MEGALOBLASTİK ANEMİLER

Megaloblastik Anemiler

• Morfolojik olarak makrositik anemiler grubunda,

• Etyopatogenetik olarak DNA sentez bozukluğuna bağlı anemiler grubunda

yer alırlar.

Makrositik anemilerin % 30 - 50’sinde folik asit , B12 Vitamini ya da bunların kombine eksikliği söz konusudur.

Megaloblastik Anemi Nedenleri

• Folat Eksikliği

• B12 Eksikliği

• Diğer nedenler

B12 Vitamini Eksikliği

I-Alım eksikliği ( vejeteryan diyetle beslenme )

II-Emilim eksikliği• Gastrik nedenler

( Pernisiyöz anemi, gastrektomi , kostik hasar, Zollinger-Ellison ) • İntestinal nedenler

( İleal rezeksiyon,Crohn , bakteri çoğalması,Diph.Latum, sprue)

• Pankreas hastalıkları

• Ailevi selektif B12 Vitamini emilim bozukluğu,

• İlaca bağlı emilim eksikliği( PAS, kolşisin, neomisin, omeprazol,potasyum klorid ,etanol )

III-Diğer nedenler

Folat Eksikliği

• Alım eksikliği

• Gereksinim artışı

• İlaca bağlı folat eksikliği

Folat eksikliği

A)Alım eksikliği

1-Yetersiz beslenme Yaşlılık, Alkolizm Hiperalimentasyon Hemodiyaliz Prematüre yeni doğan Sentetik diyetle beslenme Keçi sütü ile beslenme

2- Emilim kusuru Nontropikal sprue Tropikal sprue Barsak rezeksiyonu Diğer ince barsak hastalıkları

Folat eksikliği

B) Gereksinim artışıGebelikKronik hemolitik anemiMyeloproliferatif hastalıklarEksfolyatif dermatitHipertiroidi

C) İlaca bağlı folat eksikliğiOral kontraseptiflerBazı antikonvülsan ilaçlarTriamterenKolestiramin

Diğer Megaloblastik Anemi Nedenleri(1)

I- Kombine Folat ve B12 vitamini eksikliği:• Tropikal sprue• Gluten enteropatisi

II- Akut megaloblastik anemi:• Nitroz oksit anestezisi• Diyaliz • Ağır hastalık ve zayıf antifolat alımı (ör:trimetoprim) • Total parenteral beslenme

Diğer Megaloblastik Anemi Nedenleri(2)

III- Megaloblastik anemi nedeni olan ilaçlar:

• Dihidrofolat redüktaz inhibitörleri (ör:MTX,trimetoprim)

• Purin antagonistleri (ör: 6 MP, azathioprin)

• Pirimidin antagonistleri ( ör: ARA-C)

• Alkilleyiciler (ör: siklofosfamid )

• Zidovudin

Diğer Megaloblastik Anemi Nedenleri(3)

IV- Kalıtsal metabolik bozukluklar:• Orotik asidüri• Lesch-Nyhan sendromu• Tiamin’e yanıtlı megaloblastik anemi• Transkobalamin II eksikliği• Homosistinüri , metil malonik asidüri• Folat metabolizması enzim eksiklikleri

Metil tetrahidrofolat transferazFormimino transferazDihidrofolat redüktaz

V- Diğer: • Eritrolösemi

B12 Vitamini ve Folik Asit Metabolizması

B12 Vitamini

Organizmada aktif olan kobalaminler :• Metil kobalamin ve adenosil kobalamindir.• Hidroksokobalamin ise bu ikisine dönüşebilmektedir.

Ticari şekiller ;

Genellikle bu grupta bulunan bileşikler içinde en dayanıklı form olan siyanokobalamin içerir.

B12 Vitamini

Doğal olarak ;• Bazı bakteri ve küf mantarları tarafından

üretilir.• Bitkisel sentezi söz konusu değildir.• İnsan kolon bakterileri tarafından da üretilirse

de bunun emilimi olmaz.• Diyetteki kobalaminler adenosilkobalamin ve

hidroksokobalamin şeklindedir

B12 Vitamininden zengin gıdalar

• Karaciğer, • Böbrek,• Kas, • Yumurta, • Peynir, • Süt ve • Deniz ürünleri

gibi hayvansal besinlerdir.

Bitkiler B12 vitamini kaynağı değildir !!!

B12 Vitamini

Günlük gereksinim• 0 - 1 yaş 0.3 – 0.5 g, • 1 – 10 yaş 0.7 – 1.5 g • Erişkinde 2g . • Gebelik süresince ilave ihtiyaç (2g + );

ikinci trimestrde 0.5g/gün,

üçüncü trimestrde 1g /gün • Laktasyonda 2.5 – 3 g

B12 Vitamini

• Ortalama batı diyeti 5 – 30 g /gün B12

vitamini içerir.

• İnsan organizmasında bulunan B12 vitamini miktarı 2 – 5 mg arasında tahmin edilmektedir.

• Bunun önemli kısmı karaciğerde bulunur. • Depo şekli çoğunlukla adenosilkobalamin’den

oluşur.

Mide

Enterohepatik dolaşım

İleum hücresi

Pankreas enzimleri

Paryetal hücre

Duodenum ve jejunum

Diyetteki B12 R-BinderR - B12

R- B12

B12 B12

İF B12

İF - B12

TC II

B12

İleum

İF

B12 Vitamini

• Plazmada TC II’ ye bağlı olarak dolaşır.

• Genellikle metilkobalamin şeklindedir.

• TCII eksikliği megaloblastik anemi nedenidir.

• TC I ve TC III depo proteinleridir.

• TC I’in fizyolojik önemi TCIII’den fazladır.

B12 Vitamini

Plazma B12 Vitamini düzeyi

• Yöntem: 1- Mikrobiyolojik

2- Radyoizotop dilusyon• Düzey: 200 - 900 ng/ L

B12 Vitamininin fonksiyonu

1-Metilmalonil ko-enzim A’dan süksinil ko-enzim A oluşumu:

Metilmalonil ko - A mutaze

Metilmalonil ko - A süksinil ko - A

5-deoksiadenosil B12

B12 Vitamininin fonksiyonu

2- Homosisteinden metyonin oluşumu :

Metil FH4 FH4

Homosistein Metyonin SAM B12

Folik Asit

Terminoloji :Pteroyl glutamik asit ve benzer etkili bileşikler folik asit

olarak adlandırılır.

Doğadaki formu :Poliglutamat

Metabolik reaksiyonlarda etkili şekli :Dihidro veya tetrahidro folat

Folik Asit

Folik asit kaynakları :• Bitkiler ve bazı mikroorganizmalar tarafından

üretilirler. • Folat değeri yüksek besinler ;

– yeşil yapraklı sebzeler, – karaciğer ve böbrek gibi parenkimatöz organlar ve

– mayalardır.

Folik Asit

Günlük gereksinim

• 0 - 10 yaş 3.6g /kg /gün

• > 10 yaş 3g /kg /gün

• Gebelerde 500 g /gün

• Laktasyonda +100 g /gün

• Günlük ortalama bir diyet yaklaşık 100 - 500 g folat içermektedir.

Folat emilimi

• Folat emilim yeri esas olarak jejunumdur.

• Emilim monoglutamat şeklindedir.

• Serumda metiltetrahidrofolat monoglutamat

halindedir.

Serum ve eritrosit folat düzeyi:

Normalde • Serum folatı: 6 – 21 g/L (eritrosit hacmi)

• Eritrosit folatı: 160 – 640 g/L (eritrosit hacmi)

Folat eksikliğinde• Serum folatı < 4g /L • Eritrosit folatı < 140g /L

Folat deposu

• Total vücut folatı: 5 – 20 mg

• Depo yeri : Karaciğer

• Depo şekli: Metil FH4 poliglutamat

Folik asit fonksiyonları:

1-DNA sentezi için timidilat elde edilmesi (deoksiuridilat’ın metilasyonu)

2-Formiminoglutamik asidin tetrahidrofolat varlığında glutamat haline dönüşmesi

Dihidrofolat

THFA

Metilen

THFA

Deoksiuridilat Timidilat DNA-timin

Metil THFA

Homosistein

Metyonin

B12

Dihidrofolat redüktaz

Megaloblastik Hematopoez

• Anemi yanında lökopeni ve trombositopeni de oluşabilir.

Sitopeni nedenleri :

1-Hücre DNA sentezinde eksiklik

2-Etkin olmayan (inefektif) hematopoez

3-Eritrosit yaşam süresinde kısalma

Folik asit veya B12 Vitamini eksikliğinin diğer

dokulara etkileri: • Gastrointestinal sistem , deri ve kadın genital

sistem mukoza epiteline etkileri• Nöral tüp defekti vd konjenital bozukluklar• Nörolojik bozukluklar(B12 Vitamini eksikliğinde)

– Periferik nöropati– Medulla spinalisin subakut kombine dejenerasyonu– Mental değişiklikler

• Hiperhomosisteinemi ve tıkayıcı damar hastalıkları

Megaloblastik Anemi Nedenleri

• B12 Vitamini Eksikliği

• Folat Eksikliği

• Diğer nedenler

Megaloblastik Anemide Klinik Tablo

Anemi Atrofik glossit Nörolojik değişiklikler

Folik asit eksikliği

B12 Vitamini eksikliği

Periferik Kan Bulguları

Kan sayımı :

Anemi Lökopeni Trombositopeni

Eritrosit İndeksleri:

• MCV

• MCH

• RDW

Periferik yayma(1) :

Eritrositler

• Oval makrositoz ,• Anizositoz, poikilositoz , • Bazofilik noktalanma ,• Howell-Jolly cisimcikleri ve Cabot halkaları, • Seyrek olarak çekirdekli eritrositler

görülebilir.

Periferik yayma(2) :

Nötrofiller

• Nötrofil hipersegmentasyonu

(Bu bulgu megaloblastik hematopoezin ilk periferik kan bulgusu olabilecek kadar erken bir bulgudur.)

Megaloblastik Anemide Kemik İliği Bulguları

Megaloblastik Kemik İliği

Kemik iliği hücreden zengindir ve eritroid dizi ön

plandadır.

Eritroid seri• Megaloblast olarak adlandırılan ve normoblastlara göre

daha iri olan eritroblastlar görülür.

• Genç şekillerde artma gözlenir.

• Çekirdek olgunlaşması sitoplazma olgunlaşmasının gerisindedir.

• Çekirdek kromatini gevşek (elek) görünümlüdür.

• Mitoz sayısında artma ve anormal mitotik figürler görülebilir.

Megaloblastik Kemik İliği

• Granülositlerde de normale göre daha iri formlar ortaya çıkar ve çekirdek olgunlaşması gecikir.

• Dev çomak ve metamyelositler görülür.

• Megakaryositler de normalden daha iri, kromatini

anormal ve sitoplazma granülasyonları eksiktir.

• Kemik iliği demir skoru normalden fazladır.

Megaloblastik Anemide Biyokimyasal Bulgular

• LDH ( LDH -1> LDH - 2)• Bilirubin(indirekt) • Ferritin ve serum demiri • Haptoglobin

Megaloblastik Anemi Tanısında Özel Laboratuar Testleri

1- B12 Vitamini Eksikliği

• Serum B12 Vitamini düzeyi

• Metilmalonik asit atılımı***

• Formiminoglutamat (FIGlu) atılımı(%50 olguda )

• Radyoaktif B12 Vitamini emilim testi

• Deoksiuridin supresyon testi• Hiperhomosisteinemi

2-Folat eksikliği• Serum folat düzeyi

(yakın zamanda folat alımı yanıltır)• Eritrosit folat düzeyi

(B12 Vitamini eksikliğinde yanıltır)

• Formiminoglutamat (FIGlu) atılımı

• Deoksiuridin supresyon testi• Hiperhomosisteinemi

Tedavi • Nedene yönelik tedavi• Replasman tedavisi

1- B12 Vitamini Eksikliği

Kobalamin replasmanı

İlk iki hafta : 1000 g / gün İM

Daha sonra :

Hemoglobin normal olana dek 1000 g / hafta

Ardından ömür boyu 1000 g / ay

Kobalamin eksikliğinde tek başına folik asit verilmesi kontrendikedir.

Tedavi

2- Folat Eksikliği

• Nedene yönelik tedavi

• Folik asit replasmanı:

Doz : 1 mg / gün ( 2 - 3 hafta )

İdame : 0.25 - 0.50 mg / gün

Gebelerde : 1 mg / gün

Pernisiyöz Anemi

( Addison - Biermer hastalığı )

İntrensek faktör eksikliği ve buna bağlı

• Megaloblastik anemi

• Atrofik glossit

• Nörolojik değişiklikler

Pernisiyöz anemi tipleri:

• Erişkin tip: Ortalama 60 yaş

• Juvenil tip: 10 - 20 yaş arasında

• Konjenital tip : < 2 yaş

Pernisiyöz anemi

Patogenez:

Erişkin Tip

Atrofik gastrit:

•Korpusu tutar

•Tüm sekresyonlar azalır ( total ,refrakter aşili)

•Esas hücreler ve paryetal hücrelerde kayıp ve intestinal metaplazi saptanır.

Konjenital Tip

•Selektif İF yokluğu ( otozomal resesif )

Pernisiyöz Anemide Atrofik Gastrit Patogenezi Kalıtım:Hastaların akrabalarında • paryetal hücreye karşı antikorlar ve• pernisiyöz anemi topluma göre daha sık görülür.

HLA-B7, DW2, DW5, DR2 ile ilişkili

Otoimmünite:• Paryetal hücreye karşı antikor: % 85• İF’e karşı antikor : % 55 - 70• Antitiroid antikorlar• Diğer otoimmün hastalıklarla birliktelik

ve Hücresel immünite

Pernisiyöz anemi

Klinik Belirti ve Bulgular(1)• Anemi:

Anemi semptomları + Solukluk + Subikter

• Glossit :

Dilde yanma, ağrı , tad duyusu bozukluğu, ağrılı yutma

Dil papillalarında atrofi, parlak kırmızı görünüm

Pernisiyöz anemi

Klinik Belirti ve Bulgular(2)• Nörolojik değişiklikler:

El ve ayaklarda paresteziler

Güçsüzlük , pozisyon duyusu bozukluğu

Reflekslerde azalma

Kas güçsüzlüğü

Vibrasyon his kusuru ( arka kordon )

Spastisite, refleks bozuklukları, ekstansör plantar yanıt

(yan kordon )

Mental değişiklikler: Bellek kusuru, konfüzyon, somnolans , demans, hallusinasyon

Pernisiyöz anemi

Klinik Belirti ve Bulgular(3)• Diğer belirti ve bulgular:

Vitiligo

Hiperpigmentasyon

Kilo kaybı

Ateş

Diyare

Konstipasyon

Meteorismus

Splenomegali

Görme bozukluğu

Pernisiyöz anemi

Laboratuar Bulguları

B12 Vitamini eksikliğinin tipik periferik kan , biyokimyasal

vd bulgularına ek olarak ;• Serum anti-İF antikorları***• Serum anti-PH antikorları• Aşili ve serum gastrin düzeyinde artış• Gastroskopi ve biyopside atrofik gastrit***

• Radyoaktif B12 Vitamini emilim testinde İF verilmesi ile düzelen emilim yanıtı

Pernisiyöz anemi

Tedavi Kobalamin replasmanı

İlk iki hafta : 1000 g / gün İM

Daha sonra :

Hemoglobin normal olana dek 1000 g / hafta

Ardından ömür boyu 1000 g / ay

Kobalamin eksikliğinde tek başına folik asit verilmesi kontrendikedir.

Pernisiyöz anemi

Tedaviye Yanıt• İlk birkaç günde hastanın subjektif iyileşme hissi

oluşur.• Kemik iliği bulguları 1 - 3 günde geriler.• Retikülositoz : 5 - 8. Günlerde maksimum yanıt• Hipersegmentasyon 2 haftada ortadan kalkar. • Hb 5 - 6 haftada düzelir.• MCV 10 haftada düzelir. • Hipopotasemi ve demir ihtiyacı ortaya çıkabilir.

Komplikasyon• Mide Ca: Topluma göre 2 - 5 kat fazla