(na15 001 160321.hwp) 생성 장내...그림 균혈증 비뚤림 위험 그래프6. 34 그림...

주제공모연구NECA -

생성 장내세균에 의한 ESBL 균혈증 및 요로감염에서

카바페넴과 다른 항생제 대안치료법간 임상효과 비교연구

2015. 12. 31

주 의

이 연구는 한국보건의료연구원 연구윤리심의위원회 승인1. (NECA

을 받은 연구사업입니다IRB 15-001) .

이 보고서는 년도 정부 보건복지부 의 재원으로 한국보건2. 2015 ( )

의료연구원에서 수행한 연구사업 과제번호 의 결과( : NA15-001)

보고서로 한국보건의료연구원 연구기획관리위원회 또는 연구심(

의위원회 의 심의를 받았습니다) .

이 보고서 내용을 신문 방송 참고문헌 세미나 등에 인용할 3. , , ,

때에는 반드시 한국보건의료연구원에서 시행한 연구사업의 결

과임을 밝혀야 하며 연구내용 중 문의사항이 있을 경우에는 ,

연구책임자 또는 주관부서에 문의하여 주시기 바랍니다.

연 구 진연 구 진연 구 진연 구 진

연구책임자연구책임자연구책임자연구책임자

박동아 한국보건의료연구원 의료기술평가연구팀 연구위원

참여연구원참여연구원참여연구원참여연구원

이나래 한국보건의료연구원 의료기술평가연구팀 주임연구원

이진이 한국보건의료연구원 보건의료안전연구팀 부연구위원

박지정 한국보건의료연구원 의료기술평가연구팀 연구원

손수경 한국보건의료연구원 의료기술평가연구팀 연구원

백경란 삼성서울병원 감염내과 교수

문수연 강동경희대병원 감염내과 임상부교수

주은정 강북삼성병원 감염내과 임상조교수

최재기 부천성모병원 감염내과 임상강사

고재훈 삼성서울병원 감염내과 임상강사

차 례차 례차 례차 례

요약문 ··························································································· ⅰ

Executive Summary ···································································· ⅵ

서론 . Ⅰ ························································································· 1

연구배경 및 필요성1. ··································································1

선행 연구2. ·················································································3

연구 목적3. ·················································································8

연구 방법 . Ⅱ ···················································································9

체계적 문헌고찰1. ·······································································9

후향적 코호트 분석2. ·······························································15

연구 결과 . Ⅲ ·················································································24

체계적 문헌고찰1. ·····································································24

후향적 코호트 분석2. ·······························································88

고찰 . Ⅳ ·······················································································122

연구결과 요약1. ······································································122

연구의 의의2. ·········································································125

연구의 제한점 및 후속연구 제안3. ·········································127

결론 및 제언4. ·······································································129

참고문헌 . Ⅴ ················································································130

부록 . Ⅵ ····················································································· 134

표 차례표 차례표 차례표 차례

표 선행 체계적 문헌고찰 등 의 세부 연구 결과 요약표1. (Vardakas , 2012) ··················3

표 체계적 문헌고찰 핵심질문2. ·······················································································9

표 세부 내용3. PICO-TS ·····························································································10

표 문헌 선택 배제 기준4. / ·····························································································12

표 하위군 분석 내용5. ···································································································14

표 균혈증환자 선정제외 기준6. ·····················································································15

표 균혈증 수집변수7. ····································································································16

표 균혈증 결과변수의 정의8. ························································································17

표 상부요로감염환자 선정제외 기준9. ···········································································19

표 요로감염 수집변수10. ·······························································································20

표 요로감염 결과변수의 정의11. ···················································································21

표 균혈증 선정문헌 특성12. ··························································································27

표 균혈증 경험적 요법에서 사망률 결과지표 분석결과 요약13. ···································54

표 균혈증 경험적 요법에서 문헌별 기타 결과변수 요약 14. ········································55

표 균혈증 확정적 요법에서 사망률 지표 분석결과 요약15. ··········································76

표 균혈증 확정적 요법에서 문헌별 기타 결과변수 요약16. ··········································78

표 요로감염 선정문헌 특성17. ······················································································81

표 요로감염 중재법의 세부 특성18. ··············································································83

표 요로감염 미생물학적 치료 성공의 정의19. ······························································83

표 요로감염 임상적 치료 성공의 정의20. ·····································································86

표 균혈증 대상자에서 병원체에 따른 항생제 감수성 결과21. ·······································88

표 균혈증 대상자에서 치료유형에 따른 항생제 사용현황 22. ·······································91

표 23. 균혈증 환자에서 경험적 요법 항생제 종류에 따른 확정적 요법 항생제 사용 현황 ··········92

표 24. 균혈증 경험적 요법시 카바페넴군과 비카바페넴군의 일반적 특성 및 임상적 특성 ··········93

표 25. 균혈증 경험적 요법시 카바페넴군과 비카바페넴군의 항생제 사용 정보카바페넴군 비카바페넴군( vs. ) ···········96

표 균혈증 경험적 요법시 카바페넴군과 비카바페넴군의 치료결과 26. ·························98

표 균혈증 경험적 요법시 카바페넴군과 비카바페넴군의 생존분석결과27. ····················99

표 28. 균혈증 경험적 요법시 카바페넴과 비카바페넴군의 콕스 비례위험모형 적합결과 일 사망률(30 ) 100

표 29. 균혈증 경험적 요법시 카바페넴군과 군의 일반적 특성 및 임상적 특성BL/BLIs ··········103

표 균혈증 경험적 요법시 카바페넴군과 군의 항생제 사용 정보30. BL/BLIs ··············105

표 균혈증 경험적 요법시 카바페넴군과 군의 치료결과 31. BL/BLIs ··························107

표 균혈증 경험적 요법시 카바페넴군과 군의 생존분석결과32. BL/BLIs ·····················108

표 33. 균혈증 경험적 요법시 카바페넴과 군의 콕스 비례위험모형 적합결과 일 사망률BL/BLIs (30 ) · 109

표 요로감염 대상자에서 병원체에 따른 항생제 감수성 결과34. ·································111

표 요로감염 대상자에서 치료유형에 따른 항생제 사용현황 35. ·································114

표 36. 요로감염 환자에서 경험적 요법 항생제 종류에 따른 확정적 요법 항생제 사용 현황 ····114

표 37. 요로감염 경험적 요법시 카바페넴군과 비카바페넴군의 일반적 특성 및 임상적 특성 ·················116

표 요로감염 경험적 요법시 카바페넴군과 비카바페넴군의 치료결과 38. ····················119

표 39. 요로감염 경험적 요법시 카바페넴과 비카바페넴군의 단변량 및 다변량 회귀분석 결과 조기 임상적 관해율( ) ····120

그림 차례그림 차례그림 차례그림 차례

그림 국외 지역별 생성 감염 빈도 연구 1. ESBL (TEST (2004-2006)) ·························5

그림 유럽 및 미국 의 생성 감염 유병률 2. (1997-2004) (1999-2004) ESBL ···············6

그림 균혈증 환자의 대상 모집 설계3. ···········································································15

그림 요로감염 환자의 대상 모집 설계4. ·······································································19

그림 균혈증 문헌선정 흐름도5. ·····················································································25

그림 균혈증 비뚤림 위험 그래프6. ················································································34

그림 균혈증 비뚤림 위험 평가결과요약7. ······································································34

그림 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 전체 사망률 비교 8. ·······35

그림 9. 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 전체 사망률 비교 약제 사용 적절성 여부에 따른 민감도분석 : 37

그림 10. 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 전체 사망률 비교의 contour-enhanced funnel plot 38

그림 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교11. BL/BLIs ·········39

그림 12. 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군 전체 사망률 비교의 BL/BLIs contour-enhanced funnel plot ···40

그림 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교13. non-BL/BLIs ·41

그림 14. 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군 전체 사망률 비교의 non-BL/BLIs contour-funnel polt ···········42

그림 15. 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교Cephalosporins ···· 43

그림 16. 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교 세대 구분에 따른 하위군 분석Cephalosporins : ·· 44

그림 17. 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교 세대 군 데이터 추가에 따른 민감도 분석Cephalosporins : 3 Cephalosporins ····45

그림 18. 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군 전체 사망률 비교의 Cephalosporins contour-enhanced funnel plot ··46

그림 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교19. Quinolones ····47

그림 20. 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군 전체 사망률 비교의 Quinolones contour-funnel plot 48

그림 21. 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교Aminoglycosides 49

그림 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 일 사망률 비교 22. 7 ······50

그림 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 일 사망률 비교23. BL/BLIs 7 ··········51

그림 24. 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 균혈증 관련 사망률 비교 52

그림 25. 균혈증 메타분석 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 균혈증 관련 사망률 비교Cephalosporins 53

ix

그림 26. 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 균혈증 관련 사망률 비교 세대 군으로 제한한 민감도 분석Cephalosporins : 4 Cephalosporin 53

그림 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 전체 사망률 비교 27. ·····57

그림 28. 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 전체 사망률 비교 군을 제외한 민감도 분석: Cephalosporin 58

그림 29. 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군 전체 사망률 비교의 contour-enhanced funnel plot ·59

그림 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교30. BL/BLIs ·········60

그림 31. 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군 전체 사망률 비교의 BL/BLIs contour-enhanced funnel plot ···61

그림 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교 32. non-BL/BLIs 62

그림 33. 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교 군을 제외한 민감도 분석non-BL/BLIs : Cephalosporin ··············63

그림 34. 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군 전체 사망률 비교의 non-BL/BLIs contour-enhanced funnel plot 64

그림 35. 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교Cephalosporins ····65

그림 36. 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교 항생제 세대 구분에 따른 하위군 분석Cephalosporins : Cephalosporins 66

그림 37. 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군 전체 사망률 비교의 Cephalosporins contour-enhanced funnel plot ··· 67

그림 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교38. Quinolone ······68

그림 39. 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교Aminoglycosides 68

그림 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 일 사망률 비교40. 14 ······69

그림 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 일 사망률 비교41. non-BL/BLIs 14 70

그림 42. 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 일 사망률 비교Cephalosporins 14 ····71

그림 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 일 사망률 비교 43. 7 ······72

그림 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 일 사망률 비교44. BL/BLIs 7 ··········73

그림 45. 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 균혈증 관련 사망률 비교 ······74

그림 46. 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 균혈증 관련 사망률 비교 BL/BLIs ·········74

그림 47. 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 균혈증 관련 사망률 비교 cephalosporins 75

그림 48. 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 균혈증 관련 사망률 비교 세대 군으로 제한한 민감도 분석Cephalosporins : 4 Cephalosporin 76

그림 요로감염 문헌선정 흐름도49. ················································································79

그림 요로감염 비뚤림 위험 그래프50. ··········································································82

그림 요로감염 비뚤림 위험 평가결과요약51. ································································82

그림 요로감염 미생물학적 치료 성공률52. ····································································85

그림 요로감염 복합성 요로감염에서의 미생물학적 치료 성공률53. ······························85

그림 요로감염 임상적 치료 성공률54. ··········································································87

그림 요로감염 복합성 요로감염에서의 임상적 치료 성공률55. ·····································87

그림 균혈증 연구대상자 선정 흐름도56. ·······································································88

그림 균혈증 카플란 마이어 생존분석 카바페넴군 비카바페넴군57. - ( vs. ) ·······················99

그림 균혈증 카플란 마이어 생존분석 카바페넴군 군58. - ( vs. BL/BLIs ) ·······················108

그림 요로감염 연구대상자 선정 흐름도59. ··································································111

i

요약문 국문요약문 국문요약문 국문요약문 국문( )( )( )( )

연구 배경연구 배경연구 배경연구 배경

생성 장내세균ESBL (Extended-Spectrum Beta-Lactamase) (Enterobacteriaceae)

은 보건의료 관련 감염과 상당히 관련성이 높으며 광범위 베타 락탐제에 내성이 있는 그

람 음성 세균 유병률은 지난 년에 걸쳐 빠르게 증가하고 있다 생성 세균 감염 10 . ESBL

질환에서 현재는 카바페넴 이 선택 치료제로 고려되고 있으나 카바페넴 사(carbapenem)

용 증가는 카바페넴 내성을 가진 장내세균(Carbapenem-Resistant

의 출현을 가져왔다 카바페넴의 광범위한 사용은 출현Enterobacteriaceae, CRE) . CRE

을 증가시키는 원인이 되며 치료 실패시 대안으로 사용할 수 있는 약제가 부족하게 되므

로 적절한 카바페넴의 사용이 필요하다 최근 일부 연구를 통해 기타 항생제. (BL/BLIs,

세대 등 가 카바페넴의 대안으로 고aminoglycoside, 4 cephalosporines, quinolones )

려될 수 있는 것으로 보고되고 있으나 그 효과에 대한 분석은 제한적으로 카바페넴 이외

의 대안항생제의 효과에 대한 연구의 필요성이 지속적으로 대두되고 있다.

연구 목적연구 목적연구 목적연구 목적

본 연구에서는 생성 장내세균에 의한 균혈증 및 요로감염에서 카바페넴과 기타 ESBL

대안 항생제간의 임상적 효과성을 평가하기 위하여 최근까지의 임상연구 문헌을 체계적으

로 고찰하고 국내 다기관 환자자료를 이용하여 국내 임상효과를 비교 분석하고자 한다.

연구 방법연구 방법연구 방법연구 방법

체계적 문헌고찰체계적 문헌고찰체계적 문헌고찰체계적 문헌고찰

생성 장내세균에 의한 균혈증 및 요로감염 환자에서 카바페넴 항생제 치료법과 ESBL

기타 항생제 치료법을 비교하여 임상적 안전성 및 효과성의 결과가 어떠한지 평가하기

위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다 문헌검색은 국외의 개 데이터베이스. 3

와 국내의 개 데이터베이스(OvidMedline, OvidEMBASE, Cochrane library) 7

국립중앙도서관 국회도서관 를 사용하였다(KoreaMed, KMbase, KISS, RISS, KisTi, , ) .

동 체계적 문헌고찰에 선정된 문헌은 모두 비무작위 비교임상연구 및 관찰연구였기 때문

에 를 이용하여 문헌의 비뚤림 위험을 평가하였다 질 평가 후 최종 RoBANS version2 .

선택문헌의 치료효과크기를 추출하여 각 관심 의료결과에 대한 메타분석을 수행하였다.

ii

후향적 코호트 분석후향적 코호트 분석후향적 코호트 분석후향적 코호트 분석

생성 장내세균에 의한 균혈증 및 상부 요로감염 환자에서 항생제 사용 및 미생ESBL

물검사 현황을 조사하고 카바페넴과 대안 항생제 요법 비카바페넴 간 임상적 , ( , BL/BLIs)

안전성 및 효과성 비교분석하기 위하여 서울 및 경기 소재 개 의료기관에서 후향적으로 4

의무기록 자료를 수집하여 환자자료를 구축하였다 균혈증에서의 차 결과지표는 일 . 1 30

이내 사망률 상부요로감염에서의 차 결과지표는 조기 임상적 관해율이었다 항생제 사, 1 .

용방법의 선택 및 결과에 있어 환자의 임상적 특성이 영향을 줄 수 있으므로 본 연구의 ,

선정 제외 기준에 부합하는 전체대상자 대상 기본분석과 환자의 임상적 특성을 표준화/ ‘

된 역확률 가중치(stabilized Inverse Probability of Treatment Weighting,

방법으로 보정하여 두 치료군을 비교하는 분석을 함께 시행하였다stabilized IPTW)’ .

연구 결과연구 결과연구 결과연구 결과

양성 장내세균 균혈증 환자에서 경험적 요법으로 카바페넴이 우월하다는 ESBL

근거는 명확히 확인되지 않았으며 확정적 요법으로는 특히, non-BL/BLIs ( ,

에 비해 카바페넴 사용이 전체 사망 위험 감소와 관련이 있을 cephalosporines)

수 있는 것으로 나타남 요로감염에서는 카바페넴 사용에 따른 효과에 대해 명확.

히 결론내릴 만한 근거가 부족하였음.

국내 다기관 환자자료 분석결과 양성 장내세균 균혈증에서 경험적 요법, ESBL

으로 사용된 카바페넴 사용여부에 대한 일 생존율에서의 성향점수 가중치 적30

용 전 후 분석 모두에서 군간 카바페넴 비카바페넴 카바페넴 · ( vs. , vs. BL/BLIs)

유의한 차이가 없었음 양성 장내세균 상부요로감염에서도 조기 임상적 관. ESBL

해율에 대한 성향점수 가중치 전 후 분석 모두에서 경험적 요법으로의 카바페넴 ·

사용과 비카바페넴 사용군간 유의한 차이는 없었음

균혈증균혈증균혈증균혈증....ⅠⅠⅠⅠ

체계적 문헌고찰체계적 문헌고찰체계적 문헌고찰체계적 문헌고찰1. 1. 1. 1.

본 연구의 선정제외 기준에 따라 생성 장내세균에 의한 균혈증 환자에서 카바페ESBL

넴과 기타항생제간의 임상적 효과 비교에 최종적으로 선택된 문헌은 총 편 환자수 31 (

명 이었다 포함된 연구는 모두 코호트 연구이며 대부분이 후향적 코호트 연구이4,337 ) .

었으며 카바페넴과 기타 항생제를 비교하기 위해 설계된 연구가 아닌 위험요인 등을 규

iii

명하는 연구였다 문헌의 비뚤림 위험 평가결과 선택비뚤림 영역인 대상군 비교가능성과 . ,

대상군 선정 교란변수 영역에서 비뚤림 위험이 높게 평가되었다, .

경험적 요법(1)

카바페넴과 비카바페넴군간의 전체사망률에 대한 메타분석 결과 통계적으로 유의한 차

이가 없었으며 문헌간 통계적 이질성은 유의하게 나타났(OR=0.84, 95% CI 0.54-1.32),

다(Chi2=42.89, df=17, P=0.0005, I2 약제간 비교설계 여부 감수성에 따른 적=60%). ,

절한 항생제 사용 여부 등의 하위그룹분석 수행결과 역시 통계적으로 유의한 차이는 없

는 것으로 분석되었다 그 외 카바페넴과 비카바페넴 계열. (BL/BLIs, non-BL/BLIs,

에 따른 각각의 메타분석 결과에서도 cephalosporins, quinolones, aminoglycoside)

통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다.

확정적 요법(2)

카바페넴과 비카바페넴군간 전체사망률에 대한 메타분석 결과 통계적으로 유의한 차이

가 없었으며(OR=0.70, 95% CI 0.48-1.04, I2 약제간 비교설계 여부 감수성에 =36%), ,

따른 적절한 항생제 사용 여부 등의 하위군 분석결과 역시 통계적으로 유의한 차이는 없

는 것으로 나타났다.

카바페넴과 비카바페넴 계열에 따른 메타분석 결과 과의 비교에서 카cephalosporins

바페넴군의 사망확률이 가량 낮게 나타났으며62% (OR=0.38, 95% CI 0.22-0.65,

I2 과의 비교에서도 카바페넴군에서의 사망확률이 낮아지는 것으로 =32%), non-BL/BLIs

분석되었다(OR=0.65, 95% CI 0.43-0.99, I2 그 외 비카바페넴 계열=33%). (BL/BLIs,

에서는 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다quinolones, aminoglycoside) .

후향적 코호트연구후향적 코호트연구후향적 코호트연구후향적 코호트연구2. 2. 2. 2.

본 연구의 선정제외 기준에 부합하는 최종 분석 대상자는 총 명이었다 이들의 항554 .

생제 감수성 결과를 확인한 결과 카바페넴에서의 감수성이 이상으로 가장 높은 것95%

으로 나타났으며 등이 비교적 높은 , tigecycline, amikacin, piperacillin-tazobactam

감수성을 보였다 확정적 요법으로 카바페넴을 사용한 대상자들 중 경험적 카바페넴 사.

용여부에 따른 일 생존율에 대한 분석 결과 성향점수 가중치 전 후 모두에서 카바페30 ,

넴과 비카바페넴군간 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다 연령 감염경로 시간 이. , , 48

내 중환자실 입실전실 감염병소 간 질환 폐 질환 신 질환 당뇨 등 사망, , APACHE II, , , ,

iv

에 영향을 미치는 교란변수들을 보정한 다변량 분석결과에서도 카바페넴과 비카바페넴군

간 일 사망률의 차이는 없는 것으로 나타났다 성향점30 (HR=1.01, 95% CI 0.27-3.76).

수 가중치 후에도 카바페넴과 비카바페넴군간 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 나

타났다 경험적 요법으로 카바페넴군과 (weighted HR=0.76, 95% CI 0.23-2.58).

사용에 따른 비교결과 역시 일 사망률에 있어서 두 군간 유의한 차이는 없는 BL/BLIs 30

것으로 나타났다(weighted HR= 0.99, 95% CI 0.29-3.30).

요로감염요로감염요로감염요로감염....ⅡⅡⅡⅡ

체계적 문헌고찰체계적 문헌고찰체계적 문헌고찰체계적 문헌고찰1. 1. 1. 1.

본 연구의 선정제외 기준에 따라 생성 장내세균에 의한 요로감염 환자에서 카바ESBL

페넴과 기타항생제의 임상성과 비교에 최종적으로 선택된 문헌은 총 편 환자수 명6 ( 499 )

이었다 연구대상자의 질환은 요로감염 복합성 하부요로감염 신우신염 등으로 다양하였. , ,

으며 연구유형은 전향적 코호트 연구 편 후향적 코호트 연구가 편이었다, 4 , 2 . 카바페넴군

은 다양한 약물이 사용되었으며 편 의 연구에서 가지 이상의 카바페넴을 포함, 4 (66.7%) 2

하고 있었다 카바페넴군과 비카바페넴군간의. 약제 효과를 비교하는 것으로 설계된 연구

는 편이었으며3 , 전체적으로 문헌의 선택 비뚤림 위험이 높거나 불명확한 것으로 평가되

었다. 미생물학적 치료 성공을 보고한 편을 메타분석한 결과 카바페넴 사용에 따른 미4

생물학적 치료 성공은 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다(OR=1.56, 95%

CI 0.44-5.56, I2 임상적 치료 성공률 역시 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 =51%).

없는 것으로 나타났다(OR=1.86, 95% CI 0.51-6.84).

후향적 코호트연구후향적 코호트연구후향적 코호트연구후향적 코호트연구2. 2. 2. 2.


생제 감수성 결과를 확인한 결과 카바페넴계열 항생제(ertapenem, imipenem,

모두 이상의 높은 감수성을 보였다 카바페넴계 이외의 항생제들 중meropenem) 93% .

에서는 등이 비교적 높은 감수성을 tigecycline, amikacin, piperacillin-tazobactam

보였다 조기 임상적 관해율에 대하여 교란요인에 해당되는 성별 연령 감염병소 이전 . , , ,

요로감염 여부 조직학적 질환 등을 보정한 다변량 회귀분석 결과 카바페넴과 비카바페,

넴 항생제 사용에 따른 차이는 없는 것으로 나타났다(OR=1.70, 95% CI 0.50-5.80).

성향점수 가중치 후에도 두 군간 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다

(OR=1.99, 95% CI 0.66-5.94).

v

결론결론결론결론

본 연구에서는 양성 장내세균 균혈증 환자에서 경험적 요법으로 카바페넴이 우ESBL

월하다는 근거는 명확히 확인되지 않았으며 확정적 요법으로 특히, non-BL/BLIs( ,

에 비해 카바페넴 사용이 전체 사망 위험 감소와 관련이 있을 수 있는 cephalosporines)

것으로 나타났다 증가하는 카바페넴 내성에 대한 우려와 함께 이번 체계적 문헌고찰과 .

후향적 코호트 연구에서 제제가 카바페넴에 비해 열등하지 않은 결과를 보인 BL/BLIs

점을 고려하였을 때 제제가 양성 장내세균 균혈증 치료의 적절한 대안, BL/BLIs ESBL

제로 사용할 수 있을 것으로 여겨진다 그러나 임상적 효과에 대한 명확한 결론을 입증.

하는 전향적 비교임상시험연구가 필요하며 확정적 요법에서의 카바페넴의 효과를 추가로

확증하여야 한다.

양성 장내세균 요로감염 환자에서는 경험적 요법과 확정적 요법에 대한 카바페ESBL

넴과 기타 항생제간의 임상 효과를 비교분석하는 비교성을 충분히 확보한 잘 설계된 추

가 임상연구가 필요하다.

주요어주요어주요어주요어

광범위 베타락타마제 장내세균 균혈증 카바페넴 요로감염, , , ,

vi

Executive Summary Executive Summary Executive Summary Executive Summary

Comparative effectiveness of carbapenems and alternative Comparative effectiveness of carbapenems and alternative Comparative effectiveness of carbapenems and alternative Comparative effectiveness of carbapenems and alternative

antibiotics for the treatment of bacteraemia and/or urinary antibiotics for the treatment of bacteraemia and/or urinary antibiotics for the treatment of bacteraemia and/or urinary antibiotics for the treatment of bacteraemia and/or urinary

tract infectious disease by Enterobacteriaceae producing tract infectious disease by Enterobacteriaceae producing tract infectious disease by Enterobacteriaceae producing tract infectious disease by Enterobacteriaceae producing

extended-spectrum -lactamaseextended-spectrum -lactamaseextended-spectrum -lactamaseextended-spectrum -lactamaseββββ

Dong Ah Park1, Jinnie Rhee1, Na Rae Lee1, Ji Jeong Park1, Soo

Kyung Son1, Kyong Ran Peck2, Su Yeun Moon3, Eun-Jeong Joo4,

Jae-Ki Choi5, Jae-Hoon Ko2

1 National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency

2 Division of Infectious Diseases, Samsung Medical Center,

Sungkyunkwan University School of Medicine

3 Division of Infectious Diseases, Kyung Hee University Hospital at

Gangdong, Kyung Hee University College of Medicine

4 Department of Internal Medicine, Kangbuk Samsung Hospital,

Sungkyunkwan University School of Medicine

5 Department of Internal Medicine, Bucheon St. Mary’s Hospital,

The Catholic University of Korea College of Medicine

BackgroundBackgroundBackgroundBackground

ESBL (Extended-Spectrum Beta-Lactamase)-producing enterobacteriaceae is

highly associated with healthcare associated infection (HAI). The prevalence

of gram-negative bacteria resistant to broad spectrum -lactam antibiotics β

is rapidly increasing over the last 10 years. Although carbapenem therapy is

considered as a selective alternative to treat ESBL-producing

enterobacteriaceae, the use of carbapenems has been associated with the

emergence of Carbapenem-resistant enterobacteriaceae (CRE). Since the wide

use of carbapenems increases the incidence of CRE and there is a lack of

vii

alternative treatment options when carbapenem treatment is failed,

appropriate use of carbapenems is necessary. Recent studies suggest that

other antibiotics (BL/BLIs, aminoglycoside, the fourth generation of

cefalosporines, quinolones etc.) can be used as an alternative to

carbapenems. Thus, the needs of studies on the efficacy of alternative

antibiotics are continuously emerged.

ObjectiveObjectiveObjectiveObjective

This study systematically reviewed the recently published evidence to

evaluate the clinical effectiveness of carbapenems and other alternative

antibiotics in treating bacteremia and urinary tract infection caused by

ESBL-producing Enterobacteriaceae and analyzed the comparative clinical

outcomes of those therapies using multi-center data in Korea.

MethodsMethodsMethodsMethods

Systematic reviewSystematic reviewSystematic reviewSystematic review

Systematic review was performed to evaluate the clinical safety and

efficacy of carbapenems and other alternative antibiotics in treating

bacteremia and urinary tract infection caused by ESBL- producing

Enterobacteriaceae. Literature was searched through three international

databases (Ovid-Medline, Ovid-EMBASE and Cochrane library) and seven

domestic databases (KoreaMed, KMbase, KISS, RISS, KisTi, National Central

Library and National Assembly Library) after search strategies are established

in conjunction of clinical specialists. Since the selected papers were all

non-randomized comparative studies and observation studies, risk of bias

was assessed using RoBANS version 2. After the quality evaluation, treatment

efficacy of the finally selected study was extracted and a meta-analysis was

performed for medical outcomes of interest.

Retrospective cohort analysisRetrospective cohort analysisRetrospective cohort analysisRetrospective cohort analysis

Patient data was retrospectively collected from four hospitals located in

viii

Seoul and Kyunggi province to evaluate the current use of antibiotics and

isolation of microorganisms and to compare the clinical safety and efficacy

of carbapenems and other alternative antibiotics (non-carbapenems, BL/BLIs)

in treating bacteremia and upper urinary tract infection caused by

ESBL-producing Enterobacteriaceae. The primary outcome in bacteremia was

the mortality within 30 days and that in urinary tract infection was the early

clinical remission of the treatment. Since the clinical characteristics of

patients can affect the selection of antibiotics, basic analysis including all

subjects who met inclusion and exclusion criteria as well as an analysis

using “stabilized Inverse Probability of Treatment Weighting (stabilized IPTW)”

that adjusted patient clinical characteristics were conducted.

ResultsResultsResultsResults

In bacteremia, there was no statistically significant difference in

the mortality for carbapenem compared to non-carbapenem, but

sub-group analysis according to type of antibiotics show that

there was statistically significant difference in the mortality for

carbapenem compared to non-BL/BLIs. Multivariate analysis of thirty

day survival rate conducted also revealed that there was no

significant difference.

In urinary tract infection, there was no statistically significant

difference in the microbiological failure for carbapenem compared

to non-carbapenem, also multivariate analysis of early clinical

remission revealed that there was no significant difference.

. Bacteremia. Bacteremia. Bacteremia. BacteremiaⅠⅠⅠⅠ

1. Systematic review1. Systematic review1. Systematic review1. Systematic review

According to the inclusion criteria, a total of 31 studies were finally

selected to compare the efficacy of carbapenems and other alternative

antibiotics in treating bacteremia caused by ESBL-producing

ix

Enterobacteriaceae. Most of the studies were conducted to identify risk

factors rather than to compare effectiveness of carbapenems and other

alternative antibiotics. The results of the risk of bias of included study were

high in terms of comparability of participants, selection of participants, and

confounding variables.

(1) Empirical treatment

A meta-analysis of mortality of the carbapenem group and the

non-carbapenem group showed that there was no statistically significant

difference (OR=0.84, 95% CI 0.54-1.32) and statistical heterogeneity between

the literature was found to be significant (Chi2=42.89, df=17, P=0.0005,

I2=60%). Sub-group analyses such as comparative study designs between the

drugs and appropriate use of antibiotics also showed that there was no

statistically significant difference (Although comparative design studies

showed a significant difference but statistical heterogeneity was found to be

high).

The result of meta analysis according to type of non-carbapenem

antibiotics (BL/BLIs, non-BL/BLIs, cephalosporins, quinolones,

aminoglycoside) also showed that there was no statistically significant

difference.

(2) Definitive treatment

A meta-analysis of mortality of the carbapenem group and the

non-carbapenem group showed that there was no statistically significant

difference (OR=0.70, 95% CI 0.48- 1.04), and statistical heterogeneity

between the literature was found to be insignificant (Chi2=29.69, df=19,

P=0.06, I2=36%). Sub-group analyses such as comparative study designs

between the drugs and appropriate use of antibiotics also showed that there

was no statistically significant difference.

A meta-analysis according to the types of antibiotics showed that the

mortality of the carbapenem group was 62% lower compared to that of the

non-carbapenem antibiotics (OR=0.38, 95% CI 0.22-0.65) and it was also

x

lower when compared to that of non-BL/BLIs (OR=0.65, 95% CI 0.43-0.99).

However, there was no statistically significant difference between

carbapenems and other non-carbapenem anti-biotics (BL/BLIs, quinolones,

aminoglycoside).

2. Retrospective cohort study2. Retrospective cohort study2. Retrospective cohort study2. Retrospective cohort study

We identified 554 patients who met the eligibility criteria. The sensitivity

to carbapenems was greater than 95% and that to BL/BLIs

(Piperacillin-tazobactam) was also high with the percentage of 83.6%. There

was no statistically significant difference in thirty day survival rate between

the groups both prior and post to propensity score weighting. Multivariate

analysis of thirty day survival rate conducted after the adjustment of

confounding variables affecting mortality rate such as age, infection route,

transfer to ICU within 48 hours, infection sites, APACHE II, liver diseases,

lung diseases, renal disease and diabetes also revealed that there was no

significant difference (HR=1.01, 95%CI 0.27-3.76). After propensity score

weighting, the statistical difference remained insignificant (weighted HR=0.76,

95%CI 0.23-2.58). There was no statistically significant difference in thirty

day survival rate between the groups when carbapenems and BL/BLIs were

used as empirical treatment (weighted HR=0.99, 95%CI 0.29-3.30).

. Urinary tract infection. Urinary tract infection. Urinary tract infection. Urinary tract infectionⅡⅡⅡⅡ

1. Systematic review1. Systematic review1. Systematic review1. Systematic review

According to the inclusion criteria, a total of six papers were finally

selected to compare the efficacy of carbapenems and other alternative

antibiotics in urinary tract infection caused by ESBL-producing

Enterobacteriaceae. The diseases included urinary tract infection,

complicated lower urinary tract infection and nephropyelitis. A variety of

drugs were used in the carbapenem group and more than two carbapenems

were used in four studies (66.7%). Three studies had a comparative study

design for carbapenems and non-carbapenems and the overall quality of

xi

studies was judged to be poor.

Analysis of four studies reporting successful treatment eradicating

microorganisms showed that there was no statistically significant difference

between the carbapenem group and the non-carbapenem group (OR=1.56,

95% CI 0.44-5.56). There was also no statistically significant difference in the

clinically success rate in treatment (OR=1.86, 95% CI 0.51-6.84).

2. Retrospective cohort study2. Retrospective cohort study2. Retrospective cohort study2. Retrospective cohort study

Finally selected subjects who met the inclusion criteria were 319 cases.

The sensitivity to carbapenems (ertapenem, imipenem and meropenem) was

higher than 90% and that to non-carbapenem antibiotics (tigecycline,

amikacin, and piperacillin/tazobactam) was also relatively high. Multivariate

regression analysis of early clinical remission of treatment after the

adjustment of confounding factors affecting outcomes of treatment such as

sex, age, sites of infection, history of UTI and connective tissue disease

revealed that there was no significant difference (OR=1.70, 95% CI

0.50-5.80). After propensity score weighting, the statistical difference

remained insignificant (OR=1.99, 95% CI 0.66-5.94).

ConclusionsConclusionsConclusionsConclusions

Although there was no clear evidence that superiority of carbapenem in

empirical therapy, this study results suggest that carbapenem therapy is

associated with a reduction of overall mortality when it is used as a

definitive treatment in bacteremia caused by ESBL-producing

Enterobacteriaceae, However, considering an increasing carbapenem

resistance and non inferiority of BL/BLIs use over carbapenems according

to the study results, BL/BLIs can be used as alternatives for the

treatment of patients with ESBL-positive Enterobacteriaceae bacteraemia.

In patients with ESBL-positive Enterobacteriaceae urinary tract infection,

the role of carbapenem and other antibiotics should be further evaluated

for empirical and definitive treatment.

xii

AcknowledgementAcknowledgementAcknowledgementAcknowledgement

This study was supported by National Evidence-based Healthcare

Collaborating Agency (NECA) funded by the Ministry of Health and

welfare(grant number NA15-001).

Key wordsKey wordsKey wordsKey words

extended-spectrum -lactamase, ESBL, β Enterobacteriaceae, carbapenems,

bacteraemia, urinary tract infection

xiii

ESBL Extended-Spectrum Beta-Lactamase Amox/Clav Amoxicillin-Clavulanic Amp/sul Ampicillin-sulbactam BL/BLIs Beta-lactam/Beta-lactamase inhibitors BSI Blood stream infection CCI Charlson Comorbidity Index CDAD Clostridium difficile-associated diarrhea CNS central nervous system CRE Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae CIP/LEV Ciprofloxacin-Levofloxacin DNR Do no resuscitate E. coli Escherichia coli IPTW Inverse Probability of Treatment Weighting K. pneumoniae Klebsiella pneumoniae MIC Minimal Inhibitory Concentration Pip/tazo Piperacillin-tazobactam PS Propensity Score Ticar/Clav Ticarcillin-clavulanate TMP/SMX Trimethoprim-sulfamethoxazole UTI Urinary tract infection

서론. Ⅰ

1

서론

1. 연구배경 및 필요성

생성 장내세균ESBL (Extended-Spectrum Beta-Lactamase) (Enterobacteriaceae)

은 보건의료 관련 감염과 상당히 관련성이 높으며 광범위 베타 락탐제에 내성이 있는 그

람 음성 세균 유병률은 지난 년에 걸쳐 빠르게 증가하고 있다 생성 세균 감염 10 . ESBL

질환에서 현재는 카바페넴 이 선택 치료 대안으로 고려되고 있으나 카바페(carbapenem)

넴 사용 증가는 카바페넴 내성을 가진 장내세균(Carbapenem-Resistant

Enterobacteriaceae 의 출현을 가져왔다 다른 대안 치료제 중 하나인 세대 , CRE) . 4

은 생성 장내세균에 대해 에서 감수성을 보이는 경우도 있cephalosporin ESBL in vitro

으나 실제 임상에서 사망률이 높은 것으로 알려졌으며 의 내성은 기전, fluoroquinolone

이 다르나 과 공존하는 것이 자주 관찰된다ESBL . Aminoglycoside, sulfonamides,

및 등의 대안치료제의 경우 경험적 요법으로서의 근tigecycline, colistin fosfomycin

거가 부족할 뿐만 아니라 내성률 부작용 등의 부담이 있다 하지만 또 다른 대안 치료, . ,

제인 의 경우는 생성 세균에 BL/BLIs(Beta-lactam/Beta-lactamase inhibitors) ESBL

의한 감염질환에서 감수성이 높아 적절한 대안치료제로 대두되고 있다 대한감염학회( ,

생성 장내세균 균혈증 환자에 대한 전향적 연구 편의 사후 분석2014). ESBL 6

등 결과 양성 (Rodriguez-Bano , 2012) , ESBL E.coli 세균 치료로 카바페넴과

간 사망 위험의 차이는 없는 것으로 보고된 바 있다BL/BLIs .

반면 요로감염과 같은 경증의 감염에서는 카바페넴 이외의 항생제들이 효과가 있음을 ,

입증하는 몇몇 연구들도 수행되었다 생성 . ESBL E.coli 에 의한 급성 신우신염으로 진단

받은 국내 지역사회환자들에 대한 연구 등 에서는 카바페넴이외의 항생제 특(Park , 2014) (

히 계열의 도 효과적인 것으로 나타났다 인도에서 수행된 aminoglycoside amikacin .

생성 요로감염으로 입원한 환자 명에 대한 연구결과에서도 경증의 환자에 대ESBL 287

생성 장내세균에 의한 균혈증 및 요로감염에서 카바페넴과 다른 항생제 대안치료법간 임상효과 비교연구ESBL

2

해서는 카바페넴 이외의 항생제도 성공적으로 사용될 수 있다는 것을 제시하였다

등 터키에서 수행된 다기관 연구에서는 생성 (Trivedi , 2012). ESBL E. coli 관련된 복

합성 하부요로감염 환자들에 대하여 카바페넴과 의 효fosfomycine-tromethanol (FT)

과를 비교하였는데 가 생성 , FT ESBL E. coli의 복합성 하부요로감염 치료에 적합하고,

효과적이며 비용이 적게 드는 대안인 것으로 나타났다 등 일본에서 수행, (Senol , 2010).

된 과 카바페넴 치료의 유효성을 비교한 연구에서도 은 cefmetazole cefmetazol ESBL

생성 요로감염 치료에 있어 유용한 대안이 될 수 있음을 제시하고 있다 등(Doi , 2013).

반면 이나 과 같은 카바페넴 항생제들과 비교한 연구에서는 meropenem imipenem

이나 과 같은 계열 항생제보다 효과가 우수 하다gentamicin amikacin aminoglycoside

고 보고된 바 있으며 김세웅 등 복합성 하부 요로감염 또는 신우신염 복합성 또( , 2000), (

는 비복합성 환자에 대한 치료에 있어 정맥주사를 통한 의 비열등성을 ) doripenem

과 비교하여 평가한 연구에서도 의 우수성을 보고하기도 하였다levofloxacin doripenem

등(Kaniga , 2010).

최근 항생제 내성의 증가와 다제내성균의 출현은 건강을 위협하는 중요한 요인이다.

생성 장내세균에 의한 감염질환은 병원감염에서 주로 나타나나 지역사회 획득 감ESBL

염에서도 점차 증가 추세를 보이고 있다 생성 장내세균감염의 표준치료는 카바페. ESBL

넴계 항생제 사용이나 카바페넴의 광범위 사용은 카바페넴 내성 장내세균 등의 항생제

내성 균주의 출현을 증가시키는 원인이 되며 치료실패시 대안으로 사용할 수 있는 약제

가 부족하게되므로 적절한 카바페넴의 사용이 필요하다 앞서 기술한 바와 같이 최근 일.

부 연구를 통해 기타 항생제 세대 (BL/BLIs, aminoglycoside, 4 cephalosporines,

등 의 사용도 고려될 수 있는 것으로 보고되고 있으나 대안항생제에 대한 quinolones )

체계적 근거는 아직까지 부족한 실정이다 그러므로 카바페넴 이외의 대안항생제의 효과.

에 대한 연구를 꾸준히 수행함으로써 카바페넴 항생제의 대안적 치료법을 적극적으로 발

굴해낼 필요가 있다.

생성 장내세균 균혈증 및 요로감염 환자에서의 현재까지 출판된 임상연구는 관ESBL

찰연구뿐이며 생성 장내세균 감염질환에서 사망에 영향을 미치는 영향 요인을 규ESBL

명하는 연구가 대부분이다 최근 들어 항생제 치료법간의 효과를 비교분석하는 연구가 .

출판되고 있지만 이 연구들은 감염원 치료법 세부사항 추가 항생제 사용 및 최종 결과, , ,

지표 등이 다르고 다양한 교란변수들이 존재하기 때문에 명확한 결과를 제시하는데 제한

점을 가지고 있다.

서론. Ⅰ

3

선행 체계적 문헌고찰 등 의 경우 생성 장내세균에 의한 균혈(Vardakas , 2012) ESBL

증 환자에서 카바페넴과 대안항생제 치료제 간의 임상효과에 대해 이용가능한 근거를 최

대한 활용하여 근거 합성을 통해 종합적인 결과를 제시하였다 하지만 포함문헌이 모두 .

코호트 연구로 근거수준이 낮고 포함된 문헌의 수가 적은 한계점을 가지고 있으며, ,

년 이후 관련 문헌들이 꾸준히 출판된 상태이다 따라서 최신까지의 근거를 통합하2012 .

여 치료 대안에 대한 객관적인 정보를 제공하는 것이 필요하다.

2. 선행연구

2.1. 체계적 문헌고찰

등 은 생성 장내세균에 의한 균혈증 환자 치료에 있어서 카바Vardakas (2012) ESBL

페넴과 그 외 대안적 항생제의 치료성과를 비교한 체계적 문헌고찰 수행 결과를 발표하

였다 총 편을 메타분석한 결과 경험적 요법시 사망률에 있어서 카바페넴은 . 21 BL/BLIs

군과는 차이가 없는 것으로 나타났고 군 군, non-BL/BLIs , cephalosporins , quinolones

군과 비교하여서는 통계적으로 유의하게 사망률이 낮은 것으로 분석되었다 확정적 요법.

에서는 카바페넴군의 사망률이 군과 군의 사망률보다 낮게 non-BL/BLIs cephalosporins

나타났다 추가 연구 결과는 아래 표 과 같다. 1 .

중재군 비교군중재군 비교군중재군 비교군중재군 비교군vs vs vs vs 문헌 수문헌 수문헌 수문헌 수, , , ,

D/ED/ED/ED/E

확정적 요법확정적 요법확정적 요법확정적 요법 경험적 요법경험적 요법경험적 요법경험적 요법환자 수환자 수환자 수환자 수, , , , n/N(%)n/N(%)n/N(%)n/N(%)

RR (95% CI), RR (95% CI), RR (95% CI), RR (95% CI), 분석모형분석모형분석모형분석모형

환자 수환자 수환자 수환자 수, , , , n/N(%)n/N(%)n/N(%)n/N(%)


적절한 치료 vs

부적절한 치료NA/11 NA NA

89/406 (22)

vs

141/370 (38)

0.64

(0.44-0.88)

REM (I2 44%)

카바페넴 vs

BL/BLIs11/13

75/398 (19)

vs

24/118 (20)

0.52

(0.23 1.13)

REM (I2 71%)

64/317 (20)

vs

56/273 (21)

0.91

(0.66-1.25)

FEM (I2 15%)

카바페넴 vs

non-BL/BLIs13/11

69/373 (18)

vs

64/274 (23)

0.65

(0.47-0.91)

FEM (I2 26%)

30/199 (15)

vs

85/304 (28)

0.50

(0.33-0.77)

FEM (I2 13%)

카바페넴 vs

quinolones7/8

38/300 (13)

vs

13/80 (16)

0.63

(0.34 1.15)

FEM (I2 0%)

21/164 (13)

vs

24/65 (37)

0.34

(0.19-0.62)

FEM (I2 0%)

표 1 선행 체계적 문헌고찰 등 의 세부 연구 결과 요약표. (Vardakas , 2012)


4

년 발표된 등의 체계적 문헌고찰 연구는 생성 유무와 관계없이 모2015 Shiber ESBL

든 균혈증 발생 환자에서 카바페넴과 의 치료성과를 비교하였다BL/BLIs (Shiber, 2015).

편의 무작위배정임상연구만을 포함하여 분석한 동 문헌의 경우 생성 장내세균으31 ESBL

로 인한 균혈증 환자에서의 항생제간 치료성과를 따로 제시하지는 않았으나 생성 , ESBL

균주의 포함가능성이 높을 것으로 예상되는 호중구 감소성 발열 환자(neutropenic

및 병원감염성 균혈증 환자에서 카바페넴 치료군과 치료군의 사망률과 fever) BL/BLIs

임상적 치료 실패율에 유의한 차이가 없음을 하위군 분석으로 보고하였다.

2.2. 국내외 현황

감염은 년대 중반 서유럽에서 처음 발견된 이후 점차 증가해오고 있다ESBL 1980 , .

생성률 은 다양한 연구 결과들로부터 에서 까지 다양하ESBL (production rate) 17% 70%

게 보고되고 있다 등 생성 감염에 대한 연구는 서구 특히 유럽(Sharma , 2013). ESBL ,

에서 많이 보고되고 있는데 글로벌 다기관 조사연구 결과에 따르면 등, (Coque , 2008)

지역별로 라틴아메리카에서 발생 빈도가 월등히 높았으며 아시아 태평양 유럽 북미의 , / , ,

순으로 나타나고 있다 그림( 1).

중재군 비교군중재군 비교군중재군 비교군중재군 비교군vs vs vs vs 문헌 수문헌 수문헌 수문헌 수, , , ,

D/ED/ED/ED/E

확정적 요법확정적 요법확정적 요법확정적 요법 경험적 요법경험적 요법경험적 요법경험적 요법환자 수환자 수환자 수환자 수, , , , n/N(%)n/N(%)n/N(%)n/N(%)


환자 수환자 수환자 수환자 수, , , , n/N(%)n/N(%)n/N(%)n/N(%)


카바페넴 vs

cephalosporins10/8

39/285 (14)

vs

40/125 (32)

0.34

(0.22-0.52)

FEM (I2 0%)

19/100 (19)

vs

52/170 (31)

0.51

(0.32-0.82)

FEM (I2 0%)

카바페넴 vs

all14/13

89/493 (18)

vs

65/308 (21)

0.80

(0.51-1.26)

REM (I2 40%)

64/317 (20)

vs

141/577 (24)

0.76

(0.56-1.02)

FEM (I2 18%)

BL/BLI vs

non-BLBLIs10/12

19/64 (30) vs

50/202 (25)

1.59

(0.83-3.06)

REM (I2 48%)

38/193 (20)

vs

86/309 (28)

0.82

(0.48 1.41)

REM (I2 53%)RR=risk ratio, D: Definitive therapy, E: Empirical therapy, NA: not applicable, VS: versus,

REM: random effect model, FEM: fixed effect model

서론. Ⅰ

5

그림 1 국외 지역별 생성 감염 빈도. ESBL (2004-2006)

년 시작된 1997 MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptibility Test Information

감시 프로그램은 유럽과 미국의 장내세균 감염과 생성 또는 Collection) ESBL / AmpC

생성 환자 자료를 수집하고 유병율 및 약물감수성을 보고하고 있다-lactamases β

등 유럽에서 생성 (Goossens , 2005). ESBL E. coli 감염은 년 에서 년 1997 2.1% 2004

로 증가하고 있었으며10.8% , K. pneumoniae 균에서 역시 에서 로 증가하 9.0% 13.6%

였다 이러한 상황은 미국에서는 다르게 나타나고 있었으며 생성 감염이 유럽보다 . , ESBL

낮게 나타났다 생성 . ESBL E. coli 감염이 년 에서 년 로 감소하였 1999 5.1% 2004 1.4%

으며, K. pneumoniae 감염 균 역시 에서 로 감소하였다 그림 7.2% 4.4% ( 2).

그림 2 유럽 및 미국 의 생성 감염 유병률 . (1997-2004) (1999-2004) ESBL


6

이후 수행된 국가기반 감시 연구들에서 역시 생성 감염 유병률이 증가하고 있음ESBL

을 보고하고 있다 스페인의 경우 년 개 기관을 대상으로 개월간 수행된 연구에 . 2000 40 4

따르면 유병률은 ESBL K. pneumoniae와 E. coli에서 각각 인 것으로 나2.7%, 0.5%

타났다 등 년에 새롭게 보고된 연구에서는 더 증가하여 (Hernandez , 2003). 2006 K.

pneumoniae에서 8%, E. coli에서 로 나타났다6% .

아시아 지역의 생성 장내세균의 발생은 역시 세계의 다른 지역과 같이 증가하고 ESBL

있다 등 그러나 년 년대 초반의 아시아 지역 발생과 관(Hawkey , 2008). 1980 ~90 ESBL

련된 통합적인 자료는 부족하다 이 계 항생제 내성의 주요 메커니즘으로. ESBL -lactamβ

서 중요하게 인식됨에 따라 항생제 감시프로그램을 통해 아시아SENTRY 1998-1999 -

태평양 지역 및 남아프리카의 생성 감염 현황을 보고하였다 의료기관 자료조사를 ESBL .

통하여 중국은 , E. coli 감염 명 중 명 이 생성 감염인 것으로 나타 163 40 (24.5%) ESBL

났으며 일본은 명 중 명 인 것으로 나타났다 생성 , 152 4 (2.6%) . ESBL K. pneumoniae

감염은 중국과 일본에서 각각 명 명 이었다 이후 수행23 (30.7%), 13 (12.3%) (Bell, 2002).

된 연구에서는 생성 SENTRY 1998 2002 ESBL K. pneumoniae 감염이 중국에서

일본에서 미만인 것으로 나타났다 등30.7%, 10% (Hirakata , 2005).

미국 질병관리본부에 따르면 연간 미국에서 발생하는 의료 관련(CDC, 2013)

장내세균 감염은 명이었으며 이중 생성 장내(healthcare -associated) 140,000 , ESBL

세균은 명 카바페넴 내성 장내세균 감염은 명 으로 추정되었26,000 (18.6%), 9,300 (6.6%)

다 생성 장내세균은 두 번째로 높은 위험도를 나타내는 의 의료관. ESBL serious level

련 감염균으로서 연간 여명이 생성 장내세균으로 사망하는 것으로 추정하고 , 1,700 ESBL

있다 카바페넴의 무분별한 사용으로 인해 증가가 우려되는 카바페넴 내성 장내세균은 .

가장 높은 위험도를 나타내는 의 의료관련 감염균으로서 연간 여명이 urgent level , 600

카바페넴 내성 장내세균 감염의 주요 균주(Klebsiella 및 E. coli 에 의해 사망하는 것으)

로 추정하고 있다.

생성 감염은 그렇지 않은 감염에 비해 사망률이 더 높은 것으로 알려져 있다ESBL .

년 출판된 체계적 문헌고찰에 따르면 생성 균혈증의 상대위험도2007 , ESBL (unadjusted

는 이었다RR) 1.85(95% CI 1.39-2.47) .

최근에 수행된 개별 연구에서도 생성 균혈증에서 사망률이 유의하게 높은 것으 ESBL

로 보고되고 있다 등 에 따르면 감염원 연령 중증도 등에 따라 매칭하. Quirante (2011) , ,

여 사망률을 비교한 결과 생성 균혈증군 비 생성 균혈증군 , ESBL 50.9%, ESBL 13.2%

서론. Ⅰ

7

로 생성 균혈증에서 사망률이 유의하게 높은 것으로 나타났으며ESBL (P <0.001),

등의 연구 에서도 역시 사망률이 각각 로 생성 Apisarnthanarak (2008) 36%, 15% ESBL

균혈증에서 높은 것으로 나타났다(P <0.05).

등 은 로지스틱 회귀 분석을 통하여 생성 Melzer (2007) , ESBL E. coli에 의해 야기된

균혈증의 사망할 오즈는 대조군에 비하여 배 더 높은 것으로 보고하고 있으며3.57

등 은 생성 균혈증에서(adjusted OR=3.57, 95% CI 1.48-8.60), Cordery (2007) ESBL

의 일 이내 사망률이 치료의 적절성 여부를 보정했을 때 배25 6.84 (95% CI

기저 중증도를 보정했을 때 배 높은 것으로 나타1.4-49.61), 8.5 (95% CI 1.24-58.24)

났다 국내에서 수행된 등 의 연구에서도 생성 . Ha (2013) ESBL E. coli에 의한 균혈증의

사망할 오즈가 배 높았다3.01 (95% CI 1.45-6.28) .

우리나라에서 생성 감염은 병원감염의 형태로 ESBL K. pneumoniae 년(1998 ),

E.coli 년 등의 병원체가 처음으로 발견되기 시작했다 년 연세의료원 자료에 (1999 ) . 1994

따르면 E. coli의 7.5%, K. pneumoniae의 가 생성 감염인 것으로 보고되22.8% ESBL

었으며 등 년에 조사된 유병률 은 (Pai , 1998), 2005 ESBL (prevalence) E.coli

9.2~11.8%, K. pneumoniae 에 달하는 것으로 나타났다 등 17.7~30.0% (Ko , 2008).

정두련 등 는 년의 전국 개 상급종합병원 및 종합병원에서 수집한 (2013) 2012-2013 16

균혈증과 요로감염 증례들에 대한 분석을 진행하였다 균혈증과 요로감염의 . E. coli와

K. pneumoniae의 내성률이 년에 보고된 수치에 비하여 전반적으로 증가하2006~2007

였으며 특히 지역사회관련감염에서 생성률이 병원체별로 각각 으로 , ESBL 18.9%, 13.4%

높아졌다. K. pneumoniae의 경우에는 지역사회관련감염에서도 높은 내성을 보였다.

균혈증의 감염경로를 살펴보면 병원감염이 로 가장 많았으며 지역사회관련감염, 39.4% ,

이 지역사회발생 의료관련감염은 이었다 항생제 내성으로 인한 초기 경험35.2%, 25.4% .

적 항생제 선택사용이 적절하지 않은 경우 적절한 군에 비하여 치료 실패율(35.4% vs.

과 일 사망률 이 모두 높은 것으로 나15.2%, P <0.001) 30 (29.0% vs. 15.5%, P <0.001)

타났다 또한 생성균에서 비생성균인 경우보다 초기 치료 실패율. ESBL (20.1% vs.

과 일 감염관련사망률 이 높은 것으로 14.0%, P =0.004) 30 (19.4% vs. 13.0%, P =0.029)

나타났다.

요로감염의 감염경로를 살펴보면 지역사회관련 감염이 로 가장 많았으며 지역 , 54.9% ,

사회발생 의료관련 감염이 병원감염은 이었다 요로감염 초기에 발열이 있23.0%, 22.1% .

었던 환자에서 초기 경험적 항생제가 적절한 경우 대조군에 비하여 시간 이내 해열된 , 24

환자 비율이 통계적으로 유의하게 높았다 초기 경험적 항(55.6% vs. 41.9%, P <0.001).


8

생제가 적절했던 경우의 일 사망률은 부적절했던 경우의 일 사망률은 30 3.0%, 30 3.6%

으로 경험적 항생제의 적절성과 사망률 간에는 유의한 상관관계가 없는 것으로 나타났다

(P =0.548).

3. 연구의 목적 본 연구에서는 생성 장내세균에 의한 균혈증 및 요로감염에서 카바페넴과 기타 ESBL

대안 항생제간의 임상적 안전성 및 효과성을 평가하기 위하여 최근까지의 임상연구 문헌

을 체계적으로 고찰하고 국내 다기관 환자자료를 이용하여 국내 임상성과를 비교 분석하

고자 하였다 주요 연구내용별 구체적인 연구목적은 아래와 같다. .

3.1. 체계적 문헌고찰

체계적 문헌고찰에서는 생성 장내세균에 의한 균혈증 및 요로감염에서 경험적 ESBL

요법 및 확정적 요법으로 투여한 카바페넴과 대안항생제간의 임상적 안전성 효과성을 비·

교 분석한다.

3.2. 후향적 코호트 연구

국내 개 기관의 생성 장내세균에 의한 균혈증 및 상부요로감염 환자의 의무 4 ESBL

기록을 조사하여 항생제 사용 및 미생물검사 현황을 조사하고 카바페넴과 대안항생제간

의 임상 효과 및 부작용을 분석한다.

연구방법. Ⅱ

9

연구방법

1. 체계적 문헌고찰

1.1. 핵심질문

본 연구는 생성 장내세균에 의한 균혈증 및 요로감염 환자에서 카바페넴 항생제 ESBL

치료법과 기타 항생제 치료법간의 임상성과에 대한 문헌적 근거를 검토하기 위해 아래와

같이 핵심질문을 나누었다 표 ( 2).

생성 장내세균에 의한 균혈증 환자에서 카바페넴과 치료법의 임상적 안전성 및 효과성은 어1) ESBL BL/BLIs

떠한가?

생성 장내세균에 의한 균혈증 환자에서 카바페넴과 치료법의 임상적 안전성 및 효과성2) ESBL non-BL/BLIs

은 어떠한가?

생성 장내세균에 의한 요로감염 환자에서 카바페넴과 치료법의 임상적 안전성 및 효과성은 3) ESBL BL/BLIs

어떠한가?

생성 장내세균에 의한 요로감염 환자에서 카바페넴과 치료법의 임상적 안전성 및 효과4) ESBL non-BL/BLIs

성은 어떠한가?

표 2 체계적 문헌고찰 핵심질문.

1.2. PICO-TS

체계적 문헌고찰의 세부 는 해당 질환 균혈증과 요로감염 에 따라 대상 환자 PICO-TS ( )

및 결과변수만 일부 다르게 고려하였으며 다른 세부내용들은 동일하게 적용하였다 각각, .

의 세부 내용은 다음과 같다 표 ( 3).


10

구분구분구분구분 세부내용세부내용세부내용세부내용

Patients

대상 환자( )

생성 장내세균에 감염된 성인환자ESBL

- Bacteraemia (bloodstream infection)

등- Urinary tract infection (pyelonephritis, ureteritis )

Intervention

중재법( )

- Carbapenems (Meropenem, Ertapenem, Doripenem, Biapenem,

Imipenem, Panipenem, Betamipron)

Comparator

비교치료법( )

- -lactam/ -lactamase inhibitor combinations (BL/BLIs)β β

세대 - non-BL/BLIs (Aminoglycoside, 4 cephalosporines, Quinolones,

colistin, tigecyclin)

균혈증 관련

Outcomes

결과변수( )

유효성 지표

일차결과변수 < >

병원내 사망 일 일 - (28-30 , 14 all-cause mortality)

이차결과변수 < >

균혈증 관련 사망률 - (Bacteremia-related mortality)

일이내 사망률 - 7

임상적 치료실패 - (Clinical failure(Failure at end of treatment))

미생물학적 실패율 - (Microbiological failure rate)

임상적 미생물학적 치료 성공까지의 기간 - ,

재원기간 입원기간 - , ICU

재입원 -

안전성 지표

합병증 과민반응 로 인한 설사 - (Any adverse events): , Clostridium difficile ,

설사 오심 및 구토 간질 등, ,

치료중단을 요하는 합병증 - (AEs requiring treatment discontinuation)

요로감염 관련

Outcome

결과변수( )

유효성 지표

일차결과변수 < >

미생물학적 치료 성공률 - (Microbiological success rate)

이차결과변수 < >

임상적 치료 성공률 - (Clinical success rate)

일 일 일 사망률 - 28-30 , 14 , 7 (all-cause mortality)

감염관련 사망률 - (infection-related mortality)

임상적 미생물학적 치료 성공까지의 기간 - ,

항생제 감수성 - (Antimicrobial susceptibility)

발열기간 -

재원기간 입원기간 - , ICU

재입원 -

안전성 지표

합병증 과민반응 로 인한 설사 - (Any adverse events): , Clostridium difficile ,

표 3.

연구방법. Ⅱ

11

1.3. 문헌검색

문헌검색은 출판연도 및 언어에 제한을 두지 않고 국내외 데이터베이스를 이용하여 수

행하였으며 수기검색을 병행하였다 검색전략은 외부 연구진의 임상 자문회의를 통하여 , .

최종 확정하였으며 구체적인 세부 검색결과는 질환별로 부록 에 제시하였다[ ] .

가. 국외

국외 문헌 검색은 개의 핵심 전자 데이터베이스인 3 Ovid-MEDLINE, Ovid-Embase,

를 이용하였다Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) .

에서 사용되는 검색어를 기본으로 각 데이터베이스의 특성에 맞는 Ovid-MEDLINE ,

논리연산자 절단 검색 등의 검색기능을 적절MeSH(Medical subject headings) term, ,

히 활용하여 검색전략을 작성하였으며 출판언어 및 기간에는 제한을 두지 않았다 연구, .

유형에 따른 검색필터는 필터를 SIGN(Scottish Intercollegiate Guidelines Network)

적용하였다.

나. 국내

국내 문헌 검색은 의학논문데이터베이스검색 학술데이터베이KoreaMed, (KMBASE),

스검색 한국교육학술정보원 과학기술학회마을 국립중앙도서관 국(KISS), (RISS), (KISTI), ,

회도서관까지 총 개의 전자 데이터베이스를 사용하였다 검색전략은 국외 검색시 사용7 .

한 검색전략을 기본으로하되 논리연산자 절단검색 등이 지원되지 않는 데이터베이스의 ,

경우 이를 적절히 수정 간소화 하여 사용하였으며 각 데이터베이스의 특성에 맞춰 영문 , ,

및 국문을 혼용하였다 국외 검색과 마찬가지로 출판언어 및 기간에 제한을 두지 않았다. .

다. 수기검색

선행 체계적 문헌고찰 및 문헌검색 과정에서 확인된 동 주제와 관련된 문헌 체계적 문(

구분구분구분구분 세부내용세부내용세부내용세부내용

설사 오심 및 구토 간질 등, ,

치료중단을 요하는 합병증 - (AEs requiring treatment discontinuation)

Timing

추적기간( )제한 없음

Study type

연구유형( )무작위배정 임상시험 비무작위비교 임상연구 관찰연구(RCT), ,


12

헌고찰 메타분석 연구 종설 등 의 참고문헌 등을 토대로 본 연구의 선정 배제기준에 , , ) , /

적합한 문헌을 추가로 검토하여 선정 여부를 판단하였다.

1.4. 문헌선택 및 분류

문헌의 선택은 검색된 문헌에 대하여 명의 연구자가 독립적으로 검토한 뒤 의견 일2

치를 통하여 최종 선택하였다 이러한 과정에서 연구진 간 의견의 불일치가 있을 경우에.

는 제 자와의 논의를 통하여 의견일치를 이루었다 차 문헌선택 과정은 문헌의 제목과 3 . 1

초록으로 본 연구의 주제와 관련성이 없다고 판단되는 문헌들을 배제하였으며 차 문헌, 2

선택과정은 문헌의 전문 을 검토하여 선택 배제 기준에 따라 핵심질문에 적합(full-text) /

한 문헌을 선정하였다 자세한 문헌 선택 배제 기준은 아래 표 와 같다 두 명 이상의 . / 4 .

검토자가 독립적으로 시행하여 의견합일을 이루며 의견이 일치하지 않을 경우 제 자와, 3

의 논의를 통해 결정하였다.

1.5. 문헌의 비뚤림 위험평가

문헌의 비뚤림 위험평가는 연구설계에 따라 무작위배정 비교임상시험의 경우

의 등 를 비무작위 비교임상연구 및 관Cochrane Risk of Bias (RoB) (Higgins , 2011) ,

찰연구는 평가도구 김수영 등Risk of Bias for Non-randomized Studies (RoBANS) ( ,

를 이용하기로 하였다 두 명 이상의 검토자가 독립적으로 질평가를 수행한 뒤 의2013) .

견합일을 이루어 최종 판단을 결정하였다.

동 체계적 문헌고찰에 선정된 문헌은 모두 비무작위 비교임상연구 및 관찰연구였기 때

문에 를 이용하여 문헌의 비뚤림 위험을 평가하였다RoBANS version2 . RoBANS ver.2

평가도구는 대상군 비교가능성 대상군 선정 교란변수 노출 측정 평가, , , , ① ② ③ ④ ⑤

� 사전에 정의한 연구대상 문헌

� 카바페넴과 기타 항생제간의 치료성과를 비교한

문헌

� 사전에 정의한 의료결과를 보고한 문헌

� 원저가 아닌 연구 종설 체계적 ( , letter, comment,

문헌고찰 연구 등, meta-analysis )

� 회색문헌 초록만 발표된 연구 학위논문 등( , )

� 동물연구 또는 전임상시험

� 한국어 및 영어로 출판되지 않은 문헌

� 중복 문헌

� 원문확보불가

표 4 문헌 선택 배제 기준. /

연구방법. Ⅱ

13

자의 눈가림 결과평가에 대한 눈가림 불완전한 결과자료 선택적 결과보고의 , , , ⑥ ⑦ ⑧

개 항목으로 구성되어있으며 평가 항목 및 기준은 매뉴얼의 가이8 , ROBANS version 2

드라인을 변경하지 않고 그대로 적용하였다 핵심질문에서 언급된 두 중재군의 결과를 .

보고하기는 하였으나 연구 설계가 두 군의 비교 설계가 아니어서 확인 가능한 정보가 부

재한 경우의 비뚤림은 불확실 로 평가하도록 하였다‘ ’ .

1.6. 자료추출

자료추출은 최종 선정된 모든 문헌에 대하여 연구자 인이 우선적으로 자료추출 양식, 1

에 따라 문헌을 정리한 후 다른 한 명의 연구자가 추출된 결과를 독립적으로 검토하도록

하고 두 연구자가 의견한일을 이루어 완성하도록 하였다 검토과정에서 의견 불일치가 , .

있을 경우에는 제 자와의 논의를 통하여 의견합일을 이루도록 하였다3 .

자료추출 양식은 문헌선택 과정에 참여하고 있는 연구자가 먼저 초안을 작성하고 임,

상의 자문 및 연구진 회의를 통하여 최종 확정되었다 주요 자료추출 내용으로는 연구설.

계 연구국가 연구기관 등 문헌의 일반적 특성과 연구대상 및 중재법 관련 세부사항 약, , (

물명 용법 용량 병용치료법 유효성 및 안전성 결과 기타 결과값 등이 포함되었다, / , ), , .

1.7. 자료분석

연구결과는 해당 결과지표에 대한 문헌 합성이 가능할 경우 양적 분석(quantitative

인 메타분석을 수행하며 불가능할 경우 질적 검토 방법을 analysis) , (qualitative review)

적용하여 제시하도록 하였다.

이분형 자료는 오즈비 를 산출하며 연속형 자료의 경우 가중평균 차(Odds ratio, OR) ,

이 또는 표준화된 평균 차이(weighted mean difference) (standardized mean

로 분석하여 신뢰구간과 함께 제시하도록 하였다 동 연구의 경우 포함difference) 95% .

된 문헌들 중 상당수가 약제간 결과지표 비교를 위한 비교연구 설계를 취하고 있지 않아

중재군과 비교군 간 비교가능성 확보여부를 판단하는 것이 어려웠다 따라서 기본적으로 .

문헌간 이질성이 높을 것으로 판단하여 모든 분석에 대하여 변량효과모형(random

을 기본 분석방법으로 사용하였다effect model) .

이질성 에 대한 판단은 우선 을 토대로 시각적으로 확인하(heterogeneity) forest plot

고 유의성 판단기준 과 , Cochrane Q statistic(P <0.10 ) I2 을 사용하였다 statistic . I2

통계량이 이상일 경우는 실제적으로 문헌간 이질성이 있는 것으로 등50% (Higgins ,

동 연구에서는 이를 기준으로 문헌간 통계적 이질성을 판단하였다2008) .


14

자료분석은 연구 핵심질문에 따라 카바페넴군과 비교 항생제군의 자료를 합성하여 기

본분석을 수행하였으며 추가적으로 특정 집단에서의 결과 확인을 위하여 사전에 정한 ,

기준을 적용하여 하위군 분석을 수행하였다 표 ( 5).

항목항목항목항목 분류분류분류분류

연구대상 특성 요로감염 특성 단순성 복합성- : vs

중재 특성 균혈증에서 세팔로스포린계 항생제의 세대별 구분-

연구설계 연구설계 약제비교설계 약제비교설계 아님- : vs

표 5 하위군 분석 내용.

기본분석과 하위군 분석 이외에 민감도 분석으로서 경험적 요법의 카바페넴군과 비카,

바페넴군의 비교에서 사용약제의 적절성 여부를 기준으로 적절한 치료를 받은 환자군만

을 포함한 문헌들을 대상으로 민감도 분석을 수행하였다 확정적 요법에서는 비카바페넴.

군 및 군에서 계열 항생제로 치료받은 환자를 분석에서 제non-BL/BLIs cephalosporins

외하는 민감도 분석을 추가로 수행하였다.

출판비뚤림 평가는 메타분석에 포함된 문헌이 편 이상인 결과지표에 대하여 10

과 를 수행하여 평가하였다contour-enhanced funnel plot Egger test .

통계 분석은 을 이용하였으며 군간 효과 차이에 대한 통계적 유의성은 RevMan 5.3 ,

유의수준 에서 판단하였다 출판비뚤림 평가는 을 사용하였으며5% . STATA 11.0 , Egger

의 유의성은 유의수준 에서 판단하였다test 10% .

1.8. 근거수준 평가

본 연구에서 수행한 체계적 문헌고찰 결과의 근거수준은 Grading of

접근방법Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE)

으로 평가하였다.

연구방법. Ⅱ

15

2. 후향적 코호트 분석생성 장내세균에 의한 균혈증 및 상부 요로감염 환자에서 항생제 사용 및 미생ESBL

물검사 현황을 조사 하고 카바페넴과 대안 항생제 요법 비카바페넴 간 임상적 , ( , BL/BLIs)

안전성 및 효과성을 비교분석하기 위하여 서울 및 경기 소재 개 의료기관에서 후향적으4

로 의무기록 자료를 수집하여 환자자료를 구축하였다.

2.1. 균혈증

가. 자료원

년 월 일 년 월 일 개년도 사이에 혈액 미생물 배양 검사에서 2010 1 1 ~ 2014 12 31 (5 )

생성 ESBL E. coli 또는 K. pneumoniae 양성으로 판정된 균혈증 입원환자를 대상으로

등록하였다.

그림 3 균혈증 환자의 대상 모집 설계.

연구대상자의 선정제외 기준은 아래와 같다 표 ( 6).

선정기준선정기준선정기준선정기준 배제기준배제기준배제기준배제기준

혈액 미생물 배양 검사에서 ·

생성 ESBL E. coli 또는

K. pneumoniae 양성으로

판정된 첫 번째 인 episode

균혈증 입원환자

만 세 이하인 경우· 18

임산부·

심내막염 골수염 등 주 이상의 장기간 항생제 · (endocarditis), (osteomyelitis) 4

치료를 요하는 장기의 감염

경험적 요법 및 확정적 요법 모두 동정된 균주에 감수성이 없는 경우·

경험적 요법이 감수성이 없고 확정적 요법이 시간미만으로 투약된 경우· , 48

심폐소생술거부상태로 처음부터 적극적인 치료가 이루어 지지 않은 경우·

추적관찰기간동안 달 중복감염이 발생한 경우· (1 )

표 6 균혈증환자 선정제외 기준.


16

나. 변수의 정의

1) 수집변수

관련 선행연구 검토 및 전체 연구진 회의를 통하여 자료수집을 위한 증례기록지를 개

발하였다 부록 증례기록지의 주요 내용은 환자 기본정보 동반상병 처치 및 중증< 3.1>. ,

도 감염관련정보 항생제사용정보 결과변수관련사항으로 구성되어 있으며 관련 변수의 , , ,

구체적인 내용은 아래와 같다 표 ( 7).

결과지표결과지표결과지표결과지표 정의정의정의정의

환자기본정보

� 연령

� 성별

� 입원일자

� 퇴원일자

� 배양검사 처방일시

� 배양검사 양성판정일시

동반상병 처치 및 ,

중증도

� Charlson Comorbidity Index (CCI)

� 수술력 최근 개월 이내( 3 )

� 화학치료력 최근 개월 이내( 3 )

� 방사선치료력 최근 개월 이내( 3 )

� 입원여부 최근 개월 이내( 3 )

� 사용력 최근 개월 이내immune suppressive agent ( 3 )

� 사용력 이전 일 이내prior antibiotics ( 30 )

감염 관련

� 감염경로(Community-acquired, healthcare-associated,

Hospital-acquired)

� 감염경로 상세정보 감염 발생 일 전의 입원 여부 등( 90 )

� 감염 병소 등(UTI )

� 감염중증도

1) SIRS

호중구감소증 발생여부2)

3) Lab value

4) Pitt bacteraemia score (PBS)

5) Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II

score (if in ICU)

항생제 사용

� 항생제 사용 시작일시 경험적 요법 확정적 요법( / )

� 항생제 사용 종료일시

� 초기 사용한 항생제의 시간 미만여부48

� 사용 항생제의 계열 및 성분

표 7 균혈증 수집변수.

연구방법. Ⅱ

17

치료유형에 따라 경험적 요법 은 원인 미생물을 적절히 예측하여 (empirical therapy)

검사결과 보고전 항생제를 투여하는 것 검사결과 확인전 시간 이상 투여 으로 경험적 ( 48 )

항생제 사용 이후 배양 검사에서 원인균을 확인하여 감수성에 따른 적절한 항생제를 투

여하는 것 검사결과 확인 후 시간 이상 투여 을 확정적 요법 으( 48 ) “ (definitive therapy)”

로 분류 하였다.

감염경로는 입원당시 감염증이 없었던 환자에서 입원 후 시간이 경과한 후 얻어진 48

혈액배양검사에서 세균이 배양되는 경우를 병원발병 의료관련감염“ (Hospital-acquired

으로 입원후 시간 이내 감염질환이 진단된 경우 지역사회획득감염infection)” , 48 “

발병 전 일 이내 입원을 하였거나 외래에서 정(Community-acquired infection)”, 90 ,

맥주사 또는 항암치료를 받았거나 요양원 또는 요양병원에 거주하였거나 일 이내에 , , 30

혈액투석 또는 자가 창상치료를 했던 경우를 지역사회발생 의료관련감염“

으로 정의하였다(Community-onset Healthcare-associated infection)” .

2) 결과변수

본 연구의 일차 결과변수는 일 이내 사망률이었으며 일 이내 사망률은 혈액 균 30 30 “

배양검사상 생성 ESBL E. coli 또는 K. pneumoniae 균주 첫 양성 판정일로부터 일 30

이내 어떠한 사유에 의해서든 발생한 사망 으로 정의하였다 이차 (all-cause mortality)” .

결과변수는 일 일 사망률 균혈증 관련 사망률 미생물학적 증상 지속률 미생물학적 7 , 14 , , ,

치료 성공까지 걸린 기간 균혈증 발생 후부터 퇴원까지의 재원기간 균혈증 진단 이후 , ,

사망발생까지의 기간 치료관련 합병증 발생률 등 이었으며 자세한 정의는 아래와 같다,

표 ( 8).


� 항생제감수성 향균제의 최소억제농도: (MIC)

결과변수

� 사망 여부 및 일자

� 마지막 관찰종료일자 및 사유

� 미생물학적 치료 결과

� 치료관련 합병증 발생 여부

� 치료관련 합병증 발생에 따른 치료중단 여부


18

다. 통계분석 방법

생성 장내세균에 의한 균혈증 환자에서 항생제 사용 및 미생물검사 현황을 조 ESBL

사 하고 카바페넴과 대안 항생제 요법 비카바페넴 간 임상적 치료성과를 비교 , ( , BL/BLIs)

분석하였다 항생제 사용방법의 선택 및 치료 결과에 있어 환자의 임상적 특성이 영향을 .

줄 수 있으므로 본 연구의 선정 제외 기준에 부합하는 전체대상자 대상 기본분석과 환, /

자의 임상적 특성을 표준화된 역확률 가중치“ (stabilized Inverse Probability of

로 보정하여 비교분석하는 방법을 통한 분석Treatment Weighting, stabilized IPTW)”

을 함께 시행하였다 방법은 추정된 성향점수를 사용하여 목표모(Sturmer, 2014). IPTW

집단의 유사모집단을 만드는 방법으로 추정된 성향점수의 가중치를 치료군과 대조군에 ,

부여하는 방식이다 한국보건의료연구원( , 2013).

선행연구 고찰 및 전체회의를 통해 기본분석에서 통계학적으로 차이를 보이는 변수를

고려하여 항생제 선택에 영향을 줄 수 있는 변수를 선정하였으며 선정된 변수인 성별, ,

연령 시간 이내 중환자실 입원여부 감염경로 감염유형 폐질환 프로칼시토닌 수치, 48 , , , , ,

점수 점수 를 통해 성향점수를 추정APACHE II (Knaus, 1985), CCI (Charlson, 1987)

하였다 성향점수 가중치 방법을 적용한 대상자에서 표준화된 평균차. IPTW


차 결과변수1

일 이내 사망률30혈액 균 배양검사상 생성 ESBL E. coli 또는 K. pneumoniae 균주 첫 양성판정일로부터

일 이내 어떠한 사유에 의해서든 발생한 사망30 (all-cause mortality)

차 결과변수2

일 일 사망률7 , 14혈액 균 배양검사상 생성 ESBL E. coli 또는 K. pneumoniae 균주 첫 양성판정일로부터

일 이내 어떠한 사유에 의해서든 발생한 사망7/14 (all-cause mortality)

균혈증 관련 사망률혈액 균 배양검사상 생성 ESBL E. coli 또는 K. pneumoniae 균주 첫 양성판정일로부터

일 이내 동 감염과 관련하여 발생한 사망7/14 (attributable mortality)

균혈증 지속률 첫 경험적 약물치료 일 경과 후에도 혈액 균 배양검사에서 양성이 지속되는 경우5

치료 성공까지 기간 첫 경험적 약물치료일로부터 미생물학적 치료 성공까지 걸린 기간

재원기간 균혈증 발생 후부터 퇴원까지의 기간

생존기간 균혈증 진단 이후 사망발생 또는 추적 종료까지의 기간

합병증 발생률

치료약제 변경을 요구하는 과민반응 1)

약물발진 발열 경련성발작 신독성 간독성 등 ( , , , Encephalopathy, Anaphylaxis, , )

약물유발성 혈소판감소증2) (Drug-Induced cytopenia)

치료관련 합병증 발생으로 인한 3) CD(Clostridium difficile) associated diarrhea

치료중단 여부 등

표 8 균혈증 결과변수의 정의.

연구방법. Ⅱ

19

를 통해 기본 특성 분포가 유사해 (standardized mean difference of means, STD)

졌는지를 확인하였다 표준화 차이 기준( 10% ).

이분형변수는 카이제곱분석을 시행하였으며 로 제시하였다 연속형 변수는 모수 (N, %) .

검정 또는 비모수 검정 에 따라 평균 표준편차 또는 중위값(t-test) (Willcoxon test) ± (q1,

으로 제시하였다 항생제 사용에 따른 사망발생위험은 콕스비례위험모형q3) . (Cox

으로 분석하였으며 비례가정은 생존그림proportional hazard model) , log-minus-log

을 이용하여 평가하였다 위험비 는 신뢰구간. (Hazard ratio, HR) 95% (Confidence

과 유의확률 을 함께 제시하였으며 공변량으로 보정하지 않은 위interval, CI) (p-value) ,

험비 와 공변량을 보정한 위험비 를 함께 제시하였다(unadjusted HR) (Adjusted HR) .

모든 통계분석은 프로그램을 사용하여 수행하였다SAS 9.4 .

2.2. 상부요로감염

가. 자료원

년 월 일 년 월 일 개년도 사이에 소변 미생물 배양 검사에서 2011 1 1 ~ 2014 12 31 (4 )

생성 ESBL E. coli 또는 K. pneumoniae 양성으로 판정된 상부요로감염 요관염 신우신( ,

염 입원환자를 대상으로 등록하였다) .

그림 4 요로감염 환자의 대상 모집 설계.

연구대상자의 선정제외 기준은 아래와 같다 표 ( 9).


20

나. 변수의 정의

1) 수집변수

관련 선행연구 검토 및 전체 연구진 회의를 통하여 자료수집을 위한 증례기록지를 개

발하였다 부록 증례기록지의 주요 내용은 환자 기본정보 동반상병 처치 및 중증< 3.2>. ,

도 감염관련정보 항생제사용정보 결과변수관련사항으로 구성되어 있으며 관련 변수의 , , ,

구체적인 내용은 아래와 같다 표 ( 10).

선정기준선정기준선정기준선정기준 배제기준배제기준배제기준배제기준

소변 미생물 배양 검사에서 ·

생성 ESBL E. coli 또는

K. pneumoniae 양성으로

판정된 첫 번째 인 episode

상부요로감염 신우신염( ,

요관염 입원환자)

만 세 이하인 경우· 18

임산부·

요로 이외에 다른 감염 존재 균혈증 제외· ( )

진단시 도뇨관을 보유하고 있는 환자·

경험적 요법 및 확정적 요법 모두 동정된 균주에 감수성이 없는 경우·

경험적 요법이 감수성이 없고 확정적 요법이 시간 미만으로 투약된 경우· , 48

심폐소생술거부상태로 처음부터 적극적인 치료가 이루어 지지 않은 경우·

추적관찰기간동안 달 중복감염이 발생한 경우· (1 )

표 9 상부요로감염환자 선정제외 기준.


환자기본정보

� 연령

� 성별

� 입원일자

� 퇴원일자

� 배양검사 처방일시

� 배양검사 양성판정일시

동반상병 처치 및 ,

중증도

� Charlson Comorbidity Index (CCI)

� 복합요로감염 여부

� 수술력 최근 개월 이내( 3 )

� 화학치료력 최근 개월 이내( 3 )

� 방사선치료력 최근 개월 이내( 3 )

� 입원여부 최근 개월 이내( 3 )

� 사용력 최근 개월 이내immune suppressive agent ( 3 )

� 사용력 이전 일 이내prior antibiotics ( 30 )

감염 관련� 감염경로(Community-acquired, healthcare-associated,

Hospital-acquired)

표 10 요로감염 수집변수.

연구방법. Ⅱ

21

2) 결과변수

본 연구의 일차 결과변수는 조기 임상적 관해율이었으며 항생제 치료 이후 시간 “ 72

이내에 해열되고 증상이 사라지는 것으로 정의하였다.

이차 결과변수는 임상적 치료실패율 미생물학적 치료실패율 일 일 일 사망률 , 7 , 14 , 30

요로감염 관련 사망률 요로감염 진단 후 병원 재원일수 진단 이후 사망발생까지의 기, ,

간 치료관련 합병증 발생률 등 이었으며 결과지표의 자세한 조작적 정의는 아래와 같다,

표 ( 11).


차 결과변수1

조기 임상적

관해율첫 항생제 치료 이후 시간 이내에 해열되고 증상이 사라짐72

차 결과변수2

임상적 치료실패율 임상적 치료실패 사망하거나 발열이 일 이상 지속되거나 첫 임상적 치료성공 항생제 : , 7 (

표 11 요로감염 결과변수의 정의.


� 감염경로 상세정보 감염 발생 일 전의 입원 여부 등( 90 )

� 복잡감염 균혈증 유무/

� 감염중증도

1) SIRS

호중구감소증 발생여부2)

3) Lab value

4) Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II

score (if in ICU)

항생제 사용

� 항생제 사용 시작일시 경험적 요법 확정적 요법( / )

� 항생제 사용 종료일시

� 초기 사용한 항생제의 시간 미만여부48

� 사용 항생제의 계열 및 성분

� 항생제감수성 향균제의 최소억제농도: (MIC)

결과변수

� 사망 여부 및 일자

� 마지막 관찰종료일자 및 사유

� 미생물학적 치료 결과 재발여부/

� 임상증상 발열 해소여부 발열기간( ) ,

� 치료관련 합병증 발생 여부

� 치료관련 합병증 발생에 따른 치료중단 여부


22

다. 통계분석 방법

본 연구의 환자자료 분석을 위한 통계분석은 항생제 사용방법의 선택에 있어 환자의

임상적 특성이 영향을 줄 수 있으므로 연구의 선정 제외 기준에 부합하는 전체대상자 , /

대상 기본분석과 환자의 임상적 특성을 표준화된 역확률 가중치“ (stabilized Inverse

방법을 통해 보정한 비교분Probability of Treatment Weighting, stabilized IPTW)”

석을 함께 시행하였다 방법은 추정된 성향점수를 사용하여 목표(Sturmer, 2014). IPTW

모집단의 유사모집단을 만드는 방법으로 추정된 성향점수의 가중치를 치료군과 대조군,

에 부여하는 방식이다 한국보건의료연구원( , 2013).

선행연구 고찰 및 전체회의를 통해 기본분석에서 통계학적으로 차이를 보이는 변수를

고려하여 항생제 선택에 영향을 줄 수 있는 변수를 선정하였으며 선정된 성별 나이, , ,

감염경로 감염병소 이전 요로감염여부 점수 점수, , , APACHE II (Knaus, 1985), CCI

를 통해 성향점수를 추정하였다(Charlson, 1987) .

항생제 사용에 따른 조기 임상적 관해는 로지스틱 회귀분석(Logistic regression

으로 분석하였다 오즈비 는 신뢰구간analysis) . (Odds ratio, OR) 95% (Confidence

과 유의확률 을 함께 제시하였으며 공변량으로 보정하지 않은 오interval, CI) (p-value) ,


치료동안 모든 증상이 소멸 일 이내에 증상이 재발한 경우) 30

미생물학적 치료

실패율

경험적 항생제 투여 일 이후부터 일 이내에 시행한 검사에서 양성결과 5 30

지속 또는 재발(persistence)

미생물학적 치료 실패 양성결과 지속 또는 재발 미생물학적 균 박멸 : (persistence) (※

확인 후 소변배양검사가 음성( (<103 인 경우 에 관찰기간동안 다시 양성결과가 cfu/mL) )

나온 경우)

일 일 일 7 , 14 , 30

사망률

소변미생물 배양검사상 생성 ESBL E. coli 또는 K. pneumoniae 균주 첫 양성

판정일부터 일 이내 어떠한 사유에 의해서든 발생한 사망7/14/30 (all-cause

mortality)

요로감염 관련

사망률

소변미생물 배양검사상 생성 ESBL E. coli 또는 K. pneumoniae 균주 첫 양성

판정일부터 일 이내 동 감염과 관련하여 발생한 사망7/14/30 (attributable mortality)

치료 성공까지

기간미생물학적 치료 성공까지 걸린 기간

재원기간 요로감염 진단 후 병원 재원일수

생존기간 진단 이후 사망발생 또는 추적종료까지의 기간

합병증 발생률

치료약제 변경을 요구하는 과민반응 약물발진 발열 경련성발작1) ( , , , Encephalopathy,

신독성 간독성 등 Anaphylaxis, , )

약물유발성 혈소판감소증2) (Drug-Induced cytopenia)

치료관련 합병증 발생으로 인한 치료중단 여부 등3) CD associated diarrhea

연구방법. Ⅱ

23

즈비 와 공변량을 보정한 오즈비 를 함께 제시하였다(unadjusted OR) (Adjusted OR) .

모든 통계분석은 프로그램을 사용하여 수행하였다SAS 9.4 .

2.3. 개인정보보호 및 연구윤리심의위원회 심의

본 연구는 한국보건의료연구원 연구윤리위원회의 승인을 받았다(NECA IRB 15-001).

또한 후향적 자료구축을 위하여 개 병원 연구윤리심의위원회의 승인을 받은 후에 자료4

를 수집하였다.


24

연구결과

1. 체계적 문헌고찰

1.1. 균혈증

가. 문헌선정결과

본 연구에서는 생성 장내세균에 의한 균혈증 환자에서 카바페넴과 기타항생제의 ESBL

치료성과를 비교하기 위하여 체계적 문헌고찰을 수행하였다 국내외 개 전자데이터베. 10

이스를 통해 총 편의 문헌이 검색되었으며 중복문헌 제거 후 편의 문헌이 3,499 , 2,818 1

차 문헌 선택 배제 과정에 포함되었다 제목 및 초록 검토 과정을 거쳐 편의 문헌을 / . 126

관련 문헌으로 선택하였고 관련 문헌에 대해서는 원문 검토를 실시하였다 원문 검토 후 .

문헌 선택 배제 기준에 따라 편의 문헌을 최종 선택문헌으로 선정하였다 연구 수행 / 30 .

과정에서 데이터베이스 최종 검색일 이후 출판된 문헌 중 관련 문헌 편을 획득하여 이1

를 수기검색으로 추가하였고 이에 따라 편의 문헌 국외 국내 을 동 연구의 최, 31 ( 31, 0)

종선택문헌으로 확정하였다 문헌 선택 배제 과정에 따른 문헌선정 흐름도는 아래 그림 . /

와 같으며 최종 선택문헌 목록은 부록 에 제시하였다5 , < 1.2> .

연구결과. Ⅲ

25

그림 5 균혈증 문헌선정 흐름도.

나. 선정문헌의 일반적 특성

최종 선택된 편 문헌의 출판연도는 최근 년간 출판된 문헌이 편으로 절반 이상31 5 18

을 차지하였으며 이 중 년 출판 문헌이 편 으로 가장 많았다 그 (58.1%) , 2011 8 (25.8%) .

외 문헌의 출판연도는 년 편 년과 년 각 편 년 년2014 4 , 2013 2006 3 , 2012 , 2010 , 2004

년 각 편 년 년 년 년 년 각 편이었다 연구수행 국가는 2 , 2015 , 2008 , 2007 , 2005 , 2002 1 .

대만이 편 으로 가장 많았으며 한국과 이탈리아 스페인이 각 편 중국과 미국7 (22.6%) , , 4 ,

이 각 편 브라질이 편 프랑스와 태국 다국가 연구가 각 편씩이었다3 , 2 , , 1 .

연구에 포함된 환자 수는 총 명이었으며 이 중 양성 환자 수는 명4,337 , ESBL 3,098

이었다 포함환자의 성비율을 보고하지 않은 편의 문헌을 제외하고 편 문헌에 포함. 2 , 29

된 생성 환자 명 중 남성과 여성의 비율은 각각 와 ESBL 2,926 59.7%(n=1,748)

이었다 평균 연령을 보고하지 않은 편의 문헌을 제외하고 편의 40.3%(n=1,178) . 10 , 21


26

문헌에서 생성 환자의 평균 연령 범위는 세이었으며 편의 문헌에서 ESBL 38.3~74.1 , 1 3

명의 신생아를 또 다른 편의 문헌에서 세 이상의 소아환자를 포함하였다 포함환자의 , 1 7 .

균주와 관련하여 편 의 문헌이 20 (64.5%) E.coli로 인한 균혈증을 보고하였으며 편, 18

의 문헌에서는 (58.1%) K.pneumoniae로 인한 균혈증을 포함하였다 그 외 보고된 균주.

로는 E.cloacae, P. mirabilis가 있었다 연구에 포함된 환자의 자료수집은 편. 27

의 문헌에서 후향적으로 수집되었으며 편의 연구에서만 전향적으로 환자의 자(83.9%) , 4

료를 수집하였다.

연구에 포함된 편 문헌의 기타 특성은 아래 표 에 요약하여 제시하였다31 12 .

연구결과. Ⅲ

27

저자1출판

연도

연구

국가수집기간

연구

디자인연구 대상자

총 환자

수

ESBL

환자 (+)

수

남 여/평균

연령균주 (N) 감염경로 (N) 결과지표

Tamma 2015 미국2007. 1 -

2014. 4

후향적

코호트

ESBL(+)

균혈증213 213 131/82 48.2 NR NR

일 전체 사망 14

(E)

Falcone 2014이탈리

아

2009. 11 -

2010. 12

전향적

코호트

ESBL(+)

균혈증94 94 61/33 59

E.coli (61),

K.pneumoniae

기타 (26), (7)

HCA (16),

Unknown

(44)

일 사망 21 (E),

입원ICU ,

재원기간

Pilmis 2014 프랑스 2011후향적

코호트

ESBL(+)

균혈증 또는

요로감염

53 53 25/27 NR

E.coli (14),

K.pneumoniae

(18),

E.cloacae (21)

NR

일 임상적30 /

미생물학적 재발,

부작용 재발일, ,

미생물학적

치료일

Tsai 2014 대만2005. 1 -

2012. 12

후향적

코호트

ESBL(+)

P.mirabilis

로 인한

균혈증

47 47 29/18 74.1 P.mirabilis (47)HA (15),

NR (32)

균혈증 관련

사망 일 사망, 30 ,

병원내 사망 (D)

Yang 2014 대만2001. 1 -

2009. 12

후향적

코호트

혈액투석 환자

중

flomoxef-

susceptible

ESBL-

K.pneumoni

ae 균혈증

64 64 47/17 65K.pneumoniae

(64)

Nosocomial

(64)일 사망 14 (D)

표 12 균혈증 선정문헌 특성.


28

저자1출판

연도

연구

국가수집기간

연구


총 환자

수

ESBL

환자 (+)

수

남 여/평균


Kang 2013 한국2009. 1 -

2011. 5

후향적

코호트

지역사회감염

ESBL(+)

균혈증

92 92 49/43 NR E.coli (92)HCA (52),

CA (40)

일 사망 30 (E,

D)

Lee 2013 대만 2001-2008후향적

코호트

ESBL(+)

균혈증197 197 99/79

중위값

70

E.coli,

K.pneumoniae,

E.cloacae

HA

(127),CA

(51)

전체 사망,

균혈증 관련

사망 일 사망 , 30

(E, D)

To 2013 중국2007. 1 -

2008. 12

후향적

코호트

ESBL(+)

균혈증204 204 104/100 NR E.coli (204)

HA

(187),CA

(17)

일 사망 30 (E,D)

Chopra* 2012 미국2005. 1 -

2007. 12

후향적

코호트

ESBL(+)

균혈증145 145 71/74 66

E.coli (24),

K.pneumoniae(12

1)

NR사망 (E, D),

재발 재원기간,

Chung 2012 대만2005. 1 -

2010. 12

후향적

코호트

ESBL(+)

E.coli로 인한

균혈증

122 122 64/58 64.3 E.coli (122)HA (57),

CA (65)사망 (D)

Kang 2012 한국2008. 1 -

2010. 12

후향적

코호트

E.coli 또는 ,

K.pneumoni

ae로 인한

균혈증

114 114 NR NR

E.coli (78),

K.pneumoniae

(36)

NR

일 사망 30 (E),

일 일 임상적 3 , 7

재발 치료실패,

연구결과. Ⅲ

29

저자1출판

연도

연구

국가수집기간

연구


총 환자

수

ESBL

환자 (+)

수

남 여/평균


Peralta 2012 스페인2004. 1 -

2008.12

후향적

코호트

ESBL(+)

균혈증387 387 270/117 70.3

E.coli (343),

K.pneumoniae

(44)

Nosocomial

(140),

HCA (137),

CA (110)

사망 (E)

Ferrande

z2011 스페인

2000. 1 -

2006. 12

후향적

환자-

대조군

연구

E.coli 또는, K.

pneumoniae

로 인한

균혈증

212 53 36/17 69.1

E.coli (42),

K.pneumoniae

(11)

HA (25),

CA (19)사망 (E, D)

Gudiol 2011 스페인2006. 1 -

2009. 12

전향적

코호트

암환자 중

다제내성

그람음성균으

로 인한

균혈증

363 23 NR NR

E.coli (20),

K.pneumoniae

(2), E.cloacae (1)

NR 사망 (E)

Kang 2011 한국2010. 1 -

2012. 5

후향적

코호트

균혈증으로

진단받은

암환자

350 95 55/40 55.9 E.coli (95)

Nosocomial

(59),

HCA (22),

CA (14)

일 사망30

(E, D)

Lee 2011 대만2001 -

2008

후향적

코호트

ESBL(+)E.clo

acae로 인한

균혈증

206 121 68/53 63.1 E.cloacae (121)

Nosocomial

(117),

NR (5)

일 일 일 7 , 14 , 28

균혈증 관련 사망

(E, D)


30

저자1출판

연도

연구

국가수집기간

연구


총 환자

수

ESBL

환자 (+)

수

남 여/평균


Qureshi* 2011 미국2005 -

2008

후향적

코호트

E.cloacae로

인한 균혈증 169 26 13/13 NR E.cloacae (26) NR

일 사망 28 (E),

시간 임상적 96

실패

Rodrigue

z-Bano2011 스페인

2001 -

2007

Post-h

oc

analysi

s

ESBL(+)

균혈증 192 192 104/70 NR E.coli (192)

Nosocomial

(85),NR (89)

일 일 일 7 , 14 , 30

사망 (E, D),

입원ICU ,

재원기간

Rosa 2011이탈리

아

2000. 1 -

2007. 12

후향적

코호트

ICU

입원기간동안

ESBL(+)

균혈증

128 128 90/38 63.5

E.coli (80),

K.pneumoniae

(28), P.mirabilis

(20)

Nosocomial

(57),HCA

(33),

CA (22)

일 사망 21 (E)

Tuon* 2011 브라질2006. 1 -

2009. 1

후향적

코호트

K.pneumoni

ae로 인한

균혈증

104 63 41/22 38.3K.pneumoniae

(63)NR 사망 (D)

Chaubey

*2010 캐나다

2000. 1 -

2007. 12

후향적

코호트

ESBL(+)

균혈증

76,

에피소(

드 79)

76

44/35,(

에피소드

기준)

중위값

70

E.coli (72),

K.pneumoniae

에피소드기준(7), ( )

Nosocomial

(24),HCA

(33),

CA (22)

사망 (E, D)

Tuon* 2010 브라질2006. 1 -

2009. 1

후향적

코호트

장내세균으로

인한 균혈증 58 28 19/9 51.8 NR NR 사망 (D)

Apisarnth

anarak2008 태국

2003. 7 -

2007. 12

후향적

코호트

지역사회감염

균혈증 144 36 18/18 54

E.coli (22),

K.pneumoniae

(12)

CA (144) 전체 사망 (E)

연구결과. Ⅲ

31

저자1출판

연도

연구

국가수집기간

연구


총 환자

수

ESBL

환자 (+)

수

남 여/평균


Tumbarel

lo2007

이탈리

아

1999. 1 -

2004. 12

후향적

코호트

ESBL(+)

균혈증186 186 107/79 54

E.coli (104),

K.pneumoniae

(58), P.mirabilis

(24)

HCA (168),

NR (18)일 사망 21 (E)

Bin 2006 중국2002. 10 -

2005. 4

전향적

코호트

병원감염

ESBL(+)

균혈증

22 22 9/13 세이18

상E.coli (22)

Nosocomial

(22)

일 사망 14 (E,

D),

임상적 성공

Huang 2006 대만2001. 1 -

2003. 12

후향적

코호트

E.coli 및

K.pneumoni

ae 이외

로 ESBL(+)

인한 균혈증

54 54 34/20 62

E.cloacae (39),

E.aerogenes (6),

P.mirabilis (5),

others (4)

Nosocomial

(39),

NR (15)

일 일 사망 14 , 30

(D)

Lee 2006 대만2004. 3 -

2005. 2

후향적

코호트

Flomoxef-su

sceptible

ESBL(+)

K.pneumoni

ae로 인한

균혈증

27 27 13/14 NRK.pneumoniae

(27)NR 일 사망 14 (D)

Endimian

i2005

이탈리

아

1997. 1 -

2004. 6

후향적

코호트

P.mirabilis로

인한 균혈증 25 9 7/2 70.9 P.mirabilis (9)

Nosocomial

(3), NR (6)사망 (D)

Kang 2004 한국1998. 1 -

2002. 12

후향적

코호트

ESBL(+)

균혈증 133 133 85/48 54

E.coli (67),

K.pneumoniae

(66)

Nosocomial

(105),NR

(28)

일 사망 30 (D)


32

저자1출판

연도

연구

국가수집기간

연구


총 환자

수

ESBL

환자 (+)

수

남 여/평균


Paterson

*2004

남아프

리카공

화국,

대만,

호주,

아르헨

티나,

미국,

벨기에,

터키

1996. 1-

1997. 12

전향적

코호트

ESBL(+)

K.pneumoni

ae로 인한

균혈증

71 71 42/29세 7

이상

K.pneumoniae

(71)NR

일 사망 14 (D),

다제내성 균주에

의한 균혈증 발생

Du 2002 중국1997. 1 -

1999. 12

후향적

코호트

병원감염

균혈증 85 23 13/10 49.7

E.coli (16),

K.pneumoniae

(7)

Nosocomial

(23)사망 (D)

제약회사 연구비 지원* , HA: hospital acquired, CA: community acquired, HCA: Healthcare associated, NR: not reported, E: empirical therapy, D: definitive therapy

연구결과. Ⅲ

33

다. 선정문헌의 비뚤림 위험

김수영 등 를 이용한 비뚤림 위험 평가결과 대상군 비교RoBANS version 2( , 2013) ,

가능성과 대상군 선정 교란변수 영역에서 비뚤림 위험이 불확실한 것으로 평가되었다, .

평가에 포함된 대부분의 연구가 동 연구의 핵심질문인 카바페넴과 기타 항생제를 비교하

기 위해 설계된 연구가 아니었고 따라서 동 연구의 주제에 부합하는 대상군 선정이 비,

뚤림 위험 없이 진행되었는지에 대해 판단을 내릴만한 정보가 부족하였다 대상군 비교 .

가능성 확보 여부 및 이에 따른 교란변수 통제 여부와 관련한 정보도 대부분의 문헌에서

확인 할 수 없었다 노출측정과 평가자의 눈가림 결과평가 항목과 관련하여서는 대부분. ,

의 문헌에서 관련 정보를 병원 내 전산진료기록부에서 획득하였고 추출한 대부분 결과 ,

지표 역시 사망률과 같이 병원 기록을 통해 비교적 명확하게 확인할 수 있는 지표로 한

정되어 상대적으로 이 영역들에 대한 비뚤림 위험이 낮은 것으로 평가하였다 전반적으.

로 관찰연구의 질을 평가 할 때 중요하게 생각하는 선택비뚤림 영역인 대상군 비교가능

성과 대상군 선정 교란변수 영역에서 비뚤림 위험이 높게 나타나 전체적인 방법론적 질,

은 낮은 것으로 판단된다 그림 ( 6, 7).


34

그림 6 균혈증 비뚤림 위험 그래프.

그림 7 균혈증 비뚤림 위험 .

평가결과요약

라. 분석 결과

1) 경험적 요법

카바페넴과 기타 항생제의 치료 성과를 보고한 편의 문헌 중 경험적 요법에서의 치31

료성과를 보고한 문헌은 편이었으며 이를 비교 약제에 따라 비카바페넴군17 , , BL/BLIs

군 군 군 군 군으로 분류, non-BL/BLIs , cephalosporins , quinolones , aminoglycosides

하여 관련 결과지표를 비교분석 하였다 경험적 요법의 정의는 문헌에서 보고한 정의를 .

그대로 따랐고 문헌에서 경험적 요법의 정의를 보고하지 않았으나 동 연구의 선행연구,

인 외 의 체계적 문헌고찰에 포함된 문헌인 경우에는 이 문헌에서의 분Vardakas (2012)

류를 차용하였다.

(1) ( )

연구결과. Ⅲ

35

경험적 요법에서 카바페넴과 비카바페넴군의 전체 사망률 비교에 포함된 문헌은 모두

편이었으며 총 포함 환자 수는 명이었다 비카바페넴군의 분류는 카바페넴계 항19 2,134 .

생제 외 문헌에서 사용한 기타 모든 항생제를 포함하는 것으로 정의하였으며 문헌에서 , ,

항생제 치료를 받지 않은 환자를 보고한 경우는 동 분석의 대상군에 해당하지 않는 것으

로 판단하여 분석에서 제외하였다 메타분석 실시 결과 경험적 요법에서 카바페넴과 비. ,

카바페넴군간 전체 사망률에는 통계적으로 유의한 차이가 없었으며(OR=0.84, 95% CI

문헌간 통계적 이질성은 유의하게 나타났다0.54-1.32), (Chi2=42.89, df=17,

P=0.0005, I2 약제간 비교설계 여부에 따라 구분한 하위군 분석 역시 약제비교세=60%).

팅 연구 와 그렇지 않은 연구(OR=0.46, 95% CI 0.15-1.44) (OR=1.03, 95% CI

모두에서 카바페넴군과 비카바페넴군간 사망률에 유의한 차이가 나타나지 않0.66-1.63)

았다 문헌간 통계적 이질성은 약제비교세팅 연구. (Chi2=8.42, df=2, P=0.01, I2 와 =76%)

그렇지 않은 연구(Chi2=27.26, df=14, P=0.02, I2 모두에서 유의하게 나타났다 그=49%) (

림 8).

그림 8 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 전체 사망률 비교 .


36

경험적 요법에서 사용한 카바페넴과 비카바페넴 약제 사용의 적절성 여부를 문헌에서

확인하여 적절한 치료를 수행한 문헌만을 분리하여 두 군간 전체 사망률에 대한 민감도

분석을 실시하였다 사용 약제의 적절성 여부는 문헌에서 제시한 정의에 따랐으며 약제 . ,

사용의 적절성 여부를 기술하지 않은 문헌인 경우에는 문헌에서 제시한 감수성 결과를

기준에 따라 분류하여 적CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012)

절성 여부를 판단하였다 부적절한 치료가 이상 포함된 연구는 적절한 약제와 부적. 20%

절한 약제가 혼합 사용된 경우로 분류하여 동 민감도 분석에서 제외하였다 민감도분석 .

결과 적절한 치료를 수행한 연구들에서 카바페넴군과 비카바페넴군 간 전체 사망률에는 ,

유의한 차이가 없는 것으로 나타났으며 문헌간 통계적 (OR=0.68, 95% CI 0.26-1.81),

이질성은 유의하게 나타났다(Chi2=28.01, df=7, P=0.0002, I2 약제간 비교설계 =75%).

여부에 따라 구분한 하위군 분석에서 적절한 치료를 수행한 약제비교세팅 연구들에서는 ,

카바페넴군과 비카바페넴군간 전체 사망률에 유의한 차이가 있었으나(OR=0.28 95% CI

문헌간 통계적 이질성도 유의한 것으로 나타났다0.10-0.80), (Chi2=2.30, df=1,

P=0.13, I2 적절한 치료를 수행하였으나 약제비교세팅이 아닌 연구들에서는 두 =57%).

군간 전체 사망률에 유의한 차이가 없었으며 문헌간 통(OR=1.07, 95% CI 0.34-3.30),

계적 이질성이 유의하게 나타났다(Chi2=14.26, df=5, P=0.01, I2 그림 =65%( 9).

연구결과. Ⅲ

37

그림 9 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 전체 사망률 비교 약제 사용 적절성 . :

여부에 따른 민감도분석

경험적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 전체 사망률 분석에 포함된 편 문헌19

에 대한 은 아래 그림 과 같다 아래 그림에서 contour-enhanced funnel plot 10 . plot

의 오른쪽 부분에 연구들이 결측되었으나 통계적 유의성이 낮은 영역과 높은 영역 모두,

에서 연구들이 결측되었으므로 의 비대칭성이 출판 비뚤림에 의한 것이라고 단정 할 plot

수는 없었다 추가적으로 수행한 검정에서는 유의확률이 로 추정되어 소규. Egger 0.027

모 연구 영향의 존재 가능성이 있을 것으로 판단되었다.


38

그림 10 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 전체 사망률 비교의 .

contour-enhanced funnel plot

( ) BL/BLIs경험적 요법에서 카바페넴군과 군간 전체 사망률 비교를 위하여 메타분석에 BL/BLIs

포함된 문헌은 총 편이었으며 총 포함 환자수는 명이었다 메타분석 실시 결과15 , 1,044 . ,

전체 사망률에 대한 통합 오즈비는 로 두 군간 통계적으로 유1.01(95% CI 0.67-1.52)

의한 차이가 없었으며 문헌간 통계적 이질성도 유의한 차이를 보이지 않았다,

(Chi2=16.10, df=13, P=0.24, I2 약제간 비교를 위한 연구 설계 여부에 따라 실=19%).

시한 하위군 분석에서도 두 그룹 모두에서 카바페넴군과 군간 전체 사망률에 유BL/BLIs

의한 차이가 없는 것으로 나타났다 약제비교세팅연구 약( OR=0.75, 95% CI 0.27-2.10;

제비교세팅이 아닌 연구 하위군 분석에서 문헌간 통계OR=1.18, 95% CI 0.76-1.83).

적 이질성은 약제비교세팅 연구들에서는 유의하게 나타났으며(Chi2=2.65, df=1,

P=0.10, I2 약제비교세팅이 아닌 연구들에서는 유의하지 않았다=62%), (Chi2=11.73,

df=11, P=0.38, I2 그림 =6%)( 11).

연구결과. Ⅲ

39

그림 11 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교. BL/BLIs

동 결과변수 분석에 포함된 편 문헌에 대한 은 아15 contour-enhanced funnel plot

래 그림 와 같으며 시각적으로 고른 분포를 나타내는 것으로 판단하였다 검12 , . Egger

정에서 소규모 연구 영향의 가능성은 존재하지 않는 것으로 나타났다(P=0.381).


40

그림 12 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군 전체 사망률 비교의 . BL/BLIs


( ) non-BL/BLIs경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교에 포함된 문헌은 non-BL/BLIs

모두 편이었으며 총 포함 환자수는 명이었다 군의 분류는 카바페15 1,228 . Non-BL/BLIs

넴 및 계 항생제 외 문헌에서 사용한 기타 모든 항생제를 포함하는 것으로 정BL/BLIs ,

의하였으며 문헌에서 군을 따로 정의하여 보고한 경우에는 그 값을 그대로 , non-BL/BLIs

사용하였다 분석 결과 통합 오즈비는 으로 나타났으나 이는 . , 0.73 (95% CI 0.40-1.34)

통계적으로 유의한 차이가 아니었으며 문헌간 통계적 이질성은 유의한 것으로 나타났다,

(Chi2=35.83, df=13, P=0.0006, I2 약제간 비교세팅 여부에 따른 하위군 분석에=64%).

서 약제비교세팅이 아닌 편의 연구들에서는 카바페넴군과 군간 전체 사, 14 non-BL/BLIs

망률에는 통계적으로 유의한 차이가 없었고 문헌간 통계(OR=0.89, 95% CI 0.50-1.57),

적 이질성은 유의한 것으로 나타났다(Chi2=25.62, df=12, P=0.01, I2 약제비교세=53%).

팅 연구에 포함된 편 의 문헌에서는 카바페넴군이 군과 비교하1 (Lee, 2013) non-BL/BLIs

여 사망률 오즈비가 로 보고되었다 그림 0.15(95% CI 0.05-0.46) ( 13).

연구결과. Ⅲ

41

그림 13 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교. non-BL/BLIs

동 메타분석에 대한 의 그림을 아래에 제시하였으며contour-enhanced funnel plot

그림 시각적으로 고른 분포를 나타내는 것으로 판단하였다 검정의 유의확( 14), . Egger

률은 로 추정되어 소규모 연구 영향의 가능성은 나타나지 않았다0.246 .


42

그림 14 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군 전체 사망률 비교의 . non-BL/BLIs

contour-funnel polt

( ) cephalosporins총 편의 문헌 명의 환자가 경험적 요법에서 카바페넴군과 군간 12 , 819 cephalosporins

전체 사망률 비교분석에 포함되었다 분석결과 통합 오즈비는 . , 0.52 (95% CI

로 나타났으나 이는 통계적으로 유의한 차이가 아니었으며 문헌간 통계적 이0.24-1.10) ,

질성은 유의한 것으로 나타났다(Chi2=35.51, df=10, P=0.0001, I2 약제간 비교=72%).

세팅 여부에 따른 하위군 분석에서 약제비교세팅이 아닌 편의 연구들에서는 카바페넴, 11

군과 군간 전체 사망률에는 통계적으로 유의한 차이가 없었고cephalosporins (OR=0.63,

문헌간 통계적 이질성은 유의한 것으로 나타났다95% CI 0.30-1.33), (Chi2=26.73,

df=9, P=0.002, I2 약제비교세팅 연구에 포함된 편 의 문헌에서는 =66%). 1 (Lee, 2013)

카바페넴군이 군과 비교하여 사망률 오즈비가 cephalosporins 0.15(95% CI 0.05,

로 보고되었다 그림 0.46) ( 15).

연구결과. Ⅲ

43

그림 15 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교. Cephalosporins

의 세대 구분에 따른 추가 하위군 분석을 위해 문헌에서 사용된 Cephalosporins

항생제를 세대 세대로 구분하여 분류하였다 등 과 cephalosporins 3 , 4 . Lee (2011) Kang

등 의 문헌은 세대 군의 사망률을 모두 보고하였고 동분석에(2011) 3, 4 cephalosporins ,

서는 데이터의 중복사용을 피하기 위해 세대 그룹에만 두 문헌의 데4 cephalosporins

이터를 포함하였다 카바페넴과 세대 군의 전체 사망률 비교에서는 두 . 4 cephalosporin

군간 유의한 차이가 나타나지 않았으며 문헌간 통계적 (OR=0.72, 95% CI 0.22-2.32),

이질성은 유의하게 나타났다(Chi2=11.43, df=3, P=0.010, I2 세대 =74%). 3

군과의 비교에서 역시 두 군간 전체 사망률에는 유의한 차이가 없었고cephalosporin

문헌간 통계적 이질성은 유의하게 보고되었다(OR=0.26, 95% CI 0.00-24.43),

(Chi2=15.47, df=1, P<0.0001, I2 세대와 세대가 혼합된 를 =94%). 3 4 cephalosporins

포함한 연구들에서도 위의 두 하위군과 동일하게 전체 사망률 비교에서는 유의한 차이가

없었으며 문헌간 통계적 이질성은 유의하게 나타났다(OR=0.52, 95% CI 0.11-1.47),

(Chi2=10.74, df=4, P=0.03, I2 그림 =63%)( 16).


44

그림 16 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교 세대 . Cephalosporins :

구분에 따른 하위군 분석

세대 구분에 따른 하위군 분석 시 데이터 중복사용을 피하기 위해 Cephalosporins

제외하였던 편 문헌 외 외 에서 세대 군 사2 (Lee 2011, Kang 2011) 3 cephalrosporins

망률 자료를 추가로 추출하여 카바페넴군과 세대 군간 전체 사망률에 3 cephalrosporins

대한 민감도 분석을 실시하였다 총 편의 문헌을 메타분석한 결과 경험적 요법에서 카. 5 ,

바페넴군과 세대 군간 전체 사망률에는 통계적으로 유의한 차이가 없3 cephalrosporin

었으며 문헌간 통계적 이질성이 유의하게 나타났다(OR=0.59, 95% CI 0.13-2.76),

(Chi2=15.20 df=3, P=0.002, I2 그림 =80%)( 17).

카바페넴군과 세대 군에서의 전체 사망률 비교는 위 그림 의4 cephalrosporins 16

세대 구분에 따른 하위군 분석 결과와 같으므로 따로 민감도 분석을 cephalrosporins

실시하지 않았다.

연구결과. Ⅲ

45

그림 17 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교 세대 . Cephalosporins : 3

군 데이터 추가에 따른 민감도 분석Cephalosporins

경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 메타분석에 대한 cephalosporins

은 아래 그림 과 같다 아래 그림에서 의 오른contour-enhanced funnel plot 18 . plot

쪽 부분에 연구들이 결측되었으나 통계적 유의성이 낮은 영역과 높은 영역 모두에서 연,

구들이 결측되었으므로 의 비대칭성이 출판 비뚤림에 의한 것이라고 단정하기는 어plot

려웠다 추가적으로 수행한 에서는 유의확률이 로 추정되어 소규모 연. Egger test 0.018

구 영향의 가능성이 존재할 것으로 판단되었다.


46

그림 18 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군 전체 사망률 비교의 . Cephalosporins


( ) quinolones총 편의 문헌 명의 환자가 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전11 , 460 quinolones

체 사망률 비교분석에 포함되었다 메타분석 결과 두 군간 전체 사망률에는 통계적으로 . ,

유의한 차이가 없는 것으로 나타났으며 문헌간 통계적 (OR=0.56, 95% CI 0.22-1.40),

이질성이 유의하게 나타났다(Chi2=19.74, df=10, P=0.03, I2 그림 =49%)( 19).

연구결과. Ⅲ

47

그림 19 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교. Quinolones

동 결과지표의 메타분석에 대한 을 아래 그림 에 contour-enhanced funnel plot 20

제시하였고 시각적으로 고른 분포를 나타내는 것으로 판단하였다 검정에서 소규, . Egger

모 연구 영향의 가능성은 나타나지 않았다(p=0.112).


48

그림 20 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군 전체 사망률 비교의 . Quinolones

contour-funnel plot

( ) aminoglycosides경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교에 포함된 문aminoglycosides

헌은 편이었으며 총 포함환자 수는 명이었다 메타분석 결과 카바페넴군과 5 233 .

군의 전체 사망률에는 통계적으로 유의한 차이가 없었으며aminoglycosides (OR=0.77,

문헌간 통계적 이질성은 유의하지 않은 것으로 나타났다95% CI 0.22-2.70),

(Chi2=5.90, df=4, P=0.21, I2 그림 =32%)( 21).

연구결과. Ⅲ

49

그림 21 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교 . Aminoglycosides

( ) 경험적 요법에서 카바페넴군과 그 외 항생제군의 전체 사망률은 매우 중요한 변수

로 결정되었으며 를 사용하여 평가한 비교군 별 근거수(critical outcome) , GRADE pro

준 요약표는 부록 에 제시하였다 카바페넴군과 그 외 모든 비교군의 전체 사망률 < 1.4> .

메타분석의 근거수준은 코호트 연구에서 모두 로 평가되었다‘very low' .

(2) 7( )

경험적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 일 사망률을 보고한 문헌은 편이었7 2

으며 총 환자수는 명이었다 두 편의 문헌을 메타분석한 결과 카바페넴군과 비카바217 . ,

페넴군에서 일 사망률에는 통계적으로 유의한 차이가 없었으며7 (OR=2.55, 95% CI

문헌간 이질성도 유의한 차이가 나타나지 않았다0.81-8.04), (Chi2=0.27, df=1,

P=0.60, I2 약제비교세팅 여부로 구분한 하위군 분석에서는 약제비교세팅 연구와 =0%).

약제비교세팅이 아닌 연구가 각각 편씩 포함되었으며 두 그룹 모두 카바페넴과 비카바1 ,

페넴군 간 일 사망률에 유의한 차이를 보고하지 않았다 약제비교세팅연구 7 ( OR=3.75,

약제비교세팅이 아닌 연구 그림95% CI 0.59-23.66; OR=2.00, 95% CI 0.46-8.66)(

22).


50

그림 22 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 일 사망률 비교 . 7

( ) BL/BLIs총 편 문헌 명의 환자가 경험적 요법에서 카바페넴군과 군간 일 사망2 , 140 BL/BLIs 7

률 비교에 포함되어 이를 메타분석한 결과 카바페넴군과 군간 일 사망률에는 , BL/BLIs 7

통계적으로 유의한 차이가 없었고 문헌간 통계적 이질(OR=2.79, 95% CI 0.65-11.97),

성도 나타나지 않았다(Chi2 약제비교세팅 여부로 구분한 =0.26, df=1, P=0.61, I2=0%).

하위군 분석에서는 약제비교세팅 연구와 약제비교세팅이 아닌 연구가 각각 편씩 포함되1

었으며 두 그룹 모두 카바페넴과 군 간 일 사망률에서 유의한 차이를 보고하, BL/BLIs 7

지 않았다 약제비교세팅연구 약제비교세팅이 아닌 연구 ( OR=3.75, 95% CI 0.59-23.66;

그림 OR=1.71, 95% CI 0.16-18.37)( 23).

연구결과. Ⅲ

51

그림 23 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 일 사망률 비교. BL/BLIs 7

(3) ( )

경험적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 균혈증 관련 사망률을 보고한 문헌은 2

편이었으며 총 포함 환자수는 명이었다 분석 결과 경험적 요법에서 카바페넴군과 , 215 . ,

비카바페넴군간 균혈증 관련 사망률에는 유의한 차이가 없었고(OR=0.40, 95% CI

문헌간 통계적 이질성은 유의하게 나타났다0.06-2.79), (Chi2=5.32, df=1, P=0.02,

I2 약제비교세팅 여부로 구분한 하위군 분석에서는 약제비교세팅 연구와 약제비교=81%).

세팅이 아닌 연구가 각각 편씩 포함되었다 약제비교세팅 연구에서는 카바페넴군이 비1 .

카바페넴군과 비교하여 균혈증 관련 사망확률이 유의하게 낮은 것으로 보고되었고

약제비교세팅이 아닌 연구에서는 두 군간 유의한 차이(OR=0.15, 95% CI 0.05-0.48),

가 없는 것으로 나타났다 그림 (OR=1.09, 95% CI 0.32-3.66)( 24).


52

그림 24 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 균혈증 관련 사망률 비교 .

( ) cephalosporins카바페넴군과 군간 균혈증 관련 사망률 비교에 포함된 문헌은 편이cephalosporins 2

었으며 총 포함 환자 수는 명이었다 메타분석 결과 두 군간 균혈증 관련 사망률에, 181 . ,

는 유의한 차이가 없었으나 문헌간 통계적 이질성이 유(OR=0.35, 95% CI 0.07-1.82),

의하게 나타났다(Chi2=3.77, df=1, P=0.05, I2 포함된 편 문헌이 각각 약제비교=73%). 2

세팅 연구와 아닌 연구로 분류가 가능하여 이를 하위군으로 구분한 결과 약제비교세팅 ,

연구에서는 카바페넴군과 군간 균혈증 관련 사망률이 유의한 차이를 보cephalosporins

였으나 약제비교세팅이 아닌 연구에서는 두 군간 유의한 (OR=0.15, 95% CI 0.05-0.48),

차이가 없었다 그림 (OR=0.82, 95% CI 0.23-2.88)( 25).

연구결과. Ⅲ

53

그림 25 균혈증 메타분석 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 균혈증 관련 사망률 . Cephalosporins

비교

카바페넴군과 군간 균혈증 관련 사망률 비교에 포함된 문헌들에서 cephalosporins

사용군을 세대 사용군으로만 제한이 가능하여 이를 cephalosporins 4 cephalosporin

민감도 분석하였다 분석 결과 카바페넴군과 세대 군간 균혈증 관련 사. , 4 cephalosporin

망률에는 유의한 차이가 없었으나 문헌간 통계적 이질성(OR=0.31, 95% CI 0.07-1.39),

이 유의하게 나타났다(Chi2=2.74, df=1, P=0.10, I2 그림 =63%)( 26).

그림 26 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 균혈증 관련 사망률 비교. Cephalosporins :

세대 군으로 제한한 민감도 분석4 Cephalosporin


54

( ) 경험적 요법에서 카바페넴군과 그 외 항생제군의 균혈증 관련 사망률은 중요한 변수

로 결정되었다 카바페넴군과 그 외 모든 비교군의 균혈증 관련 (important outcome) .

사망률 메타분석의 근거수준은 코호트 연구에서 모두 로 평가되었다‘very low' . GRADE

를 사용하여 평가한 비교군 별 근거수준요약표는 부록 에 제시하였다pro < 1.4> .

경험적 요법에서 카바페넴 항생제와 그 외 기타 항생제의 전체 사망률 지표의 메타분

석 결과요약은 아래 표 과 같다13 .

결과

지표비교군 분석 구분

문헌

수

환자

수

변량효과 모형,

통합 오즈비 (95% CI)I2

전체

사망률

비카바페넴

기본분석 19 2,134 0.84 (0.54-1.32) 60

하위군

분석

약제비교설계 3 428 0.46 (0.15-1.44) 76

약제비교설계

아님16 1,706 1.03 (0.66-1.63) 49

민감도

분석

적절한 치료수행 9 807 0.68 (0.26-1.81) 75

하위군

분석

약제

비교

연구

2 314 0.28 (0.10-0.80) 57

비약제

비교

연구

7 493 1.07 (0.34-3.30) 65

BL/BLIs

기본분석 15 1,044 1.01 (0.67-1.52) 19

하위군

분석

약제비교설계 2 327 0.75 (0.27-2.10) 62

약제비교설계 아님 13 717 1.18 (0.76-1.83) 6

Non-BL/BLIs

기본분석 15 1,228 0.73 (0.40-1.34) 64

하위군

분석

약제비교설계 1 101 0.15 (0.05-0.46) NA

약제비교설계 아님 14 1,127 0.89 (0.50-1.57) 53

Cephalosporins

기본분석 12 819 0.52 (0.24-1.10) 72

하위군

분석

약제비교설계 1 101 0.15 (0.05-0.46) NA

약제비교설계 아님 11 718 0.63 (0.30-1.33) 66

하위군

분석

세대 4

cephalosporins4 310 0.72 (0.22-2.32) 74

세대 3

cephalosporins3 199 0.26 (0.00-24.43) 94

혼합 5 258 0.40 (0.11-1.47) 63

민감도 세대 3 5 302 0.59 (0.13-2.76) 80

표 13 균혈증 경험적 요법에서 사망률 결과지표 분석결과 요약.

연구결과. Ⅲ

55

(4) 사망률 관련 지표 이외에 문헌에서 보고한 기타 결과변수들은 동일한 결과지표라 하더

라도 문헌마다 보고한 형태가 상이하거나 지표에 대한 정의가 각각 달라서 메타분석을 ,

수행하는 것이 불가능하였다 문헌별 기타 결과변수들에 대한 세부 정보는 아래 표 에. 14

서 확인할 수 있다.

결과


문헌

수

환자

수

변량효과 모형,


분석 cephalosporins

Quinolones 기본분석 11 460 0.56 (0.22-1.40) 49

Aminoglycosides 기본분석 5 233 0.77 (0.22-2.70) 32

일 7

사망률

비카바페넴

기본분석 2 217 2.55 (0.81-8.04) 0

하위군

분석

약제비교연구 1 103 3.75 (0.59-23.66) NA

약제비교설계 아님 1 114 2.00 (0.46-8.66) NA

BL/BLIs

기본분석 2 140 2.79 (0.65-1.97) 0

하위군

분석

약제비교연구 1 103 3.75 (0.59-23.66) NA

약제비교설계 아님 1 37 1.71 (0.16-18.37) NA

균혈증

관련

사망률

비카바페넴

기본분석 2 215 0.40 (0.06-2.79) 81

하위군

분석

약제비교연구 1 101 0.15 (0.05-0.48) NA

약제비교설계 아님 1 114 1.09 (0.32-3.66) NA

Cephalosporins

기본분석 2 181 0.35 (0.07-1.82) 73

하위군

분석

약제비교설계 1 101 0.15 (0.05-0.48) NA

약제비교설계 아님 1 80 0.82 (0.23-2.88) NA

민감도

분석

세대 4

cephalosporin2 152 0.31 (0.07-1.39) 63

BL/BLIs: -lactam/ -lactamase inhibitors, CI: confidence interval, NA: not applicableβ β

문헌 문헌별 결과지표 명 카바페넴군 (%) 비카바페넴군 (%) P-value

치료실패

Kang, 2012

일 시점에서 치료실패3 8/43 (18.6) 2/15 (13.3) NR

일 시점에서 치료실패7 12/34 (35.3) 7/20 (35.0) NR

Qureshi, 2011시간 시점에서 임상적 96

치료실패2/8 (25.0) 14/18 (77.8) 0.02

치료성공

표 14 균혈증 경험적 요법에서 문헌별 기타 결과변수 요약 .


56

2) 확정적 요법

카바페넴과 기타 항생제의 치료 성과를 보고한 편의 문헌 중 확정적 요법에서의 치31

료성과를 보고한 문헌은 편이었으며 이를 비교 약제에 따라 비카바페넴군21 , , BL/BLIs

군 군 군 군 군으로 분류, non-BL/BLIs , cephalosporins , quinolones , aminoglycosides

하여 관련 결과지표를 비교분석 하였다 확정적 요법의 정의는 문헌에서 보고한 정의를 .

그대로 따랐고 문헌에서 확정적 요법의 정의를 보고하지 않았으나 동 연구의 선행연구,

인 외 의 체계적 문헌고찰에 포함된 문헌인 경우에는 이 문헌에서의 분Vardakas (2012)

류를 차용하였다.

(1) ( )

확정적 요법에서 카바페넴과 비카바페넴의 전체 사망률 비교에 포함된 문헌은 편이21

었으며 총 포함 환자수는 명이었다 비카바페넴군의 분류는 경험적 요법에서와 동, 1,486 .

일하게 카바페넴계 항생제 외 문헌에서 사용한 기타 모든 항생제를 비카바페넴군으로 ,

정의하였으며 문헌에서 항생제 치료를 받지 않은 환자를 보고한 경우는 동 분석의 대상,

군에 해당하지 않는 것으로 판단하여 분석에서 제외하였다 메타분석 실시 결과 확정적 . ,

요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군간 전체 사망률에는 유의한 차이가 나타나지 않았으

며 문헌간 통계적 이질성은 유의하지 않았다(OR=0.70, 95% CI 0.48-1.04),

(Chi2=29.69, df=19, P=0.06, I2 문헌내 약제간 비교설계 여부에 따라 실시한 하=36%).

위군 분석에서 약제비교세팅연구와 약제비교세팅이 아닌 연구 모두에서 카바페넴군과 ,

비카바페넴군간 전체 사망률에 유의한 차이가 나타나지 않았다 약제비교세팅 연구 (

약제비교세팅이 아닌 연구 OR=0.38, 95% CI 0.12-1.19; OR=0.81, 95% CI

문헌 문헌별 결과지표 명 카바페넴군 (%) 비카바페넴군 (%) P-value

Kang, 2012

일 시점에서 임상적 반응3

(clinical response)35/43 (81.4) 13/15 (86.7) NR

일 시점에서 임상적 반응7

(clinical response)22/34 (64.7) 13/20 (65.0) NR

재원기간

Falcone, 2014 재원기간* 일 39 (n=42) 일 30.5 (n=52) 0.14

Chopra, 2012 재원기간* 일 15 (n=44) 일7 (n=69) NR

Rodriguez-Bano,

2011재원기간* 일 13 (n=31) 일12 (n=72) 0.7

중위값* , NR: not reported

연구결과. Ⅲ

57

문헌간 통계적 이질성은 약제비교세팅 연구에서는 유의하였으나 약제비교0.57-1.15). ,

세팅이 아닌 연구에서는 유의하지 않았다 약제비교세팅연구 ( Chi2=14.38, df=4,

P=0.006, I2 약제비교세팅이 아닌 연구 =72%; Chi2=13.69, df=14, P=0.47, I2 그=0%)(

림 27)

그림 27 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 전체 사망률 비교 .

기본분석에서 카바페넴계 항생제 외 문헌에서 사용한 기타 모든 항생제로 정의하였던

비카바페넴군의 정의를 카바페넴계 및 계 항생제 외 기타 모든 항생제로 cephalrosporin

포함범위를 축소하여 재정의 한 후 민감도 분석을 실시하였다 분석 결과. ,

계 항생제가 포함되지 않은 비카바페넴군은 카바페넴군과 비교하여 전체 cephalrosporin

사망률에서 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 않았으며(OR=0.89, 95% CI

문헌간 통계적 이질성도 유의하지 않았다0.50-1.61), (Chi2=22.39, df=13, P=0.05,

I2 그림 =42%)( 28).


58

그림 28 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 전체 사망률 비교. :

군을 제외한 민감도 분석 Cephalosporin

확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 메타분석에 대한 BL/BLIs

은 아래 그림 와 같으며 시각적으로 고른 분포를 contour-enhanced funnel plot 29 ,

나타내는 것으로 판단하였다 추가적으로 수행한 검정에서는 유의확률이 으. Egger 0.423

로 추정되어 소규모 연구 영향의 가능성은 존재하지 않는 것으로 판단하였다.

연구결과. Ⅲ

59

그림 29 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군 전체 사망률 비교의 .


( ) BL/BLIs확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교에 포함된 문헌은 편BL/BLIs 14

이었으며 총 포함환자 수는 명이었다 메타분석 결과 카바페넴군과 군에서, 804 . , BL/BLIs

의 전체 사망률은 통계적으로 유의한 차이가 나타나지 않았고(OR=0.60, 95% CI

문헌간 통계적 이질성도 유의하지 않았다0.28-1.29), (Chi2=18.87, df=12, P=0.09,

I2 약제비교세팅으로 구분한 하위군 분석에서 편의 문헌이 약제비교세팅이 아닌 =36%). 12

문헌 그룹으로 분류되었으며 나머지 편의 문헌이 약제비교세팅 문헌으로 분류되었다, 2 .

약제비교세팅이 아닌 문헌 그룹에서 카바페넴과 군의 전체 사망률에는 통계적으BL/BLIs

로 유의한 차이가 없었으며 문헌간 통계적 이질성도 유(OR=0.49, 95% CI 0.22-1.06),

의하지 않은 것으로 분석되었다(Chi2=14.35, df=11, P=0.21, I2 약제비교세팅 그=23%).

룹에 해당하는 문헌은 편 등 등 이었으나 등2 (Bin 2006, Rodriguez-Bano 2011) Bin

의 논문에서는 카바페넴군과 군 모두에서 사망을 건도 보고하지 않아 메(2006) BL/BLIs 1

타분석에서는 제외되었다 남은 편의 문헌 등 은 카바페넴군과 . 1 (Rodriguez-Bano 2011)


60

군간 전체 사망률에 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 보고하였다BL/BLIs

그림 (OR=1.96, 95% CI 0.69-5.53)( 30).

그림 30 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교. BL/BLIs

동 결과변수 분석에 포함된 편 문헌에 대한 은 아14 contour-enhanced funnel plot

래 그림 과 같다 아래 그림에서 의 오른쪽 부분에 연구들이 결측되었으나 통계31 . plot ,

적 유의성이 낮은 영역과 높은 영역 모두에서 연구들이 결측되었으므로 의 비대칭성plot

이 출판 비뚤림에 의한 것이라고 단정 하기는 어려웠다 검정의 유의확률은 . Egger

로 추정되어 소규모 연구 영향의 가능성은 없을 것으로 판단하였다0.105 .

연구결과. Ⅲ

61

그림 31 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군 전체 사망률 비교의 . BL/BLIs


( ) non-BL/BLIs확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교에 포함된 문헌은 non-BL/BLIs

모두 편이었으며 총 포함 환자수는 명이었다 군의 분류는 카바페20 1,280 . Non-BL/BLIs

넴계 및 계 항생제 외 문헌에서 사용한 기타 모든 항생제를 포함하는 것으로 BL/BLIs ,

정의하였으며 문헌에서 군을 따로 정의하여 보고한 경우에는 그 값을 그대, non-BL/BLIs

로 사용하였다 분석 결과 통합 오즈비는 로 카바페넴군이 . , 0.65 (95% CI 0.43-0.99)

군보다 사망률 오즈비가 유의하게 낮았으며 문헌간 통계적 이질성은 유의non-BL/BLIs ,

하지 않았다(Chi2=26.67, df=18, P=0.09, I2 약제간 비교세팅 여부에 따른 하위=33%).

군 분석에서 약제비교세팅이 아닌 편의 연구들에서는 카바페넴군과 군, 17 non-BL/BLIs

간 전체 사망률에 통계적으로 유의한 차이가 없었고 문(OR=0.78, 95% CI 0.50-1.21),

헌간 통계적 이질성도 유의하지 않았다(Chi2=19.20, df=15, P=0.21, I2 약제비교=22%).

세팅 연구에 포함된 편의 문헌에서는 전체 분석과 마찬가지로 카바페넴군이 3 ,

군보다 사망확률에서 유의하게 낮았으며non-BL/BLIs (OR=0.33, 95% CI 0.12-0.89),


62

문헌간 통계적 이질성은 유의하지 않았다(Chi2=3.58, df=2, P=0.17, I2 그림 =44%)( 32).

그림 32 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교 . non-BL/BLIs

기본분석에서 카바페넴계 및 계 항생제 외 문헌에서 사용한 기타 모든 항생제BL/BLIs

로 정의하였던 군의 정의를 카바페넴계 계 및 계 non-BL/BLIs , BL/BLIs cephalrosporin

항생제 외 기타 모든 항생제로 포함범위를 축소하여 재정의 한 후 민감도 분석을 실시하

였다 분석 결과 계 항생제가 포함되지 않은 군은 카바페. , cephalrosporin non-BL/BLIs

넴군과 비교하여 전체 사망률에서 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 않았으며

문헌간 통계적 이질성도 유의하지 않았다(OR=0.83, 95% CI 0.47-1.50), (Chi2=17.88,

df=12, P=0.12, I2 그림 =33%)( 33).

연구결과. Ⅲ

63

그림 33 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교. non-BL/BLIs :

군을 제외한 민감도 분석 Cephalosporin

동 메타분석에 포함된 편 문헌에 대한 은 아래 그20 contour-enhanced funnel plot

림 와 같으며 시각적으로 고른 분포를 나타내는 것으로 판단하였다 검정에서34 , . Egger

는 유의확률의 통계적 유의성이 없는 것으로 나타나 소규모 연구 영향의 가능성은 없을

것으로 판단하였다(p=0.779).


64

그림 34 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군 전체 사망률 비교의 . non-BL/BLIs


( ) cephalosporins총 편의 문헌 명의 환자가 확정적 요법에서 카바페넴군과 군간 15 , 823 cephalosporins

전체 사망률 비교분석에 포함되었다 메타분석 결과 카바페넴군은 군과 . , cephalosporins

비교하여 사망률 오즈비가 낮게 나타났으며 문헌간 통계(OR=0.38, 95% CI 0.22-0.65),

적 이절성은 유의하지 않았다(Chi2=19.06, df=13, P=0.12, I2 약제비교세팅으로 =32%).

구분한 하위군 분석에서 약제비교세팅 그룹에 포함된 연구들과 아닌 연구 그룹 모두에서

카바페넴군과 군간 전체 사망률에서 유의한 차이가 있는 것으로 분석되cephalosporins

었으며 약제비교세팅연구 약제비교세팅이 아닌 연구 ( OR=0.21, 95% CI 0.07-0.67;

두 그룹 모두에서 문헌간 통계적 이질성은 유의하지 OR=0.44, 95% CI 0.23, 0.81),

않게 나타났다 약제비교세팅연구 ( Chi2=1.41, df=1, P=0.24, I2 약제비교세팅이 아=29%;

닌 연구 Chi2=16.17, df=11, P=0.14, I2 그림 =32%)( 35).

연구결과. Ⅲ

65

그림 35 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교. Cephalosporins

의 세대 구분에 따른 추가 하위군 분석을 위해 문헌에서 사용된 Cephalosporins

항생제를 세대 세대로 구분하여 분류하였다 카바페넴과 세대 cephalosporins 3 , 4 . 4

군의 전체 사망률 비교에서 두 군간 유의한 차이는 나타나지 않았으며cephalosporin

문헌간 통계적 이질성은 유의하게 나타났다(OR=0.35, 95% CI 0.11-1.19),

(Chi2=10.12, df=4, P=0.04, I2 세대 군과의 비교에서는 카바페=60%). 3 cephalosporin

넴군이 동 비교군과 비교하여 사망률 오즈비가 더 낮은 것으로 나타났고(OR=0.37, 95%

문헌간 통계적 이질성은 유의하지 않은 것으로 보고되었다CI 0.17-0.84), (Chi2=0.93,

df=3, P=0.82, I2 세대가 혼합된 를 포함한 연구들에서 역시 카바=0%). cephalosporins

페넴군이 혼합된 군과 비교하여 사망확률이 낮았으며cephalosporins 66% (OR=0.34,

문헌간 통계적 이질성은 유의하지 않았다95% CI 0.12-0.94), (Chi2=5.89, df=4,

P=0.21, I2 그림 =32%)( 36).


66

그림 36 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교. Cephalosporins :

항생제 세대 구분에 따른 하위군 분석Cephalosporins

동 결과변수 분석에 포함된 편 문헌에 대한 을 아15 contour-enhanced funnel plot

래에 제시하였다 그림 아래 그림에서 의 오른쪽 부분에 연구들이 결측되었으나( 37). plot ,

통계적 유의성이 낮은 영역과 높은 영역 모두에서 연구들이 결측되었으므로 의 비대plot

칭성이 출판 비뚤림에 의한 것이라고 단정 할 수는 없었다 검정의 유의확률은 . Egger

로 추정되어 소규모 연구 영향의 가능성은 존재하지 않을 것으로 판단하였다0.957 .

연구결과. Ⅲ

67

그림 37 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군 전체 사망률 비교의 . Cephalosporins


( ) quinolones총 편의 문헌 명의 환자가 경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 9 , 463 quinolones

사망률 비교분석에 포함되었다 메타분석 결과 두 군간 전체 사망률에는 통계적으로 유. ,

의한 차이가 없었으며 문헌간 통계적 이질성도 유의하지 (OR=0.71, 95% CI 0.37-1.36),

않은 것으로 나타났다(Chi2=6.80, df=8, P=0.56, I2 그림 =0%)( 38).


68

그림 38 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교. Quinolone

( ) aminoglycosides경험적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교에 포함된 문aminoglycosides

헌은 편이었으며 총 포함환자 수는 명이었다 메타분석 결과 카바페넴군과 5 183 . ,

군의 전체 사망률에는 통계적으로 유의한 차이가 없었으며aminoglycosides (OR=0.54,

문헌간 통계적 이질성도 유의하지 않은 것으로 나타났다95% CI 0.18-1.63),

(Chi2=2.38, df=4, P=0.67, I2 그림 =0%)( 39).

그림 39 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 전체 사망률 비교. Aminoglycosides

연구결과. Ⅲ

69

( ) 확정적 요법에서 카바페넴군과 그 외 항생제군의 전체 사망률은 매우 중요한 변수

로 결정되었다 카바페넴군과 그 외 모든 비교군의 전체 사망률 메타(critical outcome) .

분석의 근거수준은 코호트 연구에서 모두 로 평가되었다 를 사‘very low' . GRADE pro

용하여 평가한 비교군 별 근거수준요약표는 부록 에 제시하였다< 1.4> .

(2) 14( )

총 편의 문헌이 확정적 요법에서 카바페넴과 비카바페넴군의 일 사망률을 보고하4 14

여 이를 메타분석 하였다 분석 결과 비카바페넴군과 비교하여 카바페넴군에서의 일 . , 14

사망률 오즈비가 더 낮은 것으로 나타났으며 문헌간 통(OR=0.36, 95% CI 0.19-0.68),

계적 이질성은 유의하지 않았다(Chi2=0.94, df=3, P=0.82, I2 약제비교세팅으로 =0%).

구분한 하위군 분석에서 편의 약제비교세팅 연구의 경우 통합 분석과 마찬가지로 카바, 2

페넴군이 비카바페넴군보다 일 사망률 오즈비가 유의하게 낮았고14 (OR=0.30, 95% CI

문헌간 통계적 이질성은 유의하지 않았다0.12-0.73), (Chi2=0.06, df=1, P=0.81,

I2 약제비교세팅이 아닌 편의 연구에서는 두 군간 일 사망확률은 통계적으로 =0%). 2 14

유의한 차이가 없는 것으로 나타났고 문헌간 이질성도 (OR=0.43, 95% CI 0.17-1.12),

유의하지 않았다(Chi2=0.59, df=1, P=0.44, I2 그림 =0%)( 40).

그림 40 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 일 사망률 비교. 14


70

( ) non-BL/BLIs총 편의 문헌이 확정적 요법에서 카바페넴과 군의 일 사망률을 보고4 non-BL/BLIs 14

하여 이를 메타분석 하였다 분석 결과 군과 비교하여 카바페넴군에서의 . , non-BL/BLIs

일 사망률 오즈비가 낮은 것으로 나타났으며 문헌간 14 (OR=0.39, 95% CI 0.20-0.75),

통계적 이질성은 유의하지 않았다(Chi2=1.03, df=1, P=0.80, I2 약제비교세팅으로 =0%).

구분한 하위군 분석에서 약제비교세팅 연구에 포함된 편의 문헌에서는 카바페넴군과 , 2

군간 사망률에 유의한 차이가 있었으며 non-BL/BLIs (OR=0.30, 95% CI 0.12-0.73),

문헌간 통계적 이질성은 유의하지 않았다(Chi2=0.06, df=1, P=0.81, I2 약제비교=0%).

세팅이 아닌 편 연구의 경우에는 카바페넴군과 군간 일 사망률에 유의2 non-BL/BLIs 14

한 차이가 없었고 문헌간 통계적 이질성도 유의하지 않(OR=0.52, 95% CI 0.20-1.39),

았다(Chi2=0.30, df=1, P=0.58, I2 그림 =0%)( 41).

그림 41 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 일 사망률 비교. non-BL/BLIs 14

( ) cephalosporins총 편의 문헌이 확정적 요법에서 카바페넴과 군의 일 사망률을 보4 cephalosporins 14

고하여 이를 메타분석 하였다 분석 결과 카바페넴군과 군간 일 사망. , cephalosporins 14

률에 유의한 차이가 있었으며 문헌간 통계적 이질성은 (OR=0.37, 95% CI 0.18-0.76),

유의하지 않았다(Chi2=1.97, df=3, P=0.58, I2 약제비교세팅으로 구분한 하위군 =0%).

연구결과. Ⅲ

71

분석에서 약제비교세팅이 아닌 편 연구의 경우 카바페넴군과 군의 전, 3 cephalosporins

체 사망률에는 유의한 차이가 없었으며 문헌간 통계적 (OR=0.42, 95% CI 0.16-1.10),

이질성도 유의하지 않았다(Chi2=1.84, df=2, P=0.40, I2 약제비교세팅 연구에 포=0%).

함된 편 의 문헌에서는 카바페넴군이 군간 사망률 오즈비1 (Yang, 2014) cephalosporins

가 로 보고되었다 그림 0.32 (OR=0.32, 95% CI 0.11-0.93) ( 42).

그림 42 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 일 사망률 비교. Cephalosporins 14

( ) 14확정적 요법에서 카바페넴군과 그 외 항생제군의 일 사망률은 중요한 변수14

로 결정되었다 카바페넴군과 그 외 모든 비교군의 일 사망률 (important outcome) . 14

메타분석의 근거수준은 코호트 연구에서 모두 로 평가되었다 를 ‘very low' . GRADE pro

사용하여 평가한 비교군 별 근거수준요약표는 부록 에 제시하였다< 1.4> .

(3) 7( )

확정적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 일 사망률을 보고한 문헌은 편이었7 2

으며 총 환자수는 명이었다 두 편의 문헌을 메타분석한 결과 카바페넴군과 비카바217 . ,

페넴군에서 일 사망률에는 통계적으로 유의한 차이가 없었으며7 (OR=0.99, 95% CI

문헌간 이질성도 유의한 차이가 나타나지 않았다0.29-3.38), (Chi2=0.85, df=1,


72

P=0.36, I2 약제비교세팅 여부로 구분한 하위군 분석에서는 약제비교세팅 연구와 =0%).

약제비교세팅이 아닌 연구가 각각 편씩 포함되었으며 두 그룹 모두 카바페넴과 비카바1 ,

페넴군 간 일 사망률에 유의한 차이를 보고하지 않았다 약제비교세팅연구 7 ( OR=2.30,

약제비교세팅이 아닌 연구 그림95% CI 0.26-20.21; OR=0.67, 95% CI 0.15-2.96)(

43).

그림 43 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 일 사망률 비교 . 7

( ) BL/BLIs총 편 문헌 명의 환자가 확정적 요법에서 카바페넴군과 군간 일 사망2 , 230 BL/BLIs 7

률 비교에 포함되어 이를 메타분석한 결과 카바페넴군과 군간 일 사망률에는 , BL/BLIs 7

통계적으로 유의한 차이가 없었고 문헌간 통계적 이질(OR=0.58, 95% CI 0.03-11.58),

성은 유의한 것으로 나타났다(Chi2=3.04, df=1, P=0.08, I2 약제비교세팅 여부로 =67%).

구분한 하위군 분석에서는 약제비교세팅 연구와 약제비교세팅이 아닌 연구가 각각 편씩 1

포함되었으며 두 그룹 모두 일 사망률과 관련하여 카바페넴과 군 간 유의한 , 7 BL/BLIs

차이를 보고하지 않았다 약제비교세팅연구 약제비교세( OR=2.30, 95% CI 0.26-20.21;

팅이 아닌 연구 그림 OR=0.12, 95% CI 0.01-1.73)( 44).

연구결과. Ⅲ

73

그림 44 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 일 사망률 비교. BL/BLIs 7

(4) ( )

확정적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 균혈증 관련 사망률을 보고한 문헌은 3

편이었으며 총 포함 환자수는 명이었다 분석 결과 확정적 요법에서 카바페넴군과 , 188 . ,

비카바페넴군간 균혈증 관련 사망률에 유의한 차이가 있었으며(OR=0.26, 95% CI


I2 약제비교세팅 여부로 구분한 하위군 분석에서는 약제비교세팅 연구와 약제비교=17%).

세팅이 아닌 연구가 각각 편과 편의 문헌이 포함되었다 편의 문헌이 포함된 약제비1 2 . 2

교세팅이 아닌 연구군에서 카바페넴군은 비카바페넴군과 비교하여 균혈증 관련 사망확률

이 유의하게 낮았으며 문헌간 통계적 이질성은 유의하지 (OR=0.34, 95% CI 0.14-0.83),

않았다(Chi2=0.22, df=1, P=0.64, I2 편의 문헌이 포함된 약제비교세팅 연구 역=0%). 1

시 균혈증 관련 사망률과 관련하여 두 군간 유의한 차이를 보고하였다(OR=0.06, 95%

그림 CI 0.01-0.52)( 45).


74

그림 45 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 비카바페넴군의 균혈증 관련 사망률 비교 .

( ) BL/BLIs총 편 문헌 명의 환자가 확정적 요법에서 카바페넴군과 군간 균혈증 관련 2 , 90 BL/BLIs

사망률 비교에 포함되어 이를 메타분석하였다 분석 결과 카바페넴군과 군간 균. , BL/BLIs

혈증 관련 사망률에는 통계적으로 유의한 차이가 없었으나(OR=0.15, 95% CI

문헌간 통계적 이질성이 유의하게 나타났다0.00-7.62), (Chi2=3.04, df=1, P=0.08,

I2 그림 =67%). ( 46).

그림 46 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 균혈증 관련 사망률 비교 . BL/BLIs

연구결과. Ⅲ

75

( ) cephalosporins확정적 요법에서 카바페넴군과 군간 균혈증 관련 사망률 비교에 포함cephalosporins

된 문헌은 편이었으며 총 포함 환자 수는 명이었다 메타분석 결과 두 군간 균혈2 , 125 . ,

증 관련 사망률은 유의한 차이를 보이는 것으로 분석되었으며(OR=0.18, 95% CI


I2 포함된 편 문헌이 각각 약제비교세팅 연구와 아닌 연구로 분류가 가능하여 이=50%). 2

를 하위군으로 구분한 결과 약제비교세팅 연구와 그렇지 않은 연구 모두에서 카바페넴,

군과 군간 균혈증 관련 사망률에 유의한 차이가 있는 것으로 보고되었cephalosporins

다 약제비교세팅연구 그( OR=0.06, 95% CI 0.01-0.52; OR=0.34, 95% CI 0.10-1.10)(

림 47).

림 47 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 균혈증 관련 사망률 비교 . cephalosporins

확정적 요법의 카바페넴군과 군간 균혈증 관련 사망률 비교에 포함된 cephalosporins

문헌들에서 사용군을 세대 사용군으로만 제한이 가능cephalosporins 4 cephalosporin

하여 이를 민감도 분석하였다 분석 결과 카바페넴군과 세대 군간 균혈. , 4 cephalosporin

증 관련 사망률에 유의한 차이가 나타났으며 문헌간 통(OR=0.17, 95% CI 0.03-0.83),

계적 이질성은 유의하지 않았다(Chi2=1.74, df=1, P=0.19, I2 그림 =43%)( 48).


76

그림 48 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 군의 균혈증 관련 사망률 비교. Cephalosporins :

세대 군으로 제한한 민감도 분석4 Cephalosporin

( ) 확정적 요법에서 카바페넴군과 그 외 항생제군의 균혈증 관련 사망률은 중요한 변수

로 결정되었으며 를 사용하여 평가한 비교군별 근거(important outcome) , GRADE pro

수준요약표는 부록 에 제시하였다 카바페넴군과 그 외 모든 비교군의 균혈증 관련 < 1.4> .

사망률 메타분석의 근거수준은 코호트 연구에서 모두 로 평가되었다‘very low' .

균혈증의 확정적 요법에서 카바페넴과 그 외 항생제간의 사망률 지표의 메타분석 결과

요약은 아래 표 와 같다15 .

결과


문헌

수

환자

수

변량효과모형,


전체

사망률

비카바페넴

기본분석 21 1,486 0.70 (0.48-1.04) 36

하위군

분석

약제비교설계 6 397 0.38 (0.12-1.19) 72

약제비교설계

아님15 1,089 0.81 (0.57-1.15) 0

민감도 분석

제외(cephalosporins )15 917 0.89 (0.50-1.61) 42

BL/BLIs

기본분석 14 804 0.60 (0.28-1.29) 36

하위군

분석

약제비교설계 2 189 1.96 (0.69-5.53) NA

약제비교설계

아님12 615 0.49 (0.28-1.29) 23

Non-BL/BLIs기본분석 20 1,280 0.65 (0.43-0.99) 33

하위군 약제비교설계 3 152 0.33 (0.12-0.89) 44

표 15 균혈증 확정적 요법에서 사망률 지표 분석결과 요약.

연구결과. Ⅲ

77

결과


문헌

수

환자

수

변량효과모형,


분석 약제비교설계

아님17 1,128 0.78 (0.50-1.21) 22

민감도 분석

제외(cephalosporins )13 864 0.83 (0.47-1.50) 33

Cephalosporins

기본분석 15 823 0.38 (0.22-0.65) 32

하위군

분석

약제비교설계 3 113 0.21 (0.07-0.67) 29

약제비교설계

아님12 710 0.44 (0.23-0.81) 32

하위군

분석

세대 4

cephalosporins5 346 0.35 (0.11-1.19) 60

세대 3

cephalosporins5 152 0.37 (0.17-0.84) 0

혼합 5 318 0.34 (0.12, 0.94) 32

Quinolone 기본분석 9 463 0.71 (0.37-1.36) 0

Aminoglycosides 기본분석 5 183 0.54 (0.18-1.63) 0

일 14

사망률

비카바페넴

기본분석 4 259 0.36 (0.19-0.68) 0

하위군

분석

약제비교설계 2 118 0.30 (0.12-0.73) 0

약제비교설계

아님2 141 0.43 (0.17-1.12) 0

Non-BL/BLIs

기본분석 4 256 0.39 (0.20-0.75) 0

하위군

분석

약제비교설계 2 118 0.30 (0.12-0.73) 0

약제비교설계

아님2 138 0.52 (0.20-1.39) 0

Cephalosporins

기본분석 4 208 0.37 (0.18-0.76) 0

하위군

분석

약제비교설계 1 64 0.32 (0.11-0.93) NA

약제비교설계

아님3 144 0.42 (0.16-1.10) 0

일 7

사망률

비카바페넴

기본분석 2 288 0.99 (0.29-3.38) 0

하위군

분석

약제비교설계 1 174 2.30 (0.26-20.21) NA약제비교설계

아님1 114 0.67 (0.15-2.96) NA

BL/BLIs

기본분석 2 230 0.58 (0.03-11.58) 67

하위군

분석

약제비교설계 1 174 2.30 (0.26-20.21) NA약제비교설계

아님1 56 0.12 (0.01-1.73) NA

균혈증

관련

사망률

비카바페넴

기본분석 3 188 0.26 (0.10-0.66) 17

하위군

분석

약제비교설계 1 34 0.06 (0.01-0.52) NA약제비교설계

아님2 154 0.34 (0.14-0.83) 0

BL/BLIs 기본분석 2 90 0.15 (0.00-7.62) 79


78

(5) 경험적 요법과 마찬가지로 확정적 요법에서 사망률 관련 지표 이외 기타 결과변수로

분류된 지표들은 문헌마다 보고한 형태가 상이하거나 지표에 대한 정의가 각각 달라서 ,

메타분석을 수행하는 것이 불가능하였다 포함 문헌 중 등 은 균혈증 환자. Pilmis (2014)

와 요로감염 환자를 모두 포함하는 문헌으로 문헌상의 모든 결과지표에서 두 환자군을

통합하여 보고하여 균혈증 환자만의 자료를 추출하는 것이 불가능하였다 문헌별 기타 .

결과변수의 세부 정보는 아래 표 에서 확인할 수 있다16 .

문헌 문헌별 결과지표 명 카바페넴군 (%) 비카바페넴군 (%) P-value재발

Pilmis, 2014일 시점에서 임상적 또는 30 ,

미생물학적 재발7/31 (22.6) 3/22 (13.6) NR

부작용

Pilmis, 2014 부작용 0/31 (0) 0/22 (0) NR

치료성공

Pilmis, 2014일 시점에서 7

favorable outcome30/31 (96.8) 22/22 (100) NR

Bin, 2006 임상적 성공 7/8 (87.5) 11/14 (78.6) NR

항생제 치료 후 중복감염의 발생

Paterson, 2004

첫 배양검사 후 일 생존자 중 14

일까지 다제내성 균주를 15-28

동반한 수퍼감염성 균혈증 발생자

5/40 (12.5) 3/25 (12.0) NR

첫 배양검사 후 일 생존자 중 14

카바페넴 저항균을 동반한

수퍼감염 발생자

9/40 (22.5) 4/25 (16.0) 0.75

재원기간Rodriguez-Bano,

2011재원기간* 일13 (n=120) 일13 (n=54) 0.04

중위값* , NR: not reported

표 16 균혈증 확정적 요법에서 문헌별 기타 결과변수 요약.

결과


문헌

수

환자

수

변량효과모형,


Cephalosporins

기본분석 2 125 0.18 (0.03-0.97) 50

하위군

분석

약제비교설계 1 34 0.06 (0.01-0.52) NA약제비교설계

아님1 91 0.34 (0.10-1.10) NA

민감도

분석

세대 4

cephalosporins2 122 0.17 (0.03-0.83) 43

BL/BLIs: -lactam/ -lactamase inhibitors, CI: confidence interval, NA: not applicableβ β

연구결과. Ⅲ

79

1.1. ㅇ

1.2. 요로감염

가. 문헌선정결과

본 연구에서는 생성 장내세균에 의한 요로감염 환자에서 카바페넴 항생제의 안ESBL

전성과 유효성을 다른 항생제와 비교하기 위하여 기존의 일차연구의 결과를 체계적으로

고찰하였다 국내외 전자데이터베이스를 통해 검색된 문헌은 총 편이었으며 중복 . 1,899 ,

문헌을 제외한 편이 문헌선택과정에 사용되었다 중복 제거된 문헌은 제목과 초록1,819 .

을 검토하여 편을 연구주제와 관련 있는 문헌으로 선정하였다 편의 문헌은 원문을 83 . 83

검토한 후 문헌의 선택 배제 기준에 따라 총 편의 문헌을 최종적으로 선정하였다 국외 / 6 (

편 국내 편 수기검색을 통해 추가된 문헌은 없었다6 , 0 ). .

본 연구의 문헌선정 흐름도는 아래 그림 과 같으며 최종 선택문헌 목록은 부록 49 , <

에 기술하였다2.2> .

그림 49 요로감염 문헌선정 흐름도.


80

나. 선정문헌의 일반적 특성

최종 선택된 문헌 수는 편으로 총 연구대상자 수는 명이었다 중재군 명 대조6 499 ( 193 ,

군 명 편은 모두 년 이후에 출판된 문헌으로 년 편 으로 가장 306 ). 6 2000 , 2010 2 (33.3%)

많았으며 년 년 년 년 각 편씩 포함되었다 연구국가는 한국 일2014 , 2013 , 2012 , 2006 1 . ,

본 인도 터키 중국 다국적으로 다양하였으나 아시아 지역 문헌이 편 으로 많, , , , 4 (66.7%)

은 것으로 나타났다.

연구대상자의 질환은 요로감염 복합성 하부요로감염 신우신염이 각 편 씩으, , 2 (33.3%)

로 나타났다 카바페넴군은 다양한 약물이 사용되었으며 편 의 연구에서 가지 . , 4 (66.7%) 2

이상의 카바페넴을 포함하고 있었다 중복. 응답 포함하여 을 사용한 연구가 , imipenem

편 으로 가장 많았으며 편 편 순5 (83.3%) , meropenem 4 (66.7%), ertapenem 1 (16.7%)

으로 나타났다 표 ( 17).

연구결과. Ⅲ

81

연번연번연번연번 저자저자저자저자1111출판출판출판출판연도연도연도연도

연구연구연구연구국가국가국가국가

연구세팅연구세팅연구세팅연구세팅 수집기간수집기간수집기간수집기간연구연구연구연구

디자인디자인디자인디자인연구대상연구대상연구대상연구대상

연구대상자수연구대상자수연구대상자수연구대상자수남 여남 여남 여남 여////

평균평균평균평균연령연령연령연령

균주균주균주균주 감염경로감염경로감염경로감염경로 결과변수결과변수결과변수결과변수전체전체전체전체 중재군중재군중재군중재군 대조군대조군대조군대조군

1 Park 2014 한국단일기관

병상(600 )2007.01~ 2013.12

후향적 코호트

급성 신우신염

152 85 6741

/11155.5a) E.coli

community onset

- Primary: microbiological failure

- Secondary: clinical failure

2 Doi 2013 일본단일기관

병상(588 )2008.8

~ 2010.7후향적 코호트

신우신염 22 12 10　10/12

77.9a) 제한없음 NR- Primary: Clinical

cure- Secondary:

bacterial cure

3 Trivedi 2012 인도단일기관

차병원(3 )

2006.6 ~ 2007.3

및2008.6

~ 2008.12

전향적 코호트

요로감염 260a) 68 192 NR NR 제한없음

hospitalacquired

(in patientpopulation)

Clinical success

4 Kaniga 2010다국가

(6)다기관

개(44 )2003.12~ 2006.3

전향적 코호트

복합성 하부요로감염

13 6 7 NR 51그람

음성 양성/NR Microbiological

cure

5 Senol 2010 터키다기관입원 및 (외래)

2005.5 ~ 2006.1

전향적 코호트

복합성 하부요로감염

47 20 2720/27

57.5a) E.coli NR

Clinical success, microbiological success, relapse, reinfection

6 Bin 2006 중국단일기관

병상(1,200 )2002.10 ~ 2005.4

전향적 코호트

요로감염 5 2 32/3

49.6 E.coli병원 개 10

병동Failure of antibiotic therapy

NR: not reported두 군의 평균연령의 평균값a) 요로감염 명 중 약물치료를 받은 명b) 287 , 260

표 17 요로감염 선정문헌 특성.


82

다. 선정문헌의 비뚤림 위험

연구에 최종 선택된 편의 코호트 연구에 대하여 를 이용하여 문헌의 6 RoBANS ver.2

질평가를 수행하였으며 각 개별 문헌의 질평가는 다음과 같다 생성 요로감염을 , . ESBL

대상으로 중재군과 비교군으로 명확하게 세팅된 연구는 편으로 요로감염 환자 중 3 ,

생성 환자의 결과만을 활용한 경우 또는 두 약제의 비교세팅 연구가 아닌 경우에 ESBL

대상군 선정이 불확실 로 평가되었다 해당 약물복용 여부가 명확하기만 하면 노출 측정은 ' ‘ .

낮음 으로 평가되었다 전체적으로 문헌의 방법론적인 질은 높지 않은 것으로 판단된다 ’ ‘ .

그림 ( 50, 51).

그림 50 요로감염 비뚤림 위험 그래프.

그림 51 요로감염 비뚤림 위험 평가결과요약.

연구결과. Ⅲ

83

라. 분석 결과

해당 중재법의 효과는 미생물학적 치료 성공과 임상적 치료 성공을 주요결과로 보고하

고 있었으며 이를 구분하여 분석하였다, .

중재법 및 대조군의 약물은 경험적 요법이 건 확정적 요법이 (empirical) 1 , (definitive)

건 혼재되어 사용된 경우가 건으로 나타났다 표 3 , 2 ( 18).

연번연번연번연번 저자저자저자저자출판출판출판출판연도연도연도연도

연구연구연구연구국가국가국가국가

치료방법치료방법치료방법치료방법중재법 중재법 중재법 중재법

CarbapenemsCarbapenemsCarbapenemsCarbapenems비교중재법비교중재법비교중재법비교중재법

Non-carbapenemsNon-carbapenemsNon-carbapenemsNon-carbapenems

1 Park 2014 한국 확정적 요법Imipenem, Meropenem

NR

2 Doi 2013 일본 혼재Meropenem, Imipenem/cilastatin

Cefmetazole

3 Trivedi 2012 인도 혼재Imipenem, Meropenem, Ertapenem

Cefoperazone+sulbactam, Peperacillin+tazobactam, Fluoroquinolones, Aminoglycosides, Chloramphenicol, Co-trimoxazole

4 Kaniga 2010다국가

개국(6 )경험적 요법 Doripenem Levofloxacin

5 Senol 2010 터키 확정적 요법Meropenem, Imipenem

Fosfomycine tromethanol (FT)

6 Bin 2006 중국 확정적 요법 Imipenem Ceftazidime

표 18 요로감염 중재법의 세부 특성.

1) 미생물학적 치료 성공률

미생물학적 치료 성공률을 보고하고 있는 문헌은 편으로 소변 배양검사를 통한 치료 4 ,

성공으로 정의하고 있다 각 문헌에서 제시하고 있는 미생물학적 치료 성공의 기준은 아.

래의 표 과 같다19 .

저자저자저자저자 출판연도출판연도출판연도출판연도 정의정의정의정의

Park 2014

미생물학적 치료는 추적관찰기간동안 재발 없이 지속적으로 소변 배양검사 결과가

음성(<103 인 경우로 정의됨 cfu/mL)

(Microbiological cure was defined as consistently negative urine culture

(<103cfu/mL) without recurrence during follow-up)

표 19 요로감염 미생물학적 치료 성공의 정의.


84

미생물학적 치료 성공을 보고하고 있는 문헌은 총 편으로 카바페넴군과 다른 항생제4

군은 미생물학적 치료 성공에 있어서 유의미한 차이가 없는 것으로 나타났다(OR=1.56,

95% CI 0.44-5.56).

약물 치료방법에 따른 결과를 확인했을 때 경험적 요법 및 확정적 요법 결과를 보고,

한 문헌은 각 편 편으로 카바페넴군과 다른 항생제군에 있어 유의한 차이가 없는 것1 , 2

으로 보고하였다 경험(OR=6.00, 95% CI 0.42-85.25/ OR=1.05, 95% CI 0.17-6.52).

적 확정적 요법이 혼재되어 사용된 편의 문헌에서도 두 군간 미생물학적 치료 성공에 , 1

유의한 차이가 없는 것으로 나타났다 그림 (OR=2.40, 95% CI 0.16-34.93)( 52).


Doi 2013

미생물학적 치료율은 치료 종료 후 주 시점 또는 그 이후의 배양검사 결과임 4

(Rate of bacterial cure at 4 weeks after the completion of therapy or

thereafter if culture results were not available)

Kaniga 2010

미생물학적 치료는 부가적 항생체 치료 없이 초기 요로병원군이 , 105 에서 CFU/ml

104 로 감소된 것으로 정의함 CFU/ml

(Microbiological cure was designated to have occurred when the baseline

uropathogen(s) was reduced from 105 CFU/ml at the baseline to

104CFU/ml without the use of adjunctive nonstudy antibacterial therapy)

Senol 2010

미생물학적 성공은 치료 종료 후 일에 살균된 소변 배양검사로 수행됨 7-9

(Microbiological success: sterile control urine culture performed 7-9 days

after the end of treatment

연구결과. Ⅲ

85

그림 52 요로감염 미생물학적 치료 성공률.

복합성 요로감염 대상자에서의 미생물학적 치료 성공에 대한 민감도 분석에서도 두 ,

군간 유의미한 차이를 나타내지 못하였다 그림 (OR=1.56, 95% CI 0.31-7.77)( 53).

그림 53 요로감염 복합성 요로감염에서의 미생물학적 치료 성공률.

2) 임상적 치료 성공률

임상적 치료 성공률을 보고하고 있는 문헌은 편으로 각 문헌에서 보고하고 있는 임5 ,

상적 치료 성공의 기준이 약간씩 다르긴 하지만 일반적으로 증상의 해소 및 호전을 임,


86

상적 치료 성공으로 정의하고 있었다 등 및 등 문헌은 임상적 . Park (2014) Bin (2006)

치료 실패를 보고하고 있었으며 이를 역으로 임상적 치료 성공률을 추정하여 문헌 합성,

에 이용하였다 표 ( 20).

카바페넴군과 다른 항생제군은 임상적 치료 성공에 있어서도 유의미한 차이가 없는 것

으로 나타났다(OR=1.86, 95% CI 0.51-6.84).

약물 치료방법 경험적 확정적 요법 에 따라 임상적 치료 성공을 보고하고 있는 경험( / ) ,

적 요법 연구는 없었다 확정적 요법으로 사용된 편의 문헌에서 다른 항생제군 사이에 . 3

유의미한 차이가 없는 것으로 나타났다 그러나 경험적 (OR=1.31, 95% CI 0.15-11.62).

요법과 확정적 요법이 혼재되어 있는 문헌에서는 카바페넴군이 유의미하게 높은 임상적

치료 성공률을 나타내고 있었다 그림 (OR=3.27, 95% CI 1.17-9.11)( 54).


Park 2014

임상적 실패는 항생제 치료기간 동안 증상이 악화되거나 지속되고 추적관찰기간동안

초기 임상적 치료 후에 증상이 재발되는 경우 임상적 재발 를 말함( )

(Clinical failure: Worsened or persistent symptoms during antibiotic

therapy (deterioration) and recurrence of symptoms after initial clinical

cure during follow-up (clinical relapse)

Doi 2013임상적 치료율은 치료 종료 후 주 시점에서의 결과4

(Rate of clinical cure at 4 weeks after the completion of therapy)

Trivedi 2012

임상적 성공은 치료된 환자 및 임상적 호전을 보이는 환자 모두를 포함함

(Clinical success: include both cured patients and patients showing

clinical improvement)

Senol 2010임상적 성공은 증상이 해결된 경우로 정의됨

(Clinical success: resolution of symptoms)

Bin 2006

항생제 치료의 실패는 항생제 치료 시간 이후 지속되는 열 시간 항생제 1) 48 2) 72

사용에도 불구하고 배양검사 결과 양성 치료 시간 이후 패혈성 쇼크 일 3) 72 4) 14

이내 사망 환자

(Failure of antibiotic therapy: 1) persistence of fever after 48h of

antibiotic treatment or 2) a positive culture for bacteremia despite 72h

of antibiotic usage, or 3) septic shock after 72h of treatment, or 4)

death of the patient within 14days)

표 20 요로감염 임상적 치료 성공의 정의.

연구결과. Ⅲ

87

그림 54 요로감염 임상적 치료 성공률.

복합성 요로감염 대상자에서의 임상적 치료 성공에 대한 민감도 분석에서도 두 군간 ,

유의미한 차이를 나타내지 못하였다 그림 (OR=1.48, 95% CI 0.15-14.78)( 55).

그림 55 요로감염 복합성 요로감염에서의 임상적 치료 성공률.


88

2. 후향적 코호트 분석

2.1. 균혈증

가 전체 연구대상자.

년부터 년까지 본 연구의 선정제외 기준에 부합하는 생성 균혈증 성2010 2014 ESBL

인 환자는 총 명이었다 이들 중 적절한 경험적 약물사용이 없거나 병원체699 . ,

가 중복되거나 시간 이상 사용된 경험적 약물이 두 개 이상이거나 첫 경(pathogen) , 48 ,

험적 약물 투여 후 시간 이내 사망했거나 확정적 약물을 병용 사용한 경우가 제외되48 ,

어 총 분석대상자는 명이었다 그림 554 ( 56).

그림 56 균혈증 연구대상자 선정 흐름도.

본 연구에 선정된 명을 대상으로 항생제 종류에 따른 감수성을 확인한 결과 554 ESBL

생성 E. coli 또는 K. pneumoniae 균주 모두에서 카바페넴계열 항생제 (ertapenem,

는 이상의 높은 감수성 을 보였다 카바페넴imipenem, meropenem) 90% (susceptible) .

계 이외의 항생제들 중에서는 등이 비교적 높은 tigecycline, piperacillin-tazobactam

감수성을 보였다 표 ( 21).

연구결과. Ⅲ

89

AntibioticsAntibioticsAntibioticsAntibioticsE. coliE. coliE. coliE. coli

(n=403) (n=403) (n=403) (n=403)

K. pneumoniaeK. pneumoniaeK. pneumoniaeK. pneumoniae

(n=151) (n=151) (n=151) (n=151)

Amoxicillin-ClavulanicAmoxicillin-ClavulanicAmoxicillin-ClavulanicAmoxicillin-Clavulanic

Susceptible 178 (44.2) 40 (26.5)

Intermediate 153 (38.0) 57 (37.7)

Resistant 72 (17.9) 54 (35.8)

Piperacillin-tazobactamPiperacillin-tazobactamPiperacillin-tazobactamPiperacillin-tazobactam

Susceptible 285 (83.6) 46 (40.0)

Intermediate 14 (4.1) 24 (20.9)

Resistant 42 (12.3) 45 (39.1)

CefepimeCefepimeCefepimeCefepime

Susceptible 203 (50.4) 70 (46.4)

Intermediate 72 (17.9) 23 (15.2)

Resistant 128 (31.8) 58 (38.4)

ErtapenemErtapenemErtapenemErtapenem

Susceptible 229 (98.3) 59 (95.2)

Intermediate 2 (0.9) 0 -

Resistant 2 (0.9) 3 (4.8)

ImipenemImipenemImipenemImipenem

Susceptible 403 (100.0) 149 (99.3)

Intermediate 0 - 0 -

Resistant 0 - 1 (0.7)

MeropenemMeropenemMeropenemMeropenem

Susceptible 167 (98.8) 87 (97.8)

Intermediate 0 - 1 (1.1)

Resistant 2 (1.2) 1 (1.1)

GentamicinGentamicinGentamicinGentamicin

Susceptible 217 (53.8) 63 (41.7)

Intermediate 14 (3.5) 4 (2.6)

Resistant 172 (42.7) 84 (55.6)

AmikacinAmikacinAmikacinAmikacin

Susceptible 388 (97.2) 136 (91.3)


Resistant 7 (1.8) 11 (7.4)

TobramycinTobramycinTobramycinTobramycin

Susceptible 98 (51.3) 30 (31.9)

Intermediate 54 (28.3) 22 (23.4)

Resistant 39 (20.4) 42 (44.7)

표 21 균혈증 대상자에서 병원체에 따른 항생제 감수성 결과.


90

최종분석대상자들의 감염 균주 및 항생제 치료유형에 따른 항생제 사용현황을 분석하

였다 경험적 요법으로 가장 많이 투약된 항생제는 카바페넴이었으며 이중 . (35.9%)

을 투여받은 환자가 명으로 가장 많았고 다음으로 계 meropenem 126 , cephalosporin

항생제가 많이 투여되었는데 이 명으로 다수를 차지하였다 확(32.3%), ceftriaxone 136 .

정적 요법으로는 카바페넴계 항생제가 전체 대상자의 로 매우 높은 사용을 보였85.9%

다 표 ( 22).


(n=403) (n=403) (n=403) (n=403)


(n=151) (n=151) (n=151) (n=151)

CiprofloxacinCiprofloxacinCiprofloxacinCiprofloxacin

Susceptible 78 (33.6) 21 (32.8)


Resistant 140 (60.3) 39 (60.9)

LevofloxacinLevofloxacinLevofloxacinLevofloxacin

Susceptible 50 (29.4) 39 (44.8)


Resistant 118 (69.4) 41 (47.1)

TigecyclineTigecyclineTigecyclineTigecycline

Susceptible 232 (99.6) 55 (85.9)

Intermediate 1 (0.4) 0 -

Resistant 0 - 9 (14.1)

Trimethoprim-sulfamethoxazoleTrimethoprim-sulfamethoxazoleTrimethoprim-sulfamethoxazoleTrimethoprim-sulfamethoxazole

Susceptible 194 (48.1) 32 (21.2)

Intermediate 0 - 0 -

Resistant 209 (51.9) 119 (78.8)

연구결과. Ⅲ

91

AntibioticsAntibioticsAntibioticsAntibioticsEmpirical therapyEmpirical therapyEmpirical therapyEmpirical therapy

(n=554)(n=554)(n=554)(n=554)

Definitive therapyDefinitive therapyDefinitive therapyDefinitive therapy

(n=545)*(n=545)*(n=545)*(n=545)*

CarbapenemsCarbapenemsCarbapenemsCarbapenems 199 (35.9) 468 (85.9)

Imipenem 42 (7.6) 85 (15.6)

Meropenem 126 (22.7) 197 (36.1)

Doripenem 7 (1.3) 38 (7.0)

Ertapenem 24 (4.3) 148 (27.2)

BL/BLIs**BL/BLIs**BL/BLIs**BL/BLIs** 103 (18.6) 46 (8.4)

Piperacillin-tazobactam (Pip/tazo) 100 (18.1) 43 (7.9)

Ampicillin-sulbactam (Amp/sul) 2 (0.4) 1 (0.2)

Amoxicillin-Clavulanic (Amox/Clav) 1 (0.2) 2 (0.4)

Ticarcillin/clavulanate (Ticar/Clav) 0 - -

CephalosporinsCephalosporinsCephalosporinsCephalosporins 179 (32.3) 5 (0.9)

Cefepime 43 (7.8) 4 (0.7)

Ceftriaxone 136 (24.5) 1 (0.2)

AminoglycosidesAminoglycosidesAminoglycosidesAminoglycosides 3 (0.5) 3 (0.6)

Gentamicin 1 (0.2) -

Amikacin 1 (0.2) 3 (0.6)

Tobramycin 1 (0.2) -

QuinolonesQuinolonesQuinolonesQuinolones 32 (5.8) 12 (2.2)

Ciprofloxacin-Levofloxacin (Cip/Lev) 32 (5.8) 12 (2.2)

MiscellaneousMiscellaneousMiscellaneousMiscellaneous 38 (6.9) 11 (2.0)

Tigecycline 0 - 1 (0.2)

Colistin 0 - 1 (0.2)

Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP/SMX) 1 (0.2) 8 (1.5)

Others 37 (6.7) 1 (0.2)

경험적 항생제 치료 후 전원 또는 사망된 자들 제외됨* , (transfer)

** Beta-lactam/Beta-lactamase inhibitors

표 22 균혈증 대상자에서 치료유형에 따른 항생제 사용현황 .

경험적 요법의 항생제 사용 종류에 따른 확정적 요법의 항생제 사용을 교차표로 제시

하였다 표 경험적 요법으로 카바페넴을 사용한 후 확정적 요법으로 카바페넴을 사( 23).

용한 환자는 총 명이었고 경험적 요법으로 비카바페넴계열을 사용한 후 확정적 요법191 ,

으로 카바페넴을 사용한 환자는 총 명이었다 명 명 이들 중 적절하게 항277 (191 vs 277 ).

생제를 사용한 대상자에서 감수성이 있는 경우 경험적 요법시 카바페넴 사용여부에 따라 ( )

임상적 성과를 비교 분석하였다.

확정적 요법으로 카바페넴을 사용하고 경험적 요법도 카바페넴을 사용한 환자는 총


92

명이었고 확정적 요법으로 비카바페넴계열을 사용하고 경험적 치료로 카바페넴을 사191 ,

용한 환자는 총 명으로 확정적 요법시 카바페넴 사용여부에 따른 임상적 성과 비교는 6 ,

불가능 하였다 명 명(191 vs 6 ).

나 균혈증 환자에서 경험적 요법시 카바페넴과 비카바페넴의 비교.

확정적 요법으로 카바페넴을 사용한 명 중 경험적 요법으로 적절하게 항생제를 사468

용한 명을 대상 카바페넴 명 비카바페넴 명 으로 카바페넴 사용여부에 따른 232 ( 183 , 49 )

임상적 안전성 및 효과성 비교분석을 수행하였다.

카바페넴군과 비카바페넴군의 기본적인 특성을 비교분석 하였다 연령 성별 병원체 . , ,

종류 병소 검사결과 등 다수의 변수에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으, ,

로 나타났으나 임상적으로 치료결과에 영향을 줄 수 있는 감염경로에서는 카바페넴군의 ,

병원발병 의료관련 감염이 높게 나타났으며 시간 이내에 중환자실(56.8% vs. 38.8%), 48

로 이송되는 경우도 카바페넴군이 비카바페넴군에 비해 높게 나타났다(36.1% vs

또한 폐질환 점수의 경우도 카바페넴군이 비카바페넴군에 비해 높22.4%). , APACHE II

게 나타났다 성향점수 가중치 이후 두 군간 평균의 표준화차이도 를 넘는 변수가 . 10%

없어 카바페넴군과 비카바페넴군 사이의 기본 특성의 분포가 유사해진 것을 확인하였다,

표 ( 24).

　

Empirical therapy

Carbapen

emsBL/BLIs

Cephalos

porins

Aminogly

cosides

Quinolon

es기타

Definitive

therapy

Carbapenems 191 65 158 2 26 26

BL/BLIs* 4 37 3 0 1 1

Cephalosporins 0 0 4 0 1 0

Aminoglycosides 0 0 0 1 0 2

Quinolones 1 1 7 0 2 1

기타 1 0 2 0 0 8

* Beta-lactam/Beta-lactamase inhibitors

표 23 균혈증 환자에서 경험적 요법 항생제 종류에 따른 확정적 요법 항생제 사용 현황.

연구결과. Ⅲ

93

non-weightednon-weightednon-weightednon-weighted Stabilized PS weighted*Stabilized PS weighted*Stabilized PS weighted*Stabilized PS weighted*SMD***SMD***SMD***SMD***

(%)(%)(%)(%)CarbapenemCarbapenemCarbapenemCarbapenem

(n=183)(n=183)(n=183)(n=183)

non-Carbapenemnon-Carbapenemnon-Carbapenemnon-Carbapenem

(n=49)(n=49)(n=49)(n=49)P-valueP-valueP-valueP-value********

CarbapenemCarbapenemCarbapenemCarbapenem

(n=183)(n=183)(n=183)(n=183)



Demographic data Age, median (q1-q3) 61(50,75) 63(53,73) 0.66 61(51,75) 65(53,73) 0.78 -0.05 Male 102 (55.7) 21 (42.9) 0.11 97 (52.9) 23 (49.0) 0.68 0.06 Pathogen E.coli 121 (66.1) 38 (77.6) 0.13 125 (68.2) 34 (73.1) 0.46 -0.09 K.pneumoniae 62 (33.9) 11 (22.4) 0.13 59 (32.1) 12 (26.2) 0.46 0.11 Acquisition of infection Community acquired 27 (14.8) 12 (24.5) 0.11 31 (17.1) 7 (15.5) 0.81 0.04 Healthcare associated 52 (28.4) 18 (36.7) 0.26 55 (30.3) 17 (36.2) 0.41 -0.10 Hospital acquired 104 (56.8) 19 (38.8) 0.02 97 (52.8) 22 (47.6) 0.56 0.09 Intensive care unit (ICU) Diagnosed at ICU 20 (10.9) 2 (4.1) 0.18 18 (9.8) 4 (8.2) 0.75 0.05 Transferred to ICU within 48hrs 66 (36.1) 11 (22.4) 0.07 60 (32.9) 12 (26.2) 0.40 0.12 Site of infection Primary bacteremia 45 (24.6) 11 (22.4) 0.76 42 (23.0) 14 (30.1) 0.29 -0.13 Catheter related BSI 7 (3.8) 1 (2.0) 1.00 6 (3.3) 2 (4.0) 0.80 -0.03 Urinary tract infection 62 (33.9) 24 (49.0) 0.05 68 (37.3) 18 (38.2) 0.87 -0.02 Intra-abdominal infection 55 (30.1) 10 (20.4) 0.18 55 (30.0) 10 (21.4) 0.25 0.16 Respiratory tract infection 8 (4.4) 1 (2.0) 0.69 7 (3.7) 1 (1.8) 0.52 0.09 Skin and soft tissue infection 4 (2.2) 1 (2.0) 1.00 4 (1.9) 1 (2.0) 0.96 -0.01 CNS infection 2 (1.1) 0 - - 2 (1.0) 0 - - 0.10 Others 0 - 1 (2.0) - - - 1 (1.7) - -0.19 Laboratory tests WBC, median (q1-q3) 9390(1290,14900) 11570(5880,17700) 0.07 9800(2100,15110) 9910(2600,14290) 0.96 -0.01 Creatinine, median (q1-q3) 0.97(0.68,1.6) 0.955(0.73,1.7) 0.89 0.95(0.69,1.55) 1(0.78,1.9) 0.23 -0.27 CRP, median (q1-q3) 9.74(2.76,21.54) 7.14(3.02,18.53) 0.61 10.34(2.76,22.4) 8.1(5.08,19.07) 0.58 0.29

표 24 균혈증 경험적 요법시 카바페넴군과 비카바페넴군의 일반적 특성 및 임상적 특성.


94



(n=183)(n=183)(n=183)(n=183)




(n=183)(n=183)(n=183)(n=183)



Procalcitonin, median (q1-q3) 4.16(0.69,21.82) 1.58(0.46,6.69) 0.11 4.03(0.69,16.94) 1.6(0.42,12.24) 0.05 0.34 Underlying condition & Comorbidity Recent operation Hx 32 (17.5) 11 (22.4) 0.43 30 (16.5) 10 (22.3) 0.33 -0.12 Recent admission Hx 118 (64.5) 32 (65.3) 0.91 118 (64.3) 30 (64.4) 0.92 <-0.01 Recent antibiotics use 110 (60.1) 26 (53.1) 0.37 108 (59.2) 27 (57.1) 0.85 0.03 Liver disease 32 (17.5) 5 (10.2) 0.22 34 (18.4) 8 (16.9) 0.83 0.03 Cardiovascular disease 17 (9.3) 5 (10.2) 0.79 16 (8.8) 4 (8.2) 0.90 0.02 Pulmonary disease 26 (14.2) 1 (2.0) 0.02 21 (11.6) 5 (10.2) 0.80 0.04 Renal disease 45 (24.6) 17 (34.7) 0.16 44 (23.9) 18 (37.4) 0.06 -0.25 Diabetes 68 (37.2) 15 (30.6) 0.40 68 (37.3) 13 (27.6) 0.23 0.17 Neurologic disease 34 (18.6) 7 (14.3) 0.48 34 (18.8) 8 (18.0) 0.93 0.02 Connective tissue disease 6 (3.3) 2 (4.1) 0.68 6 (3.2) 1 (3.1) 0.96 0.01 Chemo/Radiotherapy 51 (27.9) 10 (20.4) 0.29 50 (27.5) 9 (18.2) 0.20 0.18 Solid cancer 64 (35.0) 23 (46.9) 0.12 69 (37.7) 22 (47.1) 0.22 -0.16 Definitive setting 33 (18.0) 9 (18.4) 0.96 33 (17.8) 9 (19.4) 0.78 -0.03 Palliative setting 31 (16.9) 14 (28.6) 0.07 36 (19.9) 13 (27.7) 0.23 -0.15 Hematologic disease 46 (25.1) 7 (14.3) 0.11 42 (22.9) 11 (23.8) 0.88 -0.02 Leukemia 27 (14.8) 4 (8.2) 0.23 24 (13.4) 4 (9.1) 0.44 0.11 Lymphoma 20 (10.9) 3 (6.1) 0.42 18 (10.0) 7 (14.7) 0.35 -0.12 Bone marrow transplantation 10 (5.5) 1 (2.0) 0.47 9 (4.9) 1 (1.7) 0.33 0.14 Solid organ transplantation 0 - 0 - - 0 - 0 - - -Scoring system APACHE II, median (q1-q3) 16(12,22) 13(9,18) <0.01 15(11,20) 16(10,21) 0.50 -0.19 CCI, median (q1-q3) 2(2,5) 3(1,6) 0.91 2(2,5) 3(1,6) 0.99 -0.19 * PS VARIABLES: sex, age, Transferred to ICU within 48hrs, Acquisition of infection, Site of infection(UTI), Pulmonary disease, Procalcitonin, APACHE score, CCI score

** Chi-square test or Fisher's exact test for categorical data/Wilcoxon rank-sum test for continuous data

***SMD: Standardized difference of means

연구결과. Ⅲ

95

경험적 요법으로 카바페넴군과 비카바페넴군의 항생제 투여 현황을 제시하였다 최초 .

경험적으로 투여한 항생제는 카바페넴군의 약 가량이 을 사용하였고 비2/3 meropenem ,

카바페넴군의 는 을 사용한 것으로 나타났다 확정적으83.7% piperacillin-tazobactam .

로 사용된 카바페넴계 항생제의 종류는 다소 차이가 났는데 카바페넴군에서는 ,

사용이 가장 많았고 비카바페넴군에서는 의 사용meropenem (55.7%), ertapenem

이 많았다 표 (61.2%) ( 25).


96

AntibioticsAntibioticsAntibioticsAntibiotics

non-weightednon-weightednon-weightednon-weighted Stabilized PS weighted*Stabilized PS weighted*Stabilized PS weighted*Stabilized PS weighted*


(n=183)(n=183)(n=183)(n=183)




(n=183)(n=183)(n=183)(n=183)



Empirical therapy Carbapenems Imipenem 40 (21.9) - 40 (22.1) . - Meropenem 119 (65.0) - 117 (64.0) . - Doripenem 7 (3.8) - 7 (3.7) . - Ertapenem 17 (9.3) - 19 (10.4) . - non-Carbapenems Pip/tazo 41 (83.7) - 40 (85.5) - Amp/sul - - - - Cefepime - - - - Ceftriaxone/Cefotaxime - - - - Ciprofloxacin/Levofloxacin 8 (16.3) - 6 (13.8) -Definitive therapy Imipenem 35 (19.1) 6 (12.2) 0.26 34 (18.8) 4 (8.3) 0.09

Meropenem 102 (55.7) 11 (22.4) <0.01 99 (54.1) 17 (35.2) 0.02

Doripenem 6 (3.3) 2 (4.1) 0.68 6 (3.2) 1 (2.4) 0.79

Ertapenem 40 (21.9) 30 (61.2) <0.01 44 (24.0) 25 (53.3) <0.01* sex, age, Transferred to ICU within 48hrs, Acquisition of infection, Site of infection(UTI), Pulmonary disease, Procalcitonin, APACHE score, CCI score


표 25 균혈증 경험적 요법시 카바페넴군과 비카바페넴군의 항생제 사용 정보 카바페넴군 비카바페넴군. ( vs. )

연구결과. Ⅲ

97

카바페넴군과 비카바페넴군을 각 성과지표별로 비교하였다 표 재원기간의 중앙값( 26).

은 카바페넴군 일 비카바페넴군 일로 나타났다 일 사망률의 경우 카바페넴군 18.5 , 15 . 30

비카바페넴군 로 다소 차이가 있었으나 통계적으로 유의하지 않았다11.4%, 6.3%

감염관련 사망률 역시 두 군간 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다 항생(p=0.4236). .

제 관련 합병증은 매우 적게 발생하는 것으로 나타났다 카바페넴군에서는 클로스트리듐 .

디피실리균성 설사 건 발열 건 약물발진 건이 관측되었고 비카바페넴군에(CDAD) 7 , 3 , 1 ,

서는 경련성발작 건 신독성 건 건이 발생하였다(Seizure) 1 , 1 , CDAD 1 .

주일 이내에 추적 혈액배양검사를 시행한 사람은 카바페넴군 명 비카바페넴군 1 160 ,

명이었으며 이중 일 이상까지도 음전이 확인되지 않은 환자는 각각 명43 , 5 22 (13.8%), 5

명 로 나타났다 음전이 확인되기까지 균혈증이 지속된 시간의 중앙값은 카바페넴(11.6%) .

군 시간 비카바페넴군 시간으로 카바페넴군에서 음전까지의 시간이 다소 길게 나79.5 , 69

타났으나 성향점수 가중치 이후에는 모두 일로 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다, 72 .

카바페넴사용에 따른 일 이내 사망률의 차이를 알아보기 위하여 분30 Kaplan-Meier

석을 시행한 결과 기본분석과 성향점수 가중치 분석 모두에서 유의한 차이가 없는 것으

로 관찰되었다 그림 표 (P=0.33; P=0.65)( 57)( 27).

기본 분석에서 일 사망률에 대하여 콕스 비례 위험모형을 적용한 결과 단변량 분석30 -

에서는 감염획득경로 시간 이내 중환자실전실 감염유형 점수 간 질환, 48 , , APACHE II , ,

폐 질환 신 질환 당뇨가 유의한 예측인자로 나타났으며 표 교란변수들을 , , (P<0.1)( 26),

보정한 다변량 분석결과에서도 카바페넴군과 비카바페넴군에서 일 사망률은 통계적으30

로 차이가 없는 것으로 나타났다 표 (HR=1.01, 95% CI 0.27-3.76)( 28).

가중치 분석에서 일 사망률에 대하여 콕스 비례 위험모형을 적용한 결과 단IPTW 30 -

변량 분석에서는 감염획득경로 시간 이내 중환자실전실 감염유형 폐질환 당뇨 결, 48 , , , ,

합조직질환가 유의한 예측인자로 나타났으며 교란변수들을 보정한 다변량 분석결(P<0.1),

과에서도 카바페넴군과 비카바페넴군에서 일 사망률은 통계적으로 차이가 없는 것으로 30

나타났다 표 (weighted HR=0.76, 95% CI 0.23-2.58)( 28).


98

VariablesVariablesVariablesVariables



(n=183)(n=183)(n=183)(n=183)


(n=49)(n=49)(n=49)(n=49) P-valueP-valueP-valueP-value********


(n=183)(n=183)(n=183)(n=183)



eventeventeventevent totaltotaltotaltotal %%%% eventeventeventevent totaltotaltotaltotal %%%% eventeventeventevent totaltotaltotaltotal %%%% eventeventeventevent totaltotaltotaltotal %%%%

Length of stay(days), median (q1-q3) 18.5(12.5,32) 15(10,28) 0.05 18(13,32) 19(11,32) 0.31

All-cause mortality 7 days 4 181 (2.2) 1 49 (2.0) 1.00 3 182 (1.6) 1 47 (2.1) 0.79

14 days 8 180 (4.4) 2 48 (4.2) 1.00 7 182 (3.8) 2 44 (4.5) 0.96

30 days 20 175 (11.4) 3 48 (6.3) 0.42 18 176 (10.2) 3 44 (6.8) 0.55

Attributable mortality 7 days 3 181 (1.7) 1 49 (2.0) 1.00 3 182 (1.6) 1 47 (2.1) 0.62

14 days 5 180 (2.8) 2 48 (4.2) 0.64 4 182 (2.2) 2 44 (4.5) 0.59

30 days 8 175 (4.6) 2 48 (4.2) 1.00 7 176 (4.0) 2 44 (4.5) 0.92

Adverse events

Drug rash 1 183 (0.5) 0 49 - - 1 183 (0.5) 0 49 - -

Drug fever 3 183 (1.6) 0 49 - - 3 183 (1.6) 0 49 - -

Seizure 0 183 - 1 49 (2.0) - 0 183 - 1 49 (2.0) -

Renal toxicity 0 183 - 1 49 (2.0) - 0 183 - 0 49 - -

CDAD 7 183 (3.8) 1 49 (2.0) - 6 183 (3.3) 0 49 - -

Microbiological outcome**

Bacteremia duration to clear up(hours), median (q1-q3) 79.5(54,136.5) 69(48,96) 0.07 72(51,96) 72(52,86) 0.92

Persistent bacteremia over 5 days 22 160 (13.8) 5 43 (11.6) 0.72 22 160 (13.7) 4 35 (12.6) 0.63 * PS VARIABLES: sex, age, Transferred to ICU within 48hrs, Acquisition of infection, Site of infection(UTI), Pulmonary disease, Procalcitonin, APACHE score, CCI score


균혈증 양성판정일로부터 주일 이내 배양검사를 수행한 경우 카바페넴군 명 비카바페넴군 명 에 대해서만 산출*** 1 follow-up ( 160 , 43 )

표 26 균혈증 경험적 요법시 카바페넴군과 비카바페넴군의 치료결과 .

연구결과. Ⅲ

99

그림 57 균혈증 카플란 마이어 생존분석 카바페넴군 비카바페넴군. - ( vs. )

carbapenemcarbapenemcarbapenemcarbapenem non-carbapenemnon-carbapenemnon-carbapenemnon-carbapenem

p-value p-value p-value p-value

(log rank)(log rank)(log rank)(log rank)TotalTotalTotalTotal eventeventeventevent

survival dayssurvival dayssurvival dayssurvival days

mean± SD mean± SD mean± SD mean± SD

(median)(median)(median)(median)

TotalTotalTotalTotal eventeventeventevent




non-weighted

183 2027.84 ±5.88

(30)49 3

28.43± 5.55 (30)

0.33

stabilized IPTW

183 1828.03±5.57

(30)47 3

27.72± 6.31(30)

0.65

표 27 균혈증 경험적 요법시 카바페넴군과 비카바페넴군의 생존분석결과.


100

VariablesVariablesVariablesVariables　　　　

non-weightednon-weightednon-weightednon-weighted Stabilized PS weight*Stabilized PS weight*Stabilized PS weight*Stabilized PS weight*

Univariate analysisUnivariate analysisUnivariate analysisUnivariate analysis Multivariate analysisMultivariate analysisMultivariate analysisMultivariate analysis Univariate analysisUnivariate analysisUnivariate analysisUnivariate analysis Multivariate analysisMultivariate analysisMultivariate analysisMultivariate analysis

HRHRHRHR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value HRHRHRHR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value HRHRHRHR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value HRHRHRHR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value

non-carbapenem use (ref carbapenem) 0.55 0.16 1.85 0.33 1.01 0.27 3.76 0.98 0.71 0.22 2.32 0.57 0.76 0.23 2.58 0.66 Demographic data Age 1.02 0.99 1.04 0.28 1.02 0.99 1.05 0.24 1.02 0.99 1.05 0.26 1.03 1.00 1.06 0.09

Male 1.70 0.72 4.01 0.23 1.51 0.63 3.61 0.35 Pathogen

E.coli (ref K.pneumoniae) 0.76 0.30 1.92 0.56 0.73 0.28 1.93 0.52 Acquisition of infection Community acquired 2.24 0.92 5.44 0.08 2.13 0.76 5.98 0.15 2.44 0.99 6.02 0.05 3.51 1.34 9.24 0.01 Healthcare associated 0.47 0.16 1.37 0.17 0.43 0.14 1.32 0.14 Hospital acquired 0.99 0.44 2.23 0.97 0.98 0.42 2.27 0.96 Intensive care unit Diagnosed at ICU 1.03 0.24 4.41 0.96 0.88 0.18 4.32 0.87 Transferred to ICU within 48hrs 5.32 2.19 12.94 <0.01 5.05 1.83 13.96 <0.01 4.32 1.80 10.37 <0.01 5.35 2.12 13.54 <0.01 Site of infection Primary bacteremia 0.85 0.31 2.28 0.74 0.93 0.35 2.51 0.89

Catheter related BSI 3.03 0.71 12.91 0.13 2.54 0.52 12.53 0.25

Urinary tract infection 0.16 0.04 0.66 0.01 0.19 0.04 0.98 0.05 0.12 0.02 0.63 0.01 0.11 0.02 0.71 0.02 Intra-abdominal infection 2.95 1.30 6.69 0.01 1.26 0.47 3.37 0.64 3.19 1.37 7.46 0.01 1.28 0.52 3.16 0.60 Respiratory tract infection 2.66 0.62 11.37 0.19 2.72 0.55 13.49 0.22 Underlying condition & Comorbidity

Recent operation Hx 1.19 0.44 3.22 0.73 1.12 0.39 3.23 0.83

Recent admission Hx 1.54 0.61 3.91 0.36 1.58 0.60 4.14 0.35 Recent antibiotics use 0.92 0.40 2.10 0.84 0.84 0.36 1.95 0.68 Liver disease 2.51 1.03 6.11 0.04 1.48 0.56 3.88 0.43 1.70 0.65 4.42 0.28 Cardiovascular disease 0.92 0.22 3.90 0.90 1.00 0.22 4.51 1.00

표 28 균혈증 경험적 요법시 카바페넴과 비카바페넴군의 콕스 비례위험모형 적합결과 일 사망률. (30 )

연구결과. Ⅲ

101


non-weightednon-weightednon-weightednon-weighted Stabilized PS weight*Stabilized PS weight*Stabilized PS weight*Stabilized PS weight*Univariate analysisUnivariate analysisUnivariate analysisUnivariate analysis Multivariate analysisMultivariate analysisMultivariate analysisMultivariate analysis Univariate analysisUnivariate analysisUnivariate analysisUnivariate analysis Multivariate analysisMultivariate analysisMultivariate analysisMultivariate analysis

HRHRHRHR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value HRHRHRHR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value HRHRHRHR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value HRHRHRHR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value

Pulmonary disease 4.60 1.95 10.87 <0.01 1.81 0.66 4.92 0.25 3.69 1.47 9.27 0.01 1.11 0.39 3.19 0.85 Renal disease 2.33 1.02 5.31 0.04 1.50 0.53 4.26 0.45 1.99 0.84 4.72 0.12 Diabetes 0.26 0.08 0.88 0.03 0.31 0.09 1.11 0.07 0.31 0.10 1.03 0.06 Neurologic disease 0.22 0.03 1.61 0.13 0.20 0.02 1.63 0.13

Connective tissue disease 3.16 0.74 13.46 0.12 3.50 0.79 15.50 0.10 8.38 1.24 56.64 0.03

Chemo/Radiotherapy 1.20 0.49 2.91 0.69 1.53 0.63 3.71 0.35

Solid cancer 1.28 0.56 2.92 0.56 1.15 0.49 2.70 0.74 Hematologic disease 0.69 0.24 2.04 0.51 0.73 0.24 2.16 0.56 Bone marrow transplantation 0.89 0.12 6.64 0.91 0.86 0.09 7.90 0.89 Scoring system APACHE II 1.07 1.01 1.13 0.02 1.00 0.93 1.08 0.93 1.04 0.99 1.10 0.10

CCI score 1.07 0.92 1.25 0.39 1.04 0.89 1.21 0.67 * PS VARIABLES: sex, age, Transferred to ICU within 48hrs, Acquisition of infection, Site of infection(UTI), Pulmonary disease, Procalcitonin, APACHE score, CCI score


102

다 균혈증 환자에서 경험적 요법시 카바페넴과 의 비교 . BL/BLIs

확정적 요법으로 카바페넴을 사용한 명중 적절하게 항생제를 사용한 명을 대256 224

상 카바페넴 명 명 으로 경험적 요법시 카바페넴 사용여부에 따른 임상( 183 , BL/BLIs 41 )

적 안전성 및 효과성 비교분석을 수행하였다.

카바페넴군과 군의 기본적인 특성을 제시하였다 연령 성별 병원체 종류 병BL/BLIs . , , ,

소 검사결과 중환자실 이용 등 다수의 변수에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이는 없, ,

는 것으로 나타났으나 감염경로에서는 카바페넴군의 병원발병 의료관련 감염이 , BL/BLIs

군에 비해 유의하게 높게 나타났다 폐질환도 카바페넴군에서 유의하(56.8% vs. 39.0%).

게 높게 나타났고 성향점수 가중치 이후에도 유의한 차이가 있었다(14.2% vs. 2.4%), .

성향점수 가중치 이후 두 군간 평균의 표준화차이도 를 넘는 변수가 없어 카바페넴10% ,

군과 비카바페넴군 사이의 기본 특성의 분포가 유사해진 것을 확인하였다 표 ( 29).

카바페넴군과 군의 항생제 투여 현황을 제시하였다 최초 경험적으로 투여한 BL/BLIs .

항생제는 카바페넴군의 가 을 사용하였고 군은 모두 65% meropenem , BL/BLIs

을 사용한 것으로 나타났다 확정적으로 사용된 카바페넴계 piperacillin-tazobactam .

항생제의 종류는 다소 차이가 났는데 카바페넴군에서는 사용이 가장 많았, meropenem

고 군에서는 의 사용 이 많았다 표 (55.7%), BL/BLIs ertapenem (58.8%) ( 30).

연구결과. Ⅲ

103




(n=183)(n=183)(n=183)(n=183)

BL/BLIsBL/BLIsBL/BLIsBL/BLIs



(n=183)(n=183)(n=183)(n=183)



Demographic data

Age, median (q1-q3) 61(50, 75) 63(54, 73) 0.14 61(51, 74) 66(53, 78) 0.63 -0.03 Male 102 (55.7) 20 (48.8) 0.42 99 (54.3) 18 (43.4) 0.22 0.18 Pathogen E.coli 121 (66.1) 31 (75.6) 0.24 124 (67.6) 34 (81.2) 0.07 -0.25 K.pneumoniae 62 (33.9) 10 (24.4) 0.24 59 (32.5) 8 (18.2) 0.07 0.26 Acquisition of infection - Community acquired 27 (14.8) 8 (19.5) 0.45 29 (16.0) 7 (17.4) 0.81 -0.03 Healthcare associated 52 (28.4) 17 (41.5) 0.10 56 (30.6) 12 (27.9) 0.75 0.05 Hospital acquired 104 (56.8) 16 (39.0) 0.04 98 (53.4) 23 (54.1) 0.91 -0.01 Intensive care unit(ICU) - Diagnosed at ICU 20 (10.9) 1 (2.4) 0.14 19 (10.3) 3 (6.8) 0.50 0.10 Transferred to ICU within 48hrs 66 (36.1) 11 (26.8) 0.26 63 (34.3) 16 (37.4) 0.68 -0.05 Site of infection - - - Primary bacteremia 45 (24.6) 10 (24.4) 0.98 42 (23.2) 11 (27.2) 0.56 -0.08 Catheter related BSI 7 (3.8) 0 - - 6 (3.5) - - 0.22 0.19 Urinary tract infection 62 (33.9) 18 (43.9) 0.23 66 (36.1) 19 (44.5) 0.30 -0.14 Intra-abdominal infection 55 (30.1) 10 (24.4) 0.47 56 (30.4) 9 (22.4) 0.31 0.15 Respiratory tract infection 8 (4.4) 1 (2.4) 1.00 7 (4.0) 1 (1.8) 0.49 0.10 Skin and soft tissue infection 4 (2.2) 1 (2.4) 1.00 4 (1.9) 1 (2.1) 0.94 -0.01 CNS infection 2 (1.1) 0 - - 2 (1.0) - - 0.52 0.10 Others 0 - 1 (2.4) - - - 1 (1.4) 0.11 -0.17

Laboratory tests

WBC, median (q1-q3) 9390(1290, 14900) 11100(5200, 18540) 0.17 9800(1800, 15110) 11570(2700, 20700) 0.35 -0.06 Creatinine, median (q1-q3) 0.97(0.68, 1.6) 0.96(0.66, 1.9) 0.86 0.97(0.69, 1.56) 1(0.73, 2) 0.88 -0.26 CRP, median (q1-q3) 9.74(2.76, 21.54) 7.62(3.57, 19.07) 0.70 9.74(2.76, 22.4) 9.23(5.27, 19.07) 0.73 0.26

표 29 균혈증 경험적 요법시 카바페넴군과 군의 일반적 특성 및 임상적 특성. BL/BLIs


104




(n=183)(n=183)(n=183)(n=183)




(n=183)(n=183)(n=183)(n=183)



Procalcitonin, median (q1-q3) 4.16(0.69, 21.82) 1.345(0.45, 9.465) 0.22 4.41(0.69, 29.31) 0.96(0.42, 3.08) 0.10 0.37 Underlying condition & Comorbidity Recent operation Hx 32 (17.5) 9 (22.0) 0.50 31 (16.9) 10 (23.1) 0.33 -0.13 Recent admission Hx 118 (64.5) 29 (70.7) 0.45 118 (64.6) 28 (66.3) 0.80 -0.03 Recent antibiotics use 110 (60.1) 23 (56.1) 0.64 109 (59.6) 24 (56.9) 0.78 0.05 Liver disease 32 (17.5) 5 (12.2) 0.41 34 (18.4) 4 (10.3) 0.21 0.18 Cardiovascular disease 17 (9.3) 4 (9.8) 1.00 17 (9.2) 3 (6.8) 0.63 0.07 Pulmonary disease 26 (14.2) 1 (2.4) 0.03 24 (13.3) 1 (2.6) 0.05 0.30 Renal disease 45 (24.6) 13 (31.7) 0.35 45 (24.4) 17 (40.8) 0.03 -0.30 Diabetes 68 (37.2) 13 (31.7) 0.51 68 (37.4) 15 (35.3) 0.83 0.03 Neurologic disease 34 (18.6) 6 (14.6) 0.55 34 (18.6) 9 (22.3) 0.57 -0.08 Connective tissue disease 6 (3.3) 2 (4.9) 0.64 6 (3.3) 1 (3.2) 0.97 0.01 Chemo/Radiotherapy 51 (27.9) 9 (22.0) 0.44 50 (27.2) 9 (20.9) 0.41 0.12 Solid cancer 64 (35.0) 21 (51.2) 0.05 68 (37.4) 15 (36.8) 0.96 0.01 Definitive setting 33 (18.0) 8 (19.5) 0.82 32 (17.7) 8 (18.3) 0.91 -0.01 Palliative setting 31 (16.9) 13 (31.7) 0.03 36 (19.7) 8 (18.5) 0.87 0.03 Hematologic disease 46 (25.1) 7 (17.1) 0.27 42 (23.1) 8 (20.0) 0.68 0.06 Leukemia 27 (14.8) 4 (9.8) 0.40 25 (13.5) 4 (9.9) 0.54 0.09 Lymphoma 20 (10.9) 3 (7.3) 0.78 18 (10.1) 4 (10.2) 0.98 <0.01 Bone marrow transplantation 10 (5.5) 1 (2.4) 0.69 9 (5.0) 1 (2.2) 0.44 0.11

Solid organ transplantation 0 - 0 - - 0 - 0 - - -

Scoring system

APACHE II, median (q1-q3) 16(12, 22) 13(9, 19) 0.02 15(11, 21) 16(11, 20) 0.54 -0.14 Charlson WIC, median (q1-q3) 2(2, 5) 3(2, 6) 0.71 3(2, 5) 2(2, 4) 0.80 -0.15

* PS VARIABLES : sex, age, Transferred to ICU within 48hrs, Acquisition of infection, Site of infection (UTI), CRP, procacitonin, APACHE score, CCI scoreⅡ



연구결과. Ⅲ

105

AntibioticsAntibioticsAntibioticsAntibiotics



(n=183)(n=183)(n=183)(n=183)




(n=183)(n=183)(n=183)(n=183)



Empirical therapyEmpirical therapyEmpirical therapyEmpirical therapy

Carbapenems

Imipenem 40 (21.9) 　　 40 (21.9) 　

Meropenem 119 (65.0) 　　 119 (64.9) 　

Doripenem 7 (3.8) 　　 7 (3.8) 　

Ertapenem 17 (9.3) 　　 18 (9.6) 　

BL/BLIs 　　　

Pip/tazo 　　 41 (100.0) 　　 39 (94.0)


Imipenem 35 (19.1) 5 (12.2) 0.30 34 (18.8) 4 (10.9) 0.25

Meropenem 102 (55.7) 11 (26.8) <0.01 101 (55.0) 16 (41.0) 0.13

Doripenem 6 (3.3) 1 (2.4) 1 6 (3.3) 0 (1.1) -

Ertapenem 40 (21.9) 24 (58.5) <0.01 42 (23.1) 18 (45.8) <0.01

* PS VARIABLES : sex, age, Transferred to ICU within 48hrs, Acquisition of infection, Site of infection(UTI), CRP, pulmonary procacitonin, APACHE score, CCI scoreⅡ


표 30 균혈증 경험적 요법시 카바페넴군과 군의 항생제 사용 정보. BL/BLIs


106

카바페넴군과 군을 각 성과지표별로 비교하였다 재원기간의 중앙값은 카바페BL/BLIs .

넴군 일 군 일로 나타났다 일 사망률의 경우 카바페넴군 18.5 , BL/BLIs 15 . 30 11.4%,

군 이었으며 통계적으로 유의하지 않았다 감염관련 사망률 역시 BL/BLIs 7.5% (P=0.582).

두 군간 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다 항생제관련 합병증은 매우 적게 발생하는 .

것으로 나타났다 카바페넴군에서는 건 발열 건 약물발진 건이 관측되었고. CDAD 7 , 3 , 1 ,

군에서는 경련성발작 건 건이 발생하였다BL/BLIs (Seizure) 1 , CDAD 1 .

주일 이내에 혈액검사를 시행한 사람은 카바페넴군 명 군은 명이었으1 160 , BL/BLIs 37

며 이중 일 이상까지도 음전이 확인되지 않은 환자는 각각 명 명 로 , 5 22 (13.8%), 3 (8.1%)

나타났다 음전이 확인되기까지 균혈증이 지속된 시간의 중앙값은 카바페넴군 시간. 79.5 ,

군 시간으로 카바페넴군에서 음전까지의 시간이 다소 길게 나타났으나 성향BL/BLIs 69 ,

점수 가중치 이후에는 모두 각각 일 일로 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다 표 72 , 70 (

31).

카바페넴사용에 따른 일 이내 사망률의 차이를 알아보기 위하여 분30 Kaplan-Meier

석을 시행한 결과 기본분석과 성향점수 가중치 분석 모두에서 유의한 차이가 없는 것으

로 관찰되었다 그림 표 (P=0.51; P=0.97)( 58)( 32).

기본 분석에서 일 사망률에 대하여 콕스 비례 위험모형을 적용한 결과 단변량 분석30 -

에서는 감염획득경로 시간 이내 중환자실전실 감염유형 점수 간 질환, 48 , , APACHE II , ,

폐 질환 신 질환 당뇨가 유의한 예측인자로 나타났으며 표 교란변수들을 , , (P<0.1)( 30),

보정한 다변량 분석결과에서도 카바페넴군과 에서 일 사망률은 통계적으로 차BL/BLIs 30

이가 없는 것으로 나타났다 표 (HR=1.10, 95% CI 0.30-4.09)( 33).

가중치 분석에서 일 사망률에 대하여 콕스 비례 위험모형을 적용한 결과 단IPTW 30 -

변량 분석에서는 감염획득경로 시간 이내 중환자실입실전실 감염유형, 48 , , APACHE II

점수 폐질환 신질환 당뇨 결합조직질환이 유의한 예측인자로 나타났으며 교란, , , , (P<0.1),

변수들을 보정한 다변량 분석결과에서도 카바페넴군과 군에서 일 사망률은 통BL/BLIs 30

계적으로 차이가 없는 것으로 나타났다 표 (weighted HR=0.99, 95% CI 0.29-3.30)(

33).

연구결과. Ⅲ

107




(n=183)(n=183)(n=183)(n=183)




(n=183)(n=183)(n=183)(n=183)




Length of stay(days), median (q1-q3) 18.5(12.5,32) 15(10,28) 0.16 18(13,32) 19(11,32) 0.16

All-cause mortality 7 days 4 182 2.2 1 41 2.4 1.00 4 182 2.2 1 39 2.6 1.00

14 days 8 181 4.4 2 40 5.0 1.00 7 181 3.9 2 36 5.6 1.00

30 days 20 176 11.4 3 40 7.5 0.58 19 176 10.8 4 36 11.1 1.00

Attributable mortality 7 days 3 182 1.6 1 41 2.4 0.56 3 182 1.6 1 39 2.6 1.00

14 days 5 181 2.8 2 40 5.0 0.62 5 181 2.8 2 36 5.6 0.74

30 days 8 176 4.5 2 40 5.0 1.00 7 176 4.0 2 36 5.6 1.00

Adverse events

Drug rash 1 176 0.6 0 40 - - 1 176 0.6 0 36 - -

Drug fever 3 176 1.7 0 40 - - 3 176 1.7 0 36 - -

Seizure 0 176 - 1 40 2.5 - 0 176 - 1 36 2.8 -

Renal toxicity 0 176 - 0 40 - - 0 176 - 0 36 - -

CDAD 7 176 4.0 1 40 2.5 - 6.31 176 3.6 0.42 36 1.2 -

Microbiological outcome**

Bacteremia duration to clear up(hours), median (q1-q3) 79.5(54,136.5) 69(48,96) 0.39 72(49,96) 70(50,80) 0.66

Persistent bacteremia over 5 days 22 160 13.8 3 37 8.1 0.43 22 160 13.91 2 30 5.6 0.21 * PS variables: sex, age, Transferred to ICU within 48hrs, Acquisition of infection, Site of infection(UTI), Pulmonary disease, Procalcitonin, APACHE score, CCI score


균혈증 양성판정일로부터 주일 이내 배양검사를 수행한 경우 카바페넴군 명 비카바페넴군 명 에 대해서만 산출*** 1 follow-up ( 160 , 37 )

표 31 균혈증 경험적 요법시 카바페넴군과 군의 치료결과 . BL/BLIs


108

그림 58 균혈증 카플란 마이어 생존분석 카바페넴군 군. - ( vs. BL/BLIs )

carbapenemcarbapenemcarbapenemcarbapenem BL/BLIsBL/BLIsBL/BLIsBL/BLIs

p-value p-value p-value p-value

(log rank)(log rank)(log rank)(log rank)TotalTotalTotalTotal eventeventeventevent




TotalTotalTotalTotal eventeventeventevent




non-weighted

183 2027.84 ± 5.88

(30)41 3

28.12 ± 6.02 (30)

0.51

stabilized IPTW

183 1827.99 ± 5.64

(30)42 3

26.96 ± 6.99 (30)

0.97

표 32 균혈증 경험적 요법시 카바페넴군과 군의 생존분석결과. BL/BLIs

연구결과. Ⅲ

109



Univariate analysisUnivariate analysisUnivariate analysisUnivariate analysis Multivariate analysisMultivariate analysisMultivariate analysisMultivariate analysis Univariate analysisUnivariate analysisUnivariate analysisUnivariate analysis Multivariate analysisMultivariate analysisMultivariate analysisMultivariate analysisHRHRHRHR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value HRHRHRHR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value HRHRHRHR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value HRHRHRHR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value

BL/BLIs use (ref carbapenem) 0.67 0.20 2.24 0.51 1.10 0.30 4.09 0.88 0.94 0.30 2.93 0.91 0.99 0.29 3.30 0.98

Demographic data

Age 1.02 0.99 1.05 0.21 1.02 0.99 1.05 0.20 1.04 1.00 1.07 0.05

Male 1.60 0.68 3.77 0.28 1.37 0.58 3.22 0.47Pathogen

E.coli (ref K.pneumoniae) 0.73 0.29 1.86 0.51 0.70 0.27 1.85 0.47

Acquisition of infection Community acquired 2.47 1.02 6.00 0.05 2.35 0.84 6.55 0.10 2.52 1.02 6.17 0.04 3.34 1.23 9.06 0.02 Healthcare associated 0.45 0.15 1.33 0.15 0.43 0.14 1.28 0.13 Hospital acquired 0.96 0.43 2.18 0.93 0.99 0.43 2.27 0.98Intensive care unit Diagnosed at ICU 1.06 0.25 4.50 0.94 0.91 0.19 4.35 0.90

Transferred to ICU within 48hrs 5.04 2.07 12.26 <0.01 4.75 1.70 13.31 <0.01 3.92 1.66 9.28 <0.01 4.55 1.63 12.68 <0.01

Site of infection Primary bacteremia 0.83 0.31 2.22 0.70 0.98 0.38 2.56 0.97 Catheter related BSI 3.45 0.81 14.72 0.09 3.38 0.71 16.16 0.13

Urinary tract infection 0.16 0.04 0.70 0.01 0.18 0.04 0.94 0.04 0.11 0.02 0.62 0.01 0.08 0.01 0.51 0.01

Intra-abdominal infection 2.80 1.24 6.35 0.01 1.31 0.50 3.46 0.58 2.91 1.26 6.70 0.01 Respiratory tract infection 2.56 0.60 10.94 0.20 2.64 0.55 12.83 0.23

Underlying condition & Comorbidity

Recent operation Hx 1.21 0.45 3.27 0.70 1.05 0.36 3.05 0.93

Recent admission Hx 1.47 0.58 3.73 0.42 1.61 0.61 4.20 0.33

Recent antibiotics use 0.89 0.39 2.03 0.78 0.86 0.37 1.98 0.72 Liver disease 2.40 0.99 5.84 0.05 1.65 0.64 4.29 0.30

Cardiovascular disease 0.93 0.22 3.96 0.92 1.11 0.26 4.82 0.89 Pulmonary disease 4.41 1.87 10.42 <0.01 1.68 0.63 4.51 0.30 3.68 1.49 9.12 <0.01 1.13 0.40 3.25 0.82

표 33 균혈증 경험적 요법시 카바페넴과 군의 콕스 비례위험모형 적합결과 일 사망률. BL/BLIs (30 )


110

VariablesVariablesVariablesVariables　　　　non-weightednon-weightednon-weightednon-weighted Stabilized PS weight*Stabilized PS weight*Stabilized PS weight*Stabilized PS weight*


HRHRHRHR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value HRHRHRHR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value HRHRHRHR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value HRHRHRHR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value Renal disease 2.45 1.08 5.60 0.03 1.41 0.51 3.89 0.51 2.10 0.89 4.94 0.09 1.56 0.53 4.60 0.42 Diabetes 0.26 0.08 0.86 0.03 0.29 0.08 1.04 0.06 0.28 0.08 0.94 0.04 0.15 0.03 0.74 0.02

Neurologic disease 0.21 0.03 1.59 0.13 0.20 0.02 1.62 0.13

Connective tissue disease 3.04 0.71 12.95 0.13 3.60 0.84 15.54 0.09 7.69 1.04 56.83 0.05

Chemo/Radiotherapy 1.16 0.48 2.83 0.74 1.50 0.63 3.57 0.36

Solid cancer 1.25 0.55 2.86 0.59 1.10 0.48 2.57 0.82 Definitive setting 2.04 0.84 4.97 0.12 1.89 0.75 4.76 0.18 Palliative setting 0.59 0.17 1.97 0.39 0.55 0.16 1.85 0.33

Hematologic disease 0.66 0.22 1.94 0.45 0.78 0.28 2.20 0.63

Scoring system APACHE II 1.07 1.01 1.13 0.02 1.01 0.94 1.09 0.77 1.05 1.00 1.11 0.08 0.99 0.92 1.06 0.71

Charlson WIC 1.06 0.91 1.25 0.45 1.03 0.87 1.20 0.75

* PS variables: sex, age, Transferred to ICU within 48hrs, Acquisition of infection, Site of infection(UTI), CRP, pulmonary procacitonin, APACHE score, CCI Ⅱ

score

연구결과. Ⅲ

111

요로감염2.2

가 전체 연구대상자 .

년부터 년까지 본 연구의 선정제외 기준에 부합하는 생성 상부요로감2011 2014 ESBL

염 성인 환자는 총 명이었다 이들 중 적절한 경험적 약물사용이 없거나 병원체1,121 . ,

가 중복되거나 첫 경험적 약물을 시간 미만 사용한 경우가 제외되어 최종 (pathogen) , 48

분석대상자는 총 명이었다 그림 319 ( 59).

그림 59 요로감염 연구대상자 선정 흐름도.

본 연구에 선정된 명을 대상으로 항생제 종류에 따른 감수성을 확인한 결과 319 ESBL

생성 E. coli 또는 K. pneumoniae 균주 모두에서 카바페넴계열 항생제 (ertapenem,

모두 이상의 높은 감수성 을 보였다 카바페imipenem, meropenem) 90% (susceptible) .

넴계 이외의 항생제들 중에서는 등tigecycline, amikacin, piperacillin-tazobactam

이 비교적 높은 감수성을 보였다 표 ( 34).


(n=272) (n=272) (n=272) (n=272)


(n=47) (n=47) (n=47) (n=47)

Amoxicillin-ClavulanicAmoxicillin-ClavulanicAmoxicillin-ClavulanicAmoxicillin-Clavulanic -

Susceptible 145 (53.3) 10 (21.3)

Intermediate 93 (34.2) 17 (36.2)

표 34 요로감염 대상자에서 병원체에 따른 항생제 감수성 결과.


112


(n=272) (n=272) (n=272) (n=272)


(n=47) (n=47) (n=47) (n=47)

Resistant 34 (12.5) 20 (42.6)

Piperacillin-tazobactamPiperacillin-tazobactamPiperacillin-tazobactamPiperacillin-tazobactam

Susceptible 194 (88.2) 12 (33.3)

Intermediate 15 (6.8) 12 (33.3)

Resistant 11 (5.0) 12 (33.3)

CefepimeCefepimeCefepimeCefepime

Susceptible 151 (55.5) 14 (29.8)

Intermediate 39 (14.3) 7 (14.9)

Resistant 82 (30.1) 26 (55.3)

ErtapenemErtapenemErtapenemErtapenem

Susceptible 187 (100.0) 28 (93.3)

Intermediate - 1 (3.3)

Resistant - 1 (3.3)

ImipenemImipenemImipenemImipenem

Susceptible 272 (100.0) 47 (100.0)

Intermediate - -

Resistant - -

MeropenemMeropenemMeropenemMeropenem

Susceptible 7 (100.0)

Intermediate - -

Resistant - -

GentamicinGentamicinGentamicinGentamicin

Susceptible 148 (54.6) 23 (48.9)


Resistant 112 (41.3) 22 (46.8)

AmikacinAmikacinAmikacinAmikacin

Susceptible 262 (98.1) 40 (93.0)

Intermediate 1 (0.4) - (0.0)

Resistant 4 (1.5) 3 (7.0)

TobramycinTobramycinTobramycinTobramycin

Susceptible 61 (54.0) 4 (22.2)

Intermediate 29 (25.7) 6 (33.3)

Resistant 23 (20.4) 8 (44.4)

CiprofloxacinCiprofloxacinCiprofloxacinCiprofloxacin

Susceptible 55 (29.4) 7 (22.6)

Intermediate 20 (10.7) - (0.0)

Resistant 112 (59.9) 24 (77.4)

연구결과. Ⅲ

113

최종분석대상자들의 감염 균주 및 항생제 치료유형에 따른 사용현황을 분석하였다 경.

험적 요법으로 가장 많이 투약된 항생제는 계 이었다cephalosporins ceftriaxone

확정적 요법으로는 카바페넴계 항생제가 전체 대상자의 로 매우 높은 (42.0%). 78.4%

사용을 보였다 표 ( 35).


(n=272) (n=272) (n=272) (n=272)


(n=47) (n=47) (n=47) (n=47)

LevofloxacinLevofloxacinLevofloxacinLevofloxacin

Susceptible 7 (8.9) 4 (26.7)


Resistant 70 (88.6) 9 (60.0)

TigecyclineTigecyclineTigecyclineTigecycline

Susceptible 180 (100.0) 26 (83.9)

Intermediate - (0.0) 3 (9.7)

Resistant - (0.0) 2 (6.5)

ColistinColistinColistinColistin

Susceptible 6 (100.0) .

Intermediate

Resistant

Trimethoprim-sulfamethoxazoleTrimethoprim-sulfamethoxazoleTrimethoprim-sulfamethoxazoleTrimethoprim-sulfamethoxazole

Susceptible 136 (50.2) 11 (23.4)

Intermediate

Resistant 135 (49.8) 36 (76.6)


114

AntibioticsAntibioticsAntibioticsAntibioticsEmpirical therapyEmpirical therapyEmpirical therapyEmpirical therapy

(n=319)(n=319)(n=319)(n=319)


(n=319)(n=319)(n=319)(n=319)

CarbapenemsCarbapenemsCarbapenemsCarbapenems 52 (16.3) 250 (78.4)

BL/BLIsBL/BLIsBL/BLIsBL/BLIs (0.0)

Pip/tazo 29 (9.1) 13 (4.1)

Amp/sul

Amox/Clav 1 (0.3)

Ticar/Clav

CephalosporinsCephalosporinsCephalosporinsCephalosporins

Cefepime 11 (3.5) 5 (1.6)

Ceftriaxone 134 (42.0) 14 (4.4)

AminoglycosidesAminoglycosidesAminoglycosidesAminoglycosides

Gentamicin

Amikacin 2 (0.6) 3 (0.9)

Tobramycin 2 (0.6) 1 (0.3)

QuinolonesQuinolonesQuinolonesQuinolones

Cip/Lev 64 (20.1) 21 (6.6)

MiscellaneousMiscellaneousMiscellaneousMiscellaneous

Tigecycline 1 (0.3) 1 (0.3)

Colistin 1 (0.3)

TMP/SMX 17 (5.3) 7 (2.2)

Others 7 (2.2) 2 (0.6)

표 35 요로감염 대상자에서 치료유형에 따른 항생제 사용현황 .

경험적 요법의 항생제 사용 종류에 따른 확정적 요법의 항생제 사용을 교차표로 제시

하였다 표 경험적 요법으로 카바페넴을 사용한 후 확정적 요법으로 카바페넴을 사( 36).

용한 환자는 총 명이었고 경험적 요법으로 비카바페넴을 사용한 후 확정적 요법으로 49 ,

카바페넴을 사용한 환자는 총 명이었다 명 명 이들 중 적절하게 항생제를 201 (49 vs 201 ).

사용한 대상자에서 감수성이 있는 경우 경험적 요법시 카바페넴 사용여부에 따라 임상적 ( )

성과를 비교 분석하였다.

확정적 요법으로 카바페넴을 사용하고 경험적 요법도 카바페넴을 사용한 환자는 총

명이었고 확정적 요법으로 비카바페넴을 사용하고 경험적치료로 카바페넴을 사용한 49 ,

환자는 총 명으로 확정적 요법시 카바페넴 사용여부에 따른 임상적 성과 비교는 불가3 ,

능 하였다 명 명(49 vs 3 ).

연구결과. Ⅲ

115

나 요로감염 환자에서 경험적 요법시 카바페넴과 비카바페넴의 비교 .

확정적 요법으로 카바페넴을 사용한 명중 경험적 요법으로 적절하게 항생제를 사250

용한 명을 대상 카바페넴 명 비카바페넴 명 으로 카바페넴 사용여부에 따른 임상76 ( 49 , 27 )

적 안전성 및 효과성 비교분석을 수행하였다.

카바페넴군과 비카바페넴군의 기본적인 특성을 비교분석 하였다 카바페넴 사용 유무.

에 따른 두 군간의 통계적으로 유의한 차이는 많지 않은 것으로 나타났으나 카바페넴군,

의 환자 연령의 중앙값이 높고 복잡성 요로감염에 해당되는 , Structural abnormality

의 비율이 높은 것으로 나타났다 성별 연령 감염경로 감염유형 이전 요로감염력. , , , , ,

점수 점수를 통한 성향점수 가중치 이후에는 두 군간 평균의 표준화차APACHE , CCI

이도 를 넘는 변수가 없어 카바페넴군과 비카바페넴군 사이의 기본 특성의 분포가 10% ,

유사해진 것을 확인하였다 표 ( 37).

　

Empirical therapy

Carbapen

emsBL/BLIs

Cephalos

porins

Aminogly

cosides

Quinolon

es기타

Definitive

therapy

Carbapenems 49 20 123 2 42 14

BL/BLIs 1 7 3 0 1 2

Cephalosporins 0 1 12 0 4 2

Aminoglycosides 0 0 1 1 1 1

Quinolones 0 1 3 0 16 1

기타 2 0 3 1 0 5

표 36 요로감염 환자에서 경험적 요법 항생제 종류에 따른 확정적 요법 항생제 사용 현황.


116



(n=49)(n=49)(n=49)(n=49)




(n=49)(n=49)(n=49)(n=49)



Demographic data Age, median (q1-q3) 72(56-76) 63(51-77) 0.16 71(55,75) 63(51,79) 0.51 0.01 Male 13 (26.5) 4 (14.8) 0.24 11 (22.8) 4 (16.3) 0.53 0.08Pathogen E.coli 41 (83.7) 26 (96.3) 0.15 41 (85.1) 24 (94.0) 0.20 -0.25 K.pneumoniae 8 (16.3) 1 (3.7) 0.15 8 (15.6) 1 (5.3) 0.20 0.32Acquisition of infection Community acquired 20 (40.8) 9 (33.3) 0.52 18 (37.6) 10 (39.9) 0.81 0.09 Healthcare associated 18 (36.7) 9 (33.3) 0.77 17 (35.1) 8 (30.1) 0.70 -0.03 Hospital acquired 11 (22.5) 9 (33.3) 0.30 13 (28.1) 8 (29.3) 0.88 -0.03Site of infection Ureteritis 35 (71.4) 14 (51.9) 0.09 32 (65.7) 13 (51.3) 0.26 0.13 Pyelonephritis 14 (28.6) 12 (44.4) 0.16 16 (33.9) 12 (46.4) 0.27 -0.08Type of infection Neoplasm 2 (4.1) 1 (3.7) 1.00 2 (4.0) 1 (3.3) 0.89 -0.09 Ureteritis 14 (28.6) 3 (11.1) 0.08 11 (22.5) 6 (23.2) 0.92 0.34 Functional abn 16 (32.7) 12 (44.4) 0.31 14 (29.6) 9 (36.2) 0.53 -0.23 Nephrolithiasis 3 (6.1) 1 (3.7) 1.00 4 (8.7) 1 (4.4) 0.51 0.07 Urinary catheter 8 (16.3) 3 (11.1) 0.74 9 (18.2) 4 (15.0) 0.74 0.05 Suppurative 4 (8.2) 1 (3.7) 0.65 5 (10.3) 1 (2.2) 0.21 0.24Laboratory tests WBC, median (q1-q3) 9985(5320-13780) 8760(4480-12900) 0.48 10070(5440,14000) 10880(4730,13430) 0.86 0.09 Creatinine, median (q1-q3) 1.2(0.8-1.4) 0.88(0.6-1.3) 0.10 1.1(0.8,1.42) 0.88(0.6,2.43) 0.63 0.12 CRP, median (q1-q3) 6.845(1.625-18.39) 6.547(2.23-14.67) 0.76 7.05(1.82,18.33) 7.54(2.23,19.75) 0.11 0.45 Procalcitonin, median (q1-q3) 0.94(0.198-7.93) 0.275(0.225-1.505) 0.26 1.35(0.32,8.58) 0.28(0.2,2.32) 0.08 0.58Underlying condition & Comorbidity

표 37 요로감염 경험적 요법시 카바페넴군과 비카바페넴군의 일반적 특성 및 임상적 특성.

연구결과. Ⅲ

117



(n=49)(n=49)(n=49)(n=49)




(n=49)(n=49)(n=49)(n=49)



Priro UTI 21 (42.9) 6 (22.2) 0.07 17 (36.0) 9 (34.9) 0.96 0.58 Recent operation Hx 3 (6.1) 4 (14.8) 0.24 3 (7.2) 3 (12.5) 0.43 Recent admission Hx 21 (42.9) 10 (37.0) 0.62 21 (43.0) 7 (27.7) 0.21 0.14 Recent antibiotics use 22 (44.9) 10 (37.0) 0.51 20 (40.7) 8 (29.8) 0.37 0.07 Liver disease 3 (6.1) 2 (7.4) 1.00 4 (7.9) 2 (7.5) 0.97 -0.03 Cardiovascular disease 4 (8.2) 3 (11.1) 0.69 4 (9.4) 2 (6.5) 0.68 0.04 Pulmonary disease 2 (4.1) 2 (7.4) 0.61 3 (5.4) 2 (9.4) 0.50 -0.17 Renal disease 8 (16.3) 7 (25.9) 0.31 9 (19.5) 9 (35.9) 0.11 -0.21 Diabetes 16 (32.7) 9 (33.3) 0.95 19 (40.4) 7 (26.6) 0.25 0.15 Neurologic disease 12 (24.5) 5 (18.5) 0.55 12 (24.3) 5 (17.6) 0.53 0.15 Connective tissue disease 3 (6.1) 2 (7.4) 0.83 2 (4.9) 2 (8.4) 0.54 -0.12 Chemo/Radiotherapy 5 (10.2) 6 (22.2) 0.15 5 (10.1) 5 (17.6) 0.34 -0.25 Solid cancer 10 (20.4) 7 (25.9) 0.58 10 (20.8) 5 (19.1) 0.88 -0.01 Definitive setting 8 (16.3) 3 (11.1) 0.74 8 (17.2) 2 (8.9) 0.34 0.20 Palliative setting 2 (4.1) 4 (14.8) 0.18 2 (3.6) 3 (10.2) 0.25 -0.32 Hematologic disease 3 (6.1) 2 (7.4) 1.00 3 (6.2) 2 (7.5) 0.82 -0.06 Leukemia 1 (2.0) 0 - 1.00 1 (2.1) - - 0.46 0.15 Lymphoma 2 (4.1) 2 (7.4) 0.61 2 (4.1) 2 (7.5) 0.52 -0.14 Bone marrow transplantation 0 - 0 - - 0 - 0 - - - Solid organ transplantation 1 (2.0) 1 (3.7) 1.00 1 (2.1) 1 (2.3) 0.95 -0.03Scoring system APACHE II, median (q1-q3) 11(8-17) 13(7-16) 0.84 11(9,17) 14(9,18) 0.11 0.03 CCI, median (q1-q3) 2.12,2(0-3) 2.81,2(1-5) 0.25 2(1,3) 2(1,3) 0.85 0.03* PS VARIABLES: sex, age, Acquisition of infection, Site of infection (ureteritis, structed abn), Prior UTI, APACHE score, CCI score




118

카바페넴군과 비카바페넴군을 각 성과지표별로 비교하였다 재원기간의 중앙값은 카바.

페넴군 일 비카바페넴군 일로 나타났다 본 연구의 차 결과지표에 해당하는 조기 11 , 14 . 1

임상적 관해율은 카바페넴군 비카바페넴군 이었고 임상적 치료실패의 경51.2%, 70.37% ,

우는 카바페넴군 비카바페넴군 로 나타났다 일 일 일 사망률과 20.41%, 11.11% . 7 , 14 , 30

이상반응은 두 군 모두에서 발생건수가 매우 작은 것으로 나타났다 성향점수 가중치 이.

후에도 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다 표 ( 38).

카바페넴사용에 따른 조기 임상적 관해율의 차이를 알아보기 위하여 단변량 회귀분석

을 시행한 결과 감염병소 이전 요로감염 여부 조직학적 질환이 유의한 예측인자로 나, , ,

타났으며 교란변수들을 보정한 다변량 분석결과 카바페넴군과 비카바페넴군에서 (P<0.1),

조기 임상적 관해율은 통계적으로 차이가 없는 것으로 나타났다(OR=1.70, 95% CI

가중치 단변량 분석에서는 감염경로 감염병소 폐 질환이 유의한 예0.50-5.80). IPTW , ,

측인자로 나타났으며 교란변수들을 보정한 다변량 분석결과 카바페넴군과 비카바(P<0.1),

페넴군에서 조기 임상적 관해율은 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다

표 (OR=1.99, 95% CI 0.66-5.94)( 39).

연구결과. Ⅲ

119




(n=49)(n=49)(n=49)(n=49)




(n=48)(n=48)(n=48)(n=48)




Length of stay(days), median (q1-q3) 11(9-19) 14(9-23) 0.33 11(9,22) 14(9,23) 0.31

Early Clinical Remission 25 49 51.02 19 27 70.37 0.10 26 48 54.17 19 26 73.08 0.11

Clinical failure rate* 10 49 20.41 3 27 11.11 0.36 9 48 18.75 2 26 7.69 0.21

Microbiological outcome*** Bacteriuria duration to clear up(hours), median (q1-q3) 135(63, 199) 78(71.5, 88) 0.36 151(63, 219) 80(76, 96) 0.13

Microbiological failure within 30 days 3 12 25.00 6 10 60.00 0.19 2 10 20.00 4 7 57.14 0.09

All-cause mortality 7 days 0 49 - 0 27 - 0 48 - 0 26 - - 14 days 1 49 2.0 0 27 - - 1 48 2.08 0 26 - - 30 days 1 49 2.0 0 27 - - 1 48 2.08 0 26 - -Attributable mortality 7 days 0 49 - 0 27 - - 0 48 - 0 26 - - 14 days 1 49 2.0 0 27 - - 1 48 2.08 0 26 - - 30 days 1 49 2.0 0 27 - - 1 48 2.08 0 26 - -Adverse events Drug rash 0 49 - 0 27 - - 0 48 - 0 26 - - Drug fever 1 49 2.0 0 27 - - 1 48 2.08 0 26 - - Seizure 0 49 - 0 27 - - 0 48 - 0 26 - - Renal toxicity 0 49 - 0 27 - - 0 48 - 0 26 - - CDAD 0 49 - 0 27 - - 0 48 - 0 26 - -* PS VARIABLES: sex, age, Acquisition of infection, Site of infection (ureteritis, structed abn), Prior UTI, APACHE score, CCI score


요로감염 를 경험적 항생제 일 이후 시행한 경우*** f/u culture 5

표 38 요로감염 경험적 요법시 카바페넴군과 비카바페넴군의 치료결과 .


120




OROROROR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value OROROROR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value OROROROR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value OROROROR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value

non-carbapenem use (ref carbapenem) 2.28 0.84 6.18 0.10 1.70 0.50 5.80 0.40 2.26 0.81 6.32 0.11 1.99 0.66 5.94 0.22 Demographic data Age, median (q1-q3) 0.99 0.96 1.02 0.37 0.99 0.95 1.02 0.43 0.98 0.95 1.01 0.23 1.00 0.96 1.04 0.94 Male 1.44 0.47 4.43 0.52 1.24 0.35 4.43 0.75 1.66 0.50 5.51 0.40 1.80 0.51 6.32 0.36 Pathogen E.coli 1.11 0.27 4.53 0.88 1.18 0.29 4.84 0.82 K.pneumoniae 0.90 0.22 3.65 0.88 0.85 0.21 3.50 0.82 Acquisition of infection Community acquired 1.05 0.41 2.68 0.92 1.22 0.47 3.19 0.68 Healthcare associated 0.54 0.21 1.40 0.20 0.32 0.12 0.86 0.02 0.72 0.23 2.31 0.58 Hospital acquired 2.02 0.68 6.02 0.20 3.04 0.97 9.59 0.05 2.04 0.50 8.31 0.32 Site of infection Ureteritis 0.44 0.16 1.19 0.10 0.37 0.11 1.28 0.12 0.41 0.15 1.12 0.07 0.40 0.13 1.20 0.10 Pyelonephritis 2.08 0.76 5.65 0.15 2.23 0.82 6.04 0.11 Type of infection Neoplasm 0.35 0.03 4.02 0.38 0.29 0.02 3.92 0.33 Ureteritis 1.44 0.47 4.43 0.52 2.02 0.62 6.60 0.23 Functional abn 1.52 0.58 3.97 0.39 1.36 0.49 3.72 0.55 Nephrolithiasis 2.27 0.23 22.87 0.46 5.13 0.38 68.66 0.14 Urinary catheter 0.85 0.24 3.08 0.81 0.50 0.15 1.69 0.26 Suppurative 1.10 0.17 6.98 0.92 1.40 0.22 8.74 0.72 Underlying condition & Comorbidity Priro UTI 0.43 0.16 1.11 0.08 0.61 0.20 1.89 0.39 0.64 0.24 1.68 0.36 Recent operation Hx 0.97 0.20 4.65 0.97 0.73 0.15 3.60 0.70 Recent admission Hx 0.65 0.26 1.64 0.36 0.68 0.26 1.76 0.42

표 39 요로감염 경험적 요법시 카바페넴과 비카바페넴군의 단변량 및 다변량 회귀분석 결과 조기 임상적 관해율. ( )

연구결과. Ⅲ

121


non-weightednon-weightednon-weightednon-weighted Stabilized PS weight*Stabilized PS weight*Stabilized PS weight*Stabilized PS weight*Univariate analysisUnivariate analysisUnivariate analysisUnivariate analysis Multivariate analysisMultivariate analysisMultivariate analysisMultivariate analysis Univariate analysisUnivariate analysisUnivariate analysisUnivariate analysis Multivariate analysisMultivariate analysisMultivariate analysisMultivariate analysis

OROROROR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value OROROROR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value OROROROR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value OROROROR (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) P-valueP-valueP-valueP-value

Recent antibiotics use 0.71 0.28 1.79 0.47 0.67 0.26 1.74 0.41 Liver disease 0.97 0.20 4.65 0.97 0.48 0.09 2.53 0.38 Pulmonary disease 0.71 0.10 5.36 0.74 0.19 0.02 1.59 0.09 0.63 0.07 5.48 0.68 Renal disease 0.57 0.18 1.77 0.33 0.60 0.21 1.73 0.35 Diabetes 0.55 0.21 1.44 0.22 0.57 0.22 1.48 0.25 Neurologic disease 2.02 0.63 6.47 0.22 2.11 0.63 7.05 0.21 Connective tissue disease 0.16 0.02 1.53 0.07 0.09 0.01 1.16 0.07 0.29 0.04 2.25 0.22 Chemo/Radiotherapy 1.32 0.35 4.97 0.67 0.90 0.23 3.60 0.89 Solid cancer 2.02 0.63 6.47 0.22 1.89 0.55 6.46 0.30 Hematologic disease 3.10 0.33 29.15 0.28 2.08 0.26 16.77 0.47 Scoring system APACHE II, median (q1-q3) 0.98 0.92 1.04 0.44 1.06 0.97 1.17 0.21 0.99 0.93 1.06 0.73 0.97 0.91 1.04 0.35 CCI, median (q1-q3) 1.12 0.89 1.41 0.33 1.11 0.87 1.41 0.40

* PS VARIABLES: sex, age, Acquisition of infection, Site of infection (ureteritis, structed abn), Prior UTI, APACHE score, CCI score


122

고찰

1. 연구결과 요약

1.1. 균혈증

생성 장내세균에 의한 균혈증 환자에서 카바페넴 치료와 대안항생제 치료간의 ESBL

임상적 안전성 및 효과성을 검토한 체계적 문헌고찰의 주요결과는 카바페넴이 생ESBL

성 장내세균에 의한 균혈증 환자의 경험적 치료제로서의 우월성을 입증하지 못하였으나,

확정적 요법으로 사용한 연구에서는 비교 약제에 따라 전체 사망 위험의 감소와 유의한

연관을 보였다는 것이다 또한 가장 적절한 대안제로 사용할 수 있는 항생제는 경험적 .

요법과 확정적 요법 모두 제제인 것으로 나타났다BL/BLIs .

경험적 요법에 대한 분석 결과 카바페넴군은 비카바페넴군에 비해 전체 사망 위험을 ,

감소시키는 경향을 보였으나 유의미한 차이는 아니었다 이러한 경향성은 약제비교 설계 .

연구들에서 크게 나타났으며 약제 사용의 적절성을 확인할 수 있는 문헌들을 통합한 하

위군 분석 결과에서 유사한 결과를 보였다 의미있는 결과는 적절한 약제를 사용한 문헌.

들 중 약제비교 설계로 연구된 두 편 연구의 통합분석 결과로 동 분석에서 카바페넴군,

은 비카바페넴군에 비해 전체 사망 위험을 통계적으로 유의미하게 감소시키는 것으로 나

타났다 그러나 이 결과는 두 편이라는 문헌수의 한계도 있고 두 문헌 간 통계적 이질성.

의 근거도 나타나므로(I2 약제 사용 이외에 결과지표에 영향을 미칠 만한 교란변=57%),

수들을 적절히 통제한 추가 연구들을 통해 다시 확인되어야 한다.

카바페넴군과 군간 사망 위험과 관련하여서는 두 군 간 유의한 차이뿐만 아니BL/BLIs

라 어떠한 경향성도 나타나지 않은 반면 군과의 비교에서는 유의한 차이, non-BL/BLIs

는 아니었으나 카바페넴군에서 전체사망 위험이 낮아지는 경향성을 보였다.

와의 비교를 계열 계열Non-BL/BLIs cephalosporine , aminoglycoside , quinolones

계열로 나누어 분석한 결과 세 분석 모두에서 통계적으로 유의한 차이는 없었다 동 분, .

고찰. Ⅳ

123

석들 중 카바페넴의 사망 위험 감소 관련성이 가장 크게 나타난 것은 cephalosporines

계와의 비교였으며 이 비교에 포함된 한 편의 약제비교 설계 문헌에서 카바페넴군의 사,

망 위험이 유의하게 더 낮았다.

확정적 요법에 대한 분석 결과 카바페넴군은 비카바페넴군에 비해 전체 사망 위험이 ,

낮은 경향을 보였으나 통계적으로 유의한 차이는 아니었다 군과의 비교에서도 . BL/BLIs

카바페넴군에서 전체 사망 위험이 낮은 경향이 관찰되었으나 이 역시 유의한 차이는 아

니었다 반면 군과의 비교에서는 카바페넴 치료가 전체사망 위험을 유의. Non-BL/BLIs

하게 낮추는 것으로 나타났으며 이 결과는 동 분석의 약제비교 설계 연구들의 통합결과,

에서도 동일하였다 와의 비교를 계열. Non-BL/BLIs cephalosporines ,

계열 계열별로 나누어 분석한 결과aminoglycoside , quinolones , cephalosporines

군과의 비교에서만 카바페넴군의 전체 사망률이 유의하게 낮았다 군과의 . Non-BL/BLIs

비교에서 사용군을 통제하고 실시한 민감도 분석에서는 두 군간 전체 cephalosporines

사망률에서 유의한 차이가 사라지는 것으로 나타났다 비카바페넴군과의 비교에서도 .

사용군을 통제하는 경우 기본 분석보다 카바페넴군의 사망 위험 감소 cephalosporines

경향성이 줄어드는 것으로 나타나 비카바페넴군에서 의 사용이 동 분cephalosporines

석의 결과에 크게 영향을 미쳤음을 확인 할 수 있었다.

년 월 일 년 월 일 개년도 사이에 혈액 미생물 배양 검사에서 2010 1 1 ~2014 12 31 (5 )

생성 ESBL E. coli 또는 K. pneumoniae 양성으로 판정된 균혈증 입원환자를 대상으

로 항생제 사용 및 미생물검사 현황을 조사하고 카바페넴과 대안 항생제 요법 비카바페, (

넴 간 임상적 안전성 및 효과성을 비교 분석하였다, BL/BLIs) .

본 연구의 선정제외 기준에 부합하는 최종 분석 대상자는 총 명이었으며 이들의 554

항생제 감수성 결과를 확인한 결과 카바페넴에서의 감수성이 이상으로 가장 높았으95%

며 도 로 높은 감수성을 보였다 경험적 요법, BL/BLIs(piperacillin-tazobactam) 83.6% .

으로 가장 많이 투약된 항생제는 카바페넴이었으며 이중 을 투여받(35.9%) meropenem

은 환자가 명으로 가장 많았다126 .

확정적 요법으로 카바페넴을 사용한 명 중 경험적 요법에서 약제감수성 결과에 따468

라 적절한 항생제로 치료받은 명 카바페넴 명 비카바페넴 명 을 대상으로 232 ( 183 vs 49 )

카바페넴 사용여부에 따른 임상 성과를 비교분석하였다 포함환자의 기저특성 중 시간 . 48

이전 중환자실 입실 또는 전실 폐 질환 점수 등의 변수에서 카바페, WBC, APACHE II

넴군과 비카바페넴군간 통계적으로 유의한 차이가 나타났으며 임상적으로 치료결과에 ,


124

영향을 미칠 것으로 예상되는 변수인 감염경로 감염병소 등에서도 통계적으로 유의하지 ,

않지만 두 군간 분포의 차이가 있는 것으로 확인되었다 성향점수 가중치 이후에는 두 .

군간 통계적으로 유의한 차이가 나타나는 변수는 없었으며 표준화된 평균차를 통해 확인

한 두 군간 분포 역시 유사해지는 것을 확인하였다 일 생존율의 생존분석 결과 성향. 30 ,

점수 가중치 전 후 모두에서 카바페넴군과 비카바페넴군간 유의한 차이는 없는 것으로 ·

나타났다 연령 감염경로 시간 이내 중환자실 입실 또는 전실 감염병소. , , 48 , , APACHE

간 질환 폐 질환 신 질환 당뇨 등 사망에 영향을 미칠 수 있는 주요 교란변수들을 II, , , ,

보정한 다변량 분석결과에서도 카바페넴 사용에 따른 일 사망률에는 유의한 차이가 30

나타나지 않았다 성향점수 가중치 보정 후에도 두 군간 (HR=1.01, 95%CI 0.27-3.76).

통계적으로 유의한 차이는 없었다(HR=0.76, 95%CI 0.23-2.58).

확정적 요법으로 카바페넴을 사용한 명 중 적절한 치료로 분류되는 명 카바페256 224 (

넴 명 명 을 대상으로 경험적 요법에서 카바페넴 사용여부에 따른 임183 vs BL/BLIs 41 )

상적 안전성 및 효과성 비교분석을 수행하였다 카바페넴군과 군간 기저특성변수 . BL/BLIs

중 감염경로 고형암 완화치료 점수에서 통계적으로 유의한 차이가 나타났, ( ), APACHE II

으며 임상적으로 치료결과에 영향을 미칠 것으로 예상되는 감염병소 등의 변수에서도 ,

두 군간 분포에 유의한 차이가 있는 것으로 나타났다 성향점수 가중치 보정 이후에는 .

두 군간 통계적으로 유의한 차이를 보이는 변수가 없었으며 표준화된 평균차를 통해 확

인한 두 군간 분포 역시 유사해지는 것을 확인하였다 일 생존율의 생존분석 결과 성. 30

향점수 가중치 전 후 모두에서 카바페넴군과 군간 유의한 차이가 없었다 감염경· BL/BLIs .

로 시간 이내 중환자실 입실전실 감염병소 간 질환 폐 질환 신 질환, 48 , , APACHE II, , , ,

당뇨 등 사망에 영향을 미칠 수 있는 주요 교란변수들을 보정한 다변량 분석결과에서도

카바페넴 사용 여부에 따른 일 사망률에는 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다30

성향점수 가중치 보정 이후에도 두 군간 통계적으로 (HR=1.10, 95% CI 0.30-4.09).

유의한 차이는 나타나지 않았다(weighted HR= 0.99, 95% CI 0.29-3.30).

1.2. 요로감염

생성 장내세균에 의한 요로감염 환자에서 카바페넴과 대안항생제 치료간 임상적 ESBL

안전성 및 효과성을 검토한 체계적 문헌고찰의 결과 카바페넴 사용의 효과성에 대해 명,

확히 결론내릴 만한 근거가 부족하였다 이러한 결과는 현재까지의 연구 근거가 약물 치.

료방법 경험적 요법 확정적 요법 이 혼재되어 있고 치료 방법에 따른 합성 가능 문헌이 ( , ) ,

편에 불과하여 근거가 매우 부족한 상황으로 확인되었기 때문이다1~2 .

고찰. Ⅳ

125

전반적인 분석결과 미생물학적 치료 성공률은 카바페넴군과 비카바페넴군간 유의미한

차이가 없었다 임상적 치료 성공률은 카바페넴군이 효과적인 경향을 보였으나 유의한 .

차이는 아니었고 치료방법이 혼재된 편의 연구에서 카바페넴군이 유의하게 높은 것으로 2

나타났으나 편의 문헌에서 기술된 임상적 치료의 조작적 정의가 상이하고 문헌 수도 , 2

적어 이를 토대로 결론을 내리기는 어려웠다.

년 월 일 년 월 일 개년도 사이에 소변 미생물 배양 검사에서 2011 1 1 ~2014 12 31 (4 )

생성 ESBL E. coli 또는 K. pneumoniae 양성으로 판정된 상부요로감염 요관염 신우( ,

신염 입원환자를 대상으로 항생제 사용 및 미생물검사 현황을 조사하여 카바페넴과 대)

안 항생제 요법 비카바페넴 간 임상적 안전성 및 효과성을 비교 분석하였다( ) .


생제 감수성 결과를 확인한 결과 카바페넴계열 항생제, (ertapenem, imipenem,

에서는 모두 이상의 높은 감수성을 보였다 카바페넴계 이외의 항생제 meropenem) 90% .

중에서는 등에서 비교적 높은 감수tigecycline, amikacin, piperacillin-tazobactam

성을 보였다.

확정적 요법으로 카바페넴을 사용한 명 중 경험적 요법에서 감수성에 따른 적절한 250

항생제로 치료받은 명 카바페넴 명 비카바페넴 명 을 대상으로 카바페넴 사용76 ( 49 vs 27 )

여부에 따른 임상적 안전성 및 효과성에 대한 비교분석을 수행하였다 포함환자의 기저 .

특성 중 두 군간 통계적으로 유의한 차이를 나타낸 변수는 감염병소 크레아틴, ,

등이었다 성향점수 가중치 보정 이후에는 두 군간 통계적으로 Structural abnormality .

유의한 차이가 나타나는 변수는 없었으며 표준화된 평균차를 통해 확인한 두 군간 분포

역시 유사해지는 것을 확인할 수 있었다 조기 임상적 관해율에 대하여 교란요인에 해당.

되는 성별 연령 감염병소 이전 요로감염 여부 조직학적 질환 등을 보정한 다변량 회, , , ,

귀분석 결과 카바페넴 사용에 따른 차이는 없는 것으로 나타났다(OR=1.70, 95% CI

성향점수 가중치 후에도 두 군간 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 나0.50-5.80).

타났다(OR=1.99, 95% CI 0.66-5.94).

2. 연구의 의의본 연구의 의의는 크게 세 가지이다 첫째 생성 장내세균에 의한 균혈증 및 요. , ESBL

로감염 환자에서 항생제 치료법간의 임상적 안전성 및 효과성에 대해 체계적으로 최신의


126

근거를 고찰하여 제시한다는 점이다 둘째 국내 다기관 환자자료를 바탕으로 생성 . , ESBL

장내세균에 의한 균혈증 및 상부 요로감염 환자의 균주 및 항생제 치료법 현황 자료를

최초로 제공한다는 점이다 셋째 국내 생성 장내세균에 의한 균혈증 및 상부 요로. , ESBL

감염 환자를 대상으로 경험적 요법에서의 카바페넴과 기타항생제 치료법간의 임상 성과

를 비교분석하여 우리나라 실정을 반영한 건강성과에 대한 정보를 제시한다는 점이다.

체계적 문헌고찰의 경우 생성 장내세균에 의한 균혈증 및 요로감염 환자에서의 , ESBL

항생제 치료법간의 비교분석을 최신 근거까지 활용하여 포괄적으로 평가하였다는데 가장

큰 의의가 있다 기존에 출판된 선행 체계적 문헌고찰은 생성 장내세균에 의한 균. ESBL

혈증 환자에서 항생제 요법간의 임상적 효과성을 비교분석하였으나 년에 출판되어 2012

최근들어 약제비교 설계로 연구된 연구 성과를 반영하지 못하고 있다 우리 체계적 문헌.

고찰에서는 현재까지의 연구특성을 파악하여 코호트 연구설계로 구분되나 본 연구질문에

답하기 위해 수행된 항생제 효과 비교를 위한 문헌과 그렇지 않은 문헌들을 나누어 통합

분석을 시행하였다 따라서 본 연구는 항생제 치료법간의 임상 효과를 비교한 관찰연구.

와 그렇지 않고 위험 요인 파악이나 현황 자료 조사 등을 목적으로 출판된 연구들이 혼

재된 동 연구주제 영역의 특성을 반영하고 이에 따른 효과차이를 구분하여 제시한 최초

의 체계적 문헌고찰 및 메타분석 연구이다 더구나 기존 체계적 문헌고찰에서는 전체 사.

망률 이외 결과변수에 대한 분석이 미흡하였으나 본 연구에서는 일차결과변수 전체 사망(

률 이외 이차결과변수로 균혈증 관련 사망이나 치료 관련 부작용 발생에 대해서도 폭넓)

게 질적 기술 및 양적 합성을 수행하였다.

본 체계적 문헌고찰은 생성 장내세균에 의한 균혈증 및 요로감염 환자에서 항생ESBL

제 치료법간의 효과를 보고하는 연구 현황을 제시할 뿐 아니라 임상적 효과 및 안전성에

대한 통합적인 근거를 제시하여 임상에 유의미한 정보 제공은 물론 향후 연구 설계 시

방향성을 구축하는데 도움이 되는 정보를 제공하였다는데 의의가 있다.

환자자료 분석의 경우 국내 생성 장내세균에 의한 균혈증 및 요로감염 환자에 , ESBL

대한 환자 특성은 물론 항생제 치료 현황 및 항생제 감수성 자료가 부재하고 향후 항생

제 내성의 증가 가능성 등을 고려할 때 생성 장내세균 감염 환자에 대한 연구가 ESBL

활발할 것으로 예상되므로 이에 대한 국내 현황의 기초자료를 제공하였다는데 의미가 있

다 또한 일부 병원 자료가 아닌 우리나라 생성 장내세균에 의한 균혈증 및 요로. ESBL

감염 환자에 대한 다기관 자료를 수집하여 분석된 정보를 제공하였다는 점에서 보다 일

반화 가능성을 제고하였다고 생각된다.

다기관 국내 환자자료를 바탕으로 후향적 코호트 설계를 통한 생성 장내세균에 ESBL

고찰. Ⅳ

127

의한 균혈증 및 상부요로감염 환자의 항생제 치료 성과를 비교한 연구는 국내 유일하다.

또한 경험적 요법과 확정적 요법으로 사용된 카바페넴 대 기타 항생제간의 임상적 효과

를 명확히 비교분석하기 위하여 경험적 요법의 항생제 효과는 확정적 요법으로 카바페넴

을 사용한 대상에서의 효과를 확정적 요법에서의 효과는 경험적 요법에서 카바페넴을 ,

사용한 대상에서의 효과를 비교하는 설계를 적용하여 임상 효과 분석에 제한점으로 지적

되었던 기타 항생제 사용으로 인한 효과 혼합 가능성을 최소화하였다는데 의미가 있다.

3. 연구의 제한점 및 후속연구 제안본 연구는 생성 장내세균에 의한 균혈증 및 요로감염 환자에서 항생제 치료법 ESBL

간의 임상적 안전성 및 효과성에 대해 체계적 문헌고찰을 시행하였으며 국내 개 병원, 4

의 환자 자료를 이용하여 생성 장내세균에 의한 균혈증 및 상부요로감염 환자의 ESBL

현황 항생제 치료 현황 감수성 현황 및 치료 성과를 제시하였다 하지만 연구수행 및 , , .

결과 해석에 있어 몇 가지 한계점을 가지며 내용은 다음과 같다.

체계적 문헌고찰의 경우 첫째 포함된 연구문헌이 모두 관찰연구이므로 명확한 결론 , ,

을 제시하기보다 관련성에 대한 정보를 제공한다는 제한점이 있다 현재까지 본 체계적 .

문헌고찰의 연구질문과 관련된 출판된 무작위 배정임상 시험연구 는 없으며 (RCT) 2015

년에 프로토콜 등 등 이 출판된 상태이므RCT (Harris , 2015; Rosso-Fernandez , 2015)

로 명확한 결론을 제시할 수 있는 결과는 대략 년 가량 소요될 전망이다 관찰연구2~3 .

는 실제 임상 현실을 반영하고 실제적인 대상자로 연구했기 때문에 결과의 외적 타당도

가 높아 일반화에 있어 장점을 가지는 반면 무작위 배정이 이루어지지 않았기 때문에 교

란변수의 영향을 연구만큼 해결할 수 없으므로 항생제 효과에 대한 명확한 결론을 RCT

내리기 어렵다.

둘째 분석에 포함된 관찰연구들은 대부분 양성 장내세균 균혈증에서 항생제 , ESBL

요법간의 효과를 검증을 목적으로 설계되지 않았다 그러므로 측정가능하거나 측정가능.

하지 않은 교란요인을 조절하지 못하였으므로 결과 해석 시 주의하여야 하며 더 확정적

인 결론을 내리기 위한 추후 연구가 필요하다 본 체계적 문헌고찰에서는 이러한 약제 .

효과 비교 설계 연구와 그렇지 않은 문헌간의 효과 차이를 제시하는 것이 본 연구주제와

관련한 현존하는 출판 문헌들의 설계상의 제한점을 잘 표현하는 것으로 여겨져 기본 분

석을 이 비교설계 여부를 바탕으로 구분하여 제시하였다.

셋째 포함 연구들은 다양한 대상자들로 이루어져 균혈증 원인 균주 감염 경로 카바 , , ,


128

페넴과 기타 대안 항생제 이외의 항생제 사용 여부 및 항생제 사용 용법 등이 다르다.

이러한 요인은 사망 등의 임상 결과에 영향을 미칠 것으로 여겨지지만 문헌들간 보고된

자료가 일관되지 않아 이질성에 대한 요인탐색이나 임상적으로 의미있는 그룹에 대한 민

감도 분석을 수행하지 못하였다 또한 경험적 요법과 확정적 요법에 대한 기술이 문헌상. ,

에는 명확치 않은 경우가 있었으나 선행 체계적 문헌고찰 의 구분을 바탕으로 유사(2012)

한 기준하에 구분하였으므로 이 부분의 불확실성이 존재한다 연구문헌들간 다양한 대상.

과 중재법 감수성의 차이 등은 동 연구주제에 대한 통계적 이질성의 원인으로 고려되어 ,

본 연구의 메타분석은 보수적 접근법인 변량효과모형을 기반으로 수행하였다.

요로감염의 경우 최근들어 여러 관찰연구의 문헌이 출판되고 있으며 카바페넴 이외

대안 항생제에 대한 효과를 검증하기 위한 노력이 이루어지고 있는바 본 체계적 문헌고,

찰 이후의 추가 연구문헌이 축적되어 근거통합 연구가 다시 수행될 필요가 있으며 복합

성 및 단순성 요로감염 원인 균주 경험적 및 확정적 항생제 요법 등의 구분된 효과 규, ,

명이 이루어질 필요가 있다.

환자자료 분석의 경우 첫째 확정적 요법에서 카바페넴 사용에 따른 결과를 비교하 , ,

기에 연구대상자의 수가 부족하였다 균혈증 환자에서 확정적 요법으로 카바페넴 계열을 .

사용하고 경험적 요법도 카바페넴을 사용한 환자는 총 명이었고 확정적 요법으로 비191 ,

카바페넴을 사용하고 경험적 치료로 카바페넴을 사용한 환자는 총 명으로 확정적 요법6 ,

시 카바페넴 사용여부에 따른 임상적 성과 비교는 불가능 하였다 명 명 또한 (191 vs 6 ).

경험적 요법에서도 치료결과에 영향을 미치는 것으로 알려진 감염획득경로 균주 중증도 , ,

등에 대한 하위그룹 분석이 불가능하였다 요로감염분석에서도 확정적 요법으로 카바페.

넴계열을 사용하고 경험적 요법도 카바페넴을 사용한 환자는 총 명이었고 확정적 요49 ,

법으로 비카바페넴을 사용하고 경험적 치료로 카바페넴을 사용한 환자는 총 명으로 확3 ,

정적 요법시 카바페넴 사용여부에 따른 임상성과 비교는 불가능 하였다 명 명(49 vs 3 ).

둘째 본 연구는 두 군간의 비교가능성을 확보하기 위하여 감수성에 따라 적절한 항 ,

생제가 시간 이상 투여되지 않은 환자를 제외하였다 그 결과 균혈증 초기에 사망한 48 .

중증도가 높은 대상이 연구에서 제외되었다.

셋째 임상현장에서 환자의 중증도에 따라 카바페넴과 그 외 항생제를 처방하고 있어 ,

대상군간의 기저특성에 차이가 있는 것으로 나타났다 본 연구의 비교 대상자 수가 적어 .

통계적으로 유의한 차이를 보이는 변수는 많지 않았으나 임상적으로 중요한 감염경로, ,

점수 등에서 두 군간 분포가 다르다는 것을 확인하였다 따라서 본 연구에APACHE II .

서는 기본 환자자료 분석과 표준화된 역확률 가중치를 계산하여 성향점수로 두 군간의

고찰. Ⅳ

129

분포를 맞춘 분석 두 가지를 모두 수행하였다.

체계적 문헌고찰을 통해 확인한 결과 생성 균혈증 환자에서 카바페넴과 비카바ESBL

페넴군의 효과를 비교하기 위하여 설계된 문헌은 매우 적었으며 대부분의 문헌이 , ESBL

생성 균혈증에서의 위험요인을 확인하는 연구인 것으로 분석되었다 본 국내 환자자료 .

분석 결과는 등 이 카바페넴과 를 비교한 결과Kang (2012) BL/BLIs (OR=0.55, 95% CI

및 등 이 개의 전향적 연구를 통합하여 분석한 결0.16-.88) Rodriguez-bano (2012) 6

과와 유사하게 카바페넴 사용에 따른 사망률의 차이는 없는 것으로 나타났으나 년 , 2015

새롭게 발표된 등 에 따르면 카바페넴이 Tamma (2015) BL/BLIs

에 비하여 통계적으로 유의하게 사망률을 감소시키는 것으로 (piperacillin-tazobactam)

나타나 명확한 결론을 제시할 수 있는 전향적 무작(Adjusted HR=1.92, CI 1.07-3.15),

위 대조군 임상시험연구의 수행이 필요할 것으로 판단된다.

4. 결론 및 제언 본 연구결과 양성 장내세균 균혈증 환자에서 경험적 요법으로 카바페넴이 우월ESBL

하다는 근거는 명확히 확인되지 않았으며 확정적 요법으로는 특히, non-BL/BLIs( ,

에 비해 카바페넴 사용이 전체 사망 위험 감소와 관련이 있을 수 있는 cephalosporines)

것으로 나타났다 증가하는 카바페넴 내성에 대한 우려와 체계적 문헌 고찰 및 후향적 . ,

코호트 연구에서 제제가 카바페넴에 비해 비열등성을 보인 점을 고려하였을 때BL/BLIs ,

제제가 양성 장내세균 균혈증 치료의 적절한 대안제로 사용될 수 있을 BL/BLIs ESBL

것으로 생각된다 다만 양성 균혈증에서 제제와 비교하여 확정적 요법으. , ESBL BL/BLIs

로 사용되는 카바페넴의 효과는 잘 설계된 무작위 배정임상에 의해 확증되어야 한다.

양성 장내세균 요로감염 환자에서는 경험적 요법과 확정적 요법에 대한 카바페넴ESBL

과 기타 항생제 치료법간의 임상 효과를 검증하는 추가 비교임상연구가 필요하다.

양성 장내세균에 의한 균혈증 및 요로감염 질환에서 경험적 요법의 항생제 선택ESBL

은 환자 과거력 항생제 치료력 질환 중증도 감염 일차병소 및 약제 감수성 결과 등을 , , ,

고려하여 주의깊게 이루어져야 한다.


130

참고문헌

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부록

1. 균혈증

1.1. 문헌 검색전략

가. 국외 데이터베이스

1) Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations and Ovid

MEDLINE(R) 1946 to Present

검색일: 2015.4.13

연번 검색어 검색결과

1 exp Sepsis/ or exp Bacteremia/ 95,272

2(sepsis or septic* or bacter?emia or Blood stream infecti*or shock

syndrome or SIRS or MODS).mp.159,290

3Systemic Inflammatory Response Syndrome.mp. or exp Systemic

Inflammatory Response Syndrome/ 99,655

4(multiple organ dysfunction syndrome or multiorgan dysfunction* or

multi-organ dysfunction*).mp.2,617

5 (multiple organ failure* or multiorgan failure* or multi-organ failure*).mp. 15,519

6 1 or 2 or 3 or 4 or 5 186,657 7 exp Carbapenems/ or Carbapenem*.mp. 11,587

8(Meropenem* or Ertapenem* or Doripenem* or Biapenem* or Imipenem*

or Panipenem*).mp. 11,754

9 7 or 8 16,605 10 6 and 9 2,141 2,141 2,141 2,141

11 Meta-Analysis as Topic/ 14,109 12 meta analy$.tw. 73,697 13 metaanaly$.tw. 1,433

14 Meta-Analysis/ 54,707 15 (systematic adj (review$1 or overview$1)).tw. 63,785 16 exp Review Literature as Topic/ 7,907

17 or/11-16 140,302 18 cochrane.ab. 35,181 19 embase.ab. 34,863

20 (psychlit or psyclit).ab. 882

부록. Ⅵ

135

연번 검색어 검색결과21 (psychinfoorpsycinfo).ab. 9,029 22 (cinahlorcinhal).ab. 11,861

23 science citation index.ab. 2,147 24 bids.ab. 369 25 cancerlit.ab. 591

26 or/18-25 56,024 27 reference list$.ab. 10,779 28 bibliograph$.ab. 12,375

29 hand-search$.ab. 4,324 30 relevant journals.ab. 778 31 manual search$.ab. 2,628

32 or/27-31 27,672 33 selection criteria.ab. 21,152 34 data extraction.ab. 10,870

35 33 or 34 30,334 36 Review/ 1,960,789 37 35 and 36 19,951

38 Comment/ 620,629 39 Letter/ 871,768 40 Editorial/ 374,289

41 animal/ 5,438,838 42 human/ 13,834,016 43 41 not (41 and 42) 3,926,996

44 or/38-40,43 5,267,964 45 17 or 26 or 32 or 37 170,241 46 45 not 44 159,906

47 Randomized Controlled Trials as Topic/ 96,826 48 randomized controlled trial/ 391,171 49 Random Allocation/ 82,800

50 Double Blind Method/ 129,370 51 Single Blind Method/ 20,204 52 clinical trial/ 492,715

53 clinical trial, phase i.pt. 14,975 54 clinical trial, phase ii.pt. 24,113 55 clinical trial, phase iii.pt. 9,835

56 clinical trial, phase iv.pt. 1,006 57 controlled clinical trial.pt. 89,152 58 randomized controlled trial.pt. 391,171

59 multicenter study.pt. 183,693 60 clinical trial.pt. 492,715 61 exp Clinical Trials as topic/ 287,314

62 or/47-61 1,068,031 63 (clinical adj trial$).tw. 232,367 64 ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. 134,710

65 PLACEBOS/ 32,837 66 placebo$.tw. 166,181 67 randomly allocated.tw. 18,307


136

2) Embase 1974 to 2015 Week 15

검색일: 2015.4.13

연번 검색어 검색결과68 (allocated adj2 random$).tw. 20,961 69 or/63-68 445,424

70 62 or 69 1,228,934 71 case report.tw. 216,682 72 letter/ 871,768

73 historical article/ 314,048 74 71 or 72 or 73 1,390,430 75 70 not 74 1,198,332

76 Epidemiologic studies/ 6,145 77 exp case control studies/ 705,879 78 exp cohort studies/ 1,418,052

79 Case control.tw. 84,093 80 (cohort adj (study or studies)).tw. 98,995 81 Cohort analy$.tw. 4,162

82 (Follow up adj (studyorstudies)).tw. 38,854 83 (observational adj (study or studies)).tw. 51,433 84 Longitudinal.tw. 152,505

85 Retrospective.tw. 302,249 86 Cross sectional.tw. 189,326 87 Cross-sectional studies/ 190,177

88 or/76-87 2,014,711 89 10 and 46 19 90 10 and 75 315

91 10 and 88 592 92 animals/ not (humans/ and animals/) 3,926,996 93 89 or 90 or 91 796

94 93 not 92 780 780 780 780

연번 검색어 검색결과1 exp Sepsis/ or exp Bacteremia/ or exp Bloodstreaminfection/ 184,147

2(sepsis orseptic* or bacter?emia or Blood stream infecti*or shock syndrome

or SIRS orMODS).mp. 239,330

3Systemic Inflammatory Response Syndrome.mp. or expSystemic

Inflammatory Response Syndrome/185,730

4(multiple organdysfunction syndrome or multiorgan dysfunction* or

multi-organdysfunction*).mp. 3,838

5exp multiple organ failure/ or (multiple organ failure*or multiorgan failure* or

multi-organ failure*).mp. 31,108

6 1 or 2 or 3 or 4 or 5 269,949

7 exp carbapenem/ or Carbapenem.mp. 14,305

8(Meropenem* or Ertapenem* or Doripenem* or Biapenem* orImipenem* or

Panipenem*).mp. 42,878

부록. Ⅵ

137

연번 검색어 검색결과9 7 or 8 49,260 10 6 and 9 10,227 10,227 10,227 10,227

11 exp Meta Analysis/ 90,953 12 ((meta adj analy$) or metaanalys$).tw. 96,131 13 (systematic adj (review$1 or overview$1)).tw. 78,385

14 11 or 12 or 13 176,662 15 cancerlit.ab. 657 16 cochrane.ab. 42,905

17 embase.ab. 41,787 18 (psychlit or psyclit).ab. 954 19 (psychinfoor psycinfo).ab. 10,160

20 (cinahl orcinhal).ab. 13,166 21 science citation index.ab. 2,347 22 bids.ab. 475

23 or/15-22 67,894 24 reference lists.ab. 10,873 25 bibliograph$.ab. 15,789

26 hand-search$.ab. 5,055 27 manual search$.ab. 3,030 28 relevant journals.ab. 905

29 or/24-28 32,119 30 data extraction.ab. 13,052 31 selection criteria.ab. 21,403

32 30 or 31 33,177 33 review.pt. 2,039,174 34 32 and 33 2,039,174

35 letter.pt. 880,061 36 editorial.pt. 472,461 37 animal/ 1,643,822

38 human/ 15,604,074 39 37 not (37 and 38) 1,240,115 40 or/25-36,39 4,590,045

41 14 or 23 or 29 or 34 214,267 42 41 not 40 98,447 43 Clinical trial/ 846,286

44 Randomized controlled trial/ 369,003 45 Randomization/ 65,640 46 Single blind procedure/ 19,920

47 Double blind procedure/ 121,773 48 Crossover procedure/ 42,215 49 Placebo/ 266,296

50 Randomi?ed controlled trial$.tw. 113,560 51 Rct.tw. 16,534 52 Random allocation.tw. 1,434

53 Randomly allocated.tw. 22,230 54 Allocated randomly.tw. 2,027 55 (allocated adj2 random).tw. 801


138

연번 검색어 검색결과56 Single blind$.tw. 15,779 57 Double blind$.tw. 155,367

58 ((treble or triple) adj blind$).tw. 460 59 Placebo$.tw. 216,758 60 Prospective study/ 284,034

61 or/43-60 1,462,594 62 Case study/ 31,027 63 Case report.tw. 287,487

64 Abstract report/ or letter/ 937,308 65 or/62-64 1,249,654 66 61 not 65 1,423,263

67 Clinical study/ 110,015 68 Case control study/ 90,041 69 Family study/ 10,728

70 Longitudinal study/ 75,499 71 Retrospective study/ 392,205 72 Prospective study/ 284,034

73 Randomized controlled trials/ 69,857 74 72 not 73 282,076 75 Cohort analysis/ 196,418

76 (Cohort adj (study or studies)).mp. 134,923 77 (Case control adj (study or studies)).tw. 82,778 78 (follow up adj (study or studies)).tw. 48,397

79 (observational adj (study or studies)).tw. 74,337 80 (epidemiologic$ adj (study or studies)).tw. 79,140 81 (cross sectional adj (study or studies)).tw. 98,828

82 or/67-71,74-81 1,348,850 83 10 and 42 50 84 10 and 66 1,170

85 10 and 82 1,635 86 83 or 84 or 85 2,352 87 animals/ not (humans/ and animals/) 1,240,115

88 86 not 87 2,351 2,351 2,351 2,351

부록. Ⅵ

139

3) Cochrane Library

검색일: 2015.4.13

나. 국내 데이터베이스

1) KoreaMed

검색일: 2015. 5. 11


1 MeSH descriptor: [Sepsis] explode all trees 3,103 2 MeSH descriptor: [Bacteremia] explode all trees 760

3MeSH descriptor: [Systemic Inflammatory Response Syndrome] explode all

trees 3,342

4(sepsis or septic* or bacter?emia or Blood stream infecti*or shock syndrome

or SIRS or MODS or Systemic Inflammatory Response Syndrome):ti,ab,kw7,294

5

(multiple organ dysfunction syndrome or multiorgan dysfunction* or

multi-organ dysfunction* or multiple organ failure* or multiorgan failure* or

multi-organ failure*):ti,ab,kw

883

6 #1 or #2 or #3 or #4 or #5 8,823 7 MeSH descriptor: [Carbapenems] 413

8(Carbapenem*or Meropenem* or Ertapenem* or Doripenem* or Biapenem* or

Imipenem* or Panipenem*):ti,ab,kw 598

9 #7 or #8 712 10 #6 and #9 122

연번 검색어 검색결과1 sepsis [ALL] AND Carbapenem [ALL] 1

2 sepsis [ALL] AND Meropenem [ALL] 53 sepsis [ALL] AND Ertapenem [ALL] 04 sepsis [ALL] AND Doripenem [ALL] 0

5 sepsis [ALL] AND Biapenem [ALL] 06 sepsis [ALL] AND Imipenem [ALL] 127 sepsis [ALL] AND Panipenem [ALL] 0

8 Bacteremia [ALL] AND Carbapenem [ALL] 109 Bacteremia [ALL] AND Meropenem [ALL] 910 Bacteremia [ALL] AND Ertapenem [ALL] 0

11 Bacteremia [ALL] AND Doripenem [ALL] 012 Bacteremia [ALL] AND Biapenem [ALL] 013 Bacteremia [ALL] AND Imipenem [ALL] 23

14 Bacteremia [ALL] AND Panipenem [ALL] 015 Blood stream infection [ALL] AND Carbapenem [ALL] 016 Blood stream infection [ALL] AND Meropenem [ALL] 0

17 Blood stream infection [ALL] AND Ertapenem [ALL] 018 Blood stream infection [ALL] AND Doripenem [ALL] 019 Blood stream infection [ALL] AND Biapenem [ALL] 0


140

2) 의학논문데이터베이스 KMbase

검색일: 2015. 5. 11


1

((((((([ALL=Carbapenem] OR [ALL=Meropenem]) OR [ALL=Ertapenem]) OR

[ALL=Doripenem]) OR [ALL=Biapenem]) OR [ALL=Imipenem]) OR

[ALL=Panipenem]) AND (((([ALL=Sepsis] OR [ALL=Bacteremia]) OR

[ALL=Bacteraemia]) OR [ALL=Blood stream infection]) OR [ALL=Septic]))

63

2 패혈증 균혈증 패혈성 쇼크 카바페넴((([ALL= ] OR [ALL= ]) OR [ALL= ]) AND [ALL= ]) 03 Total 63

3) 한국교육학술정보원 RISS

검색일: 2015. 5. 11

연번 검색어 검색결과20 Blood stream infection [ALL] AND Imipenem [ALL] 021 Blood stream infection [ALL] AND Panipenem [ALL] 0

21 Septic [ALL] AND Carbapenem [ALL] 323 Septic [ALL] AND Meropenem [ALL] 124 Septic [ALL] AND Ertapenem [ALL] 0

25 Septic [ALL] AND Doripenem [ALL] 026 Septic [ALL] AND Biapenem [ALL] 027 Septic [ALL] AND Imipenem [ALL] 3

28 Septic [ALL] AND Panipenem [ALL] 029 Total 67


1 전체 전체 전체 전체 : Sepsis <OR> : Bacteremia <OR> : Bacteraemia <AND> : Carbapenem 72 전체 전체 전체 전체 : Sepsis <OR> : Bacteremia <OR> : Bacteraemia <AND> : Meropenem 63 전체 전체 전체 전체 : Sepsis <OR> : Bacteremia <OR> : Bacteraemia <AND> : Ertapenem 0

4 전체 전체 전체 전체 : Sepsis <OR> : Bacteremia <OR> : Bacteraemia <AND> : Ertapenem 05 전체 전체 전체 전체 : Sepsis <OR> : Bacteremia <OR> : Bacteraemia <AND> : Doripenem 06 전체 전체 전체 전체 : Sepsis <OR> : Bacteremia <OR> : Bacteraemia <AND> : Biapenem 0

7 전체 전체 전체 전체 : Sepsis <OR> : Bacteremia <OR> : Bacteraemia <AND> : Imipenem 218 전체 전체 전체 전체 : Sepsis <OR> : Bacteremia <OR> : Bacteraemia <AND> : Panipenem 09 전체 전체 전체:Bloodstreaminfection<OR> :Septic<AND> :Carbapenem 3

10 전체 전체 전체 : Blood stream infection <OR> : Septic <AND> : Meropenem 111 전체 전체 전체 : Blood stream infection <OR> : Septic <AND> : Ertapenem 012 전체 전체 전체 : Blood stream infection <OR> : Septic <AND> : Doripenem 0

13 전체 전체 전체 : Blood stream infection <OR> : Septic <AND> : Biapenem 014 전체 전체 전체 : Blood stream infection <OR> : Septic <AND> : Imipenem 515 전체 전체 전체 : Blood stream infection <OR> : Septic <AND> : Panipenem 6

16 전체 패혈증 전체 균혈증 전체 패혈성쇼크 전체 카바페넴 : <OR> : <OR> : <AND> : 017 Total 49

부록. Ⅵ

141

4) 학술데이터베이스 KISS

검색일: 2015. 5. 11

5) 과학기술학회마을 KisTi

검색일: 2015. 5. 11

6) 국회전자도서관

검색일: 2015. 5. 11


1전체 전체 전체 전체( =Sepsis OR =Bacteremia OR =Bacteraemia OR =Blood

전체 전체stream infection OR =Septic) AND ( =Carbapenem)0


전체 전체stream infection OR =Septic) AND ( =Meropenem)0


전체 전체stream infection OR =Septic) AND ( =Ertapenem)0


전체 전체stream infection OR =Septic) AND ( =Doripenem)0


전체 전체stream infection OR =Septic) AND ( =Biapenem)0


전체 전체stream infection OR =Septic) AND ( =Imipenem)0


전체 전체stream infection OR =Septic) AND ( =Panipenem)0

8 전체 패혈증 전체 균혈증 전체 패혈성 쇼크 전체 카바페넴( = OR = OR = ) AND ( = ) 09 Total 0


1

((BI:SEPSIS OR BI:BACTEREMIA OR BI:BACTERAEMIA OR BI:BLOOD

STREAM INFECTION OR BI:SEPTIC) AND (BI:CARBAPENEM OR

BI:MEROPENEM OR BI:ERTAPENEM OR BI:DORIPENEM OR BI:BIAPENEM

OR BI:IMIPENEM OR BI:PANIPENEM))

9

2 패혈증 균혈증 패혈성 쇼크 카바페넴(BI: OR BI: OR BI: ) AND (BI: ) 0

3 Total 9


1

(Carbapenem OR Meropenem OR Ertapenem OR Doripenem OR Biapenem

OR Imipenem OR Panipenem) AND (Sepsis OR Bacteremia OR Bacteraemia

OR Blood stream infection OR Septic)

26

2 패혈증 균혈증 패혈성 쇼크 카바페넴( OR OR ) AND ( ) 0

3 Total 26


142

7) 국립중앙도서관

검색일: 2015. 5. 11


1

(Carbapenem OR Meropenem OR Ertapenem OR Doripenem OR Biapenem

OR Imipenem OR Panipenem) AND (Sepsis OR Bacteremia OR Bacteraemia

OR Blood stream infection OR Septic)

32

2 패혈증 균혈증 패혈성 쇼크 카바페넴( OR OR ) AND 0

3 Total 32

1.2. 최종 선택문헌 목록

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생성 1. ESBL Enterobacteriaceae에 의한 균혈증 및 요로감염 성인 대상에 대한 연구가 아닌 문헌

과 기타 항생제 치료간의 임상 성과를 보고하지 않은 문헌 2. carbapenem

본 에서 사전에 정한 결과지표에 대해 보고하지 않은 문헌3. SR

비교임상연구 코호트 환자 대조군 연구 가 아닌 문헌4. RCT, (CCT, , - )

원저가 아닌 문헌5.

부록. Ⅵ

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초록만 발표된 문헌 7.

동료심사를 거쳐 학술지에 게재된 연구가 아닌 문헌8.

한국어나 영어로 출판되지 않은 문헌9.

중복 출판된 문헌10.

원문확보 불가11.


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154

1.4. 근거수준요약표GRADE

가. 경험적 요법

1) 카바페넴 비카바페넴vs

Quality assessment No of patients Effect

Quality ImportanceNo of

studiesDesign

Risk of

bias

Inconsi

stency

Indirec

tness

Imprec

ision

Other

consider

ations

Carbapen

ems

Non-carb

apenems

Relative

(95%CI)Absolute

Overall mortality (follow-up mean 30 days)19 observa

t i o n a l

studies

serious1 serious2 n o

serious

indirect

ness

v e r y

serious3

none 145/684

(21.2%)

351/1450

(24.2%)

OR 0.84

(0.54 to

1.32)

31 fewer per

1000 (from

95 fewer to

54 more)

OOO

V E R Y

LOW

CRITICAL

21.6%

28 fewer per

1000 (from

86 fewer to

51 more)

Sepsis-related mortality (follow-up mean 30 days)2 observa

t i o n a l

studies

serious4 v e r y

serious5

n o

serious

indirect

ness

v e r y

serious3

none 14/108

(13%)

22/107

(20.6%)

OR 0.4

(0.06 to

2.79)

112 fewer per

1000 (from

190 fewer to

214 more)

OOO

V E R Y

LOW

IMPORTANT

31.3%

159 fewer per

1000 (from

286 fewer to

부록. Ⅵ

155

184% studies were not conducted to compare intervention and comparator2I2=60%3OIS criterion is not met, and CI fails to exclude important benefit or important harm4One, among 2 included studies, was not conducted to compare intervention and comparator5I2=81

2) 카바페넴 vs BL:/BLIs



studiesDesign

Risk of

bias

Inconsi

stency

Indirec

tness

Imprec

ision

Other

consider

ations

Carbapen

ems

Non-carb

apenems

Relative

(95%CI)Absolute

247 more)



studiesDesign

Risk of

bias

Inconsi

stency

Indirect

ness

Impreci

sion

Other

considera

tions

Carbepen

emsBL/BLIs

Relative

(95%CI)Absolute

Overall mortality (follow-up mean 30 days)15 observat

i o n a l

studies

serious1 n o

ser ious

inconsist

ency

n o

ser ious

indirectn

ess

v e r y

serious2

none 95/510

(18.6%)

99/534

(18.5%)

OR 1.01

(0.67 to

1.52)

2 more per

1000 (from

53 fewer to

72 more)

OOO

V E R Y

LOW

CRITICAL

20.3%

2 more per

1000 (from

57 fewer to

76 more)


156

180% studies were not conducted to compare intervention and comparator2OIS criterion is not met, and CI fails to exclude important benefit or important harm

3) 카바페넴 vs Non-BL/BLIs

192% studies were not conducted to compare intervention and comparator2I2=64%3OIS criterion is not met, but CI fails to exclude important benefit or important harm



studie

s

DesignRisk of

bias

Inconsis

tency

Indirect

ness

Imprec

ision

Other

considera

tions

Carbap

enems

Non-BL

/BLIs

Relative

(95%CI)Absolute


i o n a l

studies


ser ious

indirectn

ess

v e r y

serious3

none 95/446

(21.3%)

223/782

(28.5%)

OR 0.73 (0.4

to 1.34)

60 fewer per

1000 (from

148 fewer to

63 more)

OOO

V E R Y

LOW

IMPORTANT

19.2%

44 fewer per

1000 (from

105 fewer to

50 more)

부록. Ⅵ

157

4) 카바페넴 vs Cephalosporins

192% studies were not conducted to compare intervention and comparator2I2=72%3OIS criterion is not met, and CI fails to exclude important benefit



studies

Desig

n

Risk of

bias

Inconsi

stency

Indirect

ness

Impreci

sion

Other

considera

tions

Carbap

enems

Cephalo

sporins

Relative

(95%CI)Absolute

Overall mortality (follow-up mean 30 days)12 observ

ational

studies


ser ious

indirectn

ess

v e r y

serious3

none 82/375

(21.9%)

131/444

(29.5%)

OR 0.52

(0.24 to

1.1)

116 fewer per

1000 (from

204 fewer to

20 more)

OOO

V E R Y

LOW

CRITICAL

24.4%

100 fewer per

1000 (from

172 fewer to

18 more)

Sepsis-related mortality (follow-up mean 30 days)2 observ

ational

studies


ser ious

indirectn

ess

v e r y

serious6

none 14/108

(13%)

19/73

(26%)

OR 0.35

(0.07 to

1.82)

151 fewer per

1000 (from

236 fewer to

130 more)

OOO

V E R Y

LOW

IMPORTANT

33.4%

185 fewer per

1000 (from

300 fewer to

143 more)


158

4One study, among 2 studies, was not conducted to compare intervention and comparator5I2=73%6OIS criterion is not met, and CI fails to exclude important harm

5) 카바페넴 vs Quinolones

1All included studies were not conducted to compare intervention and comparator2OIS criterion is not met, and CI fails to exclude important benefit or important harm



studiesDesign

Risk of

bias

Inconsi

stency

Indirec

tness

Imprec

ision

Other

consider

ations

Carbap

enems

Quinolo

ne

Relative

(95%CI)Absolute


t i o n a l

studies

serious1 n o

serious

inconsis

tency

n o

serious

indirect

ness

v e r y

serious2

none 63/317

(19.9%)

35/143

(24.5%)

OR 0.56

(0.22 to 1.4)

91 fewer per

1000 (from 178

fewer to 67

more)

OOO

VERY

LOW

CRITICAL

28.2%

102 fewer per

1000 (from 202

fewer to 73

more)

부록. Ⅵ

159

6) 카바페넴 vs Aminoglycosides




studiesDesign

Risk of

bias

Inconsi

stency

Indirect

ness

Impreci

sion

Other

considera

tions

Carbap

enems

Aminogl

ycoside

s

Relative

(95%CI)Absolute


i o n a l

studies

serious1 n o

ser ious

inconsist

ency

n o

ser ious

indirectn

ess

v e r y

serious2

none 30/174

(17.2%)

11/59

(18.6%)

OR 0.77

(0.22 to

2.7)

36 fewer per

1000 (from

138 fewer to

196 more)

OOO

V E R Y

LOW

CRITICAL

14.3%

29 fewer per

1000 (from

108 fewer to

168 more)


160

나. 확정적 요법

1) 카바페넴 비카바페넴vs



studie

s

DesignRisk

of bias

Inconsi

stency

Indirec

tness

Imprec

ision

Other

consider

ations

Carbap

enems

Non-carb

apenems

Relative

(95%CI)Absolute

Overall motality (follow-up mean 30 days)21 observa

t i o n a l

studies

serious1 n o

serious

inconsi

stency

n o

serious

indirect

ness

v e r y

serious2

none 177/893

(19.8%)

144/593

(24.3%)

OR 0.7 (0.48

to 1.04)

59 fewer per 1000

(from 109 fewer to 7

more)

OOO

VERY

LOW

CRITICAL

26.2%

63 fewer per 1000


more)

14days mortality (follow-up mean 14 days)4 observa

t i o n a l

studies

serious3 n o

serious

inconsi

stency

n o

serious

indirect

ness

serious4 none 28/129

(21.7%)

47/130

(36.2%)

OR 0.36

(0.19 to

0.68)

192 fewer per 1000


fewer)

OOO

VERY

LOW

IMPORTANT

28.4%

159 fewer per 1000

(from 72 fewer to

214 fewer)

sepsis-related mortality (follow-up mean 30 days)3 observa

t i o n a l

studies

serious5 n o

serious

inconsi

stency

n o

serious

indirect

ness

serious4 none 9/91

(9.9%)

30/97

(30.9%)

OR 0.26 (0.1

to 0.66)

205 fewer per 1000


fewer)

OOO

VERY

LOW

IMPORTANT

26.3% 178 fewer per 1000

부록. Ⅵ

161

171% were not conducted to compare intervention and comparator2OIS criterion is not met, CI fails to exclude important benefit350% studies were not conducted to compare intervention and comparator4OIS criterion is not met, but CI excludes no effect567% studies were not conducted to compare intervention and comparator

2) 카바페넴 vs BL.BLIs



studie

s

DesignRisk

of bias

Inconsi

stency

Indirec

tness

Imprec

ision

Other

consider

ations

Carbap

enems

Non-carb

apenems

Relative

(95%CI)Absolute

(from 72 fewer to

229 fewer)



studiesDesign

Risk of

bias

Inconsi

stency

Indirect

ness

Impreci

sion

Other

considera

tions

Carbap

enemsBL/BLIs

Relative

(95%CI)Absolute


i o n a l

studies

serious1 n o

ser ious

inconsist

ency

n o

ser ious

indirectn

ess

v e r y

serious2

none 114/647

(17.6%)

30/157

(19.1%)

OR 0.6

(0.28 to

1.29)

67 fewer per

1000 (from 129

fewer to 42

more)

OOO

V E R Y

LOW

CRITICAL

20.7%

72 fewer per

1000 (from 139

fewer to 45


162

186% studies were not conducted to compare intervention and comparator 2OIS criterion is not met, and CI fails to exclude important benefit3All included studies were not conducted to compare intervention and comparator4I2=79%5OIS criterion is not met, and CI fails to exclude important benefit or important harm



studiesDesign

Risk of

bias

Inconsi

stency

Indirect

ness

Impreci

sion

Other

considera

tions

Carbap

enemsBL/BLIs

Relative

(95%CI)Absolute

more)

sepsis-related mortality (follow-up mean 30 days)2 observat

i o n a l

studies

serious3 v e r y

serious4

n o

ser ious

indirectn

ess

v e r y

serious5

none 8/74

(10.8%)

5/16

(31.3%)

OR 0.15

(0 to

7.62)

249 fewer per

1000 (from 312

fewer to 463

more)

OOO

V E R Y

LOW

IMPORTANT

57.7%

407 fewer per

1000 (from 577

fewer to 335

more)

부록. Ⅵ

163

3) 카바페넴 vs non-BL/BLIs

185% studies were not conducted to compare intervention and comparator2OIS criterion is not met, but CI excludes no effect350% studies were not conducted to compare intervention and comparator



studies

Design

Risk

of

bias

Inconsi

stency

Indirect

ness

Impre

cision

Other

conside

rations

Carbapen

ems

Non-BL/

BLIs

Relative

(95%CI)Absolute


t i o n a l

studies

serious1

n o

serious

inconsis

tency

n o

serious

indirect

ness

serious2

none 157/773

(20.3%)

120/507

(23.7%)

OR 0.65

(0.43 to

0.99)

69 fewer per

1000 (from 2

fewer to 119

fewer)

OOO

V E R Y

LOW

CRITICAL

25.5%

73 fewer per

1000 (from 2

fewer to 127

fewer)

14days mortality (follow-up mean 14 days)4 observa

t i o n a l

studies

serious3

n o

serious

inconsis

tency

n o

serious

indirect

ness

v e r y

serious4

none 28/129

(21.7%)

44/127

(34.6%)

OR 0.39

(0.2 to

0.75)

175 fewer per

1000 (from 62

fewer to 251

fewer)

OOO

V E R Y

LOW

28.4%

150 fewer per

1000 (from 55

fewer to 211

fewer)


164

4OIS criterion is not met, and CI fails to exclude important benefit

4) 카바페넴 vs Cephalosporins



studies

Design

Risk

of

bias

Inconsi

stency

Indirect

ness

Impre

cision

Other

conside

rations

Cabarpe

nems

Cephalo

sporins

Relative

(95%CI)Absolute


t i o n a l

studies

serious1

n o

serious

inconsis

tency

n o

ser ious

indirectn

ess

n o

seriou

s

impre

cision

none 118/603

(19.6%)

82/220

(37.3%)

OR 0.38

(0.22 to

0.65)

189 fewer per 1000

(from 94 fewer to

257 fewer)

OOO

V E R Y

LOW

CRITICAL

29%

156 fewer per 1000

(from 80 fewer to

208 fewer)

14 days mortality (follow-up mean 14 days)4 observa

t i o n a l

studies

serious2

n o

serious

inconsis

tency

n o

ser ious

indirectn

ess

seriou

s3

none 28/129

(21.7%)

33/79

(41.8%)

OR 0.37

(0.18 to

0.76)

208 fewer per 1000

(from 65 fewer to

303 fewer)

OOO

V E R Y

LOW

IMPORTANT

39.3%

200 fewer per 1000

(from 63 fewer to

289 fewer)

Sepsis-related mortality (follow-up mean 30 days)2 observa

t i o n a l

studies

serious4

serious5 n o

ser ious

indirectn

n o

seriou

s

none 6/70

(8.6%)

18/55

(32.7%)

OR 0.18

(0.03 to

0.97)

247 fewer per 1000

(from 7 fewer to

313 fewer)

OOO

V E R Y

LOW

IMPORTANT

38.3% 282 fewer per 1000

부록. Ⅵ

165

180% studies were not conducted to compare intervention and comparator275% studies were not conducted to compare intervention and comparator3OIS is not met, but CI excludes no effect450% studies were not conducted to compare intervention and comparator5I2=50%

5) 카바파넴 vs Quinolones



studies

Design

Risk

of

bias

Inconsi

stency

Indirect

ness

Impre

cision

Other

conside

rations

Cabarpe

nems

Cephalo

sporins

Relative

(95%CI)Absolute

ess impre

cision

(from 7 fewer to

365 fewer)



studiesDesign

Risk of

bias

Inconsi

stency

Indirect

ness

Impreci

sion

Other

considera

tions

Carbep

enems

Quinolo

nes

Relative

(95%CI)Absolute

Overall mortality (follow-up mean 30)9 observat

i o n a l

studies

serious1 n o

ser ious

inconsist

ency

n o

ser ious

indirectn

ess

v e r y

serious2

none 50/360

(13.9%)

19/103

(18.4%)

OR 0.71

(0.37 to

1.36)

46 fewer per

1000 (from

107 fewer to

51 more)

OOO

VERY

LOW

CRITICAL

18.8%

47 fewer per

1000 (from

109 fewer to


166


6) 카바파넴 vs Amninoglycosides




studiesDesign

Risk of

bias

Inconsi

stency

Indirect

ness

Impreci

sion

Other

considera

tions

Carbep

enems

Quinolo

nes

Relative

(95%CI)Absolute

51 more)



studiesDesign

Risk of

bias

Inconsi

stency

Indirect

ness

Impreci

sion

Other

considera

tions

Carbep

enems

Aminogl

ycoside

s

Relative

(95%CI)Absolute


i o n a l

studies

serious1 n o

ser ious

inconsist

ency

n o

ser ious

indirectn

ess

v e r y

serious2

none 18/153

(11.8%)

6/30

(20%)

OR 0.54

(0.18 to

1.63)

81 fewer per

1000 (from

157 fewer to

90 more)

OOO

VERY

LOW

CRITICAL

0% -

부록. Ⅵ

167

2. 요로감염

2.1. 문헌 검색전략

가. 국외 데이터베이스

1) Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations and Ovid

MEDLINE(R) 1946 to Present

검색일: 2015.10.24


1exp urinary tract infections/ or exp bacteriuria/ or exp pyuria/ or exp

pyelonephritis/52,061

2 ((urin$ or kidney$ or renal) adj5 (infect$ or inflam$)).mp. 76,478 3 exp Cystitis/ 8,412 4 exp Urethritis/ 4,349

5 ureteritis.mp. 332 6 uti.mp. 6,329 7 or/1-6 103,167

8 exp Carbapenems/ or Carbapenem*.mp. 12,420

9(Meropenem* or Ertapenem* or Doripenem* or Biapenem* or Imipenem* or

Panipenem* or betamipron*).mp.12,340

10 8 or 9 17,692

11 7 and 10 1,083 12 Meta-Analysis as Topic/ 14,980 13 meta analy$.tw. 82,987

14 metaanaly$.tw. 1,524 15 Meta-Analysis/ 61,011 16 (systematic adj (review$1 or overview$1)).tw. 72,386

17 exp Review Literature as Topic/ 8,437 18 or/12-17 156,101 19 cochrane.ab. 39,391

20 embase.ab. 39,631 21 (psychlit or psyclit).ab. 895 22 (psychinfo or psycinfo).ab. 10,269

23 (cinahl or cinhal).ab. 13,224 24 science citation index.ab. 2,289 25 bids.ab. 383

26 cancerlit.ab. 608 27 or/19-26 63,110 28 reference list$.ab. 11,666

29 bibliograph$.ab. 12,977 30 hand-search$.ab. 4,632 31 relevant journals.ab. 840

32 manual search$.ab. 2,852 33 or/28-32 29,542


168

연번 검색어 검색결과34 selection criteria.ab. 22,519 35 data extraction.ab. 11,741

36 34 or 35 32,461 37 Review/ 2,064,120 38 36 and 37 21,500

39 Comment/ 670,507 40 Letter/ 953,228 41 Editorial/ 397,447

42 animal/ 5,623,870 43 human/ 14,476,730 44 41 not (42 and 43) 371,156

45 or/39-41,44 1,511,704 46 18 or 27 or 33 or 38 188,044 47 46 not 45 178,733

48 Randomized Controlled Trials as Topic/ 103,516 49 randomized controlled trial/ 414,252 50 Random Allocation/ 86,522

51 Double Blind Method/ 135,529 52 Single Blind Method/ 21,471 53 clinical trial/ 507,182

54 clinical trial, phase i.pt. 16,054 55 clinical trial, phase ii.pt. 25,720 56 clinical trial, phase iii.pt. 10,888

57 clinical trial, phase iv.pt. 1,089 58 controlled clinical trial.pt. 91,931 59 randomized controlled trial.pt. 414,252

60 multicenter study.pt. 197,548 61 clinical trial.pt. 507,182 62 exp Clinical Trials as topic/ 302,575

63 or/48-62 1,125,482 64 (clinical adj trial$).tw. 248,824 65 ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. 141,023

66 PLACEBOS/ 34,048 67 placebo$.tw. 174,500 68 randomly allocated.tw. 19,741

69 (allocated adj2 random$).tw. 22,513 70 or/64-69 471,815 71 63 or 70 1,297,591

72 case report.tw. 228,019 73 letter/ 953,228 74 historical article/ 327,522

75 or/72-74 1,495,813 76 71 not 75 1,262,928 77 Epidemiologic studies/ 6,422

78 exp case control studies/ 755,182 79 exp cohort studies/ 1,502,138 80 Case control.tw. 89,986

부록. Ⅵ

169

2) Embase 1974 to 2015 Week 43

검색일: 2015.10.24

연번 검색어 검색결과81 (cohort adj (study or studies)).tw. 108,997 82 Cohort analy$.tw. 4,522

83 (Follow up adj (study or studies)).tw. 40,320 84 (observational adj (study or studies)).tw. 56,391 85 Longitudinal.tw. 163,166

86 Retrospective.tw. 324,472 87 Cross sectional.tw. 205,535 88 Cross-sectional studies/ 205,853

89 or/77-88 2,141,363 90 11 and 47 11 91 11 and 76 201

92 11 and 89 252 93 animals/ not (human/ and animals/) 4,036,988 94 90 or 91 or 92 425

95 94 not 93 422


1exp urinary tract infections/ or bacteriuria.mp. or pyuria.mp. or

pyelonephritis.mp. 108,502

2 ((urin$ or kidney$ or renal) adj5 (infect$ or inflam$)).mp. 130,958 3 cystitis.mp. 22,501

4 urethritis.mp. 8,185 5 ureteritis.mp. 414 6 uti.mp. 11,141

7 or/1-6 181,542 8 exp Carbapenems/ or Carbapenem*.mp. 17,845

9(Meropenem* or Ertapenem* or Doripenem* or Biapenem* or Imipenem* or

Panipenem* or betamipron*).mp.45,207

10 8 or 9 53,343 11 7 and 10 4,941 12 exp Meta Analysis/ 100,712

13 ((meta adj analy$) or metaanalys$).tw. 109,064 14 (systematic adj (review$1 or overview$1)).tw. 89,657 15 or/12-14 196,531

16 cancerlit.ab. 673 17 cochrane.ab. 48,505 18 embase.ab. 48,175

19 (psychlit or psyclit).ab. 961 20 (psychinfo or psycinfo).ab. 11,403 21 (cinahl or cinhal).ab. 14,803

22 science citation index.ab. 2,508


170

연번 검색어 검색결과23 bids.ab. 490 24 or/16-23 77,003

25 reference lists.ab. 11,835 26 bibliograph$.ab. 16,508 27 hand-search$.ab. 5,427

28 manual search$.ab. 3,288 29 relevant journals.ab. 954 30 or/25-29 34,242

31 data extraction.ab. 14,240 32 selection criteria.ab. 22,942 33 31 or 32 35,825

34 review.pt. 2,110,177 35 33 and 34 17,549 36 letter.pt. 913,720

37 editorial.pt. 494,194 38 animal/ 1,700,573 39 human/ 16,332,606

40 38 not (38 and 39) 1,278,027 41 or/36-37,40 2,670,517 42 15 or 24 or 30 or 35 236,231

43 42 not 41 228,748 44 Clinical trial/ 856,383 45 Randomized controlled trial/ 389,224

46 Randomization/ 68,435 47 Single blind procedure/ 21,172 48 Double blind procedure/ 126,863

49 Crossover procedure/ 44,827 50 Placebo/ 277,543 51 Randomi?ed controlled trial$.tw. 125,683

52 Rct.tw. 18,609 53 Random allocation.tw. 1,502 54 Randomly allocated.tw. 23,756

55 Allocated randomly.tw. 2,087 56 (allocated adj2 random).tw. 820 57 Single blind$.tw. 16,769

58 Double blind$.tw. 162,289 59 ((treble or triple) adj blind$).tw. 521 60 Placebo$.tw. 227,925

61 Prospective study/ 311,559 62 or/44-61 1,534,255 63 Case study/ 34,297

64 Case report.tw. 302,205 65 Abstract report/ or letter/ 960,572 66 or/63-65 1,290,501

67 62 not 66 1,493,741 68 Clinical study/ 115,346 69 Case control study/ 99,166

부록. Ⅵ

171

3) Cochrane Library

검색일: 2015.10.24

연번 검색어 검색결과70 Family study/ 10,964 71 Longitudinal study/ 82,514

72 Retrospective study/ 432,803 73 Prospective study/ 311,559 74 Randomized controlled trials/ 85,652

75 73 not 74 309,175 76 Cohort analysis/ 220,515 77 (Cohort adj (study or studies)).mp. 150,435

78 (Case control adj (study or studies)).tw. 88,969 79 (follow up adj (study or studies)).tw. 50,460 80 (observational adj (study or studies)).tw. 82,615

81 (epidemiologic$ adj (study or studies)).tw. 82,822 82 (cross sectional adj (study or studies)).tw. 109,681 83 or/68-72,75-82 1,468,987

84 11 and 43 69 85 11 and 67 696 86 11 and 83 828

87 84 or 85 or 86 1,289 88 animals/ not (humans/ and animals/) 1,221,789 89 87 not 88 1,288

연번 검색어 검색결과1 MeSH descriptor:[Urinary Tract Infections] explode all trees 2,093 2 MeSH descriptor:[Bacteriuria] explode all trees 458

3 MeSH descriptor:[Pyuria] explode all trees 34 4 MeSH descriptor:[Pyelonephritis] explode all trees 187 5 (urin* or kidney* orrenal*) near/3 (infect* or inflam*):ti,ab,kw 6,021

6 cystitis:ti,ab,kw 862 7 urethritis:ti,ab,kw 459 8 ureteritis:ti,ab,kw -

9 uti:ti,ab,kw 691 10 #1 or #2 or #3 or #4or #5 or #6 or #7 or #8 or #9 7,478 11 MeSH descriptor:[Carbapenems] explode all trees 415

12(Meropenem*or Ertapenem* or Doripenem* or Biapenem* or Imipenem* or

Panipenem* orbetamipron*):ti,ab,kw803

13 #11 or #12 837

14 #10 and #13 89


172

나. 국내 데이터베이스

1) KoreaMed

검색일: 2015. 5. 8


1 Urinary tract infect* [ALL] AND Carbapenem* [ALL] 32 Urinary tract infect* [ALL] AND Meropenem* [ALL] 23 Urinary tract infect* [ALL] AND Ertapenem* [ALL] 1

4 Urinary tract infect* [ALL] AND Doripenem* [ALL] 05 Urinary tract infect* [ALL] AND Biapenem* [ALL] 06 Urinary tract infect* [ALL] AND Imipenem* [ALL] 0

7 Urinary tract infect* [ALL] AND Panipenem* [ALL] 08 Urinary tract infect* [ALL] AND betamipron* [ALL] 09 UTI [ALL] AND Carbapenem* [ALL] 2

10 UTI [ALL] AND Meropenem* [ALL] 011 UTI [ALL] AND Ertapenem* [ALL] 012 UTI [ALL] AND Doripenem* [ALL] 0

13 UTI [ALL] AND Biapenem* [ALL] 014 UTI [ALL] AND Imipenem* [ALL] 015 UTI [ALL] AND Panipenem* [ALL] 0

16 UTI [ALL] AND betamipron* [ALL] 017 Ureteritis* [ALL] AND Carbapenem* [ALL] 018 Ureteritis* [ALL] AND Meropenem* [ALL] 0

19 Ureteritis* [ALL] AND Ertapenem* [ALL] 020 Ureteritis* [ALL] AND Doripenem* [ALL] 021 Ureteritis* [ALL] AND Biapenem* [ALL] 0

21 Ureteritis* [ALL] AND Imipenem* [ALL] 023 Ureteritis* [ALL] AND Panipenem* [ALL] 024 Ureteritis* [ALL] AND betamipron* [ALL] 0

25 Cystitis* [ALL] AND Carbapenem* [ALL] 026 Cystitis* [ALL] AND Meropenem* [ALL] 027 Cystitis* [ALL] AND Ertapenem* [ALL] 1

28 Cystitis* [ALL] AND Doripenem* [ALL] 029 Cystitis* [ALL] AND Biapenem* [ALL] 030 Cystitis* [ALL] AND Imipenem* [ALL] 0

31 Cystitis* [ALL] AND Panipenem* [ALL] 032 Cystitis* [ALL] AND betamipron* [ALL] 033 Pyelonephritis* [ALL] AND Carbapenem* [ALL] 0

34 Pyelonephritis* [ALL] AND Meropenem* [ALL] 035 Pyelonephritis* [ALL] AND Ertapenem* [ALL] 136 Pyelonephritis* [ALL] AND Doripenem* [ALL] 0

37 Pyelonephritis* [ALL] AND Biapenem* [ALL] 038 Pyelonephritis* [ALL] AND Imipenem* [ALL] 039 Pyelonephritis* [ALL] AND Panipenem* [ALL] 0

40 Pyelonephritis* [ALL] AND betamipron* [ALL] 041 Urethritis* [ALL] AND Carbapenem* [ALL] 042 Urethritis* [ALL] AND Meropenem* [ALL] 0

43 Urethritis* [ALL] AND Ertapenem* [ALL] 0

부록. Ⅵ

173

2) 의학논문데이터베이스 KMbase

검색일: 2015. 5. 8

연번 검색어 검색결과1 요로감염 카바페넴AND 0

2 요관염 카바페넴AND 03 세균뇨 카바페넴AND 04 방광염 카바페넴AND 0

5 신우신염 카바페넴AND 06 요도염 카바페넴AND 0

7

([ALL=Urinary tract infection] OR [ALL=UTI] OR [ALL=Ureteritis] OR

[ALL=Cystitis] OR [ALL=Pyelonephritis] OR [ALL=Urethritis]) AND

([ALL=Carbapenem] OR [ALL=Meropenem] OR [ALL=Ertapenem] OR

[ALL=Doripenem] OR [ALL=Biapenem] OR [ALL=Imipenem] OR

[ALL=Panipenem] OR [ALL=betamipron])

55

8 국내발표논문 으로 제한Total (‘ ’ ) 55

3) 한국교육학술정보원 RISS

검색일: 2015. 5. 8

연번 검색어 검색결과44 Urethritis* [ALL] AND Doripenem* [ALL] 045 Urethritis* [ALL] AND Biapenem* [ALL] 0

46 Urethritis* [ALL] AND Imipenem* [ALL] 047 Urethritis* [ALL] AND Panipenem* [ALL] 048 Urethritis* [ALL] AND betamipron* [ALL] 0

49 Total 10

연번 검색어 검색결과1 요로감염 요관염 세균뇨 카바페넴( OR OR ) AND 12 방광염 신우신염 요도염 카바페넴( OR OR ) AND 0

3 (Urinary tract infection OR UTI OR Ureteritis) AND Carbapenem 24 (Urinary tract infection OR UTI OR Ureteritis) AND Meropenem 45 (Urinary tract infection OR UTI OR Ureteritis) AND Ertapenem 0

6 (Urinary tract infection OR UTI OR Ureteritis) AND Doripenem 07 (Urinary tract infection OR UTI OR Ureteritis) AND Biapenem 08 (Urinary tract infection OR UTI OR Ureteritis) AND Imipenem 0

9 (Urinary tract infection OR UTI OR Ureteritis) AND Panipenem 010 (Urinary tract infection OR UTI OR Ureteritis) AND betamipron 011 (Cystitis OR Pyelonephritis OR Urethritis) AND Carbapenem 1

12 (Cystitis OR Pyelonephritis OR Urethritis) AND Meropenem 113 (Cystitis OR Pyelonephritis OR Urethritis) AND Ertapenem 0


174

4) 학술데이터베이스 KISS

검색일: 2015. 5. 8

5) 과학기술학회마을 KisTi

검색일: 2015. 5. 8

연번 검색어 검색결과14 (Cystitis OR Pyelonephritis OR Urethritis) AND Doripenem 015 (Cystitis OR Pyelonephritis OR Urethritis) AND Biapenem 0

16 (Cystitis OR Pyelonephritis OR Urethritis) AND Imipenem 017 (Cystitis OR Pyelonephritis OR Urethritis) AND Panipenem 018 (Cystitis OR Pyelonephritis OR Urethritis) AND betamipron 0

19 국내학술지논문 으로 제한Total (‘ ’ ) 9

연번 검색어 검색결과1 요로감염 요관염 세균뇨 카바페넴( OR OR ) AND 0

2 방광염 신우신염 요도염 카바페넴( OR OR ) AND 03 (Urinary tract infection OR UTI OR Ureteritis) AND Carbapenem 34 (Urinary tract infection OR UTI OR Ureteritis) AND Meropenem 0

5 (Urinary tract infection OR UTI OR Ureteritis) AND Ertapenem 06 (Urinary tract infection OR UTI OR Ureteritis) AND Doripenem 07 (Urinary tract infection OR UTI OR Ureteritis) AND Biapenem 0

8 (Urinary tract infection OR UTI OR Ureteritis) AND Imipenem 29 (Urinary tract infection OR UTI OR Ureteritis) AND Panipenem 010 (Urinary tract infection OR UTI OR Ureteritis) AND betamipron 1

11 (Cystitis OR Pyelonephritis OR Urethritis) AND Carbapenem 012 (Cystitis OR Pyelonephritis OR Urethritis) AND Meropenem 013 (Cystitis OR Pyelonephritis OR Urethritis) AND Ertapenem 0

14 (Cystitis OR Pyelonephritis OR Urethritis) AND Doripenem 015 (Cystitis OR Pyelonephritis OR Urethritis) AND Biapenem 016 (Cystitis OR Pyelonephritis OR Urethritis) AND Imipenem 0

17 (Cystitis OR Pyelonephritis OR Urethritis) AND Panipenem 018 (Cystitis OR Pyelonephritis OR Urethritis) AND betamipron 019 Total 6


1요로감염 요관염 세균뇨 방광염 신우신염 요도염(BI : OR OR OR OR OR ) AND (BI

카바페넴: )0

2

(BI : URINARY TRACT INFECT* OR UTI OR URETERITIS* OR CYSTITIS* OR

PYELONEPHRITIS* OR URETHRITIS*)

AND (BI : CARBAPENEM* OR MEROPENEM* OR ERTAPENEM* OR

DORIPENEM* OR BIAPENEM* OR Imipenem* OR PANIPENEM* OR

0

부록. Ⅵ

175

6) 국회전자도서관

검색일: 2015. 5. 8

연번 검색어 검색결과1 요로감염 요관염 세균뇨 방광염 신우신염 요도염 카바페넴( OR OR OR OR OR ) AND ( ) 0

2

(URINARY TRACT INFECTION OR UTI OR URETERITIS OR CYSTITIS OR

PYELONEPHRITIS OR URETHRITIS) AND (CARBAPENEM OR MEROPENEM

OR ERTAPENEM OR DORIPENEM OR BIAPENEM OR Imipenem OR

PANIPENEM OR BETAMIPRON)

20

3 등재 후보 학술지 로 제한Total (‘ ( ) ’ ) 20

7) 국립중앙도서관

검색일: 2015. 5. 8

연번 검색어 검색결과BETAMIPRON*)

3 학술지 로 제한Total (‘ ’ ) 0


1 요로감염 카바페넴AND 02 요관염 카바페넴AND 03 세균뇨 카바페넴AND 0

4 방광염 카바페넴AND 05 신우신염 카바페넴AND 06 요도염 카바페넴AND 0

7 Urinary tract infection AND Carbapenem 08 UTI AND Carbapenem 09 Ureteritis AND Carbapenem 0

10 Cystitis AND Carbapenem 011 Pyelonephritis AND Carbapenem 012 Urethritis AND Carbapenem 0

13 학술기사 로 제한Total (‘ ’ ) 0


176

2.2. 최종 선택문헌 목록

선택문헌

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생성 1. ESBL Enterobacteriaceae에 의한 균혈증 및 요로감염 성인 대상에 대한 연구가 아닌 문헌

과 기타 항생제 치료간의 임상 성과를 보고하지 않은 문헌 2. carbapenem

본 에서 사전에 정한 결과지표에 대해 보고하지 않은 문헌3. SR

비교임상연구 코호트 환자 대조군 연구 가 아닌 문헌4. RCT, (CCT, , - )

원저가 아닌 문헌5.

동물 실험 및 전임상시험 연구6. (non-human) (pre-clinical studies)

초록만 발표된 문헌 7.

동료심사를 거쳐 학술지에 게재된 연구가 아닌 문헌8.

한국어나 영어로 출판되지 않은 문헌9.

중복 출판된 문헌10.

원문확보 불가11.


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1

부록. Ⅵ

183

3. 증례기록서

3.1. 균혈증


- 184 -

부록부록부록부록 균혈증균혈증균혈증균혈증 증례기록서증례기록서증례기록서증례기록서3.1. 3.1. 3.1. 3.1.

증례기록서

(Case Report Forms)

생성 장내세균에 의한 균혈증에서 ESBL

카바페넴과 다른 항생제 대안치료법간

임상효과 비교연구

과제 번호

Site No Patient ID –

생년월일 (YYYY/MM/DD)

작성일 (YYYY/MM/DD)

CONFIDENTIAL

1.1. 조사일: 년2015 월 일 1.2. 조사자: 서(명)_____________

1.3. 확인일: 년 2015 월 일 1.4. 연구자: 서(명)_____________

1.5. 검토일: 년 2015 월 일 1.6. 검토자: 서(명)_____________

부록. Ⅵ

- 185 -

선정 제외 및 스크리닝 기준/ (In/Exclusion, Screening Criteria)

선정 기준�� 기준Screening Yes N o NA

1 혈액 미생물 배양검사에서 ESBL

생성 E. coli 또는 K. pneumoniae

양성으로 판정된 입원환자

배양검사 처방일자 yyyy/mm/dd

E. coli

K. pneumoniae

제외 기준�� 등록 여부 Yes N o NA

1 만 세 미만18 예

2 현재 임신중인 환자 아니오

3 심내막염 또는 (endocarditis)

골수염 인 환자(osteomyelitis)


- 186 -

환자 기본 정보. Ⅰ

1. 입원일: (yyyy/mm/dd)

2. 배양검사 처방일: (yyyy/mm/dd)

배양검사 처방시간: (hr) (mins)

배양검사 양성판정일 : (yyyy/mm/dd)

배양검사 양성판정시간: (hr) (mins)

3. 퇴원일: (yyyy/mm/dd)

4. 환자 성별: □ 남자 □ 여자

부록. Ⅵ

- 187 -

환자의 중증도. Ⅱ

1. 동반상병(Charlson Comorbidity Index)

항생제 투여 전 의무기록을 참고하여 작성하여 주십시오.

□ 있음 (아래표 기록) □ 없음

질병 과거력 유/무

Solid Tumor

□ 예

Non-metastatic□

Metastatic□

□ 아니오

□ NA

Malignant Lymphoma

□ 예

□ 아니오

□ NA

Leukemia

□ 예

□ 아니오

□ NA

Myocardial Infarction

□ 예

□ 아니오

□ NA

Congestive Heart Failure

□ 예

□ 아니오

□ NA

Peripheral Vascular Disease

□ 예

□ 아니오

□ NA


- 188 -


Cerebrovascular Disease

□ 예

□ 아니오

□ NA

Dementia

□ 예

□ 아니오

□ NA

COPD

□ 예

□ 아니오

□ NA

Connective Tissue Disease

□ 예

□ 아니오

□ NA

Peptic Ulcer Disease

□ 예

□ 아니오

□ NA

Diabetes Mellitus

□ 예

Uncomplicated □

End-organ damage□

□ 아니오

□ NA

Moderate to Severe Chronic Kidney Disease

□ 예

□ 아니오

□ NA

Hemiplegia

□ 예

□ 아니오

□ NA

부록. Ⅵ

- 189 -


Liver Disease

□ 예

Mild□

Moderate to Severe□

□ 아니오

□ NA

AIDS

□ 예

□ 아니오

□ NA


- 190 -

최근 상태 및 2. 치료력

질환명 과거력

수술 여부최근 개월 이내( 3 )

□ 예

□ 아니오

기타 □

Chemotherapy최근 개월 이내( 3 )

□ 예

□ 아니오

기타 □

Radiotherapy최근 개월 이내( 3 )

□ 예

□ 아니오

기타 □

입원 여부최근 개월 이내( 3 )

□ 예

□ 아니오

기타 □

사용Immune suppressive agent 최근 개월 이내( 3 )

□ 예

azathioprine□

monoclonal antibody□

MMF□

CNI□

주 이상 혹은 이상Corticosteroids (2 20mg )□

□ 기타

□ 아니오

□ NA

이전 일 이내의 항생제 사용30

□ 예

□ 아니오

□ NA

부록. Ⅵ

- 191 -

감염관련 정보. Ⅲ

1. 감염경로

2. 감염병소

3. 감염관련 중증도

1. 병원발병 의료관련감염 (Hospital-acquired infection)

2. 지역사회획득감염(Community-acquired infection)

3. 지역사회발생 의료관련감염 (Community-onset Healthcare-associated infection) 발병 전 일 이내 입원90 외래에서 정맥주사 또는 항암치료 요양원 또는 요양병원에 거주 일 이내의 혈액투석30 일 이내의 자가 창상치료30

Primary bacteremiaCatheter related infectionUrinary tract infectionIntra-abdominal infectionRespiratory track infectionSkin and soft tissue infectionBone and Joint infectionCNS infection기타 ___________________________________

종류 과거력


- 192 -

SIRS

Temp □

Heart Rate □

Respiratory □

WBC □

호중구 감소증있음□

없음□

Lab value

PCT(procalcitonin)

결과 측정치 □

□ NA

CRP (C-reactive protein)


□ NA

Pitt bacteraemia score(PBS)

□ Fever points

점수 □

□ NA

□ Hypotension points

점수 □

□ NA

□ MV points

점수 □

□ NA

□ Cardia arrest points

점수 □

□ NA

□ Mental status points

점수 □

□ NA

총 점수 □

Acute Physiology and Chronic

Health Evaluation (APACHE) II 입원함 입원안함 ICU ICU NA□ □ □

부록. Ⅵ

- 193 -

Score

(if in ICU)

age□

□ years

NA□

□ Glasgow coma score

□

NA□

□ Temp

□

NA□

□ MAP

□

NA□

□ Heart rate

□

NA□

□ Resp rate

□

NA□

□ FiO2

□

NA□

□ PaO2

□

NA□

PaCO2□

____________________□

NA□

□ Arterial pH

□

NA□

□ Sodium

□

NA□

□ Potassium


- 194 -

□

NA□

□ Creatinine

□

NA□

□ Acute renal failure

Yes□

No□

NA□

□ Hematocrit

□

NA□

□ WBC

□

NA□

□ Severe organ system insufficiency or is immunocompromised

Yes□

nonoperative or emergency postoperative□

elective postoperative□

No□

NA□

총 점수 □

부록. Ⅵ

- 195 -

항생제 사용. Ⅳ

항생제 사용 시작 일시 (yyyy/mm/dd) (hr) (mins)

항생제 사용 종료 일시 (yyyy/mm/dd) (hr) (mins)

계열 성분항생제 감수성

MIC S/I/R

Carbapenem□

Meropenem NA□

Ertapenem NA□

Doripenem NA□

Biapenem NA□

Imipenem NA□

Panipenem NA□

BL/BLIs□ NA□

Piperacillin-tazobactam NA□

Ampicillin-sulbactam NA□

Amoxicillin-clavulanic acid NA□

Ticarcillin-clavulanic acid NA□

Non-BL/BLIs□ NA□

4 th generation Cephalosporins NA□

Cefepime NA□

Cefpirome NA□

Cefozopran NA□

Cefquinome NA□

Aminoglycoside NA□

Streptomycin NA□

Tobramycin NA□

Gentamicin NA□

Kanamycin NA□

Amikacin NA□

Netilmicin NA□

Isepamicin NA□

Quinolones NA□

Ciprofloxacin NA□

Levofloxacin NA□


- 196 -

Moxifloxacin□ NA□

Others □ NA□

TMP-SMX □ NA□

Colistin □ NA□

Tigecycline □ NA□

Miscellaneous□

□ 3rd generation Cephalosporines

Ceftriaxone□ NA□

Cefotaxime□ NA□

Ceftazidime□ NA□

부록. Ⅵ

- 197 -

결과변수. Ⅴ

종류 상세

생존여부

생존□

사망□

사망일자 ① / / (yyyy/mm/dd)

사망사유 ②

감염관련 □

기타 □

마지막 관찰 종료□

□ 종료일자 / / (yyyy/mm/dd)

전원□

□ 퇴원 회복( )

□ 퇴원 퇴원(hopeless )

미생물학적 치료 결과첫번째 음전시간 또는 마지막 결과( )

검사결과 있음 □

검사일자 □ / / (yyyy/mm/dd)

검사시작시간 □ (hr) (mins)

검사결과□

음성 □

양성 □

검사결과 없음□

치료중 입원 여부ICU 입원함 □

입원하지 않음□

항생제관련 합병증 발생 여부

□ 치료약제 변경을 요구하는 과민반응 발생

의심약제

약물발진 □

발열□

경련성발작(Seizure)□

Encephalopathy□


- 198 -

종류 상세

Anaphylaxis□

신독성□

간독성□

기타 □

□ 약물유발성 혈구감소증 (Drug-Induced cytopenia)

의심약제

□ CD diarrhea

의심약제

Others □

치료관련 합병증 발생에 따른

치료중단 여부

중단함□

중단하지 않음□

부록. Ⅵ

- 199 -

부록부록부록부록 요로감염요로감염요로감염요로감염 증례기록서증례기록서증례기록서증례기록서3.2. 3.2. 3.2. 3.2.

증례기록서

(Case Report Forms)

생성 장내세균에 의한 요로감염에서 ESBL

카바페넴과 다른 항생제 대안치료법간

임상효과 비교연구

과제 번호Site No Patient ID –

생년월일 (YYYY/MM/DD)작성일 (YYYY/MM/DD)

CONFIDENTIAL

1.7. 조사일: 년 2015 월 일 1.8. 조사자: 서명( )_____________

1.9. 확인일: 년 2015 월 일 1.10. 연구자: 서명( )_____________

1.11. 검토일: 년 2015 월 일 1.12. 검토자: 서명( )_____________


- 200 -

선정 제외 및 스크리닝 기준/ (In/Exclusion, Screening Criteria)

선정 기준�� 기준Screening Yes N o NA

1 소변 미생물 배양검사에서 생성ESBL 양성판정일자

E. coli 또는 K. pneumoniae 양성으로

판정된 상부요로감염 입원환자

E. coli

2 요로이외에 다른 감염 존재 K. pneumoniae

제외 기준�� 등록 여부 Yes N o NA

1 만 세 미만18 예

2 현재 임신중인 환자 아니오

부록. Ⅵ

- 201 -

환자 기본 정보. Ⅰ

1. 입원일: (yyyy/mm/dd)

2. 입원과:

3. 배양검사 처방일: (yyyy/mm/dd)

배양검사 처방시간: (hr) (mins)

배양검사 양성판정일 : (yyyy/mm/dd)

배양검사 양성판정시간: (hr) (mins)

4. 퇴원일: (yyyy/mm/dd)

5. 환자 성별: □ 남자 □ 여자


- 202 -

환자의 중증도. Ⅱ

1. 동반상병(Charlson Comorbidity Index)

항생제 투여 전 의무기록을 참고하여 작성하여 주십시오.

□ 있음 (아래표 기록) □ 없음


Solid Tumor

□ 예

Non-metastatic□

Metastatic□

□ 아니오

□ NA

Malignant Lymphoma

□ 예

□ 아니오

□ NA

Leukemia

□ 예

□ 아니오

□ NA

Myocardial Infarction

□ 예

□ 아니오

□ NA

Congestive Heart Failure

□ 예

□ 아니오

□ NA

Peripheral Vascular Disease

□ 예

□ 아니오

□ NA

부록. Ⅵ

- 203 -


Cerebrovascular Disease

□ 예

□ 아니오

□ NA

Dementia

□ 예

□ 아니오

□ NA

COPD

□ 예

□ 아니오

□ NA

Connective Tissue Disease

□ 예

□ 아니오

□ NA

Peptic Ulcer Disease

□ 예

□ 아니오

□ NA

Diabetes Mellitus

□ 예

Uncomplicated □

End-organ damage□

□ 아니오

□ NA

Moderate to Severe Chronic Kidney Disease

□ 예

□ 아니오

□ NA

Hemiplegia

□ 예

□ 아니오

□ NA


- 204 -


Liver Disease

□ 예

Mild□

Moderate to Severe□

□ 아니오

□ NA

AIDS

□ 예

□ 아니오

□ NA

부록. Ⅵ

- 205 -

요로감염 동반상병2.

질병 과거력 유/무 기타

Neoplasm of the urinary tract

□ 예

□ 아니오

□ NA

□

□ NA

Gynecological pathology(myoma uterine, vaginal hypoplasia)

□ 예

□ 아니오

□ NA

□

□ NA

Benign prostatic hypertrophy

□ 예

□ 아니오

□ NA

□

□ NA

Nephrolithiasis

□ 예

□ 아니오

□ NA

□

□ NA

Presence of urethral catheter

□ 예

□ 아니오

□ NA

□

□ NA

History of UTIs 최근 년 이내 회 이상( 1 3 )

□ 예

□ 아니오

□ NA

□

□ NA

Structural or functional abnormalities of urinary tract

□ 예

□ 아니오

□ NA

□

□ NA

Suppurative complications(Renal abscess or focal nephritis)

□ 예

□ 아니오

□ NA

□

□ NA


- 206 -

최근 상태 및 치료력3.

질환명 과거력

수술 여부최근 개월 이내( 3 )

□ 예

□ 아니오

기타 □

Chemotherapy최근 개월 이내( 3 )

□ 예

□ 아니오

기타 □

Radiotherapy최근 개월 이내( 3 )

□ 예

□ 아니오

기타 □

입원 여부최근 개월 이내( 3 )

□ 예

□ 아니오

기타 □

사용Immune suppressive agent 최근 개월 이내( 3 )

□ 예

azathioprine□

monoclonal antibody□

MMF□

CNI□

주 이상 혹은 이상Corticosteroids (2 20mg )□

□ 기타

□ 아니오

□ NA

이전 일 이내의 항생제 사용30

□ 예

□ 아니오

□ NA

부록. Ⅵ

- 207 -

감염관련 정보. Ⅲ

1. 감염경로

2. 감염관련 중증도

1. 병원발병 의료관련감염 (Hospital-acquired infection)

2. 지역사회획득감염(Community-acquired infection)

3. 지역사회발생 의료관련감염 (Community-onset Healthcare-associated infection) 발병 전 일 이내 입원90 외래에서 정맥주사 또는 항암치료 요양원 또는 요양병원에 거주 일 이내의 혈액투석30 일 이내의 자가 창상치료30

종류 과거력

SIRS

Temp □

Heart Rate □

Respiratory □

WBC □

균혈증 존재유무있음□

없음□

호중구 감소증있음□

없음□

Lab value PCT(procalcitonin)


- 208 -


□ NA

CRP (C-reactive protein)


□ NA

Acute Physiology and Chronic

Health Evaluation (APACHE) II

Score

(if in ICU)

입원함 입원안함 ICU ICU NA□ □ □

age□

□ years

NA□

□ Glasgow coma score

□

NA□

□ Temp

□

NA□

□ MAP

□

NA□

□ Heart rate

□

NA□

□ Resp rate

□

NA□

□ FiO2

□

NA□

□ PaO2

□

NA□

PaCO2□

____________________□

NA□

부록. Ⅵ

- 209 -

□ Arterial pH

□

NA□

□ Sodium

□

NA□

□ Potassium

□

NA□

□ Creatinine

□

NA□

□ Acute renal failure

Yes□

No□

NA□

□ Hematocrit

□

NA□

□ WBC

□

NA□

□ Severe organ system insufficiency or is immunocompromised

Yes□

nonoperative or emergency postoperative□

elective postoperative□

No□

NA□

총 점수 □


- 210 -

항생제 사용. Ⅳ

항생제 사용 시작 일시 (yyyy/mm/dd) (hr) (mins)

항생제 사용 종료 일시 (yyyy/mm/dd) (hr) (mins)

계열 성분항생제 감수성

MIC S/I/R

Carbapenem□

Meropenem NA□

Ertapenem NA□

Doripenem NA□

Biapenem NA□

Imipenem NA□

Panipenem NA□

BL/BLIs□ NA□

Piperacillin-tazobactam NA□

Ampicillin-sulbactam NA□

Amoxicillin-clavulanic acid NA□

Ticarcillin-clavulanic acid NA□

Non-BL/BLIs□ NA□

4 th generation Cephalosporins NA□

Cefepime NA□

Cefpirome NA□

Cefozopran NA□

Cefquinome NA□

Aminoglycoside NA□

Streptomycin NA□

Tobramycin NA□

Gentamicin NA□

Kanamycin NA□

Amikacin NA□

Netilmicin NA□

Isepamicin NA□

Quinolones NA□

Ciprofloxacin NA□

Levofloxacin NA□

부록. Ⅵ

- 211 -

Moxifloxacin□ NA□

Others □ NA□

TMP-SMX □ NA□

Colistin □ NA□

Tigecycline □ NA□

Miscellaneous□

□ 3rd generation Cephalosporines

Ceftriaxone□ NA□

Cefotaxime□ NA□

Ceftazidime□ NA□


- 212 -

결과변수. Ⅴ

종류 상세

생존여부

생존□

사망□

사망일자 ① / / (yyyy/mm/dd)

사망사유 ②

감염관련 □

기타 □

마지막 관찰 종료□

□ 종료일자 / / (yyyy/mm/dd)

전원□

□ 퇴원 회복( )

□ 퇴원 퇴원(hopeless )

미생물학적 치료 결과첫번째 음전시간 또는 마지막 결과( )

검사결과 있음 □

검사일자 □ / / (yyyy/mm/dd)

검사시작시간 □ (hr) (mins)

검사결과□

음성 □ 재발여부 표시 (-> )

양성 □

검사결과 없음□

미생물학적 재발여부 일 이내(90 )

재발함 다시 양성결과( )□

재발일자 ① / / (yyyy/mm/dd)

재발하지 않음□

발열 도 이상(37.8 )

해소되지 않음□

해소됨 □

발열기간 총 : □ 시간 분

양성검체처방시점부터 해소시점까지 ( )

해소되었다가 재발됨□

항생제관련 합병증 발생 여부

□ 치료약제 변경을 요구하는 과민반응 발생

의심약제

약물발진 □

발열□

종류 상세

경련성발작(Seizure)□

Encephalopathy□

Anaphylaxis□

신독성□

간독성□

기타 □

□ 약물유발성 혈구감소증 (Drug-Induced cytopenia)

의심약제

□ CD diarrhea

의심약제

Others □

치료관련 합병증 발생에 따른

치료중단 여부

중단함□

중단하지 않음□

발행일 발행일 발행일 발행일 2015. 5. 31.

발행인 발행인 발행인 발행인 임태환

발행처 발행처 발행처 발행처 한국보건의료연구원

이 책은 한국보건의료연구원에 소유권이 있습니다.

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