia, gangguan bicara motorik dan sensorik,gangguan persepsi spasial, apraksia dan hemineglect.

• Penyumbatan arteri serebri anterior menyebab- kan hemiparesis dan defisit sensorik kontrala- lateral (akibat kehilangan girus presentralis dan postsentralis bagian medial), kesulitan bicara (akibat kerusakan areamotorik tambahan) serta apraksia pada lengan kiri jika korpus kalosum anterior dan hubungan dari hemisfer dominant ke korteks motorik kanan terganggu.

• Penyumbatan bilateral pada arteri serebri anterior menyebabkan apatis karena kerusakan dari systemlimbic.

• Penyumbatan pada arteri serebri posterior menyebabkan hemianopsia kontralteral parsial (korteks visual primer) dan kebutaan pada penyumbatan bilateral.

• Selain itu, akanterjadi kehilangan memori (lobus temporalis bagian bawah).

• Penyumbatan arteri karotis atau basilaris dapat menyebabkan defisit di daerah yang disuplai oleh arteri serebri media dan anterior.

• Jika arteri koroid anterior tersumbat, ganglia basalis (hipokinesia), kapsulainterna (hemiparesis) dan traktus optikus (hemianopsia) akan terkena.

• Penyumbatan padacabang arteri komunikans posterior di thalamus terutama akan menyebabkan defisitsensorik.

• Penyumbatan total arteri basilaris menyebabkan paralisis semua ekstremitas(tetraplegia) dan otot-otot mata serta koma.

• Penyumbatan pada cabang arteri basilarisdapat menyebabkan infark pada serebelum, mesensefalon, pons dan medulla oblongata.

• Efek yang ditimbulkan tergantung dari lokasi kerusakan :

• - Pusing, nistagmus, hemiataksia (serebelum dan jaras aferennya, saraf vestibular).

• - Penyakit Parkinson (substansia nigra), hemiplegia kontralateral dan tetraplegia (taktus poramidal).

Hilangnya sensasi nyeri dan suhu (hipestesia atau anestisia) di bagian wajah ipsilateral dan ekstremitas kontralateral (saraf trigeminus dan traktus spinotalamikus). - Hipakusis (hipestesia auditorik; saraf koklearis), ageusis (saraf traktus salivarius),singultus (formasio retikularis). - Ptosis, miosis dan anhidrosis fasial ipsilateral (sindrom Horner, pada kehilangan persarafan simpatis).

Eksitotoksisitas asam glutamat• Asam glutamat merupakan asam amino

neurotransmiter eksitatorial utama di otak, akan menumpuk di ruang ekstraselular dan mengaktivasi pencerapnya.[8] Aktivasi pencerap glutamat akan mempengaruhi konsentrasi ion intraselular, terutama ion Na+ dan Ca2+.

• Peningkatan influx ion Na+ dapat membuat sel menjadi cedera pada awal mula terjadinya iskemia, namun riset menunjukkan bahwa sebagian besar kerusakan sel yang ditimbulkan oleh toksisitas asam glutamat saat terjadi

• iskemia lebih disebabkan oleh peningkatan berlebih influx ion kalsium intraselular yang kemudian menimbulkan efek toksik.

Stres oksidatif• Sepanjang proses stroke, terjadi peningkatan

radikal bebas seperti anion superoksida, radikal hidroksil dan NO.

• Sumber utama senyawa radikal bebas turunan oksigen yang biasa disebut spesi oksigen reaktif dalam proses iskemia adalah mitokondria.

• Sedangkan produksi senyawa superoksida saat pasca iskemia adalah metabolisme asam arakidonat melalui lintasan siklo-oksigenase dan lipo-oksigenase.

• Radikal bebas juga dapat diproduksi oleh sel mikroglia yang teraktivasi dan leukosit melalui sistem NADPH oksidase segera setelah terjadi reperfusi di jaringan iskemik.

• Oksidasi tersebut akan menyebabkan kerusakan lebih lanjut di jaringan dan merupakan molekul yang penting untuk memicu apoptosis setelah stroke iskemik.

• NO umumnya dihasilkan dari L-arginina dengan salah satu isoform NO sintase, dan merupakan kluster diferensiasi neuron di seluruh bagian otak dengan sebutan nNOS.

• Aktivasi nNOS memerlukan kalsium/kalmodulin. • Di sisi lain, ekspresi iNOS (bahasa Inggris: inducible NOS)

terdapat di sel radang seperti sel mikroglia dan monosit. • Kedua isoform nNOS dan iNOS memiliki peran yang

merusak otak pada rentang waktu iskemia. • Namun isoform yang ketiga eNOS (bahasa Inggris:

endothelial NOS) memiliki efek vasodilasi dan tidak bersifat merusak.

• Aktivasi pencerap NMDA saat iskemia akan menstimulasi produksi NO oleh nNOS.

• NO yang terbentuk akan masuk ke dalam sitoplasma dan bereaksi dengan superoksida dan menghasilkan sejenis spesi oksigen yang sangat reaktif yaitu peroksinitrita (ONOO-).

• Pasca iskemia, kedua jenis spesi oksigen reaktif dan spesi nitrogen reaktif kemudian berperan untuk mengaktivasi beberapa lintasan metabolisme seperti radang, apoptosis, dan penurunan pasokan oksigen yang berdampak kepada peningkatan asam laktat melalui glikolisis anaerobik atau asidosis. (9)

• Selain itu, akan tampak ekspresi gen iNOS di sel vaskular maupun sel yang mengalami peradangan dan ekspresi gen COX-2 di sel saraf di area antara infark dan penumbra.

• Kedua gen radang ini akan meningkatkan kerusakan iskemik.[

Peroksidasi lipid• Selain menghasilkan berbagai senyawa

ROS, lintasan asidosis juga turut serta dalam proses sintesis protein intraselular.

• Peroksidasi lipid di membran sel yang menginduksi apoptosis terhadap neuron, akan menghasilkan senyawa aldehida yang disebut 4-hidroksinonenal (4-HNE) yang akan bereaksi dengan transporter membran seperti Na+/K+ ATPase, transporter glutamat dan transporter glukosa.

Disfungsi sawar darah otak

• Sawar darah otak yang merupakan jaringan endotelium di otak akan merespon kondisi cedera akibat stroke dengan meningkatkan permeabilitas dan menurunkan fungsi sawarnya, bersamaan dengan degradasi lamina basal di dinding pembuluhnya.

• Oleh sebab itu, pada kondisi akut, stroke akan meningkatkan interaksi antara sel endotelial otak dengan sel ekstravaskular seperti astrosit, mikroglia, neuron, dengan sel intravaskular seperti keping darah, leukosit; dan memberikan

• kontribusi lebih lanjut pada proses peradangan, disamping perubahan sirkulasi kadar ICAM-1, trombomodulin, faktor jaringan dan tissue factor pathway inhibitor.[10]

• Disfungsi endotelial yang menyebabkan defisiensi sawar darah otak, impaired cerebral autoregulation dan perubahan protrombotik dipercaya merupakan penyebab cerebral small vessel disease (SVD).

• Penderita (SVD) dapat mengalami infark lakunar, atau dengan disertai leukoaraiosis.

Infiltrasi leukosit• Di jaringan otak terdapat beberapa populasi sel

dengan kapasitas untuk mensekresi sitokina setelah terjadi stimulasi iskemia, yaitu sel endotelial, astrosit, sel mikroglia dan neuron.

• Peran respon peradangan pasca iskemia dilakukan oleh sel mikroglia, terutama di area penumbra dengan sekresi sitokina pro-radang, metabolit dan enzim toksik.

• Selain itu, sel mikroglia dan astrosit juga mensekresi faktor neuroprotektif seperti eritropoietin, TGFβ1, dan metalotionein-2.

• Terdapat banyak bukti yang menunjukkan peran leukosit terhadap patogenesis cedera akibat stroke seperti cedera di jaringan akibat reperfusi dan disfungsi mikrovaskular.

• Bukti-bukti tersebut dapat diklasifikasikan menjadi 3 bagian pokok yaitu,

• terjadi akumulasi leukosit pasca iskemia hingga terjadi cedera jaringan.

• simtoma iskemia direspon dengan peningkatan neutrofil[11]

• Dalam percobaan dengan tikus, rendahnya populasi neutrofil dalam sirkulasi darah menunjukkan volume infark yang lebih kecil.

• Pencegahan adhesi sel antara leukosit dengan sel endotelial pada sawar darah otak, dengan antibodi monoklonal terbukti dapat memberikan perlindungan terhadap cedera akibat stroke.

Penanganan• Penderita stroke akut biasanya diberikan

microplasmin,[13] oksigen, dipasang infus untuk memasukkan cairan dan zat makanan, kemudian diberikan manitol atau kortikosteroid untuk mengurangi pembengkakan dan tekanan di dalam otak,[14] akibat infiltrasi sel darah putih.

• Penelitian terakhir menunjukkan bahwa kelumpuhan dan gejala lainnya bisa dicegah atau dipulihkan jika recombinan tissue plasminogen activator (rtPA) atau streptokinase yang berfungsi menghancurkan emboli diberikan dalam waktu 3 jam,[15] setelah timbulnya stroke.

• Trombolisis dengan rtPA terbukti bermanfaat pada manajemen stroke akut, walaupun dapat meningkatkan risiko pendarahan otak,[16] terutama pada area sawar darah otak yang terbuka.[17]

• Beberapa senyawa yang diberikan bersamaan dengan rtPA untuk mengurangi risiko tersebut antara lain batimastat (BB-94) dan marimastat (BB-2516),[18] yang menghambat enzim MMP, senyawa spin trap agent seperti alpha-phenyl-N-t-butylnitrone (PBN) dan disodium- [tert-butylimino)methyl]benzene-1,3-disulfonate N-oxide (NXY-059),[19] dan senyawa anti-ICAM-1.[20]

• Metode perawatan hemodilusi dengan menggunakan albumin masih kontroversial,[61] namun penelitian oleh The Amsterdam Stroke Study memberikan prognosis berupa penurunan angka kematian dari 27% menjadi 16%, peningkatan kemandirian aktivitas dari 35% menjadi 48%, saat 3 bulan sejak terjadi serangan stroke akut.

Pemulihan• Serangan stroke terkait dengan keterbatasan

pulihnya fungsi otak, meskipun area peri-infark menjadi lebih bersifat neuroplastik sehingga memungkinkan perbaikan fungsi sensorimotorik melakukan pemetaan ulang di area otak yang mengalami kerusakan.

• Di tingkat selular, terjadi dua proses regenerasi dalam korteks peri-infark, akson akan mengalami perubahan fenotipe dari neurotransmiter ke dalam status regeneratif,[21] dan menjulurkan tangkainya

untuk membuat koneksi baru di bawah pengaruh trombospondin,[22], laminin, dan NGF hasil sekresi sel Schwann,[23] dan terjadi migrasi sel progenitor neuron ke dalam korteks peri-infark.[24]

• Hampir sepanjang 1 bulan sejak terjadi serangan stroke, daerah peri-infark akan mengalami penurunan molekul penghambat pertumbuhan.

• Pada rentang waktu ini, neuron akan mengaktivasi gen yang menstimulasi pertumbuhan, dalam ritme yang bergelombang.

• Neurogenesis saling terkait dengan angiogenesis juga terjadi bergelombang yang diawali dengan migrasi neuroblas dengan ekspresi GFAP,[25] yang berada dalam zona subventrikular ke dalam korteks peri-infark. Migrasi ini dimediasi oleh beberapa senyawa antara lain eritropoietin,[26] stromal-derived factor 1 (SDF-1) dan angiopoietin-1, hingga menghasilkan neuroblas dengan jarak tempuh migrasi yang lebih panjang dan rentang waktu sitokinesis yang lebih pendek.[27]

• Terhambatnya fungsi pencerap GABA ekstrasinaptik di area peri-infark yang terjadi akibat oleh disfungsi transporter GABA GAT-3/GAT-4, dalam hewan tikus, dapat dipulihkan dengan pemberian benzodiazepina[28)

Pencegahan• Dalam manusia tanpa faktor risiko stroke dengan umur di

bawah 65 tahun, risiko terjadinya serangan stroke dalam 1 tahun berkisar pada angka 1%.[29] Setelah terjadinya serangan stroke ringan atau TIA, penggunaan senyawa anti-koagulan seperti warfarin, salah satu obat yang digunakan untuk penderita fibrilasi atrial,[30] akan menurunkan risiko serangan stroke dari 12% menjadi 4% dalam satu tahun.

• Sedangkan penggunaan senyawa anti-keping darah seperti aspirin, umumnya pada dosis harian sekitar 30 mg atau lebih, hanya akan memberikan perlindungan dengan penurunan risiko menjadi 10,4%.[31]

• Kombinasi aspirin dengan dipyridamole memberikan perlindungan lebih jauh dengan penurunan risiko tahunan menjadi 9,3%.

• Cara yang terbaik untuk mencegah terjadinya stroke adalah dengan mengidentifikasi orang-orang yang berisiko tinggi dan mengendalikan faktor risiko stroke sebanyak mungkin, seperti kebiasaan merokok, hipertensi, dan stenosis di pembuluh karotid [32] mengatur pola makan yang sehat dan menghindari makanan yang mengandung kolesterol jahat (LDL), serta olahraga secara teratur.

• Stenosis merupakan efek vasodilasi endotelium yang umumnya disebabkan oleh turunnya sekresi NO oleh sel endotelial, dapat diredam asam

• askorbat yang meningkatkan sekresi NO oleh sel endotelial melalui lintasan NO sintase atau siklase guanilat, mereduksi nitrita menjadi NO dan menghambat oksidasi LDL[33] di lintasan aterosklerosis.

Pustaka

1.http:/katelago.bahtera.org/?mod=dict&action=view&phrase=stoke).Katelago. Diakses pada 13 september 2011.

2. Kwon SU, Kim JS, Lee JH, Lee MC. "Ischemic stroke in Korean young adults". Department of Neurology, University of Ulsan, Asan Medical Center; Retrieved 2011-08-21.

3. Paul A. Lapchak, Ph.D., FAHA. "A New Embolus Injection Method to Evaluate Intracerebral Hemorrhage in New Zealand White Rabbits". Cedars-Sinai Medical Center, Department of Neurology;. Retrieved 2011-09-08.

4. Helena Manso, Tiago Krug et.al."Variants of the Matrix Metalloproteinase-2 but not the Matrix Metalloproteinase-9 genes significantly influence functional outcome after stroke". Instituto Gulbenkian de Ciência, Departamento Promoção da Saúde e Doenças Crónicas, Instituto Nacional de Saúde Dr Ricardo Jorge, Center for Biodiversity, Functional & Integrative Genomics (BIOFIG), Clinical Neurology Research Unit, Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Serviço de Neurologia, Hospital de Santa Maria. Retrieved 2011-09-08.

5.E E. Smith, MD, MPH. et.al. "Influence of stroke subtype on quality of care in the Get With The Guidelines–Stroke Program". Calgary Stroke Program (E.E.S.), Hotchkiss Brain Institute, University of Calgary, Canada; Duke Clinical Research Institute (L.L., A.H.), Department of Epidemiology (M.J.R.), Michigan State University, Division of Cardiology (C.P.C.), Brigham & Women's Hospital, Division of Cardiology (G.C.F.), University of California, Stroke Service (L.H.S.),Massachusetts General Hospital.Retrieved 2011-07-25

6. Amarenco P et.al. "Classification of stroke subtypes.". Department of Neurology and Stroke Center, INSERM U-698 and Paris-Diderot University, Bichat University Hospital. Retrieved 2011-08-01.

7. Mergenthaler P, et.al. "Pathophysiology of stroke: lessons from animal models.". Department of Experimental Neurology Charité, Humboldt University. Retrieved 2011-07-28.

8. John Thundyil . Et.al. "Pathophysiology, treatment, and animal and cellular models of human ischemic stroke". School of Biomedical Sciences, University of Queensland, Department of Neurology and Stroke Center, National Taiwan University Hospital and National Taiwan University College of Medicine, Department of Pharmacology, Monash University; Trent M Woodruff. Retrieved 2011-07-30.

9. Ladecola C, Ross ME. "Molecular pathology of cerebral ischemia: delayed gene expression and strategies for neuroprotection.". Department of Neurology, University of Minnesota Medical School. Retrieved 2011-07-28.

10. Ahamad Hassan .et.al. "Markers of endothelial dysfunction in lacunar infarction and ischaemic leukoaraiosis". Department of Clinical Neurosciences, St George’s Hospital Medical School, Department of Haematology, Guy’s and St Thomas’s Trust, St Thomas’s Hospital, Institute of Neurology, National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Department of Neurology, St James’s Hospital, Department of Neurology, Stoke Mandeville Hospital, Thames Valley Nuffield Hospital. Retrieved 2011-08-02.

11. Granger DN, Mattson MP. "Stroke and T-cells.". Laboratory of Neurosciences, National Institute on Aging Intramural Research Program; Arumugam TV,. Retrieved 2011-07-28.

12. Lapchak PA et.al."The nonpeptide glycoprotein IIb/IIIa platelet receptor antagonist SM-20302 reduces tissue plasminogen activator-induced intracerebral hemorrhage after thromboembolic stroke." Department of Neuroscience, University of California at San Diego. Retrieved 2011-09-08.

13. Lapchak PA et.al. "Microplasmin: a novel thrombolytic that improves behavioral outcome after embolic strokes in rabbits.". Department of Neuroscience, University of California at San Diego. Retrieved 2011-09-08.

14.Misbach, H Jusuf; Harmani Kalim. "Penanganan Stroke". Medicastore. Retrieved 13 November.

15."Tissue plasminogen activator for acute ischemic strok.". The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Retrieved 2011-09-08.

16. Lapchak PA ,et.al. "Reducing bleeding complications after thrombolytic therapy for stroke: clinical potential of metalloproteinase inhibitors and spin trap agents." Department of Neuroscience, University of California San Diego.Retrieved 2011-09-08.

17. Lapchak PA , et.al. "Reducing bleeding complications after thrombolytic therapy for stroke: clinical potential of metalloproteinase inhibitors and spin trap agents" Department of Neuroscience, University of California San Diego; Retrieved 2011-09-08.

18. Dijkhuizen RM , et.al. "Rapid breakdown of microvascular barriers and subsequent hemorrhagic transformation after delayed recombinant tissue plasminogen activator treatment in a rat embolic stroke model.". Neuroprotection Research Laboratory, Department of Radiology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School. Retrieved 2011-09-08.

19. Lapchak PA, et.al. "Effects of the spin trap agent disodium- [tert-butylimino)methyl]benzene-1,3-disulfonate N-oxide (generic NXY-059) on intracerebral hemorrhage in a rabbit Large clot embolic stroke model: combination studies with tissue plasminogen activator.". Department of Neuroscience, University of California at San Diego. Retrieved 2011-09-08.

20. Zhang RL,et,al. "Thrombolysis with tissue plasminogen activator alters adhesion molecule expression in the ischemic rat brain.". Department of Neurology, Henry Ford Health Sciences Center. Retrieved 2011-09-08.

21. Vivó M, Valero-Cabré A, et.al. "Neural plasticity after peripheral nerve injury and regeneration". Group of Neuroplasticity and Regeneration, Institute of Neurosciences and Department of Cell Biology, Physiology and Immunology, Universitat Autònoma de Barcelona; Navarro X,. Retrieved 2011-09-04.

22. Liauw J, et, al. "Thrombospondins 1 and 2 are necessary for synaptic plasticity and functional recovery after stroke.". Department of Neurosurgery, Stanford University School of Medicine. Retrieved 2011-09-04.

23. Liuzzi FJ , etal. "Peripheral nerve regeneration." Department of Anatomy and Neurobiology, Eastern Virginia Medical School; . Retrieved 2011-09-04.

24. Carmichael ST. Retrieved, et al. "Cellular and molecular mechanisms of neural repair after stroke: making waves.". Department of Neurology, David Geffen School of Medicine at the University of California; 2011-09-04.

25. Ohab JJ. "A neurovascular niche for neurogenesis after stroke.". Department of Neurology, University of California. Retrieved 2011-09-04.

26. Ohab JJ , "Poststroke neurogenesis: emerging principles of migration and localization of immature neurons.". David Geffen School of Medicine at UCLA; ST. Retrieved 2011-09-04.

27. Clarkson AN et.al. "Neuroblast division during migration toward the ischemic striatum: a study of dynamic migratory and proliferative characteristics of neuroblasts from the subventricular zone.". Neurology Department, Henry Ford Health Sciences Center; Zhang RL, LeTourneau Y, Gregg SR, Wang Y, Toh Y, Robin AM, Zhang ZG, Chopp M. Retrieved 2011-09-04.

28. Clarkson AN, et.al. "Reducing excessive GABA-mediated tonic inhibition promotes functional recovery after stroke.". Department of Neurology, The David Geffen School of Medicine at UCLA. Retrieved 2011-09-04.

29."Atrial fibrillation and apoplexy--risks and prevention". Københavns praktiserende laegers laboratorium, AFASAK 2 Center; Koefoed BG, Gulløv AL, Petersen P. Retrieved 2011-08-21.

30. Elkind MS , et al. "Stroke risk factors and stroke prevention.“. Department of Neurology, College of Physicians and Surgeons, Columbia University; Retrieved 2011-08-21.

31. De Schryver EL . Et.al. "Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease". Julius Center for General Practice and Patient Oriented Research / Univ. Department of Neurology, University Medical Center Utrecht;. Retrieved 2011-08-21.

32. Sauerbeck LR. "Primary stroke prevention" Department of Neurology, University of Cincinnati;. Retrieved 2011-08-21.

33. May JM. May JM. "How does ascorbic acid prevent endothelial dysfunction?". Department of Medicine, Vanderbilt University School of Medicine; Retrieved 2011-08-24.